JP2000007567A

JP2000007567A - ネファゾドン投与製剤

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Publication number: JP2000007567A
Application number: JP11157499A
Authority: JP
Inventors: Andrew B Dennis; ビーデニスアンドリュー; Peter Timmins; チミンスピーター; Alison C Hodsdon; シーホツドンアリソン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2000-01-11
Also published as: CA2273546A1; BR9901782A; UY25544A1; ID23458A; CN1238181A; IL130022A0; SG77244A1; AR018862A1; US6143325A; PE20000544A1; KR20000005930A; HUP9901830A2; EP0966966A2; AU3319999A; NZ336001A; PL333524A1; ZA993345B; HU9901830D0; EP0966966A3; NO992692L

Abstract

(57)【要約】【課題】即時放出投与剤に匹敵するレベルのネファゾド
ンをもたらし、さらに食物作用の欠除を示すネファゾド
ンの持続放出組成物を提供する。【解決手段】ネファゾドン塩酸塩、イオン性及び非イオ
ン性ゲル化重合体、不溶性の親水性物質そして所望によ
り製薬上許容できる助剤を含む持続放出ネファゾドン組
成物は、ネファゾドンのｐＨ調整放出を行う。これらの
組成物は改良された経口投与用の単位投与剤に処方され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は持続放出（ｅｘｔｅ
ｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、詳しくは薬剤、即ち
ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）をゆっくり放出
するための錠剤又は他の経口投与剤の型の持続放出製剤
に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮ
Ｅ）（登録商標）、２−［３−［４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］−プロピル］−５−エチル
−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシ−エチル）
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩は
三環式又は四環式抗うつ薬とは化学的に関係のない新規
な抗うつ薬であり、最新の用途では選択的セロトニン取
り込み阻害因子である。ネファゾドンはセロトニン５−
ＨＴ₂レセプターを遮断しそしてセロトニン再取り込み
を可逆的に阻害するので、その活性は生体内のセロトニ
ン作用活性の相乗作用と結びつけられるように思われ
る。ネファゾドンはモノアミンオキシダーゼを阻害せ
ず、そして三環式抗うつ薬に関連する低下した抗コリン
作用活性、抗ヒスタミン活性、アルファーアドレナリン
作用性及び三環式抗うつ剤に関連する鎮静活性を示す。

【０００３】現在ネファゾドンは１日に２回投与されな
ければならない即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌ
ｅａｓｅ）錠剤の形状で入手し得る。効果的な投与量に
対して複数（２回以上）段階分析が、臨床的に有効な投
与量の投与を可能にするために、同時に若干の患者がネ
ファゾドンによる治療の開始を通して不快を覚えるこの
医薬のセロトニン作用に対する耐性を進展させるために
度々要求される。（即時放出製剤の同じ投与量に比べ
て）血漿ピークレベルを減少させるか又は鈍らせるがし
かし未だ薬剤からの適切な影響（現在入手可能な即時放
出製剤として１日２度投与される薬剤の均等量と比べら
れる血漿薬剤濃度−時間曲線下の類似面積）を受ける１
日１度の投与用製剤が大変に望ましい。

【０００４】１日に１度の投与を可能にするために必要
な薬剤の確実な持続放出を可能にする経口投与用のネフ
ァゾドン製剤には関連する種々の困難がある。これらは・薬剤の代謝・薬剤の溶解度・１日の全投与量である。

【０００５】薬剤の代謝ネファゾドンは、即時放出錠剤は約２０％の生物学的利
用能及び３種の薬理学的に活性な中間代謝物、トリアゾ
ールジオン、ヒドロキシネファゾドン及びｍ−クロロフ
ェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）（Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．，Ｂ
ａｒｂｈａｉｙａ，Ｒ．（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，２６０−２７５、Ｍａ
ｙｏｌ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｏｌｅ，Ｃ．Ａ．，Ｌｕｋｅ，
Ｇ．Ｍ．，ｅｔａｌ．（１９９４）ＤｒｕｇＭｅｔａ
ｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２２，３０４−３１１）の重要な
レベルを示し、これによって重要な１回循環代謝（ｆｉ
ｒｓｔ−ｐａｓｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を示す。１
回循環代謝に付される薬剤の持続放出は代謝の程度の増
加をもたらすことは事実である。従って、高度に代謝さ
れる薬剤は持続放出系として製剤用の不適切な候補と考
えられている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｌｅｅ，
Ｖ．Ｈ．Ｌ．（１９８７）ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒ
ｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ
ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＭａｒｃｅｌＤ
ｅｋｋｅｒＩｎｃ．，ＵＳＡ）。

【０００６】中間代謝物ｍＣＰＰはネファゾドン投与と
関係ある望ましくない作用の幾らかの原因であるかも知
れないと示唆されている。事実、ネファゾドンは１日に
３回４５０ｍｇまでの臨床的に有効な投与量で与えられ
るとき、ネファゾドンは一般に耐性薬剤とみなされてい
る。中間代謝物ｍＣＰＰは５−ＨＴ₂₈及び５−ＨＴ_2Cレ
セプターで部分作用薬であり、５−ＨＴ_2aレセプターに
おいて一般に拮抗薬として知られている幾つかの活性を
もつ（Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ａ．，Ｃｕｒｚｏｎ，Ｇ
（１９９１）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１
０３，２０１６−２０２０、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｄ．Ｌ．，
Ｌｅｓｃｈ，Ｋ．Ｐ．，Ａｕｌａｋｈ，Ｃ．Ｓ．，Ｐｉ
ｇｏｔｔ，Ｔ．Ａ．（１９９１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｒｅｖ．，４３，５２７−５５２、Ｂａｘｔｅｒ，Ｇ．
Ｇ．，Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ａ．，Ｂｌａｎｎｅｙ，
Ｆ．，Ｂｌａｃｋｂｕｅｎ，Ｔ．（１９９５）Ｔｒｅｎ
ｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１６，１０５−１
１０、Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ａ．，Ｗｏｏｄ，Ｍ．
Ｄ．，Ｄｌｅｎ，Ａ．，Ｇｒｅｗａｌ，Ｓ．，Ｆｏｒｂ
ｅｓ，Ｊ．，Ｇａｄｒｅ，Ａ．，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，
Ｔ．Ｐ．（１９９４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１１１，７９７−８０２）。げっし動物では、ｍ
ＣＰＰは不安作用様特性をもち、機能低下、食欲低下、
口腔運動異常、陰茎勃起及び過湿症を生じる（Ｋｅｎｎ
ｅｔ，Ｇ．Ａ．，Ｗｈｉｔｔｏｎ，Ｐ．，Ｓｈａｈ，
Ｋ．，Ｃｕｒｚｏｎ，Ｇ．（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，１６４，４４５−４５４）。５−
ＨＴ₂₈又は５−ＨＴ_2Cレセプターをかいして介在するｍ
ＣＰＰの投与量依存性低血糖作用がラットに見られる
（１０）。ヒトの不安を増加させ（及びパニック発生を
引き起こし得る）、そのパニック発生を受けやすいヒト
を片頭痛発生に陥らせ、睡眠を中断させ、ヒトを食欲低
下にさせ、そして精神病発現作用をもち得ることが示さ
れている（Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ａ．（１９９３）Ｃｕ
ｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，３１
７−３６２）。これらの作用の多くのものがネファゾド
ンの有益な作用に拮抗するため、そしてｍＣＰＰの多少
の記述した作用がネファゾドンの副作用の幾つかを想起
させるので、本発明の目的は薬剤の経口投与後に即時放
出製剤によって知られているこれらの中間代謝物の量を
増加させることなく、薬剤物質の放出を持続させること
にある。

【０００７】ネファゾドンは非線状の動力学を示し、ネ
ファゾドン血漿濃度の観測される増加はもしそれが投与
量の増加に比例するならば、予想されるものよりも高い
であろう（Ｋａｕｌ，Ｓ．，Ｓｈｕｋｌａ，Ｕ．Ａ．，
Ｂａｒｂｈａｉｙａ，Ｒ．Ｈ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５，８３０−８３４）。
ネファゾドンはシトクロムＰ４５０（ＣＰＹ）３Ａ４に
よって代謝され且つまたシトクロムＰ４５０（ＣＰＹ）
３Ａ４を阻害する。このイソ酵素はまたトリアゾールジ
オン及びヒロキシネファゾドンのさらなる代謝の因子で
ある（Ｂａｒｂｈａｉｙａ，Ｒ．Ｈ．，Ｂｕｃｈ，Ａ．
Ｂ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｄ．Ｓ．（１９９６）Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，５７３−
８１）。ネファゾドンはまたｍＣＰＰの代謝の因子であ
るＣＹＰ２Ｄ６の弱い阻害剤である。ネファゾドンはそ
れ自身の代謝（及びその中間代謝物の代謝）を阻害する
ことができるので、そしてこの代謝は飽和され得るの
で、薬剤の非線状薬物動力学が結果として生じる。これ
はＡＵＣ及びＣｍａｘ等の標準的薬物動力学パラメータ
ーにおける重要な個人間及び個人内の変動としてそれ自
体を明らかにし、薬剤投与量の分析が効力を最大にする
と同時に望ましくない作用を最小にするために要求され
ることを意味する。

【０００８】経口投与される投与形状からのネファゾド
ンの吸収速度の注意深い制御を備える製剤を製造するこ
とによって薬剤の生物学的利用能のかなりの損失を避け
ることが可能であるとがわかった。これは持続放出製剤
の高度に代謝された薬剤の投与のための典型的な予測に
反している。また、米国特許第５，４３１，９２２号明
細書でブスピロンによって例示されているアリールピペ
ラジン向神経薬の持続放出投薬剤を製剤化するための従
来技術との区別では、生物学的利用能に大きな増加はい
ずれにも見られない。これは都合のよいことであり、即
時放出製剤から本発明の持続放出ネファゾドン製剤へ転
換するとき、投与量を調整することを避けることができ
る。新規な製剤による吸収速度の制御はまた驚くべきこ
とに中間代謝物ｍＣＰＰの減少を生じ、そしてネファゾ
ドンの経口投与後に望ましくない作用の少ない頻度及び
弱化を生ずる。

【０００９】薬剤の溶解度ネファゾドン塩酸塩は水に僅かな溶解度を示し、ＵＳＰ
（米国薬局方）基準では「僅かに可溶」として規定され
ている。ネファゾドン塩酸塩は生理学的ｐＨの範囲内で
解離定数（ｐＫａ＝６．４）を有し、それは、胃から小
腸及び大腸への移行中ｐＨが増加するので、この塩基性
薬剤の溶解度はさらに減少することを意味する。従っ
て、ネファゾドン持続放出投与剤からの放出速度は拡散
による薬剤放出に依存する経口製剤系によっては容易に
制御又は調節できない。疎水性重合体又はワックス状物
質に基づくマトリックス錠剤系は、放出媒体（生体内生
理学的流体を含む）のｐＨがネファゾドンＨＣｌのｐＫ
ａ値まで増加しさらにそれを越えるとき、薬剤放出に著
しい減少を示す。また、従来のヒドロゲルマトリックス
系は同様に作用し、ネファゾドンＨＣｌの低い水溶解度
と関連するさらなる問題に直面している。

【００１０】これらのタイプの系は、水可溶性薬剤と良
く協力し、そこでは薬剤放出機構が水和マトリックスか
らの薬剤（生体外及び生体内）の拡散に基づきそして製
剤に用られる重合体の粘度及び量の調節によってさらに
容易に制御できる。ポリエチレンオキシド、高粘度ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピ
ルセルロース等の非イオン性マトリックスに基づく単一
重合体親水性マトリクス系は通常生理学的範囲内で十分
な溶解度をもつ薬剤のための放出の拡散制御に依存す
る。これらの系はネファゾドンの溶解特性をもつ薬剤に
容易に適用できない。また、バリヤー被覆ペレット系
（錠剤製剤の後のカプセル化又は包接のため）は比較的
水可溶性薬剤と良く協力するが、ネファゾドンの水溶解
度を増加させる製剤には助剤を使用することなしにはネ
ファゾドン塩酸塩には適さない。そのような助剤は製剤
のかさを著しく増大させ、投与量当たりに必要なネファ
ゾドン塩酸塩の量を与えるためには許容できないほどの
大きな錠剤又はカプセルを生じるであろう。

【００１１】浸透圧ポンプ系は、薬剤の溶解度に関連す
る薬剤放出のための浸透圧駆動力を部分的に変化し得る
ｐＨによって変化する溶解度のためにネファゾドンに容
易に適用し得ない。さらに、ネファゾドンが有効である
疾病の制御に使用されるネファゾドンの１日の全投与量
（２００〜６００ｍｇ）は、これらのタイプの系に通常
必要な追加の賦形剤の添加量のためのに、便利な大きさ
の投与形状では容易に包含し得ない。

【００１２】イオン性及び非イオン性ゲル重合体の特異
的組み合わせを用いることにより、本発明者はｐＨ調整
親水性マトリックス錠剤を製造した。このタイプの錠剤
は外部環境のｐＨに感受性であり、ｐＨ変化に応答して
これらの放出速度を調整する。結果として、これらの投
与剤は、ネファゾドンの低い水溶解度によりそして生理
学的ｐＨ範囲内で著しいｐＨ依存溶解度により、ネファ
ゾドンの持続放出製剤を製造する際の問題点を克服する
方法で、生体外及び生体内でネファゾドンの放出を制御
又は調節する。

【００１３】ネファゾドンの１日の投与量は１日に２回
の即時放出系で２００〜６００ｍｇの範囲内にある。単
一の単位投与型、特にもし錠剤製剤であるならば、制御
放出系のために単一の単位投与型にこの範囲の最高限界
を除く全てを含有することが可能である。４００〜５０
０ｍｇの薬剤を含有する投与型は１０００ｍｇ未満の重
量であることが期待される。しかしながら、上記記載で
指摘した如く、胃腸管への制御放出投与型からのネファ
ゾドンの放出速度を減少させることが薬剤代謝の程度を
増大させることを期待させる。このことは多くの存在す
る制御放出系に処方されるネファゾドンについて、即時
放出製剤に匹敵する血漿レベルを提供するためには、投
与される薬剤の量が増加されなければならないであろ
う。増加された薬剤量はいずれの投与系のためにより高
い有効積載量を必要とし、その大きさは許容し得ないほ
どまで増大するであろう。結果として、１日の全投与量
は２回以上の投与単位で提供されなければならない。さ
らに、即時放出ネファゾドンから制御放出製剤への切り
換えでの１日の全投与量を変更させることは、これが患
者を困惑させ且つ処方する医師にとっては困難なことで
あるので、望まくない。従って、代謝の程度の増加及び
／又は制御放出製剤から生ずる生物学的利用能の損失を
最小にできる投与系が特に好ましい。

【００１４】本発明の持続放出ネファゾドン製剤は新規
なｐＨ調整機構を用いる。この機構はｐＨ独立放出を含
むハワード他の米国特許第４，７９２，４５２号明細書
に記載されている如き、従来の放出持続機構から区別さ
れ得る。

【００１５】ネファゾドンは持続放出経口投与型と関連
してすでに記載されている。ＷＯ９７／４７２８５号明
細書は胃又は上部小腸のみに制御された速度で薬剤を放
出することを意図した投与系を記載している。胃におけ
る保持は胃が食物を取った状態（絶食と反対）で作用す
るようにする化学試薬の介在によって促進される。数ク
ラスの試薬がセロトニン受容体拮抗剤を包含するこの作
用を提供するとして記載され、その中のネファゾドンが
このクラスの１員として列挙されている。事実、ネファ
ゾドンはその放出が制御される活性薬剤ではないが、そ
の代わりに胃に対してその要求された作用のための成分
として包含される。

【００１６】要するに、本発明の新規なｐＨ調整ネファ
ゾドン持続放出製剤を示唆する従来技術は何もない。特
に、ネファゾドンの代謝、溶解度及び投与特性の重要性
によって表される固有の困難性を克服すること、並びに
望ましくない中間代謝物レベルを減少させると同時に主
要薬剤の相当する生物学的利用能を維持することは、こ
れらの新規な製剤の新規且つ進歩性を強調するものであ
る。

【００１７】

【発明の概要】ネファゾドンはネファゾドン塩酸塩、イ
オン性及び非イオン性ゲル化重合体、不溶性の親水性物
質、及び適当量の１以上の製薬的に許容し得る賦形剤を
含む１日に１度の持続放出（ＥＲ）投与型の形状で経口
投与できることが明らかにされた。成分の相対量を調整
するとによって、ｐＨ調整方法でネファゾドンの制御さ
れた放出が達成される。この放出機構は、ネファゾドン
の代謝、溶解度に関連する処方の問題、及びネファゾド
ンの許容し得る（ＥＲ製剤の早期の開発を妨げていた）
投与量のレベルを克服する手段を提供する。

【００１８】

【発明の具体的説明】本発明は活性薬剤としてネファゾ
ドン塩酸塩を含むｐＨ調整制御放出の医薬製剤に関す
る。従って、これらの製剤は即時放出ネファゾドン系に
対して種々の有用性をもつネファゾドンの経口投与用の
投与型及び方法をもたらす。さらに、これらの新規なネ
ファゾドン製剤は必要なネファゾドンの１日の全投与量
を提供すし、許容し得る大きさの経口投与型の使用を可
能にする。この新規なネファゾドンＥＲ投与型の生体内
投与の結果は、ネファゾドン即時放出投与に比べて、Ｅ
Ｒ投与のためのネファゾドン含量の重要な変更は何も要
求されない。

【００１９】この医薬製剤は、その投与剤に水浸透を促
進させるがその迅速な崩壊を引き起こさない、非イオン
性重合体及びイオン性重合体と不溶性の親水性物質との
混合物を用いる。ネファゾドンの吸収速度を制御するた
めに、非イオン性重合体及びイオン性重合体及び不溶性
の親水性物質は、胃腸管内で見出される異なるｐＨ値で
薬剤の必ずしも同じではない必要な放出速度を維持でき
る割合で使用されなければならない。この投与型は、主
として重合体及び不溶性の親水性物質の混合物の浸食に
よって、腸内の普通のｐＨ条件下でこの投与型から薬剤
が放出されるときに、ネファゾドンが最適の速度で吸収
されるように必要な速度で浸食されなければならない。

【００２０】本発明の代表的な態様では、ネファゾドン
投与用の持続放出経口投与型は重量パーセント（ｗｔ
％）で、（ａ）約３３〜４５．５ｗｔ％のネファゾドン
塩酸塩、（ｂ）約１６〜３３ｗｔ％の非イオン性ゲル化
重合体、（ｃ）約１０〜２１ｗｔ％のイオン性ゲル化重
合体、及び（ｄ）約１６〜２２ｗｔ％の不溶性の親水性
物質、及び（ｅ）潤滑剤用のステアリン酸マグネシウ
ム、着色剤等の１以上の製薬的に許容し得る賦形剤の適
量、を含有する。

【００２１】非イオン性ゲル化重合体は好ましくは約３
〜１０００ｃｐｓの範囲の粘度（２％溶液）をもつヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
選択的には、このＨＰＭＣ成分は５ｃｐｓ粘度の約１重
量部及び１００ｃｐｓ粘度の２重量からなる。

【００２２】イオン性ゲル化重合体はカリウム又は好ま
しくはナトリウム塩等のアルギン酸の塩である。最も好
ましい重合体は約９ｃｐｓ（１％溶液）の粘度をもつア
ルギン酸ナトリウムである。好ましい不溶性の親水性物
質は微結晶セルロースである。本発明の態様では、ステ
アリン酸マグネシウムが潤滑剤として使用され、約０．
２〜１．５ｗｔ％で存在する。適宜に、他の製薬的に許
容し得る賦形剤がまた包含され得る。

【００２３】この新規なネファゾドン製剤は経口投与用
のために単位投与型に調製するために使用できる。例え
ば、錠剤が圧縮成形できる。そのような錠剤は標準的方
法で適宜被覆し得る。好ましい被覆は水性基剤専売フィ
ルムコーテング組成物、ＯＰＡＤＲＹホワイトＹＳ−１
−１８０１９の使用を必要とする。

【００２４】この新規なネファゾドンＥＲ投与型の投与
は便利な利益、改良された患者への応諾、（ｍ−クロロ
フェニルピペラジン（Ｍ−ＣＰＰ）の減少レベルに起因
する）副作用のより低い発生率の潜在能力、及び投与の
よる重要な食物作用の減少を提供する。

【００２５】この新規なネファゾドン製剤の放出速度は
異なるｐＨ値で異なる。すなわち、この系はｐＨ独立よ
りもむしろｐＨ−調製される。これがｐＨ−独立薬剤放
出特性（例えば、ｐＨ−調整薬剤放出よりもむしろｐＨ
−独立を達成するためにアルギン酸ナトリウム及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを用いる米国特許第
４，７９２，４５２号明細書）をもつように製剤化され
るネファゾドン様の塩基特性の薬剤のための幾つかの持
続放出製剤からの区別である。これらの先の製剤におい
て、本発明者はネファゾドン薬物動力学がこの投与型が
食物を取った状態であるか又は絶食状態であるかに顕著
に依存することを示すことを明らかにした。本発明の好
ましい製剤は生体外溶解テストで下記の速度で含有薬剤
を放出する。使用するこの生体外溶解テストは米国薬局
法の方法１に記載された装置に基づき、種々のｐＨ値の
媒体が下記の表１に示されている如く採用される。攪拌
速度は２００ｒｐｍであった。列挙された時間ポイント
で溶解媒体に放出される薬剤の量は紫外線分光器で測定
された。

【００２６】表Ｉ時間放出されたネファゾドン（時）累積％ｐＨ２．００．５３〜１２１７〜１６２１５〜２２４２０〜３５６２４〜５０８３５〜７０１２４５〜９０１６５２〜１００ｐＨ４．５０．５５〜１８１１０〜２２２１５〜３８４２０〜６５６２５〜８５８４０〜９５１２５５〜１００１６６５〜１００ｐＨ６．８０．５８〜２２１１６〜４８２３０〜７０４５５〜１００６７５〜１００８８５〜１００

【００２７】本発明のネファゾドンＥＲ投与型、例えば
特定の態様に記載されている如く、即時放出ネファゾド
ン製剤より遅い速度で含有薬剤を放出するが、所望の血
漿濃度−時間曲線を規定する速度で放出する。この態様
では典型的な持続放出系で予期され得た生物学的利用能
の著しい減少はない。

【００２８】比較の目的で、下記に示す組成をもつ、典
型的な錠剤賦形剤と共に非イオンゲル化重合体に基づ
く、下記に示す組成をもつ、ネファゾドンの制御放出の
参照製剤（ネファゾドン−ＣＲ）が製造された。

【００２９】標準的な制御放出の参照製剤（ネファゾドンＣＲ）成分１錠剤当たりの量ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ７５ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＮＦ，１００ｍｇ４０００ｃｐｓグレードネファゾドン塩酸塩４００ｍｇポビドンＵＳＰ２０ｍｇステアリン酸マグネシウム５ｍｇ

【００３０】この標準的なネファゾドンＣＲ製剤又は市
販されている即時放出ネファゾドン製剤のいずれもがヒ
ト志願者に絶食及び食物を取った条件下の両方で１日に
１回の基準で投与された。連続的血漿サンプルを適当な
間隔で採取し、ネファゾドンを分析した。ネファゾドン
の標準的な制御放出製剤は（即時放出製剤に比べて）２
８％の相対的生物学的利用能を示した。さらに、この製
剤は高脂肪の食事を取ったとき６６％まで増加する相対
的生物学的利用能をもつ、顕著な食物作用をまた示した
（表２参照）。

【００３１】表２見本の標準的ＣＲ製剤からのネファゾドンの平均薬物動力学パラメーターＣｍａｘＡＵＣ相対的（ng/ml) (ng.hr/ml) 生物学的利用能（％）^* 絶食した群１３０．８１４９６２８食物を取った群５７５．３３５１４６６＊即時放出ネファゾドン製剤の同じ量との比較（単一投与量研究）

【００３２】絶食状態で投与された制御放出製剤を用い
る治療法で安定した状態の患者は、もし投与が食物と共
に投与される投薬法に変更されたならばピーク血漿薬剤
濃度ー関連副作用を経験するかも知れなかったので、上
記結果は重要である。逆に、食物を取った状態で投与さ
れた制御放出製剤に基づく治療法で安定した状態の患者
は、もし食物を取らない状態の投薬法に変更されるなら
ば、治療の失敗を経験するかも知れない。

【００３３】持続放出医薬製剤の開発はしばしば親水性
重合体マトリックス系を含む。これらの製剤は複雑では
ない、安価な製造方法を含むことを意図する。しかし従
来方法に基づく今までの経験は、これらのタイプの製剤
は薬剤の薬物動力学に重要な影響を示すことを明らかに
している。ＰＫパラメーターの大きな変動は製剤が食物
と共に又は食物なしに与えられるかどうかに依存して生
ずる。そのような食物作用は患者の投与治療法を確立す
るに不都合をもたらす。

【００３４】薬剤が食物と共に又は食物なしに与えられ
るかどうかに係わりなく、ネファゾドンＨＣｌ等の低い
溶解度をもち且つ再生可能な挙動を備える薬剤の親水性
マトリックス持続放出製剤は一般に製剤化することが極
めて困難である。これらの供給系を利用する製剤の薬剤
放出の機構は主としてマトリックスの腐食である。従っ
て、その相対的な大きさは懸案の薬剤物質の種々の薬物
動力学特性に依存するにも係わらず、著しい食物作用が
予期される。例えば、ニフェジピン（ＵＳＰで水に事実
上不溶性であるとして定義さている）は親水性マトリッ
クス持続放出製剤として投与されるとき、著しい食物作
用を示すことを明らかにしている（Ａｂｒａｈａｍｓｓ
ｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅ
ｌｅａｓｅ，１９９８，５２，３０１−３１０）。この
ニフェジピンの親水性マトリックス持続放出製剤が絶食
状態で投与されたとき、曲線下の面積（ＡＵＣ）は７５
％だけ増加した。

【００３５】絶食状態で投与された本発明のｐＨ調整持
続放出ネファゾドン製剤（投与単位当たり２００ｍｇ）
を絶食状態で投与された通常の即時放出ネファゾドン
（ネファゾドンＩＲ：投与単位当たり１００ｍｇ）と１
２時間の間隔をおき２つの別々の投与量としてヒト志願
者で比較した。薬剤の投与後に、志願者の血漿中の薬剤
及び中間代謝物の分析によって、下記の薬物動力学パラ
メーターを表３に示されている如く、決定した。

【００３６】表３ネファゾドン薬物動力学パラメーター：ＥＲ対ＩＲ持続放出ネファゾドン（午前に投与された投与量２００ｍｇ）：ＣｍａｘｔｍａｘＡＵＣＦ（％）^* (ng/ml) (時) (h.ng/ml) ネファゾドン１９５５１２６７７７ヒドロキシネファゾドン６５５３５２５４ジオン４５３４５６９９５５ｍＣＰＰ１６５１１４５０＊即時放出製剤との比較

【００３７】即時放出ネファゾドン（投与量１００ｍｇ）：ＣｍａｘｔｍａｘＡＵＣ (ng/ml) (時) (h.ng/ml) ネファゾドン３１０２１６２７ヒドロキシネファゾドン９７２６４２ジオン７１０２１０６１７ｍＣＰＰ２４２２５９

【００３８】ｐＨ調整持続放出系（ネファゾドンＥＲ）
は生体内で薬剤吸収を制御するために作用することが知
られ得る。血漿濃度の最大値のための時間は通常の製剤
に比較して遅れる。最大血漿レベルは著しく鈍らされる
（ＥＲの２００ｍｇを１００ｍｇＩＲと比較しているこ
と及び２００ｍｇＥＲ投与量のピークレベルがＩＲ製剤
の１００ｍｇのピークレベルの６０〜７０％である）。
もし初期投与期間中にこの薬剤に対する耐性の時々の困
難性がピーク血漿レベルに関係があるならば、これは有
益であるかも知れない。ＥＲ製剤によって分かるピーク
血漿レベルの鈍化は、投与がＩＲ生成物による治療開始
時よりもより高い投与量で始まることを可能にし、そし
て滴定をＩＲ生成物によるよりもより少ない滴定工程で
有効な投与量に可能にするであろう。

【００３９】ＥＲ製剤の中間代謝物レベルの減少と組み
合わされたネファゾドンの生物学的利用能の維持は、持
続放出系として製剤化され十分に代謝された薬剤に対す
る期待に反するものである。ヒドロキシネファゾドンの
血漿レベル及びジオン中間代謝物の適度の維持（即時放
出錠剤によって知られてるレベルの５０〜６０％）はこ
れらの活性中間代謝物が治療効力に寄与するかも知れな
いときに重要である。即時放出製剤に対するｍＣＰＰの
レベルの減少（Ｃｍａｘの２５％及びＡＵＣの２０％は
投与量の差について補正するために直接に測定された）
はこの中間代謝物が幾つかのネファゾドンの望ましくな
い作用と関連するかも知れないので、有益であるかも知
れない。

【００４０】食物をとった及び絶食した被験者の比較薬
物動力学研究を新規なネファゾドンＥＲ製剤を用いて実
施した（実施例１）。食物作用の顕著な且つ予期され得
なかった欠除が、標準的な通常の制御放出ネファゾドン
製剤によって見られるものと対照的に観察された。

【００４１】表４食物作用：ネファゾドンＥＲ対標準的ＣＲネファゾドンネファゾドン−ＥＲパラメータｃＭａｘ（ｎｇ／ｍｌ） −食物とともの１９５ −食物なし１５７ＡＵＣ（ｎｇ．ｈ／ｍｌ） −食物とともの１２３６ −食物なし１２３４

【００４２】標準的持続放出製剤（４００ｍｇ投与量）
は下記のデータを与えた。ネファゾドン−ＣＲパラメータｃＭａｘ（ｎｇ／ｍｌ） −食物とともの５７５ −食物なし１３１ＡＵＣ（ｎｇ．ｈ／ｍｌ） −食物とともの３５１４ −食物なし１４９６

【００４３】実施例１に記載の新規化合物による作用の
この欠除は、患者が食事時間の頃に彼らの薬物療法を行
うことを強いられることを避けることによって利益を提
供する。

【００４４】生体外で見られる製剤の性質及びネファゾ
ドンのｐＨ−調整持続放出、及び結果として生じる生体
内薬剤放出特性は、薬剤及び中間代謝物レべル、薬物動
力学のパラメータ値、及び食物作用の欠除によって観察
される性能に対して重要である。

【００４５】所望の特徴をもつ典型的な製剤を下記に記
載する。一般に、本発明はネファゾドン、又はその製薬
的に許容し得る塩、例えば塩酸塩、の経口投与用の改良
された製剤を提供する。改良製剤はｐＨ１．２〜７．０
の範囲での標準的な生体外溶解実験指針を用いて測定し
たとき完全な薬剤放出のために約４〜１６時間を必要と
するネファゾドンの制御され／持続された放出を提供す
る。典型的には、ｐＨ７．０で約５０％のネファゾドン
が４時間でそして約８０％が８時間で放出されなければ
ならない。放出時間は低いｐＨ値で遅い。これらの測定
は２００ｒｐｍの攪拌速度によって生体外試験条件下で
米国薬局法タイプ１型の装置を用いて行われる。

【００４６】ネファゾドン又はその製薬的に許容し得る
塩を含有するこれらの改良された制御／持続放出経口医
薬製剤は下記の特徴をもつ。１．１．２〜７．０の範囲のｐＨ値で標準的な生体外
テストで測定したときに実質的に完全な薬剤放出のため
に４〜１６時間を必要とする、２．即時放出製剤に見られるネファゾドンのレベルに
比べて持続され、そして２４時間までの間治療レベルに
又はそれ以上に維持されるネファゾドンのレベル、３．ネファゾドンの中間代謝物、特にｍＣＰＰ、の低
いレベルを提供するが、即時放出製剤による経口投与に
比べて、ネファゾドンそれ自体の類似のレベルを維持す
る、４．投与から生ずる有意の食物作用を欠除する、

【００４７】

【実施例】別段の指示がなければ、下記に記載のパーセ
ントは全組成物重量を基準とする重量パーセントであ
る。本明細書に記載されている発表及び参考文献は参照
として本明細書に組み入れる。

【００４８】実施例１ネファゾドン塩酸塩（１３０ｇ）を、６５ｇのアルギン
酸ナトリウム（９ｃｐｓグレード、例えば、Ｍａｎｕｃ
ｏｌＬＤ，ＭｏｎｓａｎｔｏＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｓｕｒｒｙ，Ｕ．Ｋ．）、３
５．８ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０
８ＵＳＰ１００ｃｐｓグレード、１６．２５ｇのヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰ
５ｃｐｓグレード、及び６５．１３の微結晶セルロース
ＮＦと適用なミキサーで１５分間ブレンドした。この薬
剤／賦形剤のブレンドに４．８ｇのステアリン酸マグネ
シウムＮＦの添加により滑剤を加え、さらに５分間混合
した。生成した滑剤を添加したブレンドをそれぞれ４８
５ｍｇの重量で、２００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含
む錠剤に圧縮成形した。最終錠剤を水性基剤専売フィル
ムコート組成物Ｏｐａｄｒｙ白色ＹＳ−１−１８０
１９で被覆した。

【００４９】実施例２ネファゾドン塩酸塩（４００ｇ）を、２００ｇのアルギ
ン酸ナトリウム（９ｃｐｓグレード）、１１０のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ１０
０ｃｐｓグレード、５０ｇのヒドロキシプロピルメチル
セルロース２９１０ＵＳＰ５ｃｐｓグレード、及び
１００．２ｇの微結晶セルロースＮＦとプラネタリー・
ミキサー中でブレンドした。この混合物に６．４ｇのス
テアリン酸マグネシウムＮＦを加え、このブレンドをさ
らに５分間混合した。この混合物をローラー圧縮器に通
し、圧縮された物質の生成したリボンを振動顆粒器に通
して自由流動性顆粒を得た。これらの顆粒を１００．２
ｇの微結晶セルロースとプラネタリー・ミキサー中で混
合した。この操作で得られた生成物をさらなる３．２ｇ
のステアリン酸マグネシウムＮＦの添加により滑剤を加
え、このステアリン酸マグネシウムの添加後、さらに３
分間プラネタリー・ミキサー中で混合した。この最終ブ
レンドをそれぞれ２００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含
む錠剤に圧縮成形した。

【００５０】実施例３アルギン酸ナトリウム９ｃｐｓグレード（８０ｇ）、９
０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８
ＵＳＰ１００ｃｐｓグレード、２００ｇのネファゾド
ン塩酸塩及び１００．３ｇの微結晶セルロースＵＳＰ
を８００ミクロン開口ワイヤーメッシュふるいを通して
プラネタリー・ミキサーのボウルに移し、ミキサーを１
０分間操作した。ふるいにかけたブレンドを１．６ｇの
ステアリン酸マグネシウムＮＦと１０分間混合した。こ
の混合物をローラー圧縮器に通し、圧縮した物質から得
られたリボンを振動顆粒器に通して自由流動性顆粒を得
た。これらの顆粒をプラネタリー・ミキサーを使用して
３分間、１．３ｇのステアリン酸マグネシウムＮＦとさ
らに混合した。この最終の滑剤を添加した顆粒をそれぞ
れ２００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含む錠剤に圧縮成
形した。

【００５１】実施例４ネファゾドン塩酸塩（４３７ｇ）、１０９．２ｇのアル
ギン酸ナトリウム９ｃｐｓグレード、２２９．４ｇのヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ１
００ｃｐｓグレード、及び２１９．４ｇの微結晶セルロ
ースＮＦを８００ミクロン開口ワイヤーメッシュふるい
を通してプラネタリー・ミキサーのボウルに移し、ミキ
サーを１０分間操作した。ミキサーのボウルの内容物に
ステアリン酸マグネシウムＮＦ（３．３２ｇ）を加え、
これを５００ミクロン開口メッシュふるいに通した。ミ
キサーをさらに３分間操作して、ステアリン酸マグネシ
ウムをこのブレンドに配合した。この混合物をローラー
圧縮器に通し、圧縮した物質から得られたリボンを振動
顆粒器に通して自由流動性顆粒を得た。これらの顆粒を
さらなる６．７３ｇのステアリン酸マグネシウムＮＦと
さらに混合した。この最終の滑剤を添加した顆粒をそれ
ぞれ４００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含む錠剤に圧縮
成形した。

【００５２】実施例５ネファゾドン塩酸塩（１６５ｇ）、８２．５ｇのアルギ
ン酸ナトリウム９ｃｐｓグレード、１３２ｇのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２２０８ＮＦ１００ｃｐｓ
グレード、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０ＮＦ５ｃｐｓグレード、及び８２．７ｇの微
結晶セルロースＮＦを１０分間小さいミキサー中で一緒
に混合した。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（４ｇ）を
さらに３分間の混合によりこのブレンド中に添加した。
得られた混合物をそれぞれ１００ｍｇのネファゾドン塩
酸塩を含む錠剤に圧縮成形した。

【００５３】実施例６ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＮＦ１０
０ｃｐｓグレード（９０ｇ）、２２５ｇのネファゾドン
塩酸塩、７５ｇのアルギン酸ナトリウム９ｃｐｓグレー
ド、及び１０７．５ｇの微結晶セルロースＮＦを１０分
間小さいミキサー中で一緒に混合した。ステアリン酸マ
グネシウムＮＦ（５ｇ）を添加し、ミキサーをさらに３
分間操作した。得られた混合物をそれぞれ３００ｍｇの
ネファゾドン塩酸塩を含む錠剤に圧縮成形した。

【００５４】実施例７４ｇのステアリン酸マグネシウムＮＦを加えそして混合
してこれをブレンド中に配合する前に、ネファゾドン塩
酸塩（１７７ｇ）、８５．５ｇのアルギン酸ナトリウム
９ｃｐｓグレード、１４１．６ｇのヒドロキシプロピル
メチルセルロース２２０８ＵＳＰ１００ｃｐｓグレ
ード、及び８８．７ｇの微結晶セルロースＮＦを小さい
ミキサー中で一緒に混合した。この最終混合物をそれぞ
れ１００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含む錠剤に圧縮成
形した。

【００５５】当業者が予期し得るであろう如き合理的変
更は本発明の範囲から離れることなく本発明で実施でき
る。

【００５６】生体外テストからの薬剤放出データが表５
〜１１に上記実施例のそれぞれについて示される。生体
外の溶解テストは２．０、４．５及び７．Ｏの媒体ｐＨ
を用いて、２００ｒｐｍのローター速度でＵＳＰ（米国
薬局方）装置２を用いて実施された。溶解媒体中のネフ
ァゾドン濃度は紫外線分光法によって決定された。

【００５７】表５実施例１に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ２．０１１１２１８３２３４２８６３８８５０１０５９１２６７１５８０ｐＨ４．５１２２２３６３４８４５９６７８８９３１０１００ｐＨ７．０１３９２６７３８６４１００６１００

【００５８】表６実施例２に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ１．２１１１２１８４３１６４４８５６１２７４１６９０ｐＨ４．５１１４２２７４５１６７１８８３１２９７１６９９ｐＨ７．０１３６２６４４９６６１００８１００

【００５９】表７実施例３に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ２．０１１１２１９４３４６４９８６３１２８２１６９２ｐＨ４．５１１２２２４４４６６６５８７７１２９１１６９７ｐＨ７．０１２４２４５４７５６９８８１００

【００６０】表８実施例４に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ４．５１１５２２８４５２６７２８８８１２９８１６９９ｐＨ７．０１２４２４７４８２６１０３８１０５

【００６１】表９実施例５に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ４．５１１６２３２４５８６７８８９２１２９９１６９９ｐＨ７．０１２１２４３４８１６９８８９９

【００６２】表１０実施例６に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ４．５１２０２３３４５７６７６８９０１２１０１１６１０３ｐＨ７．０１２７２４７４８０６９９８１０２

【００６３】表１１実施例７に記載の製剤からのネファゾドンの生体外放出データ時間放出された（時）ネファゾドン％ｐＨ４．５１１６２３１４５８６７８８９１１２１０１１６１０２ｐＨ７．０１２７２５３４８９６１０５８１０６

【００６４】実施例８実施例２（以下処理Ａとする）又は実施例２（以下処理
Ｂとする）のいずれかに従って製造されたネファゾドン
塩酸塩２００ｍｇを含有する錠剤を６日間の間１日に１
回の基準でヒト志願者の２つのグループに投与した。ま
た志願者のプーるしたグループにその研究の別の過程で
６日間の間１日に２回の基準で即時放出ネファゾドン錠
剤１００ｍｇを投与した。適用な時間間隔で６日に採取
された血漿中のネファゾドン塩酸塩及びその中間代謝物
の分析を行った。下記のデータが得られ、このデータを
ナノグラム／ｍＬ（標準偏差値）として表１２に示す。

【００６５】表１２時間ＩＲ錠剤ＥＲ処理ＡＥＲ処理Ｂ（時） 0 79.47(57.73) 101.0(83.72) 88.45(41.97) 0.5 675.76(385.60) 156.3(124.65) 109.32(50.06) 1.0 610.65(243.04) 241.77(223.84) 139.82(46.76) 2 423.3(197.83) 338.03(253.68) 229.82(70.71) 2.5 462.88(188.98) 3 348.16(173.38) 366.58(311.69) 267.54(84.83) 3.5 317.61(233.08) 263.07(83.79) 4 281.97(153.41) 273.99(206.99) 223.74(63.51) 4.5 275.86(179.64) 249.19(95.53) 5 250.83(187.64) 211.05(64.63) 6 185.82(121.34) 211.24(166.35) 175.01(66.95) 8 111.08(70.90) 154.57(118.98) 144.5(67.24) 10 135.82(130.35) 118.95(46.52) 12 55.33(43.08) 125.6(97.39) 113.12(53.29) 12.5 141.86(114.90) 13 273.15(205.70) 14 350.55(137.79) 133.54(105.68) 116.89(75.58) 14.5 299.85(174.61) 15 278.84(145.58) 16 247.49(156.29) 115.62(87.11) 115.09(84.21) 20 123.19(92.64) 79.63(49.00) 73.32(37.99) 24 97.11(54.81) 92.44(57.31) 59.48(59.48)

【００６６】得られた結果は定常状態で本発明の対象物
である新規な製剤が優れた持続放出特性を実証すること
を明らかに示す。複数回の投与量投与についての薬物動
力学特性を単一の投与量投与の研究から生ずるデータか
ら予測することが困難である薬剤の１つであるネファゾ
ドンのこの効果を実証することは特に重要である。さら
に、ＥＲ処理Ａは食物を取った状態の患者で評価され、
即時放出製剤に比べて、絶食状態の患者にみられるもの
と同じ生物学的利用能を示した。これは投与の融通性に
大きな利益をもつ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ピーターチミンスイギリス国マーセイサイドＬ61 ４ＸＤウィラルアービーヒースバンクアベニュー５ (72)発明者アリソンシーホツドンイギリス国イーストサセックスＴＮ 38 ９ＳＮセントレオナーヅ−オン− シーロブサックウッドベッジバリークロス５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ネファゾドン又はその製薬的に許容し得
る塩の経口投与用の改良された持続放出医薬製剤であ
り、（ａ）ｐＨ１．２〜７．０の範囲のテスト媒体を用
いる標準的生体外溶解実験指針を用いて測定するとき、
該製剤から実質的に完全な薬剤放出のために４〜１６時
間を必要とすること、（ｂ）経口投与後に、即時放出製
剤で知られているレベルに比べてネファゾドンの持続し
た放出レベルを与え、そしてこの持続したレベルが２４
時間の間又は２４時間までの間治療レベル以上に維持さ
れること、（ｃ）経口投与後に、即時放出製剤の経口投
与後に認められるレベルに匹敵するレベルのネファゾド
ンの量を維持しつつ、ネファゾドン中間代謝物、特にｍ
ＣＰＰの減少した量を提供すること、及び（ｄ）経口投
与に基づく著しい食物作用を欠除することを特徴とする
改良された持続放出医薬製剤。
【請求項２】制御された／持続放出製剤がマトリック
スに埋め込まれた、マイクロペレットに成形された又は
被覆マイクロペレットに成形されたネファゾドンＨＣｌ
からなる群から選ばれる請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】（ａ）３３〜４５．５ｗｔ％のネファゾ
ドン塩酸塩、（ｂ）１６〜３３ｗｔ％の非イオン性ゲル
化重合体、（ｃ）１０〜２１ｗｔ％のイオン性ゲル化重
合体、及び（ｄ）１６〜２２ｗｔ％の不溶性の親水性物
質からなる経口用持続放出ネファゾドンのｐＨ調整投与
剤を製造するために有用な医薬製剤。
【請求項４】適量の１以上の製薬的に許容し得る賦形
剤をさらに含む請求項３記載の医薬製剤。
【請求項５】賦形剤成分が着色剤、コロイド状シリ
カ、及びステアリン酸マグネシウムの少なくとも１以上
を含む請求項４記載の医薬製剤。
【請求項６】賦形剤成分が０．２〜１．５ｗｔ％のス
テアリン酸マグネシウムを含む請求項４記載の医薬製
剤。
【請求項７】非イオン性ゲル化重合体（ｂ）がヒドロ
キシプロピルメチルセルロースである請求項３記載の医
薬製剤。
【請求項８】イオン性ゲル化重合体（ｃ）がアルギン
酸ナトリウムである請求項３記載の医薬製剤。
【請求項９】不溶性の親水性物質（ｄ）が微結晶セル
ロースである請求項３記載の医薬製剤。
【請求項１０】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が３〜１０００ｃｐｓの粘度をもつ請求項３記載の医薬
製剤。
【請求項１１】（ａ）４０〜４５ｗｔ％のネファゾド
ン塩酸塩、（ｂ）１６〜２０ｗｔ％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、（ｃ）１９〜２２ｗｔ％のアルギ
ン酸ナトリウム、（ｄ）１９〜２２ｗｔ％の微結晶セル
ロース、及び（ｅ）１〜１．５ｗｔ％のステアリン酸マ
グネシウムを含む請求項４記載の医薬製剤。
【請求項１２】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
成分が１部の５ｃｐｓ粘度対２部の１００ｃｐｓ粘度の
割合からなる請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】請求項１記載の医薬製剤からなる経口
投与剤。
【請求項１４】請求項３記載の医薬製剤からなる経口
投与剤。
【請求項１５】請求項４記載の医薬製剤からなる経口
投与剤。
【請求項１６】請求項１１記載の医薬製剤からなる経
口投与剤。
【請求項１７】フィルム被覆錠剤の型の請求項１３記
載の経口投与剤。
【請求項１８】フィルム被覆錠剤の型の請求項１４記
載の経口投与剤。
【請求項１９】フィルム被覆錠剤の型の請求項１５記
載の経口投与剤。
【請求項２０】フィルム被覆錠剤の型の請求項１６記
載の経口投与剤。
【請求項２１】請求項１記載の医薬製剤を有効成分と
する抗うつ剤。
【請求項２２】請求項２記載の医薬製剤を有効成分と
する抗うつ剤。
【請求項２３】請求項３記載の医薬製剤を有効成分と
する抗うつ剤。
【請求項２４】請求項４記載の医薬製剤を有効成分と
する抗うつ剤。
【請求項２５】請求項１１記載の医薬製剤を有効成分
とする抗うつ剤。