KR20000005930A - 네파조돈투여체 - Google Patents

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데니스앤드류비.
팀민즈피터
호드스돈앨리슨씨.
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모스 데이빗 엠.
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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Abstract

네파조돈 하이드로클로라이드, 이온성 및 비이온성 겔화 폴리머, 불용성의 친수성 작용제, 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 장시간-방출 네파조돈 조성물이 네파조돈의 pH-조절 방출을 제공한다. 이 조성물은 개선된 경구 투여용 단위 투여체로 배합된다. 이 개선 사항은 즉시 방출 투여체와 비교하여 비스한 네파조돈의 레벨을 공급하고, 추가적으로 음식 효과를 감소시키는 것으로 밝혀진 장시간에 걸친 약물 방출 프로필로 이루어진다.

Description

네파조돈 투여체{NEFAZODONE DOSAGE FORM}
본 발명은 1998년 6월 5일자로 출원된 미국특허출원 제 60/088,211 호의 일부계속출원이다.
기술분야
본 발명은 의약제, 네파조돈을 서서히 방출하는, 바람직하게는 정제나 기타 경구 투여 형태를 갖는 장시간-방출 배합물에 관한 것이다.
배경기술
네파조돈(nefazodone:), 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-페녹시-에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 하이드로클로라이드는, 통상적으로 사용되는 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 항우울증제(antidepressant) 및 선택적 세로토닌 흡수 억제제와 화학적으로 무관한 신규의 항우울증제이다. 이 물질의 활성은 세포토닌 5-HT2수용체를 차단하고 역으로 세포토닌 재흡수(re-uptake)를 억제하는 것과 같은, 생체내에서 세로토닌 작용 활성의 약효 증가와 관련하여 발현된다. 이 물질은 모노아민 옥시다제를 억제하지않으며, 트리사이클릭 항우울증제와 관계된 콜린 억제성, 항히스타민성, 알파 수용체성 및 진정성 활성이 낮게 나타난다.
종래의 네파조돈 하이드로클로라이드는 즉시-방출 정제 형태로 이용되는데, 매일 2 회 투여해야만 한다. 통상적으로, 일부 환자들의 네파조돈에 의한 치료 개시 중에는 불편해하는 약물의 세레토닌성 효과에 대한 내성을 전개시키는 동안에 임상학적 유효 투여량을 투약하기 위해서는, 대개 유효 투여량에 대한 다중(2 이상의) 단계 적정이 필요하다. (즉시-방출 배합물에 비해) 경감되거나 "무디어진(burnted)" 혈장(plasma) 피크 레벨을 갖지만 여전히 약물에 대한 적절한 노출(통상의 즉시-방출 배합물과 같은 1일 2회 투여되는 약물과 동량의 투여량을 비교하여, 약물 농도-시간 곡선 하에서 근사한 면적)을 제공하는 1일 1회 배합물이 매우 바람직하다.
1일 1회 투여가 가능해지는 데 필요한 약물을 확실하게 장시간 전달할 수 있도록 하는 경구 투여용 네파조돈 물질의 배합물과 관련하여서는, 몇 가지 어려운 점이 있다. 이들은 다음과 같다:
· 약물의 대사 작용
· 약물의 용해도
· 총 1일 투여량
약물의 대사 작용
네파조돈은 현저한 일차-패쓰 대사 작용을 나타내는데, 이는 즉시-방출 정제가 약 20%의 생체이용률 및 세 가지 약물학적 활성 대사 산물, 트리아졸디온, 하이드록시네파조돈 및 m-클로로페닐피페라진(mCPP)의 현저한 레벨을 나타내는 결과를갖는다(1,2). 이는 대개 일차 패쓰 대사 작용에 속하는 약물의 장시간-방출이 대사 정도의 증가를 초래하는 경우가 된다. 이에 따라, 매우 큰 정도로 대사되는 약물들은 통상적으로 장시간-방출 시스템으로서의 배합물의 후보로는 부적합한 것으로 여겨진다(3).
대사 산물 mCPP는 네파조돈 투여와 관련된 일부 부작용을 초래할 수도 있다고 알려져 있다. 네파조돈은 실제로, 1일 3 회 450 mg까지의 임상학적 유효 투여량이 주어지는 경우에 내성화가 잘되는 약물로서 여겨지는 것이 일반적이다. 대사 산물 mCPP는 5-HT2B및 5-HT2C수용체에서의 부분 작용약(agonist)이며, 5-HT2A수용체에서 약간의 활성을, 대개 길항약(antagonist) 활성을 갖는다(4,5,6,7). 설치 동물류에서, 이는 앵지오겐닉-유사(anxiogenic-like)성질들을 갖으며, 기능 저하, 하이포파지아(hypophagia), 경구 운동 장해, 음경 발기 및 과온증을 초래한다(8,9). 5-HT2B또는 5-HT2C수용체를 매개로 한 mCPP의 투여량-의존성 저혈당성 효과는 래트에게서 나타난다(10). 인간에게서는 불안감을 증대시키는(공포 발작을 일으킬 수 있음) 것으로 보이며, 편투통이 자주 발생하는 이들에게서는 편두통 발작을 일으킬 수도 있으며, 수면 장해를 일으킬 수 있으며, 인간에게서도 하이포파지아성(hypophagic)이 될 수 있으며, 정신 질환 발병 작용제성(psuchotogenic) 효과를 나타낼 수도 있다(9). 이러한 효과들의 다수가 네파조돈의 유익한 효과에 대해 길항약적 특성을 갖는 것 등, 및 mCPP의 상기 부작용들 중에서 일부를 암시하는 것이기 때문에, 본 발명의 목적은 약물의 경구 투여 후에 따르는 즉시-방출 배합물로 나타나는 것과 관련하여 생성되는 이같은 대사 산물의 증가 없이 약효 물질의 방출을 유지하는 것이 된다.
네파조돈은 비선형성 동력학을 나타내어, 이들이 투여량 증가에 비례한다면하고 예상되었던 것보다 큰 수치로 네파조돈 혈장 농도가 증가되는 것으로 관찰된다(11). 네파조돈은 시토크롬 P450 (CPY) 3A4에 의해 대사 작용되고, 또한 이를 억제한다. 이 동질 효소는 또한 트리아졸디온 및 하이드록시네파조돈의 추가 대사 작용을 야기시키도 한다. 네파조돈은 CYP2D6의 약한 억제제이도 한데, mCPP의 대사 작용을 초래한다(12). 네파조돈이 그 자체의 대사 작용( 및 그의 대사산물들의 것)을 억제할 수 있으며, 이 대사 작용이 포화될 수 있기 때문에, 약물의 비선형성 동력학이 초래된다. 이는 AUC 및 Cmax와 같은 표준 약물 동력학 인자내에서 유의성 있는 개별간 또는 개별내의 변이로서 그 자체를 명확히 하는데, 이는 부작용을 최소화하며 효능을 최대화하는 데 약물 투여량 적정이 필요하다는 것을 의미한다.
경구 투여된 투여체(dose form)로부터 네파조돈의 흡수율을 주의깊게 조정할 수 있는 배합물을 제조함으로써, 이 약물의 생체이용률에 있어서의 현저한 손실을 방지할 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 장시간-방출 배합물에서 대사 작용이 크게 진행된 약물을 투여하는 것에 대한 일반적인 예상과 정반대되는 것이다. 또한, 미국특허 제 5,431,922 호에서 부스피론(buspirone)에 의해 예시된 바와 같은 아릴피페라진 정신 질환 발병 작용제의 장시간-방출 투여체들을 배합하는 종래 기술과는 달리, 생체이용률에서 현저한 증가 역시 나타나지 않는다. 이는 본 발명의 네파조돈배합물을 즉시-방출에서 장시간-방출로 전화시키는 경우에 투여량을 조정하는 것을 피할 수 있는 장점이 있다. 신규 배합물을 이용한 흡수율 조정은 또한, 대사 산물 mCPP의 현저한 감소를 초래하여, 네파조돈 경구 투여에 따른 부작용의 회수 및 강도를 감소시킬 수도 있다.
약물의 용해도
네파조돈 하이드로클로라이드는 물에서의 용해도가 좋지 않으며, USP 기준 하에서는 "잘 녹지 않음(sparingly soluble)"로서 정의되어 있다. 생리학적 pH의 범위내에서 해리 상수(pKa=6.4)를 갖는데, 이는 이 염기성 약물의 용해도가 위에서 소장 과 결장으로 전달되는 동안에 pH가 증가함에 따라 더욱 감소된다는 것을 의미한다. 따라서, 네파조돈 장시간-방출 투여체로부터의 방출 속도는 확산에 의한 약물 방출의 의존한 경구 배합물 시스템에 의해 서서히 조절될 수 없다. 소수성 폴리머들 또는 왁스 물질들에 기초한 기질(matrix) 정제 시스템은 방출 배지(생체내의 생리학적 유체 포함)의 pH가 네파조돈 HCl의 pKa 값 이상까지 증가함에 따라 약물 방출이 현저히 감소되는 것을 나타낸다. 통상의 하이드로겔(hydrogel) 기질 시스템들 또한 마찬가지 방식을 지니며, 네파조돈 HCl의 물에 대한 낮은 용해도와 관련한 추가 문제점들이 도출될 것이다. 이러한 유형의 시스템들은 물에 대한 용해도가 좀더 큰 약물이 효과적이며, 약물 방출 대사는 수화된 기질로부터 약물의 확산(시험관내에서 또는 생체내에서)에 기초하며, 배합물에 사용되는 폴리머의 양 및 점도를 조정함으로써 서서히 조절될 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드, 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 비이온성 물질들에 기초한 단일 폴리머 친수성 기질 시스템들은 대개, 생래학적 범위에서 적절한 용해도를 갖는 약물 방출의 확산 조정에 의존한다. 이 시스템들은 네파조돈과 같은 특성의 용해도를 갖는 약물에 쉽게 적응될 수 없다. 배리어(barrier) 코팅된 펠릿(pellet) 시스템들 또한, 비교적 물에 대한 용해도가 우수한 약물들에 의해 가장 효과적이며, 물에 대한 네파조돈의 용해도를 증가시키기 위해 배합물내에 보조제를 사용하지 않는다면 네파조돈 하이드로클로라이드에 적합하지 않다. 이러한 보조제들은 배합물의 부피를 현저히 증가시켜, 투여시에 필요한 네파조돈 HCl의 양을 제공하는 데, 너무 많은 양의 정제나 캡슐을 사용해야만 된다.
삼투 펌프 시스템들은 pH에 의한 용해도 변화가 약물의 용해도와 관련한 약물 방출에 대한 삼투 유도력을 일부 변경시킬 수도 있기에 네파조돈에 쉽게 적용할 수 없다.또한, 이 약물이 유효한 질환을 치료하는 데 사용되는 네파조돈의 1일 총 투여량(200∼600 mg)은, 이러한 타입의 시스템들이 그 작용에 통상적으로 필요한 추가 부형제 레벨 때문에 알맞은 사이즈의 투여체로 담는 것이 쉽지 않을 수도 있다.
이온성 및 비이온성 겔화 폴리머들의 특정 배합을 이용하여, pH-조절 친수성 기질 정제 배합물을 제조하였다. 이러한 타입의 배합물들은 외부의 pH 조건에 민감하여, pH 변화에 따라 그의 방출 속도를 조정한다. 결과적으로, 이 투여체들은 물에 대한 낮은 용해도 및 생리학적 pH 범위에서 두드러지는 pH-의존성 용해도를 갖는, 네파조돈의 장시간-방출 배합물을 제조하는 데 있어서의 문제점을 극복하는 방식으로 시험관내 및 생체내에서의 네파조돈 방출을 조정한다.
약물의 투여량
네파조돈 1일 투여량은 1일 2회, 즉시-방출 시스템으로 200∼600 mg 범위가 된다. 이 범위의 최상단을 제외한 모두를 단일 투여 형태로 담을 수도 있는데, 특히 정제 배합물, 일부 타입의 조정된 방출 시스템인 경우에 단일 투여 형태로 담을 수 있다.
약물 400∼500 mg을 함유하는 투여 형태는 1000 mg 미만의 중량이 될 것이라고 예측될 수도 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 방출-조정 투여체로부터 위장계로 네파조돈을 방출하는 속도의 감소가 약물 대사 작용 정도를 증가시킬 수도 있다. 이는 다수개로 존재하는 조정된 방출 시스템으로 배합된 네파조돈의 경우, 즉시-방출 배합물과 유사한 혈장 레벨을 제공하기 위해 투여되는 약물의 양이 증가될 수 있다. 과량의 약물은 좀더 하중이 큰 전달 시스템이 요구되고, 단위 크기는 허용되지 않는 점까지 증가될 수도 있다. 결과적으로, 1일 총 투여량은 2 이상의 투여 단위로 공급되어야만 할 것이다. 게다가, 즉시-방출 네파조돈에서 방출-조정 배합물로 전환시에 1일 총 투여량을 변화시켜야만 한다는 것은, 환자가 당황스러워 할 수 있고, 처치 의사를 곤란하게 할 수 있다. 따라서, 대사 정도의 증가 및/또는 방출-조정 배합물로부터 얻어지는 생체이용률 손실을 최소화할 수 있는 전달 시스템이 절실히 요망된다.
본 발명의 장시간-방출 네파조돈 배합물은 신규한 pH-조절 방출 기작을 이용한다. 이는 pH-비종속성 방출에 관한 Howard 등의 미국특허 제 4,792,452 호에 개시된 바와 같은 종래의 방출-연장 기작과는 구별되는 것이다.
네파조돈은 지속성-방출 경구 투여체와 관련하여 잘 알려져 있다. WO 97/47285에는위 또는 장의 상부에서 조정된 속도로 약물을 방출할 수 있도록 고안된 전달 시스템이 개시되어 있다. 위내 보유는 위가 음식을 섭취한("절식되어진"의 반대 의미) 방식으로 기능하도록 유도하는 화학 작용제를 포함함으로써 촉진된다. 몇몇 종류의 작용제는 세로토닌 수용체 길항약을 포함하여 이같은 효과를 제공하는 것으로 개시되어 있으며, 네파조돈은 이러한 계열에 포함되는 성분 중의 하나로서 개시되어 있다. 사실상, 네파조돈은 방출이 조정되는 활성 약물은 아니지만, 그 대신에 위에 대한 그의 가정된 효과에 대한 성분으로서 포함된다.
약술하면, 본 발명의 신규한 pH-조절 네파조돈 장시간-방출 배합물은 종래 기술 어디에도 개시된 바 없다. 특히, 이 대사 작용으로 제공되는 본질적인 어려움들을 극복하는 것, 네파조돈의 특징적인 용해도 및 투여량, 및 바람직하지 못한 대사 산물 레벨을 경감시킴과 동시에 모약(parent drug) 현저한 생체이용률을 유지하는 것이, 이 신규 배합물들과 관련된 신규성 및 독창적인 단계를 분명히 나타내고 있다.
발명의 요약
네파조돈 하이드로클로라이드, 이온성 및 비이온성 겔화 폴리머, 불용성의 친수성 작용제 및 적절한 양의 의약적으로 허용되는 부형제 한 가지 이상을 함유하는 1일 1회 장시간-방출(ER: extended-release) 투여체로 네파조돈을 경구 투여할 수 있다는 것이 알게 되었다. 성분들의 상대적인 양을 조정함으로써, pH-조절된 방식으로 네파조돈의 조정된-방출이 달성된다. 이 방출 기작은 네파조돈의 기작, 용해도 및 네파조돈의 허용가능한 ER 배합물의 조기 전개를 방지하는 데 필요한 투여 레벨과관련한 배합 문제들을 극복하는 방법을 제공한다.
본 발명은 활성 약물로서 네파조돈 하이드로클로라이드를 함유하는 pH-조절 조정된-방출 의약 배합물에 관한 것이다. 이 배합물들은 차례대로, 즉시-방출 네파조돈 시스템보다 우수한 몇몇 장점을 갖는 네파조돈 경구 투여 방법 및 투여체를 생성시킨다. 또한, 이 신규 네파조돈 배합물은 필요한 네파조돈의 총 1일 투여량을 제공하는 데 허용가능한 크기의 경구 투여체를 사용할 수 있다. 신규 네파조돈 ER 투여체의 생체내 투여 결과들로부터, 네파조돈 즉시-방출 투여시와 비교하여, ER 투여에서 요구되는 네파조돈 함량에서의 현저한 변화가 없음을 알 수 있다.
이 의약 배합물은 불용성의 친수성 작용제와 함께 비이온성 폴리머 및 이온성 폴리머의 혼하물을 사용하여 이 투여체로의 물의 침투를 증가시키지만, 그의 신속한 분해를 야기시키지는 않는다. 네파조돈 흡수 속도를 조절하기 위해, 비이온성 폴리며, 이온성 폴리머 및 불용성의 친수성 작용제는, 반드시 유사한 것은 아니지만, 위장계내에서 발견되는 다양한 pH 지수에서 요구되는 약물의 방출 속도를 유지할 수 있는 비율로 사용되어야만 한다. 이 투여체는 주로 폴리머 및 불용성의 친수성 작용제의 혼합물의 부식에 의해, 장내에 일반적인 pH 조건 하에서 약물이 투여체로부터 방출되는 것과 같은 적정 속도로 흡수될 네파조돈을 전달하는 데 필요한 속도로 부식되어야만 한다.
대표적인 일례에서, 네파조돈 투여용 장시간-방출 경구 투여체는 다음과 같은 성분들 중량%(wt%)로 함유한다:
(a) 네파조돈 하이드로클로라이드 약 33∼45.5%;
(b) 비이온성 겔화 폴리머 약 16∼33%;
(c) 이온성 겔화 폴리머 약 10∼21%;
(d) 불용성의 친수성 작용제 약 16∼22%; 및
(e) 윤활제, 착색 등의 마그네슘 스테아레이트와 같이, 약학적으로 허용되는 부형제 한 가지 이상의 적당량.
비이온성 겔화 폴리머로는 약 3∼1000 cps 범위내의 점도(2% 용액에 대해)를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 이 HPMC 성분은 대략 5 cps 점도 폴리머 1 중량부 및 100 cps 점도 폴리머 2 중량부를 함유한다.
이온성 겔화 폴리머는 칼륨염, 또는 바람직하게는 나트륨염과 같은 알긴산염이다. 가장 바람직한 폴리머는 점도 약 9 cps(1% 용액에 대해)의 알긴산나트륨이다.
불용성의 친수성 작용제로는 미정질 셀룰로스가 바람직하다. 본 발명의 일례에서, 마그네슘 스테아레이트는 윤활제로서 사용되었으며, 약 0.2∼1.5 wt%로 함유되었다. 임의로, 기타 의약적으로 허용되는 부형제 또한 포함될 수 있다.
신규한 네파조돈 배합물은 경구 투여용 단위 투여체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예컨대, 정제들이 압축법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 정제들은 임의로 정규 방식으로 코팅될 수 있다. 코팅은 수성 기재 독점 필름 코팅 조성물 OPADRY white YS-1-18019를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
신규의 네파조돈 ER 투여체의 투약은 간편함, 개선된 환자의 편안함, 저하된 부작용 발병 확률(m-클로로페닐피레라진(M-CPP) 레벨 경감에 기인), 및 투여중에 현저한 음식 효과의 감소의 장점을 제공한다.
신규의 네파조돈 배합물의 방출 속도는 다양한 pH 지수에 따라 변화된다. 즉, 이 시스템은 pH 비종속성이 아닌 pH-조절되는 것이다. 이는 pH-비종속성 약물 방출 특성을 갖도록 배합되는 염기성 특질 유사 네파조돈의 약물용의 몇몇 종래 기술의 장시간-방출 배합물과는 구별되는 것이다(예컨대, 미국특허 제 4,792,452 호: 알긴산나트륨 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하여 pH-조절 약물 방출이 아닌 pH-비종속성 약물 방출을 달성함). 이같은 종래 기술의 배합물들에서, 네파조돈 약물 동력학이 투여체가 음식물 섭취 상태에서 투여된 것인지, 또는 공복 상태에서 투여된 것인지에 크게 의존하는 것을 알게 되었다. 본 발명의 바람직한 배합물들은 시험관내 분해 테스트에서 다음 속도로 함유된 약물을 방출한다. 채용된 시험관내 테스트는 다음 표 1에 나타낸 바와 같이 이용된 다양한 pH 지수의 배지들로, 미국 약전, 방법 1(US Pharmacopoeia, method 1)에 개시된 바와 같은 장치를 기준으로 한 것이다. 교반 속도는 200 rpm이었다. 다음의 시간 지점에서 분해 배지로 방출되는 약물의 양을 UV 분광기로 측정하였다.
예컨대, 특정 일례(Specific Embodiment)에 기재한 바와 같은, 본 발명의 네파조돈 ER 투여체는 즉시-방출 네파조돈 배합물보다 느리지만, 바람직한 혈장 농도-시간 곡선을 제공하는 속도로 함유된 약물을 방출하는데, 전형적인 종래의 장시간-방출 시스템으로 예측될 수도 있는 바와 같은 생체이용률에서의 현저한 감소는 없었다.
비교의 목적으로, 전형적인 정제 부형제와 함께 비이온성 겔화 폴리머에 기초한 네파조돈의 조정된-방출 참조 배합물(네파조돈 CR)을 다음과 같은 조성을 갖도록 제조하였다:
이 표준 네파조돈 CR 배합물이나, 시판되는 즉시-방출 네파조돈 배합물을 지원자에게 섭취 및 공복의 조건 하에서 1일 1회 접종으로 투여하였다. 혈장 샘플을 적절한 간격을 두고 연속적으로 채혈하여, 네파조돈에 대한 분석을 수행하였다. 네파조돈의 표준 조정된-방출 배합물은 28%의 상대적인 생체이용률을 나타내었다(즉시-방출 배합물과 비교). 게다가, 이 배합물은 또한, 고지방 식사와 함께 취해진 경우에 66%까지 상대적인 생체이용률이 증가되어, 두드러진 음식 효과를 나타내기도 하였다.
이는 음식과 함께 취해지는 약물에 의해 투여가 변경된다면 공복 상태에서 투여되는 이러한 조정된-방출 투여체를 이용한 양생법에서 익숙해진 환자가 피크 혈장 약물 농도와 관련된 부작용을 겪을 수도 있기 때문에 중요한 결과이다. 역으로, 음식 섭취 상태에서 투여되는 이러한 투여체에 기초한 양생법에 익숙해진 환자는, 환자에 음식 섭취 불가 약물을 투여하도록 바뀌면, 치료 실패를 겪을 수도 있다.
장시간-방출 의약 배합물의 전개는 대개 친수성 폴리머 기질 시스템이 사용된다. 이들 배합물들은 복잡하지 않고, 저렴한 제조 공정을 사용하는 편이지만, 종래기술 접근법에 기초한 이전 경험으로부터 이러한 타입의 배합물들이 약물 동력학에 대해 명백한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. PK 인자들에서의 변이는 배합물이 음식과 함께 또는 음식 없이 제공되는지에 따라 크게 좌우된다. 이러한 음식 효과는 환자의 투여 양생법을 설정하는 데 불편함을 야기시킨다.
네파조돈 HCl과 같은 저용해도의 약물, 및 약물이 음식과 함께 취해지거나 음식 없이 취해지는지에 무관하게 재현성 있는 행동을 제공하는 약물의 친수성 기질 장시간-방출 배합물은 일반적으로, 제조하는 것이 매우 어렵다. 이같은 전달 시스템을이용하는 배합물의 약물 방출 기작은 주로 이 기질의 부식에 속한다. 따라서, 이 상대 크기가 문제의 약효 물질의 다양한 물리 화학적 특성에 의존할 것이긴 하지만, 두드러진 음식 효과는 예상될 수도 있다. 예컨대, 니페디핀(nifedpine: USP에서 실제로 비수용성임이라고 개시됨)은 친수성 기질 장시간-방출 배합물로서 투여되는 경우에 현저한 음식 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Abrahamsson et al., J. Controlled Rease, 1998, 52, 301-310). 니페디핀 친수성 기질 장시간-방출 배합물이 음식 섭취 상태에서 투여되는 경우, 공복 상태에서 얻어진 데이타에 비해, 곡선 아래 영역(AUC)이 75% 증가되었다.
음식 섭취 상태에서 제공된 본 발명에 따른 pH 조절된 장시간-방출 네파조돈 배합물(네파조돈 ER: 투여 단위당 200 mg)은, 12 시간 간격의 2차에 걸친 투여로서 공복 상태에서 제공된 통상의 즉시-방출 네파조돈(네파조돈 IR: 투여 단위당 100 mg)과 지원자들에게서 비교되었다. 약물 투여 후에 지원자들의 혈장내 약물 및 대사 산물을 분석하여 다음과 같은 약물 동력학적 인자들을 다음 표 3에 나타낸 바와 같이 검측할 수 있었다.
pH 조절된 장시간-방출 시스템(네파조돈 ER)은 생체내에서 약물 흡수를 조절하도록 작용할 수 있어 보인다. 시간 대 최대 혈장 농도값이 통상의 배합물에 비해 늦춰진다. 최대 혈장 레벨은 현저하게 무디어진다(ER 200 mg을 IR 100 mg고 비교하였음에도 불구하고, ER 200 mg에 대한 피크 레벨이 IR 배합물 100 mg에 대한 것의 60∼70%임이 주지되어야함). 이는 초기 투여 기간 중에 약물에 대한 내성에서 이따끔씩의 어려움이 피크 혈장 레벨과 관련된 것이라면 유리할 수도 있다. ER 배합물로 보이는 피크 혈장 레벨의 무디어짐은 IR 생성물로 치료를 개시하는 경우보다 큰투여량으로 개시하는 투여가 가능해질 수 있고, IR 생성물에 의한 것보다 적은 적정 단계로 유효 투여량을 적정할 수 있을 것이다.
ER 배합물의 대사 산물 감소와 함께 네파조돈의 생체이용률의 유지는 장시간-방출 시스템으로서 배합된 크게 대사화된 약물에 대한 예상에 반하는 것이다. 하이드록시네파조돈 및 디온 대사 산물의 혈장 레벨의 적당한 유지(즉시-방출 정제로 나타나는 레벨의 50∼60%)는 이러한 활성 대사 산물이 치료 효능에 기여할 수 있기에 중요할 수 있다. 즉시-방출 배합물에 비해 mCPP 레벨이 감소된 것은, 이 대사 산물이 몇몇 네파조돈 부작용과 관련될 수도 있기 때문에 유리할 수도 있다.
음식을 섭취 및 절식되어진 환자에서의 약물 동력학 비교 연구는 신규의 네파조돈 ER 배합물로 수행하였다(실시예 1). 통상의 표준 조정된-방출 네파조돈 배합물로 나타난 바와는 달리 놀랄만한 전혀 뜻밖의 음식 효과 감쇠가 관찰되었다(표 4 참조).
실시예 1에 기재한 바와 같은 신규한 배합물이 갖는 이 효과의 감쇠는 환자들이 식사 시간 근처에서 약을 취할 수 있기에 대한 한정 사항을 피할 수 있다는 점에서 편리함을 제공한다.
시험관내 실험에서 나타난 바와 같이 네파조돈의 pH-조절된 장시간-방출 및 이 배합물의 특성 및 얻어지는 생체내에서의 약물 방출 특성들은 약물 및 대사 산물의 레벨, 약물 동력학적 인자 지수, 및 음식 효과의 감쇠에 관해 관찰되는 성능에 중요하다.
바람직한 특성들을 갖는 전형적인 배합물들은 다음과 같다:
일반적으로, 본 발명은 네파조돈, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 하이드로클로라이드염의 경구 투여용의 개선된 배합물을 제공한다. 개선된 배합물은 pH 1.2∼7.0 범위내의 테스트 배지를 사용하는 표준 시험관내 분해 프로토콜을 사용하여 산측되는 바와 같이, 약물의 완정 방출에는 약 4∼16 시간이 필요한 네파조돈의조정된/장시간-방출을 제공한다. 전형적으로, pH 7.0에서 약 50%의 네파조돈은 4 시간에 방출되어야만 하고, 약 85%는 8 시간에 방출되어야만 한다. 방출 속도는 pH 지수가 낮을수록 감소된다. 이 측정은 USP type 1 장치를 사용하여 시험관내 테스트 조건에서 200 rpm의 교반 속도로 수행되었다.
네파조돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 이 개선된 조정된/장시간-방출 경구 의약 배합물들은 다음과 같이 특징지워진다:
1. pH 1.2∼7.0의 범위에서 표준 시험관내 테스트로 측정되는, 실질적 완전 약물 방출에 대하여 4∼16 시간이 요구됨;
2. 즉시 방출 배합물로 나타난 바와 비교하여, 장시간으로 길어지고, 24 시간까지 치료 레벨 이상이 유지되는 네파조돈 레벨;
3. 네파조돈 대사 산물, 특히 mCPP의 감소된 레벨을 제공하지만, 즉시-방출 배합물로의 경구 투여과 마찬가지 정도의 네파조돈 자체의 레벨을 유지함;
4. 투여시의 현저한 음식 효과의 감소.
바람직한 일례
특별한 언급이 없는 한, 하기의 모든 %는 총 조성물 중량을 기준으로 한 중량%이다. 기재된 모든 자료 및 문헌들은 참고문헌으로 첨부하였다.
실시예 1
네파조돈 하이드로클로라이드(130 g)를 알긴산나트륨 65 g(9 cps 등급, 예컨대 Manucol LD, Monsanto Performance Material, Surry, U.K.), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP 100 cps 등급 35.8 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP5 cps 등급 16.25 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 13 g을 적당한 믹서에서 5 분 동안 혼합하였다. 이 약물/부형제 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 NF 4.8 g을 첨가하여 추가 5 분 동안 혼합함으로써 윤활시켰다. 얻어진 윤활된 혼합물은 각각 485 mg의 무게를 갖고, 네파조돈 하이드로클로라이드 200 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다. 최종 정제를 수성 기재 독점 필름 코팅 조성물 Opary white YS-1-18019로 코팅하였다.
실시예 2
네파조돈 하이드로클로라이드(400 g)를 플레너터리 믹서(planetary mixer)내에서 알긴산나트륨 200 g(9 cps 등급), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP 100 cps 등급 110 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP 5 cps 등급 50 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 100.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 NF 6.4 g을 첨가하여 5 분 동안 추가로 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 압축기에 통과시켜, 얻어진 압축 물질의 리본을 진동 과립 제조기에 통과시켜 개별 유동성을 갖는 과립을 생성시켰다. 이 과립들을 미정질 셀룰로스 100.2 g과 플레너터리 믹서에서 혼합하였다. 이 작업으로부터의 생성물은 마그네슘 스테아레이트 NF 3.2 g과 추가로 혼합하고, 이 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후에 플레너터리 믹서를 추가 3 분 동안 작동시킴으로써 윤활시켰다. 최종 혼합물을 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 200 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 3
알긴산나트륨 9 cps 등급(80 g), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP 100 cps등급 90 g, 네파조돈 하이드로클로라이드 200 g, 및 미정질 셀룰로스 USP 100.3 g은 800 미크론 크기의 공극을 갖는 와이어 메쉬 스크린(wire mesh screen)을 경유하여 플레너터리 믹서 볼에 제공하고, 이 믹서를 10 분 동안 작동시켰다. 이 스크린으로 거른 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 NF 1.6 g과 10 분 동안 혼합하였다. 이 혼합물은 롤러 압축기를 통과시키고, 얻어진 압축 물질의 리본은 진동 과립 제조기를 통과시켜 개별 유동성을 갖는 과립을 생성시켰다. 이 과립들은 마그네슘 스테아레이트 NF 1.3 g과, 플레너터리 믹서를 3 분 동안 작동시켜 추가로 혼합하였다. 최종적으로 윤활시켜진 이 과립들은 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 200 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 4
네파조돈 하이드로클로라이드(437 g), 알긴산나트륨 9 cps 등급 109.2 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP 100 cps 등급 229.4 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 219.4 g을, 800 미크론 크기의 공극을 갖는 와이어 메쉬 스크린(wire mesh screen)을 통과시킨 후에 플레너터리 믹서 볼에 제공하고, 10 분 동안 혼합하였다. 이 믹서 볼내의 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 NF(3.32 g)을 첨가하고, 500 미크론 크기의 공극을 갖는 메쉬 스크린을 통과시켰다. 이 믹서를 추가 3 분 동안 작동시켜, 이 혼합물과 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 이 혼합물은 롤러 압축기를 통과시키고, 얻어진 압축 물질의 리본은 진동 과립 제조기로 크기를 축소시켜 개별 유동성을 갖는 과립을 생성시켰다. 이 과립들은 추가의 마그네슘 스테아레이트 NF 6.73 g과 혼합하였다. 최종적으로 윤활시켜진 과립들은 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 400 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 5
네파조돈 하이드로클로라이드(165 g), 알긴산나트륨 9 cps 등급 82.5 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 NF 100 cps 등급 132 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910 NF 5 cps 등급 33 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 82.7 g을 소형 믹서에서 10 분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 NF(4 g)을 이 혼합물에 첨가하고, 추가 3 분 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 100 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 6
하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 NF 100 cps 등급(90 g), 네파조돈 하이드로클로라이드 225 g, 알긴산나트륨 9 cps 등급 75 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 107.5 g을 소형 믹서에서 10 분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 NF(5 g)을 이 혼합물에 첨가하고, 이 믹서를 추가 3 분 동안 작동시켰다. 이 혼합물을 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 300 mg을 함유하는 정제로 압축시켰다.
실시예 7
네파조돈 하이드로클로라이드(177 g), 알긴산나트륨 9 cps 등급 85.5 g, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 2208 NF 100 cps 등급 141.6 g, 및 미정질 셀룰로스 NF 88.7 g을 소형 믹서에서 혼합한 후에, 마그네슘 스테아레이트 NF 4 g을 첨가하여, 이들이 서로 섞이도록 혼합하였다. 이 최종 혼합물을 각각 네파조돈 하이드로클로라이드 100 mg을 함유하는 정제로 가공되었다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않고, 이에 대한 합당한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
시험관내 테스트로부터의 약물 방출 데이타는 다음 표 5∼11에 상기 실시예들 각각에 대해 나타내었다. 시험관내 분해 테스트는 USP 장치(apparatus) 2를 사용하여, 200 rpm의 회전 속도로; pH 2.0, 4.5 및 7.0의 배지를 이용하여 수행하였다. 분해 배지에서 네파조돈 농도는 UV 분광기로 검측하였다.
실시예 8
상기 실시예 2(처리 A) 또는 실시예 3(처리 B)에 따라 제조된, 네파조돈 하이드로클로라이드 200 mg을 함유하는 정제를 2군의 지원자에게 1일 1회 기초하여 6일 동안 투여하였다. 지원자들 모든 군에는 또한 연구시 각각 다른 쪽 다리에, 즉시-방출 네파조돈 정제 100 mg을 1일 2회 기초하여 6일 동안 투여하였다. 적절한 시간 간격으로 하루에 6회 채혈된 혈장내에서 네파조돈 하이드로클로라이드 및 그의 대사 산물을 분석하였다. 데이타를 다음 표 12에 ng/mL(표준 편차)로 나타내었다.
전술한 바와 같이 얻어진 결과들로부터, 정류상태에서 본 발명의 신규 배합물이 우수한 장시간-방출 특성을 갖는 것을 알 수 있다. 다중 투여에 대한 약물 동력학 특성을 단일 투여 연구에서 얻어지는 데이타로부터 예측하기 어려운 약물인 네파조돈의 이같은 효과를 입증한다는 데 특히 유의성을 갖는다. 또한, ER 처리 A는 음식 섭취 상태에서 투여된 환자들에게서 측정된 것인데, 즉시 방출 배합물과 비교하여 공복 상태에서 보여지는 바와 마찬가지의 생체이용률이 나타났다.
참고 문헌

Claims (25)

  1. 다음과 같이 개선되어진, 네파조돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 경구 전달용 개선된 장시간-방출 약학 배합물:
    (a) pH 1.2∼7.0의 범위의 테스트 배지를 사용하는 표준 시험관내 분해 프로토콜을 이용하여 측정되는, 배합물로부터 약물이 실질적으로 완전 방출하는 데 약 4 내지 16 시간이 필요하고;
    (b) 경구 투여 후에, 즉시 방출 배합물에 의해 나타나는 것에 비해 연장된 네파조돈 레벨을 제공하며, 이 연장된 레벨을 24 시간 동안까지 치료 레벨 이상으로 유지시키고;
    (c) 경구 투여 후에, 네파조돈 대사 산물, 특히 mCPP의 양을 감소시키며, 이와 동시에 즉시 방출 배합물의 경구 투여에 따라 나타나는 것에 견줄만한 레벨로 네파조돈의 양을 유지하고;
    (d) 경구 투여시의 현저한 음식 효과를 감소시킴.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조정된/장시간-방출 배합물이 마이크로펠릿으로 성형되거나, 코팅된 마이크로펠릿으로 성형되거나, 또는 기질내에 포함되는 네파조돈 HCl로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 개선된 배합물.
  3. 다음과 같은 성분을 함유하는, 경구용 장시간-방출 네파조돈 pH-조절 투여체를 제조하는 데 유용한 약학 배합물:
    (a) 네파조돈 하이드로클로라이드 약 33∼45.5 wt%;
    (b) 비이온성 겔화 폴리머 약 16∼33 wt%;
    (c) 이온성 겔화 폴리머 약 10∼21 wt%; 및
    (d) 불용성의 친수성 작용제 약 16∼22 wt%.
  4. 제 3 항에 있어서, 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 적당량을 추가로 함유하는 약학 배합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 부형제 성분이 착색제, 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 것 한 가지 이상을 포함하는 배합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 부형제 성분이 마그네슘 스테아레이트 약 0.2∼1.5 wt%를 함유하는 배합물.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 비이온성 겔화 폴리머 (b)가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 배합물.
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 이온성 겔화 폴리머 (c)가 알긴산나트륨인 배합물.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 불용성의 친수성 작용제 (d)가 미정질 셀룰로스인 배합물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 약 3∼1000 cps 인 배합물.
  11. 제 4 항에 있어서, 다음과 같은 성분을 함유하는 배합물:
    (a) 네파조돈 하이드로클로라이드 약 40∼45 wt%;
    (b) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 약 16∼20 wt%;
    (c) 알긴산나트륨 약 19∼22 wt%;
    (d) 미정질 셀룰로스 약 19∼22 wt%; 및
    (e) 마그네슘 스테아레이트 약 1∼1.5 wt%.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 성분이 약 5 cps 점도 폴리머 1 중량부 대 100 cps 점도 폴리머 2 중량부를 함유하는 배합물.
  13. 제 1 항에 따른 약학 배합물을 함유하는 경구 투여체.
  14. 제 3 항에 따른 약학 배합물을 함유하는 경구 투여체.
  15. 제 4 항에 따른 약학 배합물을 함유하는 경구 투여체.
  16. 제 11 항에 따른 약학 배합물을 함유하는 경구 투여체.
  17. 필름 코팅된 정제 형태의 제 13 항에 따른 경구 투여체.
  18. 필름 코팅된 정제 형태의 제 14 항에 따른 경구 투여체.
  19. 필름 코팅된 정제 형태의 제 15 항에 따른 경구 투여체.
  20. 필름 코팅된 정제 형태의 제 13 항에 따른 경구 투여체.
  21. 제 1 항에 따른 약학 배합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 개선된 네파조돈 투여 방법.
  22. 제 2 항에 따른 약학 배합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 개선된 네파조돈 투여 방법.
  23. 제 3 항에 따른 약학 배합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 개선된 네파조돈 투여 방법.
  24. 제 4 항에 따른 약학 배합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 개선된 네파조돈 투여 방법.
  25. 제 11 항에 따른 약학 배합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 개선된 네파조돈 투여 방법.
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