MX2011007759A - Analogos de bumetanida, furosemida, piretanida, azosemida y torsemida, composiciones y metodos de uso. - Google Patents

Analogos de bumetanida, furosemida, piretanida, azosemida y torsemida, composiciones y metodos de uso.

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Abstract

La presente invención proporciona análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida y Torsemida, y composiciones que comprenden dichos análogos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida y Torsemida, y métodos para su uso. Todos estos análogos son particularmente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones que comprenden el co-transportador de Na*K*Cl o receptor GABAA, incluyendo pero no limitándose a trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, distrofia cornial endotelial, edema, epilepsia, glaucoma, Mal de Huntington, insomnio, isquemia, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, trastornos oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia postherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos apoplejía, acúfenos (Tinnitus) y síndromes de rechazo.

Description

ANÁLOGOS DE BUMETANIDA, FUROSEMIDA, PIRETANIDA, AZOSEMIDA Y TORSEMIDA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO Remisión a Solicitudes Relacionadas Esta Solicitud de Patente Internacional reivindica la prioridad con Solicitud Provisional de Patente de E.E.U.U. Núm 61/146,336 presentada el 22 de enero de 2009, y Solicitud Provisional de Patente de E.E.U.U. Núm 61/257,238, presentada el 2 de noviembre de 2009, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se relaciona con análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida, incluyendo derivados, isómeros posicionales, y profármacos de lo mismo, las composiciones que comprenden el mismo y métodos de elaboración de y utilización del mismo. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen derivados (incluyendo profármacos) de estos compuestos y derivados de métodos para usar estos compuestos. Los derivados (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida son particularmente útiles para el tratamiento y/o la profilaxis contra enfermedades, trastornos, y afecciones que implican los cotransportadores de Na+K+CI" (NKCC1 o NKCC2 o combinaciones de lo mismo) incluyendo entre otros trastornos los adictivos, trastornos de ansiedad, ascitis, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, isquemia, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, enfermedades oculares, dolor, neuralgia posherpética, y · esquizofrenia. Los compuestos descritos aquí también son particularmente útiles para el tratamiento y/o la profilaxis contra enfermedades, trastornos, y afecciones que implican el receptor GABAA que incluye, entre otros, Mal de Alzheimer, trastornos adictivos, trastornos de ansiedad, autismo, trastorno bipolar, depresión, epilepsia, Enfermedad de Huntington, insomnio, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) y síndromes de rechazo.
Antecedentes de la Invención Cotransportadores de Na+K+Cl- En epitelios absorbentes y secretores, el transporte transcelular del ión depende de proteínas de membrana plasmática específicas para regular la entrada de ión y su salida de las células. En la membrana basolateral de casi todos los epitelios (con la excepción del plexus coroideo) , la salida de sodio y la entrada de potasio ocurren a través de Na+K+ ATPasa, generando gradientes electroquímicos que constituyen una fuerza impulsora para influjo de Na+ y eflujo de K+. El transporte de estos iones siguiendo sus gradientes puede llevarse a cabo por canales de ión específicos, permitiendo la vía de la membrana de iones por sí solo o por transportadores donde el transporte de Na+ o K+ es acompañado por otros iones o solutos por medio de varios diferentes transportadores de soluto. Estas proteínas de la membrana se conocen como transportadores secundarios porque el desplazamiento de molécula o ión no es dependiente de la hidrólisis ATP, pero más bien de gradientes generados por transportadores primarios. Un mecanismo de transporte secundario que es muy activo en el transporte de ión transcelular en células epiteliales es el que donde los cationes (Na+ o K+) se acoplan con cloruro, con una estequiometría de 1:1; por lo tanto, el desplazamiento de ión no produce ningún cambio de potential transmembranal . Por esta razón, estos transportadores se conocen como el catión-electroneutro de cotransportadores copulados. Además de ser pesadamente implicado en el ión mecanismos absorbentes y secretores, el catión Cl-electroneutro de cotransportadores copulados desempeña un papel fundamental en el mantenimiento y regulación del volumen celular tanto en células epiteliales como en no epiteliales. Como Na+ influjo y K+ el eflu o por cotransportadores electroneutros es rápidamente corregido por Na+K+ ATPasa, el efecto neto de su actividad es el movimiento CF dentro o fuera de células. Esto se conoce para ser acompañado por cambios del volumen celular. Finalmente, una variedad de nuevas funciones fisiológicas para cotransportadores electroneutros surgen (p.ej. Regulación de concentración Cl-intraneuronal y así modulación de neurotransmisión. ) Gamba (2005) "Molecular Physiology and Patofysiology of Electroneutral Cation-Chloride Cotransporters . " Physiol.
Rev. 85: 423-493.
Cuatro grupos de sistemas de cotransportador electroneutros (también conocido como "symporters" ) han sido funcionalmente identificados con base en el catión (ones) copulado con cloruro, estequiometría del proceso de transporte, y sensibilidad frente a inhibidores. Estos sistemas incluyen: (1) el cotransportador de Na+Cl-sensible a la benzotiadiazina o sensible a la tiazida; (2) los cotransportadores de Na+K+2C1- sensibles ácidos sulfamoilbenzoicos o cotransportadores de Na+ +2C1-sensibles a la Bumetanida; (3) los cotransportadores de Na+Cl- sensibles o sensibles a la Bumetanida ácidos sulfamoilbenzoicos ; y (4) el cotransportador k+Cl- (DIOA-sensible) sensible ácido dihidroindeniloxialcanoico . Hay unos se superponen en la sensibilidad frente a inhibidores en los dos últimos grupos porque Na+K+2C1- y los cotransportadores k+Cl-pueden inhibirse por elevada concentración de DIOA o diuréticos de asa, respectivamente; sin embargo, la afinidad para el inhibidor y el catión copulado con cloruro claramente diferencia entre ambos grupos de transportadores. Pruebas fisiológicas para estos mecanismos de transporte se hicieron disponibles al principio de los años 1980, y una cantidad notable de la información se genera en los años que siguen caracterizando estos sistemas de transporte en muchas diferentes células y afecciones experimentales. Gamba (2005) "Molecular Physiólogy and Patofysiology of Electroneutral Cation-Chloride Cotransporters . " Physiol . Rev. 85: 423-493.
Una isoforma del cotransportador de Na+K+Cl- (NKCC) NKCC1 es extensamente distribuida durante todo el cuerpo. NKCC1 transporta el sodio, el potasio, y cloruro en el cell. NKCC1 también es descubierto durante todo el sistema nervioso donde esto se expresa en astrocitos, oligodendrocitos , y células de Schwann. Lenart, y al. (2004) Diario de Neurociencia 24 (43): 9585-9597. Otra isoforma, NKCC2 se encuentra principalmente en el riñon, donde esto sirve a sodio de extracto, potasio, y cloruro de la orina. Haas (1994) "Te Na-K-Cl cotransporters." Am J Physiol Cell Physiol 267: C869-C885. La Bumetanida, Furosemida, la Piretanida, la Azosemida, y la Torsemida son diuréticos de asa que tienen un potente efecto diurético. Los diuréticos de asa son antagonistas del cotransportador de Na+K+CI- (p.ej, NKCC2 ) en el miembro de ascensión espeso de la asa de Henle y actúan para inhibir el sodio y la reabsorción de cloruro compitiendo por el sitio de unión C1-. También ver - Russell (enero 2000) " Sodium-Potassium-Chloride Cotranspor . " Physioglocal Reviews 80 (1) : 211-275.
La regulación del transporte de Cl-en y de células desempeña un papel critico en el mantenimiento del volumen intracelular y la excitabilidad de GABA neuronas sensibles reguladas por al menos dos cotransportadores de ión: el influjo de Cl-es regulado por el NKCC1 que regula el influjo Cl-y KCC 1 o KCC2 que regula el eflujo C1-. Kahle, y al. (2004) Proc . Nati. Acad. Sci. EE. UU 102 (46): 16783-16788. El mantenimiento de intra - y homeostasis de electrólito extracelular se requiere para una amplia gama de procesos fisiológicos esenciales, incluyendo funciones generales (p.ej, el mantenimiento del volumen celular apropiado), funciones celulares especializadas (p.ej, control de la excitabilidad neuronal) , y funciones globales (p.ej, regulación de la tensión arterial.) Esta homeostasis se logra vía lado a lado el movimiento regulado de Na+, K+, y Cl-a través de membranas celulares por canales de ión, cotransportadores , intercambiadores, y bombas que ejecutan el flujo de electrólito transmembranal . Kahle, y al. (2004) Proc . Nati. Acad. Sci. EE. UU 102 (46): 16783-16788.
El mecanismo predominante por el cual el volumen intracelular se mantiene en células en respuesta a cambios de la tonicidad extracelular es el levantamiento o la bajada de la concentración Cl-intracelular ([Cl-1), así minimizando el flujo hídrico transmembranal. [Cl-]; es modulado alterando el equilibrio entre la entrada de Cl- y finalizar. El mediador principal de la entrada Cl-es NKCC1 y la salida de Cl-es en gran parte regulada por KCC1. Estos cotransportadores son ambos regulados por la tonicidad extracelular: la hipertonicidad activa N CC1 e inhibe KCC1, mientras que la hipotonicidad tiene el efecto contrario. Kahle, y al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU 102 (46) : 16783-16788.
Un sistema análogo desempeña un papel fundamental en el control de la excitabilidad neuronal . En el cerebro adulto, la GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal. Si [Cll, es menor su potencial de equilibrio, Cl-entra en la célula, dando como resultado hiperpolarización e inhibición. Si [C1-] ; es mayor su potencial de equilibrio, la GABA induce el eflujo Cl-, la despolarización, y la excitación neuronal. Importancia de [C1-] ; la regulación ha sido reconocida con el descubrimiento que la neurotransmisión de GABA no es uniformemente inhibitoria; es predominantemente excitatorio en el período neonato.. De forma similar, las neuronas del núcleo supraquiasmático muestran la variación circadiana en su respuesta a la GABA, demostrando la capacidad de regular dinámicamente [Cl-];. Finalmente, la neurotransmisión de GABA en el sistema nervioso periférico es predominantemente excitatoria. Variación en [C1-] ; en estas neuronas se determina mediante mecanismos muy similares a aquellos volumen celular gobernante. El influjo de Cl-en gran parte ocurre vía lado a lado NKCC1, mientras que .el eflujo Cl-es regulado vía lado a lado el cotransportador K-Cl neuronal y específico CC2. Kahle, y al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci . EE. UU 102 (46): 16783- — 16788.
Los mediadores del cotransporte Cl-transcelular (cotransportador de Na-Cl, NKCC1, NKCC2, KCC1, y CC2) son todos los miembros relacionados de la familia SLCI2A de catión/Cl-cotransportadores; cada uno aprovecha Na interior + o K externo + gradientes para mover Cl-en o de células, respectivamente. Importancia de esta familia de transportadores es subrayada por su uso como objetivos farmacológicos (los diuréticos de tiazida actúan a NCC, y los diuréticos de asa actúan a NKCC2), y que su mutación da como resultado enfermedades diversas. La perturbación de NKCC1 en el ratón da como resultado a la audiencia de pérdida, percepción de dolor alterada, excitabilidad neuronal , y tensión arterial alterada. Kahle, y al. (2004) Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU 102 (46) : 16783-16788.
Los avances se han elaborado en la década pasada en identificación molecular y caracterización de portadores de soluto. Desde 2005, la Organización de Genoma humano (HUGO) la Base de datos de Comité de Nomenclatura reconoce que 43 soluto transporta a familias (SLC) , que incluyen un total de 298 codificación de genes transportadores para uniportadores (transportadores pasivos), cotransportadores (transportadores copulados), antiportadores (intercambiadores), transportadores vesiculares, y transportadores mitocondriales . Esta cantidad de genes de portador de soluto representa el-1 % del grupo total de genes que se han calculado para componer el genoma humano. Gamba (2005) "Molecular Physiology and Patofysiology of Electroneutral Cation-Chloride Cotransporters . " Physiol . Rev. 85: 423-493.
Receptores GABA El ácido gama-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso central (SNC) donde aproximadamente el 30 % de todas las sinapsis usa la GABA como un transmisor. Hay tres clases de receptores de GABA: GABAA (canal iónico controlado por ligando) , GABAB (G receptor protéico y copulado), y GABAc (canal iónico controlado por ligando) . El flujo de cloruro en la célula resulta a partir de la activación de receptores de GABAA por la unión de moléculas de GABA, hiperpolarizando el potencial de la membrana que permanece en reposo y disminuyendo las posibilidades de la neurona postsináptica que propaga una acción potential. los receptores de GABAA son pentaméricos y aproximadamente 19 subunidades de receptor de GABA han sido clonadas de mamíferos (6 a, 313, 3 y, 1 S, 1 E, 19., 1 Esto, y 3 subunidades p) . La heterogeneidad de subunidades de GABA es aumentada adicionalmente por el empalme de suplente (p.ej, y2 corto y y2 de longitud son las dos variantes de empalme principales del y2 ) . En términos generales, un receptor de GABAA funcional requiere 2 unas subunidades, 2 [3 subunidades y una tercera subunidad "reguladora" (por lo general y o 8) . WO 2009/100040. La combinación de subunidad específica determina las propiedades farmacológicas y las propiedades de unión al ligando del receptor de GABAA. La combinación de subunidad más abundante descubierta en el SNC es al (3272. Este subtipo representa aproximadamente el 40 % de receptores de GABAA en el cerebro y esto se expresa durante todo el SNC y se ubica en células postsinápticas . WO 2007/002359.
Los receptores de GABAA son los objetivos de una amplia gama de compuestos terapéuticos y clínicamente relevantes que incluyen benzodiacepinas , barbitúricos, neuroesteroides , etanol, ciertos anestésicos intravenosos, y subpican¦ moduladores específicos (p.ej, Zolpidem. ) Estos compuestos funcionan como ansiolíticos , sedante/hipnóticos, fármacos antiepilépticos (AED) , y potenciadores de memoria. Muchos de éstos la terapéutica muestra la eficacia, pero causa efectos secundarios debido a efectos no deseados a a, y/o variantes de GABAA a2 o debido al índice terapéutico bajo. Por ejemplo, las benzodiacepinas como el diazepam (VALIUM) son ansiolíticos excelentes, pero causan efectos sedativos no deseados cuando usado clínicamente. WO 2007/002359.
A un nivel celular, los receptores de GABAA se expresan ambos a tanto sitios postsinápticos como extrasinápticos (parasinápticos ) donde éstos responden a los cambios mayores de la concentración de GABA causada por la liberación del neurotransmisor en el espacio sináptico, y extra-sinápticamente donde los receptores responden para disminuir concentraciones de la GABA que "se escapan" de uniones sinápticas. Los receptores postsinápticos responden a cambios agudos del tiroteo neuronal mientras que los receptores extrasinápticos son responsables de mantener el tono total de redes neuronales . WO. 2009/100040. La inhibición tónica se genera por la activación persistente del extrasynapatic receptores de GABAA (perisinápticos ) y regula la excitabilidad de neuronas individuales y redes neurales .
Jia, y al . y al . (2008) El Diario de Farmacología y Terapéutica Experimental 326 (2): 475-482.
Los receptores de GABAA presinápticos situados sitios a extrasinápticos pueden comprender a4S8 e isoformas a6S8. ?4ß8 extrasináptico y las isoformas de receptor de GABAA a6S8 muestran la sensibilidad marcada frente a GABA, alcohol, y anestésicos, sugiriendo que los receptores pueden presentar un sitio crítico para regular la función sináptica en el cerebro en vías de desarrollo tanto en situaciones fisiológicas como en patológicas. Xiao, et al. et al. (2007) "Presynaptic GABAA receptors facilítate GABAergic transmission, to dopaminergic neurons in te ventral tegmental área of young rats." J Physiol. 580 ( Pt .3 ): 731-43. Por ejemplo, la epilepsia de lóbulo temporal (TELÉFONO) , la Mal de Parkinson (LIBRA) y enfermedad de Huntington (HD) es trastornos neurodegenerativos que implican perturbaciones en la señalización de GABA. La GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso central (SNC) . Las . crisis epilépticas de TELÉFONO reflejan la excitación excedente, que puede resultar a partir de la disfunción de circuito inhibitoria local. La LIBRA devasta el ingreso a neuronas GABAérgicas estriatales y HD destruye neuronas GABAérgicas estriatales. El control de la administración de GABA a áreas cerebrales específicas debería beneficiarse cada una de estas enfermedades. Dirigiendo la síntesis de GABA, la degradación, el transporte o los receptores pueden controlar la señalización de GABA. Los nuevos fármacos que apuntan con especificidad de objetivo la síntesis de GABA, libere, y la unión se puede usar para tratamientos contra de terapéutica mejorados de epilepsia y tanto la Mal de Parkinson como Huntington. leppner y Tobin (2001) "Señalización de GABA: terapeutic targets for epilepsy, Parkinson 's disease and Huntington 's disease." Expert Opin Ter Targets. 5(2) :219-39. See also Shumate, et al. et al. (1998) Epilepsy Research (32) : 114-128; Fritschy (2008) Frontiers in Molecular Neuroscience 1(5) : 1-5; Roberts, et al. et al. (2006) El Diario de Química Biológica 281 (40) : 29431-29435; y Roberts, y al. y al. PÑAS 102 (33) : 11894-11899.
Trastornos adictivos Trastornos adictivos y/o obsesivos, como trastornos alimentarios (incluyendo la obesidad), dependencia de adicción / dependencia física a estimulantes, narcóticos (p.ej, cocaína, heroína) los sedantes/hipnóticos, y los opioides que incluyen el alcoholismo y fumar son el problema de salud pública principal lo que afecta la sociedad contra niveles múltiples. Se ha considerado que la toxicomanía por sí solo cuesta a los Estados Unidos más de $484 mil millones por año.
También se ha postulado que el a4130 sensible al alcohol receptor de GABAA está implicado en la adicción de alcohol (alcoholismo) . Por ejemplo, la expresión reducida de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4 en el núcleo accumbens (NAc) disminuido el gasto de energía libre y preferencia del alcohol en ratas. Adicionalmente, el núcleo accumbens contribuye a los efectos provechosos y que refuerzan de fármacos que incluyen el alcohol que sugiere que el receptor de GABAA, específicamente la isoforma de a413í>, en el NAc es un mediador importante de la autoadministración de alcohol. Rewal, et al. et al. (enero 14, 2009) Te Journal of Neuroscience 29(2): 543-549.
Aunque la mayor parte de combinaciones de subunidad de receptor de GABAA puedan ser activadas por elevadas concentraciones de alcohol (anestésicas), hasta ahora las combinaciones de subunidad de receptor de GABAA sólo muy específicas (conteniendo el S así como la subunidad &3 ) muestran dependencias de la dosis que reflejan graduaciones de sangre asociadas con el leve para moderar la intoxicación en humanos . los receptores de GABAA que contienen el de 8 subunidades se ubican fuera o en el perímetro de sinapsis, pero no en la membrana subsináptica. WO 2007/002359.
Las estrategias actuales para el tratamiento de trastornos aditivos incluyen aconsejar psicológico y soporte, uso de agentes terapéuticos o una combinación de ambos . Una variedad de agentes conocidos " afectar el sistema nervioso central se ha usado en diversos contextos para tratar varias indicaciones relacionadas directa o indirectamente con comportamientos adictivos pero una gran necesidad permanece para la terapéutica de trastorno adictiva mejorada. GABAA agentes específicos que tienen la acción en el núcleo accumbens podría ser efectivo terapias para comportamientos adictivos .
Mal de Alzheimer La Mal de Alzheimer (AD) es un . trastorno cerebral relacionado con la edad, no reversible que desarrolla por el período de años. Inicialmente, la gente experimenta la amnesia y la confusión, que puede ser confundida para las clases de cambios de memoria que a veces tienen que ver con envejecer normal. Sin embargo, los síntomas de la AD gradualmente dan como resultado a cambios de personalidad y comportamiento, una disminución en capacidades cognoscitivas como toma de decisiones y conocimiento de la lengua, y problemas que reconocen a familia y amigos. La AD por último da como resultado a una pérdida grave de la función mental. La AD es la causa más común de demencia entre la edad de gente 65 y de mayor edad. La Página (el 23 de septiembre de 2009 ) de información de Mal de Alzheimer de NINDS.
Los tres sellos principales en el cerebro que se asocian con la enfermedad, los procesos de la AD incluyen placas amiloides y enredo de neurofibrillary. Las placas amiloides comprenden fragmentos del péptido ß-amiloide mezclado con una recolección de proteínas adicionales, y los remanentes de las neuronas . Los enredo de Neurofibrillary (NFTs) se encuentran neuronas interiores y comprenden la proteína tau . Como las neuronas mueren durante todo el cerebro, las regiones afectadas comienzan a atrofiarse. Antes de la fase final de AD", el daño es generalizado y el tejido cerebral . se ha encogido considerablemente. NINDS Alzheimer, s la Página (el 23 de septiembre de 2009 ) de información de Enfermedad.
Actualmente no hay ningunos medicamentos que puedan reducir de la progresión de AD. Sin embargo, cuatro medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos se usan para el tratamiento contra síntomas de AD . Lamentablemente estos medicamentos no finalizarán o revertirán la AD, y éstos parecen ayudar a pacientes durante sólo unos meses a unos años. Donepezil (ARICEPT) , rivastigmina (EXELON) , y galantamina (REMINILO) son prescritos para tratar leve para moderar síntomas de AD. Donepezil es aprobado recientemente para tratar la AD grave como well. El medicamento de AD más nuevo es la memantina (NA ENDA) , que es prescrito para tratar síntomas de AD moderados a graves. La Página (el 23 de septiembre de 2009) de información de Mal de Alzheimer de NINDS . Tratamiento de un modelo de ratón transgénico de la Mal de Alzheimer con la picrotoxina, un antagonista de GABAA mostró funciones cognoscitivas mejoradas en los ratones. Yoshiike, y al. y al. (Agosto 21, 2008) " GABAA la aceleración regulada por el receptor de la memoria madurando asociada disminuyen en ratones APP/PS1 y su tratamiento farmacológico por la picrotoxina." PLoS Un. 3 (8):e3029. Además, la expresión de NKCC1 se descubre como elevado en los pacientes de Mal de Alzheimer. Johanson, y al. (2004) Investigación de Líquido cefalorraquídeo 1:3. Por lo tanto, las novedosas terapias basadas en la regulación de la actividad de receptor de GABAA pueden aliviar los síntomas de la AD. .
Trastornos de ansiedad Los trastornos de ansiedad son clasificados en varios subtipos: la ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica. Asociación Psiquiátrica americana. Manual de diagnóstico y Estadístico de Trastornos mentales, la 46' edición (1994).
Como un grupo, los trastornos de ansiedad tienen la prevalencia más elevada en el E.U. de todos los trastornos psiquiátricos. Kessler, y al. y al. (1994) "Vida y prevalencia de I2-mes de trastornos psiquiátricos DSM-III-R en los Estados Unidos: Resultados A partir de la Revisión de Patología concomitante Nacional." General de arco Psiquiatría 51:8-19. Los trastornos de ansiedad afligen al millón 15.7 de personas en los Estados Unidos cada año, y 30 millones de personas en los Estados Unidos a algún punto en sus vidas. Lepine (2002) "La Epidemiología de Trastornos de Ansiedad: Prevalencia y Gastos Sociales." J. Clin. Psiquiatría. 63: Suppl 14:4-8.
Varios modelos experimentales en animal se han revelado que son reconocidos en la técnica como profética de la actividad ansiolítica. Éstos incluyen el potenciado por el miedo asustan el modelo, descrito por Davis en Psychofarmacology 62:1; 1979, Behay. Neurosci. 100:814;1986 y TiPS, enero 1992 Vol . 13, 35-41, el elevado más el modelo descrito por Lister en Psychofarmacol . 92:180-185; 1987, y el bien conocido castigado respondiendo (entran en conflicto) el modelo, descrito, por ejemplo, en "el Psychofarmacology of Anxiolytics and Antidepressants", editado por el S. E. File, pp. 131-153, Raven Press, Nueva York, 1991.
Los trastornos de ansiedad son generalmente sometidos a tratamiento con fármacos y psicoterapia. Los fármacos el más comúnmente prescritos para todos los tipos de ansiedad son las benzodiacepinas , otros fármacos psicoactivos el ya que los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI) se usan también. Sin embargo, mientras estos fármacos muestran la eficacia, 'ambas benzodiacepinas y SSRIs también son muestran reacciones adversas durante el tratamiento. Denys y de Geus (agosto de 2005) " Pronosticadores de Respuesta de Farmacoterapia en Trastornos de Ansiedad. " Representante de Psiquiatría de Curr 7 (4): 2527. Por ejemplo, los diversos efectos secundarios se asocian con el uso a largo plazo de SSRIs, como disfunción sexual y aumento de peso. Hirschfeld (2003) "Efectos secundarios a largo plazo de SSRIs: Disfunción Sexual y Aumento de peso." J. Clin. Psiquiatría. 64: Suppl 18: 20-4. Adicionalmente, fármacos existentes que apuntan con especificidad de objetivo el tipo postsináptico los receptores de GABAA producen resultados indeseables porque éstos indiscriminadamente apuntan con especificidad de objetivo la mayor parte de los receptores de GABAA en el cerebro. WO 2007/136838. En vista de pacientes sin respuesta al tratamiento y efectos secundarios deletéreos, un grande existe la necesidad para terapéutica de ansiedad mejorada.
Ascitis* La ascitis es el líquido excedente en el espacio entre los tejidos que revisten el abdomen y órganos abdominales (la cavidad peritoneal) por lo común causado por la enfermedad hepática. Los trastornos que pueden asociarse con la ascitis incluyen: cirrosis, hepatitis, trombosis de vena portal, pericarditis constrictora, insuficiencia cardíaca congestiva, cáncer hepático, cáncer ováricó, enteropatía que pierde la proteína, síndrome nefrótico, y pancreatitis. Algunos agentes están disponibles para el tratamiento de la ascitis, por ejemplo, Furosemida pero una gran necesidad permanece para la terapéutica de ascitis mejorada. Ver el Shiozaki, et al. (2006) J . Physiol. Sci. 56(6) : 401-406.
Autismo El trastorno de espectro de autismo (ASD) es un intervalo de trastornos de desarrollo de los nervios complejos, caracterizados por deterioros sociales, dificultades de comunicación, y patrones restringidos, reiterativos, y estereotipados del comportamiento. El, trastorno autista, a veces llamado autismo o ASD clásico, es forma más grave de ASD, mientras otras afecciones a lo largo del espectro incluyen forma más leve conocida como el síndrome de Asperger., la afección rara llamado síndrome de Rett, e infancia disintegrative trastorno y trastorno del desarrollo penetrante no otra cosa especificado (por lo general referido como PDD-NÚMEROS) . Aunque ASD varíe considerablemente en carácter y gravedad, ocurra en todos los grupos étnicos y socioeconómicos y afecte cada grupo etáreo. Los expertos estiman que tres a seis personas de cada, 000 puedo desarrollar ASD. Los hombres cuatro veces con mayor probabilidad tendrán ASD que mujeres. La Hoja informativa (septiembre de 2009) de Autismo de NINDS. Más aún, diversa GABA que Una subunidad pica, como a3 secuencias variantes e isoformas a4 se ha unido al autismo.
WO 2009/100040. No hay ninguna curación para ASD, así allí existe una gran necesidad de la terapéutica para tratar el autismo.
Líneas múltiples de pruebas, incluyendo estudios genéticos y que procesan gráficamente, sugieren que la corteza cingulata anterior y amino gamma ácido butírico (GABA) sistema pueden ser afectados en el autismo. Comparado con controles, los pacientes autistas muestran una disminución significativa en la densidad media de receptores de GABAA en el supragranular (el 46.8 %) y las capas (del 20.2 %) infragranulares de la corteza cingulata anterior (CUENTA) y en la densidad de sitios de unión a benzodiazepina en el supragranular (el 28.9 %) y (el 16.4 %) infragranular lamina. Además, una tendencia para una disminución en la densidad de sitios de benzodiacepina se encuentra en las capas infragranulares (17. Yo %) en el grupo de autismo. Estas conclusiones sugieren que en el grupo autista esta regulación lentificadora tanto de sitios de benzodiacepina como de receptores de GABAA en la CUENTA puede ser el resultado de mayor inervación de GABA y/o liberación que interrumpe el equilibrio , de excitación/inhibición delicado de neuronas principales así como su salida a objetivos corticales límbicos claves. Estas perturbaciones pueden ser la base de las modificaciones principales en comportamientos socio-emocionales en el autismo. Oblak, y al . y al . (Agosto de 2009) "Receptores de GABAA disminuidos y sitios de unión a benzodiazepina en la corteza cingulata anterior en autismo." Autismo Res. Agosto de 2009; 2 (4): 20519. Por lo tanto, la terapéutica que apuntan con especificidad de objetivo el receptor de GABAA puede ser útil en el tratamiento del autismo.
Trastorno bipolar El trastorno bipolar, también conocido como la enfermedad maniaco-depresiva, es un trastorno cerebral que causa desplazamientos inusuales en estado de ánimo de una persona, energía, y capacidad de funcionar. Éstos pueden dar como resultado relaciones dañadas, bajo trabajo o desempeño escolar, e incluso suicidio. Aproximadamente 5.7 millones de adultos americanos o aproximadamente el 2.6 por ciento de la población envejecen 18 y de mayor edad tienen el trastorno bipolar en cualquier año determinado. El trastorno bipolar por lo común desarrolla en la adolescencia tardía o temprano adultez. Sin embargo, algunas personas tienen sus primeros síntomas durante la infancia, y unos los desarrollan con retraso en la vida. A menudo no es reconocido como una enfermedad, y la gente puede padecer durante años antes de que sea correctamente diagnosticado y tratado. Instituto nacional de Salud mental "Trastorno Bipolar" (2008) Publicación Completa.
El trastorno bipolar causa oscilaciones de estado de ánimo notables - de "demasiado elevado" y/o irritable a triste y desesperado, y luego apoye nuevamente, a menudo con períodos del estado de ánimo normal entre. Los cambios graves de energía y comportamiento van junto con estos cambios del estado de ánimo. Los períodos de máximos y mugidos se llaman episodios de obsesión y depresión. Instituto nacional de Salud mental "Trastorno Bipolar" (2008) Publicación Completa.
Los signos y los síntomas de la obsesión (o un episodio maníaco) incluyen: mayor energía, actividad, y agitación; estado de ánimo "en exceso elevado", demasiado adecuado, eufórico; irritabilidad extrema; las carreras con pensamientos y hablando muy rápido, saltando de una idea del otro; concentración de dificultad; poco sueño necesario; creencia poco realistas en capacidades de y energías; bajo juicio; gastar juergas,- un período durable del comportamiento que es diferente del habitual; mayor impulso sexual; consumo de drogas, particularmente cocaína, alcohol, y dormir medicamentos; comportamiento provocativo, intruso o agresivo; y/o el desmentido que algo es incorrecto. Un episodio maníaco es diagnosticado si el estado de ánimo elevado ocurre con tres o más de los otros síntomas la mayor parte del día, casi cada día, durante 1 semana o más largo. Instituto nacional de Salud mental "Trastorno Bipolar" (2008) Publicación Completa.
Los signos y los síntomas de la depresión (o un episodio depresivo) incluyen: duración estado de ánimo triste, deseoso o vac o; sensaciones de desesperación o pesimismo; sensaciones de culpa, inutilidad o impotencia; pérdida de interés o placer en actividades una vez disfrutadas, incluyendo sexo; energía disminuida, una sensación de fatiga o de ser " hecho más lento"; concentración de dificultad, recordar, tomando decisiones; agitación o irritabilidad; dormir demasiado o no puede dormir; cambiar de apetito y/o pérdida de peso involuntaria o adelantar; el dolor crónico u otros síntomas corporales persistentes que no son causados por enfermedad física o lesión; y/o pensamientos de muerte o suicidio o intentos de suicidio. Un episodio depresivo es diagnosticado si cinco o más de estos síntomas duran la mayor parte del día, casi cada día, durante un período de 2 semanas o más largo. Instituto nacional de Salud mental "Trastorno Bipolar" (2008). Completar la Publicación.
Un leve para moderar el nivel de la obsesión se llama la hipomanía. La hipomanía puede sentirse adecuada a la persona que la experimenta y puede asociarse incluso con funcionamiento adecuado y productividad potenciada. Así, aun cuando la familia y los amigos aprenden a reconocer las oscilaciones de estado de ánimo como el posible trastorno bipolar, la persona puede negar que algo sea incorrecto. Sin el , tratamiento apropiado, sin embargo, la hipomanía puede hacerse la obsesión grave en algunas personas o puede cambiar en la depresión.
En algunas personas, sin embargo, los síntomas de obsesión y depresión pueden ocurrir conjuntamente en lo que se llama un estado bipolar mixto. Los síntomas de un estado mixto a menudo incluyen agitación, preocupan dormir, cambio significativo en apetito, psicosis, y pensamiento suicida. Una persona puede tener un estado de ánimo muy triste, desesperado al sentirse al mismo tiempo sumamente activada.
Forma clásica de la enfermedad, que implica episodios recurrentes de obsesión y depresión, se llama bipolar desorganizo. Algunas personas, sin embargo, nunca desarrollan la obsesión grave, pero en cambio experimentan episodios más leves de la hipomanía aquel suplente con la depresión; esta forma de la enfermedad se llama bipolar II trastorno. Cuando cuatro o más episodios de la enfermedad ocurren dentro de un período de 12 meses, una persona es el' para tener la rápida ciclización trastorno bipolar. Algunas personas experimentan episodios múltiples dentro de una semana individual o incluso dentro de · un día individual. La rápida ciclización tiende a desarrollar más tarde en el curso de la enfermedad y es más común entre mujeres que entre hombres.
Los medicamentos conocidos como "estabilizadores de estado de ánimo" por lo general son prescritos para ayudar ¦a controlar el trastorno bipolar fDEPAKOTE/VALPROATO ácido p.ej de litio o valproico) . Además del medicamento, ciertas formas psicosociales que incluyen los tratamientos de la psicoterapia, a menudo son usados para el tratamiento trastornos bipolares. Según el medicamento, los efectos secundarios incluyen aumento de peso, náusea, temblor, impulso sexual reducido o desempeño, ansiedad, pérdida de cabello, problemas de movimiento o sequedad de boca. El tratamiento de litio puede causar niveles de tiroides bajos, dando como resultado la necesidad de la suplementación de tiroides. Además, Valproato ® puede dar como resultado a cambios hormonales adversos de jovencitas y síndrome de ovario poliquístico en mujeres que comenzaron a incorporar el medicamento antes de la edad 20. Adicionalmente, las mujeres que padecen el trastorno bipolar quiénes desean concebir o quiénes se hacen embarazados, se orientan de provocaciones especiales debido a los posibles efectos nocivos de medicamentos de estabilización de estado de ánimo existentes en el feto en vías de desarrollo y el niño de enfermería. Instituto nacional de Salud mental "Trastorno Bipolar" (2008) Publicación Completa. La terapéutica de trastorno bipolar mejorada puede revelarse lo que actúa que aumentan la actividad de GABA.
Los estudios después de la muerte y genéticos han unido¦ trastornos neuropsiquiátricos que incluyen esquizofrenia y trastorno bipolar con la neurotransmisión GABAérgica y diversas subunidades de receptor de GABAA específicas. Adicionalmente , GABAA proteínas asociadas por el receptor implicadas en tráfico de receptor de GABAA, acción selectiva, agruparse, y anclar que a menudo llevan a cabo estas funciones en una manera específica para el subtipo. Charyc , y al. (2009) "receptores de GABAA y sus proteínas asociadas: implicaciones en la etiología y tratamiento de esquizofrenia y trastornos relacionados.
Neurofarmacology. 57 (5-6): 481-95. Por lo tanto, receptor de GABAA la terapéutica específica que mejoran la inhibición puede ser beneficiosa porque la enfermedad bipolar es un estado de modificaciones de la inhibición/excitación anormal sin la inhibición adecuada.
Cognición, Aprendizaje y Memoria Se piensa que las capacidades cognoscitivas de mamíferos son dependientes del procesamiento cortical. Se ha reconocido generalmente que los parámetros más relevantes para describir y entender la función cortical son los patrones espaciotemporales de la actividad. La potenciación En términos particulares, a largo plazo y la depresión a largo plazo han sido implicadas en memoria y aprendizaje y pueden desempeñar un papel en la cognición.
Las actividades oscilatorias y sincronizadas en los cerebros de mamíferos han sido correlacionadas con estados conductuales distintos.
Se piensa que la sincronización de la actividad de tiroteo neuronal espontánea es una característica importante de varios procesos normales y patofisiológicos en el sistema nervioso central. Los ejemplos incluyen oscilaciones sincronizadas de la actividad demográfica como ritmos gamma en la neocortex, que son pensados estar implicados en la cognición (Cantante y Gray (1995) Annu.
El Rev Neurosci . 18: 855-86) , y ritmo teta en el hipocampo, que es pensado desempeñar papeles en la memoria espacial y en la inducción de la plasticidad sináptica (Heurta y Lisman (1995) Neurona. 15: 1053-63; Heurta y Lisman (1996) J. Neurofysiol. 75: 877-84; 0, Keefe (1993) Curr. Opin. Neurobiol . 3: 917-24) . Hasta ahora, la mayor ¦parte de investigación en los procesos que son la base de la generación y mantenimiento de la actividad sincronizada espontánea se ha concentrado en mecanismos sinápticos. Sin embargo, hay pruebas que los mecanismos no sinápticos también pueden desempeñar papeles importantes en la modulación de sincronización en actividades normales y patológicas en el sistema nervioso central.
Depresión La depresión es una enfermedad grave pero común, los más comunes son el trastorno depresivo principal y el trastorno distímico. Especializar el trastorno depresivo, también llamada depresión principal, se caracteriza por una combinación de síntomas que interfieren con una persona, s capacidad de funcionar, duermen, estudian, comen, y disfrutan una vez - actividades agradables. Especializar la depresión deshabilita e impide a una persona funcionar normalmente. Un episodio de la depresión principal sólo puede ocurrir una vez en la vida de una persona, pero más a menudo, esto se repite durante todo una persona, s vida. Instituto nacional de Salud mental "Depresión" (2008) Publicación Completa.
Las formas de la depresión incluyen: El trastorno distímico,- también llamada distimia, se caracteriza por el a largo plazo (dos años o más largo) , pero síntomas graves menores que pueden no deshabilitar a una persona, pero pueden impedir un funcionar normalmente o sentir well. La gente con la distimia también puede experimentar uno o más episodios de la depresión principal durante sus vidas .
La depresión psicótica, que ocurre cuando una enfermedad depresiva grave es acompañada por alguna forma de la psicosis, como una ruptura con realidad, alucinaciones, e ilusiones psicóticas . La depresión posparta, · que es diagnosticada si una nueva madre desarrolla un episodio depresivo principal dentro de un mes después de la administración. Se considera que el 10 a 15 por ciento de mujeres experimenta la depresión posparta después del parto.
El trastorno afectivo estacional (TRISTE) , que se caracteriza por el inicio de una enfermedad depresiva durante los meses de invierno, cuando hay luz del sol natural menor. La depresión generalmente levanta durante primavera y verano. TRISTE puede ser con eficacia sometido a tratamiento con la terapia de luz, pero casi mitad de aquellos con el TRISTE no responden a la terapia de luz por sí solo. El medicamento antidepresivo y la psicoterapia pueden reducir síntomas SAD, por sí solo o combinados con la terapia de luz. Instituto nacional de Salud mental "Depresión" (2008) Publicación Completa.
La depresión puede someterse a tratamiento con varios métodos . Los tratamientos más comunes son el medicamento y la psicoterapia. Los antidepresivos funcionan para normalizar neurotransmisores , notablemente 'serotonina, norepinefriña, y dopamina . Los más nuevos y entre los tipos más populares de medicamentos antidepresivos se llaman inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs) . SSRIs incluyen la fluoxetina (Prozac ®) , citalopram (Celexa ®) , sertralina (Zoloft ®) , y varios otros . La serotonina y los inhibidores de reabsorción de norepinefriña (SNRIs) son similares a SSRIs e incluyen la venlafaxina (Effexor ®) y duloxetina (Cymbalta ®) . SSRIs y SNRIs son más populares que las clases de mayor edad de antidepresivos, como tricyclics-designado para su estructura química - e inhibidores de oxidasa de monoamina ( AOIs) porque éstos tienden a tener menos efectos secundarios. Sin embargo, los medicamentos afectan a cada uno diferentemente al medicamento existente. Instituto Nacional de Salud .Mental "Depresión" (2008) Publicación Completa .
Para todas las clases de antidepresivos, los pacientes pueden experimentar efectos secundarios. Los antidepresivos pueden causar leve y efectos secundarios a menudo temporales en algunas personas, pero éstos no son por lo general a largo plazo. Los efectos secundarios más comunes asociados con SSRIs y SNRIs incluyen: jaqueca, náusea, insomnio, nerviosismo, agitación, y problemas sexuales. Instituto nacional de Salud mental "Depresión" (2008) Publicación Completa. Los antidepresivos tricíclicos también pueden causar efectos secundarios incluyendo: sequedad de boca, estreñimiento, problemas .de vejiga, problemas sexuales, visión borrosa, y somnolencia de día. Además, los pacientes que incorporan MAOIs deben adherirse a restricciones alimenticias y medicinales significativas para evitar interacciones potencialmente serias. Éstos deben evitar ciertos alimentos que contienen altos niveles de la tiramina química, que se encuentra en muchos quesos, vinos y escabeches, y algunos medicamentos que incluyen descongestionantes. MAOIs interactúan con la tiramina en un modo que puede causar un fuerte aumento en la tensión arterial, que podría dar como resultado a una apoplejía. Instituto nacional de Salud mental "Depresión" (2008) Publicación Completa.
GABA está implicada tanto en la depresión clínica como en modelos experimentales en animal de la depresión. ram, y al. (Octubre de 2000) "Efectos de impotencia culta en receptores de GABA cerebrales." Investigación de neurociencia 38 (2): 193-198. Por lo tanto, la terapéutica de depresión mejorada basada en el sistema GABAérgico puede proporcionar el mejor medicamento.
Epilepsia La epilepsia se caracteriza por descargas anormales de neuronas cerebrales y es por lo común manifestada como diversos tipos de crisis epilépticas. La actividad epileptiforme se identifica con ocurrir espontáneamente sincronizado descarga de poblaciones neuronales que pueden cuantificarse usando métodos electrofisiológicos . La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes, afectando sobre el % 1 de la población. Hay diversas formas de la epilepsia, incluyendo idiopático, sintomático, y criptogénico . Se piensa que la predisposición genética es el factor etiologic predominante en la epilepsia idiopática. La epilepsia sintomática por lo general desarrolla a consecuencia de una anormalidad estructural en el cerebro.
El estado epiléptico es forma particularmente grave de la crisis epiléptica, que es manifestada como crisis epilépticas múltiples que persisten durante un tiempo significativo o crisis epilépticas en serie sin cualquier recuperación del conocimiento entre crisis epilépticas. La tasa de mortalidad total entre adultos con el estado epiléptico es aproximadamente el 20 por ciento. Los pacientes que tienen un primer episodio están en el peligro considerable para futuros episodios y para el desarrollo de la epilepsia crónica. La frecuencia de estado epiléptico en los Estados Unidos es aproximadamente 150 000 casos por año, con aproximadamente 55 000 muertes que se asocian con el estado epiléptico anualmente. Sirven y Waterhouse (2003) "Manejo de Estado epiléptico" Médico de familia americano 68: 469-476. Los procesos agudos que se asocian con el estado epiléptico incluyen la epilepsia insuperable, perturbaciones metabólicas (p.ej. Las anormalidades de electrólito, la falla renal, y la sepsis) , infección de sistema nervioso central (meningitis o encefalitis), apoplejía, enfermedades degenerativas, encabeza el trauma, la toxicidad de fármaco, y la hipoxia . La patofisiología fundamental del estado epiléptico implica una falla de mecanismos que normalmente abortan una crisis epiléptica aislada. Esta falla puede provenir de excitación anormalmente persistente, excesiva o reclutamiento ineficaz de la inhibición. Los estudios han mostrado que la activación excesiva de receptores aminoacídicos excitatorios puede causar crisis epilépticas prolongadas y sugerir que los aminoácidos excitatorios pueden desempeñar un papel causativo. El estado epiléptico también puede ser causado por penicilina y compuestos relacionados que antagonizan los efectos de ácido y-aminobutírico (GABA) , el neurotransmisor inhibitorio primario en el cerebro.
Un procedimiento temprano de diagnóstico de epilepsia complicada la administración oral de grandes cantidades de agua conjuntamente con inyecciones de vasopresina para prevenir la diurésis acompañante. Este procedimiento se encuentra para inducir crisis epilépticas en pacientes epilépticos, pero raramente, en pacientes no epilépticos. Guirnalda, y al. (1943) Lanceta 2: 566. El estado epiléptico puede ser bloqueado en ratas tratadas por el ácido caínicas por la inyección intravenosa de mannitol .
Baran, y al. (1987) Neurociencia 21: 679. Este efecto es similar a esto logrado por la inyección intravenosa de la urea en pacientes humanos. Cárter (1962) Epilepsia 3: 198. El tratamiento en cada uno de estos casos aumenta la osmolalidad de la sangre y liquido extracelular, eflujo dando como resultado hídrico de las células y un aumento del espacio extracelular en el cerebro. Acetazolamide (ACZ) , un diurético con un diferente mecanismo de la acción (la inhibición de la anhidrasa carbónica), ha sido estudiado experimentalmente como un anticonvulsivo (Blanco, y al. (1986) Avanzar Neurol . 44: 695; Guillaume, y al. (1991) Epilepsia 32: 10) y usado clínicamente en una base limitada (Tanimukai, y al. (1965) Biochem. Pharm. 14: 961; Forsyte, y al. (1981) Desarrollan. Med. El niño Neurol. 23: 761) . Aungue su mecanismo de la acción de anticonvulsivo no se haya determinado, ACZ realmente tiene un efecto depurado en el espacio extracelular cerebral.
Los fármacos antiepilépticos tradicionales ejercen su efecto principal a través de uno de tres mecanismos: (a) inhibición de tiroteo neuronal reiterativo, de alta frecuencia bloqueando canales de sodio dependientes del voltaje; (b) potenciación de ácido aminobutírico (ácido gama-aminobutírico, GABA) - reguló la inhibición postsináptica; y bloqueo (c) de canales de calcio de T-tipo.
Muchas farmacoterapias antiepilépticas actuales ejercen sus efectos farmacológicos en todas las células cerebrales, sin tener en cuenta su participación en la actividad de crisis epiléptica. Los efectos secundarios comunes son la sobresedación, el mareo, la pérdida de memoria y daño al hígado. Más aún, el 20-30 % de pacientes de epilepsia es' refractario a la terapia actual. Por lo tanto, hay una gran necesidad de la terapéutica de epilepsia mejorada para reducir tanto la morbilidad como la mortalidad.
Glaucoma El glaucoma es un grupo de enfermedades que pueden dañar el nervio óptico del ojo y dar como resultado la pérdida de visión y la ceguera. El glaucoma ocurre cuando la presión fluida normal dentro los ojos de una manera lenta se eleva. El glaucoma de ángulo abierto es la forma más común. Otros tipos del glaucoma incluyen: (1) la tensión baja o glaucoma de tensión normal; (2) glaucoma de cierre del ángulo; (3) glaucoma congénito; (4) glaucomás secundarios; y (5) glaucoma pigmentary que incluye glaucoma neovascular. Cada uno es en riesgo para el glaucoma pero algunas poblaciones están en el peligro más elevado que otros que incluyen a afroamericanos sobre la edad 40, cada uno sobre la edad 60, y la gente con un historial familiar del glaucoma. La Hoja informativa (2008) de Glaucoma de Instituto Ocular nacional.
El glaucoma es por lo general detectado a través de un examen ocular completo que incluye: (a) prueba de agudeza visual; (b) prueba de campo visual; (c) examen ocular dilatado; (d) tonometry; y (e) pachymetry. Los tratamientos de glaucoma actuales incluyen medicamentos, láser trabeculoplasty , cirugía convencional o una combinación de cualquier de éstos, sin embargo hay una gran necesidad de' la terapéutica de glaucoma mejorada. La Hoja informativa (2008) de Glaucoma de Instituto Ocular nacional .
La Enfermedad de Huntington Huntington, s enfermedad (HD) resulta a partir de la degeneración neuronal que da como resultado a movimientos incontrolados, pérdida de facultades intelectuales, y perturbación emocional. HD es una enfermedad dominante autosómica causada por una extensión CAG en el gen de HCt que da como resultado a una extensión de poliglutamina en la proteína de enfermedad huntingtin. Las interneuronas GABAérgicas son particularmente sensibles a la reunión de mutante huntingtin y mueren temprano en el desarrollo de HD. Unos temprano síntomas de HD son oscilaciones de estado de ánimo, depresión, irritabilidad o conducción de problema, aprendizaje de nuevas cosas, recordar un hecho o tomar una decisión. Mientras que la enfermedad progresa, la concentración en tareas intelectuales se hace cada vez más difícil, y el paciente puede tener la dificultad alimentándose a él o a ella y tragar. La tasa de progresión de la enfermedad y la edad de inicio varían de la persona a la persona. Una prueba genética, copulada con un historial médico completo y pruebas de laboratorio y neurológicas , ayuda a médicos a diagnosticar HD. Las pruebas de Presymptomic están disponibles para pacientes que son en riesgo para transportar el gen HD. En el 1 a 3 por ciento de pacientes con HD, ningún historial familiar de HD puede encontrarse. La Enfermedad de Huntington "de Publicación de NINDS : Esperanza a Través de Investigación" (2009) .
Los médicos prescriben varios medicamentos para ayudar a controlar emocional y problemas de movimiento asociados con HD. En el agosto de 2008 el E.U. Administración de Alimentos y Fármacos tetírabenazine aprobado para tratar Huntington, s chorea (los movimientos involuntarios que se retuercen) , haciéndolo el primer fármaco aprobado para uso en los Estados Unidos para tratar la enfermedad. Sin embargo, los fármacos usados para el tratamiento los síntomas de HD tienen efectos secundarios como fatiga, agitación o hiperexcitabilidad . La Enfermedad de Huntington "de Publicación de NINDS: Esperanza a Través de Investigación" (2009).
La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo que implica perturbaciones en la señalización de GABA. La GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso central (SNC) . HD destruye neuronas GABAérgicas estriatales. Dirigiendo la síntesis de GABA, degradación, transporta o los receptores pueden controlar la señalización de GABA y tan fármacos que apuntan con especificidad de objetivo estos aspectos del metabolismo de GABA se pueden usar para la enfermedad de Huntington treatments . for terapéutico mejorado. Kleppner y Tobin (2001) "Señalización de GABA: objetivos terapéuticos para epilepsia, Parkinson, s enfermedad y Huntington, s enfermedad." Objetivos de experto Opin Ter. 5 (2):219-39.
Insomnio El insomnio es un síntoma de cualquier de varios trastornos de sueño, caracterizados por la dificultad persistente dormirse o quedarse dormido a pesar de la oportunidad. NHLBI Diseases and Conditions Index [Insomnia] (Octubre 2009).
Aunque haya varios diferentes niveles del insomnio, tres tipos del insomnio han sido claramente identificados: transitorio, agudo, y crónico. El insomnio transitorio dura de días a semanas. Puede ser causado por otro trastorno, por cambios del ambiente de sueño, por el momento de sueño, depresión grave o por la tensión. Sus consecuencias - la somnolencia y disminuyó el desempeño psicomotor - son similares a aquellos de la privación de sueño. El insomnio agudo es la inhabilidad de dormir consecuentemente el pocilio durante un período de entre tres semanas a seis meses . El insomnio crónico dura durante años a la vez . Puede ser causado por otro trastorno o puede ser un trastorno primario. Sus efectos pueden variar según sus causas. Éstos podrían incluir somnolencia, fatiga muscular, alucinaciones, y/o fatiga mental; pero la gente con el insomnio crónico a menudo muestra la vigilancia aumentada. Enfermedades de NHLBI e índice de Afecciones [Insomnio] (octubre de 2009).
Las farmacoterapias de insomnio actuales que apuntan con especificidad de objetivo el receptor de GABAA, hipnóticos (p.ej, benzodiacepinas ) pueden tener efectos secundarios indeseables, por lo tanto, un grande existe la necesidad para la terapéutica de insomnio mejorada con efectos secundarios reducidos.
Isquemia La isquemia es una restricción en el suministro de sangre, generalmente debido a factores en los vasos sanguíneos, con daño consiguiente o disfunción del tejido debido a oxigenación inadecuada y carencia de nutrientes del tejido. El suministro de sangre insuficiente hace que el tejido se haga hipóxico, o, si ningún oxígeno es suministrado en absoluto, anóxico. En contraste con la hipoxia, un término más general que denota una escasez de oxígeno (por lo general un resultado de carencia del oxígeno en el aire que es respirado) , la isquemia es una escasez absoluta o relativa del suministro de sangre a un órgano. Esto puede causar la necrosis (p.ej, muerte celular). En tejidos aeróbicos como corazón y cerebro, a la necrosis de temperatura corporal debido a la isquemia por lo general incorpora aproximadamente 3-4 horas antes de hacerse irreversible. Más tarde, más daño ocurre debido a la acumulación de residuos metabólicos debido a la carencia del suministro de sangre adecuado al tejido. Completar el cese de la oxigenación de los órganos durante más de 20 minutos por lo común resulta en Daño irreversible.
La inhibición de la actividad NKCC1 con la Bumetanida y Furosemida considerablemente reduce el volumen de infarto y edema cerebral siguiente la isquemia focal cerebral que sugiere que los antagonistas NKCC1 pueden ser útiles en el tratamiento de la isquemia. Chen y Sol (2005) "La función de cotransportador Na-K-Cl en isquemia cerebral." Neurol . Res. 27 (3): 280-286. El tratamiento común de la isquemia implica fármacos "de macho del coágulo" (p.ej, Alteplase ®) por lo general proporcionado para apoplejía y ataque cardíaco dentro de este período de tiempo. Sin embargo, la restauración del flujo sanguíneo después de un período de isquemia de hecho puede ser más perjudicial que la isquemia porque la reintroducción de causas oxigénicas una mayor producción de radicales libres per udiciales, dando como resultado lesión de reperfusión. La necrosis es enormemente acelerada en la lesión de reperfusión y por lo tanto, un grande existe la necesidad para la terapéutica de isquemia mejorada.
Migraña La jaqueca de migraña aflige al 10-20 % de la población de E.U., con una pérdida estimada de 64 millones de días laborables anualmente. La jaqueca de migraña se caracteriza pulsando el dolor principal que es episódico, unilateral o bilateral, durando a partir de 4 a 72 horas y a menudo asociado con náusea, vómitos, e hipersensibilidad frente a la luz y/o sonar. Cuando acompañado por síntomas premonitorios, como visual, sensorial, habla o síntomas motrices, la jaqueca se refiere "como la migraña con la aura," antes conocido como la migraña clásica. Cuando no acompañado por los síntomas, la jaqueca se refiere "como la migraña sin la aura, " antes conocido como la migraña común. Ambos tipos evidencian un componente genético potente, y ambos son tres veces más comunes en mujeres que hombres. La etiología precisa de la migraña tiene que determinarse aún. Ha sido teorizado que las personas propensas a la migraña tienen un umbral reducido para la excitabilidad neuronal, posiblemente debido a la actividad reducida del neurotransmisor inhibitorio ácido y-aminobutírico (GABA) . La GABA normalmente inhibe la actividad de la serotonina de neurotransmisores (5-HT) y glutamato, ambos de los cuales parecen estar implicados en ataques de migraña. El glutamato de neurotransmisor excitatorio es implicado en un fenómeno eléctrico llamada depresión cortical que se extiende, que puede iniciar un ataque de migraña, mientras la serotonina es implicada en cambios vasculares que ocurren mientras que la migraña progresa .
Se ha sugerido que la depresión cortical que se extiende (CSD) sea la base de migrañas que incluyen migrañas con la aura visual. Esto también es creído que CSD es la base de la migraña como parte del circuito de dolor trigeminal . CSD se caracteriza por un estallido corto de la despolarización intensa en la corteza occipital, seguida de una onda de silencio neuronal y potenciales evocados disminuidos que avanzan anteriormente a través de la superficie de la corteza. La excitabilidad potenciada de las neuronas de corteza occipital ha sido propuesta como la base para CSD. La corteza visual puede tener un umbral inferior para la excitabilidad y por lo tanto, es la más propensa a CSD. Se ha sugerido que los trastornos mitocondriales , la deficiencia de magnesio, y la anormalidad de canales de calcio presinápticos puedan ser responsables de la hiperexcitabilidad neuronal. Welch (1997) "Patogénesis de Migraña." Seminarios en Neurobiol. 17: 4. Durante un episodio de depresión que se extiende, las perturbaciones iónicas profundas ocurren, que incluyen la acidificación intersticial, la acumulación de potasio extracelular , y la redistribución de sodio e iones de cloruro a compartimentos intracelulares . Además, glial prolongado hincharse ocurre como respuesta homeostática a la composición fluida extracelular iónica alterada, y neurotransmisor intersticial y acumulación de ácido graso. Los estudios han mostrado que Furosemida inhibe la depresión cortical regeneradora que se extiende en gatos anestesiados. De lectura, y al. (1997) Cefalagia 17: 826.
La farmacoterapia es adaptada a la gravedad y la frecuencia de la jaqueca de migraña. Para ataques ocasionales, el tratamiento agudo puede indicarse, pero para ataques que ocurren dos o más veces por mes o cuando los ataques enormemente afectan al paciente, s vida cotidiana, la terapia profiláctica puede indicarse. Los efectos secundarios de agentes de tratamiento agudos y profilácticos que incluyen a agentes de interpretación de serotonina, bloqueadores de la beta, antidepresivos tric clicos, anticonvulsivos, y el tipo de toxina botulínico Unas inyecciones pueden limitar su uso.
GABA modula el ingreso nociceptivo al complejo de trigeminocervical principalmente a través de receptores de GABAA. Por lo tanto, GABAA. los receptores pueden proporcionar un objetivo al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos tanto para el tratamiento agudo como para profiláctico de la jaqueca que incluye migrañas. Storer, y al. (2001) "los receptores de GABA modulan la neurotransmisión nociceptiva trigeminovascular en el complejo de trigeminocervical." Br J Pharmacol. 134 (4) : 896-904.
Dolor nociceptivo El dolor nociceptivo ocurre en respuesta a la activación de un subconjunto específico de neuronas sensoriales periféricas, los nociceptores . Es generalmente agudo (a excepción del dolor artrítico) , autolimitando y funciona una función biológica protectora actuando como una advertencia del daño tisular en curso. Es por lo común el pocilio localizado y a menudo tiene un dolor o calidad palpitante. Los ejemplos de incluyen dolor postvigente, esguinces, fracturas óseas, quemaduras, golpes, contusiones, inflamación (de una infección o trastorno artrítico), obstrucciones, y dolor myofascial. Los nociceptores son los nervios que el sentido y responde a partes del cuerpo que padecen del daño. Éstos indican la irritación tisular, la lesión inminente o la lesión actual. Cuando activado, éstos transmiten señales de dolor (vía lado a lado los nervios periféricos así como la médula espinal) al cerebro. El dolor es por lo común el pocilio localizado, constante, y a menudo con un dolor o calidad palpitante. El dolor visceral es el subtipo de dolor nociceptivo que implica los órganos internos. Esto tiende a ser episódico y mal localizado.
El dolor nociceptivo es por lo general sometido a tratamiento con opioides y/o fármacos antiinflamatorios no esteroidales (antiinflamatorios no esteroideos ) , pero debido a la eficacia baja, inaceptable efectos secundarios e incluso graves, y potencial de adicción, su uso puede ser limitado, los receptores de GABAA son un objetivo para la terapéutica para tratar el dolor nociceptivo. Hará, y al. (2004) "La Interacción Entre Gamma-Aminobutyric Acid Agonists y Diltiazem en la Antinocicepción Visceral en Ratas" Anest Analg 98:1380-1384 incluye en un informe que la combinación de agonistas de GABA y bloqueadores de canal de calcio de L-tipo se puede usar para reducir el dolor visceral. Sin embargo, los agonistas de GABAA se conocen por tener efectos secundarios, incluyendo la sedación, el mareo, la euforia, náusea, y la visión borrosa. Por lo tanto, un grande existe la necesidad para terapéutica de dolor nociceptivo.
Dolor neuropático El dolor neuropático y el dolor nociceptivo se diferencian en su etiología, patofisiología , diagnóstico, y tratamiento. El dolor neuropático es un tipo común del dolor crónico, no maligno, que es el resultado de una lesión o funcionamiento defectuoso en el sistema nervioso central o periférico y no funciona ninguna función biológica protectora. Se estima que esto afecta a más de 1.6 millones de personas en la población de E.U. El dolor neuropático tiene muchas diferentes etiologías, y puede ocurrir, por ejemplo, debido a trauma, diabetes, infección con el herpes zoster (herpes) , VIH/SIDA (neuropatía periférica) , cáncer de etapa tardía, amputación (incluyendo la mastectomía) , carpal síndrome de túnel, uso de alcohol crónico, exposición a la radiación, y como un efecto secundario involuntario de agentes de tratamiento neurotóxicos , como cierto anti-VIH y fármacos quimioterapéuticos .
En contraste con el dolor nociceptivo, el dolor neuropático es con frecuencia descrito como "la incineración", "eléctrica", "hormigueo" o "disparos" a la naturaleza. A menudo es caracterizado por la alodinia crónica (dolor que resulta a partir de un estímulo que no provoca como respuesta generalmente respuesta dolorosa, como el toque ligero) y la hiperalgesia (sensibilidad aumentada frente a un estímulo normalmente doloroso) , y puede persistir durante meses o años más allá de la curación evidente de cualquier tejido dañado.
El modelo de neuropatía periférico Taxol-inducido (TIPN) es un modelo experimental en animal aceptado por la técnica del dolor neuropático. Cavaletti, y al. (Mayo de 1995) "Neuropatía periférica experimental inducida en ratas adultas por administración intraperitoneal repetida de taxol." Exp Neurol. 133 (I): 64-72. La inyección de Taxol ® intraperitonealmente a ratas de Wistar hembras inducidas una neuropatía periférica que se asemeja a la neuropatía en humanos. /d. a las páginas 64, 69. Un modelo experimental en animal adicional del dolor neuropático comprende el single o cinco administración intraperitoneal de Taxol ® (32mg/kg) a ratas Sprague Dawley de sexo masculino. Autier, y al. (El 29 de diciembre de 2000) "Descripción de una neuropatía nociceptiva Taxol- inducida a corto plazo en ratas." Res cerebral. 887 ( 2 ) : 23 9 - 49 .
En una lesión de médula espinal (SCI) el modelo del dolor neuropático, Bumetanida, un antagonista NKCCl, mostró un efecto analgésico que sugiere que la actividad NKCCl normal o elevada desempeña un papel en el desarrollo y el mantenimiento del dolor neuropático SCI-inducido . Cramer, y al. ( 2008 ) "La función de transportadores de cloruro dependientes del catión en dolor neuropático siguiente lesión de médula espinal." Dolor molecular 4 : 3 6 .
: El dolor neuropático es difícil de tratar. Los fármacos analgésicos que son efectivos contra el dolor nociceptivo (p.ej, narcóticos opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroidales ) son raramente efectivos contra el dolor neuropático. De forma similar, los fármacos que tienen la actividad en el dolor neuropático no son por lo general efectivos contra el dolor nociceptivo. Los fármacos de norma que se han usado para el tratamiento contra el dolor neuropático parecen actuar a menudo selectivamente para aliviar ciertos síntomas, pero no otros en un paciente determinado (p.ej, el alivio de la alodinia, pero no hiperalgesia) . Bennett, ( 1998 ) Hosp. Pract. (Apagado Ed) . 33 : 95 - 98 . Los agentes de tratamiento por lo común empleados en el manejo de dolor neuropático incluyen antidepresivos tricylic (p.ej. amitriptilina, imipramina, desimipramine, y clomipramine) , anestésicos locales sistémicos, y fármacos antiepilépticos (AED) (p.ej, fenitoina, carbamazepina , ácido valproico, clonazepam, gabapentin, y pregabalin (LYRICA ®) ) . Ver el Lowter (septiembre/octubre de 2005) "Actualización de farmacoterapia del Departamento de Farmacia" Vol. VIII, núm. 5. Los efectos secundarios comunes incluyen la sobresedación, el mareo, la pérdida de memoria y daño al hígado. Adicionalmente, aunque tradicionalmente no considerado útil para el tratamiento del dolor neuropático, los estudios recientes de ratones genéticamente modificados indiquen que los agentes que apuntan con especificidad de objetivo sólo un subconjunto de la benzodiacepina (GABAA) receptores pueden proporcionar la actividad antihyperalgesic pronunciada contra inflamatorio y dolor neuropático. Zeilhofer, y al. (2009) "receptor de GABAA selectivo por el Subtipo agentes antihyperalgesic novedad para los miméticos" J Mol Med 87:465-469. Por lo tanto, un grande existe la necesidad para terapéutica de dolor neuropático mejorada.
Neurotoxicidad Una variedad de agentes químicos y biológicos, así como algunos agentes infecciosos, tiene efectos neurotóxicos . Un ejemplo común es el efecto patofisiológico de la ingestión de etanol aguda. Las intoxicaciones de etanol episódicas y las retiradas, la característica del alcoholismo de borrachera, dan como resultado la lesión cerebral. Los modelos experimentales en animal diseñados para imitar los efectos de alcohol en el humano han demostrado que una dosis única de etanol proporcionado durante 5-10 días sucesivos da como resultado la neurodegeneración en la corteza entorhinal, dentate gimnasios y bulbos olfativos, acompañados por edema cerebrocortical y electrólito (Na+ y K+) acumulación. Como con otras afecciones neurodegenerativas, la investigación se ha concentrado principalmente en episodios excitotoxic sinápticamente con base que implican la actividad glutamatérgica excesiva, aumentó el calcio intracelular y disminuyó el ácido y-aminobutírico . Un grande existe la necesidad para terapéutica de neurotoxicidad mejorada.
Neuralgia posherpética La neuralgia posherpética (p.ej, herpes, herpes zoster) es una afección dolorosa que afecta las fibras nerviosas y piel. La neuralgia posherpética es una complicación de herpes, un segundo brote del virus varicella-zoster, que inicialmente causa la varicela. Durante una infección inicial de la varicela, un poco del virus permanece en el cuerpo, neuronas interiores inactivas mentirosas. Unos años más tarde, el virus puede reactivar, causando herpes. Una vez reactivado, el virus recorre a lo largo de fibras nerviosas que causan el dolor. Cuando el virus alcanza la piel, produce una erupción y blisters . Un caso de herpes (herpes zoster) por lo general se cura dentro de un mes. Algunos pacientes continúan sintiendo el dolor mucho después de la erupción y los blisters curan un tipo del dolor llamada neuralgia posherpética . Una variedad de tratamientos contra de neuralgia posherpética existe, aunque unos no experimenten el alivio completo del dolor.
La neuralgia posherpética resulta cuando las fibras nerviosas se dañan durante un brote de herpes. Estos nervios dañados padecen causar crónico, dolor a menudo insoportable que puede persistir durante meses - o años ni siquiera - en el área donde herpes primero ocurrieron. Esta complicación de herpes ocurre mucho más con frecuencia en adultos de mayor edad. Aproximadamente el 50 por ciento de adultos los 60 mayores que experimentan la neuralgia posherpética después de herpes, mientras que sólo el 10 por ciento de toda la gente con herpes hace. Los síntomas de la neuralgia posherpética son generalmente limitados con el área de la piel donde el brote de herpes primero ocurrió incluyendo agudo y pinchar, incineración o profundamente y dolor doloroso; sensibilidad extrema frente a toque y cambio de temperaturas; el picor y entumecimiento; y jaqueca. En casos raros, los pacientes también podrían experimentar la debilidad muscular o la parálisis - si los nervios complicados también controlan el movimiento muscular. Un grande existe la necesidad para terapéutica de neuralgia posherpética mejorada.
Enfermedades oculares (p.ej, trastornos de visión, enfermedades oftálmicas) Se considera que la vida cuesta para toda la gente con el deterioro de visión que nace en 2000 dará un total $2 , 5 mil millones ( 2 003 dólares). Ver generalmente, Centros Para el Control y Prevención de Enfermedad, Gastos Económicos Asociados con Mental Retardation, Cerebral Palsy, Hearing Loss , & Vision Impairment, Estados Unidos, 2003 , MMWR 2004 ; 53 : 57 - 9 . Estos gastos incluyen tanto gastos directos como indirectos. Gastos médicos directos, el ya que el doctor visita, medicamentos recetados, y el hospital hospitalario se queda, constituya el 6 % de estos gastos. Los gastos no médicos directos, como modificaciones de casa y educación especial, constituyen el 16 % de los gastos. Los gastos indirectos, que incluyen el valor de salarios perdidos cuando una persona muere temprano, no pueden funcionar o son, limitado en la cantidad o el tipo del trabajo él o que ella puede hacer, constituya el 77 % de los gastos. Estas estimaciones no incluyen otros gastos, el ya que . el paciente externo de hospital visita, visitas de departamento de emergencia, y gastos corrientes de familia. Los gastos económicos actuales del deterioro de visión son, por lo tanto, incluso mayor que lo que es generalmente incluido en un informe. Patente de EE.UU. No. 7 251 528.
Tanto NKCC como KCC2 se expresan en las capas plexiformes externas e internas y colocalized en muchas células amacrine putativas y en células de la capa de célula de ganglio. Sin embargo, los somata de células horizontales putativas mostradas sólo inmunorreactividad de NKCC y muchas células bipolares sólo son inmunopositivos para KCC2. En la retina externa, la solicitud de la Bumetanida, un inhibidor específico de la actividad NKCC, (1) aumentó la concentración extracelular en estado estable de . K+ ( [K+] (0)) y potenció la disminución inducida por la luz en el [K+] (0), (2) aumentó el componente fotorreceptor y dependiente sPIII del ERGIO, y (3) redujo el volumen espacial extracelular. A diferencia, en la retina externa, la solicitud de Furosemida, un inhibidor específico de la actividad KCC, sPIII disminuido y la reducción inducida por la luz de [K+] (0), pero tienen poco efecto en el en estado estable [K+] (0). En la retina interna, Bumetanida mayor el componente prolongado del aumento inducido por la luz de [K+] (0). Estas conclusiones así indican que NKCC y KCC2 controlan [K4] (0) y volumen espacial extracelular en la retina además de la regulación de la GABA - y transmisión sináptica regulada por glicina. Además, los resultados anatómicos y electrofisiológicos conjuntamente sugieren que todos los tipos neuronales principales en la retina son bajo la influencia de la actividad de cotransportador de cloruro. Dmitriev, y al. (Julio-agosto de 2007) "Funciones múltiples de cotransportadores de cloruro del catión en la retina de peces." Vis Neurosci 24 (4): 635-45.
El cotransportador de Na+K+2C1- sensible a la Bumetanida (NKCC) también claramente contribuye a la absorción Cl-en el epitelio pigmentado (PE) , Este trabajo refuerza el consenso general que la secreción activa de Cl-es la fuerza impulsora principal de la formación de humor acuosa en el ojo de mamífero y adicionalmente justifica la existencia - de diferencias de especies en el mecanismo que lleva a cabo transepitelial Cl-transporte . Kong, y al. (Diciembre de 2006) "Secreción de cloruro por epitelio ciliary porcino: nueva perspicacia en parecido de especies y diferencias en formación de humor acuosa." Invertir a Oftalmol Vis Sci . 47 (12): 5428-36. Además, los cotransportadores de cloruro del catión están implicados en la función retinal regulando el cálculo de los nervios en la retina. Respuestas direccionales de células de ganglio DS son reguladas en parte por la liberación direccional del ácido gama-aminobutírico de dendritas starburst y que la distribución asimétrica de dos cotransportadores (k+Cl-cotransportador y cotransportador de Na+K+Cl-) a lo largo de dendritas starburst-celulares regula la selectividad de dirección. Gavrikov, y al. (El 23 de diciembre de 2003) "Los cotransportadores de cloruro del Catión regulan el cálculo de los nervios en la retina." Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU 100 (26): 16047-52.
Adicionalmente , la función de retina depende de transportadores de cloruro de catión que regulan la GABA. Los En términos particulares, diferentes cotransportadores de cloruro de catión en neuronas retínales permiten respuestas opuestas a la GABA. Así, en la retina, los efectos contrarios de GABA en diferentes tipos celulares y en diferentes regiones celulares son determinados probablemente principalmente por la acción selectiva diferencial de estos dos transportadores de cloruro. Ver p.ej, Barbour, y al. (Mayo de 1991) "absorción de Electrogenic de glutamato y aspartato en células glial aisladas de la salamandra (Ambystoma) retina." J Physiol. 436: 169-193; Keller, y al. (Enero de 1988) "Regulación de H intracelular en pigmento retinal bovino cultivado células epiteliales." Arco de Pflugers. 411 (I) : .47-52; y Vardi, y al. (El 15 de octubre de 2000) "Pruebas que los diferentes cotransportadores de cloruro de catión en neuronas retínales permiten respuestas opuestas que a la GABA. " Diario de Neurociencia 20 (20): 7657-63. También ver, Basu, y al. (Noviembre de 1998) "Activado por el Protón en absorción de dipéptido en conejo cultivado primario conjunctival células epiteliales." Invierta a Oftalmol Vis Sci. 39 (12): 2365-73; Cia, y al. (Marzo de 2005) canales Regulados por voltaje y homeostasis de calcio en, fotoreceptores de barra de mamífero. J Neurofysiol. 93 (3): 1468-75; Haga, y al. (El junio de 2006) "Canales Cl-Hinchando activados apoya la secreción Cl-por el epitelio ciliary bovino." Invierta a Oftalmol Vis Sci. 47 (6): 2576-82; Cazar, y al. (Noviembre de 2005) "Salientes retínales aberrantes en ratones congénitamente sordos: ¿cómo son especificadas las características fenotípicas en desarrollo y evolución?" Anat Rec Discov Mol Cell Evol Biol. 287 (I): 1051-66; MacLeish y Enfermera (julio de 2007) "Compartimentos de canal de ión en fotoreceptores : pruebas de barras de salamandra con terminales intactos y separados." J Neurofysiol. 98 (1): 86-95; Mito, y al. (El marzo de 1993) "Regulación dependiente del Calcio del catión transporta en células epiteliales ciliary no pigmentadas humanas cultivadas." Son J Physiol. 264 (el 3 Punto I): C519-26; Malhumorado (1984) "Efectos de H intracelular + en las propiedades eléctricas de células excitables." El Rev de Annu Neurosci, 7: 257-78; Mroz y Lechene (noviembre de 1993) "N-metilo-D-glucamine extracelular dan como resultado al sodio celular por la caída del cabello, el potasio, y cloruro." Oiga Res. 70 (2): 146-50; Schnetkamp (el 8 de mayo de 1980) "Selectividad de ión del sistema de transporte de catión de barra de ganado intacta aislada segmentos externos: pruebas para una comunicación directa entre la membrana plasmática de barra y las membranas de disco de barra. Biochim Biofys Acta. '598 (I) : 66-90; y U l y Desel (agosto de 1989) "Sondas ópticas de procesos intradiskal en fotoreceptores de barra. II: estudio de dispersión de luz de reacciones ligeras ATP-dependientes." J Photochem Photobiol B. 3 (4): 549-64.
En consecuencia, varios trastornos que amenazan la visión del ojo actualmente no tienen ninguna terapia efectiva. Un problema principal en el tratamiento de las enfermedades es la inhabilidad de administrar a agentes terapéuticos en el ojo y mantenerlos allí concentraciones a terapéuticamente efectivas. Por lo tanto, un grande existe la necesidad para terapéutica para tratar enfermedades oculares.
La Mal de Parkinson Parkinson, s enfermedad (LIBRA) pertenece a un grupo de afecciones llamados trastornos de sistema de motor, que resultan a partir de la pérdida de células cerebrales que producen la dopamina . Los cuatro síntomas primarios de la LIBRA son el temblor o temblando en manos, brazos, piernas, mandíbula, y se orientan; rigidez o rigidez de los miembros y tronco; bradykinesia o lentitud de movimiento; e inestabilidad de post-Ural o disminuyó el equilibrio y la coordinación. Como estos síntomas se hacen más pronunciados, los pacientes pueden tener la dificultad andando, hablando o completando otras tareas simples. La LIBRA por lo general afecta a la gente sobre la edad de 50. Temprano los síntomas de la LIBRA son sutiles y ocurren gradualmente. Otros síntomas pueden incluir la depresión y otros cambios emocionales; dificultad en tragar, masticación, y hablar; problemas urinarios o estreñimiento; problemas dérmicos; y duerma perturbaciones. La Página (el 23 de septiembre de 2009) de información de Mal de Parkinson de NINDS.
Actualmente, no hay ninguna curación por la LIBRA, pero una variedad de medicamentos proporcionan el alivio notable de los síntomas. Por lo general, los pacientes se les proporcionan levodopa combinado con carbidopa.
Carbidopa retarda la conversión de levodopa en la dopamina hasta que esto alcance el cerebro. Las neuronas pueden usar levodopa para hacer la dopamina y rellenar el cerebro, s disminuyendo el suministro. Aunque levodopa ayude a al menos tres cuartos de casos parkinsonian, no todos los síntomas responden igualmente al fármaco. Bradykinesia y la rigidez responden mejor, mientras el temblor sólo puede ser ligeramente reducido. Los problemas con el equilibrio y otros síntomas no pueden ser aliviados a all. Anticholinergics puede ayudar a controlar el temblor y la rigidez. Otros fármacos, como bromocriptine, pramipexole, y ropinirole, imitan la función de dopamina en el cerebro, haciendo las neuronas reaccionar como éstos iban a la dopamina. Un fármaco antiviral, amantadina, también parece reducir síntomas'. En el mayo de 2006, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos rasagiline aprobado (AZILECT ®) para usarse junto con levodopa para pacientes con LIBRA avanzada o como un tratamiento medicamentoso individual para temprano libra la Página (el 23 de septiembre de 2009) de información de Mal de Parkinson de NINDS.
La Mal de Parkinson (LIBRA) es un trastorno neurodegenerativo que implica perturbaciones en la señalización de GABA. La GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso central (SNC) . La LIBRA destruye el ingreso a neuronas GABAérgicas estriatales. Apuntando con especificidad de objetivo la síntesis de GABA, degradación, transporta o los receptores con la nueva terapéutica pueden controlar la señalización de GABA, y por lo tanto, puédase usar para tratamientos contra terapéuticos mejorados de Parkinson, s enfermedad. Kleppner y Tobin ( 2001 ) "Señalización de GABA: terapeutic targets for epilepsy, Parkinson 's disease and Huntington's disease." El experto Opin. Ter. Objetivos. 5 ( 2 ) : 2 1939 .
Esquizofrenia Esquizofrenia es un crónico, grave, y deshabilitar del trastorno cerebral que afecta sobre el por ciento I.I de la edad demográfica de E.U. 18 y de mayor edad en un año determinado. La gente con esquizofrenia a veces oye que los otros de voces no oyen, creen que los otros transmiten sus pensamientos del mundo o se hacen convencidos que los otros grafican para dañarlos. Estas experiencias pueden hacerlos temerosos y retirados y causar dificultades cuando éstos tratan de tener relaciones con otros. Instituto nacional de sitio web "de Esquizofrenia" de Salud mental ( 2008 ) .
Los síntomas por lo general desarrollan en hombres en su adolescencia tardía o temprano años veinte y mujeres en los años veinte y años treinta, pero en casos raros, pueden aparecer en la infancia. Éstos pueden incluir alucinaciones, ilusiones psicóticas, pensamiento desordenado, trastornos de movimiento, la llanura afecta, retirada social, y déficits cognoscitivos. Ninguna causa de esquizofrenia se ha determinado, ni está allí cualquier terapia curativa,- sin embargo, los antipsicóticos se usan en el tratamiento de síntomas. Instituto nacional de sitio web "de Esquizofrenia" de Salud mental (2008) .
Adicionalmente , esquizofrenia se asocia tanto con números disminuidos como con anormalidades en la distribución de neuronas GABAérgicas en la corteza, particularmente en laminae cortical. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook de Psiquiatría (7mo Ed) (2008) . En los estudios después de la muerte de esquizofrénicos, los esquizofrénicos sin tratamiento previo determinado antipsicóticos, y no los controles esquizofrénicos, muestran que una disminución significativa en la cantidad de GABA que contiene entierra neuronas, y una cantidad disminuida de la producción de GABA dentro de éstos entierra neuronas en ambos de los grupos esquizofrénicos. Nestler (1997) "Esquizofrenia. Una patofisiología emergente. Naturaleza 385 (6617): 578-9. Por lo tanto, los agentes terapéuticos que apuntan con especificidad de objetivo el sistema de GABA pueden ser útiles en él tratamiento de esquizofrenia.
Acúfenos (Tinnitus) Acúfenos (Tinnitus) son la percepción de sonido dentro del oído humano en ausencia del sonido externo correspondiente. Acúfenos (Tinnitus) no son una enfermedad, pero un síntoma que resulta a partir de un intervalo de causas subyacentes que pueden incluir infecciones del oído, los objetos ajenos o la cera en el oído, alergias de nariz que impiden (o inducen) desagüe fluido y causan la concentración de cera, y la lesión de ruidos fuertes. Acúfenos (Tinnitus) también pueden ser causados oyendo el deterioro y como a. el efecto secundario de algunos medicamentos. Algunos casos de acúfenos (Tinnitus) son médicamente inexplicados.
Acúfenos (Tinnitus) pueden ser percibidos en uno o ambos oídos o en la cabeza. Es por lo general descrito como un ruido que suena, pero en algunos pacientes esto se presenta en forma de elevado gemir inclinado, zumbido, siseo, grito, tarareo, canto o sonido silbador o como hacer tictac, chasquido, rugido, "grillos" o "ranas de árbol" o "langostas", melodías, canciones o señal aguda e intermitente. Esto también se ha descrito como un sonido "de whooshing", desde viento u ondas. Acúfenos (Tinnitus) pueden ser intermitentes o puede ser continuo donde el caso puede ser la causa de la gran angustia. En algunos pacientes, la intensidad de acúfenos (Tinnitus) puede cambiarse por hombro, cabeza, lengua, mandíbula o movimientos oculares. Hasta ahora, ninguna terapéutica satisfactoria existe para acúfenos (Tinnitus) .
La diferenciación parcial produce una pérdida de la inhibición tónica en el sistema auditivo que puede dar como resultado a cambios de neuroplastic inadecuados finalmente expresados para como la patofisiología de acúfenos (Tinnitus). La regulación lentificadora patológica de la GABA proporciona un mecanismo potencial a esta pérdida de la inhibición. Por ejemplo, en un modelo experimental en animal de acúfenos (Tinnitus) , vigabatrin, un agonista de GABA', completamente y reversiblemente eliminado pruebas psychofysical de acúfenos (Tinnitus) . Brozoski . y al. ( 2 007 ) Vigabatrin, un Inhibidor de Transaminasa de GABA, Reversiblemente Elimina Acúfenos (Tinnitus) en Model de animal. J la Asociación Res Otolaryngol. 8 ( 1 ) : 105 - 118 . Adicionalmente, la perturbación del gen NKCCI en causas de ratones oyendo pérdida. Kahle, y al. ( 2004 ) Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU 102 ( 46 ) : 16783 - 16788 . Por lo tanto, la terapéutica que apunta con especificidad de objetivo el sistema GABAérgico y/o NKCCI puede ser útil en el tratamiento de acúfenos (Tinnitus) .
Síndrome de rechazo El síndrome de rechazo generalmente tiene que ver con características físicas o psicológicas anormales que siguen la interrupción abrupta de un fármaco (p.ej, medicamentos, fármacos recreativos, y/o alcohol) que tiene la capacidad dependencia física de producir. (p.ej, síndrome de rechazo de alcohol, síndrome de rechazo de nicotina, síndrome de rechazo opioide, síndrome de rechazo de benzodiacepina , síndrome de rechazo de metadona, síndrome de interrupción de SSRI, hidrocodone síndrome de rechazo) . Los síntomas de abstinencia comunes incluyen sudar, temblor, vómitos, ansiedad, insomnio, y dolor muscular. Hay diferentes etapas de witdrawal . En términos generales, una persona comenzará a sentirse peor y peor, llegar una meseta, y luego los síntomas comienzan a disiparse. Sin embargo, la retirada de ciertos fármacos (p.ej, benzodiacepinas, alcohol) puede ser fatal y por lo tanto, la interrupción abrupta de cualquier tipo del fármaco no es recomendada.
Adicionalmente , muchas adiciones implican compuestos que afectan el sistema GABAerigic que incluye entre otros alcohol y benzodiacepinas. Por lo tanto, cuando una persona cesa el uso del compuesto, el sistema GABAérgico está implicado en los síntomas del síndrome de rechazo. Nutt y Lingford-Hughes (2008) "Adicción: la interconexión clínica." Diario británico de Farmacología 154 (2): 397-405. Por lo tanto, los agentes que actúan sobre el sistema GABAérgico pueden proporcionar la terapéutica para tratar síndromes de rechazo.
En consecuencia, hay una necesidad persistente de composiciones y métodos para tratamiento y/o profilaxis contra enfermedades, trastornos, y afecciones que implican los cotransportadores de Na+K+Cl- (p.ej, NKCC1 y NKCC2) incluyendo trastornos entre otros adictivos, trastornos de ansiedad, ascitis, trastorno bipolar, cáncer, distrofia cornial endotelial, edema, depresión, epilepsia, glaucoma, isquemia, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, enfermedades oculares, dolor, neuralgia posherpética, y esquizofrenia. Además, hay una necesidad persistente de composiciones y métodos para tratamiento y/o profilaxis contra enfermedades, trastornos, y afecciones que implican los receptores de GABAA que incluyen entre otros a Alzheimer, s Enfermedad, trastornos adictivos, trastornos de ansiedad, autismo, trastorno bipolar, depresión, epilepsia, Enfermedad de Huntington, insomnio, migraña, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus), y síndromes de rechazo.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos según las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI descrito aquí, que son análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida, incluyendo derivados y profármacos de lo mismo. Los compuestos de la presente invención antagonizan receptores de GABAA y/o NKCCl. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones que implican receptores de GABAA y/o NKCCl.
Las modalidades de la presente invención proporcionan compuestos según la fórmula I, II, III, IV, V, y/o VI: o una sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el tautómero o hidrato de lo mismo, donde RI no se encuentran, H o o S; R2 no se encuentra, H o cuando R, es O o S, R2 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquilaminodialquilo , alquilcarbonilaminodialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilaldehido, alquilcetoalquilo , alquilamida, alcarilamida, arilamida, un grupo de alquilamonio, ácido alquilcarboxílico, alquilheteroarilo, alquilhidroxilo , un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo , metiloxialcarilo , metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido, y cuando RI no se encuentra, R2 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, ?,?-dialquilamino, N,N-dialcarilamino, ?,?-diarilamino, N-alquil-N-alcarilamino, N-alquil-N-arilamino, N-alcaril-N-arilamino, no sustituido o sustituido; R3 se selecciona a partir del grupo que comprende arilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, y ariloxilo, no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son cada cual indistintamente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alguilaminodialquilo , carbonilalquilo, carbonilalcarilo, carbonilarilo, y sal de lo mismo como sodio, potasio, calcio, amonio, trialkylarilammonium y sales de tetraalkylammonium, con provisos que sigue en algunas modalidades: R3 de la fórmula I no es feniloxilo cuando RI es O y R2 , R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de fórmula I no es la Bumetanida; R3 de la fórmula III no es Cl, cuando Rl es 0 y R2, R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula III no es Furosemida; R2 de la fórmula III no es metilo cuando Rl , es O, R3 es Cl, y R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula III no es éster de metilo de Furosemida; R3 de la fórmula V no es feniloxilo cuando Rl es 0 y R2 , R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula V no es la Piretanida.
Las modalidades de la presente invención proporcionan compuestos según la fórmula VII: o una sal farmacéuticamente aceptable, el solváto, el tautómero o hidrato de lo mismo, donde R3, R4 y R5 se definen mayor a; y R6 se selecciona a partir del grupo que comprende alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG), éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG), metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido, con la condición que, en algunas modalidades, R3 de la fórmula VII no es Cl, cuando R4, R5 y R6 son H, más especí icamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VII no es la Azosemida.
Las modalidades de la presente invención adicionalmente proporcionan compuestos según la fórmula VIII: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero o hidrato de lo mismo, donde R7 no se encuentra o es seleccionado de tegroup que comprende hidrógeno, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , áster de polietilenglicol (áster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido; y X" es un haluro como bromuro, cloruro, fluoruro, yoduro o una porción aniónica como mesilato o tosilato; alternativamente, X-no se encuentra y el compuesto forma una sal "interna" o zwiteriónica (donde R7 es H; Ver la estructura Villa menor a) , con la condición que, en algunas modalidades, R7 siempre se encuentra y X" no se encuentra y que un protón ácido se ha eliminado de nitrógeno flanqueado de porciones de sulfonilo y carbonilo. Más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VIII no es la Torsemida.
En un aspecto, la invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquil eterocicloalquilo; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; a condición de que: si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra; si Y es oxígeno y Z es azufre, entonces R6 no es metilo; si Y es azufre y Z es azufre, entonces R6 no es metilo o alquilaminodialquilo; si Y es oxígeno y Z es oxígeno, entonces R6 no es metilo, etilo, butilo, metilciano, bencilo no sustituido, clorometilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, etil-N-morfolinilo, N,N-dimetil-2etiloamino, N, N-dimetil-3-propilamino o (CH3) 2C=CHCH2CH2- (E) - (CH3) c=CHCH2-; si Y es oxígeno, Z es nitrógeno, y R7 es hidrógeno, entonces R6 no es 2-etil (4-piperazin-l-ilo) , 3-piridilmetilo, bencilo no sustituido o n-butilo; si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces R6 y R7 no son ambos bencilo no sustituido o etyl.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula X: X o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o heterocicloalquilo de alquilo; o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; RIO es hidrógeno o alquilo; a condición de que: si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra; si Z es oxígeno y R8 es hidrógeno, entonces RIO no es hidrógeno o metilo; si Y es oxígeno y Z es oxígeno, entonces R8 no es o metilo, bencilo no sustituido, butilo o metilciano; si Y es oxígeno, Z es nitrógeno, y R9 es hidrógeno, entonces R8 no es hidrógeno, 2-etil (4metilopiperazin-l-ilo) , 3-propilo (4-metilopiperazin-l-ilo) , 2- (N-morfolinilo) etilo, 2piridylmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo , 2- (4-piperazyn-l-il (2-aminoetilo) ) etilo o un grupo de sultamilo de la fórmula I . si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces R8 y R9 no son ambos etilo o bencilo; o si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces R8 y R9, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, no forman un grupo piperazin-l-ilo, un grupo 4-metilopiperazin-l-ilo o un grupo de N-morfolinilo .
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula. XI-XIII : ??; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; donde; Y es O, S o Se; Rll es H, OR12, SR12, donde R12 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquilaminodialquilo, alquilcarbonilaminodialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilaldehido, alquilcetoalquilo, alquilamida, alcarilamida, arilamida, un grupo de alquilamonio , ácido alquilcarbox lico, alquilheteroarilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo o metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido; o Rll es ?,?-dialquilamino, ?,?-dialcarilamino, N,N-diarilamino, N-alquil-N-alcarilamino, Nalquil-N-arilamino o N-alcaril-N-arilamino, no sustituido o sustituido; R13 es arilo, halo, hidroxilo, alcoxilo o ariloxilo, no sustituido o sustituido; y R14 y R15 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilaminodialquilo, carbonilalquilo, carbonilalcarilo carbonilaryl .
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaci con un compuesto de la fórmula XIV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R16 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, arilo, alcarilo, · alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R17 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y R18 y R19 son cada cual indistintamente hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxigeno o azufre, entonces R17 no se encuentra.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula XV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R20 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R21 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; y R22 y R23 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcariloxialquilo o alkaryl .
La presente invención también proporciona compuestos que son derivados, incluyendo profármacos de lo mismo, de la Bumetanida. Las modalidades de la presente invención proporcionan un compuesto según la Fórmula XVI: XVII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde ; Yl es - (CH2) X-, donde x es 0, 1 o 2 ; R60 es hidrógeno o alquilo; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos .
Un compuesto de la fórmula XVIII: XVIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y2 es - (CH2) X-, donde x es 0, 1 o 2 ; R60 es hidrógeno o alquilo; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos .
Un compuesto de la fórmula XIX: XIX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo , arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados con untamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ,· y R63 es alquilo, alquilciano, arilo, heteroarilo, -CH2- C(0) -N(R64) -R65, O-CH2-0-C (0)-R66, donde R64, R65, y R6é es cada cual indistintamente alkyl.
Un compuesto de la fórmula XX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo ; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquiló, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquiló, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; y R67 es hidrógeno, hidroxilo o Un compuesto de la fórmula XXI XXI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo ; R68 es - S02-alquilo o-N (R69 ) -R70 ; R69 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, héterocicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; y R70 es hidrógeno o R69 y R70 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un heterocicloalkyl .
Un compuesto de la fórmula XXII: ??p o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R67, considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R71 es hidroxilo o-N (R73)-R74; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol; y y R74 son cada cual indistintamente alkyl compuesto de la fórmula XXIII: R75 XXIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo,- alquilheteroarilo, arrio, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R75 es alquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o dialquilaminoalquilo; y R76 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalkyl .
Un compuesto de la fórmula XXIV: XXIV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Ról es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R77 es hidroxilo o-N (R79)-R80; R78 es el-N (R81)-R82 o heterocicloalquilo; R79 es alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo ,- R80 y R81 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; y R82 es hidrógeno, alquilo, arilo o R81 y R82, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un heterocicloalkyl .
Un compuesto de la fórmula XXV: XXV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde,- R60 es hidrógeno, alquilo, . aralquilo heteroarilalquilo; y R83 es halo, arilo, heteroarilo, arilamino heteroarilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, ariltiol heteroariltiol .
Un compuesto de la fórmula XXV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde ; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R61 y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol ; R84 es alquenilo, alquilo, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, . alquilheteroarilo , alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo ; R85 es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R86 es el-N (R87)-R88, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R87 y R88 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo o R87 y R88, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalquilo, a condición de que si Z es oxígeno o azufre, R85 no se encuentra .
Métodos de Uso Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de elaboración de los compuestos que incluyen análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida, incluyendo derivados y profármacos de lo mismo descrito aquí y adicionalmente proporcionan compuestos intermedios formados a través de los métodos sintéticos descritos aquí para proporcionar él compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/O XXVI .
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Alzheimer, s Enfermedad, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Enfermedad de Huntiñgton, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor. Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula VII: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; R3 se selecciona a partir del grupo que comprende, arilo. halo, hidroxilo, alcoxilo, y ariloxilo, no sustituido o sustituido; R4 y R5 son cada cual indistintamente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alquilaminodialquilo, carbpnilalquilo, carbonilalcarilo , carbonilarilo y sal de lo mismo; y R6 se selecciona a partir del grupo que comprende alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo , un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol ' (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido.
Incluso en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endoteliai, epilepsia, glaucoma, Enfermedad de Huntingtón, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula VIII: o una sal farmacéuticamente aceptable o un zwiterión de lo mismo, donde; R7 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno , alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo , metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido; y X-es un haluro o una porción aniónica; o X-no se encuentra.
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Enfermedad de Huntington, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor,. Parkinson, s enfermedad, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula IX: K o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7 , conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra.
En un modo preferido, el compuesto administrado para este método cumple el provisos recitado mayor a.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método de inhibir los cotransportadores de Na+K+Cl- que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que si Z es oxigeno o azufre, entonces R7 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto, la invención se relaciona con un método de inhibir el NKCC1 (CCC1, BSC2) la isoforma de los cotransportadores dé Na+K+CI- que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método de inhibir el N CC2 (CCC2, BSC1) la isoforma de los cotransportadores de Na+K+CI-que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula IX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo ; y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método de inhibir a ambos el KCC1 (CCC1, BSC2) isoforma y el N CC2 (CCC2, BSC1) la isoforma de los cotransportadores de Na+K+CI-que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IX: D o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar. cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, dialquilaminoalquilo o alquilheterocicloalquilo; o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y RiO es hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxigeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
En un modo preferido, el compuesto administrado para este método cumple el provisos recitado mayor a.
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método de inhibir los cotransportadores de Na+K+CI-que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es ox geno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquile alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, dialquilaminoalquilo o alquilheterocicloalquilo;. o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo.de heterocicloalquilo ,- y RIO es hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto, la invención se relaciona con un método de inhibir el KCC1 (CCC1, BSC2 ) la isoforma de los cotransport dores de Na+K+CI- que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula X: X o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo ; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, dialguilaminoalquilo o alquilheterocicloalquilo; o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y RIO es hidrógeno o alquilo; a condición de que si z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método de inhibir el N CC2 (CCC2 , BSC1) la isoforma de los cotransportadores de Na+K+CI- que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula X: X o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilhetérocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, dialquilaminoalquilo o alquilhetérocicloalquilo; o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y RIO es hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método de inhibir a ambos el KCCl (CCC1, BSC2 ) isoforma y el KCC2 (CCC2, BSC1) la isoforma de los cotransportadores de Na+K+CI- que . comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula X: X o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, dialquilaminoalquilo o alquilheterocicloalquilo; o R8 y R9, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y RIO es hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis,. autismó, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas XI-XIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; donde; Y es O, S o Se; Rll es H, OR12, SR12, donde R12 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquilaminodialquilo, alquilcarbonilaminodialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilaldehido , alquilcetoalquilo , alquilamida, alearilamida, arilamida, un grupo de alquilamonio, ácido alquilcarboxílico, alquilheteroarilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo o metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido; o Rll es ?,?-dialquilamino, ?,?-dialcarilamino, N,N-diarilamino, N-alquil-N-alcarilamino, Nalquil-N-arilamino o N-alcaril-N-arilamino, no sustituido o sustituido; RÍ3 es arilo, halo, hidroxilo, alcoxilo o ariloxilo, no sustituido o sustituido; y R14 y R15 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilaminodialquilo, carbonilalquilo, carbonilalcarilo o carbonilaryl .
Incluso en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Parkinson, s enfermedad, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva dé un compuesto de la fórmula XIV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde; Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R16 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, arilo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R17 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; y R18 y R19 son cada cual indistintamente hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar trastornos adictivos, Alzheimer, s Enfermedad, trastornos de ansiedad, áscitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, edema, distrofia cornial endotelial, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña con la aura, migraña, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Parkinson, s enfermedad, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde,- Y es oxígeno,, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno.; R20 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R21 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y R22 y R23 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcariloxialquilo o alkaryl . La presente invención también proporciona compuestos que son derivados, incluyendo profármacos de lo .mismo, de la Bumetanida. Las modalidades de la presente invención proporcionan un compuesto según la Fórmula XVI: Ácido (3-Aminosulfonil-5-?, -dibutilamino- - fenoxibenzoico) La presente invención proporciona métodos a tratar una afección seleccionada del grupo que comprende trastornos adictivos, Alzheimer, s Enfermedad, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, distrofia cornial endotelial, edema, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor. Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) , y síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de NKCC 1 y/o receptores de GABAA particulares.
La presente invención también proporciona métodos de usar los compuestos de fórmulas-I-XXVI para tratar trastornos que implican los cotransportadores de Na+K+CI-que incluyen trastornos entre otros adictivos (p.ej, trastornos obsesivos, trastornos alimentarios (p.ej, obesidad) , adicción por dependencia de narcóticos / dependencia física, adicción de alcohol, adicción a las drogas, adicción de cocaína, adicción a la heroína, adicción opiácea, alcoholismo, y fuman) ; los trastornos de ansiedad (p.ej, la ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica); ascitis (p.ej, cavidad peritoneal exceso . fluido fluido, peritoneal, hidroperitoneo , hidropesía abdominal, cáncer ascitis relacionada con, tumores ascitis relacionada con) ; trastorno bipolar (p.ej. Enfermedad maniaco-depresiva, fase maníaca, fase depresiva, mezclada bipolar estatal, bipolar desorganizo, trastorno de H bipolar, la rápida ciclización trastorno bipolar, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno, la rápida ciclización trastorno bipolar); cáncer (p.ej, tumores, cáncer ascitis relacionada con, tumores ascitis relacionada con) ; depresión (p.ej, depresión psicótica, depresión posparta, trastorno afectivo estacional depresión (TRISTE) , cortical que se extiende, distimia (depresión leve)); edema (p.ej, edema de sistema nervioso central); distrofia cornial endotelial (p.ej, postcámara enfermedades oculares); epilepsia (p.ej, crisis epilépticas, crisis epilépticas epilépticas, ün conglomerado de crisis epiléptica, una crisis epiléptica aguda (p.ej, estado epiléptico), trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) ; glaucoma (p.ej, presión intraocular aumentada, glaucoma de cierre del ángulo, glaucoma neovascular, glaucoma de ángulo abierto); isquemia (p.ej, isquemia cardíaca (isquemia miocárdica) , isquemia intestinal, isquemia de arteria mesentérica (isquemia mesentérica aguda), isquemia hepática, e isquemia cerebral (isquemia cerebral)); migraña (p.ej, migraña que incluye jaqueca, variante de migraña, jaqueca de migraña, síndrome de migraña cervical, migraña confusional aguda, migraña con aura, migraña sin aura); dolor neuropático (p.ej, neuropatía diabética, neuropatía diabética, lesión nerviosa, lesión de extensión nerviosa, dolor neuropático asociado con dolor visceral y/o somático, neuropatía periférica, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, neuralgia, polineuropatía, mononeuropatía , multiplexor de mononeuritis , neuropatía autonómica, neuropatía periférica simétrica, radiculopatía, la neuropatía de periférico de fibra mayor, pequeña neuropatía de periférico de fibra, dolor neuropático idiopático) ; neuralgia nociceptiva; enfermedades oculares (p.ej. Enfermedades de desprendimiento de la retina de la retina y respuesta de lesión; enfermedades de transmisión eléctrica entre diversos elementos retínales como barras, conos, amacrine y células horizontales, actividad de células de ganglio retínales, disfunción de Müller (glial) células, función anormal del epitelio pigmentario retinal; disfunción de formación de la retina en desarrollo y el mantenimiento adecuado de conexiones de los nervios siguiente maduración y desarrollo; regulación de homeostasis de electrólito normal en diversas enfermedades corioretinales y vitreoretinal ; función anormal de células de Müller en retinopatía diabética; pérdida de actividad eléctrica normal en enfermedades degenerativas de retina, heredada y aquellos de etiología desconocida; enfermedades inflamatorias y afecciones del ojo como chorioretinitis , esclerosis múltiple; procesos infecciosos en el ojo con anormal inflamatorio y respuestas de lesión; uveitis; función anormal de células de Muller de retina y enfermedad de lo mismo; disfunción de epitelio pigmentario RPE-retinal (p.ej, enfermedades de RPE) ; las distrofias córneas (posteriores) endoteliales , que resultan a partir de la disfunción endotelial primaria, (p.ej, distrofia cornial endotelial de Fuchs (FECD) , distrofia córnea polimorfa posterior (PPCD) y distrofia endotelial hereditaria congénita (CHED) ) ; retinitis pigmentosa; degeneración vascular relacionada con la edad (p.ej, seque la degeneración vascular relacionada con la edad, exudative degeneración vascular relacionada con la edad, y degeneración miope); retinopatía ¦ (p.ej, retinopatía diabética, vitreoretinopaty proliferativo, y retinopatía tóxica) y enfermedades de formación de humor acuosa (p.ej, glaucoma) ) ,· dolor (p.ej. Dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, tratamiento de VIH neuropatía inducida, tratamiento de VIH neuralgia inducida, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria , dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con la neuropatía diabética, dolor asociado con herpes o herpes zoster, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente) ; neuralgia posherpética (p.ej, herpes, herpes zoster); y esquizofrenia. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de NKCC 1.
La presénte invención también proporciona métodos de usar los compuestos de fórmulas-I-XXVI para tratar trastornos que implican una GABA,, receptor que incluye entre otros la Mal de Alzheimer (AD) , trastornos adictivos (p.ej, trastornos obsesivos, trastornos alimentarios (p.ej, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia) , adicción por dependencia de narcóticos / dependencia física, adicción de alcohol, adicción a las drogas, adicción de cocaína, adicción a la heroína, adicción opiácea, alcoholismo, y fuma); los trastornos de ansiedad (p.ej, la ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica); autismo (p.ej, trastorno de espectro de Autismo (ASD) ) ; trastorno bipolar (p.ej. Enfermedad maniaco-depresiva, fase maníaca, fase depresiva, mezclada bipolar estatal, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno, la rápida ciclización trastorno bipolar, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno) ; depresión (p.ej, depresión psicótica, depresión posparta, trastorno afectivo estacional depresión (TRISTE) , cortical que se extiende, distimia (depresión leve)); epilepsia (p.ej, crisis epilépticas, crisis epilépticas epilépticas, un conglomerado de crisis epiléptica, una crisis epiléptica aguda (p.ej, estado epiléptico), trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) ; Huntington, s Enfermedad (HD) (p.ej, chorea de Huntington); insomnio, migraña (p.ej, migraña que incluye jaqueca, variante de migraña, jaqueca de migraña, síndrome de migraña cervical, migraña confusional aguda, migraña con aura, migraña sin aura, migraña crónica, migraña transformada) ; dolor neuropático (p.ej. Neuropatía diabética, cefalea en racimos, lesión nerviosa, lesión de extensión nerviosa, dolor neuropático asociado con dolor visceral y/o somático, neuropatía periférica, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, tratamiento de VIH neuropatía inducida, tratamiento de VIH neuralgia inducida, neuralgia, polineuropatía , mononeuropatía, multiplexor de mononeuritis , neuropatía autonómica, neuropatía periférica simétrica, radiculopatía, la neuropatía de periférico de fibra mayor, pequeña neuropatía de periférico de fibra, dolor neuropático idiopático) ; dolor nociceptivo; dolor (p.ej. Dolor agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con la neuropatía diabética, dolor asociado con herpes o herpes zoster, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con la lesión de médula espinal, incisional obrero postal, trauma asociado, quemaduras, dolor agudo recurrente, encabezan dolor, jaqueca, nonmigrainous , dolores de cabeza de no migraña específicos, tic dolureaux, neuralgia posherpética, jaqueca de piqueta); La Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, psicosis, trastornos de crisis epiléptica, trastornos de personalidad, esquizofrenia, acúfenos (Tinnitus), y síndromes de rechazo (p.ej, síndrome de rechazo de alcohol, síndrome de rechazo de nicotina, síndrome de rechazo opioide, síndrome de rechazo de benzodiacepina, síndrome de rechazo de metadona, síndrome de interrupción de SSRI, hidrocodone síndrome de rechazo, síndrome de rechazo de cocaína, síndrome de rechazo de heroína) . En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a6.
En una modalidad más preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a5. En una modalidad todavía más preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4.
La presente' invención adi.cionalmente proporciona métodos a tratar a un paciente diagnosticado con factores de riesgo para una afección seleccionada del grupo que comprende trastornos adictivos, Alzheimer, s Enfermedad, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, distrofia cornial endotelial, edema, epilepsia, glaucoma, Huntington, s Enfermedad, insomnio, isquemia, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, neuralgia nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética , psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) , y síndromes de rechazo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de NKCC 1 y/o receptores de GABAA.
La presente invención todavía adicionalmente proporciona métodos de usar los compuestos de fórmulas-I-XXVI para tratar a un paciente diagnosticado con factores de riesgo para trastornos que' implican los cotransportadores de Na+K+CI- que incluyen trastornos entre otros adictivos (p.ej, trastornos obsesivos, trastornos alimentarios (p.ej, obesidad), adicción por dependencia de narcóticos / dependencia física, adicción de alcohol, adicción a las drogas, adicción de cocaína, adicción a la heroína, adicción opiácea, alcoholismo, y fuman); los trastornos de ansiedad (p.ej, la ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica); ascitis (p.ej, cavidad peritoneal exceso fluido fluido, peritoneal, hidroperitoneo , hidropesía abdominal, cáncer ascitis relacionada con, tumores ascitis relacionada con) ; trastorno bipolar (p.ej. Enfermedad maniaco-depresiva, fase maníaca, fase depresiva, mezclada bipolar estatal, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno, la rápida ciclización trastorno bipolar, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno, la rápida ciclización trastorno bipolar); cáncer (p.ej, tumores, cáncer ascitis relacionada con, tumores ascitis relacionada con) ; depresión (p.ej, depresión psicótica, depresión posparta, trastorno afectivo estacional depresión (TRISTE) , cortical que se extiende, distimia (depresión leve)); edema (p.ej, edema de sistema nervioso central) ; distrofia cornial endotelial (p.ej, postcámara enfermedades oculares); epilepsia (p.ej, crisis epiléptica's , crisis epilépticas epilépticas, un conglomerado de crisis epiléptica, una crisis epiléptica aguda .(p.ej, estado epiléptico), trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) ,· glaucoma (p.ej, presión intraocular aumentada, glaucoma de cierre del ángulo, glaucoma neovascular, glaucoma de ángulo abierto); isquemia (p.ej, isquemia cardíaca (isquemia miocárdica) , isquemia intestinal, isquemia de arteria mesentérica (isquemia mesentérica aguda), isquemia hepática, e isquemia cerebral (isquemia cerebral) ) ,-migraña (p.ej, migraña que incluye jaqueca, variante de migraña, jaqueca de migraña, síndrome de migraña cervical, migraña confusional aguda, migraña con aura, migraña sin aura); dolor neuropático (p.ej, neuropatía diabética, neuropatía diabética, lesión nerviosa, lesión de extensión nerviosa, dolor neuropático asociado con dolor visceral y/o somático, neuropatía periférica, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, tratamiento de VIH neuropatía inducida, tratamiento de VIH neuralgia inducida, neuralgia, polineuropatía , mononeuropatía, multiplexor de mononeuritis , neuropatía autonómica, neuropatía periférica simétrica, radiculopatí , la neuropatía de periférico de fibra mayor, pequeña neuropatía de periférico de fibra, dolor neuropático idiopático) ; neuralgia nociceptiva,-enfermedades oculares (p.ej, enfermedades de desprendimiento de la retina de la retina y respuesta de lesión; enfermedades de transmisión eléctrica entre diversos elementos retínales como barras, conos, amacrine y células horizontales, actividad de células de ganglio retínales, disfunción de Müller (glial) células, función anormal del epitelio pigmentario retinal; disfunción de formación de la retina en desarrollo y el mantenimiento adecuado de conexiones de los nervios siguiente maduración y desarrollo; regulación de homeostasis de electrólito normal 'en diversas enfermedades corioretinales y vitreoretinal ; función anormal de células de Müller en retinopatía diabética; pérdida de actividad eléctrica normal en enfermedades degenerativas de retina, heredada y aquellos de etiología desconocida; enfermedades inflamatorias y afecciones del ojo como chorioretinitis , esclerosis múltiple; procesos infecciosos en el ojo con anormal inflamatorio y respuestas de lesión; uveitis; función anormal de células de Müller de retina y enfermedad de lo mismo; disfunción de epitelio pigmentario RPE-retinal (p.ej, enfermedades de RPE) ; las distrofias córneas (posteriores) endoteliales , que resultan a partir de la disfunción endotelial primaria, (p.ej, distrofia cornial endotelial de Fuchs (FECD) , distrofia córnea polimorfa posterior (PPCD) y distrofia endotelial hereditaria congénita (CHED) ) ; retinitis pigmentosa; degeneración vascular relacionada con la edad (p.ej, seque la degeneración vascular relacionada con la edad, exudative degeneración vascular relacionada con la edad, y degeneración miope); retinopatía (p.ej, retinopatía diabética, vitreoretinopaty proliferativo , y retinopatía tóxica) -y enfermedades de formación de humor acuosa (p.ej, glaucoma) ) ; dolor (p.ej. Dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con Crohn, s enfermedad, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con la neuropatía diabética, dolor asociado con herpes o herpes zoster, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico' crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente); neuralgia posherpética (p.ej, herpes, herpes zoster); y esquizofrenia. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de NKCC1.
La presente invención todavía adicionalmente proporciona métodos de usar los compuestos de fórmulas-I-XXVI para tratar a un paciente diagnosticado con factores de riesgo para trastornos que implican un receptor de GABAA que incluye entre otros la Mal de Alzheimer (AD) , trastornos adictivos (p.ej, trastornos obsesivos, trastornos alimentarios (p.ej, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia) , adicción por dependencia de narcóticos / dependencia física, adicción de alcohol, adicción a las drogas, adicción de cocaína, adicción a la heroína, adicción opiácea, alcoholismo, y fuma); los trastornos de ansiedad (p.ej, la ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD), trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica); autismo (p.ej, trastorno de espectro de Autismo (ASD) ) ; trastorno bipolar (p.ej. Enfermedad maniaco-depresiva, fase maníaca, fase depresiva, mezclada bipolar estatal, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno, la rápida ciclización trastorno bipolar, bipolar desorganizo, bipolar II trastorno) ; depresión (p.ej, depresión psicótica, depresión posparta, trastorno afectivo estacional depresión (TRISTE) , cortical que se extiende, distimia (depresión leve) ) ; epilepsia (p.ej, crisis epilépticas, crisis epilépticas epilépticas, un conglomerado de crisis epiléptica, una crisis epiléptica aguda (p.ej, estado epiléptico), trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) ; la Enfermedad de Huntington (HD) (p.ej, chorea de Huntington); insomnio, migraña (p.ej, migraña que incluye jaqueca, variante de migraña, jaqueca de migraña, síndrome de migraña cervical, migraña confusional aguda, migraña con aura, migraña sin aura, migraña crónica, migraña transformada) ; dolor neuropático (p.ej. Neuropatía diabética, cefalea en racimos, lesión nerviosa, lesión de extensión nerviosa, dolor neuropático asociado con dolor visceral y/o somático, neuropatía periférica, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, tratamiento de VIH neuropatía inducida, tratamiento de VIH neuralgia inducida, neuralgia, polineuropatía, mononeuropatía , multiplexor de mononeuritis , neuropatía autonómica, neuropatía periférica simétrica, radiculopatía, la neuropatía de periférico de fibra mayor, pequeña neuropatía de periférico de fibra, dolor neuropático idiopático) ; dolor nociceptivo; dolor (p.ej. Dolor agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con Crohn, s enfermedad, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con la neuropatía diabética, dolor asociado con herpes o herpes zoster, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el .SIDA, los síndromes , de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con la lesión de médula espinal, incisional obrero postal, trauma asociado, quemaduras, dolor agudo recurrente, encabezan dolor, jaqueca, nonmigrainous , dolores de cabeza de no migraña específicos, tic dolureaux, neuralgia posherpética, jaqueca de piqueta) ; La Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, psicosis, trastornos de crisis epiléptica, trastornos de personalidad, esquizofrenia, acúfenos . (Tinnitus) , y síndromes de rechazo (p.ej, síndrome de rechazo de alcohol, síndrome de rechazo de nicotina, síndrome de rechazo opioide, síndrome de rechazo de benzodiacepina, síndrome de rechazo de metadona, síndrome de interrupción de SSRI, hidrocodone síndrome de rechazo, síndrome de rechazo de cocaína, síndrome de rechazo de heroína) . En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA. En una modalidad preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a6. En una modalidad más preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a5. En una modalidad todavía más preferida, estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4.
Las modalidades de la presente invención proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, hidrato o combinación de lo mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente.
Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de elaboración de los compuestos que incluyen compuestos descritos aquí y adicionalmente proporcionan compuestos intermedios formados a través de los métodos sintéticos descritos aquí para proporcionar los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI.
Las modalidades de la presente invención proporcionan kits que incluyen los compuestos que incluyen compuestos descritos aquí. Estos kits se pueden usar en los métodos de tratamiento descritos aquí. En otra modalidad, los kits pueden incluir instrucciones, direcciones, marcadores, advertencias o folletos de información.
Las modalidades de la presente invención adicionalmente proporcionan métodos de tratar una enfermedad, afección o trastorno, sobre todo los trastornos descritos aquí.
Las modalidades de la presente invención proporcionan usos de los compuestos que incluyen compuestos descritos aquí para la preparación de un medicamento para llevar a cabo las utilidades ya mencionadas.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para la regulación de trastornos psiquiátricos y trastornos neurológicos y modular la sincronización neuronal así como mejorar la función de SNC. En algunas modalidades, el compuesto del profármaco se proporciona en una cantidad efectiva para regular un trastorno de SNC, y/o un trastorno que implica los, cotransportadores de Na+K+CI- , y/o un trastorno que implica el receptor de GABAA. Particularmente modalidades, el trastorno de SNC es Alzheimer, s Enfermedad, trastornos adictivos, trastornos de ansiedad, autismo, trastorno bipolar, depresión, epilepsia, Enfermedad de Huntington, insomnio, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor, Parkinson, s enfermedad, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) o síndromes de rechazo .
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí se pueden usar en métodos de la neuroprotección (p.ej, reduciendo el daño siguiente la apoplejía, encabece el trauma, reduciendo el daño de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, s enfermedad Huntington, s Enfermedad, y Mal de Parkinson) y reducir la neurotoxicidad (p.ej, daño de etanol).
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí se pueden usar en métodos de mejorar la cognición, el aprendizaje, o la memoria. Alternativamente, los compuestos descritos aquí se pueden usar como cognición, aprendizaje o medios mnemotécnicos .
En una modalidad, los compuestos descritos aquí modulan o mejoran la función de la retina en enfermedades oculares con la actividad retinal inadecuada. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí regulan el pH intracelular del pigmento retinal células epiteliales. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí regulan, cambian o modulan la concentración de cloruro para regular la función celular glial de la retina.
En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí muestran a SNC mejorado propiedades f rmacológicas y tránsito aumentado a través de la barrera hematoencefálica (BBB) .
En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí muestran la actividad diferencial con efecto más potente en el sistema nervioso central y efectos diuréticos menores. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí se pueden usar en el a largo plazo (mantenimiento) la terapia sin el efecto diurético significativo. También, los análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí se pueden usar la terapia combinada con diuréticos debido a su carencia del efecto diurético. Además, los compuestos descritos aquí no interfieren con diuréticos o causan efectos secundarios graves cuando administrado junto con o simultáneamente con un diurético.
•En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí son apuntados con especificidad de objetivo para ser más específicos para el tratamiento de uno o más de las afecciones descritas y enfermedades. Adicionalmente , estos compuestos muestran el caso menor de efectos en sistemas además de los sistemas apuntados con especificidad de objetivo. También los compuestos descritos aquí tienen menos o ningunos efectos secundarios cuando usado combinados con otros fármacos (p.ej, menos interacciones de medicamento indeseables). Además, los compuestos descritos aquí, sobre todo los análogos y los profármacos pueden dosificarse a altos niveles (> 100 mg.) sin reacciones adversas (p.ej, los compuestos son bien tolerados a elevadas dosis) .
En una modalidad preferida,, los compuestos descritos aquí actúan para modular los niveles de anión en un sistema nervioso central (SNC) célula (p.ej, glia y neuronas) . En una modalidad más preferida, los compuestos descritos aquí actúan para modular los niveles de cloruro intracelulares en un SNC cell. En aún otra modalidad, los análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí disminuyen el nivel de cloruro intracelular en un SNC cell.
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí disminuyen el nivel de cloruro intracelular (concentración) en una célula de SNC donde la célula de SNC es una médula espinal célula de los nervios, una célula glial (p.ej, un oligodendrocito , una célula de Schwann, un astrocito, una célula microglial) o una neurona (p.ej, neurona GABAérgica espinosa media o la neurona colinérgica mayor) .
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden administrarse combinados con un segundo agente.
En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí pueden administrarse profilácticamente para prevenir, disminuir la gravedad de o retardar el inicio de síntomas 'de las afecciones descritas aquí. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden administrarse profilácticamente para prevenir, disminuir la gravedad de o retardar la nueva ocurrencia de las afecciones descritas aquí .
En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí son apuntados con especificidad de objetivo para ser más específicos para el tratamiento de uno o más de las afecciones descritas y enfermedades. Adicionalmente, estos compuestos muestran el caso menor de efectos en sistemas además de los sistemas apuntados con especificidad de objetivo. También los compuestos descritos aquí tienen menos o ningunos efectos secundarios cuando usado combinados con otros fármacos (p.ej, menos interacciones de medicamento indeseables). Además, los compuestos descritos aquí, sobre todo los análogos y los profármacos pueden dosificarse a altos niveles (p.ej,> lOOmg/kgj sin o reacciones adversas mínimas (p.ej, los compuestos son bien tolerados a elevadas dosis) .
Actividad selectiva Las modalidades de la presente invención proporcionan compuestos (incluyendo análogos y profármacos) capaz de la vía a través de la barrera hematoencefáiica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero o hidrato de lo mismo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden haber aumentado la lipofilicidad y/o haber reducido efectos diuréticos comparado con los compuestos diuréticos o parecidos a un diurético de los cuales éstos se derivan. El lipifilicity puede cuantificarse determinando el equilibrio hidrófilo y lipófilo (HLB) o el coeficiente de partición (p.ej, la distribución de un compuesto entre agua y octanol) . En otras modalidades, los compuestos de la presente invención pueden dar como resultado menos efectos secundarios indeseables cuando empleado en el regulador, (es decir.
Preventivo, manejo), y/o tratamiento, métodos descritos aquí .
En algunas modalidades, el nivel de diurésis que ocurre después de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado a continuación como la Fórmula I-XXVI, es menor que aproximadamente el 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20 % o 10 % de lo que ocurre después de la administración de una cantidad efectiva de la molécula parental de la cual el compuesto se deriva. Por ejemplo, el compuesto puede ser el diurético menor que la ' molécula parental cuando administrado en la dosis samemg/kg. Alternativamente, el compuesto puede ser más potente que la molécula parental de la cual se deriva, de modo que una dosis más pequeña del compuesto pueda ser requerida para el alivio efectivo de síntomas, y así, puede provocar como respuesta menos de un efecto diurético. De . forma similar, el compuesto puede tener una duración más larga del efecto en el tratamiento de trastornos que la molécula parental. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con menor frecuencia que la molécula parental, y así pueden dar como resultado a un efecto diurético total inferior dentro de cualquier período determinado del período de tiempo.
En una modalidad preferida, los compuestos descritos aquí muestran la actividad selectiva con el efecto más potente en el sistema nervioso central y limitado, mínimo o ningunos efectos diuréticos. Los análogos preferidos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida o Torsemida producirán menor que un quinto, más preferentemente menor que un séptimo, del efecto diurético producido por el compuesto parental. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí (incluyendo profármacos de lo mismo) pueden usarse por lo común en terapia a largo plazo (p.ej, terapia de mantenimiento) sin el efecto diurético significativo.
También, los análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí se pueden usar la terapia combinada con diuréticos porque éstos producen el efecto diurético mínimo. Además, los compuestos descritos aquí (incluyendo profármacos de lo mismo) no interfieren con diuréticos o causan efectos secundarios graves cuando administrado junto con o simultáneamente con un diurético.
Los ' compuestos de la presente invención de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV,' XXV, y/o XXVI descrito aquí se pueden usar para la regulación, incluyendo la prevención, el manejo y el tratamiento, de un intervalo de afecciones incluyendo, entre otros, desorganizan lo que implica al menos un de los cotransportadores de Na+K+CI-. Las modalidades de la presente invención abarcan compuestos (incluyendo profármacos de lo mismo) descrito aquí que modulan, regulan, inhiben, estimulan, activan, y/o se unen con cotransportadores de cotransportador de cloruro del catión electroneutros que incluyen entre otros na+CI-cotransportadores (p.ej, cotransportadores na+CI-sensibles a la tiazida) ; Na sensible a la Bumetanida apical + k+CI-cotransportadores (p.ej, NKCC2 ) ; basolateral Na sensible a la Bumetanida + k+CI-cotransportadores (p.ej, NKCCl); y K+CIcotransporters (p.ej, KCCI, KCC2 , KCC3 , KCC4). En una modalidad preferida, el cotransportador de cloruro del catión electroneutro es Na sensible a la Bumetanida + k+CI-cotransportador (p.ej, NKCC1, NKCC2 ) .
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden haber aumentado la lipofilicidad y/o haber reducido efectos diuréticos comparado con los compuestos diuréticos o parecidos a un diurético de los cuales éstos se derivan. El lipifilicity puede cuantificarse determinando el equilibrio hidrófilo y lipófilo (HLB) o el coeficiente de partición (p.ej, la distribución de un compuesto entre agua y octanol). En otras modalidades, los compuestos de la presente invención pueden dar como resultado menos efectos secundarios indeseables cuando empleado en el regulador (es decir, preventivos, manejo) y/o métodos de tratamiento descritos aquí .
En una modalidad, la invención comprende un método de inhibir Na sensible a la Bumetanida apical + k+Cl-cotranspprtadores (p.ej, NKCC2) que comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, la invención comprende un método de inhibir Na sensible a la Bumetanida basolateral + k+CI- cotransportadores (p.ej, NKCC1) , que comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, la invención comprende un método de inhibir Na sensible a la Bumetanida basolateral + K+Clcotransporters (p.ej, NKCC1) y cotransportadores de Na+K+Cl- sensibles a la Bumetanida apicales (p.ej. NKCC2) que comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En unas modalidades preferidas, la invención comprende un método de inhibir cotransportadores de Na+K+Cl-sensibles a la Bumetanida basolateral (p.ej, NKCC1) , que comprenden la administración de una composición que comprende un compuesto descrito aquí, donde la inhibición de cotransportadores de Na+K+Cl- sensibles a la Bumetanida apicales (p.ej, NKCC2) es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del efecto en cotransportadores de Na+K+Cl- sensibles a la Bumetanida basolateral (p.ej, NKCC1) . En aún otra modalidad, la invención comprende un método de inhibir cotransportadores Na+K+CI sensibles a la Bumetanida apicales (p.ej, NKCC2), que comprenden la administración de una composición que comprende un compuesto descrito aquí, donde la inhibición de cotransportadores de Na+K+Cl- sensibles a la Bumetanida basolateral (p.ej. NKCC1) es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del efecto en cotransportadores de Na+K+CI- sensibles a la Bumetanida apicales (p.ej, NKCC2) . Alguna Bumetanida preferida, Furosemida, la Piretanida, la Azosemida, y los análogos de Torsemida y los derivados, descritos aquí pueden no actuar sobre el receptor de GABAA o sólo mostrar. actividad mínima hacia receptores de GABAA.
Los compuestos de la presente invención de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, y/o XXV descrito aquí se pueden usar para la regulación, incluyendo la prevención, el manejo y el tratamiento, de un intervalo de afecciones incluyendo, entre otros, desorganizan lo que implica al menos un del receptor de GABAA.
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden mostrar el efecto selectivo en un subconjunto de receptores de GABAA en el SNC y menos de los efectos secundarios por lo general asociados con agentes que actúan sobre receptores de GABAA. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí muestran la sedación menor y la supresión menor de respiración, cognición o función de motor. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden mostrar un efecto selectivo en receptores de GABAA que comprenden una subunidad a5 o un a, 5 subunidad. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí muestran un efecto selectivo en receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4.
En una modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos · que comprenden la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que comprenden una subunidad a4 que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En aún otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que comprenden una subunidad a5 que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que comprenden una subunidad a6 que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que' comprenden una subunidad a4 que comprende la administración de una composición que comprende ün compuesto descrito aquí, donde el antagonismo de receptores de GABAA con un a, la subunidad es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del efecto en un receptor de GABAA con un receptor a4. En aún otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que comprenden una subunidad a5 que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto descrito aquí, donde el antagonismo de un receptor de GABAA con un a, la subunidad es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del efecto en un receptor de GABAA con un receptor a5. En otra modalidad, la invención comprende un método para antagonizar receptores de GABAA parasinápticos que comprenden una subunidad a6 que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto descrito aquí, donde el antagonismo de un receptor de GABAA con una subunidad Al-es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que él 15 % del efecto en un receptor de GABAA con un receptor a6.
Los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores de GABAA. En una modalidad, los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores . de GABAA que comprenden una subunidad a5. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores de GABAA que comprenden una subunidad a6. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores de GABAA que comprenden una subunidad a3. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden ligar preferentemente receptores de GABAA que comprenden una subunidad a2.
Los compuestos descritos aquí pueden tener efectos antagónicos en receptores de GABAA ubicados parasinápticamente . En una modalidad, los compuestos descritos aquí pueden tener efectos . antagónicos en receptores de GABAA que comprenden una subunidad a4 ubicada parasinápticamente . En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden tener un efecto antagónico en receptores de GABAA que comprenden una subunidad a5 ubicada parasinápticamente. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí pueden tener un efecto antagónico en receptores de GABAA que comprenden una subunidad a6 ubicada parasinápticamente.
La unión preferente de los compuestos de esta invención puede ser reflejada en la concentración efectiva (EC50), es decir, la concentración del compuesto in vitro en donde el efecto antagonista es la mitad del antagonismo máximo demostrado por el compuesto respectivo en el receptor particular. Los compuestos En términos particulares, más preferidos de esta invención serán aquellos cuyos · EC50 para receptores de GABAA con subunidades aó son no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del EC50 del mismo compuesto para receptores de GABAA que tiene a, subunidades. Incluso más preferido son compuestos cuyo EC50 para receptores de GABAA a4-containing es no más que el 50%, más preferentemente, ni más del 25 % o incluso más preferentemente no más que el 15 % del EC50 para receptores de GABAA al-containing . La unión preferente para otros receptores puede caracterizarse de manera similar.
Los compuestos descritos aquí son efectivos en humanos y animales para disminuir crisis epilépticas, disminuir respuestas de dolor, y migraña de disminución en humanos y modelos experimentales en animal. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden unirse con preferentemente subtipos de receptor de GABAA y tener un efecto antagónico en receptores de GABAA que es diferente de benzodiacepina clásica y mecanismos dé barbitúrico. A diferencia de muchos Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y análogos de Torsemida y derivados, los compuestos descritos aquí pueden no actuar sobre el cotransportador de Na+K+2C1- (NKCCl o NKCC2) . A diferencia de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) no provocan como respuesta la diurésis en modelos experimentales en animal. Por ejemplo, los compuestos descritos (p.ej, NTP-2014) aquí no aumentan la salida de orina, la excreción de sodio o la excreción de potasio.
Las modalidades de la presente invención adicionalmente proporcionan métodos de tratar una enfermedad, afección o desorganizan descrito aquí'. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos al uso de los compuestos descritos aquí para la elaboración de una composición para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno descrito aquí. En otra modalidad, la presente invención prevé composiciones el uso en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno descrito aquí que comprende un compuesto descrito aquí.
Los objetos anteriores y otros y los aspectos de la presente invención se explican en mayores detalles en la referencia a la figura y descripción establecida aquí.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 presentes un gráfico que representa los resultados de análogos de Bumetanida en la diferencia en asusta la amplitud en comparación con el control como una medida de la capacidad de los análogos de Bumetanida de aliviar la ansiedad. Ver el EJEMPLO 137.
La Figura 2 es un Esquema de Reacción mostrando diferentes vías para la síntesis del análogo de tioBumetanida que comprende una amida cíclica, que es la Bumetanida N-morfolinotioamida NTP-2024. Ver a Lawesson, S.-O., y al., Org. Syn, Coll. Vol. VII, 1990, 372-375 y referencias citadas allí.
Las Figuras 3-7' son Esquemas de Reacción mostrando síntesis para análogos de tioBumetanida que comprenden una amida cíclica. La formación de tioamida puede ocurrir en dos etapas vía lado a lado a) conversión del ácido carboxílico en el haluro ácido correspondiente con reactivos como cloruro de tionilo y b) por la reacción directa del haluro ácido con una amina primaria o secundaria. La formación de tioamida también puede ocurrir en una etapa lado a lado l-etil-3-carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) y 1-hidroxibenzotriazol (EDC-HOBt) con copulación de tipo peptídica del ácido carboxílico y la amina. Para cada una de las síntesis mostradas en la Figura 2 la unión de tioamida puede formarse en una etapa usando una copulación "de tipo peptídico" EDC-HOBt. Para la síntesis de ditioBumetanida (es decir, ditioácido de Bumetanida) y algunas tioamidas acíclicas, ver la Solicitud de Patente Estadounidense Número 2007/0149526A1.
La Figura 8 es un Esquema de Reacción mostrando métodos alternativos para obtener la Bumetanida N-morfolinotioamid . Ver a Schwarz, G., Org. Syn., Coll.
Vol. III, 1955, 332-334; Alper, H., y al., Angew. Chem. , Editor Internacional, 1978, 17, 689. (El 31-56 %) ; Raucher, S. y Klein, P., J . Org . Chem., 1981, 46, 3558. (El 80-95 %); Lawesson, S . -O . , y al., Org. Syn., Coll. Vol. VII, 1990, 372-375: A. Preparación; B. Tiolactam Formation; así como y referencias 26-30 allí; Davy, H., Letón de Azufre., 1985, 3, 39-44 y referencias relacionadas;" Síntesis de Tioamides y Tiolactams", Schaumann, E. Síntesis Orgánica en Completa, Trost, B. M. Editor-in-Chief , el Tomo 6, el Capítulo 2.4, Prensa de Pergamon, Oxford, 1991, pps 419-434; Lawesson, S.-O., y al., Org. Syn. , Coll. Vol. VII, 1990, 372-375 y referencias allí; los Reactivos de Fieser para Org. Syn., Vol. 8, 1980, 327; ibíd, Vol. 9, 1981, 49-50; ibíd, Vol. 10, 1982, 39; ibíd, Vol. 11, 1984, 54-55; ibíd, Vol. 12, 1986, 59; ibíd, Vol. 13, 1988, 38-39; ibíd, Vol. 15, 1990, 37, 329; e ibíd, Vol. 16, 1992, 37-38; Davy, H. , JCS, Chem. Commun., 1982, 457; Davy, H. , Letón de Azufre., 1985, 3, 39-44; Davy, H. , Chem. & Ind., 1985, 824; Davy, H., J. Chem. Res. (S) , 1985, 272; Davy, H. , J. Chem. Res. (M) , 1985, 2701-2712;" Síntesis de Tioesters y Tiolactones " , Voss, J. en Síntesis Orgánica Completa, Trost, B. M. Editor-in-Chief , el Tomo 6, el Capítulo 2.5, Prensa de Pergamon, Oxford, 1991, pps 435-460; "Síntesis de Selenoesters de Todos los estados de Oxidación", Ogawa, A. y Sonoda, N. en Síntesis Orgánica Completa, Trost, B. M. Editor-in-Chief, el Tomo 6, el Capítulo 2.6, Prensa de Pergamon, Oxford, 1991, pps 461-484.
La Figura 9 es un Esquema de Reacción mostrando métodos alternativos para obtener la Bumetanida N-morfolinoselenoamida . Ver a Rae, yo. D.. y Vado, M. J. , Intervalo. J. Sulfur Chem., 1976, 8, 519; Voss, J. y Bruhn, F.-R., Liebigs Ann. Chem., 1979, 1931; Woollins, J. D., y al., Química Europa J. , 2005, 11, 6221-6227; "Síntesis de Selenoesters de Todos los estados de Oxidación", Ogawa, A. y Sonoda, N. en Síntesis Orgánica Completa, Trost, B. M. Editor-in-Chief , el Tomo 6, el Capítulo 2.6, Prensa de Pergamon, Oxford, 1991, pps 461-484; Woollins, J. D., y al., Chem. Eur. J., 2005, 11, 6221-6227 y referencias de Woollins allí;" Síntesis de Tioamides y Tiolactams" , Schaumann, E. en Síntesis Orgánica Completa, Trost, B. M. Editor-in-Chief, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, Prensa de Pergamon, Oxford, 1991, pps 419-434; Lawesson, S.-O., y al., Org . Syn., Coll . Vol . VII, 1990, 372-375 y referencias allí; los Reactivos de Fieser para Org. Syn., Vol. 8, 1980, 327; ibíd, Vol. 9, 1981, 49-50; ibíd, Vol. 10, 1982, 39; ibíd, Vol. 11, 1984, 54-55; ibíd, Vol. 12, 1986, 59; ibíd, Vol. 13, 1988, 38-39; ibíd, Vol. 15, 1990, 37, 329; e ibíd, Vol. 16, 1992, 37-38; Davy, H., JCS, Chem. Commun., 1982, 457; Davy, H. , Letón de Azufre., 1985, 3, 39-44; Davy, H. , Chem. & Ind., 1985, 824; Davy, H., J. Chem. Res. (S), 1985, 272; Davy, H., J. Chem. Res. (M) , 1985, 2701-2712.
La Figura 10 ilustra un Esquema de Reacción de reacción ejemplificante mostrando la reacción dev builación de la materia prima de monobutil-metiléster usando butiraldehído en la presencia de sodio triacetoxi borohydide. Esta reacción se lleva a cabo en el dicloroetano en la presencia de ácido acético. Ester de metilo de dibutilo resultante puede ser hidrolizado posteriormente bajo, p.ej, afecciones ácidas para proporcionar el producto de ácido benzoico dibutilated mostrado después de la etapa 3) del Esquema de Reacción de reacción. Ester de metilBumetanida puede ser/someter a tratamiento con n-butiraldehído en la presencia de una cantidad catalítica de ácido acético en diclorometano a 0 °C para formar la base de Schiff in situ. A esta mezcla se agrega posteriormente triacetoxiborohidruro de sodio para reducir la base de- Schiff en afecciones alkylating reductivas de adicionar un segundo grupo de n-butilo en la 3N-posición de éster de Bumetanida. Este éster di-n-butilated puede ser presentado entonces a afecciones de hidrólisis de éster de producir 3- (n-butil ) Bumetanida -a.k.a. 3- (n-butilo) Bumetanida y más formalmente designado: ácido 3 - (di-n-butilamin) -4-fenoxi-5-sulfamoilbenzoico .
La Figura 11 representa los efectos de compuestos NTP y Bumetanida en la inducción de crisis epiléptica en la rata siguiente inyecciones ácidas caínicas . Las ratas se someten al ácido caínico (KA, 15mg/kg) inyecciones i.p. y sometido a tratamiento con el DMSO (vehículo) , compuestos de NTP (2Opinóles/kg) , y Bumetanida (100mg/kg) y examinado de la inducción de crisis epiléptica. La inducción de crisis epiléptica es clasificada como se describe en el EJEMPLO 143. NTP-1 (NTP-2011); NTP-2 (NTP-2022); NTP-3 (bumet); NTP-4 (NTP-2015); NTP-5 (manitol) ; NTP-6 (NTP- 2007) ; NTP-7 (NTP-2024); NTP-8 (NTP-2012); NTP-9 (NTP- 2008) ; y Bumet (Bumetañida) .
La Figura 12 representa los efectos de .compuestos NTP y. Bumetanida en la gravedad de crisis epiléptica (actividad) en la rata siguiente inyecciones ácidas caínicas . Las ratas se someten al ácido ca nico (KA, 15mg/kg) i.p. inyecciones y sometido a tratamiento con el DMSO (vehículo) , compuestos de NTP (20pmoles/kg) y Bumetanida (100mg/kg) y examinado de la gravedad de crisis epiléptica. La gravedad de crisis epiléptica es clasificada como se describe en el. EJEMPLO 143. NTP-1 (NTP-2011) ; NTP-2 (NTP-2022); NTP-3 (bumet); NTP-4 (NTP-2015); NTP-5 (mañitol); NTP-6 (NTP-2007); NTP-7 (NTP-2024); NTP-8 (NTP-2012); NTP-9 (NTP-2008); y Bumet (Bumetanida) .
La Figura 13 representa la cuantificación de la actividad epileptiforme . Ver Haglund y Hocnman (el 23 de febrero de 2005) J. Neurofysiol. 94: 907-918.
La Figura 14A-B muestra que Furosemida se obstruye espontáneo interictal de alteración en seres humanos. Ver Haglund y Hocnman (el 23 de febrero de 2005) J . Neurofysiol . 94: 907-918.
Las Figuras 15A-B son una descripción de la cuantificación de la actividad epileptiforme . La Figura 15A muestra el después de que - descargan la actividad provocada como respuesta antes de 4 segundos del estímulo eléctrico al primate corteza sensorial. La Figura 15B muestra una amplitud de punto común de todos los puntos que comprenden el estallido. El área de envoltura combina una cuantificación de amplitud de punto y duración. Esto es de la importancia particular porque a veces la duración puede ser notablemente reducida por un tratamiento, manteniéndose puntos esencialmente el mismo tamaño (por lo tanto la cuantificación de altura de punto falla en este caso) . De vez en cuando, la amplitud de punto es enormemente disminuida por un tratamiento, pero retumbo de amplitud baja que dura muchos segundos pueden ser provocados como respuesta por el estímulo eléctrico (por lo tanto la cuantificación de duración falla en este caso) . Así el área de la envoltura captura ambos tipos de cambios simultáneamente, y puede ser pensada como la amplitud de punto promedio multiplicada por la duración (pero sobre etapas de duración muy cortas para acercarse la integral de la área) . Ver Haglund y Hochman (el 23 de febrero de 2005) J. Neurofysiol. 94: 907-918.
La Figura 16 muestra los resultados de una prueba de formalina en pata donde análogos de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y . Torsemida NTP-2006, NTP-2024, y NTP-1007 todos muestran agente antiinflamatorio y efectos analgésicos en un modelo del dolor neuropático. VEH = Vehículo; NTP-2006, NTP-2024, y NTP-1007 se administran en tres dosis: 50umole/kg (23mg/kg para NTP-2006; 21mg/kg para NTP-2024; y 19mg/kg para NTP-1007); 250 pumole/kg (119mg/kg para NTP-2006; 108mg/kg para NTP-2024; y 217mg/kg para NTP-1007); y 500µmole kg (239mg/kg para NTP-2006; 217mg/kg para NTP-2024; y 193mg/kg para NTP-1007). GBP = gabapentin que se administra a 584ymole/kg (100mg/kg). (* p <0.05) (** p <0.01) (*** p <0.001) .
La Figura 17 A-G muestran al efecto de Furosemida en el estímulo evocado después descarga la actividad en la rata partes hipocámpicas .
La Figura 18A-R muestran al bloqueo de Furosemida del estallido epileptiforme espontáneo descarga a través de un espectro de modelos in vitro.
La Figura 19A-H muestra el bloqueo de Furosemida "del estado epiléptico" eléctrico evocado por el ácido caínico en ratas anestesiadas por uretano, con registros de ELECTROCARDIOGRAMA mostrados en las trazas superiores y registros EEG corticales mostrados en los trazos inferiores .
La Figura 20 muestra que la congelación considerablemente menor se observa en animales sometidos a tratamiento con la Bumetanida o con Furosemida que en animales que reciben el vehículo por sí solo en una prueba del acondicionamiento de miedo contextual en ratas.
La Figura 21 muestra que el valor de referencia amplitudes de susto en un susto potenciado por miedo la prueba en ratas, que pueden analizarse con la Bumetanida o con Furosemida.
La Figura 22 muestra que la amplitud de respuesta en ratas en asusta por sí solo ensayos determinados inmediatamente después de la administración de DMSO por sí solo, Bumetanida o de Furosemida.
La Figura 23 muestra la puntuación de diferencia (miedo por susto por sí solo potenciado asustan) durante el día de prueba en ratas sometidas a tratamiento con DMSO, Bumetanida o con Furosemida.
La Figura 24 muestra susto por sí solo con amplitud en ratas una semana después de la administración de DMSO, Bumetanida o de Furosemida.
La Figura 25 muestra la puntuación de diferencia en ratas una semana después de la administración de DMSO, Bumetanida o de Furosemida.
La Figura 26 muestra la puntuación de diferencia (miedo por susto por sí soló potenciado asustan) durante el día de prueba en ratas sometidas a tratamiento con uno de los análogos de Bumetanida que siguen: Bumetanida N, éster de N-dietiloglycolamide (referido a como 2MIK053); éster de metilBumetanida (referido a como 3MIK054) ; Bumetanida N, éster de N-dimetiloglycolamide (referido a como 3MIK069-11 ) ; Bumetanida morfolinodetilo éster (referido a como 3MIK066-4); Bumetanida pivaxetil éster (referido a como 3MIK069-12 ) ; éster de cianometilBumetanida (referido a como 3MIK047); dibencilBumetanida (referido a como 3MIK065) ; y Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo) éster (referido a como 3MIK066-5) . El vehículo es DMSO.
La Figura 27 ilustra el volumen de orina acumulativo.
Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual del butóxido piperonilo ("PBx") . A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP- 2006, se administra vía lado a lado una dosis IP -individual a un volumen de dosis de lml/kg.
La Figura 28 ilustra la excreción de sodio acumulativa. Los animales son ayunados durante la noche antes, de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquiér pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual del butóxido piperonilo ("PBx"). A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg.
La Figura 29 ilustra la exqreción de potasio acumulativa. Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento. Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual del butóxido piperonilo ("PBx"). A aproximadamente 5 . a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg.
La Figura 30 · ilustra la duración acumulativa disminuida de descargas hipocámpicas en un modelo de la epilepsia de lóbulo temporal mesial después de la administración de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y esteres de Torsemida y análogos de amida (p.ej. NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003). Los resultados menor a son normalizados a la afección de predosis para cada uno del grupo de tratamiento que incluye vehículos control de solución salina y DMSO. Las dosis de compuestos de artículo de prueba son 50mg/kg para NTP-2014 y NTP-2026 y 150mg/kg para NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003.
La Figura 31 ilustra el número acumulativo disminuido de descargas hipocámpicas en un modelo de la epilepsia de lóbulo temporal mesial después de la administración de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y ásteres de Torsemida y análogos de amida (p.ej, NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003). Los resultados menor a son normalizados a la afección de predosis para cada uno del grupo de tratamiento que incluye vehículos control de solución salina y DMSO . Las dosis de compuestos de artículo de prueba son 50mg/kg para NTP-2014 y NTP-2026 y 150mg/kg para NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y TP-1003.
La Figura 32 ilustra que un derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014, se analiza para la capacidad de inhibir NKCC . En dos diferentes sistemas indicadores celulares in vitro analizados (A7r5 células inmortalizadas y cultivos celulares primarios) , NTP-2014 no mostró ninguna inhibición del transporte de cloruro NKCC1. Incluso en la presencia de un cotransportador que activa mitogen (p.ej, FGF) , NTP-2014 no inhibió NKCC1 o NKCC2 (no se muestran datos ) .
La Figura 33A-C ilustra que el derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014, se analiza para su efecto en la salida de orina (33A) , excreción de sodio (33B) , y excreción de potasio (33C) . NTP-2014 no aumenta la salida de orina, la excreción de sodio, y la excreción de potasio.
La Figura 34A-B ilustra que el derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014, mostró un notable aumento en IPSCs espontáneo en un modelo de parte hipocámpico donde NTP-2014 mostró una disminución significativa en el período de tiempo entre episodios inhibitorios (p.ej, la frecuencia aumentada de episodios) . NTP-2014 disminuido el intervalo medio entre episodios inhibitorios de 257 milisegundos a 205 milisegundos (HG. 34A) y 535 a 401 milisegundos (Figura 34B) en dos experimentos.
La Figura 35A-B ilustra que el derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014, mostró un notable aumento en IPSCs en miniatura en un modelo de parte hipocámpico donde NTP-2014 mostró una disminución significativa en el período de tiempo entre episodios inhibitorios (p.ej, la frecuencia aumentada de episodios) . NTP-2014 disminuido el intervalo medio entre episodios inhibitorios de 315 milisegundos a 162 milisegundos (Figura 35A) y 361 a 160 milisegundos (Figura 35B) en dos experimentos.
La Figura 36A-C ilustra que los fármacos GABAérgicos clásicos (p.ej, benzodiacepinas ) son agonistas que aumento tanto la amplitud como el curso de período de tiempo de corrientes inhibitorias en la subunidad Al-que contiene receptores de GABAA. Como se muestra en (A) FIRISUM (clobazam) un anticonvulsivo, (B) AMBIEN (zolpidem) un auxiliar de sueño, y VALIUM (C) (diazepam) un fármaco ansiolítico, todo el aumento tanto la amplitud como el curso de período de tiempo de corrientes inhibitorias en a, subunidad que contiene receptores de GABAA.
La Figura 37A-C ilustra que el derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014, mostró una inhibición de corrientes en la isoforma de receptor de GABAA a4 a: (A) 11.1M GABA, (B) ??µ? de GABA, y (C) ???µ? de GABA. Concentraciones de GABA más elevadas (p.ej, ???µ? de la GABA) da como resultado a una mayor inhibición que sugiere que NTP-2014 actúa un inhibidor no competitivo de estos receptores de GABAA.
La Figura 38 está una ilustración esquemática de un posible mecanismo para la acción de compuestos descritos aquí que selectivamente antagonizan isoformas de receptor de GABAA a4 parasinápticas en interneuronas GABAérgicas. En este mecanismo sugerido, (1) la GABA es liberada del terminal presináptico por neuronas inhibitorias activadas, (2) la GABA se une con receptores de GABAA postsinápticos que los activa inhibición así cada vez mayor (p.ej, hiperpolarización de la neurona postsináptica) , (3) la GABA también se une con parasináptico (p.ej, presináptico y extrasináptico ) receptores de GABAA, (4) en un posible mecanismo de la acción, compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) selectivamente se une con receptores de GABAA variantes a4 parasinápticos (inhibiendo la asa de feedback negativo) , así liberación de GABA cada vez mayor. Esto da como resultado a la restauración del equilibrio de excitación e inhibición que aumenta el estímulo inhibitorio aplicado a neuronas postsinápticas .
La Figura 39A-C ilustra el efecto de NTP-2014 en la corriente en la isoforma de receptor de GABAA a1ß3?2. La amplitud de la corriente no es aumentada como los agentes de agonista como benzodiacepinas hacen, de hecho es disminuido a las concentraciones de la GABA que se encuentran en elevadas tasas de tiroteo.
La Figura 40 que comprende A-B ilustra el efecto de NTP-2014 en la corriente en isoformas a1/a2/a3 /a5 del receptor de GABAA. En isoformas de receptor de GABAA que contienen a2 , a3 , a5 subtipos de subunidad, ??µ? NTP-2014 inhibido estas isoformas a elevadas concentraciones de GABA.
La Figura 41A-C ilustra el efecto de inhibición de NTP-2014 en la corriente en a4 o a6 que contiene isoformas de receptor de GABAA: (A) de 3y2 a 0. ?µ? de GABA, ?µ? de GABA, y 101.1M GABA y (?)4ß3?2 a 0.111M GABA, 111M GABA, y ??µ? de GABA. La Figura 41C ilustra que el IC50 = 20.2µ? para NTP-2014 en a4 o en a6 conteniendo isoformas de receptor de GABAA.
La Figura 42 que comprende A-C ilustra una comparación de Bumetanida (A) y NTP-2014 (B) en la inhibición de 4S3Y2 isoformas de receptor de GABAA a ???µ? de la GABA. En contraste con NTP-2014, la Bumetanida no tiene ningún efecto en la isoforma de receptor de GABAA hasta una concentración de ???µ?. Este efecto se muestra gráficamente en la Figura 42C, donde NTP-2014 muestra un IC50 = 16 RM.
La Figura 43 ilustra que en un modelo de ratón del dolor neuropático grave (modelo de pata de formalina de fase p.ej tardío), compuestos NTP múltiples son más efectivos o comparables a gabapentin que a alivia el dolor .
La' Figura 44A-D ilustra que NTP-2014 mostró efectos analgésicos efectivos en un modelo de ratón del dolor nociceptivo (p.ej, prueba de movimiento rápido de cola).
La . Figura 45 ilustra que NTP-2014 mostró efectos analgésicos efectivos en un modelo del dolor neuropático (paclitaxol) inducido por la quimioterapia.
La Figura 46A-C ilustra que NTP-2014 mostró efectos analgésicos efectivos en un ratón, el modelo de Chung del dolor neuropático.
Descripción Detallada de la Invención Los anteriores aspectos y otros más de la presente invención se describirán más detalladamente con respecto a las modalidades descritas aquí. Debe valorarse que la invención puede ser representada en diferentes formas y no debe ser interpretada como limitada por las modalidades establecidas aquí. Más bien, estas modalidades se proporcionan de modo que esta descripción sea cuidadosa y completa, y comunique completamente el alcance de la invención a los expertos en la técnica.
Definiciones .
La terminología usada en la descripción de la invención aquí es para la descripción de modalidades particulares sólo y no es conceptualizada para limitar de la invención. Usado como en la descripción de las modalidades de la invención y las reivindicaciones anexadas, formas singulares "a", un y pretender incluyen formas plurales también, a menos que el contexto claramente indique otra cosa. También, como se utiliza aquí, "y/o" se refiere a y abarca a cualquiera y todas las posibles combinaciones de uno o más de los artículos enumerados asociados. Más aún, "sobre", como se utiliza aquí al referirse a un valor cuantificable como una cantidad de un compuesto, dosis, período de tiempo, la temperatura se supone para abarcar variaciones del 20%, 10%, 5%, 6%, 0.5 % o 0.1% ni siquiera de la cantidad especificada. A menos que otra cosa no definido, todos los términos, incluyendo términos técnicos y científicos usados en la descripción, tienen el mismo significado que comúnmente entendido por el experto común en la técnica a la cual esta invención pertenece.
Todas las publicaciones, las solicitudes de patente, las patentes, y otras referencias mencionadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad.
"Administración" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquiera quiere decir que una composición se les proporciona a un paciente. Una ruta de administración preferida es oral, y a menos que se indique otra cosa, cualquier referencia aquí a "la administración" incluya "la administración oral".
"Alquenilo" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenílieos incluyen el propenilo, el butenilo, el pentenilo, y lo similar. "El cicloalquenilo" o "alquenilo cíclico" como se utiliza aquí se refieren a carbociclos no que contienen ningunos heteroátomos , e incluyen mono - bi-, y carbociclos saturados tricíclicos, así como sistemas de anillos. fusionados. Los ejemplos de grupos de cicloalquenilo incluyen el ciclopropenilo, el ciclopentenilo , el ciclohexenilo , ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, y lo similar. Alquenilo y los grupos de cicloalquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos como se describe aquí.
"Alquilo" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada radical. "Alquilo" también se refiere ampliamente al cíclico (es decir, cicloalquilo ) grupos alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otras cosas, grupos alquilo directamente encadenados que incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y grupos alquilo ramificados que incluyen el isopropilo, ter-butilo, el isoamilo, el neopentilo, el isoamilo, y lo similar." Cicloalquilo " o "alquilo cíclico" como se utiliza aquí se refieren a carbociclos no que contienen ningunos heteroátomos , e incluyen mono - bi-y carbociclos saturados tricíclicos, así como sistemas de anillo fusionados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptil, y lo similar. Cicloalquilo puede ser grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, y cíclicos que incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptil, y lo similar. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos como se describe aquí.
"Alquilciano " se refiere ampliamente a una cadena recta o ramificada, radical hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado unido a un ciano (es decir, CEN) grupo .
"Alquilhalo" se refiere ampliamente a una cadena recta o ramificada, radical hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado unido a halógeno (p.ej, fluoro, cloro, bromo, e iodo) .
"Alcaril" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una cadena recta o ramificada, hidrocarburo saturado radical unido a un grupo de arilo. Los ejemplos de grupos de alcaril incluyen, entre otras cosas, bencilo, 4-chlorobencil , metilobencil , dimetilbencilo , etilofenilo, propilo - (4-nitrofenilo) , y lo similar. Los grupos de alcaril pueden estar opcionalmente sustituidos descrito aquí .
"El alquileno" como se. utiliza aquí se refiere ampliamente a una cadena recta o ramificada que tiene dos centros radicales monovalentes terminales derivados por la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales del alcano de progenitor de cadena recta.
"El arilo" o "Ar" como se utiliza aquí se refieren ampliamente a un grupo aromático o a un grupo aromático opcionalmente sustituido fusionado a uno o más grupos aromáticos Opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituidos con sustitutos adecuados incluyendo, entre otros, alquilo inferior, alcoxilo inferior, disminuya alkylsulfañilo , disminuya alkylsulfenilo , disminuya alquilsulfonilo , oxo, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxilo, carbamoyl opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo , aciloxilo, aroyloxi, heteroaroyloxi , alcoxicarbonilo , nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, niveles múltiples de la substitución que es permitida. Los ejemplos del arilo incluyen, entre otras cosas, fenilo, de 2 naftilos] - naftilo, y lo similar.
"Alcoxilo" como se utiliza aquí por sí solo o como parte de otro grupo; se refiere ampliamente a un grupo alquilo, como definido aquí, añadido a la porción molecular parental a través de un grupo oxi . En algunas modalidades, el grupo alquilo puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos (p.ej, O, S o N) . Los ejemplos de alcoxilo incluyen, entre otras cosas, metoxilo, etoxilo, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxilo, pentiloxi, hexiloxilo, etilooxietilo, y lo similar.
"Alcariloxilo" o " oxialcarilo" como se utiliza aquí se refieren ampliamente al grupo - O-alquil-arilo donde Ar es aryl. Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, benciloxilo, oxibencil, 2-naftiloxi, y oxi-2-naftyl .
"Alcariloxialquilo " o " alquiloxialcarilo " como se utiliza aquí se refieren ampliamente al grupo El-alquil-o-alquil-aril donde Ar es aryl. Los ejemplos incluyen, entre otras cosas benciloxietyl .
"Los análogos", como se utiliza aquí, se refieren ampliamente a la modificación o la substitución de uno o más porciones químicas en un compuesto parental y pueden incluir derivados, isómeros posicionales , y profármacos del compuesto parental .
"El ariloxilo" como se utiliza aquí se refiere ampliamente al grupo-ArO donde Ar es arilo o heteroarilo. Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, el fenoxilo, benciloxilo, y 2-naftiloxi.
"Amino" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a-NH2 donde un o ambos de los átomos de hidrógeno pueden ser opcionalmente sustituidos por alquilo o arilo o uno de cada uno, opcionalmente sustituido.
"Alquiltiol" o "tioalkyl", como se utiliza aquí por sí solo o como parte de otro grupo, se refieren ampliamente a un grupo alquilo, como definido aquí, añadido a la porción molecular parental a través de una porción de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltiol incluyen, entre otras cosas, metiltiol, tiometilo, etiltiol, tioetilo, n-propiltiol, n-propilo del tiol, isopropiltio, isopropilo del tiol, n-butiltiol, n-butilo del tiol, y lo similar. "Ariltiol" o "tioaril", como se utiliza aquí se refiere ampliamente al grupo-ArS donde Ar es aryl . Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, feniltio, tiofenilo, 2-naftiltio, y oxi-2-naftyl . "Alcariltio" o " tioalcarilo " como se utiliza aquí se refieren ampliamente al grupo - S-alquil-arilo donde Ar es aryl. Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, benciltio, tiobencil, 2-naftiltio, y tio-2-naftyl .
"Alquilheterocicloalquilo" como se utiliza aquí se refiere a como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una cadena recta o ramificada, hidrocarburo saturado radical unido a un grupo de heterocicloalquilo .
"El polímero biocompatible" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una porción de polímero que es sustancialmente no tóxica y no tiende a producir respuestas inmunitarias considerables, coagulación u otros efectos indeseables. En consecuencia a algunas modalidades de la presente invención, polialquilenglicol es un polímero biocompatible donde, como se utiliza aquí, • polialquilenglicol se refiere a polímeros de polialquilenglicol rectos o ramificados como polietilenglicol , polipropilenglicol, y glicol de polibutileno , y adicionalmente incluye el monoalkyleter del polialquileno glycol . En algunas modalidades de la presente invención, el polímero de polialquilenglicol es una porción de polialquilenglicol de alquilo inferior como una porción de polietilenglicol (PEG) , una porción de polipropilenglicol o una porción de glicol de polibutileno. PEG tiene la fórmula - HO (CH2CH20) nH, donde n puede abarcar desde sobre 1 hasta aproximadamente 4000 o más. En algunas modalidades, el n es 1 a 100, y en otras modalidades, el n es 5 a 30. La porción de PEG puede ser lineal o ramificada. En otras modalidades, PEG puede fijarse a grupos como hidroxilo, alquilo, arilo. acilo o éster. En algunas- modalidades,- PEG puede ser PEG de alcoxilo, como PEG de metoxilo (o mPEG) , donde un término es un grupo de alcoxilo relativamente inerte, mientras el otro término es un grupo de hidroxilo.
"La biodisponibilidad" , como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a la disponibilidad de un fármaco a un animal después de la administración y puédase usar de modo indistinto con "la exposición sistémica" (p.ej, la biodisponibilidad de un fármaco se expresa como la exposición sistémica de una célula a fármacos) .
"Carboxilo" como se utiliza aquí se refiere ampliamente al grupo-C02H.
"Cicloalquilo" como se utiliza aquí se refiere a carbociclos no que contienen ningunos heteroátomos , e incluye mono - bi-y carbociclos saturados tricíclicos, así como sistemas de anillo fusionados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y lo similar. Cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido.
"La cantidad efectiva" o "efectivo", como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a una dosis que causa un alivio de síntomas de una enfermedad o trastorno como observado pruebas a través de clínicas y evaluación, observación del paciente, y/o el parecido. "La cantidad efectiva" o "efectivo" adicionalmente puede designar adicionalmente una dosis que causa un cambio detectable de la actividad biológica o química. Los cambios detectables pueden detectarse y/o adicionalmente cuantificado por un experto en la técnica para el mecanismo relevante o proceso. Más aún, "la cantidad efectiva" o "efectivo" puede designar una cantidad que mantiene un estado fisiológico deseado, es decir, reduce o previene la disminución significativa y/o promueve la mejora de la afección de interés. Como es generalmente considerado en la técnica, la dosis variará según las rutas de administración, síntomas, y peso corporal del paciente pero también según el compuesto que se administra.
"El halo" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a bromo, cloro, fluoro o iodo. Alternativamente, el término "haluro" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a bromuro, cloruro, fluoruro o yoduro.
"Hidroxilo" como se utiliza aquí se refiere ampliamente al grupo - OH.
"El heteroarilo" como se utiliza aquí se refiere a unos cinco aromáticos - o anillo seis-miembro donde al menos un átomo comprende un heteroátomo (p.ej, O, S o N) , y los átomos restantes son carbono. Los anillos cinco-miembros tienen dos dobles límites, y los anillos seis- miembros tienen tres dobles enlaces. El grupo de heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico (fusionado o no fusionado) . Los ejemplos de grupos de heteroarilo monocíclicos incluyen furanilo, tiofeneilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , oxadiazolilo , tiazolilo, tiadiazolilo , piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y lo similar. Los ejemplos de grupos de hetero.arilo bicíclicos incluyen indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofeno-ilo , indazolilo, bencimidazolilo , benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naptyridinilo , pteridinilo, y lo similar. El grupo de heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido.
"Heterocicloalquilo" como se utiliza aquí se refiere a un grupo de cicloalquilo donde al menos un de los átomos de carbono en el anillo es sustituido por un heteroátomo (p.ej, O, S O ) . El grupo de heterocicloalquilo puede ser monocíclico o bicíclico (fusionado o no fusionado) . Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo monocíclicos incluyen . azetidinilo , pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , oxotiomorfolinilo , 1,1-dioxotiomorfolinilo , tetrahidrooxazolilo , tetrahidroisoxazolilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidropirazolilo , tetrahidrotiazolidinilo , tetrahidroisotiazolidinilo , tetrahidropirimidinilo , tetrahidropiridazinilo , 4-piperadonilo , y lo similar. Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo no fusionados bic clicos incluyen quinuclidinilo , adamantilo, 2-azobiciclo [3.2.1] octilo, y lo similar. Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo fusionados incluyen a cualquier de los grupos de heterocicloalquilo monocíclicós ya mencionados fusionados con otro cicloalquilo o grupo de heterocicloalquilo. El grupo de heterocicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido.
"Hidrato" como se utiliza aquí se refiere ampliamente al compuesto cuando el solvente es el agua.
"Aumentado" o "aumento" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a un cambio cuantificado de una calidad cuantificable que es mayor que la margen de error inherente en el método de cuantificación, preferentemente un aumento por aproximadamente de 2 veces o mayor con relación a una cuantificación de control, más preferentemente un aumento por aproximadamente de 5 veces o mayor, y con mayor preferencia un aumento por aproximadamente de 10 veces o mayor. En términos particulares, el término "aumento", como se utiliza aquí, se refiere ampliamente para hacer mayor, como en cantidad, tamaño, concentración o calidad; añadir a; y/o aumente. "El aumento", como se utiliza aquí, también abarca se amplían, extienden, prolongan, aumentan, se amplían, crecen, desarrollan, y/o swell." El aumento," como se utiliza aquí, además abarca donde un parámetro determinado (p.ej, el nivel, cantidad, dimensiona, alcance, duración, peso) es mayor, como en cantidad, tamaño, concentración o calidad, que una vez es. Más aún, el "aumento" de cualquier cantidad, tamaño, concentración o calidad de un parámetro determinado puede determinarse como entre a dos o más puntos de tiempo, sobre todo si antes o después de un tratamiento, episodio o administración de un agente o composición. Adicionalmente, "el aumento" se refiere ampliamente a significativo o detectable, funcionalmente, analíticamente, y/o clínicamente, cambios de la cantidad, tamaño, concentración o calidad de un parámetro antes mencionado determinado..
"Mamífero" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquiera y todos los animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mammalia, incluyendo a humanos, caracterizados por cubrir del pelo en la piel y, en las glándulas mamarias de sexo femenino, que producen la leche para alimentar a los jóvenes. Los ejemplos de mamíferos incluyen entre otras cosas alpacas, armadillos, capybaras, gatos, chimpancés, chinchillas, ganado, perros, cabras, gorilas, hámsteres, caballos, humanos, lémures, llamas, ratones, primates no humanos, · cerdos, ratas, ovejas, musarañas, y tapires. Los mamíferos incluyen entre otras cosas bovino, canino, equino, felino, murino, ovino, porcino, primate, y especies de roedor. El mamífero también incluye a cualquiera y todos los enumerados en las Especies de Mamífero del Mundo mantenido por el Museo Nacional de Historia natural, Institución de Smitsonian en la corriente continua de Washington, por este medio incluida por referencia en su totalidad.
"El N-óxido" o "el N-óxido .de amina" como se utiliza aquí se refieren ampliamente a una estructura química que tiene una unión N-0 donde nitrógeno es positivamente cargado y el oxígeno es negativamente cargado.
"La sulfonamida N-sustituida" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una estructura química que tiene el S02-NH (R) grupo. En este contexto, el R-grupo incluye, entre otras cosas alquilo inferior (p.ej, alquilo de Cl-05), alquenilo disminuido (p.ej, alquenilo de C2-C6), alcarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo , y heteroarilo.
"N, la sulfonamida N-disustituídas " como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una estructura química que tiene el-S02-NRR' grupo. En este contexto, el R y R, son iguales o diferente, y son indistintamente alquilo inferior , disminuyen alquenilo, alcarilo, arilo, cicloalquenilo , cicloalquilo , dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo , heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, N, 0 o S) .
"Parasináptico" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a receptores (p.ej, receptores de GABAA) ubicado fuera o en el perímetro de la sinapsis (p.ej, hendidura sináptica) . También, "parasináptico" se refiere ampliamente a cualquier receptor perisynaptically ubicado, extrasynaptically, y presinápticamente .
"Paciente" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquier animal que necesite el tratamiento para aliviar un estado de enfermedad o prevenir la ocurrencia o la nueva ocurrencia de un estado de enfermedad. También, "Paciente" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquier animal que tenga factores de riesgo, un historial de enfermedad, susceptibilidad, síntomas, signos, sea diagnosticado previamente, sea en riesgo para o sea un miembro de una población del paciente para una enfermedad. El paciente puede ser un paciente clínico como un humano o un paciente veterinario como un compañero, domesticado, ganado, exótico o zoo animal. Los animales pueden ser mamíferos, reptiles, aves, anfibios o invertebrados .
"Sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a forma de sal de un compuesto que permite su uso o formulación como un producto farmacéutico y que mantiene la eficacia biológica del ácido y base libre del compuesto especificado y no es biológicamente u otra cosa indeseable.
"Cantidad profilácticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente hasta un total de un compuesto que, cuando administrado a un paciente para profilaxis de una enfermedad o prevención de la nueva ocurrencia de una enfermedad, es suficiente para efectuar la profilaxis para la enfermedad o nueva ocurrencia. La cantidad profilácticamente efectiva puede ser una cantidad efectiva para prevenir la incidencia de signos y/o síntomas. La "cantidad profilácticamente efectiva" puede variar según la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, historial médico, predisposición de afecciones, afecciones preexistentes, del paciente para someterse a tratamiento.
"La profilaxis", como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a un curso de terapia donde los signos y/o los síntomas no se encuentran en el paciente, están en la remisión o se encuentran previamente en un paciente. La profilaxis incluye la prevención de la enfermedad que ocurre subsecuente al tratamiento de una enfermedad en un paciente. Adicionalmente, la prevención incluye a pacientes de tratamiento que pueden desarrollar potencialmente la enfermedad, sobre todo pacientes que son susceptibles a la enfermedad (p.ej, miembros de una población evidente, aquellos con factores de riesgo o en riesgo para desarrollar la enfermedad) .
"Protector", como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a reducir la incidencia o la gravedad de la enfermedad en un paciente. Protector, como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a inhibición de la enfermedad, detención del desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y/o causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. La prevención también preferentemente incluye la prevención o reducir la incidencia o la gravedad de la enfermedad en un paciente.
"La cantidad de efecto protectora, " como se utiliza aquí, se refiere ampliamente hasta un total de un compuesto que, cuando administrado a un paciente reduce la gravedad de la incidencia de signos y/o síntomas, reduce del desarrollo de la incidencia de signos y/o síntomas, previene el desarrollo de la incidencia de signos y/o síntomas. La "cantidad efectiva protectora" puede variar según la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, historial médico, predisposición de afecciones, afecciones preexistentes, del paciente para someterse a tratamiento.
"El amonio cuaternario" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a una estructura química que tiene cuatro uniones a nitrógeno con una carga positiva en nitrógeno en el estado "de onium" , es decir, "R4N +" o "nitrógeno cuaternario, " donde el R es un sustituto orgánico como alquilo o aryl . El término "de amonio cuaternario de sal" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a la asociación del catión de amonio cuaternario con un anión.
"Las señales" de la enfermedad, como se utiliza aquí, se refieren ampliamente a cualquier anormalidad indicativa de la enfermedad, discoverable por el examen del paciente; una indicación objetiva de la enfermedad, en contraste con un síntoma, que es una indicación subjetiva de la enfermedad .
"Síntomas" de la enfermedad como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquier fenómeno mórbido o desviación del normal en la estructura, funcione o sensación, experimentada por el del paciente e indicativa de la enfermedad.
"Pacientes" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a cualquiera adecuado a someterse a tratamiento según la presente invención incluyen, entre otras cosas, pacientes aviares y de mamífero, y son preferentemente de mamífero. Los mamíferos de la presente invención incluyen, entre otras cosas, colmillos, felinos, bovines, caprines, cabalgaduras, ovines, porcines , roedores (p.ej, ratas y ratones), lagomorfs, primates, humanos, y lo similar, y mamíferos en útero. Cualquier paciente de mamífero en la necesidad de someterse a tratamiento según la presente invención es adecuado. Los seres humanos se prefieren. Los seres humanos de ambos géneros y a cualquier fase de desarrollo (es decir, neonato, niño, menor, adolescente, adulto) pueden someterse a tratamiento según la presente invención.
La presente invención también puede llevarse a cabo en pacientes de animal, pacientes particularmente de mamífero como ratones, ratas, perros, gatos, ganado, cabras, ovejas, y caballos con objetivos veterinarios, y con objetivos de desarrollo de medicamentos y prueba de detección de fármaco. La presente invención también puede llevarse a cabo en avians incluyendo pollos, patos, pavo, gansos, codorniz, faisán, ratites (p.ej, avestruz) y aves domesticadas (p.ej, loros y Canarias), y aves en ovo. "Los pacientes" se usan de modo indistinto con "pacientes".
"El solvato" como se utiliza aquí se refiere ampliamente pretende se refieren a forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica del compuesto, por ejemplo, resultando a partir de una asociación física del compuesto con uno o más moléculas solventes. Los ejemplos de solvatos, entre otras cosas, incluyen compuestos de la invención combinada con agua, 1 propanol, de 2 propanoles, etanol, metanol, DMSO, acetato etílico, ácido acético o etanolamina .
"Sustituido" como se utiliza aquí se refiere ampliamente al reemplazo de uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo sustituido por sustitutos conocidos por los expertos en la técnica y dando como resultado un compuesto estable como se describe a continuación. Los ejemplos de grupos de reemplazo adecuados incluyen, entre otras cosas, alquilo, acilo, alquenilo, cicloalquilo de alquinilo, arilo, álcarilo, hidroxilo, tiol, alcoxilo, ariloxilo, acilo, amino, amido, carboxilo, carboxialquilo , tiocarboxialkilo, carboxiarilo, tiocarboxiarilo , halo, oxo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, amidino, carbamoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , dialquilaminoalquilo , ácido carboxílico, carboxamido, haloalquilb, dihaloalkilo, trihaloalkilo, trihaloalkoxi , alquiltiol, aralquilo, alquilsulfonilo , ariltiol, amino, alquilamino , dialquilamino , guanidino, ureido, nitro y lo similar. Las substituciones son permisibles cuando las combinaciones dan como resultado compuestos estables con el objetivo intencionado. Por ejemplo, las substituciones son permisibles cuando el compuesto consiguiente es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un nivel útil de la pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico o reactivo .
"La terapia" o "terapéutico" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a tratamiento de una enfermedad, detención o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y/o aliviar la enfermedad, causando la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. La terapia abarca la profilaxis, la prevención, el tratamiento, la curación, el esquema de administración, el remedio, la minimización, la reducción, el alivio, y/o el alivio que proporciona de una enfermedad, signos, y/o 'síntomas de una enfermedad. La terapia abarca un alivio de signos y/o síntomas en pacientes con signos de enfermedad en curso y/o síntomas Cp.ej, dolor, inflamación.) La terapia también abarca "profilaxis" y "prevención". La profilaxis incluye la prevención de la enfermedad que ocurre subsecuente al tratamiento de una enfermedad en un paciente o reduce la incidencia o la gravedad de la enfermedad en un paciente. El término "reducido", con el objetivo de la terapia, se refiere ampliamente a la reducción significativa clínica en signos y/o síntomas. La terapia incluye recaídas de tratamiento o signos recurrentes y/o síntomas (p.ej, del dolor.) La terapia abarca entre otras cosas la exclusión de la apariencia de signos y/o síntomas en cualquier momento así como reducir signos existentes y/o síntomas y eliminar signos existentes y/o síntomas. La terapia incluye la enfermedad crónica que trata ("mantenimiento") y enfermedad aguda.
La terapia puede ser para pacientes con factores de riesgo, en riesgo pacientes en una población susceptible, pacientes con un historial de enfermedad, pacientes con síntomas, pacientes con signos, pacientes con signos, pero ningunos síntomas, y pacientes con síntomas, pero ningunos signos. La terapia también puede ser para pacientes sin factores de riesgo, no en riesgo, pacientes no en una población susceptible, pacientes ningún historial de enfermedad, pacientes sin síntomas, pacientes sin signos.
La terapia puede aliviar, aliviar, disminuir, aplacar, reducir, disminuir, aliviar, disminuir, iluminar, hacer mejor, hacer sano, mitigar, aplacar, pacificar, aliviar, rehabilitar, remediar, reparar, y/o calmar una enfermedad, signos de enfermedad, y/o síntomas de enfermedad.
"El tratamiento" o "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere ampliamente a un curso de terapia donde el signo y/o los síntomas se encuentran en el. paciente. El término "reducido", con el objetivo de la terapia, se refiere ampliamente a la clínicamente reducción significativa en signos y/o síntomas. El tratamiento incluye la enfermedad crónica que trata ("mantenimiento") y enfermedad aguda. El tratamiento puede ser para pacientes con factores de riesgo, en riesgo pacientes en una población susceptible, pacientes con un historial de enfermedad, y/o pacientes con síntomas, pacientes con signos. El tratamiento puede aliviar, aliviar, disminuir, aplacar, reducir, disminuir, aliviar, disminuir, iluminar, hacer mejor, hacer sano, mitigar, aplacar, pacificar, aliviar, rehabilitar, remediar, reparar, y/o calmar una enfermedad, signos de enfermedad, y/o síntomas de enfermedad. Por los términos "tratamiento" o "tratamiento" de un trastorno que implica los cotransportadores de Na+K+CI-, es conceptualizado que la gravedad del trastorno o los síntomas del trastorno se reduzcan o el trastorno es parcialmente o completamente eliminado, comparando con lo que ocurriría en ausencia del tratamiento. El tratamiento no requiere el logro de una curación completa del trastorno. Por los términos "prevención" o "la prevención" del trastorno que implica los cotransportadores de Na+K+CI-, es conceptualizado que los métodos inventivos eliminen . o reduzcan la incidencia o el inicio del trastorno, comparando con lo que ocurriría en ausencia del tratamiento. Alternativamente declarado, los métodos actuales lentos, retraso, controlan o disminuyen la probabilidad o la probabilidad del trastorno en el paciente, comparando con lo que ocurriría en ausencia del tratamiento. Adicionalmente , los términos "tratamiento" o "tratamiento" de un trastorno que implica el receptor de GABAA, son conceptualizados que la gravedad del trastorno o los síntomas del trastorno se reduzcan o el trastorno es parcialmente o completamente eliminado, comparando con lo que ocurriría en ausencia del tratamiento. El tratamiento no requiere el logro de una curación completa del trastorno .
"Cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refiere ampliamente hasta un total del compuesto que, cuando administrado a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento contra de la enfermedad. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad efectiva para la profilaxis, y/o una cantidad efectiva para la prevención. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad efectiva para reducir, una cantidad efectiva para prevenir la incidencia de signos/síntomas, reducir la gravedad de la incidencia de signos/síntomas, eliminar la incidencia de signos/síntomas, reducir del desarrollo de la' incidencia de signos/síntomas, prevenir el desarrollo de la incidencia de signos/síntomas, y/o la profilaxis de efecto de la incidencia de signos/síntomas. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar según la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, historial médico, predisposición de . afecciones, afecciones preexistentes, del paciente para someterse a tratamiento. El término "cantidad efectiva" se obtiene para ser sinónimo de "la cantidad terapéuticamente efectiva" con objetivos de esta invención. 1. Compuestos Según algunas modalidades, la presente invención proporciona novedosos compuestos. Asi, cualquier de los grupos R como definido aquí puede ser excluido o modificado a fin de excluir un compuesto conocido y/o proporcionar un novedoso compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden incluir compuestos según la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, y/o XVI: ?? o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero o hidrato de lo mismo, donde Rl no se encuentra, H o o S; R2 no se encuentra, H o cuando R, es O o S, R2 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquilaminodialquilo, alquilcarbonilaminodialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilaldehido , alquilcetoalquilo, alquilamida, alcarilamida, arilamida, un grupo de alquilamonio , ácido alquilcarboxílico, alquilheteroarilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo y metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido, y cuando RI no se encuentra, R2 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, N, -dialquilamino , N, N-dialcarilamino , ?,?-diarilamino, N-alquil-N-alcarilamino, N-alquil-N-arilamino, N-alcaril-N-arilamino, no sustituido o sustituido; ' R3 se selecciona a partir del grupo que comprende arilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, y ariloxilo, no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son cada cual indistintamente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alquilaminqdialquilo, carbonilalquilo, carbonilalcarilo , carbonilarilo, y sales de lo mismo como sodio, potasio, calcio, amonio, trialkylarilammonium y sales de tetraalkylammonium, con provisos que sigue en algunas modalidades : R3 de la fórmula I no es feniloxilo cuando RI es O y R2, R4 y R5 son H", más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de fórmula I no es la Bumetanida; R3 de la fórmula III no es Cl, cuando RI es O y R2 , R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula III no es Furosemida; R2 de la fórmula III no es metilo cuando RI es O, R3 es Cl, y R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula III no es éster de metilo de Furosemida; R3 de la fórmula V no es feniloxilo cuando Rl es O y R2 , R4 y R5 son H, más específicamente, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula V no es la Piretanida.
En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto de fórmula I puede ser la Bumetanida, el aldehido de Bumetanida, éster de metilBumetanida, éster de cianometilBumetanida, ester etílico de Bumetanida, éster de isoamilo de Bumetanida, éster de octilo de Bumetanida, éster de bencilo de Bumetanida, dibencilBumetanida, la dietilamida de Bumetanida, éster de morfolinoetilo de Bumetanida, Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo) éster, Bumetanida N, éster de N-dietilglicolamido, Bumetanida N, éster de N-dimetiloglycolamido , Bumetanida pivaxetil éster, Bumetanida propaxetil éster, metoxilo de Bumetanida (polietileneoxilo) n-l-etilo éster, sal de benciltrimetilamonio de Bumetanida y sal de cetiltrimetilamonio de Bumetanida. Particularmente modalidades, el compuesto no es la Bumetanida.
En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de fórmula I puede ser la Bumetanida [-(C=0)-SH] tioácido, tioéster de S-metilBumetanida, tioéster de. S-cianometilBumetanida, tioéster de S-etilo de Bumetanida, tioéster de S-isoamilo de Bumetanida, tioéster de S-octilo de Bumetanida, tioéster de S-bencilo de Bumetanida, Bumetanida S- (morfolinoetilo) tioéster, Bumetanida S-[3- (dimetilaminopropilo) ] tioéster, Bumetanida S-(N,N-dietilglicolamido) tioéster, Bumetanida S-(N,N- dimetiloglycolamido) tioéster, Bumetanida tioéster de S-pivaxetil, Bumetanida tioéster de S-propaxetil, Bumetanida S-[metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Bumetanida [-(C=0)-S-] sal de tioácido de benciltrimetilamonio y Bumetanida [-(C=0)-S-] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio .
En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula II puede ser la Bumetanida metaestable [-(C=S) - OH] tioácido, tioéster de 0-metilBumetanida, tioéster de O-cianometilBumetanida, tioéster de 0-etilo de Bumetanida, tioéster de 0-isoamilo de Bumetanida, tioéster de 0-octilo de Bumetanida, tioéster de 0-bencilo de Bumetanida, Bumetanida 0- (morfolinoetilo) tioéster, Bumetanida 0- [3- (dimetilaminopropilo) ] tioéster, Bumetanida 0- (?,?-dietilglicolamido) tioéster, Bumetanida, 0- (?,?-dimetiloglycolamido) tioéster, Bumetanida tioéster de 0-pivaxetil, Bumetanida tioéster de O-propaxetil, Bumetanida 0-[metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Bumetanida [-(C=S)-0-] benciltrimetilo sal de tioácido de amonio y Bumetanida [(C=S)-0-] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio.
En algunas -modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula II puede ser la Bumetanida, tioaldehyde, Bumetanida [-(C=S)-SH] ditioácido, ditioéster de metilBumetanida, ditioéster de cianometilBumetanida, ditioéster de etilo de Bumetanida, ditioéster de isoamilo de Bumetanida, ditioéster de octilo de Bumetanida, ditioéster de bencilo de Bumetanida, dibenciltioamida de Bumetanida, Bumetanida dietiltioamida, ditioéster de morfolinoetilo de Bumetanida, Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo) ditioéster, Bumetanida N, ditioéster de N-dietilglicolamido, Bumetanida N, ditioéster de N-dimetiloglycolamido , Bumetanida pivaxetil ditioéster, Bumetanida propaxetil ditioéster, metoxilo de. Bumetanida (polietileneoxilo) n-l-etilo ditioéster, sal de ditioácido de benciltrimetilamonio de Bumetanida y sal de ditioácido de cetiltrimetilamonio de Bumetanida.
En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula III puede ser Furosemida, aldehido de Furosemida, éster de metilo de Furosemida, éster de cianometilo de Furosemida, ester etílico de Furosemida, éster de isoamilo de Furosemida, éster de octilo de Furosemida, éster de bencilo de Furosemida, Furosemida, dibencilamida, dietilamida de Furosemida, éster de morfolinoetilo de Furosemida, Furosemida 3 (dimetilaminopropilo) éster, Furosemida N, éster de N-dietilglicolamido, Furosemida N, éster de N-dietilglicolamido, Furosemida pivaxetil éster, Furosemida propaxetil éster, Furosemida, metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo éster, sal ácida de benciltrimetilamonio de Furosemida y sal ácida de cetiltrimetilamonio de Furosemida. Particularmente modalidades, el compuesto no es Furosemida. [02841 En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula III puede ser Furosemida [-(C=0)-SH] tioácido, tioéster de S-metilo de Furosemida, tioéster de S-cianometilo de Furosemida, tioéster de S-etilo de Furosemida, tioéster de S-isoamilo de Furosemida, tioéster de S-octilo de Furosemida, tioéster de S-bencilo de Furosemida, Furosemida S- (morfolinoetilo) tioéster, Furosemida S-[3- (dimetilaminopropilo) ] tioéster, Furosemida S-(N,N-dietilglicolamido) tioéster, Furosemida S-(N,N-dimetiloglycolamido) tioéster, Furosemida tioéster de S-pivaxetil, Furosemida tioéster de S-propaxetil, Furosemida S [metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Furosemida [-(C=0)-S"] sal de tioácido de benciltrimetilamonio y Furosemida [-(C=0)-S"] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio .
En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula IV puede ser Furosemida metaestable [-(C=S) - OH] tioácido, tioéster de O-metilo de Furosemida, tioéster de O-cianometilo de Furosemida, tioéster de O-etilo de Furosemida, tioéster de 0-isoamilo de Furosemida, tioéster de O-octilo de Furosemida, tioéster de O-bencilo de Furosemida, Furosemida O- (morfolinoetilo) tioéster, Furosemida O- [3- (dimetilaminopropilo) ] tioéster, Furosemida O- (N, N-dietilglicolamido) tioéster, Furosemida 0-(N,N-dimetiloglycolamido) tioéster, Furosemida tioéster de O- pivaxetil, Furosemida tioéster de O-propaxetilo, Furosemida 0- [metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Furosemida [-(C=S)-0-] sal de tioácido de benciltrimetilamonio y Furosemida [-(C=S)-0-] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio .
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula IV puede ser Furosemida tioaldehyde, Furosemida [~(C=S)-SH] ditioácido, tioéster de metilo de Furosemida, ditioéster de cianometilo de Furosemida, ditioéster de etilo de Furosemida, ditioéster de isoamilo de Furosemida, ditioéster de octilo de Furosemida, ditioéster de bencilo de Furosemida, dibencilamida de Furosemida, dietilamida de Furosemida, dibenciltioamida de Furosemida, Furosemida dietiltioamida, ditioéster de morfolinoetilo de Furosemida, Furosemida 3- (dimetilaminopropilo) ditioéster, Furosemida N, ditioéster de N-dietilglicolamido, Furosemida N, ditioéster de N-dietilglicolamido, Furosemida pivaxetil ditioéster, Furosemida propaxetil ditioéster, metoxilo de Furosemida (polietileneoxilo) n-l-etilo ditioéster, sal de ditioácido de benciltrimetilamonio de Furosemida y sal de ditioácido de cetiltrimetilamonio de Furosemida.
En todavía otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula V puede ser la Piretanida, el aldehido de Piretanida, éster de metilo de Piretanida, éster de cianometilo de Piretanida, ester etílico de Piretanida, éster de isoamilo de Piretanida, éster de octilo de Piretanida, éster de bencilo de Piretanida, dibencilaraida de Piretanida, la dietilamida de Piretanida, éster de morfolinoetilo de Piretanida, Piretanida 3- (dimetilaminopropilo) éster, Piretanida N, éster de , N-dietiloglycolamide, Piretanida dimetiloglycolamide éster, Piretanida pivaxetil éster, Piretanida propaxetil éster, metoxilo de Piretanida (polietileneoxilo) n-l-etilo éster, sal de benciltrimetilamonio de Piretanida y sal de cetiltrimetilamonio de Piretanida. Particularmente modalidades, el compuesto no es la Piretanida. Monoalquilo de Piretanida amidas (sustituidas y no sustituidas) y tioamidas y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo también es contemplado. Los ejemplos no limitantes de las amidas de monoalquilo de Piretanida incluyen la Piretanida monobencilamide, monoetilamida de Piretanida, monobenciltioamida de Piretanida, . Piretanida monoetilotioamide, y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo .
En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula V puede ser la Piretanida [-(C=0)-SH] tioácido, tioéster de S-metilo de Piretanida, tioéster de S-cianometilo de Piretanida, tioéster de S-etilo de Piretanida, tioéster de S-isoamilo de Piretanida, tioéster de S-octilo de Piretanida, tioéster de S-bencilo de Piretanida, Piretanida S- (morfolinoetilo) tioéster, Piretanida. S-[3-(dimetilaminopropilo) ] tioéster, Piretanida S (N,N-dietilglicolamido) tioéster, Piretanida S-(N,N-dimetiloglycolamido) tioéster, Piretanida tioéster de Spivaxetil, Piretanida tioéster de S-propaxetil , Piretanida S- [metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Piretanida [-(C=0)-S"] sal de tioácido de benciltrimetilamonio y Piretanida [-(C=0)-S"] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio .
En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula VI puede ser la Piretanida me.taestable [-(C=S) - OH] tioácido, tioéster de O-metilo de Piretanida, tioéster de O-cianometilo de Piretanida, tioéster de O-etilo de Piretanida, tioéster de 0-isoamilo de Piretanida, tioéster de O-octilo de Piretanida, tioéster de O-bencilo de Piretanida, Piretanida O- (morfolinoetilo) tioéster, Piretanida O- [3 (dimetilaminopropilo)] tioéster, Piretanida O- (N, -dietilglicolamido) tioéster, Piretanida, 0-(N, Ndimetiloglycolamido) tioéster, Piretanida tioéster de 0-pivaxetil, Piretanida tioéster de 0-propaxetil, Piretanida 0-[metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo] tioéster, Piretanida [-(C=S)-0-] sal de tioácido de benciltrimetilamonio y Piretanida [-(C=S)-0-] sal de tioácido de cetiltrimetilamonio .
En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula VI puede ser la Piretanida tioaldehyde, Piretanida [~(C=S)-SH] ditioácido, ditioéster de metilo de Piretanida, ditioéster de cianometilo de Piretanida, ditioéster de etilo de Piretanida, ditioéster de isoamilo de Piretanida, ditioéster de octilo de Piretanida, ditioéster de bencilo de Piretanida, dibenciltioamida de Piretanida, Piretanida dietiltioamida, ditioéster de rnorfolinoetilo de Piretanida, Piretanida 3- (dimetilaminopropilo) ditioéster, Piretanida N, ditioéster de N-dietilglicolamido, Piretanida N, ditioéster de N-dimetiloglycolamido, pi de Piretanida vaxetil ditioéster, Piretanida propaxetil ditioéster, metoxilo de Piretanida (polietileneoxilo) n-l-etilo ditioéster, sal de ditioácido de benciltrimetilamonio de Piretanida y sal de ditioácido de cetiltrimetilamonio de Piretanida. Monoalguilo de Piretanida tioamidas (sustituidas y no sustituidas) y sales farmacéuticamente aceptables ' de lo mismo también es contemplado. Los ejemplos no limitantes de tioamidas de monoalquilo de Piretanida incluyen monobenciltioamida de Piretanida, Piretanida monoetilotioamide, y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
En otras modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula VII puede ser la Azosemida sustituida por tetrazolilo (p.ej metoximetilo Azosemida sustituida por tetrazolilo, metiltiometilo Azosemida sustituida por tetrazolilo y Azosemida N-mPEG350-tetrazolilo-substituted) , sal de benciltrimetilamonio de Azosemida, y/o sal de cetiltrimetilamonio de Azosemida.
En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto de la fórmula VIII puede - ser sales de amonio cuaternario de Torsemida sustituidas por piridina o las sales internas correspondientes (zwiteriones) . Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, sales de Torsemida de piridinio de metoximetilo , sales de Torsemida de piridinio de metiltiometilo, y sales de Torsemida N-mPEG350-piridinium.
Las modalidades de la presente invención adicionalmente proporcionan compuestos intermedios formados a través de los métodos sintéticos descritos aquí para proporcionar los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI. Los compuestos intermedios pueden poseer la utilidad como agentes terapéuticos para el intervalo de indicaciones descritas aquí y/o reactivos para métodos de síntesis adicionales y reacciones.
Como se observa previamente, cualquiera de los grupos R como definido aquí puede ser excluido de los compuestos de 'la presente invención, particularmente en cuanto a la denotación de novedosos compuestos de la presente invención.
En algunas modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo ésteres, amidas, sulfonamidas N-sustituidas y N, sulfonamidas N-disustituidas de lo mismo: ?? ?? ?? ?? En todavía otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen: Incluso en otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo ésteres, amidas, sulfonamidas N-sustituidas y N-sulfonamidas N-disustituídas de lo mismo: ?? ?? Incluso en otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo sulfonamidas N-sustituidas y N, sulfonamidas N-disustituidas de lo mismo: ?? ?? ?? Incluso en otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, sulfonamidas N-sustituidas y N, sulfonamidas N-disustituídas de lo mismo: 210 ?? 212 En otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo ésteres, amidas, sulfonamidas N-sustituidas y N, sulfonamidas N-disustituídas de lo mismo: 214 En otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo ésteres y amidas de lo mismo: ?? 217 218 219 220 En otras modalidades, la presente invención abarca los compuestos que siguen, incluyendo sulfonamidas N-sustituidas y N, sulfonamidas N-disustituídas : ?? 2. Métodos sintéticos Las modalidades de la presente invención proporcionan los métodos de modificar compuestos diuréticos o parecidos a un diurético que aumentan la lipofilicidad de los compuestos diuréticos o parecidos a un diurético. El lipifilicity puede cuantificarse determinando el equilibrio hidrófilo y lipófilo (HLB) o el coeficiente de partición (p.ej, la distribución de un compuesto entre agua y octanol) . En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto diurético o parecido a un diurético, y particularmente modalidades, el compuesto es conocido como un "diurético de asa." Para una discusión de propiedades farmacológicas de diuréticos. Ver generalmente, Hardman, Limbird, y Gilman, (Editores) . (2001) Goodman & Gilman, s La Base Farmacológica de Terapéutica, McGraw-Hill División de Publicación Médica (lOmo editor) .
Adicionalmente incluido como un compuesto diurético o parecido a un diurético son compuestos que afectan cotransportadores de cloruro del catión. Como se utiliza aquí, un cotransportador es electroneutro, las cantidades iguales móviles de las especies iónicas opuestamente cargadas de un lado de una membrana al otro. Como se utiliza aquí, un cotransportador de cloruro del catión sé refiere a un cotransportador que mueve un o varios cationes con un número igual de iones de cloruro. Los cotransportadores de cloruro de catión ejemplificantes incluyen, entre otras cosas, la asa Na sensible al diurético +, K+, 2Cl-cotransportador en el cerebro (NKCC1), y Na sensible a la tiazida +, cotransportador de CI-(NCC). Las discusiones en cuanto a la clasificación molecular de cotransportadores de cloruro del catión, su fisiología, y farmacología pueden encontrarse en el Soporte, y al. (1998) "Los cotransportadores de cloruro del catión electroneutros . " J Exp Biol 201: 2091-2102; Russell (enero de 2000) "Cotransporte de Sodio-potassiumchloride. " Rev de Physiol 80 (l):211-76.
El cotransportador cerebral y específico N CC1 es una isoforma de su análogo renal, KCC2. Furosemida y la Bumetanida son ejemplos clásicos de antagonistas CC.
El cotransportador sensible a la tiazida es degradado por diuréticos de tiazida. Los diuréticos de tiazida e emplificantes incluyen, entre otras cosas, clorotiazida, hidroclorotiazidá, y benzotiazida .
La modificación del compuesto diurético o parecido a un diurético puede incluir la reacción del compuesto diurético o parecido a un diurético con un grupo funcional y/o compuesto seleccionado del grupo que comprende un hidruro de aluminio, haluro de alquilo, alcohol, aldehido, haluro de alcarilo, mono - y dialkylamine, mono - y dialcarilamine, mono - y diarilamine, y sal de amonio cuaternario, no sustituida o sustituida o combinaciones de lo mismo. Los ejemplos no limitantes de compuestos que se pueden usar como una materia prima son ejemplificados menor a.
Furosemida de Bumetanida ' Merk Index. 1301 índice de Merck 13amero Azosemida Piretanida índice de Merck, 13va Ed. índice de Merck, Edición, 2001, 7575. Edición, 2001, 924.
• Los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIH, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX. XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI pueden sintetizarse usando métodos de síntesis tradicionales conocidos a los expertos en la técnica. Las rutas de síntesis más específicas se describen a continuación.
A. Análogos de Bumetanida, Análogos de TioBumetanida y Análogos de DitioBumetanida 1. TioBumetanida y ditioBumetanida tioBumetanida (-(C =0)-Sl-ll tioBumetanida - (C=S) - OH] ditioácido de Bumetanida Bumetanida [-C=0)-SH] Bumetanida de tioácido [-(C=S) -OH] tioácido Los análogos de tioBumetanida se sintetizan haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico de la Bumetanida con diversos reactivos. Por ejemplo, la Bumetanida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido de Bumetanida correspondiente seguido de la reacción con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar tioBumetanida [-(C=0)-SH], también conocido como la Bumetanida t-(C=0)-SH] tioácido por la metodología de Noble, P. y Tarbell,, Org. Synt . , Coll. Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927. Ver el Esquema de Reacción 1. TioBumetanida puede experimentar a la conversión a cloruro de tioácido de Bumetanida correspondiente con cloruro de tionilo, seguido del tratamiento de cloruro de tioácido con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar ditioBumetanida [-(C=S)-SH], también conocido como la Bumetanida [~(C=S)-SH] ditioácido por la metodología similar. La reacción de cloruro de tioácido de Bumetanida con aminas secundarias proporcionará tioamidas de Bumetanida correspondientes . La Bumetanida también puede experimentar a la reacción con el fosforoso pentasulfuro para producir ditioácido de Bumetanida. Para revisiones de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacilo, " "Esteres de O-ácido Tiocarboxílieos " y "Esteres Ácidos Ditiocarboxílicos , " todos por el Cristal. R. S. en Ciencia de Síntesis, (Charette, A. B. , editor), el Tomo 22, Química de Tieme, 2005, Ios- Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams", Schaumann, E., en la Síntesis Orgánica Completa, (Trost, B. . y Fleming, yo., los Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capitulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí, cada uno de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Esquema de Reacción 1. Síntesis de TioBumetanida {Bumetanida [-(C=0)-SH] Tioácido} cloruro ácido de Bumetanida de Bumetanida metal alcalino de tioBumetanida tioBumetanida (Bumetanida [-(C=0)-SH] tioácido) 2. Bumetanida y Análogos de S-tioBumetanida Los análogos de Bumetanida se sintetizan haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico de la Bumetanida con diversos reactivos. Por ejemplo, la Bumetanida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con alcoholes, incluyendo alcoholes lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos. La Bumetanida o tioBumetanida también pueden ser alquiladas vía lado a lado reacción con háluros de alquilo sustituidos y no sustituidos adecuados y haluros de alcarilo, incluyendo cloroacetonitrilo , cloruro de bencilo, 1- (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N,N-dietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - ésteres de tipo también puede formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo . La Bumetanida también puede experimentar a la amidación por la reacción con aminas de alquilo sustituidas o no sustituidas adecuadas o aminas de arilo, después de la conversión al cloruro ácido o usando un activador, como 1-etil-3-carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC) . La Bumetanida o tioBumetanida también pueden ser reaccionadas con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar Bumetanida o sales de amonio cuaternario de tioBumetanida. Esquemas de Reacción 2, 3 y 4 presentan Esquemas de Reacción de síntesis de algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula I.
Esquema de Reacción 2. Síntesis Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula I 1 bumetanida 2 ésteres de alquilbumetanida R'= metilo, etilo, nronilo. i-butilo... ruta de alquilación a sésteres ruta de alquilación a ásteres de profármaco XCMtRJOCO -, E¾Ntau¡ forma , cuaternarias , 3- Esquema de Reacción 3. Síntesis de Compuestos E emplificantes Según Fórmula I . 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida 6 ásteres tipo "axetil" bumetanida R= bencilo, cetilo, metilo, etilo...
R= H, metilo: R'= metilo, etilo, propilo,...
R'= H, metilo, etilo, t-butilo... R"= metilo, etilo, propilo,...
R'" = metilo, etilo, propilo,...
Las sales de Bumetanida, tioBumetanida y ásteres de S-tioBumetanida deberían experimentar fácilmente a la hidrólisis catalizada por el ácido y catalizada por la base para producir el ácido carboxilico que contiene la Bumetanida de molécula por métodos conocidos en la técnica (Ver a Yang, W. y Drueckhammer, D. G. , J. Amer. Chem. Soc . , 2001, 123 (44), 11004-11009 y referencias allí). (Ver el Esquema de Reacción 4) .
Esquema de Reacción 4. Hidrólisis de Bumetanida, tioBumetanida, y ésteres de S-tioBumetanida Esteres de S-tiobumetanida Sales de bumetanida (esteres de S-bumetanida) por acido o bumetanida 3. Análogos de TioBumetanida 0-sustituidos y Análogos de DitioBumetanida La Bumetanida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido correspondiente seguido de la reacción con hidróxido de sodio o sulfito de hidrógeno de sodio O-tioBumetanida para proporcionar metaestable y ditioBumetanida por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll. Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924927. (Ver los Esquemas de Reacción 5 y 6) .
Esquema de Reacción 5. Síntesis de TioBumetanida Metaestable {Bumetanida [-(C=S) - OH] tioácido} metal alcalino de tioBumetanida isomérico tioBumetanida isomérica {Bumetanida [-(C=S) - OH] ditioácido) "metaestable' Esquema de Reacción 6. Síntesis de DitioBumetanida {Bumetanida t-(C=S)-SH] Ditioácido} cloruro ácido de tioBumetanida de tioBumetanida metal alcalino de ditioBumetanida sala ditioBumetanida {Bumetanida [-(C=S)-SH] ditioácido} Los análogos de tioBumetanida son, por su parte, sintetizados haciendo reaccionar la porción ácida tiocarboxílica de S-tioBumetanida con diversos reactivos. Por ejemplo, S-tioBumetanida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con alcoholes y tioles, incluyendo alcoholes lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos y tioles. S-tioBumetanida. también puede ser alquilada ' vía lado a lado reacción con haluros de alquilo sustituidos y no sustituidos adecuados y haluros de alearilo, incluyendo cloroacetonitrilo, cloruro de bencilo, 1 (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N, - dietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como" MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - ésteres de tipo también puede formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. S-tioBumetanida también puede ser reaccionada con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar sales de amonio cuaternario de tioBumetanida. Ver los Esquemas de Reacción 7, 8 y 9, que presentan algunos compuestos e emplificantes según la fórmula II.
Esquema de Reacción 7. Síntesis de Compu Ejemplificantes Según la Fórmula II . 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida R= bencilo, celilo, metilo, etilo...
R'= metilo, etilo, propilo,...
R " = metilo, etilo, propilo,...
R'" = metilo, etilo, propilo,...
Esquema de Reacción 8 . Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula II . re TioBumetanida, las amidas de tioBumetanida, ésteres de O-tioBumetanida y ésteres de ditioBumetanida deberían experimentar fácilmente al ácido la hidrólisis catalizada por la base para producir el ácido carboxílico que contiene la Bumetanida de molécula por métodos conocidos en la técnica (Ver a Yang, W. y Drueckhammer, D. G. , J. Amer. Chem. Soc . , 2001, 123 (44), 11004-11009 y referencias allí). Para revisiones adicionales de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacyl", "Esteres de 0-ácido Tiocarboxílicos" y "Esteres Ácidos Ditiocarboxílicos", todos por el Cristal, R. S. en la Ciencia de la Síntesis, (Charette, A. B., editor), • el Tomo 22, Química de Tieme, 2005, los Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams," Schaumann, E. , en la Síntesis Orgánica Completa,. (Trost, .B. M. y Fleming, yo., Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí. (Ver el Esquema de Reacción 9).
Esquema de Reacción 9. Hidrólisis de TioBumetanida, amidas de TioBumetanida, Esteres de O-tioBumetanida y Esteres de DitioBumetanida bumetanida . Tiol - y Análogos Selenobumetanide Que comprenden Amidas Cíclicas La Bumetanida puede convertirse ' a un análogo de tioBumetanida que comprende una amida cíclica vía lado a lado un producto intermedio de ditioBumetanida, como se muestra en la Figura 2. En la Figura 2 , el análogo de tioBumetanida que comprende una amida cíclica es la Bumetanida N-morfolinotioamida . El mismo producto intermedió de ditioBumetanida se puede usar para preparar una variedad de análogos de tioBumetanida adicionales que comprenden una amida cíclica como se muestra en Figuras 3-7. Los métodos alternativos para obtener la Bumetanida N-morfolinotioamida se muestran en la Figura 8. Las químicas similares se pueden usar para obtener análogos selenobumetanide, en general, y específicamente selenpbumetanide análogos que comprenden amidas cíclicas. Por ejemplo, en vez de P255 como se muestra en la Figura 8, P2Se5 o los reactivos equivalentes podrían utilizarse generan el análogo selenobumetanide correspondiente que comprende una amida cíclica como se muestra en la Figura 8A. Rae, yo. D. y Vado, M. J., Intervalo. J. Sulfur Chem. , 1976, 8, 519; Voss, J. y Bruhn, F.-R. Liebigs Ann. Chem., 1979, 1931; y Woollins, J. D. , y al., Química Europa J., 2005, 11, 6221-6227.
B. Análogos de Furosemida, Análogos de TioFurosemida, y Análogos de DitioFurosemida 1. TioFurosemida y ditioFurosemida tioFurosemida [-(C=0)-SH tioFurosemida [-(C-S) - OH) ditioácido de Furosemida Furosemida [-(C=0)-SH] Furosemida de tioácido HC=S) OH] tioácido Los análogos de tioFurosemida se sintetizan haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico de Furosemida con diversos reactivos. Por ejemplo, Furosemida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido de Furosemida correspondiente seguido de la reacción con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar tioFurosemida [-(C=0)-SH], también conocido como Furosemida [-(C=0)-SH] tioácido por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll. Vol. IV, John wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927. (Ver el Esquema de Reacción 10) .
TioFurosemida puede experimentar a la conversión a cloruro de tioácido de Furosemida correspondiente con cloruro de tionilo, seguido del tratamiento de cloruro de tioácido con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar ditioFurosemida [-(C=S)-SH], también conocido como Furosemida [-(C=S)-SH] ditioácido por la metodología similar. (Ver el Esquema de Reacción 10) la Reacción de cloruro de tioácido de Furosemida con aminas secundarias proporcionará tioamidas de Furosemida correspondientes . Furosemida ¦ también puede experimentar a la reacción con el fosforoso pentasulfuro para producir ditioácido de Furosemida. Para revisiones de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacyl", "Esteres de 0-ácido Tiocarboxílieos" y "Esteres. Ácidos Ditiocarboxílieos " , todos por el Cristal, R. S. en la Ciencia de la Síntesis, (Charette, A. B., editor) El tomo 22, Química de Tieme, 2005, los Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams, " Schaumann, E., en la Síntesis Orgánica Completa, (Trost, B. M. y Fleming, yo., Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí.
Esquema de Reacción 10. Síntesis de TioFurosemida {Furosemida {-(C=0)-SH] Tioácid.o) tioFurosemida aikaii metal sala tioFurosemida (Furosemida [-(C=0)-SH] tioácido) 2. Furosemida y Análogos de S-Furosemida Los análogos de Furosemida se sintetizan por métodos análogos a los usados en la síntesis de los análogos de Bumetanida. Furosemida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con alcoholes, incluyendo alcoholes lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos. Furosemida o tioFurosemida también pueden ser alquiladas vía lado a lado reacción con haluros de alquilo sustituidos y no sustituidos adecuados y haluros de alcarilo, incluyendo por ejemplo, cloroacetonitrilo, cloruro de bencilo, 1- (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N, -dietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar. "Axetil" - ésteres de tipo también pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. Furosemida también puede experimentar a la amidación por la reacción con aminas de alquilo sustituidas o no sustituidas adecuadas o aminas de arilo, después de la conversión al cloruro ácido o usando un activador, como 1-etil-3-carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC) . Furosemida o tioFurosemida también pueden ser reaccionadas con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar Furosemida o sales de amonio cuaternario de tioFurosemida. Esquemas de Reacción, 11, 12, y 13 presente algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula III.
Esquema de Reacción de Síntesis 11 de Compuestos E emplificantes Según la Fórmula III 2 ésteres de atquübumetanida JAd-Mobumetaftlde R'= metilo, etfio, propio, í-buSto...
Esquema de Reacción 12. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula III 2 ásteres de alquDbumetanida R - metilo, efito, propflo, i-buSlo...
. R = H, metilo, efflo, t-butflo Esquema de Reacción 13. Hidrólisis de sales de TioFurosemida y Esteres de S-tioFurosemida bienetanida 3. Análogos de DitioFurosemida y TioFurosemida 0- sustituidos Furosemida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con el tionilo cloruro para formar el cloruro ácido correspondiente seguido de reacción con hidróxido de sodio o sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar O-tioFurosemida y ditioFurosemida por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt . , Coll . Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927. (Ver los Esquemas de Reacción 14 y 15).
Esquema de Reacción 14. Síntesis de TioFurosemida Metaestable {Furosemida [-(C=S) - OH] tioácido) tioFurosemida isomérica (Furosemida [-(C=5) - OH] ditioácido) "metaestable" ' Esquema de Reacción 15. Síntesis de DitioFurosemida {Furosemida [-(C=S)-SH] Ditioácido) cloruro ácido de tioFurosemida de tioFurosemida metal alcalino de ditioFurosemida sala ditioFurosemida (Furosemida [-(C=S)-SH] ditioácido) Los análogos de tioFurosemida son, por su parte, sintetizados haciendo reaccionar la porción ácida tiocarboxílica de tioFurosemida con diversos reactivos. Por ejemplo, tioFurosemida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con alcoholes o tioles, incluyendo alcoholes lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos y tioles. S-tioFurosemida también puede ser alquilada vía lado a lado reacción con haluros de alquilo sustituidos y no sustituidos adecuados y haluros de alcarilo, incluyendo cloroacetonitrilo, cloruro de bencilo, 1- (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N,N-dietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - esteres de tipo también puede formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. TioFurosemida también puede ser reaccionada con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar sales de amonio cuaternario de tioFurosemida . Esquemas de Reacción 14, 15, 16, 17, y 18 presentes Esquemas de Reacción de síntesis de algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula IV.
Esquema de Reacción 16. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula IV 1a difoburnetarida 2 esteres de alquiüiume añda R'= metió, etüo, propilo, ¡-butilo. _ , 5 sales de amono cuaternario de bumetanida R= bendlo, cetito, metilo, etüo...
R'= metilo, etilo, propio,...
R" = metió, efflo, propilo,....
R'" = metilo, etilo, propflo,...
Esquema de Reacción 17. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula IV 2 esteres de alqualbumetarraia a«UtMobumetanlde R'= metilo, etSo, pmpüo, MwBo...
TioFurosemida, las amidas de tioFurosemida y ésteres de S-tioFurosemida deberían experimentar fácilmente al ácido - e hidrólisis catalizada por la base para producir el ácido carboxílico que contiene Furosemida de molécula por métodos conocidos en la técnica (Ver a Yang, W. y Drueckhammer, D. G., J. Amer. Chem. Soc . , 2001, 123 (44), 1 1 004-1 1009 y referencias allí) . Para revisiones adicionales de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacyl", "Esteres de O-ácido Tiocarboxílieos " y "Esteres Ácidos Ditiocarboxílicos", todos por el Cristal, R. S. en la Ciencia de la Síntesis, (Charette, A. B., editor), el Tomo 22, Química de Tieme, 2005, los Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams," Schaumann, E., en la Síntesis Orgánica Completa, (Trost, B. M. y Fleming, yo., Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí. (Ver el Esquema de Reacción 18) .
Esquema de Reacción 18. Hidrólisis de TioFurosemida, Amidas de TioFurosemida, y Esteres de S-tioFurosemida bunetanida Furosemida de amidas de tioFurosemida C. (tioamidas de Furosemida) Análogos de Piretanida, Análogos de TioPiretanida, y Análogos de DitioPiretanida 1.
TioPiretanida y DitioPiretanida tioPiretanida [-(C=0)-SH] tioPiretanida [-(C=S) - OH] ditioácido de Piretanida Piretanida [-(C=0)-SH] Piretanida de tioácido (-(C=S) -' OH] tioácido Los análogos de Piretanida se sintetizan haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico. de la Piretanida con diversos reactivos. Por ejemplo, la Piretanida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido de Piretanida correspondiente seguido de la reacción con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar tioPiretanida [~(C=0)-SH], también conocido como la Piretanida [-(C=0)-SH] tioácido por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt . , Coll. Vol. IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927. Ver el Esquema de Reacción 1 . TioPiretanida puede experimentar a la conversión a cloruro de tioácido de Piretanida correspondiente con cloruro de tionilo, seguido del tratamiento de cloruro de tioácido con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar ditioPiretanida [-(C=S)-SH], también conocido como la Piretanida [(C=S)-SH] ditioácido por la metodología similar. La reacción de cloruro de tioácido de Piretanida con aminas secundarias proporcionará tioamidas de Piretanida correspondientes . La Piretanida también puede experimentar a la reacción con el fosforoso pentasulfuro para producir ditioácido de Piretanida. Para revisiones de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacyl", "Esteres de O-ácido Tiocarboxílicos " y "Esteres Ácidos Ditiocarboxílicos", todos por el Cristal, R. S. en la Ciencia de la Síntesis, (Charette, A. B., editor), el Tomo 22. Química de Tieme, 2005, los Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams, " Schaumann, E., en la Síntesis Orgánica Completa, (Trost, B. M. y Fleming, yo., Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí.
Esquema de Reacción 19. Síntesis de TioPiretanida {Piretanida [-(C=0)-SH] Tioácido} metal alcalino de tioPiretanida sala tioPiretanida {Piretanida [-.(C=0)-SH] tioácido} 2. Piretanida y Análogos de S-tioPiretanida La Piretanida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con alcoholes, incluyendo alcoholes lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos. La Piretanida o tioPiretanida también pueden ser alquiladas vía lado a lado reacción con haluros de alquilo sustituidos y no sustituidos adecuados y haluros de alcarilo, incluyendo cloroacetonitrilo, cloruro de bencilo, 1- (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N,N-dietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeOPEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - esteres de tipo también puede formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. La Piretanida también puede experimentar a la amidación por la reacción con aminas de alquilo sustituidas o no sustituidas adecuadas o aminas de arilo, después de la conversión al cloruro ácido o usando un activador, como l-etil-3-carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC) . La Piretanida o tioPiretanida también pueden ser reaccionadas con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar Piretanida o sales de amonio cuaternario de tioPiretanida. Esquemas de Reacción 19, 20, 21 y 22 presentan Esquemas de Reacción de síntesis de algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula V.
Esquema de Reacción 20: Síntesis de Compuestos E emplificantes Según la Fórmula V . 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida R= bendlo, cetüo, metilo, etilo...
R"= metilo, etilo, prop ¾>,...
R" = metáo, etao, propilo,...
R'" = metilo, etao, propio,...
Esquema de Reacción 21. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula V 1 fiobumetani a 2 esteres de alqutemetanida R - metió, etilo, propiio, ¡-butilo... rula de aSquiactón a 'esteres 5 safes de amonio cuaternario de bumetanida 6 esteres tipo "axetir bumetanrda = bendlo, cetilo, metilo, etilo...
R= H.metao: R - metilo, etilo, propio....
R'= H, metilo, etBo, t-bufito... R" = mefflo, efflo. propilo,...
R'" = metilo, etilo, propio,...
Las sales de tioPiretanida y ésteres de S-tioPiretanida deberían experimentar fácilmente al ácido - e hidrólisis catalizada por la base para producir el ácido carboxilico que contiene la Bumetanida de molécula por métodos conocidos en la técnica (Ver a Yang, w. , Drueckhammer D. G. , J . Amer . Chem. So.c, 2001, 123 (44), 1100411009 y referencias allí). (Ver el Esquema de Reacción 22) .
Esquema de Reacción 22. Hidrólisis de sales de TioPiretanida y Esteres de S-tioPiretanida Esteres de S-üabumetarcda Sales de bumetanida (esteres de S-bumetanida) 3. Análogos de DitioPiretanida de Análogos de TioPiretanida 0-sustituidos La Piretanida puede experimentar a la conversión a tioácido correspondiente por el tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido- correspondiente seguido de la reacción con hidróxido de sodio o sulfito de hidrógeno de sodio O-tioPiretanida para proporcionar metaestable y ditioPiretanida por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll . Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963 , 924-927 . Ver los Esquemas de Reacción 23 y 24 .
Esquema de Reacción 23 . Síntesis de TioPiretanida Metaestable {Piretanida [-(C=S) - OH] tioácido} Esteres de S-tk&umetaiwia . Sales de bumeansla (esteres de S-bumetankia) Esquema de Reacción 24. Síntesis de Ditioácido DitioPiretanida {Piretanida t-(C=S)-SH] } Esteres de S-Sobumetaniía Sales <te bumetanida {esteres de S-twmetaruda) por acido o . bumetanida Los análogos de tioPiretanida se sintetizan por métodos análogos a los usados en la síntesis de los análogos de Piretanida. Específicamente, tioPiretanida puede experimentar a la esterificación vía lado a lado reacción con tioles, incluyendo tioles lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos . TioPiretanida también puede ser alquilada vía lado a lado reacción con haluros de alquilo sustituidos y rio sustituidos adecuados y haluros de alcarilo, incluyendo cloroacetonitrilo, cloruro de bencilo, 1- (dimetilamino) cloruro de propilo, 2-chloro-N, Ndietiloacetamide, y lo similar. Esteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxi (polialquiloxi) como eO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilolaquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - tioésteres de tipo también puede formarse por la alquilación usando haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. TioPiretanida también puede ser reaccionada con hidróxido de amonio cuaternario, como hidróxido de benciltrimetilamonio o hidróxido de cetiltrimetilamonio, para formar sales de amonio cuaternario de tioPiretanida . Esquemas de Reacción 23, 24, 25, 26, y 27 presente algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula VI .
Esquema de Reacción 25. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula VI 2 esteres de a tH-metaroda 1 tMbumetanida R - mefflo. dito, propio, l-butilo... ruta de aiqidtación a 'esteres ruta de alquüaoón a esteres de prcfármaoo XOCOCO*. formación de sales 5 safes de amonio cuaternario de bumetanida 6 esteres tipo 'axetir bumetanida R= bendío, ceülo, metilo, etilo _ R= H, tneIJo: R"=metOo, etilo, propio,...
R'= H, metib, etüo, t- utOo... R" = metilo, efio, propito,...
R " = metjlo, etüo, propio,...
Esquema de Reacción 26. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula VI 2 ésteres de alquíl umetanida ladDMoburaetvdde R - metilo, etilo, propio, Mjufito...
. TioPiretanida, las amidas de tioPiretanida y ésteres de tioPiretanida deberían experimentar fácilmente al ácido - e hidrólisis catalizada por la base para producir el ácido carboxílico que contiene la Piretanida de molécula por métodos conocidos en la técnica (Ver a Yang, W. y Drueckhammer, D. G., J. Amer. Chem. Soc . , 2001, 123 (44), 11004-11009 y referencias allí) . Para revisiones adicionales de este cuerpo de la química, Ver "Haluros de Tioacyl", "Esteres de O-ácido Tiocarboxílieos " y "Esteres Ácidos Ditiocarboxílieos " , todos por el Cristal, R. S. en la Ciencia de la Síntesis, (Charette, A. B. , editor), el Tomo 22, Química de Tieme, 2005, los Capítulos 22.1.2, 22.1.3 y 22.1.4 y referencias allí. También ver "La síntesis de Tioamides y Tiolactams," Schaumann, E., en la Síntesis Orgánica Completa, (Trost, B. M. y Fleming, yo.. Editores), Prensa de Pergamon, 1991, el Tomo 6, el Capítulo 2.4, pps 450-460 y referencias allí. (Ver el Esquema de Reacción 27) .
Esquema de Reacción 27. Hidrólisis de TioPiretanida, Amidas de TioPiretanida, y Esteres de TioPiretanida bumetanida Los análogos de Azosemida se sintetizan por la reacción de diversos reactivos con la porción de tetrazolilo de la Azosemida. La Azosemida puede experimentar a hidroxialkylation con la adición de un aldehido, por lo cual una funcionalidad hidroxilalkyl se forma. Un alcohol puede ser opcionalmente reaccionado junto con el aldehido para obtener un éter. Un tiol de alquilo puede agregarse opcionalmente con el aldehido para formar tioéter. La Azosemida también puede ser alquilada mediante la adición de haluros de alquilo adecuados o haluros de alcarilo, incluyendo alquilo o haluros de alcaril que comprenden un éter o enlace de tioéter, como el éter de clorometilo de metilo y tioéter de clorometilo de bencilo. Los éteres de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como eO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - análogos de tipo también puede formarse vía lado a lado adición de alquilo o haluros de alcarilo, como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. La Azosemida también puede ser reaccionada con una sal de. amonio cuaternario, como benciltrimetiloammoniumbromide y base como hidróxido de sodio o bromuro de cetiltrimetilamonio y base como hidróxido de sodio, a fin de formar una sal de amonio cuaternario de Azosemida. Esquema de Reacción 28 menor a presenta un Esquema de Reacción de síntesis de algunos compuestos e emplificantes según la fórmula VII.
• Esquema de Reacción 28. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula VII 2 ésteres de aíqu&jumetanida iadBhtorjametartcIe R - metilo, etilo, propito, i-butilo...
E. Análogos de Torsemida La Torsemida (también conocido como torasemide) análogos se sintetiza por la reacción de diversos reactivos con la porción de piridina de la Torsemida. La Torsemida puede experimentar a la alquilación mediante la adición de alquilo adecuado o haluros de alcarilo, incluyendo cloruro de bencilo, para formar sales de amonio cuaternario N-sustituidas. Los haluros de alquilo y los haluros dé alcaril que comprenden un enlace de éter, incluyendo el éter de clorometilo de metilo y el éter de clorometilo de bencilo, se pueden usar para formar sales de amonio cuaternario ' de éter N-sustituidas . Los haluros de alquilo y los haluros de alcaril que comprenden un enlace de tioéter, incluyendo tioéter de clorometilo de metilo y tioéter de clorometilo de bencilo, se pueden usar para formar sales de amonio cuaternario de tioéter N-sustituidas . Las sales de amonio cuaternario de contener el éter de tipo de PEG pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar." Axetil" - sales de amonio cuaternario de tipo también puede formarse vía lado a lado la adición de haluros de alquilo como pivalato de clorometilo o propionato de clorometilo. Esquema de Reacción 29 menor a presenta un Esquema de Reacción de síntesis de algunos compuestos ejemplificantes según la fórmula VIII.
Esquema de Reacción 29. Síntesis de Compuestos Ejemplificantes Según la Fórmula VIII 1 tiobumetanida 2 esteres de aktulsume-ardda R - metilo, etBo. propio, ¡-butilo... ruta de aiquítsctón a esteres 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida 6 esteres tipo "axetfl" bumetanida R= bencilo, cerjlo, metilo, etilo...
R= H, mefflff R'= metilo, etilo, propio....
R'= H, metilo, etao. ttufflo... R" = metió, efflo, propilo,...
R"' = metilo, etilo, propio,...
F. Análogos de benzaldehído de Bumetanida, Piretanida, y Furosemida La Bumetanida de ácidos benzoicos sustituida, la Piretanida, y Furosemida pueden ser selectivamente reducidas al aldehido de Bumetanida correspondiente, aldehido de Piretanida y aldehido de Furosemida usando hidruros de amonio sustituidos por la amina como el hidruro de aluminio bis (4-metilopiperazinilo) por métodos de literatura. Ver Muraki, M. y Mukiayama, T., Chem. Letras, 1974, 1447; Muraki, M. y Mukiayama, . , Chem. Letras, 1975, 215; y Hubert, . , D. Eyman, D. P. y Wiemer, D. F., J. Org. Chem., 1984, 2279. (Ver el Esquema de Reacción 30) . Es conocido que los benzaldehídos más lipof licos fácilmente el aire - se oxida en los ácidos benzoicos más hidrof licos y que los benzaldehídos también son metabolizados en los ácidos benzoicos correspondientes in vivo, vía lado a lado el uso del cofactor NADPH y con varias enzimas P450 oxidativas.
Esquema de Reacción 30. Síntesis de Análogos de Benzaldehído Ejemplificantes de Bumetanida, Piretanida, y Furosemida Para procedimientos de reducción usados para convertir ácidos benzoicos a los benzaldehídos correspondientes, ver: kturaki. M. y Muldayama, T. , Chem. Letras.1974, 1441 1975. 215: Hubert T. D. Eyman D. R y Wiemer. D. F. J. Oncol . Chem, '1954. 2279.
Tiobenzaldehydes lipofílico también puede prepararse de los benzaldehídos correspondientes tratando a agentes que incluyen el sulfito de hidrógeno y difosforus pentasulfuro (Ver a Smit, M. B. y marzo, J., Química orgánica Avanzada de marzo, Quinta Edición, 2001, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, la Parte 2,, el Capítulo 16, pps 1185-1186. C. Sulfur Nucleofiles, la Sección 16-10 La Adición de H2S y Tioles a Compuestos de Carbonilo.) (Ver el Esquema de Reacción 31).
Por su parte estos tiobenzaldehydes son fácilmente convertidos nuevamente los benzaldehídos correspondientes en afecciones hidrolíticas . Es conocido que los benzaldehídos más lipofílicos fácilmente el aire - se oxida en los ácidos benzoicos más hidrofílicos y que los benzaldehídos también son metabolizados en los ácidos benzoicos correspondientes in vivo, vía lado a lado el uso del cofactor NADPH y con varias enzimas P450 oxidat'ivas . Un mecanismo similar puede aplicarse para las conversiones de tiobenzaldehydes a ácidos tiobenzoico y luego ácidos benzoicos.
Esquema de Reacción 31. Síntesis de Análogos Tiobenzaldehyde Ejemplificantes de Bumetanida, Piretanida, y Furosemida 2 esteres de alquitaimetanida laditMobumetsntda R = metilo, etilo, propio, i-butilo...
G. Análogos de Tipo de PEG de Bumetanida, Piretanida y Furosemida y Su Tioácido TioBumetanida de equivalentes, TioPiretanida, DitioBumetanida de TioFurosemida, DitioPiretanida y DitioFurosemida Esteres de tipo de PEG de Bumetanida, Furosemida, y Piretanida pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar. (Ver el Esquema de Reacción 32 ) .
Esquema de Reacción de Síntesis 32 de Esteres Polietilenglicol Ejemplificantes de Bumetanida, Furosemida, Piretanida · 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida = báñalo, estilo, metilo, etilo...
R'= metilo, etilo, propio,...
R" = metilo, etilo, propilo....
R"" = mefflo, etflo, propio,...
PEG-X es X-(CH2) m (OCH2CH2) m-l-Y, donde X es halo u otro grupo saliente o electroaceptor (mesilato "OAAs", tosilato "OTs) y Y es OH o un grupo protector de alcohol como un grupo alquilo, un grupo de arilo. un grupo de acilo o un grupo de éster, y donde m=l-5 y n=l-100.
Esteres de tipo de PEG de tioBumetanida, tioFurosemida, y tioPiretanida pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-CI y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG1000-OTs y lo similar. (Ver el Esquema de Reacción 33).
Esquema de Reacción 33. Síntesis de Tioésteres de Polietilenglicol E emplificantes de TioBumetanida, TioFurosemida, y TioPiretanida "furoaemldB PEO thloasiers" ¾ = OCH^CH^íOCH^CH^.-Y thloTurosemido ¾ - eWoHda. R» = R* = M m = 1 - 5. r> = 1 - 500 PEG-X es X-(CH2] m (de OCH2CH2) n-l+Y, donde X es hato u otro grupo saliente o electroaceptor (mesilato "OMs", tosilato "OT5") y Y es OH o un grupo protector de alcohol como un grupo alquilo, un grupo de arilo. un grupo de acilo o un grupo de éster. y donde m=l-5 y n=l-100.
Esteres de tipo de PEG de ditioBumetanida, ditioFurosemida, y ditioPiretanida pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) . como eO-PEGIOOO-OTs y lo similar. (Ver el Esquema de Reacción 34).
Esquema de Reacción 34. Síntesis de Ditioésteres de Polietilenglicol Ejemplificantes de DitioBumetanida, DitioFurosemida, y DitioPiretanida "bumetenSda PEG L¾oesías" dll JobuFTiBtaniáe Rj = OCHjCH^OCMaCH^-Y Rj = O-aryl « = R, = M m= 1 · 6.?« 1 - tOO "furosoiriile PEG «Moesterar 2 = OCHjCHjíOCHjCHj rY UMofuittMAikte Rj = CMOftt», R« a a » H m = 1 - 5, n » 1 - 100 "piietenlde PEG iloesteis" tfittiiopirotan!dc Rt = OCHjCH^OCHjCH^ Y Rj « Oeryl. R, = Re = H n> " 1 -5, n ¿ 1 · 100 PEG-X Es X-(CH2) M (OCH2CH2) N-l-Y, donde X es halo u otros grupos salientes o electroaceptores (mesilato "Obis". "OTs" de tosilato) y Y es OH o un grupo protector de alcohol como un grupo alquilo, un grupo de arilo, un grupo de acilo o un grupo de éster, y donde m=l-5 y n=l-100.
Análogos de Tipo de PEG de Azosemida y Torsemida Los éteres de tipo de PEG de Azosemida y Torsemida pueden formarse por la alquilación usando haluros de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG350-Cl y lo similar o tosilatos de alquilalquiloxilo (polialquiloxilo) como MeO-PEG 1000-OTs y lo similar. (Ver el Esquema de Reacción 35) .
Esquema de Reacción 35. Síntesis de Éteres de Polietilenglicol de Alquileno Ejemplificantes de Azosemida y Torsemida R= bendto, cetüo, metilo, etilo.
R - metiío, etilo, propio,...
R" = meflo, etao, propilo, R"' = metilo, etao, propio,...
PEG-X es X-(CH2) m (OCH2CH2) n-l-Y, donde X es halo u otro grupo saliente o electroaceptor (mesilato "014s", rosado "Nosotros" y el Y somos UH o un grupo protector de alcohol como un grupo alquilo, un grupo de arilo, un grupo de acilo o un grupo de éster, y donde m=l-5 y n=l-100.
I . Análogos de Bumetanida adicionales Los análogos de Bumetanida adicionales pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 36-66. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, o o S) .
Esquema de Reacción 36. Síntesis de Análogos 4-Anilino Ejemplificantes de Bumetanida . 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida R= benato, cetito, metito, etilo...
R'= metilo, etilo, propBo,...
R" = metilo, etto, propilo,...
R'" = mefflo, etilo, propio,.-.
Esquema de Reacción 37. Síntesis de Análogos Ejemplificantes de 4-tiofenilBumetanida 6 esteres tipo "axetr bumetanida R= bervdlo, ceflo, metilo, etilo = H, metilo: R - metilo, etilo, propio,...
R'= H, meSo,efflo,t-*uHo - R" = metió, efflo, própito, ..
R"' = mefilo, etilo, propio....
Esquema de Reacción 38. Síntesis de Bumetanida Esquema de Reacción 39. Síntesis de Bumetanida N-sustituida 1 bumetanida 2 esteres de alquJbumetanida R'= metan (¡ton ornato i-bul¾n ruta de ajquladcfi a -CMaCMj{OCr¾CMj) ,-Y esteres 3- R'= H, r«aito, eao,H>utjto... R = mefflo, efilo, propito,...
Esquema de Reacción de Síntesis 40 de Bumetanida 4- Anilino-N-sustituida 1 buroetankta ruta de alquilador! a esteres de profarmaco XCH(R)OCOfr. jNtas* 3- R'= H, metib, efflo,t-bufio... R = metilo, etilo, propito,...
Esquema de Reacción 41. Síntesis de Bumetanida 4-chloro- N-sustituida bumetanida Esquema de Reacción 42. Síntesis de Bumetanida 4-fluoro-N-sustituida 1 ácido p-clorobenzoi8 99%, AWncn 135NJ5-1KÜ, 1 kg / $135.00 - 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- 5 sulfonarnido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 7 análogo 4-doro de bumetanida 6 análogo 4-ctoro de butenamida n- 1) MCHO, butiléster (posible profármaco) NaCNBHjor 1) esterify aBH(OAC 3 2) R24CHO. NaCNBH* hidrólisis del éster OT NaBH(QAC)3 hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida Esquema de Reacción 43. Síntesis de Bumetanida de 3 arilos y Bumetanida 3-aril-N-sustituida '¦ 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida Esquema de Reacción 44. Síntesis de Bumetamide 3-tioaril-N-sustituida S 4-thiophenyl analog of bumetanide 1Q 3-subst. 4-thiophenyl analog of bumetanide Esquema de Reacción 45. Bumetanida de 4 cloros 1 ácido p-cforobenzotco 99%, Aldncn 1355JJ5-1K.Ü, 1 kg / $135.00 ¦ 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- 5 su!fonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 8 3 subst. análogo 4-doro de bumetanida Esquema de Reacción 46. Bumetanida 4-fluoro 1 ácido p-clorobenzoico %, Aldncn 13SS85-1KU, I kg / $135.00 4 ácido 4-fluoro-3-nifro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, bañiles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida Esquemas de Reacción 47 y 48. Esteres de Bumetanida , Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 2 éstefes de aiquil umetanida R - metilo, etilo, propito. Mutilo...
Esquemas de Reacción 49 y 50. Esteres de Bumetanida 4-anilino, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 2 esteres de aiquifcumetanida Jatfttto umatanlde R'= metilo, etilo, propilo, HJUHO... donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo...
Esquemas de Reacción 51 y 52. Esteres de Bumetanida 4- tioarilo, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos ' 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg * hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo. '¦ 4 ácido 4-fluora-3-nitío-5- sulfonarnido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 83 subsL análogo 4-doro de bumetanida Esquemas de Reacción 53 y 54. Esteres de Bumetanida de 4 cloros, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 2 esteres de alquibumetantda lg4Hhio&umetsnMe R - metilo, etüo, propüo, ¡-butilo...
Esquemas de Reacción 55 y 56. Esteres de Bumetanida 4-fluoro, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 99%. AJflncn 135585-HUS. i g / $135.00 í 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- sulfonamtdo-benzoico, Logu China de) Norte, bañiles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo...
Esquemas de Reacción 57 y 58. Amidas, sulfonamidas , aldehidos y nitrilos y ésteres de Bumetanida 4-fenil.
R'=H, metito,etio,Haitao... 3-N-subsl. "4-phenyl bumetanide" esters 3-N-subst. "4-phenyl bumetanide" 3-N-subsl. "4-phenyl .bumetanide" R¾ - lower alkyl, lower alkenyl, monosubstituted amides disubstituted amides alkaryl, aryl. heterocydic. heteroaryl R27 = lower alkyl, lower alkenyl, R2e and 2 = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocydic heteroaryl and cydc versions 3-N-subst. "4-phenyl bumetanide" 3-N-subst. "4-phenyl bumetanide" 3-N-subst. "4-phenyl bumetanide" N-substituted sulfonamides ?,?-disubstituted sulfonamides aldehyde, amide, nitrile donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, benc Esquema de Reacción 59. Bumetanida 4-heterociclo i 4 ácido 4-fluo(o-3-nftro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 7 análogo 4-doro de bumetanida 83 subst análogo 4-cloro de bumetanida Y = O, S así como ( H, NR0) Esquema de Reacción 60. 4-(3-o de 4 piridilos) Bumetanida sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida Esquemas de Reacción 61, 62, 63, y 64. Esteres de Bumetanida 4-furanilo, Amidas, Sulfonamidas, Aldehidos, y Nitrilos 1 fio bumetanida 2 esteres de alquSdimeJarütta R - metió, eBo, propito, t-txEfflo... . ruta de alquilador! a ,. 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida 6 ásteres tipo "axeta* bumetanida R= bendlo, cefilo, metib, efflo...
R= H, metilo: R'= metilo, etilo, propBo,...
R'=H, metilo, etflo. t-tutilo... R" = metió, etio, propilo,...
R"" = meffio, etilo, propio,... donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo... . 5 sa!es de amonio cuaternario de bumetanida 6 esteres tipo "axetir bumetanida R= bencilo, cetao, metita, etilo...
R= H, metilo: R - metilo, etilo, propüo,...
R'= H, metilo, eíto, t-butSo... R" = eBlo, efito, propilo, ...
R"" = mefito, etilo. propflo,_. donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo...
Esquemas de Reacción 65 y 66. Esteres de Bumetanida de dilos, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 1 bumetanida 2 esteres de aiquibumetanida R'= mptiln etilo ornoiln Muían ruta de alquila don a ésteres 3- "4-Bumetanida (3-piridilo) " ésteres, amidas, sulfonamidas , aldehidos, y nitrilos se elabora de una forma similar.
R» = lower alkyl, lower alkenyl, heteroaryl and 3-N-subst. 3-N-subst. 3-N-subst. "4-(4-pyridyl) bumetanide" "4-(4-pyridyl) bumetanide" "4-(4-oyridyi)l bumetanide" N-subsUtuted sutfonamides ?,?-disubstituted sulfonamides aldehyde, amide, nitrile donde R24 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo...
Los ésteres 3-N-sustituidos "4-Bumetanida (3-piridilo) " , amidas, sulfonamidas , aldehidos, y nitrilos se elaboran de una forma similar.
J. Análogos de Furosemida adicionales Los análogos de Furosemida adicionales pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 67-70. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, N o o S) .
Esquema de Reacción 67. Síntesis de Furosemida 99%, AKJnct» T 35585-1 Kü, 1 kg / $135.00 - 4 sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 7 análogo 4-doro de bumetanida 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida Stuerm, K. , y al Hoechst, US3.058.882 (el 16 de octubre de 1962) Esquema de Reacción 68. Síntesis de Furosemida 4-sustituida 2 esteres de alquilbumetanida R - metilo, etilo, propio, i-buffio...
R = H. mefflo, etilo, mutilo...
Esquema de Reacción 69. Esteres de Furosemida, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos 2 esteres de alqu&urrietenioa j£<üttto ume -tr*te R'= metto, etilo, propOo. ¡-bulo...
Esquema de Reacción 70. Esteres de Furosemida 4 -sustituidos, Amidas, Sulfonamidas , Aldehidos, y Nitrilos K. Análogos de Piretanida adicionales Los análogos de Piretanida adicionales pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 71-74. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, N o o S) .
Esquema de Reacción 71. Síntesis de Piretanida ¦ 4 ácido 4-fluoro-3-nflro-5- § su!fonamido-benzoico, Logu China de) Norte, barriles de 25kg 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida Bormann, D.; Merkel, W. , y Muschaweck, R. , (HOechst) Q patentan 4.010.273 (el 01 de marzo de 1977). La patente de 25 páginas, 62 ejemplos, 8 reivindicaciones - una variedad de 4 sustitutos son disclOsed, pero nOt reivindicado Esquema de Reacción 72. Síntesis de Piretanida 4-sustituida i 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida para la síntesis de otro R35 = 4-subst. los análogos de la Piretanida, ver la Bumetanida equivalente schematics R35 = subst. o no subst. anilino, tiofenilo, fenilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, y halo (sobre todo cloro, fluoro) .
Esquema de Reacción 73. Esteres de Piretanida, Amidas, Sulfonamidas 2 esteres de aJqiDtumetaniaa Je<HMetwraQtsnkte R - metilo, elío, propio, Hw_to... rula de alquiadón a ásteres ruta de alquiadón a esteres de profármaco Moeitildflttofk xcMrj jocoRr, formación de sales « soc Et_w cuaternarias 3 ari bumetartida y esteres de heteroarBo R = temió, benoto, leneao.2-ptrklilo, JfmdWlo,... (m= 1,2,...) <m« 0.1.2. ...,,) Esquema de Reacción 74. Esteres de Piretanida 4-sustituidos, Amidas, y Sulfonamidas 1 bumetantda 2 ésteres de alqui&umetanida R'= metilo etfln nmoOn t-tvjtin ruta de alquilador) a ásteres ruta de alquilador) a ésteres <Je prcíármaco EX/itazé formación de sales ! cuaternarias 3- 1. Análogos de Azosemida adicionales Los análogos de Azosemida adicionales pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 75-78. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, N o o S) .
Esquema de Reacción 75. Síntesis de Azosemida 9%, AKJncn 135585-lMi, I kg / $135.00 ! 4 sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, bañiles de 25kg 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida Popelak, A., y al . (Boehringer Mannheim) , Patente de E.U. 3.665 002 (el 23 de mayo de 1972). La patente de 5 páginas, 2 ejemplos, 7 reivindicaciones - varios 4 sustitutos son reivindicados - halo, trifluoro, azido.
Esquema de Reacción 76. Síntesis de Azosemida 4-sustituida 99%. AKJnct) 1355BS-1KU, 1 kg / $135.00 i 4 sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-dora de bumetanida Esquema de Reacción 77. Esteres de Azosemida, Amidas, y S lfonamidas • 4 ácido 4-fluoro-3-nrtro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, bañiles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida Esquema de Reacción 78. Esteres de Azosemida 4-sustituidos, Amidas, y Sulfonamidas 2 esteres de aíquilbumetanida R - rnetüo, efflo, propio, htaifito...
M. Análogos de Torsemida adicionales Los análogos de Torsemida adicionales pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 79-82.
Esquema de Reacción 79. Síntesis de Torsemida 1 ácido p- torobenzoico 99%. Aldrtcn 13b5H5-l Ü, 1 kg / $135.00 - 4 ácido 4-fluoro-3-nitra-5- 5 . sulfonamido-benzoico, Logu China de) Norte, barriles de 25kg 83 subst análogo 4-cloro de bumetanida Delarge, J. E . , y al. (A. Christiaens) , US4.018.929 (el de abril de 1977); KOrdOva, M. (TEVA) , US6.670.478 B2 (el de diciembre de 2003) .
Esquema de Reacción 80. Síntesis de Torsemida 4- sustituida 1 ácido p-clorobenzoico 9»%, Aiartcn laiütiü-iKU, i kg / Í135.00 '¦ 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- 5 sul onamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 83 subst análogo 4-cloro de bumetanida Esquema de Reacción 81. Análogos de Torsemida N-alkyl toresimde N-acyl torsemide R36 = lower alkyl, lower alkenyl, R37 = lower alkyl. lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl ?,?'-dialkyl toresimde ?,?'-diacyl torsemide 38 = lower alkyl, lower alkenyl, . R37 - lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl Esquema de Reacción 82. Análogos de Torsemida 4-sustituidos N-alkyl 4-subst. toresimde N-acyl 4-subst. torsemide Rus = lo er alkyl, lower alkenyl, R37 = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic; heteroaryl alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl base, ? equiv. R37COX -subst¡tuted torsemide analogs base, base, >2 equiv. R3jCOX >2 e0.uiv.R3eX N.N'-dialkyl 4-subst. toresimde ?,?'-diacyl 4-subst. torsemide R36 = lower alkyl, lower alkenyl, R37 = lower alkyl. lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic. heteroaryl alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl N. Análogos de Bumetanida adicionales Los compuestos también pueden sintetizarse lo que es isómeros de Bumetanida y análogos de aquellos isómeros. Estos llamados "compuestos" de híbrido de Furosemida de la Bumetanida, debido a que el grupo de N-butilo de Bumetanida se fija en la misma posición donde Furosemida tendría su grupo amino de metilo de furanilo, pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 83-89. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heter'oátomos (p.ej, N o o S) .
Esquema de Reacción 83. Síntesis de Análogos de Bumetañida . Adicionales 1 ácido p-dorobenzoico 99%. Alonen 135585- KU, 1 kg / $135.00 • 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- S sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 83 subst. análogo 4-doro de bumetanida Esquemas de Reacción 84 y 85. Síntesis de Análogos Bumetanida N-sustituidos 1a dítio umetanida R'= metflo, eüto, pfcpilo, HwfSo... 5 sales de amonio cuaternario de bumetanida R= tendió, estilo, metilo, etilo...
R'= metilo, eSto, propito,.
R" = me So, etito, propito, ...
R"" ?t??&,...
Esquemas de Reacción 86 y 87. Bumetanida y Análogos de Bumetanida N-sustituidos 1 bumetanida 2 ásteres de alquiburnetanida R'= mpfiln pfiln nmniln i-tutin ruta de ak laaón a ^ esteres 3- 1 bumetanida 2 esteres de a!qufflximetanida R'= mpfiln Píün nmnih Miut-h rula rJe'a^uilaáán a esteres iuta de alquiladm a esteres de pro&maco xcH|R)ocorr, tormadón de sales 3- R'= H, mefflo, etflo, t-bufilo... R - mello, etilo, propiio,...
Esquemas de Reacción 88 y 89. Bumetanida 4-sustituida y Análogos de Bumetanida N-sustituidos 4-sustituidos 1a ditiobumetarÉla 2 esteres de alquübumetamda R'= mefito, etío, propio, HaitSo... . 5 sales de amonto cuaternario de bumetanida R= bendlo, cetüo, menta, etilo...
R - metilo, etilo, propio,...
R" = metft), efio, propilo,...
R'~ = metilo, etilo, propio,...
O. Análogos de Azosemida de lo mismo Los compuestos también pueden sintetizarse de lo que es derivados de Azosemida y análogos de lo mismo. Estos llamados "compuestos" de híbrido de Furosemida de la Bumetanida de la Azosemida, debido a que éstos tienen el tetrazol de Azosemida y el grupo de N-butilo de Bumetanida unido en la misma posición donde Furosemida tendría su grupo amino de metilo de furanilo, pueden sintetizarse según las síntesis mostradas menor a en los Esquemas de Reacción 90-94. En caso de una sulfonamida N-sustituida que tiene un grupo R31, R31 es alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En caso de una sulfonamida disustituida que tiene dos grupos R31, cada grupo R31 es el igual o diferente y es indistintamente alquilo inferior, disminuye alquenilo, alcarilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o considerado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos unieron forma un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos (p.ej, N o o S) .
Esquema de Reacción 90. Síntesis de Análogos Azosemida '- 4 ácido 4-fluoro-3-nrtro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China del Norte, barriles de 25kg 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida Esquema de Reacción 91. Síntesis de Análogos Azosemida N-sustituidos ' 4 ácido 4-fluoro-3-nitro-5- sulfonamido-benzoico, Logu China de) Norte, barriles de 25kg hidrólisis del éster 83 subst. análogo 4-cloro de bumetanida azosemide-bumetanide-furosemide hybrid azosemide-bumetanide-furosemide hybrid monosubstituted amides Rx - lower alkyl, lower alkenyl, R37 = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl a!karyl, aryl, heterocyclic, heteroaryl bumetanide-furosemide hybrid bumetanide-furosemide hybrid N-substituted sutfonamides ?,?-disubstituted sulfonamides R3, = lower alkyl, lower alkenyl, R3, and R3) = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl and taken together in 4-? member cyclic ersions (subst/unsubst. with N. O. S) Esquemas de Reacción 92, 93, y 94 Análogos de Azosemida azosemide- umetanide-furosemide hybrid azosemide-bumetanide-furosemide hybrid monosubstituted amides Rae = lower alkyt, lower alkenyl, R37 = lower alkyt, lower alkenyl, alkaryl. aryl, heterocyclic, heteroaiyl alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl furosemide hybrid bumetanide-furosemide hybrid bumetanide-furosemide hybrid N-substituted sulfonamides ?,?-disubstituted sulfonamides R31 = lower alkyl, lower alkenyl, and Raí = lower alkyl. lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl and taken together in 4-8 member cyclic vecsions i subst unsubst. with N. O. S) azosemide-bumetanide-furosemide hybrid azosemide-bumetanide-furosemide hybrid monosubstltuted amides R36 = lower alkyl, lower alkenyl, = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocyclic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl bumetanide-furosemide hybrid bumetanide-furosemide hybrid N-substituted sutfonamides ?,?-disubstituted sutfonamides R3, = lower alkyl, lower alkenyl, R3 and -Raí = lower alkyl, lower alkenyl, alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl alkaryl, aryl, heterocydic, heteroaryl and taken together in 4-8 member cyclic versions (subst unsubst. with N, O. S) Las materias primas para sintetizar compuestos de la presente invención pueden incluir adicionalmente compuestos descritos en la Patente de EE.UU. No. 3 634 583 ; Patente de EE.UU. No. 3 806 534; Patente de EE.UU. No. 3 058 882; Patente de EE.UU. No. 4 010 273 ; Patente de EE.UU. No. 3 665 002; y Patente de EE.UU. No. 3 665 002.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir isómeros, tautómeros, zwiteriones, enantiómeros , diaestereómeros , racematos o mezclas estereoquímicas de lo mismo. Los compuestos de la presente invención también pueden comprender isosteres.
El término "'isosteres" como se utiliza aquí ampliamente se refiere a elementos, grupos funcionales, sustitutos, moléculas o los iones que tienen diferentes fórmulas moleculares, pero exposición de propiedades físicas similares o idénticas. Por ejemplo, el tetrazol es un isostere de ácido carboxilico porque esto imita, las propiedades de ácido carboxilico aunque éstos ambos tengan diferentes fórmulas moleculares. Por lo común, dos moléculas isosteric tienen volúmenes similares o idénticos y formas. Otras propiedades físicas que los compuestos isosteric por lo general comparten incluyen la temperatura de ebullición, la densidad, la viscosidad, y la conductividad térmica. Sin embargo, las ciertas propiedades son por lo general diferentes: los momentos dipolares, polaridad, polarización, dimensionan, y forman ya que orbitals externo puede ser hibridado diferentemente.
El término "isómeros" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a compuestos que tienen la misma cantidad y la clase de átomos, y por lo tanto el mismo peso molecular, pero diferenciándose con respecto al arreglo o la configuración de los átomos en el espacio. Además, el término "isómeros" incluye estereoisómeros e isómeros geométricos. Los términos "estereoisómero" o "isómero óptico" como se utiliza aquí se refieren a un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o rotación restringida dar origen al perpendicular dissymmetric planos (p.ej, ciertos bifenilos, alienes, y compuestos de Spiro) y puede hacerse girar la luz polarizada por el plano. Como los centros asimétricos y otra estructura química pueden existir en algunos compuestos de la presente invención, que puede dar origen a stereoisomerism, la invención contempla estereoisómeros y mezclas de lo mismo. Los compuestos de la presente invención y sus sales pueden incluir átomos de carbono asimétricos y puede por lo tanto, existir como estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diaestereómeros . Por lo común, los compuestos se prepararán como una mezcla racémica. De ser deseado, sin embargo, los compuestos pueden prepararse o aislado como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros individuales o diaestereómeros o como mezclas enriquecidas por el estereoisómero . Los tautómeros son isómeros constitucionales fácilmente interconvertibles y hay un cambio de la conectividad de un ligando, como en el ceto y formas de enol de etilo acetoacetate (incluyendo tautómeros de cualquiera los compuestos.) Los zwiteriones son sales internas o compuestos dipolares que poseen grupos ácidos y básicos en la misma molécula. El pH a neutro, el catión y el anión de la mayor parte de zwiteriones son igualmente ionizados. 3. Composiciones farmacéuticas Los compuestos (p.ej, análogos, derivados, y profármacos) ' de la presente invención o sales farmacológicamente aceptables de lo mismo pueden formularse en composiciones farmacéuticas de diversas formas farmacéuticas de dosificación. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, al menos un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo como el principio activo es íntimamente mezclado con portadores adecuados y aditivos según métodos conocidos a los expertos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Remington. La Ciencia Y Práctica de Farmacia. La 20ma Edición, (Gennaro, A. R. , Editor Principal), el Colegio de Filadelfia de Farmacia y Ciencia, 2000, que se incorpora por referencia en su totalidad.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí incluyen forma de sal del compuesto que permite su uso o formulación como un producto farmacéutico y que mantiene la eficacia biológica del ácido y base libre del compuesto especificado y no es biológicamente u otra cosa indeseable. Los ejemplos de las sales se describen en Wermut y Stahl, (Editores). (2002) Guía de Sales Farmacéuticas: Propiedades, Selección, y Uso, Wiley-Verlag Helvética Acta, Zürich, aquí incluido por referencias en su totalidad. Ejemplos de las sales de metal alcalino saltsinclude y sales de adición de ácidos y bases libres. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, entre otras cosas, incluyen sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monofosfatos monohídricos , fosfatos monobásicos, metafosfates , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoátes, caprylates, acrilatos, formatos, isobutyrates , caproates, heptanoatos, propiolates, oxalatos, malonatos, succinatos, suberates, sebacatos, fumaratos, maleatos, butyne-1 , 4-dioates , hexyne-1 , 6-dioates , benzoatos, chlorobenzoates , metilobenzoates , dinitrobenzoates , hidroxibenzoates , metoxibenzoates, ftalatos, xylenesulfonates , fenilacetates , fenilpropionatos , fenilbutyrates , citratos, lactatos , yhidroxibutyrates , glycollates, tartratos , metansulfonatos , sulfonatos de etano, propanesulfonates , toluenesulfonates , naftalene-l-sulfonates , naftalene-2-sulfonates, y mándelates . En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable incluye sodio, potasio, calcio, amonio, trialkylarilammonium, y sales de tetraalkylammonium.
Los portadores y los aditivos usados para las composiciones farmacéuticas pueden incorporar una variedad de formas según el modo de administración anticipado. Así, las composiciones para la administración oral pueden ser preparaciones sólidas que incluyen entre otros comprimidos, comprimidos azucarados, cápsulas duras, cápsulas suaves, gránulos, pastillas, y polvos, con portadores adecuados y aditivos que son almidones, azúcares, aglutinantes, diluyentes., agentes de granulación, lubricantes, y agentes disgregantes. A causa de su facilidad de uso y cumplimiento por parte del paciente más elevado, los comprimidos y las cápsulas representan formas de dosificación oral ventajosas para muchas enfermedades.
De forma similar, las composiciones para preparaciones líquidas incluyen soluciones, emulsiones, dispersiones, suspensiones, jarabes, y elixires, con portadores adecuados y aditivos que incluyen entre otros agua, alcoholes, aceites, glicoles, conservantes, saborizantes , colorantes, y agentes de suspensión. Las preparaciones comunes para la administración parenteral comprenden el principio activo con un portador como agua estéril o aceite parenteralmente aceptable que incluye entre otros el polietilenglicol , polivinil pirrolidona, la lecitina, el aceite de cacahuate o el aceite de sésamo, con otros aditivos para ayudar a la solubilidad o la conservación también puede incluirse. En caso de una solución, esto puede liofilizarse a un polvo y luego reconstituido inmediatamente antes del uso. Para dispersiones y suspensiones, los portadores adecuados y los aditivos incluyen gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites.
Las composiciones farmacéuticas según modalidades de la presente invención incluyen a los adecuados para oral, rectal, tópico, nasal, inhalación (p.ej, vía lado a lado un aerosol) bucal (p.ej, sublingual), vaginal, tópico (p.ej, tanto piel como superficies relativas a la mucosa, incluyendo superficies de vía aérea), administración transdérmica y parenteral (p.ej, subcutáneo, intramuscular, · intradérmico, intraarticular, intrapleural , intraperitoneal , intratecal, intracerebral , intracranealmente , intraarterial o intravenoso) , aunque la ruta más adecuada en cualquier caso determinado dependa de la naturaleza y la gravedad de la afección que se somete a tratamiento y en la naturaleza del agente activo particular que se usa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuadas para oral, sublingual, parenteral, implante, administración nasal, y de inhalación.
Las composiciones para la inyección incluirán el principio activo conjuntamente con portadores adecuados que incluyen solventes orgánicos, agua del alcohol del propilenglicol , agua isotónico, agua estéril para la inyección (USP) , emulPhor ® - agua del alcohol, ® cremofor-el-u otros portadores adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Estos portadores se pueden usar por sí solo o combinados con otros agentes solubilizadores convencionales como etanol, un glicol, u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica.
Donde los compuestos de la presente invención deben aplicarse en forma de soluciones o inyecciones, los compuestos se pueden usar disolviéndose o suspendiendo en cualquier diluyente convencional. Los diluyentes incluyen solución salina entre otras cosas fisiológica, Dispositivo de llamada, s solución, una solución de glucosa acuosa, una solución dextrosa acuosa, un alcohol, éster de ácido graso, glicerol, un glicol, aceite derivado de fuentes vegetales o de animal, y una parafina. Estas preparaciones pueden prepararse según cualquier método convencional conocido por los expertos en la técnica.
Las composiciones para la administración nasal pueden formularse como aerosoles, disminuciones, polvos, y geles. Las formulaciones de aerosol por lo común comprenden una solución o la suspensión fina del principio activo en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable.
Las formulaciones son por lo común presentadas en individual o cantidades de multidosis en forma estéril en un recipiente sellado. El recipiente sellado puede ser un cartucho o reabastecimiento para el uso con un dispositivo que atomiza. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de administración unitario como un inhalador nasal de un solo uso, bombear el atomizador o un dosificador de aerosol provisto con un conjunto de válvula que mide para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva, que es conceptualizada para la disposición una vez que los contenidos han sido completamente usados. Cuando la forma farmacéutica de dosificación comprende a un dosificador de aerosol, contendrá un propelente como un gas comprimido, aire como un ejemplo o un propelente orgánico que incluye un fluorochlorohidrocarbon o fluorohidrocarbon .
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen entre otras cosas comprimidos, pastillas y pastillas, donde el principio activo se formula con un portador como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para la administración rectal incluyen entre otras cosas supositorios que contienen una base de supositorio convencional como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen entre otras cosas ungüentos, geles, y parches .
Otras composiciones conocidas por los expertos en la técnica también pueden aplicarse para percutaneous o administración subcutánea, como yesos.
Adicionalmente , en la preparación de las composiciones farmacéuticas que comprenden el principio activo o ingredientes en la mezcla con componentes necesarios para la formulación de las composiciones, otros aditivos convencionales farmacológicamente aceptables pueden incorporarse, incluyendo entre otras cosas excipientes, estabilizadores, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, lubricantes, endulzando a agentes, colorantes, saborizantes , agentes de isotonicidad, agentes amortiguadores, y antioxidantes. Los aditivos incluyen entre otras cosas almidón, sacarosa, fructosa, dextrosa, lactosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio precipitado, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa, dextrina, gelatina, acacia, EDTA, estearato de magnesio, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, y metabisulfito de sodio .
Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con sistemas de administración que facilitan la administración de los agentes. al sistema nervioso central. Por ejemplo, diversos potenciadores de permeabilidad de barrera hematoencefálica se pueden usar, de ser deseado, a transitoriamente y reversiblemente aumentan la permeabilidad de la .barrera hematoencefálica a un agente de tratamiento. Los potenciadores de permeabilidad BBB incluyen entre otras cosas " leucotrienos , agonistas de bradicinina, histamina, unión apretada disruptors (p.ej, zonulin, zot) , soluciones hiperosmóticas (p.ej, manitol) , agentes de contracción citoesqueléticos , y cadena corta alkylglycerols (p.ej, 1-0-pentilglycerol) . Oral, sublingual, parenteral, implante, las rutas nasales y de inhalación pueden proporcionar la administración del agente activo al SNC. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden administrarse al SNC con efectos mínimos en él sistema nervioso periférico .
En otras modalidades, la presente invención proporciona kits que incluyen uno o más recipientes que comprenden unidades de dosis farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención. Los kits pueden incluir instrucciones, direcciones, marcadores, advertencias o folletos de información . 4 . Profármacos La presente invención adicionalmente proporciona profármacos que comprenden los compuestos descritos aquí.
Los profármacos pueden formarse utilizando una copulación de hidrolizable a los compuestos descritos aquí. Ettmayer, y al. ( 2004 ) "Lecciones Cultas de .Profármacos Comercializados y En fase de investigación clínica." J.
— Med. Chem. 47 ( 10 ) : 2394 - 2404 Testa y Mayer ( 2003 ) Hidrólisis en Metabolismo de Profármaco y Fármaco: Bioquímica de Química y Enzimología Wiley-Verlag Helvética Chimica Acta, Zuerich (los Capítulos 1 - 12 ) : 1 - 780 .
El término "profármaco" pretende se refieren a un compuesto que se convierte bajo estados fisiológicos, por solvolysis o metabólicamente a un compuesto especificado que es farmacéuticamente/ farmacológicamente activo. El "profármaco" puede ser un compuesto de la presente invención que ha sido químicamente derivatizada el que esto mantiene a unos, todos o ninguna de la bioactividad de su compuesto de fármaco original y es metabolizado en un sujeto para producir el compuesto de fármaco original. El profármaco de la presente invención también puede ser un "profármaco parcial" en que el compuesto ha sido químicamente derivatizado el que esto mantiene a unos, todos o ninguna de la bioactividad de su compuesto de fármaco original y es metabolizado en un sujeto para producir un derivado biológicamente activo del compuesto.
La barrera hematoencefálica (BBB) es una barrera física y el sistema de mecanismos de transporte celulares entre los vasos sanguíneos en el sistema nervioso central (SNC) y la mayor parte de áreas del SNC sí mismo. El BBB mantiene la homeostasis ' restringiendo la entrada de productos químicos potencialmente nocivos de la sangre, y permitiendo que la entrada de nutrientes esenciales. Sin embargo, el BBB puede plantear una barrera formidable para ' la administración de agentes farmacológicos al SNC para el tratamiento de trastornos o mantener o potenciar funciones cerebrales normales y deseables, como cognición, aprendizaje, y memoria. Los profármacos de la presente invención tienen capacidad de la vía a través de la barrera hematoencef lica y pueden experimentar a la hidrólisis por esterasas de SNC par proporcionar el compuesto activo. Adicionalmente, los profármacos proporcionados aquí también pueden mostrar la biodisponibilidad mejorada, mejoró la solubilidad acuosa, mejoró la absorción intestinal pasiva, mejoró la absorción intestinal regulada por el transportador, la protección contra el metabolismo acelerado, la administración tisular y selectiva, menos (o menos) efectos secundarios, disminuidos o ninguna interacción farmacológica deletérea con otros medicamentos, y/o enriquecimiento pasivo en el tejido con especificidad de objetivo.
Los profármacos de la presente invención pueden incluir compuestos descritos aquí incluyen entre otras cosas la Bumetanida, el aldehido de Bumetanida, éster de metilBumetanida, éster de cianometilBumetanida, ester etílico de Bumetanida, éster de isoamilo de Bumetanida, éster de octilo de Bumetanida, éster de bencilo de Bumetanida, . Bumetanida monobencilamide, monoetilamida de Bumetanida, monobenciltioamida de Bumetanida, Bumetanida monoetilotioamide, dibencilBumetanida, dietilamida de Bumetanida, éster de morfolinoetilo de Bumetanida, Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo ) éster, Bumetanida N, éster de N-dietiloglycolamide, Bumetanida dimetiloglycolamide éster, Bumetanida pivaxetil éster, Furosemida, ester 'etílico de Furosemida, éster de cianometilo de Furosemida, éster de bencilo de Furosemida, éster de morfolinoetilo de Furosemida, Furosemida 3- (dimetiláminopropilo) éster, Furosemida N, éster de N-dietiloglycolamide , monoetilamida de Furosemida, dietilamida de Furosemida, Furosemida monobencilamide, dibencilamida de Furosemida, monobenciltioamida de Furosemida, Furosemida monoetilotioamide, sal de benciltrimetilamonio de. Furosemida, sal de cetiltrimetilamonio de Furosemida, Furosemida N, éster de N-dimetiloglycolamide, monoetilamida de Piretanida, Piretanida monobencilamide, Furosemida pivaxetil éster, Furosemida propaxetil éster, Piretanida, éster de metilo de Piretanida, éster de cianometilo de Piretanida, éster de bencilo de Piretanida, éster de morfolinoetilo de Piretanida, Piretanida 3- (dimetilaminopropilo) éster, Piretanida N, éster de N-dietiloglycolamide , dietilamida de Piretanida, dibencilamida de Piretanida, sal de benciltrimetilamonio de Piretanida, sal de cetiltrimetilamonio de Piretanida, Piretanida N, éster de N-dimetiloglycolamide, Piretanida pivaxetil éster, Piretanida propaxetil éster, Azosemida sustituida por tetrazolilo, sales de Torsemida sustituidas por piridinio (también sales de amonio cuaternario de Torsemida sustituidas por piridina conocidas como) , así como ácido similar, sal acida, éster y derivados amido de S-tioBumetanida , O-tioBumetañida , ditioBumetanida , S-tioFurosemida, O-tiourosemide, ditiourosemide, S-tioPiretanida, O-tioPiretanida y ditioPiretanida . Ver Esquemas de Reacción presentados aquí.
Más aún, como se muestra en los Esquemas de Reacción previamente presentados, los profármacos pueden formarse por la unión de etileno de polímeros biocompatible , como los previamente descritos incluyendo el polietilenglicol (PEG) , a compuestos de los enlaces de utilización de presente invención degradables bajo estados fisiológicos. También ver Schacht, y al. (1997) Química de Poli (etilenglicol) y Solicitudes Biológicas, Sociedad Química americana, San Francisco, CA297-315. La unión de PEG a proteínas puede emplearse para reducir inmunogenicidad y/o extender la semivida de los compuestos proporcionados aquí. Cualquier método de pegilación convencional puede emplearse, a condición de que el agente Pegilado mantenga al menos un poco de actividad farmacéutica. 5. Métodos de Uso Enfermedades y Afecciones Los compuestos de fórmula-I-XXVI descrita aquí se pueden usar para la regulación, incluyendo la prevención, el manejo y el tratamiento, de un intervalo de afecciones incluyendo, entre otros, desorganizan lo que implica unos cotransportadores de Na+K+Cl- y/o un receptor de GABAA.
Tratamiento de Enfermedades Relacionadas con NKCC Los compuestos descritos aquí modulan, regulan, inhiben, estimulan, activan, y/o se unen con cotransportadores de cotransportador de cloruro del catión electroneutros que incluyen entre otros na+CI- cotransportadores (p.ej, cotransportadores na+CI-sensibles a la tiazida) ; Na sensible a la Bumetanida apical + k+Cl-cotransportadores (p.ej, NKCC2 ) ; basolateral cotransportadores de Na+K+CI- sensibles a la Bumetanida (p.ej, NKCC1); y cotransportadores de k+cl-Cp.ej, KCC1, KCC2 , KCC3, KCC4) . En una modalidad preferida, el cotransportador de cloruro del catión electroneutro es Na sensible a la Bumetanida + k+CI-cotransportador (p.ej, NKCC1, NKCC2) .
Receptores de GABAA en Enfermedad Los receptores de GABAA tienen una estructura pentamérica que generalmente comprende dos unas subunidades y dos (3 subunidades 3wit una quinta subunidad reguladora. Las subunidades de GABAA especificas se expresan durante todo el cerebro en patrones espaciales y del desarrollo distintos y muestran diferentes respuestas a moduladores farmacológicos conocidos. GABAA a, se cree que receptores variantes son los receptores postsinápticos principales que regulan la acción de la GABA a la mayor parte de sinapsis inhibitorias, y como ser responsable de no sólo las propiedades eficaces de fármacos que siguen GABAA a, receptores variantes pero también los efectos sedativos de estos fármacos. GABAA a2 y receptores variantes a3 se expresa en el hipocampo, tálamo, y otras posiciones de SNC, y es creído regular los efectos de antiansiedad de las benzodiacepinas . se piensa que el a4 que contiene receptores de GABAA ubicados en el hipocampo desempeña un papel en la epilepsia, los a5 que contienen receptores de GABAA se expresan en el hipocampo y son pensados desempeñar un papel en la memoria y aprendizaje, el a4 y a6 que contiene receptores de GABAA son insensibles a benzodiacepinas. Las subunidades de GABAA específicas como Al-y a4 muestran la expresión aumentada en pacientes con la epilepsia, las variantes de a4 del receptor de GABAA son importantes en la interpretación en una asa de feedback negativo en la liberación de GABA presináptica, donde el estímulo de las variantes a4 receptor de GABAA actúa para suprimir la liberación de GABA.
Las subunidades "reguladoras" menores E y 0 se expresan particularmente posiciones de SNC como la corteza, el substantia nigra, amygdala e hipotálamo mientras que otra subunidad menor, ir, se expresa fuera del SNC en el tejido de pecho y útero (la sobreexpresión de TC se ha observado en el cáncer de mama) . Otra subunidad "reguladora", y es un componente de receptores de GABAA sensibles a la benzodiacepina . Se cree que las subunidades de GABAA · y2 y b están implicadas en las patologías de ciertas formas monogenéticas de la epilepsia. También, el GABAA a2 y las subunidades F han sido implicados en gasto de energía de alcohol y adicción. WO 2009/100040.
Los receptores de GABAA son localizados niveles a sinápticos y extrasinápticos . Mientras que los receptores de GABAA sinápticos están implicados en la inhibición fasic, los receptores de GABAA extrasinápticos son responsables de la inhibición tónica. La inhibición tónica es debido a conductance inhibitorio persistente que contribuye para "indicar la integración" en el cerebro porque esto establece el umbral para la generación de potencial de acción y desvía entrada de datos sináptica excitatoria. Así, la inhibición tónica desempeña un papel decisivo en la regulación de la excitabilidad neuronal porque esto establece el umbral para la generación de potencial de acción e integra señales excitatorias. Este conductance se mantiene por la GABA "ambiental" - la cantidad del presente de neurotransmisor en el espacio extracelular . La GABA ambiental origina del derrame del neurotransmisor liberado sinapsis a vecinas, de astrocitos o de la liberación no vesicular. Adicionalmente, los receptores de GABAA son agrupados en la sinapsis y áreas extrasinápticas (p.ej, célula presináptica) : El receptor de GABAA actos que se agrupan como un factor de regulación adicional para la inhibición tónica porque se agrupó receptores de GABAA extrasinápticos puede regular corrientes tónicas mayores. Petrini, y al. (2004) "Agruparse de Receptores de GABAA Extrasinápticos Modula la Inhibición Tónica en Neuronas Hipocámpicas Cultivadas." El Diario de Química Biológica 279 (44): 4583345843. los a4 variantes de receptor de GABAA son ubicados principalmente sinápticamente o extrasynaptically (p.ej en la célula presináptica) . Ver la FIGURA 38. La activación de las variantes de receptor de GABAA a4 da como resultado a la hiperpolarización de la célula presináptica, disminuyendo la liberación de GABA y así disminuyendo la inhibición (p.ej, los agonistas específicos para variantes de receptor de GABAA a4 dan como resultado a una disminución en la liberación de GABA y disminución subsecuente en señalización inhibitoria) . A diferencia, inhibición (el antagonismo) de la hiperpolarización de disminuciones de variantes de receptor de GABAA a4 de la célula presináptica, así permitiendo la liberación de GABA para continuar prolongando y reforzar la señal inhibitoria a la célula postsináptica (p.ej, los antagonistas específicos para variantes de receptor de GABAA a4 dan como resultado a una liberación de GABA de aumento y aumento subsecuente de señalización inhibitoria) . En efecto los antagonistas específicos para variantes de receptor de GABAA a4 logran efectos fisiológicos similares a los observados en agonistas de GABA actuales.
La activación de receptores de GABAA presinápticos despolariza los terminales nerviosos presinápticos. Las acciones presinápticas de neuronas pueden reducir u o potenciar liberación de neurotransmisor , procesos llamada inhibición presináptica y facilitación presináptica , respectivamente. Algunos mejores casos analizados de inhibición presináptica y facilitación están en las neuronas de animales invertebrados y en neuronas aferentes mechanoreceptor (células de ganglio de raiz dorsales) de vertebrados estudiados en el cultivo tisular celular disociado. Estos estudios, y aquellos en la médula espinal intacta de mamíferos, indican que hay al menos dos mecanismos para la inhibición presináptica. Uno es debido a una depresión sinápticamente regulada de Cat + canal, dando como resultado a una disminución en el influjo de Cat + en el terminal. El otro es debido a mayor conductance a CI-que da como resultado a una disminución (o poniéndose en cortocircuito) en la altura del potencial óe acción en terminal presináptico . La despolarización como resultado, menor se produce, menos Cat + los canales son activados por el potencial de acción, y por lo tanto, Cat menor + fluye en los terminales. La activación de GABAA receptores presinápticos es de este último tipo. El antagonismo del receptor daría como resultado entonces a la facilitación presináptica . A la inversa, la facilitación presináptica es el influjo potenciado debido de Ca2 +. El neurotransmisor actúa para reducir un K+ canal, así ensanchando el potencial de acción y permitiendo a Cat + influjo persistir durante un período de tiempo más largo.
L actividad de los nervios apropiada depende de mantener un equilibrio adecuado entre excitación e inhibición. Cualquier inclinación del equilibrio demasiado lejos hacia la inhibición da como resultado a la sedación, y a la inversa, dando una propina, a ello demasiado lejos hacia la excitación puede activar una crisis epiléptica. Por ejemplo, los receptores de GABAA F extrasinápticos que contienen la subunidad contribuyen a la epilepsia de lóbulo temporal que disminuye el ingreso inhibitorio en células de gránulo dentate y aumenta la inhibición de interneuronas inhibitorias. Peng, y al. (2004) "Expresión alterada de la subunidad S del receptor de GABAA en un modelo de ratón de epilepsia de lóbulo temporal." J. Neurosci. 24: 86298639. Este aumento de la inhibición de las puntas de interneuronas inhibitorias el equilibrio demasiado lejos hacia excitación disminuyendo señalización inhibitoria, dando como resultado a crisis epilépticas.
Las acciones presinápticas también tienden a ocurrir a puntos de la afluencia sensorial. Por ejemplo, la inhibición presináptica se encuentra en la retina, médula espinal, y núcleos de columna dorsales. Las acciones presinápticas son importantes porque éstos permiten el control selectivo de las acciones de ramas individuales de una neurona. Las sinapsis de Axoaxonic pueden inhibir o facilitar la liberación de transmisor alterando el influjo de Ternero. La inhibición presináptica puede ocurrir a consecuencia de la actividad de la célula postsináptica, una neurona inhibitoria presináptica o una neurona de facilitación presináptica. En la inhibición presináptica, el resultado de la actividad de la neurona de inhibidor presináptica es causar una¦ depresión de Cat + acompañamiento actual del potencial de acción de la neurona presináptica. Como Cat disminuida + el influjo da como resultado a una reducción en cantidad del neurotransmisor liberado, el potencial sináptico en la célula postsináptica está reducido. En la facilitación presináptica, la actividad de la neurona de facilitación presináptica causa una depresión del K+ actual en la neurona presináptica que da como resultado a un aumento del durante del potencial de acción y por lo tanto, de Cat + actual. Por consiguiente la liberación de neurotransmisor se aumenta y como resultado, tan es la amplitud del potencial sináptico en cell postsináptico . Kandel y Schwartz Principies de Ciencia de Los nervios 2 "d las páginas 128-131 de Edición (1985) .
La variante de GABAA a4 se expresa a altos niveles en el hipocampo, striatum y tálamo, donde esto contribuye al receptor de GABAA parasináptico la inhibición tónica regulada. Adicionalmente, a4 expresión es notablemente alterado por . electrochoque, exposición/retirada de alcohol, retirada de esteroide, aislamiento social, y epilepsia. los subtipos de a4134> son modulados por fármacos GABAérgicos nonbezodiazepine como esteroide, anestésicos, y etanol. Chandra, y al. (El 10 de octubre de 2006) Proc. Nati. Acad. Sci. 103 (41): 15230-15235.
Se piensa que varios estados clínicos se levantan, en parte, del desequilibrio entre neurotransmisión de la GABA incluyendo, entre otros, la Enfermedad de Huntington, la Mal de Parkinson, spasticity, la epilepsia, esquizofrenia, la enfermedad bipolar, y disquinesia tardía. Por ejemplo, los receptores de GABA han sido implicados en regulación de sueño y rhytmicity así como el ansiolítico, amnestic, sedante, y efectos anestésicos de alcohol. Jia, y al. (2008) El Diario de Farmacología y Terapéutica Experimental 326. (2): 475-482. La actividad de GABA disminuida parece contribuir a la patogénesis de estas enfermedades. Además, se piensa que la analgesia y la saciedad se regula por la actividad de GABA. Varias enfermedades y las afecciones son debidas, al menos parcialmente, a un desequilibrio entre excitación e inhibición en el sistema nervioso central que incluye entre otros Mal de Alzheimer, trastornos adictivos, trastornos de ansiedad, autismo, trastorno bipolar, depresión, epilepsia, Enfermedad de Huntington, insomnio, migraña, migraña con aura, dolor neurop tico, dolor nociceptivo, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus), y síndromes de rechazo. Por lo tanto, los antagonistas específicos para variantes de receptor de GABAA a4, que dan como resultado a una liberación de GABA de aumento y aumento subsecuente de señalización inhibitoria, se pueden usar para tratar éstos enfermedad y afecciones porque éstos actúan para restaurar un equilibrio entre excitación e inhibición en la inhibición de aumentando de sistema nervioso central. Por ejemplo, antagonistas específicos para variantes de receptor de GABAA a4 (p.ej. Los derivados de Bumetanida descritos aquí) se unen con a antagonistas extrasinápticos a4 variantes de receptor de GABAA que previenen su activación por la GABA ambiental. Esto previene la hiperpolarización de la célula presináptica permitiendo la liberación de GABA prolongada en la hendidura sináptica que da como resultado a signal inhibitorio más largo, más potente. Esto, por su parte, proporciona unos medios por los cuales el equilibrio apropiado entre excitación e inhibición en el sistema nervioso central puede ser restaurado aumentando la inhibición para contrarrestar un exceso de excitación o una carencia de inhibición.
Los compuestos descritos aquí selectivamente antagonizan receptores de GABAA. En una modalidad preferida, el receptor de GABAA es una isoforma de receptor de GABAA que comprende al menos una subunidad a4. En una modalidad, la invención comprende composiciones que comprenden compuestos descritos aquí con la actividad de antagonista de receptor de GABAA. En otra modalidad, la invención se extrae a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto con la actividad de antagonista de receptor de GABAA y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, los compuestos descritos aquí tienen la actividad de antagonista de receptor de GABAA. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí no tienen un efecto en receptores GABAB.
En términos particulares, los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y/o XXVI descrito aquí se pueden usar para la regulación, incluyendo la prevención, la profilaxis, el diagnóstico, el pronóstico, el manejo, y el tratamiento, de un intervalo de afecciones que implican el receptor de GABAA que incluye entre otros los trastornos descritos aquí .
En otra modalidad, los compuestos descritos aquí muestran el efecto selectivo en receptores de GABAA en el SNC y efectos secundarios menores por lo general asociados con agentes que actúan sobre receptores de GABAA. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí muestran la sedación menor, la respiración disminuida, la cognición disminuida o disminuyeron la función de motor.
Por ejemplo, los compuestos descritos aquí son efectivos en humanos y animales para disminuir crisis epilépticas, disminuir respuestas de dolor, y migraña de disminución. Un derivado, NTP-2014, preferentemente se une con subtipos de receptor de GABAA y tiene un efecto antagónico en receptores de GABAA que es diferente de benzodiacepina clásica y mecanismos de barbitúrico. A diferencia de muchos análogos de Bumetanida, NTP-2014 no actúa sobre el cotransportador de Na+K+2C1- (NKCC 1 o NKCC2). Otros análogos de Bumetanida que son de manera similar ineficaces con NKCCl o NKCC2 son contemplados. A diferencia de la Bumetanida, los análogos de Bumetanida descritos aquí (p.ej, NTP-2014) no provocan como respuesta la diurésis en modelos experimentales en animal. NTP-2014 no aumentó la salida de orina, la excreción de sodio o la excreción de potasio. Adicionálmente, NTP-2014 se ha mostrado para ser activo en varios modelos de eficacia de SNC en animales. Por ejemplo, NTP-2014, NTP-2024, y NTP-2026 muestran la eficacia potente en tres modelos robustos y muy proféticos de la epilepsia, tres modelos de dolor (dos neuropático y un nociceptivo) , y en un modelo de depresión cortical que se extiende de la migraña los resultados de que se resumen en la Tabla 1-4.
TABLA 1 TABLA 2 TABLA 3 TABLA 4 NTP Diuresis - Rata GLP de 14 días - Rata GLP de 14 días - Número del (Vehículo control, 100, Perro (Cápsulas Compuesto 225, 500mg/kg/día vacías, 1 , 4-5, NTP-2014 Ninguna diurésis como cuantificado salida de NOAEL = NOAEL = orina aumentada y Na +/K + excreción a 500mg/kg. 4 .5mg/kg NTP-2026 Ninguna diurésis como cuantificado salida de ND ND orina aumentada y Na +/K + excreción a NTP-2024 Ratas tratadas previamente con inhibidor ND ND elevadas concentraciones demostradas de NTP-2024 en sangre y en tejido cerebral; ninguna mayor salida de orina o sodio o Bumetanida Los estudios de literatura mostraron que ND ND Bumetanida no tiene ningunos efectos diuréticos en la rata debido al metabolismo rápido y extenso. Pretratamiento de ratas con En general, NTP-2014 es bien tolerado toxicológicamente y no demostró ningunos efectos secundarios de SNC después de la administración oral. Con base en la información proporcionada aquí, los inventores sorprendentemente descubiertos que NTP-2014 actúa para aumentar específicamente la inhibición neuronal vía lado a lado un novedoso mecanismo de la acción (no dependiente de NKCC) . Los inventores sorprendentemente descubiertos que NTP-2014 actúa a terminales de interneurona, que regulan el tiroteo neuronal, y por lo tanto, NTP-2014 inhiben el tiroteo anormal. Más específicamente, aumentos de NTP-2014 inhibición presináptica sin reducir todos los receptores de GABA. Este mecanismo muy selectivo de la acción es novedoso y contrasta con la actividad amplia, no específica de benzodiacepinas y barbitúricos . Las benzodiacepinas y los barbitúricos se conocen para ser efectivos, pero son mal tolerados porque estos compuestos activan la mayor parte de receptores de subtipo de GABAA (p.ej, "efecto de manguera"). A diferencia, NTP-2014 potencia la inhibición vía lado a lado acción subtipos de receptor de GABAA a específicos, preferentemente a4 las variantes del GABAA. Debido a la selectividad de NTP-2014, esto evita los efectos secundarios de SNC comunes (p.ej, sedación) por lo general asociado con compuestos GABAérgicos conocidos.
NTP-2014 muestra la elevada selectividad en los terminales de interneuronas de GABA. Los estudios de electrofisiología in vitro con NTP-2014 han demostrado actividad selectiva a pre y/o terminales (parasinápticos) extrasinápticos que indican la liberación de GABA aumentada (inhibición) . Sin unirse con una teoría particular de la acción, los inventores creen que NTP-2014 es un antagonista de receptor de GABAA que aumenta el número de episodios inhibitorios como se cuantifica por la Corriente Postsináptica Inhibitoria (IPSCs) . Por ejemplo, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) aumentan la frecuencia de IPSCs espontáneo (una combinación tanto de potencial de acción como de episodios en miniatura que liberan la GABA) y aumentan la frecuencia de IPSCs en miniatura (los episodios en miniatura son debido a la liberación tónica de vesículas sinápticas que contienen la GABA en el espacio presináptico) .
En vista de los resultados mencionados aquí, los inventores sorprendentemente descubiertos que aumentos NTP-2014 GABAA impulso inhibitorio, ya que la mayor frecuencia indica un mecanismo presináptico . Los datos demuestran que el intervalo entre miniatura y corrientes postsinápticas inhibitorias espontáneas (mIPSCs y sIPSCs, respectivamente) los episodios son sustancialmente disminuidos en la presencia de NTP-2014. Los efectos resultantes indican un aumento muy significativo de la frecuencia de episodios inhibitorios. Sin excluir otros efectos de NTP-2014, estos datos sugieren un mecanismo presináptico que aumenta la liberación de GABA de las neuronas, porque NTP-2014 antagoniza receptores de GABAA en las células presinápticas que previenen la hiperpolarización del preterminal cell . Esto permite la GABA adicional para ser liberada en la hendidura sináptica, dando como resultado a la inhibición regulada por la GABA más larga, y más potente.
Los receptores de GABAA pueden ubicarse parasinápticamente (p.ej, pre y extra-sinápticamente) y representar el control de la frecuencia de IPSCs. Sin estar dedicados a un mecanismo especifico, los inventores creen que los compuestos seleccionados descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan sitios a parasinápticos inhibiendo el feedback negativo por la GABA en el terminal de bouton sináptico. Los receptores de GABAA parasinápticos actúan para disminuir la liberación de GABA cuando la GABA suficiente se encuentra en la hendidura sináptica para unirse con y activar estos receptores de GABAA parasinápticos (p.ej, asa de feedback negativo). Inhibiendo esta asa de feedback negativo, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) aumentan los niveles de GABA en la hendidura sináptica y disminuyen el tiroteo neuronal . Este aumento de la GABA restaura el equilibrio excitatorio/inhibitorio adecuado para la actividad neuronal normal.
NTP-2014 selectivamente antagoniza isoformas de receptor de GABAA específicas (p.ej, a4 variantes). a4 las variantes de receptor de GABAA se encuentran sitios a parasinápticos y representan menor que el 1 % de los receptores de GABAA en el cerebro de mamífero. La activación de la isoforma de receptor de GABAA a4 puede inhibir la liberación de GABA de una neurona GABAérgica (p.ej, la activación de un receptor de GABAA a4 da como resultado a la hiperpólarización del terminal sináptico que reduce de la liberación de GABA de vesículas sinápticas y permite que mecanismos de depuración de GABA disminuyan la cantidad de GABA en la hendidura sináptica que da como resultado a una disminución de GABA en la hendidura sináptica) . Adicionalmente , los inventores descubiertos sorprendentemente que la inhibición de isoformas de receptor de GABAA a4 parasinápticas da como resultado a un aumento de la liberación de GABA, que conduce el estímulo inhibitorio que aumentado en la neurona postsináptica . Esta acción parasináptica específica apoya un posible mecanismo para la carencia de efectos de depresor de SNC (p.ej. Sedación) demostrado por compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) , incluso a exposición sistémica muy elevada (p.ej, después de dosis> 100mg/kg/day) . Este mecanismo de la acción está diametralmente en contra de la activación de receptores de GABAA por benzodiacepinas que funcionan concentraciones de GABA a bajas.
El foco de la intervención farmacológica en muchos trastornos del sistema nervioso central y periférico ha estado en reducir la hiperexcitabilidad neuronal. La mayor parte de agentes actualmente usados para el tratamiento los trastornos apuntan con especificidad de objetivo la actividad sináptica en vías excitatorias por, por ejemplo, modulando la liberación o actividad de neurotransmisores excitatorios , potenciando vías inhibitorias, bloqueando canales de ión implicados en la generación de impulso, y/o actuando como estabilizadores de la membrana. Los agentes convencionales y los enfoques terapéuticos para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso centrales y periféricos así reducen la excitabilidad neuronal e inhiben el tiroteo sináptico. Un inconveniente serio de estas terapias consiste en que éstos son no selectivos y ejercen sus acciones tanto en poblaciones neuronales normales como en anormales. Esto da como resultado a efectos secundarios negativos e involuntarios, que pueden afectar funciones de SNC normales, como cognición, memoria y aprendizaje, y producir efectos fisiológicos y psicológicos adversos en el paciente tratado. Los efectos secundarios comunes incluyen la sobresedación, el mareo, la pérdida de memoria y daño al hígado .
Por ejemplo, los fármacos de anticonvulsivo clásicos y los fármacos antinociceptivos disminuyen la excitación o la inhibición de aumento vía lado a lado los fármacos GABAérgicos no selectivos (p.ej, benzodiacepinas. y barbitúricos ) indiscriminadamente actúan sobre isoformas de receptor de GABAA múltiples. Mientras esto produce la eficacia adecuada, los fármacos GABAérgicos no selectivos causan efectos secundarios de SNC indeseables. A diferencia, NTP-2014 acción selectiva en el específico una isoforma de receptor de GABAA (p.ej, a4 variantes de GABAA) genera la eficacia potente en estados hiperexcitables (p.ej, epilepsia, migraña, dolor) sin generar efectos secundarios de SNC comunes como sedación y cognición disminuida.
Dosis La cantidad del compuesto activo en una composición terapéutica según esta invención puede variar según factores como el estado de enfermedad, edad, género, peso, historial del paciente, factores de riesgo, predisposición de enfermedad, ruta de administración, régimen de tratamiento preexistente (p.ej, posibles interacciones con otros medicamentos), y peso del individual. Los esquemas de administración de dosis pueden ser ajustados para proporcionar respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, bolo individual puede administrarse, varias dosis divididas pueden administrarse con el tiempo o la · dosis puede ser proporcionalmente reducida o aumentada como se indica por las exigencias de la situación terapéutica.
Es. sobre todo ventajoso formular composiciones parenterales en la forma farmacéutica unitaria para facilidad de la administración y uniformidad de la dosis.
La forma farmacéutica unitaria como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para los pacientes de mamífero de someterse a tratamiento; cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado conjuntamente con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas farmacéuticas unitarias de la invención es dictada por y directamente dependiente de las características exclusivas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular de lograrse, y las limitaciones inherentes en la técnica de composición un compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en pacientes . En uso terapéutico para tratamiento de afecciones en mamíferos (p.ej. Los humanos) para que los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica adecuada de lo mismo son efectivos, los compuestos de la presente invención puede administrarse en una cantidad efectiva. Las dosis como adecuado para esta invención pueden estar una composición, una composición farmacéutica o cualquier otra composición descrita aguí.
Para · cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 o O.lOug, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7,0.8, 0.9 o l.Oug, así .como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10ug, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20ug, así como aproximadamente 10, 20,. 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100ug, así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o l,000ug y sus incrementos. Preferentemente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.05-5ug y sus incrementos. Alternativamente, la dosis ¦ para un paciente puede ser de aproximadamente l-10µg y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40pg y sus incrementos, sobre el 6-24\ig y sus incrementos, sobre el 20-80ug y sus incrementos, aproximadamente 40-80 g y sus incrementos, aproximadamente 100-250 g y sus incrementos o aproximadamente 100-500 giga y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0:5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 80 o 90ug. Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 30, 40 o 80ug.
Alternativamente, para cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede estar aboutO.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 o O.lOmg, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 o 1.0 mg., así como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o l0 g, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg., así como aproximadamente 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg . , así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1 000 mg. y sus incrementos. Preferentemente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.05-5mg y sus incrementos. Alternativamente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente l-10mg y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40mg y sus incrementos, sobre el 6-24mg y sus incrementos, sobre el 20-80mg y sus incrementos, sobre el 40-80mg y sus incrementos, sobre el 100-250mg y sus incrementos o sobre el 100-500mg y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 80 o 90 mg. Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18 20, 3?', 40 o 80 mg.
Alternativamente, para cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 o 0.10 g, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 o 1.0 g, así como aproximadamente 1, 2; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 g, así como aproximadamente 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 g, así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1 000 g y sus incrementos. Preferentemente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.05-5 g y sus incrementos. Alternativamente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 1-10 g y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40 g y sus incrementos, aproximadamente 6-24 g y sus incrementos, aproximadamente 20-80 g y sus incrementos, aproximadamente 40-80 g y sus incrementos, aproximadamente 100-250 g y sus incrementos o aproximadamente 100-500 g y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 80 O 90 g. Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18 20, 30, 40 o 80 g.
Para cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 o 0.10ug/kg, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 o 1.0ug/kg, así como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10ug/kg, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20ug/kg, así como aproximadamente 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100ug/kg, así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o l,000ug/kg y sus incrementos. Preferentemente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.05-5ug/kg y sus incrementos. Alternativamente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente l-10ug/kg y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40u/kg y sus incrementos, sobre 6-24 g/kg y sus incrementos, sobre 20-80ug/kg y sus incrementos, sobre 40-80ug/kg y sus incrementos, sobre 100-250ug/kg y sus incrementos o sobre 100-500ug/kg y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, '50, 80 o 90ug/kg.
Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 30, 40 o 80 pg/kg. Alternativamente, para cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09. o O.lOmg/kg, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 o l.Omg/kg, así como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o lOmg/kg, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20mg/kg, así como aproximadamente 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75,' 80, 85, 90, 95 o 100mg/kg, así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o l,000mg/kg y sus incrementos. Preferentemente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.05-5mg/kg y sus incrementos. Alternativamente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente l-10mg/kg y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40mg/kg y sus incrementos, sobre 6-24mg/kg y sus incrementos, sobre 20-80mg/kg y sus incrementos, sobre 40-80mg/kg y sus incrementos, sobre 100-250mg/kg y sus incrementos o sobre 100-500mg/kg y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 80, 90 o 100mg/kg. Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 30, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 80, 85, 90 o 100mg/kg.
Alternativamente, para cada una de las modalidades recitadas, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 0.01, 0.02; 0.03, 0.04, 0.05; 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 o 0.10 g/kg, así como aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 o 1.0 g/kg, así como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g/kg, así como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 g/kg, así como aproximadamente 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 g/kg, así como aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1 000 g/kg y sus incrementos. Preferentemente, el paciente de foros de dosis puede ser de aproximadamente 0.05-5 g/kg y sus incrementos. Alternativamente, la dosis para un paciente puede ser de aproximadamente 1-10 g/kg y sus incrementos. La dosis para un paciente también puede ser de aproximadamente 10-40 g/kg y sus incrementos, aproximadamente 6-24 g/kg y sus incrementos, aproximadamente 20-80 g/kg y sus incrementos, aproximadamente 40-80 g/kg y sus incrementos, aproximadamente 100-250 g/kg y sus incrementos o aproximadamente 100-500 g/kg y sus incrementos. Más preferentemente, la dosis puede ser de aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, '50, "80 o 90 g/kg. Preferentemente, la dosis puede ser 0.5, 2, 6, 8, 10, 12, 18 20, 30, 40 o 80 g/kg.
Para cada una de las modalidades recitadas, la dosis es por lo común administrada una vez, dos veces o tres veces por día, aunque los intervalos de dosificación más frecuentes sean posibles. La dosis puede administrarse cada día, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días, y/o cada 7 días (una vez por semana) . · En una modalidad, la dosis puede administrarse diariamente para hasta e incluyendo 30 días, preferentemente entre 7-10 días . En otra modalidad, la dosis puede administrarse dos veces al día durante 10 días-. Si el paciente requiere el tratamiento contra de una enfermedad crónica o afección, la dosis puede administrarse mientras signos y/o los síntomas persisten. El paciente puede requerir "el tratamiento de mantenimiento" donde el paciente recibe dosis cada día durante meses, años o el resto de sus vidas. Además, la composición de esta invención puede deber efectuar la profilaxis de síntomas que se repiten. Por ejemplo, la dosis puede administrarse un par de veces un día para prevenir el inicio de síntomas en pacientes en riesgo, . sobre todo para pacientes asintomáticos .
Para cada una de las modalidades recitadas, el paciente puede recibir " l pretrátamiento" con los compuestos descritos aquí donde los compuestos descritos aquí se administran diarios, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días, y/o cada 7 días (una vez por semana) . En una modalidad, la dosis puede administrarse diariamente para hasta e incluyendo 30 días, preferentemente entre 710 días. En otra modalidad, la dosis puede administrarse dos veces al día durante 10 días. Si el paciente requiere el tratamiento contra de una enfermedad crónica o afección que requiere el tratamiento prolongado, la dosis de alcalino puede administrarse mientras los síntomas persisten.
En una modalidad, los compuestos descritos aquí se administran en una dosis inicial del 20 80mg durante el primer día del tratamiento y luego al menos dos dosis de aproximadamente 40 mg. durante el segundo día. En otra modalidad los compuestos descritos aquí se administran en una dosis inicial del 0.5-2mg durante el primer día del tratamiento y luego al menos dos dosis de aproximadamente 2 mg. durante el segundo día. En otra modalidad, los compuestos descritos aquí se administran en una dosis inicial del 10-20mg durante el primer día del tratamiento y luego al menos dos dosis de aproximadamente 20 mg. durante el segundo día. En aún otra modalidad, los compuestos descritos aquí se administran en una dosis inicial del 5-10mg durante el primer día del tratamiento y luego al menos dos dosis de aproximadamente 10 mg . durante el segundo día.
Para la administración vía lado a lado inyección, en una modalidad el tratamiento comienza como un curso de 4 inyecciones a 0, 12, 24, y 36 horas. Las inyecciones entonces pueden seguir una vez, dos veces o tres veces por día mientras los signos y/o los síntomas persisten. Alternativamente, las inyecciones pueden mantenerse para prevenir la repetición de enfermedad. También, las inyecciones pueden administrarse como una profilaxis para pacientes en riesgo, pacientes sobre todo asintomáticos .
La dosis puede administrarse como una dosis única, una doble dosis, una dosis triple, una dosis cuádruple, y/o una dosis quíntupla. Las dosis pueden administrarse singularmente, simultáneamente, y secuencialmente .
Para cada una de las modalidades recitadas, la dosis de los compuestos descritos aquí puede estar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos aquí, una cantidad efectiva para la profilaxis, y para el tratamiento agudo o una cantidad efectiva para la prevención. La dosis de los compuestos descritos aquí puede estar una cantidad de los compuestos descritos aquí efectivo para reducir signos o síntomas de una enfermedad, una cantidad efectiva para prevenir signos y/o síntomas de una enfermedad, reducir la gravedad de signos y/o síntomas de una enfermedad, eliminar signos y/o síntomas de una enfermedad, reducir del desarrollo de signos o síntomas de una enfermedad, prevenir el desarrollo de signos y/o síntomas de una enfermedad o profilaxis de efecto de signos o síntomas de una enfermedad.
La forma farmacéutica de dosificación puede ser cualquier forma de la liberación conocida a personas de la habilidad ordinaria en la técnica. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para proporcionar la liberación inmediata del principio activo o prolongado o la liberación controlada del principio activo. En una liberación prolongada o preparación de liberación controlada, la liberación del principio activo puede ocurrir a una tasa el que los niveles sanguíneos se mantienen dentro de un intervalo terapéutico, pero niveles menor a tóxicos durante un largo periodo de período de tiempo (p.ej, 4 a 24 horas). Las formas farmacéuticas de dosificación preferidas incluyen la liberación inmediata, la liberación prolongada, la liberación de pulso, la liberación variable, la liberación controlada, de liberación cronológicamente controlada, liberación prolongada, liberación retardada, de acción duradera, y combinaciones de lo mismo. La capacidad de obtener la liberación inmediata, la liberación prolongada, la liberación de pulso, la liberación variable, la liberación controlada, de liberación cronológicamente controlada, liberación prolongada, liberación retardada, características de acción duradera, y combinaciones de lo mismo se conoce en la técnica.
Esto se valorará que la actividad farmacológica de las composiciones puede ser monitorizada usando modelos farmacológicos convencionales que se conocen en la técnica. Más aún, esto se valorará que las composiciones inventivas pueden incorporarse o encapsulado en una matriz polimérica adecuada o membrana para la administración específica para el sitio o pueden ser fractionalized con agentes de acción selectiva específicos capaces de efectuar el sitio administración específica. Por ejemplo, la forma farmacéutica de dosificación puede elaborarse el que preferentemente libera en el sistema nervioso central o sistema nervioso periférico. Estos métodos, así como otros métodos de administración del fármaco son conocidos en la técnica. La determinación de dosis óptimas para una situación particular se incluye dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Ver p.ej, Gennaro (2000) Remington, La Ciencia Y Práctica de Farmacia, 2 Orna Edición, Colegio de Filadelfia de Farmacia y Ciencia.
En otras modalidades, los análogos de Bumetanida según la presente invención pueden administrarse 1.5 a 6 mg. diariamente, por ejemplo, 1 tableta o cápsula tres veces por día. En algunas modalidades, los análogos de Furosemida según la presente invención pueden administrarse 60 a 240mg/day, por ejemplo, 1 tableta o cápsula tres veces por día.:In otras modalidades, - los análogos de Piretanida según la presente invención pueden administrarse 10 a 20 mg. diariamente, ya que ejemplo, 1 tableta o cápsula una vez al día. En algunas modalidades, los análogos de · Azosemida según la presente invención pueden administrarse 60 mg. por día. En otras modalidades, los. análogos de Torsemida según la presente invención pueden administrarse 10 a 20 mg. diariamente, por ejemplo, 1 tableta o cápsula una vez al día. Deberse observar que dosis más bajas puede administrarse, particularmente para IV administración. Más aún, la administración de una dosis más baja que administrado para el compuesto parental puede prevenir efectos periféricos indeseables como la diurésis.
En otras modalidades adicionales, los análogos de Bumetanida se administran a aproximadamente 0.5, 1.0 o 2.0 mg.; los análogos de Furosemida se administran a sobre el 20-80mg o dos dosis de 40 mg. diariamente; los análogos de Piretanida se administran 0, 200, 500 o l,250mg/kg, preferentemente a sobre 10-30mg/kg o 200-500mg/kg; los análogos de Torsemida se administran a 5, 10, 20, 40 o 200 mg. Más preferentemente, los análogos se administran oralmente y diariamente a aproximadamente 1, 10 o 20 mg.
Rutas de administración Las composiciones descritas aquí pueden administrarse en cualquiera de las rutas que siguen: bucal, epicutaneous , epidural, infusión, inhalación, intraarterial , intracardial, intracerebroventricular, intradérmico , intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal , intramedular , intratecal, intravenoso, oral, parenteral, pulmonar, rectalmente vía lado a lado un enema o supositorio, subcutáneo, subdérmico, sublingual, transdérmico, y transmucosal . Las rutas de administración preferidas son bucales y oral. La administración puede ser local, donde la composición se administra directamente, cerca de, en el lugar, cerca, a, sobre o en los alrededores de, el sitio (s) de enfermedad, p.ej, inflamación o sistémico, donde la composición se les proporciona al paciente y pasa a través por el cuerpo extensamente, así alcanzando el sitio (s) de la enfermedad. La administración local puede ser la administración a la célula, tejido, órgano, y/o sistema orgánico, que abarca y/o es afectado por la enfermedad, y/o donde los signos de enfermedad y/o los síntomas son activos o probablemente ocurrirán. La administración puede ser tópica con un efecto local, la composición se aplica directamente donde su acción es deseada. La administración puede ser entérica donde el efecto deseado es (no vecino) sistémico, la composición se les proporciona vía lado a lado el aparato digestivo. La administración puede ser parenteral, donde el efecto deseado es sistémico, la composición se les proporciona por otras rutas que el aparato digestivo.
Composiciones farmacéuticas Una "composición farmacéutica" se refiere a una composición química o biológica adecuada para la administración a un paciente (p.ej, mamífero). Las composiciones pueden ser específicamente formuladas para la administración vía lado a lado uno o más de varias rutas, incluyendo entre otros bucal, cutáneo, epicutaneous , epidural, infusión, inhalación, intraarterial , intracardial , intracerebroventricular, intradérmico , intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramedular , intratecal, intravenoso, oral, parenteral, pulmonar, rectalmente vía lado a lado un enema o supositorio, subcutáneo, subdérmico, sublingual, transdérmico , y transmucosal . Además, la administración puede por medio de cápsula, disminuciones, espumas, gel, goma, inyección; líquido, parche, pildora, bolsa porosa. polvo, comprimido, u otros medios de la administración.
Un "excipiente farmacéutico" o un "excipiente farmacéuticamente aceptable" es un portador, por lo general un líquido, donde un agente terapéutico activo se formula. El excipiente generalmente no proporciona ninguna actividad farmacológica a la formulación, aunque esto pueda proporcionar la estabilidad química y/o biológica, y liberar características. Las formulaciones ejemplificantes pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington, La Ciencia Y la Práctica de Farmacia, 20ma Edición, (Gennaro, A. R:, ' Editor Principal) , el Colegio de Filadelfia de Farmacia y Ciencia, 2000, que se incorpora por referencia en su totalidad.
Como se utiliza aquí "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" incluyen a cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , isotónicos y agentes de retraso de absorción que son fisiológicamente compatibles. En una modalidad, el portador es adecuado para la administración parenteral. Alternativamente, el portador puede ser adecuado para la administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, sublingual, u oral. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones inyectables estériles o dispersión. El uso de los medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio convencional o agente es incompatible con el compuesto activo, uso de lo mismo en las composiciones farmacéuticas de la invención es contemplado. Los compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas por lo común deben ser estériles y estables en las afecciones de elaboración y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, liposoma, u otra estructura pedida adecuada para la elevada concentración de fármaco. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.ej, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido), y mezclas adecuadas de lo mismo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento como la lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de la dispersión y por el uso de surfactantes .
En muchos casos, será preferible incluir a agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser causada por el incluyendo en la composición un agente que retarda absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. Más aún, los compuestos descritos aquí pueden formularse en una formulación de liberación de período de tiempo, por ejemplo en una composición que incluye un polímero de liberación lento. Los compuestos activos pueden prepararse con portadores que protegerán el compuesto contra la . rápida liberación, como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados.
Los polímeros biodegradables , biocompatibles se pueden usar, como etilen-vinil acetato, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoesteres , poliácido láctico y copolímeros polilácticos , poliglicólicos (PLG) . Muchos métodos para la preparación de las formulaciones se conocen a los expertos en la técnica.
Formas preferidas de la administración en la presente invención son formas orales conocidas en la técnica de farmaceutics . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser oralmente administradas como una cápsula (duro o suave) , comprimido (película recubierta, entérica recubierto o no recubierto) , polvo o gránulos (recubierto o no recubierto) o líquido (solución o suspensión) . Las formulaciones pueden ser convenientemente preparadas por cualquier de los métodos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir auxiliares de producción más adecuados oneor o excipientes que incluyen cargas, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, diluyentes, agentes fluidizantes , agentes amortiguadores, humedeciendo a agentes, conservantes, colorantes, endulzantes, sabores, y portadores farmacéuticamente compatibles .
Para cada una de las modalidades recitadas, los compuestos pueden administrarse por una variedad de formas farmacéuticas de dosificación como se conoce en la técnica. Cualquier forma farmacéutica de dosificación biológicamente aceptable conocida a personas de la habilidad ordinaria en la técnica, y combinaciones de lo mismo, es contemplada. Los ejemplos de las formas farmacéuticas de dosificación incluyen, entre otras cosas, comprimidos masticables, rápido disuelven comprimidos, comprimidos efervescentes, reconstitutable polvos, elixires, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos de bi-capa, cápsulas, cápsulas de gelatina suave, cápsulas de gelatina dura, comprimidos oblongos, pastillas, pastillas masticables, perlas, polvos, goma, gránulos, partículas, micropartículas , gránulos dispersables , sellos o cápsulas en forma discoide, duchas, supositorios, cremas, topicals. inhalantes, inhalantes de aerosol, parches, inhalantes de partícula, implantes, implantes de liberación lenta, ingéstibies, productos inyectables (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenoso, e intradérmico) , infusiones, y combinaciones de lo mismo.
Otros compuestos que pueden incluirse por la mezcla son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes (p.ej, diluyente sólido y líquido) , como lactosa, dextrosesaccharose , celulosa, almidón o fosfato de calcio para tabletas o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas suaves y aceite vegetal o hídrico para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes como sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicoles ; agentes gelificadores como arcillas coloidales; agentes espesantes como goma tragacanto o alginato de sodio, agentes aglutinantes como almidones, gomas árabes, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de sodio y almidón; mezclas de effervescing; colorante; endulzantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos o laurylsulfates ; y otros ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables, como humectantes, conservantes, amortiguadores y antioxidantes, que se conocen aditivos para las formulaciones.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones, soluciones, o-suspensiones . Los jarabes pueden contener como un portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener a un portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilo alcohol.
Composiciones nutricionales Las composiciones de los compuestos descritos aquí se pueden usar en (o consumido en) suplementos nutricionales; suplementos alimenticios; alimentos médicos; nutricéuticos ; los productos alimenticios como farmacéutico - se benefician los alimentos (P-ej, "foods"); bebidas incluir fortificado (p.ej, zumo de naranja con calcio); tradicional (p.ej, harina de avena regular, panes de grano completo) , y productos "de diseñador" (p.ej, barras protéicas, diseminaciones elegantes, barras elegantes, barras de energía). Los compuestos descritos aquí pueden formularse en barras de salud, confecciones, piensos, cereales, suplementos alimenticios, yogures, recubrimientos de cereal, alimentos, alimentos nutritivos, alimentos funcionales, y combinaciones de lo mismo.
Segundos agentes Los segundos agentes para el tratamiento combinado con composiciones de la presente invención incluyen, entre otras cosas, fenitoina, carbamazepina, barbitúricos , fenobarbital , mefobarbital , trimetadione, mefenytoin; parametadione , fentenilate, fenacemide, metarbital, benzchlorpropamide, fensuximide, primidone, metsuximide, etotoin, aminoglutetinide, diazepam, clonazepam, clorazepate, fosfenytoin, etosuximide, valproato, felbamate, gabapentin, lacosamide, lamotrigina, retigabine, rufinamide, topiramato, vigrabatrin, pregabalin, tiagabina, zonisamide, clobazam, tiopental, midazolam, propofol, levetiracetam, oxcarbazepine, CCPene, GYK152466, agonistas del receptor de serotonina, ergotamine, dihidroergotamine , sumatriptan, propranolol, metoprolol, atenolol, timolol, nadolol, nifeddipine, nimodipine, verapamil, aspirina, cetoprofeno, tofenamic ácido, ácido mefenámico, naproxeno, metysergide, paracetamol, clonidina, lisuride, iprazochrome , butalbital, benzodiacepinas , divalproex sodio y otras clases de compuestos similares. Ver la Patente de EE.UU. No. 6 495 601 y Solicitud de Patente Estadounidense Número 2002/0082252.
Por ejemplo, además de la composición descrita aquí los pacientes también pueden someterse a tratamiento con antidepresivos (p.ej, antidepresivos tric clicos [p.ej, amitriptilina (Elavil ®) , desipramina (Norpramin ®) , imipramina (Tofranil ®) , nortriptiline (Aventil ®, Pamelor ®) ] ; Serotonina e inhibidores de reabsorción de norepinefriña (SNRIs) [p.ej, venlafaxina (Effexor ®) , duloxetina (Cymbalta ®) ] ; norepinefriña e inhibidores de reabsorción de dopamina (NDRls) [p.ej, bupropion (Wellbutrin ®) ] ; inhibidores de reabsorción combinados y bloqueadores de receptor [p.ej, trazodone (Desyrel ®) , nefazodone (Serzone ®) , maprotiline, mirtazpine (Remeron ®) ] ; inhibidores de oxidasa de monamine (MAOIs) [p.ej, isocarboxazid (Marplan ®) , fenelzine (Nardil ®) , tranlcypromine (Parnate ®) ] e inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs) [p.ej. Citalopram (Celexa ®) , escitalopram (Lexapro ®) , fluoxetina (Prozac ®) , paroxetina (Paxil ®, Pexeva ®) , sertralina (Zoloft ®) ] fluvoxamine (Luvox ®) , y amitriptilina) ; anticonvulsivos para estabilizar actividad eléctrica anormal en el sistema nervioso causado por nervios lesionados (p.ej, gabapentin (NEURONTIN ®) , pregabalin (LYRICA ®) , carbamazepina (Tegretol ®) , lamotrigina (Lamictal ®) , topiramato (Topamax ®) , felbamate (Felbatol ®) , tiagabina (Gabitril ®) , diazepam rectal (Diastat ®) , fenobarbital , fenitoina (Dilantin ®) primidone (Mysoline ®) , valproato (Depakote ®) , vigabatrin, ¦ oxcarbazepine (Trileptal ®) , zonisamide (Zonegran ®) , y levetiracetam (Keppra ®) ) ; esteroides (p.ej, corticosteroides ) ; analgésicos (p.ej. Acetaminofén (Tilenol ®) , codelna (Tilenol #2,3,4®), propoyl APA (Darvocet ®) , propoeylfene (Darvon ®) , parche de fentanilo (duragesic ®) , hidromorfone (Pailadone ®) , morfina {MS Contin ®) , oxicodona (Percocet ®, OxiContin ®, Percodan ®) , pentazocine (Talwin NX ®) , tramadol APAP (Ultracet ®) , tramadol (Ultram ®) , hidrocodone APAP (Vicodin ®) ) ; litio, y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) (p.ej, Tilenol ®, Motrin ®, salicilatos (p.ej, acetilsalicylic ácido (Aspirina) , amoxiprin, benorylate/benorilate, salicilato de magnesio de colina, Diflunisal ®, etenzamide, faislamine, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicyl salicilato, y salicylamide) , arilalkanoico ácidos (p.ej, Diclofenaco ®, Aceclofenac ®, Acemetacin ®, Alclofenac ®, Bromfenac ®, Etodolac ®, Indometacina ®, Nabumetone ®, Oxametacina ®, Proglumetacin ®, Sulindac ®, y Tolmetin ®) ácidos 2-Arilpropionic (propantanos) (p.ej. ??µ G????? ®, Alminoprofen ®, Carprofen ®, Dexibuprofen ®, Dexketoprofen ®, Fenbufen ®, Fenoprofeno ®, Flunoxaprofen ®, Flurbiprofen ®, Ibuproxam ®, Indoprofen ®, Cetorolaco ®, Loxoprofeno ®, Naproxeno ®, Oxaprozina ®, Pirprofen ®, Suprofen ®, ácido de Tiaprofenic) ; ácidos de N-Arilantranilic (fenamic ácidos) (p.ej, ácido mefenámico, flufenamic ácido, meclofenamic ácido, tolfenamic ácido, derivados de pirazolidina, Fenilbutazona ®, Ampirone ®, Azapropazone ®, Clofezone ®, Kebuzone ®, Metamizol ®, Mofebutazone ®, Oxifenbutazone ®, . P enazone ®, y Sulfinpirazone ®) ; y oxicams (p.ej, Piroxicam ®, Droxicam ®, Lornoxicam ®, Meloxicam ®, y Tenoxicam ®) .
Los segundos agentes pueden administrarse en la misma formulación (p.ej, la misma pildora) o en una formulación separada como los compuestos de la presente invención. Se prefiere esto los segundos agentes descritos anteriormente administrarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención. Los segundos agentes descritos aquí pueden administrarse con los compuestos de la presente invención simultáneamente, secuencialmente, antes de o después de administrar de los compuestos de la presente invención. Donde la administración de los segundos agentes descritos aguí es simultánea, el segundo agente y los compuestos de la presente invención se administran conjuntamente o dentro de un muy corto período de tiempo (p.ej, 5 minutos). Donde la administración del segundo agente se administra como el pretratamiento , el segundo agente se administra antes de la administración de los compuestos de la presente invención para cualquier tiempo contemplado aquí.
Psicoterapia Los compuestos, las composiciones farmacéuticas, y los regímenes de tratamiento descritos aquí se pueden usar combinados con la psicoterapia. En una modalidad, el tratamiento de trastorno adictivo, trastornos de ansiedad, trastornos bipolares, y/o depresión adicionalmente comprende la psicoterapia.
Varios tipos de la psicoterapia - o "terapia de conversación" pueden ayudar a la gente con la depresión. En algunas modalidades, los esquemas de administración son a corto plazo (p.ej, 10 a 20 semanas) y otros esquemas de administración son el plazo más largo (p.ej, 1-10 años), según las necesidades del individual. Dos tipos principales de terapia psychoterapiescognitive-conductual (CBT) y terapia interpersonal (IPT) - se han mostrado para ser efectivos en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos (p.ej, trastornos adictivos, trastornos de ansiedad, trastornos bipolares, y depresión).
Todas las publicaciones (p.ej, Literatura No evidente), patentes, publicaciones de solicitud de patente, y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones (p.ej, Literatura No evidente), patentes, publicaciones de solicitud de patente, y solicitudes de patente se incorporan aquí como referencia al mismo grado como si cada publicación individual, patente, publicación de solicitud de patente o solicitud de patente son específicamente e individualmente indicadas para incorporarse por referencia.
Otras modalidades de la presente invención se describirán ahora en cuanto a los siguientes ejemplos. Los ejemplos contenidos aquí son ofrecidos por vía de la ilustración y no por cualquier modo de la limitación.
EJEMPLO 1 - Metilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Ester de MetilBumetanida ) A una suspensión acuosa de Bumetanida (1.2g, 3.29 mmol) en metanol (12ml) bajo nitrógeno, se agrega una mezcla de cloruro de tionilo (70uL) en metanol ( 6ml ) más de 5 minutos . Después de agitar durante 5 minutos la mezcla de reacción se hizo soluble. La reacción agitada durante adicionales 30 minutos, en donde período de tiempo la reacción está completa por cromatografía en capa fina (cromatografía en capa fina) . Metanol se elimina a presión reducida y el residuo es subido en acetato etílico y lavado con bicarbonato sódico saturado, agua, y salmuera. Acetato etílico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado a una producción 1. lg (el 89 %) de metilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato como un sólido color blanco. Usando ester etílico de Bumetanida de metodología similar, éster de isoamilo de Bumetanida, éster de octilo de Bumetanida y éster de bencilo de Bumetanida, puede prepararse.
EJEMPLO 2 - Ácido 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico (TioBumetanida, Bumetanida - (C=0)-SH Tioácido) La Bumetanida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer el cloruro ácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces · con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico ácido (tioBumetanida, tioácido de S-Bumetanida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll . Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
EJEMPLO 3 - TioBumetanida de ácido 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico , Bumetanida - (C=0) -SH Tioácido) 3 -Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico Ácido, Sal de Sodio de TioBumetanida de Sal de Sodio, Bumetanida - (C=0)-SNa Sal de Sodio de Tioácido) Éster de metilBumetanida puede ser reaccionado con sulfito de hidrógeno o sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio , 3 -aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico ácido ( tioBumetanida , tioácido de Bumetanida).
EJEMPLO 4 - Tiometilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Tioéster de S-metilBumetanida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, la Bumetanida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar tiometilo 3-aminosulfonil-5-butilamino- 4fenoxibenzoato . Usando la metodología similar con la Bumetanida y los tioles correspondientes, tioéster de S-etilo de Bumetanida, tioéster de S-isoamilo de Bumetanida, tioéster de S-octilo de Bumetanida y tioéster de S-bencilo de Bumetanida, puede prepararse. Usando la metodología similar con ditioBumetanida y los alcoholes correspondientes, tioéster de O-etilo de Bumetanida, tioéster de O-isoamilo de Bumetanida, tioéster de O-octilo de Bumetanida y tioéster de O-bencilo de Bumetanida, puede prepararse.
EJEMPLO 5 - Acido 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoico (DitioBumetanida, Bumetanida - (C=S)-SH Ditioácido) 3 -Aminosulfonil-5-butilamino- -fenoxiditiobenzoico Ácido, Sal de Sodio de DitioBumetanida de Sal de Sodio, Bumetanida - (C=S)-SNa Sal de Sodio de Ditioácido) TioBumetanida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer cloruro de tioácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, ácido 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoico (ditioBumetanida, ditioácido de Bumetanida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll. Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
EJEMPLO 6 - Metilo de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxiditiobenzoato (Ditioéster de MetilBumetanida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, ditioBumetanida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar metilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4fenoxiditiobenzoato . Usando ditioéster de etilo de Bumetanida de metodología similar, ditioéster de isoamilo de Bumetanida, ditioéster de octilo de Bumetanida y ditioéster de bencilo de Bumetanida, puede prepararse.
EJEMPLO 7 - Cianometilo de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Ester de CianometilBumetanida) La Bumetanida (l.Og, 2.7 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (DMF) y cloroacetonitrilo (195uL, 2.7 mmol) se agrega seguido de la trietilamina (465uL) . La reacción se calienta a 100°C durante 12 horas, la cromatografía en capa fina y la espectrometría de masas copulada por la cromatografía líquida (LC/ S) indicado la reacción están completas. La reacción se enfría a temperatura ambiente subida en diclorometano y lavado con agua, cloruro de amonio saturado y reducido a una suspensión acuosa. A la suspensión acuosa se agrega el agua (25ml). y producto sin refinar precipitado como un sólido grisáceo. Cianometilo puro 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (850 mg.) se obtiene vía lado a lado recristalización en acetonitrilo . Usando ester etílico de Bumetanida de metodología similar, éster de isoamilo de Bumetanida, éster de octilo de Bumetanida, y éster de bencilo de Bumetanida, pueden prepararse.
EJEMPLO 8 - Bencilo de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Éster de Bencilo de Bumetanida) La Bumetanida (1.15 g, 3.1 5 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (DMF, 10ml) y cloruro de bencilo (400uL, 2.8 mmol) se agrega seguido de la trietilamina (480uL) . La reacción se calienta a 80°C durante 12 horas, la cromatografía en capa fina y LC/MS indicado la reacción están completos. La reacción se enfría a temperatura ambiente subida en diclorometano y lavado con agua, cloruro de amonio saturado y concentrado a una suspensión acuosa espesa. A la suspensión acuosa se agrega el agua (25ml), los sólidos consiguientes son filtrados y secados en un horno de vacío a 50°C durante 12 horas para producir 1. Og (el 80 %) del bencilo sólido 3aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 9 - 2-etil(De 4 morfolinas) 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida Ester De 4 morfolinoetilos ) La Bumetanida (1.2g, 3.29 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (DMF, 12ml) y 4-clorhidrato de morfolino (de 2 cloroetilos) (675 mg., 3.62 mmol) se agregan seguidos de la trietilamina (lml) y yoduro de sodio (500 mg. 3.33 mmol). La reacción se calienta a 95°C durante 8 horas, la cromatografía en capa fina y LC/MS indicado la reacción están completos. La reacción se enfría a temperatura ambiente subida en diclorometano y lavado con agua, cloruro de amonio saturado y concentrado hasta secar. Después de que la purificación vía lado á lado que cromatografía rápida de Biotage en gel de sílice, los purificados eluyen, en la evaporación en vacío, produjo 2- etil(de 4 morfolinas) 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato como un sólido color blanco (600 mg., el 62 %) .
EJEMPLO 10 - 3- (N, -dimetilaminopropilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato [Bumetanida 3-(N, -dimetilaminopropilo) Ester] ' En la manera similar al Ejemplo 54, la Bumetanida puede ser reaccionada con 3 - (dimetilamino) clorhidrato de cloruro de propilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida ( DMF )· para producir 3-(N,N-dimetilaminopropilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 11 - 3- (N, N-dimetilaminopropilo 3- Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato [Bumetanida 3- (N, -dimetilaminopropilo) Ditioéster] En la manera similar al EJEMPLO 10, ditioBumetanida puede ser reaccionada con 3- (dimetilamino) clorhidrato de cloruro de propilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir 3-(N,N-dimetilaminopropilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato .
EJEMPLO 12 N, -Dietiloaminocarbonilmetilo 3 - Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida N, Ester de N-dietilglicolamido) La Bumetanida (1.2g, 3.29 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (12ml) y 2-chloro-N, N-dietiloacetamide (500 mg. , 3.35 mmol) se agregan seguidos de la trietilamina (0.68ml) y yoduro de sodio (500 mg . 3.33 mmol). La reacción se calienta a 95°C durante 8 horas, la cromatografía en capa fina y LC/MS indicado la reacción están completos. La reacción se enfría a temperatura ambiente subida en diclorometano y lavado con agua, cloruro de amonio saturado y reducido a una suspensión acuosa espesa. A la suspensión acuosa se agrega el agua (25ml), los sólidos consiguientes precipitados de la solución. El producto es filtrado y secado en un horno de vacío a 50 °C durante 12 horas para producir 1. Og del sólido N, -dietiloaminocarbonilmetilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 13 - N, N-dietilo 3 -Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzamide (Dietilamida de Bumetanida) La Bumetanida (1.16g, 3.2 mmol) se disuelve en diclorometano (10ml) y l-etil-3 -carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC, 690 mg., 3.6 mmol) se agrega y después de 5 minutos el N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 498 mg . , 3.6 mmol) se agrega y la solución se deja agitando durante adicionales 5 minutos. La dietilamina (332uL, 3.2 mmol) se agrega y la reacción se agita durante 2 horas. La reacción se lava con el lavado con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y secado con sulfato de magnesio anhidro. Diclorometano se elimina a presión reducida para producir 860 mg . (el 65 %) de N puro, N-dietilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 14 - N, -dietilo 3 -Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzamide (Bumetanida dietiltioamida) En . la manera similar al E emplo 5, ditioBumetanida puede ser reaccionada con cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de tioácido, que puede ser reaccionado con la dietilamina en la manera del EJEMPLO 13 para proporcionar N, -dietilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzamide .
EJEMPLO 15 - ?,?-dibencilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzamide (DibencilBumetañida) La Bumetanida (960 mg., 2.6 mmol) se disuelven en la dimetilformamida (DMF, 10ml) y l-etil-3-carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC, 560 mg., 3.6 mmol) se · agrega y después de que 1-hidroxibenzotriazol de 10 minutos (HOBt, 392 mg. , 2.9 mmol) se agrega y la solución se deja agitando durante adicionales 10 minutos. Dibencilamine (lml, 5.2 mmol) se agrega y la reacción se agita durante 2 horas, en donde período de tiempo la reacción está completa por LC/ S. La reacción es vertida en el cloruro de amonio saturado (20ml) y extraída con acetato etílico (2xl00ml) . Acetato etílico se lava con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Acetato etílico se elimina a presión reducida para producir l.Og (el 75 %) de N, N-dibencilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzamide como un sólido color blanco.
EJEMPLO 16 - Benciltrimetilamonio de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanide Bencilltrimetiloammonium Salt) A una solución de hidróxido de benciltrimetilamonio (451 mg., 2.7 mmol) en agua (10ml) se agrega la Bumetanida (1 g, 2.7 mmol) por el período de 5 minutos. La mezcla de reacción se hizo depurada después de 10 minutos de agitación. Agua se elimina a presión reducida para producir oil incoloro. El producto puro se obtiene de la recristalización de aceite con agua y heptano para producir 690 mg . de benciltrimetilamonio 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato como cristales rosados ligeros .
EJEMPLO 17 - Cetiltrimetilamonio de 3 -Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Sal de Cetiltrimetilamonio de Bumetanida) En la manera similar al EJEMPLO 16, la Bumetanida puede ser reaccionada con idróxido de cetiltrimetilamonio en agua para producir cetiltrimetilamonio 3 -aminosulfonil-5butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 18 - N,N-Dimetiloaminocarbonilmetilo 3- Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida N, Ester de N-Dimetiloglycolamido) La Bumetanida (1.2g, 3.29 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (DMF, 10ml) y 2 N, N-dimetilacetamida de cloro (410pL, 3.9 mmol) se agrega seguida de la trietilamina (0.70ml) y yoduro de sodio (545 mg . , 3.6 mmol) . La reacción se calienta a 50 °C durante 10 horas, la cromatograf a en capa fina y LC/MS indicado la reacción están completos. El solvente se elimina a presión reducida Y el residuo se disuelve en acetato etílico y lavado con bicarbonato sódico saturado, agua, y salmuera y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Acetato etílico se elimina a presión reducida y el producto se purifica vía lado a lado cromatografía rápida en gel de sílice para producir 685 mg . (el 60 %) de N puro, N- dimetiloaminocarbonilmetilo 3--aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 19 - T-butilcarboniloximetilo de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanide Pivaxetil Ester) La Bumetanida (1.2 g, 3.29 mmol) se disuelve en la dimetilformamida (DMF, 10ml) y el pivalato de clorometilo (575yL, 3.9 mmol) se agrega seguido de la trietilamina (0.70ml) y yoduro de sodio (545 mg., 3.6 mmol). La reacción se calienta a 50°C durante 10 horas, la cromatografía en capa fina y LC/MS indicado la reacción están completos. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en acetato etílico y lavado con bicarbonato sódico saturado, agua, y salmuera y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Acetato etílico se elimina a presión reducida y el producto se purifica vía lado a lado cromatografía rápida en gel de sílice para producir 653 mg. (el 60 %) de t-butilcarboniloximetilo puro 3aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato.
T-butilcarboniloximetilo de 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato (Bumetanide Pivaxetil Ditioester) En una manera similar al EJEMPLO 19, ditioBumetañida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina, y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) a t-butilcarboniloximetilo de campo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato .
EJEMPLO 20 - Etilocarboniloximetilo de 3-Aminosulfonil- 5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanide Propaxetil Ester) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Bumetanida puede ser reaccionada con propionato de clorometilo, trietilamina, y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir etilocarboniloximetilo 3-aminosulfonil- 5 -butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 21 - Etilocarboniloximetilo de 3- Aminosulfonil- 5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato (Bumetanide Propaxetil Ditioester) En la manera similar al Ejemplo 20, ditioBumetanida puede ser reaccionada con propionato de clorometilo, trietilamina, y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir etilocarboniloximetilo 3-aminosulfonil- 5-buti lamino-4-fenoxi-ditiobenzoato .
EJEMPLO 22 - Metilo de 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo ) (Ester de Metilo de Piretanida) En la manera similar al EJEMPLO 1, la Piretanida puede ser reaccionada con cloruro de tionilo y metanol para producir metilo de 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) . Usando ester etílico de Piretanida de metodología similar, éster de isoamilo de Piretanida, éster de octilo de Piretanida y éster de bencilo de Piretanida pueden prepararse.
EJEMPLO 23 - 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo) -tiobenzoico Ácido (TioPiretanida, Piretanida - (C=0)-SH Tioácido) 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo) -tiobenzoico Ácido, Sal de Sodio (Sal * de Sodio de TioPiretanida, Piretanida - (C=0)-SNa Sal de Sodio de Tioácido) La Piretanida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer el cloruro ácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo ) -tiobenzoico ácido (tioPiretanida, tioácido de S-Piretanida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt., Coll. Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
•EJEMPLO 24 - 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1 pirrolidinilo) -tiobenzoico Ácido (TioPiretanida, Piretanida - (C=0)-SH Tioácido) Ester de metilo de Piretanida puede ser reaccionado con sulfito de hidrógeno o sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1-pirrolidinilo) tiobenzoico ácido ( tioPiretanida, tioácido de S-Piretanida) .
EJEMPLO 25 - Tiometilo de 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Tioéster de S-metilo de Piretanida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, la Piretanida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar tiometilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- (lpirrolidinilo) benzoato. Usando la metodología similar con la Piretanida y los tioles correspondientes, tioéster de S-etilo de Piretanida, tioéster de S-isoamilo de Piretanida, tioéster de S-octilo de Piretanida y tioéster de S-bencilo de Piretanida, puede prepararse. Usando la metodología similar con ditioPiretanida y los alcoholes correspondientes, tioéster de O-etilo de Piretanida, tioéster de O-isoairtilo de Piretanida, tioéster de O-octilo de Piretanida y tioéster de O-bencilo de Piretanida, puede prepararse.
EJEMPLO 26 - 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1 pirrolidinilo) -ditiobenzoico Ácido (DitioPiretanida, Piretanida - (C=S)-SH Ditioácido) 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo) -ditiobenzoico Ácido, Sal de Sodio (Sal de Sodio de DitioPiretanida, Piretanida - (C=S)-SNa Sal de Sodio de Ditioácido ) TioPiretanida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer cloruro de tioácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1 pirrolidinilo) -ditiobenzoico ácido (ditioPiretanida , ditioácido de Piretanida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S. , Org . Synt . , Coll. Vol. IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
EJEMPLO 27 - Metilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo) - ditiobenzoato (Ditioéster de Metilo de Piretanida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, ditioPiretanida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar metilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-( lpirrolidinilo) - ditiobenzoato . Usando ditioéster de etilo de Piretanida de metodología similar, ditioéster de isoamilo de Piretanida, ditioéster de octilo de Piretanida y ditioéster de bencilo de Piretanida pueden prepararse.
EJEMPLO 28 - Cianometilo nosulfonil-4-fenoxi-5-3-Ami (1 pirrolidinilo) benzoato (Ester de Cianometilo de Piretanida) En la manera similar al Ejemplo 7, la Piretanida puede ser reaccionada con cloroacetonitrilo y trietilamina en DMF para producir cianometilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 29 - Bencilo 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Ester de Bencilo de Piretanida) En la manera similar al Ejemplo 8, la Piretanida puede ser reaccionada con cloruro · de bencilo y trietilamina en DMF para producir bencilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 30 - 2-etil(De 4 morfolinas) 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Piretanida Ester De 4 morfolinoetilos ) En la manera similar al Ejemplo 9, la Piretanida puede ser reaccionada con 4-clorhidrato de morfolino (de 2 cloroetilos) , trietilamina, y yoduro de sodio en DMF para producir 2-etil(de 4 morfolinas) 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 31 - 3- (N, -dimetilaminopropilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato [Piretanida 3- (N, -dimetilaminopropilo) Ester] En la manera similar a Ejemplos 10 y 53, la Piretanida puede ser reaccionada con 3 - (dimetilamino) clorhidrato de cloruro de propilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir 3-(N,N-dimetilaminopropilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 32 - 3 - (N, -dimetilaminopropilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) ditiobenzoato [Piretanida 3- (N, -dimetilaminopropilo) Ditioéster] En la manera similar al Ejemplo 31, ditioPiretanida puede ser reaccionada con 3- (dimetilamino) clorhidrato de cloruro de propilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir 3-(N,N-dimetilaminopropilo ' 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- ditiobenzoato (1 pirrolidinilo) EJEMPLO 33 - N, N-Dietiloaminocarbonilmetilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Piretanida N, Ester de N-Dietiloglycolamide) En la manera similar al EJEMPLO 12, la Piretanida puede ser reaccionada con 2-chloro-N, N-dietiloacetamide, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir N, Ndietiloaminocarbonilmetilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 34 - ?,?-dietilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Dietilamida de Piretanida) En la manera similar al EJEMPLO 13, la Piretanida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dietilamina en DMF para producir ?,?-dietilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzamida (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 35 - N, N-dietilo 3 -Aminosulfonil- - fenoxi - 5 -benzoato (1 pirrolidinilo) (Piretanida Dietiltioamida) En la maner similar al Ejemplo 34, ditioPiretanida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dietilamina en DMF para producir N, -dietilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1 pirrolidinilo) tiobenzamide .
EJEMPLO 36 - , N-dibencilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Dibencilamida de Piretanida) En la manera similar al EJEMPLO 15, la Piretanida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dibencilamine en DMF para producir N, N-dibencilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzamida (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 37 - Benciltrimetilamonio 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato (Sal de Benciltrimetilamonio de Piretanida) En la manera similar al EJEMPLO 16, la Piretanida puede ser reaccionada con hidróxido de benciltrimetilamonio para producir benciltrimetilamonio 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 38 - Cetiltrimetilamónio 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato (Sal de Cetiltrimetilamonio de Piretanida) En la manera similar al EJEMPLO 17, la Piretanida puede ser reaccionada con hidróxido de cetiltrimetilamonio en agua para producir cetiltrimetilamonio 3-aminosulfonil-4- fenoxi-5- ( lpirrolidinilo ) benzoato .
EJEMPLO 39 - N, -Dimetiloaminocarbonilmetilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1-pirrolidinilo) benzoato (Piretanida N, Ester de N-Dimetiloglycolamido) En la manera similar al EJEMPLO 18, la Piretanida puede ser reaccionada con 2 ?,?-dimetilacetamida de cloro, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir N,N-dimetiloaminocarbonilmetilo 3 -aminosulfonil-4-fenoxi-5 -benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 40 - t-butilcarboniloximetilo 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato (Piretanide Pivaxetil Ester) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Piretanida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir t-butilcarboniloximetilo 3 -aminosulfonil- 4 -fenoxi5 -benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 41 - t-butilcarboniloximetilo 3 -Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) ditiobenzoato (Piretanide Pivaxetil Ditioester) En la manera similar al Ejemplo 40, ditioPiretanida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir t-butilcarboniloximetilo 3 -aminosulfonil-4-fenoxi5-ditiobenzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 42 - Etilocarboniloximetilo 3-Aminosulfonil-4- . fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) (Piretanide Propaxetil Ester) En la manera similar al Ejemplo 20, la Piretanida puede ser reaccionada con propionato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir etilocarboniloximetilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5 benzoato (1 pirrolidinilo) .
EJEMPLO 43 - Etilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato (Ester etílico de Furosemida) El método de Bundgaard, y al. (1988) Intervalo. J. Pharmaceutics , 42: 217-224, puede emplearse para preparar etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato, temperatura de fusión de 163 ° C 165 ° C. Usando éster de metilo de Furosemida de metodología similar, éster de isoamilo de Furosemida, éster de octilo de Furosemida y éster de bencilo de Furosemida pueden prepararse.
EJEMPLO 44 - Metilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato (Éster de Metilo de Furosemida) El método de Bundgaard, H. , Norgaard, T. y Nielsen, N.
M. , Intervalo. J. Pharmaceutics , el 1988, 42, 217-224,, puede emplearse para preparar metilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 45 - 5-Aminosulfonil-4-chloro-2 - [amino (de 2 furanilmetilo) ] tiobenzoico Ácido (TioFurosemida, Furosemida - (C=0)-SH Tioácido) 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] tiobenzoico Ácido, Sal de Sodio (Sal de Sodio de TioFurosemida, Furosemida - (C=0)-SNa Sal de Sodio de Tioácido) Furosemida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer el cloruro ácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] tiobenzoico ácido (tioFurosemida, tioácido de S-Furosemida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt . , Coll. Vol . IV, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
EJEMPLO 46 - 5-Aminosulfonil-4-chloro-2 - [amino (de 2 furanilmetilo) ] tiobenzoico Ácido (TioFurosemida, Furosemida - (OO)-SH Tioácido) Ester de metilo de Furosemida puede ser reaccionado con sulfito de hidrógeno o sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación, 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxitiobenzoico ácido ( tioFurosemida, tioácido de S-Furosemida) .
EJEMPLO 47 - Tiometilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato (Tioéster de S-metilo de Furosemida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, la Bumetanida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar tiometilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato. Usando la metodología similar con Furosemida y los tioles correspondientes, tioéster de S-etilo de Furosemida, tioéster de S-isoamilo de Furosemida, tioéster de S-octilo de Furosemida y tioéster de S-bencilo de Furosemida, puede prepararse. Usando la metodología similar con ditioFurosemida y los alcoholes correspondientes, tioéster ele O-etilo de Furosemida, tioéster de 0-isoamilo de Furosemida, tioéster de O-octilo de Furosemida y tioéster de O-bencilo de Furosemida, puede prepararse.
EJEMPLO 48 - 5-Aminosulfonil-4-chloro-2 - [amino (de. 2 furanilmetilo) ] -ditiobenzoico Ácido (DitioFurosemida, Furosemida - (C=S)-SH Ditioácido) 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] -ditiobenzoico Ácido, Sal de Sodio (Sal de Sodio de DitioFurosemida, Furosemida - (C=S)-SNa Sal de Sodio de Ditioácido) TioFurosemida puede ser reaccionó cloruro de tionilo para hacer cloruro de tioácido correspondiente que puede ser reaccionado entonces con el sulfito de hidrógeno de sodio para proporcionar, siguiente la acidificación de la sal de sodio, 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] -ditiobenzoico ácido (ditioFurosemida, ditioácido de Furosemida) por la metodología de Noble, P. y Tarbell, D. S., Org. Synt . , Coll. Vol. IV, John iley & Sons, Inc., Nueva York, 1963, 924-927.
EJEMPLO 49 - Metilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] ditiobenzoato (Ditioéster de Metilo de Furosemida) En la manera parecida al EJEMPLO 1, ditioFurosemida puede ser reaccionada con una cantidad catalítica de cloruro de tionilo en el metanetiol (metil mercaptano) para proporcionar metilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] ditiobenzoato. Usando ditioéster de etilo de Furosemida de metodología similar, ditioéster de isoamilo de Furosemida, ditioéster de octilo de Furosemida y ditioester de bencilo de Furosemida pueden prepararse.
EJEMPLO 50 - Cianometilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2-amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato (Ester de Cianometilo de Furosemida) En la manera similar al Ejemplo 7, Furosemida puede ser reaccionada con cloroacetonitrilo y trietilamina en DMF para producir cianometilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato.
EJEMPLO 51 - Bencilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato (Ester de Bencilo de Furosemida) En la manera similar al Ejemplo 8, Furosemida puede ser reaccionada con cloruro de bencilo y trietilamina en DMF para producir bencilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato.; EJEMPLO 52 2-etil(De 4 morfolinas) 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida Ester De 4 morfolinoetilos ) El método de Mork, N. , Bundgaard, H. , Shalmi, M. y Christensen, S., coincidencia. J. Pharmaceutics , el 1990, 60, 163-169, puede emplearse para preparar 2-etil(de 4 morfolinas) 5-aminosulfonil-4chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato, temperatura de fusión 134 - 135 o EJEMPLO 53 - 3- (N, N-dimetilaminopropilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato [Furosemida 3- (N, -dimetilaminopropilo) Ester] El método de Mork, N. , Bundgaard, H., Shalmi, M. y Christensen, S., coincidencia. J. Pharmaceutics , el 1990, 60, 163-169, puede emplearse para preparar 3-(N,N-dimetilaminopropilo 5aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato, temperatura de fusión 212 - 213 o _ EJEMPLO 54 - 3- (N, -dimetilaminopropilo '5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] ditiobenzoato [Furosemida 3- (N, -dimetilaminopropilo) Ditioéster] En la manera similar al Ejemplo 53, ditioFurosemida puede ser reaccionada con 3 - (dimetilamino) clorhidrato de cloruro de propilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir 3-(N,N-dimetilaminopropilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] ditiobenzoato.
EJEMPLO 55 N, -Dietiloaminocarbonilmetilo 5- Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida N, Ester de N-Dietiloglycolamide) El método de Mork, N. , Bundgaard, H.; Shalmi , M. y Christensen, S., Intervalo. J. Pharmaceutics , el 1990, 60, 163-169, puede emplearse para preparar N,N-dietiloaminocarbonilmetilo 5aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato, temperatura de fusión 135 - 136 °.
EJEMPLO 56 - ?,?-dietilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzamida (Dietilamida de Furosemida) En la manera similar al EJEMPLO 13, Furosemida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dietilamina en DMF para producir N, -dietilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2 - [ ( 2furanilmetilo) amino] benzamida.
EJEMPLO 57 - ?,?-dietilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzamida (Furosemida Dietiltioamida) En la manera similar al Ejemplo 56, ditioFurosemida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dietilamina en DMF para producir ?,?-dietilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2furanilmetilo) amino] tiobenzamide .
EJEMPLO 58 - , N-dibencilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo) ] benzamida (Dibencilamida de Furosemida) En la manera similar al EJEMPLO 15, Furosemida puede ser reaccionada con EDC, HOBt y dibencilamine en DMF para producir N, N-dibencilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] benzamida.
EJEMPLO 59 - Bencil rimetilamonio 5-Aminosulfonil^-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Sal de Benciltrimetilamonio de Furosemida) En la manera similar al EJEMPLO 16, Furosemida puede ser reaccionada con hidróxido de benciltrimetilamonio para producir benciltrimetilamonio 5-aminosulfonil-4-chloro-2-aminometilo (de 2 furanilmetilo)) aminzoato.
EJEMPLO 60 - Cetiltrimetilamonio 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Sal de Cetiltrimetilamonio de Furosemida) En la manera similar al EJEMPLO 17, Furosemida puede ser reaccionada con hidróxido de cetiltrimetilamonio en agua para producir cetiltrimetilamonio 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 61 N, N-Dimetiloaminocarbonilmetilo 5- Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida N, Ester de N-Dimetiloglycolamido) El método de Bundgaard, H. , Norgaard, T. y Nielsen, N. M. , Intervalo. J. Pharmaceutics , el 1988, 42, 217-224,, puede emplearse para preparar N,N-dimetiloaminocarbonilmetilo 5aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato, temperatura de fusión 193 - 194 °.
EJEMPLO 62 - t-butilcarboniloximetilo 5-Aminosulfonil- 4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemide Pivaxetil Ester) El método de Mork, N. , Bundgaard, H., Shalmi, M. y Christensen, S., Intervalo. J. Pharmaceutics, el 1990, 60, 163-169, puede emplearse para preparar t-butilcarboniloximetilo sulfonil-4-cloro-2 de 5 aminos [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato.
EJEMPLO 63 - t-butilcarboniloximetilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [(2-furanilmetilo) amino] ditiobenzoato (Furosemide Pivaxetil Ditioester) En la manera similar al Ejemplo 62, ditioFurosemida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en la dimetilformamida (DMF) para producir t-butilcarboniloximetilo 5aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] ditiobenzoato.
EJEMPLO 64 - Etilocarboniloximetilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemide Propaxetil Ester) El método de Mork, N. , Bundgaard, H., Shalmi, M. y Christensen, S., Intervalo. J. Pharmaceutics , el 1990, 60, 163-169> puede emplearse para preparar etilocarboniloximetilo 5-aminosulfonil4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato, temperatura de fusión 141 - 142 °.
EJEMPLO 65 - Etilocarboniloximetilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-24 amino (de 2 furanilmetilo) ] Ditiobenzoato (Furosemide Propaxetil Ditioester) En una manera similar al Ejemplo 64, el método de Mork, N. , Bundgaard, H. , Shalmi, M. y Christensen, S., Int J. Pharmaceutics, 1990, 60, 163-169, puede emplearse para convertir ditioFurosemida a etilocarboniloximetilo 5-aminosulfonil-4-cloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] ditiobenzoato .
EJEMPLO 66 - 5- [1- ( t-butilcarboniloximetilo) -1H-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamida (Azosemida Sustituida por tetrazolilo) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Azosemida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir 5-[l-(t-butilcarboniloximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo] -2chloro-4-[amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida .
EJEMPLO 67 - 2-Chloro-5- [ 1- ( etilocarboniloximetilo ) -lH-tetrazol-5-ilo ] -4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamida (Azosemida Sustituida por tetrazolilo) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Azosemida puede ser reaccionada con propionato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir 2-chloro-5- [1- (etilocarboniloximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo] -4- [amino (2-tienilmetilo)] bencensulfonamida .
EJEMPLO 68 - 2-Chloro-5- [1- (hidroximetilo) -1H-tetrazol-5-ilo] -4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamida (Azosemida Sustituida por tetrazolilo) La Azosemida puede ser reaccionada con formaldehído en cloruro de metileno, mezclas de DMF de cloruro de metileno o DMF para producir 2-cloro-5- [1- (hidroximetilo) -1H-tetrazol-5-ilo] -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida .
EJEMPLO 69 - 2-Cloro-5- [1- (metoximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo] -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida (Azosemida Sustituida por tetrazolilo) La Azosemida puede ser reaccionada con formaldehído , metanol y un ácido concentrado en cloruro de metiléno, mezclas de DMF de cloruro de metiléno o DMF para producir 2-chloro-5- [1- (metoximetilo) -lH-tetrazol5-ilo] -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida .
EJEMPLO 70 - 2 -Chloro-5- [1- (metiltiometilo) -1H-tetrazol-5-ilo] -4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamida (Azosemida Sustituida por tetrazolilo) La Azosemida puede ser reaccionada con formaldehído , metanetiol y un ácido concentrado en cloruro de metiléno, mezclas de DMF de cloruro de metiléno o DMF para producir 2-chloro-5- [1- (metiltiometilo) -lH-tetrazol-5-ilo] -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida .
EJEMPLO 71 - 5- [1- (Benciloximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo] - 2-chloro-4- [amino (2-tienilmetilo)] bencensulfonamida (Azosemida sustituida por tetrazolilo) La Azosemida puede ser reaccionada con éter de clorometilo de bencilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir 5- [1- (benciloximetilo) -lH-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [amino (2-tienilmetilo)] bencensulfonamida .
EJEMPLO 72 - Sal de Benciltrimetilamonio de 2-Chloro-5- ( lH-tetrazol-5-ilo) -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida (Sal de Benciltrimetilamonio de Azosemida) En la manera similar al EJEMPLO 16, la Azosemida puede ser reaccionada con hidróxido de benciltrimetilamonio en agua para producir la sal de benciltrimetilamonio de 2-chloro-5- ( lH-tetrazol-5-ilo) -4- [amino (2-tienilmetilo) ] bencensulfonamida .
EJEMPLO 73 Sal de cetiltrimetilamonio de 2-Chloro-5- ( lH-tetrazol-5-ilo) -4- [amino (2-tienilmetilo)] bencensulfonamida (Sal de Cetiltrimetilamonio de Azosemida) En la manera similar al EJEMPLO 16, la Azosemida puede ser reaccionada con hidróxido de cetiltrimetilamonio en agua para producir la sal de cetiltrimetilamonio de 2-chloro-5- ( lH-tetrazol-5-ilo) -4- [amino (2-tienilmetilo)] bencensulfonamida .
EJEMPLO 74 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio t-Butilcarboniloximetochloride (Sal de Torsemida sustituida por piridinio) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio t-Butilcarboniloximetilo zwiterión (Zwiterion de Torsemida sustituido por piridinio) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Torsemida puede ser reaccionada con pivalato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir el 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4 -aminopiridinio (3-metilofenilo) t-butilcarboniloximetochloride y algún 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio t-butilcarboniloximetoiodide . El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente.
EJEMPLO 75 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 metilofenilo) aminopiridinio Etilocarboniloximetochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3 -Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio zwiterión de Etilocarboniloximetilo (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En la manera similar al EJEMPLO 19, la Torsemida puede ser reaccionada con propionato de clorometilo, trietilamina y yoduro de sodio en DMF para producir 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4- ( 3 ' -metilofenilo ) aminopiridinio etilocarboniloximetochloride y algún 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio etilocarboniloximetoiodide . El tratamiento con bases · leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente.
EJEMPLO 76 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 '-metilofenilo) aminopiridinio benciloximetochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) zwiterión de benciloximetilo de aminopiridinio (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En una manera similar al Ejemplo 8, la Torsemida puede ser reaccionada con éter de clorometilo de bencilo y trietilamina en DMF para producir el 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4 -aminopiridinio (3-metilofenilo) benciloximetochloride. El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente .
EJEMPLO 77 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 metilofenilo ) aminopiridinio metoximetochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 1 -metilofenilo) zwiterión de metoximetilo de aminopiridinio (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En una manera similar al Ejemplo 8, la Torsemida puede ser reaccionada con éter de clorometilo de metilo y trietilamina y en DMF para producir 3-isbpropilcarbamylsulfonamido-4- ( 3 ' -metilofenilo ) aminopiridinio metoximetochloride . El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente .
EJEMPLO 78 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 metilofenilo) aminopiridinio fenilmetochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3-lsopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio fenilmetilo zwiterión (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En una manera similar al Ejemplo 8' Torsemida puede ser reaccionada con cloruro de bencilo y trietilamina en DMF para producir el 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4-aminopiridinio (3 -metilofenilo ) fenilmetochloride . El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente.
EJEMPLO 79 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo ) aminopiridinio Benciltiometochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) aminopiridinio zwiterión de Benciltiometilo (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En una manera similar al Ejemplo 8' Torsemida puede ser reaccionada con tioéter de clorometilo de bencilo y trietilamina en DMF para producir 3-isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 '-metilofenilo) aminopiridinio benciltiametochloride . El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente.
EJEMPLO 80 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 '-metilofenilo ) aminopiridinio Metilotiometochloride (Sal de Torsemida Sustituida por piridinio) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 1 -metilofenilo) zwiterión de Metiltiometilo de aminopiridinio (zwiterión de Torsemida Sustituido por piridinio) En una manera similar al Ejemplo 8' Torsemida puede ser reaccionada con tioéter de clorometilo de metilo y trietilamina y en DMF para producir 3- isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo ) aminopiridinio Benciltiometochloride. El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente.
EJEMPLO 81 - Metoxilo (polietileneoxilo ) m 1 etilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida mPEG350 Esteres) En una manera similar al Ejemplo 8' Bumetanida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (las Ciencias de la vida de Biolink' Inc.' Cary' NC ' BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 82 - Metoxilo (polietileneoxilo) m 1 etilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (S-Bumetañida mPEG350 Tioésteres) En una manera similar al Ejemplo 8, tioBumetanida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-tiobenzoato donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 83 - Metoxilo (polietileneoxilo) m 1 etilo 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida mPEGlOOO Esteres) En una manera similar al Ejemplo 8, la Bumetanida puede ser reaccionada con MeO-PEG1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo 3 -aminosulfonil-5-butilamino- 4-fenoxibenzoato donde n está en el 19-24 intervalo. En la 5-Bumetanida de manera similar mPEGlOOO tioésteres puede formarse con Stiobumetanide, MeO-PEG1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000) y trietilamina en DMF.
EJEMPLO 84 - Metoxilo (polietileneoxilo) m 1 etilo 3-Aminosulfoni1-5-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida mPEGlOOO Ditioésteres) En una manera similar al Ejemplo 8, ditioBumetariida puede ser reaccionada con MeO-PEGl000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo 3-aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxi-ditiobenzoato donde n está en .el 19-24 intervalo.
EJEMPLO 85 - Metoxilo (polietileneoxilo ) n-l-etilo 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato (Piretanida mPEG350 Esteres) En la manera similar al Ejemplo 8, la Piretanida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n-l-etilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo ) donde n está en el 7-8 intervalo. En la Bumetanida de manera similar mPEG350 ditioésteres puede formarse con ditioBumetanida . MeO-PEG350-C1 (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF.
EJEMPLO 86 - Metoxilo (polietileneoxilo) n.l-etilo 3- Aminosulfonil-4-fenoxi-5- (1-pirrolidinilo) benzoato (S-Piretanida mPEG350 Tioésteres) En la manera similar al Ejemplo 8, tioPiretanida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5 de 0 etilos (1 pirrolidinilo) tiobenzoato donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 87 - Metoxilo (polietileneoxilo) , inosulfonil-4-fenoxi-5-3-3-Am de .1 etilos (1-pirrolidinilo) benzoato (Piretanida mPEGlOOO Esteres) En la manera similar al Ejemplo 8, la Piretanida puede ser reaccionada con MeO-PEG1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-1Ó7-1000 ) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) , rl-etilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzoato (1 pirrolidinilo) donde n está en el 19-24 intervalo. En la S-Piretanida de' manera similar mPEGlOOO tioésteres puede formarse con S-tioPiretanida, MeO-PEGlOOO-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en DMF.
EJEMPLO 88 - Metoxilo (polietileneoxilo), 3- Aminosulfonil-4-fenoxi-de .1 etilos 5- ( 1-pirrolidinilo) benzoato (Piretanida mPEGlOOO Ditioésteres ) En la manera similar al Ejemplo 8, ditioPiretanida puede ser reaccionada con MeO-PEGl000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) , Yl-etilo 3-aminosulfonil-4-fenoxi-5-(yo - pirrolidinilo) ditiobenzoato donde n está en el 19-24 intervalo. En la Piretanida de manera similar mPEGlOOO ditioésteres puede formarse con ditioPiretanida, MeO- PEGlOOO-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en DMF.
EJEMPLO 89 - Metoxilo (polietileneoxilo) , 5-Aminosulfonil-4-chloro-24 de.l etilos (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida mPEG350 Esteres) En la manera similar al Ejemplo 8, Furosemida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-C 1 (Biolinc Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo),, _l-etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 90 - Metoxilo (polietileneoxilo),, _l-etilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- {amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato ( 5-Furosemida mPEG350 Tioésteres) En la manera similar al Ejemplo 8, tioFurosemida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-C1 (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en metoxilo de producción de DMF.to (polietileneoxilo) n_l-etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo) ] tiobenzoato donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 91 - Metoxilo (polietileneoxilo) n_l-etilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (2-furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida mPEGlOOO Esteres) En la manera similar al Ejemplo 8, Furosemida puede ser reaccionada con MeO-PEG1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n.l-etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2-[amino (de 2 furanilmetilo) ] benzoato donde n está en el 19-24 intervalo.
EJEMPLO 92 - Metoxilo (polietileneoxilo),, _l-etilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] benzoato (Furosemida mPEGlOOO Ditioésteres ) En la manera similar al Ejemplo 8, ditioFurosemida puede ser reaccionada con MeO-PEG 1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000) y trietilamina en DMF para producir metoxilo (polietileneoxilo) n_l-etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] ditiobenzoato donde n está en el 19-24 intervalo. En Furosemida de manera similar mPEG350 ditioésteres puede formarse con ditioFurosemida, MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF.
EJEMPLO 93 - 5- [1- [Metoxilo (polietileneoxilo ) n.l-etilo] -lH-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamidas (Azosemida de N-mPEG350-Tetrazolilo-Substituted) En la manera similar al Ejemplo 8, la Azosemida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir 5- [ 1- [metoxilo (polietileneoxilo) n_l-etilo]-l H-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [ (2tienilmetilo) amino] bencensulfonamidas donde n está en el 7-8 intervalo.
EJEMPLO 94 - 5-[l metoxilo (polietileneoxilo) n.l -etilo] -lH-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [ (2-tienilmetilo) amino] bencensulfonamidas (Azosemida de N-mPEG1000- Tetrazolilo-Substituted) En la manera similar al Ejemplo 8, la Azosemida puede ser reaccionada con MeO-PEOl000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en DMF para producir 5- [1 [metoxilo (polietileneoxilo) n_I-etilo]-l H-tetrazol-5-ilo] -2-chloro-4- [ (2tienilmetilo) amino] bencensulfonamidas donde n está en el 19-24 intervalo.
EJEMPLO 95 - 3 -Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 '- metilofenilo) Metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo) .1-etochlorides (Sales de Torsemida de N-mPEG350-Piridinium) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) Metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo) , zwiteriones de .1 etilos (zwiteriones de Torsemida de N-mPEG350-Piridinium) En la manera similar al Ejemplo 8, la Torsemida puede ser reaccionada con MeO-PEG350-Cl (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-106-350) y trietilamina en DMF para producir 3isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo ) metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo) etoc lorides donde n está en el 7-8 intervalo. El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente .
EJEMPLO 96 - 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 metilofenilo) Metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo),, _l-etochlorides (Sales de Torsemida de N-mPEG1000-Piridinium) 3-Isopropilcarbamylsulfonamido-4- (3 ' -metilofenilo) Metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo) , zwiteriones de .1 etilos (zwiteriones de Torsemida de N-mPEG1000- Piridinium) En la manera similar al Ejemplo 8, la Torsemida puede ser reaccionada con MeO-PEG1000-OTs (Biolink Life Sciences, Inc., Cary, Carolina del Norte, BLS-107-1000 ) y trietilamina en D F para producir 3 isopropilcarbamylsulfonamido-4- ( 3 ' -metilofenilo ) metoxilo de aminopiridinio (polietileneoxilo) etochlorides donde n está en el 19-24 intervalo. El tratamiento con bases leves como bicarbonato sódico acuoso y trietilamina acuosa puede proporcionar entonces el zwiterión puro correspondiente .
EJEMPLO 97 - 3-Aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzaldehyde (Aldehido de Bumetanida) Por el método de Muraki y Mukiayama (Chem. Letras, 1974, 1447 y Chem. Letras, 1975, 215), la Bumetanida puede ser reaccionada con el hidruro de aluminio bis (4-metilopiperazinilo) para producir 3aminosulfonil-5-butilamino-4-fenoxibenzaldehyde .
EJEMPLO 98 - 3-Aminosulfonil-4-fenoxi-5-benzaldehído (1 pirrolidinilo) (Aldehido de Piretanida) Por el método de Muraki y Mukiayama (Chem. Letras, 1974, 1447 y Chem. Letras, 1975, 215), la Piretanida puede ser reaccionada con el hidruro de aluminio bis (4- metilopiperazinilo) para producir 3aminosulfonil-4-fenoxi-5-(l - pirrolidinilo) benzaldehído .
EJEMPLO 99 - 5-Aminosulfonil-4-chloro-2 - [amino (de 2 furanilmetilo) ] benzaldehído (Aldehido de Furosemida) Por el método de Muraki y Mukiayama (Chem. Letras, 1974, 1447 y Chem. Letras, 1975, 215), Furosemida puede ser reaccionada con el hidruro de aluminio bis (4-metilopiperazinilo) para producir 5aminosulfónil-4-chloro-2- [amino (de 2 furanilmetilo)] benzaldehído.
EJEMPLO 100 - Octil-5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (metilo de 2 furanilos) amino] benzoato (Ester de Octilo de Furosemida; NTP-1014) Una mezcla de Furosemida (10.0 g, 0.032 mol), chlorooctane (4.96 g, 0.033 mol), yoduro de sodio (0.452 g, 0.003 mol), trietilamina (6.11 g, 0.060 mol) en N,redimetilformamida (60ml) se calienta a 70 °C durante 18 horas. Después de 18 horas, cromatografía líquida / espectrometría de masas (LC/MS) indicado una ausencia de comenzar material. La mezcla de reacción se deja fresca a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es vertida entonces en agua (300ml) y extraída con acetato etílico (3xl50ml). La capa orgánica se lava con solución de bicarbonato sódico saturada, solución de sulfito de sodio, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado para proporcionar un sólido de color café.
EJEMPLO 101 - Decilo de 5-Aminosulfonil-4-chloro-2- [(furanilmetilo) amino] benzoato (Ester de Decilo de Furosemida; NTP-1015) Una mezcla de Furosemida (10.0 g, 30.2 mmol) , cloruro de decilo (5.88g, 33 mmol), yoduro de sodio (0.45g, 3 mmol), y trietilamina (6.11 g, 0.60 mmol) en N,N-dimetilformamida (60ml) se calienta a 70 °C durante quince horas. La cromatografía líquida / espectrometría de masas (LC/MS) indicado- una ausencia de materia prima (el producto deseado se detecta como [M-l] pico en el modo negativo) . La mezcla de reacción es vertida en agua (300ml) y extraída con acetato etílico (3xl50ml) . La capa orgánica se lava con el bicarbonato sódico saturado (100ml), agua (2xl00ml) , solución de sulfito de sodio, y salmuera. La solución de acetato etílico se seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado para proporcionar un sólido de color café. El producto se transforma en una suspensión acuosa en ter-butilmetiléter (MTBE) / heptanos (1:1) (5ml/g) para producir 8.3 g (el 61 %) de decilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 102 - Prenilo 5-Aminosulfonil-4-chloro-2-[ ( furanilmetilo) amino] benzoato (Ester de Prenilo de Furosemida; NTP-1016) Furosemida (10.0 g, 30.2 mmol) y 1,1 carbonildiimidazole (CD-I) (5.3g, 33.2 mmol) en tetrahidrofurano (TF) (200ml) se agita y calentado a 40 °C para formar una solución homogénea amarilla durante 2.5 horas. En un matraz separado, 3-metilo-2-buten-l-ol (alcohol de prenilo, 3.38 g, 39.3 mmol) se agita con el potasio tert-butilbutoxide como una solución 1 m en TF (36.2 mmol). Mediante adición de la solución de alcóxido de la reacción original, la mezcla naranja convertida y formado un precipitado esto disuelto al instante. Después de 20 minutos, LC/MS indicado que la reacción está completa, entonces la solución de reacción se diluye con acetato etílico (300ml) , lavado en agua (200ml), extraído con acetato etílico (300ml) , lavado en el bicarbonato sódico saturado (200ml), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrado. La solución orgánica se concentra a un sólido color amarillo y secado en vacío a 50 °C. El producto sin refinar se purifica eluyendo a través de un enchufe de gel de sílice, primero con diclorometano/acetato etílico 98/2, entonces diclorometano/metanol 95/5, produciendo 6.8 g (el 56 %) del prenilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [( furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 103 - 5-aminosulfonil-4-chloro-2-4- Metoxibencil [ (furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida Ester de Bencilo de metoxilo Para-; NTP-1018) Furosemida (7.5 g, 22.7 mmol) , p-metoxibencil cloruro (4.62 g, 29.5 mmol), y trietilamina (2.3 g, 22.7 mmol) se agita en N, -dimetilformamida (60ml) a 60 °C durante 3.5 horas. La temperatura se calienta a 75 °C y agitado durante la noche. LC/MS determinado que la reacción está el 91 % completa, entonces la reacción se enfría, inactivada con el cloruro de amonio (30ml), extraído con acetato etílico (2xl20ml), produciendo a un blanco precipitado. La capa orgánica se lava con agua (,8x60ml) y 1N hidróxido de sodio (60ml), secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado. El producto se transforma en una suspensión acuosa en isopropanol (10ml/g) y filtrado para producir 7.8 g (el 76 %) de 5-aminosulfonil-4-chloro-2-4-metoxibencil [(furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 104 - 5-aminosulfonil-4-chloro-2-2-Pheniletilo [(furanilmetilo) amino] benzoato (.Ester de Fenetilo de Furosemida; NTP-1020) Furosemida (10.0 g, 30.2 mmol) y CD-I (5.3g, 33.2 mmol) en TF (200ml) se agita y calentado a 40 °C para formar una solución homogénea amarilla durante 3 horas. En un matraz separado, 2-feniletanol (alcohol de fenetilo, 4.8 g, 39.3 mmol) se agita con el potasio tert-butilbutoxide como una solución 1 m en TF (36.2 mmol).
Mediante adición de la solución de alcóxido de la reacción original, la mezcla naranja convertida. Después de 30 minutos, LC/MS indicados que la reacción está completa, entonces la solución de reacción se diluye con acetato etílico (300ml) , lavado en agua (200ml), extraído con acetato etílico (300ml), lavado en el bicarbonato sódico saturado (150ml), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrado. La solución orgánica se concentra a un sólido color amarillo y secado en vacío a 50 °C. El producto se purifica eluyendo a través de un enchufe de gel de sílice con diclorometano/acetato etílico 98/2, produciendo 8.81 g (el 67 %) de 5-aminosulfonil-4-chloro-2 2-feniletilo [ ( furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 105 - (R) --Metilobencil 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [( furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida (R) - a-Metilobencil Ester; NTP-1022) Furosemida (10 g, 30.2 mmol) es reaccionada con el CD-I (5.3g, 33.2 mmol) en TF (200ml) a 40 °C durante 3 horas.
(R) - ( + ) - 2-feniletanol (66 mmol) se combina con el potasio tert-butilbutoxide como una solución 1 m en TF (66 mmol) antes de que esto se agregue a la reacción original a temperatura ambiente y permitiera reaccionar durante 20 minutos, seguidos antes 1 hora a 40 °C. La reacción se diluye con acetato etílico (200ml) y agua (100ml). A la capa acuosa se agrega el cloruro de sodio (50 g) , seguido de la extracción con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavan con carbonato de sodio saturado (40ml), salmuera (2x40ml). La purificación por un enchufe de gel de sílice (eluido con el 0 % a acetato etílico del 5 % en diclorometano) , seguido de la recristalización en heptanos proporcionó 8.74 g (el 67 %) de (R)-a-metilobencil 5aminosulfoniyl-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 106 - ( S ) -a-Metilobencil 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzoato (Furosemida (S) - a-Metilobencil Ester; NTP-1023) La reacción se lleva a cabo idénticamente al EJEMPLO 104 (NTP-1022), excepto usando ( S- ( - ) -2-feniletano-1. La reacción 8.48 g producidos (el 65 %) de ( S) -a-metilobencil 5-aminosulfonil-4-chloro-2 [(furanilmetilo) amino] benzoato.
EJEMPLO 107 - N-etilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2-[ ( furanilmetilo) amino] benzamida (Amida de Monoetilo de Furosemida, Amida de Etilo de Furosemida; NTP-1026) Furosemida (8.5 g, 25.7 mmol) , etilamina (solución de 2.0 m en metanol, 30.8 mmol), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.74 g, 12.85 mmol) y l-etil-3 -clorhidrato de carbodiimida (3-dimetilaminopropilo) (EDC) (5.67 g, 29.6 mmol) se combina en DMF (68ml) y agitado a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con acetato etílico (140ml), lavado con agua (60ml) , la capa acuosa extraída con acetato etílico (3xl40ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (5xl00ml), secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado a un sólido color blanco. El producto se transforma en una suspensión acuosa en el alcohol isopropílico (10ml/g) durante 20 minutos, filtrados, lavados con el alcohol isopropílico (30ml) , y secado en vacío a 40 °C durante 3 días para producir 8.3 g (el 90 %) de N-etilo ' 5aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzamida.
EJEMPLO 108 N-bencilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [( furanilmetilo) amino] benzamida (Amida de Monobencilo de Furosemida, Amida de Bencilo de Furosemida; NTP-1027) Furosemida (11.0 g, 33.3 mmol) se agita en TF durante 30 minutos, seguidos de la adición de carbonildiimidazole (CD-I, 6.48 g, 39.96 mmol) y agitado durante adicionales 30 minutos. Bencilamina ( 3.92 g, 36.6 mmol) se agrega; la reacción exotérmica es completada en 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en acetato etílico (200ml), lavado con 1M ácido clorhídrico (100ml), capa acuosa nuevamente extraída con acetato etílico (200ml), la capa orgánica se lava con el bicarbonato sódico saturado, entonces 1 hidróxido de sodio N (50ml) , y las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado a un sólido color amarillo pegajoso. Este sólido se transforma en una suspensión acuosa en etanol (5ml/g), filtrado, y secado en vacío a 40 °C durante 3 días para producir 8.81 g (el 63 %) del N-bencilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2 f ( furanilmetilo ) amino] benzamida.
EJEMPLO 109 - N-piperidinilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ ( furanilmetilo) amino] benzamida (Amida de N-piperidinilo de Furosemida; NTP-1029) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 108- (NTP-1027) , usando Furosemida (13 g, 39.9 mmol), CD-I (7.65 g, 47.2 mmol), y piperidina (3.68 g, 43.2 mmol) en TF (57ml). La reacción se concentra, y el residuo se disuelve en acetato etílico (200ml), lavado con 479 carbonato de cobre (Cu (C03) 2.3H20; 1.2 g) se agregan. El ácido nítrico (0.01N, 2.7ml) se agrega en donde señalan una mezcla heterogénea azul clara formada* La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente ocho horas a 45 0 C. La mezcla de reacción se' concentra en vacío. El concentrado resultante se disuelve en acetato etílico (1.1 L) y lavado con el hidróxido de amonio (700ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, evaporado, y purificó mediante cromatografía en gel de sílice .
EJEMPLO 130 - p-Metoxibencil 3 -Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida Ester 2-metoxibencil; NTP-2032) La Bumetanida (12 g, 32.9 mmol) y diimidazol de carbonilo (6.08g, 37.5 mmol) se combina en TF (100ml) a temperatura ambiente. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente para aproximadamente 1:5 horas, e donde señale a un blanco precipitado formado, que posteriormente se disolvió. Éter dietílico (360ml) se agrega. Dos porciones adicionales de éter dietílico (2 x 200ml) son adicionadas posteriormente a la mezcla de reacción y un precipitado formado. La reacción se agita durante adicionales 1.5 horas. La mezcla de reacción es filtrada a través de un embudo en vacío, produciendo 3- 480 aminosulfonil-5-N-butilamino4-fenoxibenzoyl imidazol . El precipitado se lava con éter dietílico y secado. El precipitado se disuelve en acetonitrilo (107ml) y el alcohol 2-metoxibencil (14.87 g, 107.6 mmol) se agrega. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante cinco minutos. Trihidrato de carbonato de cobre (Cu (C03) 2 · 3H20; 1.3 g) se agregan. El ácido nítrico (0.01N, 2.7ml) se agrega. La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente ocho horas a 45 ° C. La mezcla de reacción se concentra en vacío. El concentrado resultante se disuelve en un 1:9 la mezcla de metanol y diclorometano para formar una suspensión. La suspensión es filtrada a través de un enchufe de gel de sílice que se eluye con un 9:1 la mezcla de diclorometano y acetato etílico.
EJEMPLO 131 - 2 -Pheniletilo 3 -Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato . (Ester de Fenetilo de Bumetanida; NTP-2033) Carbonildiimidazole (CD-I, 6.08 g, 37.5 mmol) se agrega a la Bumetanida (12 g, 32.5 mmol) en TF (99ml), formando a un blanco precipitado que . se disolvió después de 45 minutos. El éter de t-butilo de metilo (MTBE, 760ml) se agrega, que formó un precipitado. Heptano (400ml) se agrega y la mezcla heterogénea se deja agitando durante 30 minutos. El producto sólido, aminosulfonil-5-N-butilamino- 481 4fenoxibenzoyl imidazol, es filtrado, lavado con heptano, y secado en un filtro ' funnel . Este imidazol de acilo (12.31 g, 29.7 mmol) se combina con el 2-feniletanol (14.5 g, 118.8 mmol) en acetonitrilo' (118ml), seguido del cobre (II) trihidrato de nitrato (1.44 g, 5.94 mmol) y ácido nítrico (0.01 solución N, 2.96ml), para formar una mezcla azul oscuro. La reacción se calienta a 45 °C, seguidos de la formación precipitada después de 2.5 horas. Después de 4 horas adicionales, la reacción es evaporada a un sólido morado que es disuelto/suspendido en acetato etílico (1300ml) , lavado con el hidróxido de amonio (2 solución, 700ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado. El producto sin retinar se transforma en una suspensión acuosa en heptano caliente y filtrado para obtener 7.4 g (el 48 %) del 2-feniletilo 3aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 132 - 4-fenilbutil 3-Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanide Phenilbutil Ester; NTP-2034) Este compuesto se elabora de manera similar al EJEMPLO 129 sólo usando 4-fenilbutan-l-ol .
EJEMPLO 133 - n-octilo Aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato (N-octilo de Bumetanida Ester; NTP-2027) 482 La Bumetanida (10 g, 27.4 mmol) , yoduro de sodio (0.41 g, 2.74 mmol), trietilamina (5.54 g, 54.8mmol), y 1-chlorooctane (4.4 g, 30.2 mmol) se combina en DMF (80ml) y calentado a 70 °C durante la noche. Más 1-chlorooctane (4.07 g, 27.4 mmol) se agrega, y la reacción es nuevamente agitada durante la noche. Agua (400ml) se agrega, causando la formación de un precipitado. La extracción con acetato etilico/MTBE (1:1, 2x400ml), seguido de la capa orgánica que se lava con EN hidróxido de sodio (150ml) dio como resultado a la precipitación adicional en la capa orgánica. Después de filtración para eliminar los sólidos no deseados, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El producto sin refinar se transforma en una suspensión acuosa en TBE y filtrado para proporcionar 7.1 g (el 54 %) del n-octilo aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 134 - n-decilo Aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato (N-decilo de Bumetanida Ester; NTP-2028) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (10 g; 27.4 mmol), yoduro de sodio (0.41 g, 2.74 mmol), trietilamina (5.54 g, 54.8 mmol), y 1-chlorodecane (6.51 g, 41.1 mmol) se combinan en DMF (80ml) y calentado a 70 °C durante la noche. Adicional lchlorodecane (13.65 g, 27.4 mmol) se agrega, y la reacción 483 es nuevamente agitada durante la noche antes de que ella se enfríe y diluido con acetato etílico (200ml) , MTBE (200ml) , y agua (400ml) . La capa acuosa se lava con acetato etílico/MTBE (1:1, 450ml) , y la fase orgánica combinada se lava con EN hidróxido de sodio (150ml) , secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado. El producto sin refinar se transforma en una suspensión acuosa en etanol (5ml/g) y filtrado para producir 6.6 g (el 48 %) de n-decilo aminosulfonil5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 135 - 3 -Metilobut-2-enilo Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato (Ester de Prenilo de Bumetanida; NTP-2029) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 129 NTP-2033) por la primera preparación del producto intermedio aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzóyl imidazol (11.64.g del producto no purificado, 28.1 mmol) , que se mezcla con but-2-en-l-ol de 3 metilos (alcohol de prenilo, 9.68 g, 112.3 mmol), cobre (II) trihidrato de nitrato (1.35 <3, 5.6 mmol), y ácido nítrico (0.01N, 2.8ml) .in acetonitrilo (112ml) y calentado a 45 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en diclorometano/metanol (9:1), introducido en un enchufe de gel de sílice, y eluido con diclorometano/acetato etílico (9:1) . Las fracciones de producto son evaporadas hasta secarse y el 484 sólido es purificado mediante adicionalmente pronunciar mal en heptano caliente (45 °C) durante 20 minutos, filtración, y secar para producir 8.3 g (el 68 %) de 3-metilobut-2-enilo aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 136 - 4-Metoxibencil Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato (Bumetanida para-Metoxibencil Ester; NTP-2031) La Bumetanida (8 g, 21.95 mmol) , cloruro 4-metoxibencil (4.47 g, 28.54 mmol), y trietilamina (2.22 g, 21.95 mmol) se combina en DMF (64ml) y agitado durante la noche a 70 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluye con el cloruro de amonio saturado (32ml) , extraído con acetato etílico (2x 120ml) , y la fase orgánica se lava con agua (8x60ml) y EN hidróxido de sodio (60ml) . La fase orgánica es secada entonces sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado. Slurrying el producto sólido en el alcohol isopropílico (10ml/g) durante 15 minutos, seguidos mediante filtración, produjo 6.5 g (el 61 %) del 4-metoxibencil aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 137 - Evaluación del Potencial terapéutico de Análogos de Bumetanida en el Alivio de la Ansiedad (Susto potenciado por miedo el Paradigma) 485 Obj etivo Para evaluar los efectos de análogos de Bumetanida en dos pruebas de la ansiedad en ratas, los análogos de Bumetanida (Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo) éster, sal de benciltrimetilamonio de Bumetanida, dibencilBumetanida, éster de cianometilBumetanida, Bumetanida N, éster de N-dietilglicolamido, Bumetanida N, éster de N-dimetiloglycolamido, éster de morfolinoetilo de Bumetanida, Bumetanida pivaxetil éster, éster de metilBumetanida, dietilamida de Bumetanida y éster de bencilo) se evalúan en el susto potenciado por miedo el paradigma (FPS) prueba de la ansiedad. Estos estudios pueden repetirse usando análogos de Furosemida, análogos de Piretanida, análogos de Azosemida y análogos de Torsemida.
Diseño de FPS FPS es una evaluación comúnmente usada del valor terapéutico de compuestos ansiolíticos en la rata. Ratas recibidas un 30 período de minuto de adaptación al aparato FPS. Valor de referencia posterior de 24 hr amplitudes de susto se recolectan. Las ratas se dividirán en dos grupos igualados basados en el valor de referencia asustan amplitudes. Siguiente el valor de referencia asustan la recolección de amplitud 20 formaciones de pares de luz/choque se administran en 2 sesiones más de 2 días consecutivos (es 486 decir, 10 formaciones de pares de luz/choque por día) . Durante el último día, un grupo de ratas recibidas una inyección (i.v). de un análogo de Bumetanida y el otro grupo vehículo recibido sólo. Inyecciones que siguen inmediatamente, asuste amplitudes se evalúan durante asustan por sí solo ensayos y asustan más el miedo (luz seguida de asustan) los ensayos. Temer potenciado asustan (light+startle las amplitudes menos asustan por sí solo amplitudes) se compara entre los grupos de tratamiento .
Método Temer Potenciado Asustan Los animales son entrenados y analizados en cuatro dispositivos de estabilímetro idénticos (Med-socios) . Brevemente, cada rata se coloca en un pequeño cilindro de Plexiglás. El piso de cada estabilímetro comprende cuatro barras de acero inoxidable de 6 mm de diámetro 18 mra separados aparte a través de qué choque puede administrarse. Los movimientos de cilindro dan como resultado el desplazamiento de un acelerómetro donde el voltaje consiguiente es proporcional a la velocidad del desplazamiento de jaula. Asustar la amplitud se define como el voltaje de acelerómetro máximo que ocurre durante el 0.25 primer segundo después de que el estímulo asustar se administra. La salida analógica del acelerómetro es 487 amplificada, digitalizada en una escala de 0-4096 unidades y almacenada en un microordenador. Cada estabilímetro se contiene en un ventilado, enciéndase - y bloque que atenúa el sonido. Todas las cuantificaciones de nivel de sonido se elaboran con un Metro de Nivel de Sonido de Precisión. El ruido de un ventilador de ventilación unido a un flanco de cada bloque de madera produce un nivel de ruido de fondo total de 64 dB. El estímulo asustar es el estallido de milisegundo a-50 del ruido de fondo (período de tiempo de decaimiento de la subida de 5 milisegundo) generado por un generador de ruido de fondo. El estímulo condicionado visual usado es la iluminación de una bombilla adyacente a la fuente de ruido de fondo . El estímulo no condicionado es 0.6 choque de pie mA con la duración de 0.5 segundo, generado por cuatro constante y actual shockers ubicado fuera de la cámara. La presentación y la secuenciacion de todos los estímulos están bajo el control del microordenador.
Procedimientos de FPS comprendidos 5 días de pruebas; durante días 1 y 2 valor de referencia asusta respuestas se recolectan, días 3 y 4 formaciones de pares de luz/choque se administran, día que 5 pruebas por el susto potenciado por miedo se lleva a cabo.
Correspondencia. Durante los dos primeros días todas las ratas se colocan en los cilindros de Plexiglás y 3 minutos 488 más tarde presentado 30 asustan estímulos a un interestímulo de 30 segundos interval. Una intensidad de 105 dB se usa. La media asusta la amplitud a través dé los 30 asustan estímulos durante el segundo día se utiliza adjudican ratas en grupos de tratamiento con medios similares.
Entrenamiento. Durante los 2 días que siguen, las ratas se colocan en los cilindros de Plexiglás . Cada día 3 minutos que siguen después de la entrada 10 formaciones de pares de CS-choque se administran. Choque se administra durante el último 0.5 segundo del 3.7. segundo CSs a un intervalo de interensayo promedio de 4 minutos (intervalo, 3-5 minutos) .
Pruebas . Las ratas se colocan en el mismo asustan bloques donde éstos son entrenados y después de que 3 minutos se presentan con 18 estímulos asustar que provocan como respuesta (todos a- 105 dB) . Éstos firman con las iniciales asustan estímulos se utilizan nuevamente se habitúan las ratas al audífono asustan estímulos. Treinta segundos después del último de estos estímulos, cada animal los 60 recibidos asustan estímulos con la mitad de los estímulos presentados por sí solo (asuste por sí solo ensayos) y la otra mitad 3.2 segundo presentado después del inicio del 3.7 segundo CS (ensayos de CS-startle) . Todos asustan estímulos se presentan a un intervalo de interestímulo de 30 segundos medio, 489 aleatoriamente diverso, entre 20 y de 40 segundos.
Medidas . Los grupos de tratamiento se comparan en la diferencia en asustan la amplitud entre CS-startle y asustan - por sí solo ensayos (tema la potenciación) .
En términos generales, este estudio mostró la capacidad de análogos de Bumetanida de la presente invención para cruzar la barrera hematoencefálica. Los análogos de Bumetanida muestran el potencial para la regulación del trastorno que implica los cotransportadores NKCC donde los análogos de Bumetanida se muestran para afectar la amplitud asustar donde mayor la reducción del potenciado por el miedo asustan, más compuesto creyó administrado al SNC. Más aún, varios análogos de Bumetanida se muestran para ser más potentes que o al menos tan potentes como la Bumetanida. Ver la Tabla 5 menor a y Figura 1.
Tabla 5 Número de animales 490 lo tanto, los compuestos descritos aquí se pueden métodos de tratar la ansiedad.
EJEMPLO 138 - Evaluación de Potencial terapéutico de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Análogos de Torsemida en Alivio de los Síntomas de Ansiedad Intensa o Trastorno de Tensión Traumático Postal (Modelo de Acondicionamiento de Miedo Contextual) Ob etivo Evaluar el potencial de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida y análogos de Torsemida para aliviar ansiedad intensa en acondicionamiento de miedo contextual en ratas.
Diseñar El acondicionamiento de miedo contextual implica formar pares un episodio aversive, en este caso choque de pie moderado, con un ambiente distintivo. La concentración de la 491 memoria de miedo se evalúa usando la congelación, una reacción defensiva común de las especies en ratas, notables por la inmovilidad completa, excepto la respiración. Si las ratas se colocan en un ambiente distintivo y son inmediatamente impresionadas éstos no aprenden a temer el contexto. Sin embargo, si éstos se dejan exploran el ambiente distintivo algún día antes de choque inmediato, éstos muestran la ansiedad intensa y el miedo cuando colocado nuevamente el mismo ambiente. Dividiendo procesalmente el acondicionamiento de miedo contextual en dos fases, uno puede estudiar por separado efectos de tratamientos en la memoria para el contexto (específicamente un hipocampo proceso con base) de aprender la asociación entre el contexto y choque o experimentar el aversiveness de choque (que dependen el conjunto de circuitos de respuesta mediante emocional que incluye amygdala) . El Síndrome de Angustia posttraumático (PTSD) en humanos se ha mostrado para relacionarse con el conjunto de circuitos de respuesta emocional en el amygdala, el acondicionamiento de memoria por esta razón contextual es un modelo extensamente aceptado para PTSD.
El experimento usará 24 ratas. Cada rata recibirá un episodio de 5 minutos individual de la exploración de un pequeño, novedoso ambiente. De 72 hr más tarde éstos se colocarán en el mismo ambiente e inmediatamente éstos recibirán choque del pie individual, moderado. De 24 hr más 492 tarde, 12 de las ratas recibirán una inyección (i.v). de una Bumetanida an8 minTe permaneciendo 12 ratas recibirá una inyección del vehículo. Cada rata se colocará nuevamente iEsterte mismo ambiente para 8 minuto pivaxetilwhich período de tiempo helándose wilN,N-Dimetiloglycolamidoex odietiloamide miedo condicionado .
Métodos En este experimento, 4 cámaras idénticas (20 X 20 X 15 cm) se usan. Todos los aspectos del momento y control de episodios están bajo el control de microordenador (MedPC, MedAssociates Inc, Vermón, EE. UU) . La cuantificación de la congelación se lleva a cabo a través de' una cámara de vídeo de cabeza conectada con el microordenador y es automáticamente marcada usando una unidad de producto de especialidad del software, FreezeFrame. En el Fase 1, las ratas se colocan individualmente en las cámaras durante 5 minutos. La . fase 2 comienza de 72 hr más tarde, cuando nuevamente las ratas se colocan individualmente en las mismas cámaras pero éstos reciben choque de pie inmediato (1 mA para 2 s) . Treinta segundos más tarde éstos se eliminan de las cámaras. La fase 3, 24 hr más tarde, las ratas son regresadas a las cámaras durante 8 minutos durante cual congelación de puntuación de período de tiempo, el índice de condicionar el miedo. El período de tiempo helado total se analizará en 493 A OVA unidireccional, con dosis de fármaco como el factor dentro de los grupos .
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí se pueden usar en un método para tratar la ansiedad o el trastorno de tensión posttraumático .
EJEMPLO 139 Formulaciones para Fármacos apuntados con especificidad de objetivo por el SNC Preparaciones orales Para la administración oral, los componentes farmacéuticos se usan en el intervalo aproximado 10-60mg de la sustancia farmacéutica conjuntamente con diversos ingredientes inactivos como la celulosa microcristalina y otros excipientes, contenidos en una cápsula de gelatina. Alternativamente, la sustancia farmacéutica se proporciona en forma de comprimido incluir sobre el 10-60mg, de la sustancia farmacéutica, con celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilo, estearato de magnesio y otros excipientes.
Además, para la administración oral, los componentes farmacéuticos se usan en el intervalo aproximado 10-100mg/kg de la sustancia farmacéutica conjuntamente con diversos ingredientes inactivos como la celulosa microcristalina y otros excipientes, contenidos en una cápsula de gelatina. 494 Alternativamente, la sustancia farmacéutica se proporciona en forma de comprimido incluir sobre 10-100mg/kg, de la sustancia farmacéutica con celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilo, estearato de magnesio y otros excipientes.
Preparaciones intravenosas Para la administración intravenosa, cada mililitro de solución estéril puede incluir sobre la 1-25mg de la sustancia farmacéutica formulada con propilenglicol aproximadamente del 20-40%, alcohol etílico aproximadamente del 0-10%, opcionalmente agua, amortiguadores, por ejemplo, benzoato de sodio aproximadamente del 5 % y ácido benzoico como amortiguadores, y conservantes, por ejemplo, alcohol bencílico aproximadamente del 1.5 % como un conservante.
También, para la administración intravenosa, cada mililitro de solución estéril puede incluir sobre l-25mg/kg de la sustancia farmacéutica formulada con propilenglicol aproximadamente del 20-40%, alcohol etílico aproximadamente del 0-10%, opcionalmente agua, amortiguadores, por ejemplo, benzoato de sodio aproximadamente del 5 % y ácido benzoico como amortiguadores, y conservantes, por ejemplo, alcohol bencílico aproximadamente del 1.5 % como un conservante.
EJEMPLO 140 Farmacología In Vitro: Ensayo de Cotransportador de Na+K+CI- 495 Los efectos de análogos de Bumetanida seleccionados (profármacos) se evalúan para su efecto en el Cotransportador de Na+K+CI- in vitro. Ver Gamba (2005) "Molecular Physiology and Patofysiology of Electroneutral Cation-Chloride Cotransporters . " Physiol. Rev. 85: 423-493.
La actividad de cotransportador de Na+ +CI- se cuantifica in vitro en células A7r5 cuantificando su absorción de 86Rb (0.2 mCi) en 10 minutos a 37 °C como detectado por el centelleo contar. Ver Chassande, y al. (1988) "El Na+/K+/Cl-Cotransporte en células de glioma C6.
Propiedades y función en regulación de volumen." Eur. J. Biochem. 171: 425-433. La Bumetanida se usa un compuesto de control positivo para establecer una actividad especifica. Los análogos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2016, NTP-2018, NTP-2018, NTP-2020, NTP-2021, NTP-2022, NTP-2023, NTP-2024, NTP-2025, NTP-2028, NTP-2029, NTP-2031, NTP-2034, NTP-2035, y NTP-2036) se analizan para su inhibición de Ne/K+/Cl-la actividad de cotransportador se cuantifica in vitro en células A7r5 cuantificando su absorción de 86RÓ (0.2µ??) en 10 minutos a 37 °C como detectado por el centelleo que cuenta a 1.0 X 10-5 M.
Los resultados se expresan como un por ciento de la actividad específica de control [ (cuantifico la actividad/control específica actividad específica) X100] y como una inhibición porcentual de la actividad específica de 496 control [100- ( (cuantificó la actividad/control específica actividad específica) X100)] obtenido en la presencia de los análogos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2004, NTP-2005, NTP-2006, NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2013, NTP-2014, NTP-2016, NTP-2018, NTP-2020, TP-2021, NTP-2022, NTP-2023, NTP-2024, NTP-2025, NTP-2028, NTP-2029, NTP-2031, NTP-2034, NTP-2035, y NTP-2036) . Estos resultados se expresan como la inhibición de % a 10µ?.
TABLA 6 497 Los análogos de Bumetanida mostrando "la Inhibición de % de Valores de Control" entre 20 y el 50 % son indicativos del débil para moderar la inhibición. Los análogos de Bumetanida mostrando "la Inhibición de % de Valores de Control" inferiores que el 20 % no son indicativos de ninguna diferencia de significancia entre el análogo de Bumetanida y valores de vehículo control .
EJEMPLO 141 Sangre y Niveles Cerebrales y Evaluación de Función renal de Profármacos de Bumetanida Seleccionados siguiente Intraperitoneal (i.p). Administración Los profármacos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2006 y NTP-2024 se administran a ratas vía lado a lado i.p inyección en una dosis de 100mg/kg formulado en DMSO. Debido al rápido metabolismo de la Bumetanida en las especies de rata (Schwartz 1981) , las ratas son tratadas previamente con un inhibidor metabólico general, piperonilo butóxido ("PBx") 498 (Halladay, 1978) . El pretratamiento con este inhibidor permite la determinación de niveles sanguíneos de profármacos y/o Bumetanida junto con la determinación de la penetración cerebral de profármacos y/o Bumetanida. Además, el pretratamiento permite la evaluación de efectos diuréticos Bumetanida relacionada con exposiciones sistémicas . Los cursos de período de tiempo de concentración de profármaco y Bumetanida se obtienen en sangre y cerebro de animales después de profármacos de Bumetanida de administración. Los resultados se muestran en las tablas 7-10 a continuación: Tabla 7 Resumen de Concentraciones de NTP-2024 y Bumetanida Descubierta en Sangre de Rata Siguiente 100mg/kg IP Administración Tratamiento de Recolección de Muestra de Sangre con todas sus fracciones inactivado - NTP-2024 (IP) Período de Período de Concentración de artículo de Sexo Dosis tiempo de tiempo de prueba (ng/mL) Número de Número Tiempo, muestra muestra Período de NTP-2024 NTP-2000 animal de grupo 10/20/08 nominal relativa tiempo actual 507 2 Macho 10:17 A.M. Predosis -2 h 32 m 7:45 A.M. BLQ BLQ 5 m 5 m 10:22 A.M. 1685.74 4.15476 15 m 17 m 10:34 A.M. 3939.86 14.2845 30 m 30 m 10:47 A.M. 1520.05 133456 1 h 1 h 11 :17 A.M. 1082.93 12.2513 499 500 Tabla 8 Resumen de Concentraciones de NTP-2024 y Bumetanida Descubierta en Cerebro de Rata Siguiente 100mg/kg IP Administración Colección de cerebros NTP-2024 (IP) m— minuto BLQ— Por debajo de límite de cuantificación (<1.00000 ng/mL) h— horas 501 Tabla 9 Resumen de Concentraciones de NTP-2006 y Bumetanida Descubierta en Sangre de Rata Siguiente 100mg/kg IP Administración Tabla 10 Resumen de Concentraciones de NTP-2006 y Bumetanida Descubierta en Cerebro de Rata Siguiente 100mg/kg IP Administración 502 Por lo tanto, cuando los profármacos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP- 2006 y NTP- 2024 ) se administran i.p. a ratas, profármaco y Bumetanida se encuentran y son estables en la sangre de la rata para el mayor que 6 horas después de la administración. Adicionalmente NTP- 2024 no degrada fácilmente a la Bumetanida en la sangre. NTP-2006 degrada en la Bumetanida siguiente la administración i.p. Las evaluaciones de función renal que incluyen el volumen de orina acumulativo, la excreción de sodio, y la excreción de potasio se cuantifican en animales NTP-2024 administrado, NTP-2 006 , y vehículos control postdosis de más de 6 horas . 503 Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual de PBx. A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todo animas recibido un single oral (dosis de P5. lgavage de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a ün volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos t5.1, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de Iml/kg. El volumen de Cumulal .705urine, la excreción de sodio, al .952tassium gráficos de excreción se ilustran en Figuras 27 , 28 ,. y 29.
Por lo tanto, los compuestos hel.761may descrito usarse yo métodos de tratar el and/orl .918ent (profiláctico) para enfermedades y afecciones descritas aquí pueden administrarse y detectado en la sangre y plasma del paciente. Adicionalmente , los análogos de Bumetanida descritos aquí degradan en la Bumetanida después de la administración. 504 EJEMPLO 142 - Cerebro y Niveles plasmáticos de Profármacos de Furosemida Seleccionados siguiente Administración Oral Furosemida y los profármacos de Furosemida seleccionados pueden ser oralmente administrados a una rata en una dosis de 30mg/kg formulado en el % 0:5, de CMC y/o PEG 200., Después de 30 o 60 minutos, la cantidad del profármaco y presente de Bumetanida en plasma de rata y cerebro se analizará mediante ensayos.
EJEMPLO 143 Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Análogos de Torsemida (profármacos) reducen Crisis epilépticas en el Modelo de Rata de Crisis epilépticas Epilépticas Inducidas Acidas Caínicas La epilepsia es una afección neurológica crónica caracterizada por crisis epilépticas recurrentes que son causadas por la actividad de neurona cerebral anormal. La epilepsia es clasificada como idiopática o sintomática. Una neurona transmite señales a y del cerebro de dos modos por (1) alterar las concentraciones de las sales (sodio, potasio, calcio) dentro de la célula y (2) productos químicos que liberan llamados neurotransmisores (p.ej gamma ácido aminobutírico , GABA) . El cambio de la concentración de sal lleva a cabo el impulso a partir de un extremo de la neurona al otro. al extremo, un 505 neurotransmisor es liberado, que transporta el impulso al siguiente nervio cell. Los neurotransmisores reducen la velocidad o finalizan la comunicación de célula a célula (llamados neurotransmisores inhibitorios) o estimulan este proceso (llamados neurotransmisores excitatorios) .
Normalmente, la transmisión nerviosa en el cerebro ocurre de un modo ordenado, permitiendo un flujo liso de eléctrico actividad. La concentración impropia de las sales dentro de la célula y la sobreactividad del uno o el otro tipo del neurotransmisor puede interrumpir la transmisión de neurona ordenada y activar la actividad de crisis epiléptica. Las ciertas áreas del cerebro son más probables que otros estar implicadas en la actividad de crisis epiléptica. La corteza de motor, que es responsable del movimiento de cuerpo, y los lóbulos temporales, incluyendo el hipocampo, que está implicado en la memoria, es particularmente sensible a cambios bioquímicos (p.ej, disminuyó nivel oxígeno, desequilibrios metabólicos, infección) que provocan la actividad celular cerebral anormal.
La Bumetanida es un diurético de asa de la categoría sulfamyl para tratar la insuficiencia cardíaca. A menudo es usado en pacientes en quien las dosis elevadas de Furosemida son ineficaces. La diferencia principal entre las dos sustancias está en la biodisponibilidad. 506 Furosemida es de manera incompleta absorbida en el intestino · (el 40 %) , y allí es considerable inter - y diferencias intraindividuales en la biodisponibilidad (intervalo el 10-90 %) . La Bumetanida se manifiesta cerca de la absorción completa (> el 80 %) después de la administración oral, y la absorción no es alterada cuando esto se obtiene con alimento. Es el para ser un diurético más previsible, significando que la absorción previsible es reflejado en un efecto más previsible. La Bumetanida es 40 veces más potente que Furosemida (para pacientes con la función renal normal) .
Un estudio reciente demostrado que la Bumetanida puede ayudar a tratar crisis epilépticas en recién nacidos, que son difíciles de controlar con anticonvulsivos existentes. Anticonvulsivos convencionales - el fenobarbital y las benzodiacepinas - son ineficaces en recién nacidos porque sus cerebros son bioquímicamente diferentes de cerebros adultos. Los anticonvulsivos convencionales funcionan imitando la acción de GABA, unas sustancias químicas inhibitorias naturales en el cerebro, activando receptores de GABA en la superficie de células cerebrales. En neuronas adultas, la activación de GABA abre canales que permiten cloruro que para moverse en el cell. La célula así adquiere una carga negativa y se hace menor excitable, inhibiendo la actividad de crisis epiléptica. Pero en 507 recién nacidos, cloruro es elevado ya, y por lo tanto, activando receptores de GABA hace que cloruro se mueva de neuronas, creando una reacción excitatoria paradójica que de hecho puede exacerbar crisis epilépticas.
Dos moléculas regulan niveles de cloruro celulares: KCC2 , que transporta cloruro de células, y NKCC1, que trae cloruro a las células. Los estudios anteriores en ratas tienen mostrado que las neuronas adultas generalmente tienen KCC2 , haciendo sus concentraciones de cloruro inferiores dentro que fuera. Así, cuando los receptores de GABA son activados, cloruro tiende a entrar, con un efecto inhibitorio. En ratas recién nacidas, la situación es revertida: sus neuronas generalmente tienen NKCC1, entonces cloruro es activamente transportado dentro, haciendo concentraciones de cloruro iniciales muy elevadas. Como resultado, la activación de GABA hace que cloruro finalice la célula, con un efecto excitatorio. Ver p.ej, Cohén (1981) "Farmacología de la Bumetanida." J. Clin. Pharmacol. 21:537-542; Dzhala, y al. (2005) "el transportador de NKCC1 facilita crisis epilépticas en el cerebro en vías de desarrollo." Nat Med. 11: 1205-1213; Martínez, y al. (1998) "Soya los isoflavonoids muestran actividades biológicas in vitro de diuréticos de asa." Son. J. Clin. Nutr. Los 68 : 1354S-1357 , las descripciones de cada uno de las cuales se incorporan aquí como 508 referencia en sus totalidades.
La Bumetanida inhibe la actividad NKCC2 en el riñon, y sugiere que el fármaco podría tener un efecto similar en el cerebro, disminuyendo niveles de cloruro y haciendo neuronas sensibles a la activación de GABA. Estudios en ratas de bebé descubiertas que la Bumetanida actividad de crisis epiléptica en efecto inhibida, mientras el fenobarbital , como en humanos, funcionó mal.
En consecuencia, la Bumetanida (^Burnet") y profármacos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2015, NTP-2022, NTP-2024) se analiza para la eficacia en el ácido caínico ("KA") la crisis epiléptica de rata epiléptica inducida model. En términos particulares, la Bumetanida y los profármacos de Bumetanida : seleccionados (p.ej, NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2015, NTP-2022, NTP-2024) se analizan para su capacidad de inhibir la actividad de crisis epiléptica en el ácido caínico rata de crisis epiléptica inducida model.
A fin de determinar la eficacia de los compuestos en el modelo de crisis epiléptica de rata, las ratas Sprague Dawley ("ratas de desviación estándar") se inyectan con ácido caínico 15mg/kg y vehículo o compuestos (manitol o Bumetanida) intraperitoneal ("i.p".) y son examinados de la inducción de crisis epilépticas y la gravedad de crisis 509 epilépticas. Las ratas se inyectan intraperitonealmente con bolo de ácido caínico (15mg/kg) ± análogos de Bumetanida o Bumetanida y examinado de cambios o protección de la actividad de crisis epiléptica. Intraperitoneal (i.p). administración de ácido caínico (15mg/kg) actividad de crisis epiléptica demostrada. La administración de Bumetanida (100mg/kg) o análogos de Bumetanida (20pmoles/kg) demostró diversos efectos de los compuestos en la reducción del comportamiento (p.ej, actividad de crisis epiléptica) siguiente inyecciones ácidas caínicas. Estos datos sugieren que algunos análogos de Bumetanida y Bumetanida demuestren la actividad de anticonvulsivo siguiente la inyección i.p. en la rata ácido caínico crisis epilépticas inducidas en el epiléptico de rata model .
MÉTODOS Y MATERIALES Animales Ratas Sprague Dawley (Laboratorios de Charles River, Carolina del Norte) , pesando 260-300 gramos cada uno se les proporciona el libre acceso a alimento y agua antes del experimento. Éstos son ratas sin tratamiento previo determinado (es decir, no previamente fármaco sometido a tratamiento o usado en otros experimentos.) Los animales son excluidos del estudio si los animales murieran antes 510 de la finalización del estudio (a cualquier punto) .
Grupos Experimentales Los animales se someten al ácido caínico crisis epilépticas inducidas y se dividen en un grupo control (solución salina, n=10), grupo de vehículo (DMSO, n=10) o trataron grupos (NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2015, NTP-2022, NTP-2024, Bumetanida, y manitol, n=10) sometido a tratamiento con una inyección intraperitoneal de ácido caínico (15mg/kg) . La formulación de ácido caínico se lleva a . cabo por NTS como una solución madre reconstituyendo el ácido caínico con solución salina (del 100 %) que se almacena a 4 °C. Vehículo control solución salina recibida. Bolo las inyecciones de IP con el ácido caínico son iniciadas a período de tiempo 0 y compuestos NTP o Bumetanida se inicia al mismo tiempo. Los investigadores de investigación son cegados a los grupos de tratamiento.
Los análogos de Bumetanida seleccionados se formulan agregando 5ml DMSO a un vial que contiene una cantidad prepesada del compuesto. Las soluciones se preparan el diario recientemente preparado sólo antes del uso; la dosificación de 10 ratas con cualquier compuesto determinado ocurrió durante un día individual después de preparar la solución de dosificación. Todos los análogos 511 de Bumetanida seleccionados más el control de D SO se dosifican a 1 ml/kg. Las soluciones de dosificación restantes no usadas se almacenan congeladas.
Estado epiléptico de Inducido por KA Los animales se mantienen en una temperatura - y ambiente controlado por la luz de acuerdo con los principios y los procedimientos de los Institutos Nacionales de Lineamientos de Salud para Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Las crisis epilépticas son inducidas en el adulto, ratas Sprague Dawley de sexo masculino (260-300 g) por la inyección de KA (15mg/kg, i.p.). Además, los animales se inyectan con compuestos de prueba siguiente el ácido caínico para determinar los efectos en la protección de la epilepsia. Los animales son monitorizados conductualmente para crisis epilépticas durante 2 horas después de la inyección.
Comportamiento La actividad de crisis epiléptica es inicialmente caracterizada de sí (1) o de ningún (0) dentro de un período de 2 horas siguiente la inyección de KA. Un grado de gravedad de crisis epiléptica es adjudicado con base en respuesta máxima lograda en una escala de 0 a IV como sigue: 0, ninguna respuesta; yo, miembro individual clonus 512 y ralladura; II, miembro múltiple clonus y paso de asombro; III, miembro clonus, extensión tónica de miembros "y caída; IV, grado continuo III crisis epilépticas para más largo que 30 minutos (estado epiléptico) .
Análisis estadístico Los resultados se expresan como la media ± desviación estándar (desviación estándar) . La significancia de diferencia en los datos epilépticos se analiza usando un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) , seguida del montante del Pescador hoc prueba. Las medidas repetidas ANOVA se calcula en los datos de monitorización y la significancia de la diferencia entre grupos son evaluadas por el montante del Pescador hoc prueba.
Grupos de tratamiento Todos los grupos se someten al ácido caínico. Los animales (100 animales) se someten a la dosificación de i.p. de vehículo DMSO o análogos de Bumetanida en el volumen de dosis indicado.
TABLA 11 Modelo de Epilepsia en Rata por Ácido caínico: Grupo Compuesto Volumen de Ruta 1 (n=10 ratas) I10MSO 1 ml/kg IP 2 (n= 10 ratas) TP-2011 (20Mmoles/kg) 1 ml/kg IP 513 Puntos finales Efectos de los análogos de Bumetanida seleccionados en protección de ácido caínico lesión inducida.
Todos los grupos de prueba se han proporcionado a NTS; el ácido caínico y la Bumetanida son adquiridos como materiales sólidos. El ácido caínico es adquirido de Sigma (# 0250) y la Bumetanida es Sigma purchaDMSOom (#3023). Todos los animales en los grupos de prueba se dosifican como se indica mayor a.
RESULTADOS Ácido caínico crisis epilépticas inducidas en ratas.
Los bumetanides se inyectan con KA y los análogos de Bumetanida seleccionados y examinado durante 2 horas de la inducción de crisis epilépticas. La inducción de crisis epilépticas en ratas con el ácido caínico se determina como sí crisis epilépticas (1) o como ningunas crisis epilépticas (0) . La Tabla 12 ilustra la cantidad de crisis epilépticas por grupo. 514 TABLA 12 Disminución de porcentaje en actividad de crisis epiléptica.
Las disminuciones de porcentaje se comparan a los animales de control de DMSO respectivos .
Considerablemente diferente de grupo control DMSO.
Crisis epilépticas Las crisis epilépticas son considerablemente aumentadas en el ácido caínico animales inyectados. Cuando sometido a tratamiento · con los análogos de Bumetanida seleccionados o Bumetanida, la gravedad de la actividad de crisis epiléptica es considerablemente reducida (la Tabla 12). La disminución de porcentaje en 515 crisis epiléptica sevtable, bumetanided en la Tabla 12. Como se muestra en la tabla, - la Bumetanida mostró un 88.9 % de reducción en la actividad de crisis epiléptica.
Mortalidad : No hay muertes en este estudio.
Intensidad de crisis epilépticas ácidas caínicas en ratas .
Los animales se inyectan como se describe anteriormente y evaluado para la intensidad o la gravedad de las crisis epilépticas siguiente bumetaniNTP-2012gs seleccionado (p.ej, NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2015, NTP-2022, NTP-2024) o tratamiento de Bumetanida. La gravedad relativa de crisis epilépticas en estos estudios se evalúa.
La gravedad de crisis epiléptica es graficada en la Tabla 13. Como observado en los datos, Bumetanida a dos diferentes dosis mostraron el 70.8 % y 95.8 % de reducción en la gravedad de crisis epiléptica (las dosis son 20 umoles/kg y 274 umoles/kg, respectivamente) . Los análogos de Bumetanida seleccionados mostraron la variabilidad en la reducción de la gravedad. 516 TABLA 13 Disminución de porcentaje en gravedad de crisis epiléptica .
Las disminuciones de porcentaje se comparan a los animales de control de DMSO respectivos . SMannitolantly diferente de grupo control DMSO.
Los diuréticos de asa representan una clase importante de fármacos oralmente efectivos que continúan desempeñando un papel principal en el control y reducir la formación de edema en unas enfermedades varietbumet. Estos compuestos funcionan a través de la inhibición de Na+-K+-2Cl-cotransporte en el lumen de la ascensión nefronic asa e inhibición del transporte de ión de la membrana. Éstos también aumento flujo sanguíneo renal y capacitancia venosa periférica. Los 517 estudios recientes han mostrado que la Bumetanida puede ayudar a tratar crisis epilépticas en recién nacidos, que son difíciles de controlar con anticonvulsivos existentes. El fenobarbital de anticonvulsivos convencional y las benzodiacepinas son ineficaces en recién nacidos porque sus cerebros son bioquímicamente diferentes de cerebros adultos. Convencional - los anticonvulsivos funcionan imitando la acción de ácido gama-aminobutírico (GABA) .a, sustancias químicas inhibitorias naturales en el cerebro, activando receptores de GABA en la superficie de células cerebrales. En neuronas adultas, la activación de GABA abre canales que permiten cloruro que para moverse en el cell. La célula así adquiere una carga negativa y se hace menor excitable, inhibiendo la actividad de crisis epiléptica. Pero en recién nacidos, cloruro es elevado ya y por lo tanto, activando receptores de GABA hace que cloruro se mueva de neuronas, creando una reacción excitatoria paradójica que de hecho puede exacerbar crisis epilépticas .
En este estudio, los análogos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2007, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2015, NTP-2022, NTP-2024) y Bumetanida son examinados en el ácido caínico el modelo de crisis epiléptica inducido de ratas para analizar la eficacia en la protección contra crisis epilépticas. Ver Figuras 11 y 518 12.
Cuando administrado intravenosamente, los análogos de Bumetanida se encuentran para ser protectores contra el ácido caínico crisis epilépticas inducidas en ratas. Por lo tanto, los compuestos descritos aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas). En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprende para administrar una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
EJEMPLO 144 - Modelo de Epilepsia de Primate Furosemida y Bumetanida Suprimen Actividad Epileptiforme Furosemida suprime la actividad epileptiforme en los 519 modelos de crisis epiléptica de primate agudos y la actividad epiléptica en humanos que padecen de la epilepsia insuperable. La Bumetanida también suprime la actividad epileptiforme en modelos de crisis epiléptica de primate agudos, considerablemente más que Furosemida. Los profármacos de amida de la Bumetanida (p.ej, NTP-2024) son eficaces en la supresión de la actividad epileptiforme en modelos de crisis epiléptica de primate.
Cuantificación de Actividad Epileptiforme La Figura 13 representa puntos epileptiformes y estallidos generados usando el software para la cuantificación automática de actividad epileptiforme . La Figura 13A representa descarga de la actividad que es provocada como respuesta antes de 4 segundos del estímulo eléctrico al primate en corteza sensorial. El software desarrollado por Haglund y Hochman (2007) descubre la envoltura alrededor de un estallido de puntos y calcula la duración del estallido, la cantidad de puntos dentro del estallido, y la amplitud de punto promedio de todos los puntos que comprenden el estallido.
La Figura 13B representa un punto común generado por un foco de bicuculina agudo en la corteza de motor de primate. El modelo bicuculline genera la actividad epileptiforme que es similar al espontáneo interictal de 520 alteración en seres humanos. El análisis de los datos por el software identifica el período de tiempo de ocurrencia de cada punto y su amplitud de pico a pico. Este software puede procesar automáticamente conjuntos de datos completos que comprende horas de datos registrados de trazas múltiples y genere una salida de los datos. El análisis estadístico de conjuntos de datos de experimentos múltiples puede utilizarse entonces analizan los efectos de diversos tratamientos (p.ej, compuestos que suprimen la actividad epliptiform) . Ver Haglund y Hochman (2007) "Formación de imágenes de Señales Ópticas Intrínsecas en la Corteza de Primate durante la Actividad Epileptiforme . " Epilepsia 48 (Suppl. 4): 65-74; también Ver Haglund y Hochman (el 23 de febrero de 2005) J. Neurofysiol. 94: 907-918.
Furosemida de obstrucción espontánea interictal de alteración en seres humanos Los datos en la Figura 14 se analizan usando los métodos descritos aquí. La Figura 14A muestra datos de un paciente individual para ilustrar los cambios de la administración de Furosemida de alteración interictal espontánea que sigue (Figura 14B) . La actividad electrofisiologica mostrada es registrada de electrodos EEG colocados en la superficie cortical (gimnasios 521 parahipocámpicos ) antes (Figura .14A) y después de la administración de una inyección en bolo intravenosa de 20 mg . de Furosemida (Figura 14B) . La traza más oscura es registrada de un electrodo en el foco de interictal, y la traza más ligera sobrepuesta muestra la actividad de referencia de un electrodo 1 cm de distancia. La actividad media del foco de interictal para un intervalo de 20 minutos antes de la administración de Furosemida se determina; los episodios que se diferenciaron de la actividad media por más de 3 desviaciones estándares, indicadas por las líneas horizontales rotas, son contados como puntos . Furosemida notablemente suprimida la frecuencia de actividad espontánea dentro de 20 minutos después de administración. Las flechas en el lado extremo izquierdo de las trazas marcan puntos que son graficados a un curso de período de tiempo más rápido (Figura 14A-B) . Un gráfico de la cantidad de puntos que ocurren por minuto promediado más de 5 pacientes sometidos a tratamiento con Furosemida se muestra en la Figura 14B, donde una curva cúbica-spline lisa, ajustada a través de los datos, proporcionó una valoración no paramétrica basada mediante los valores medios . Antes del cálculo de los valores medios demográficos e intervalos de confianza, los datos para cada paciente son normalizados primero dividiéndose en la frecuencia del punto de preFurosemida promedio. La 522 flecha negra indica donde Furosemida se administra; las barras de error muestran 0.90 intervalos de confianza. La reducción promedio de la frecuencia de alteración sobre estos cinco pacientes, al comparar los datos de preFurosemida con los datos de postFurosemida, es aproximadamente el 60 %. Se descubre esto antes de la administración de Furosemida, el intervalo de interpunto promedio (es decir, el período de tiempo entre ocurrencias •de puntos de interictal espontáneos consecutivos que son al menos 3 desviaciones estándares del voltaje medio) de los datos combinados sobre cinco pacientes es 9.6 s con el intervalo de confianza del 99 % (CI) de [7.9 s, 11.3 s] y una desviación estándar de la media muestral (SEM) de 0.65. Tratamiento de Furosemida que sigue, el intervalo de interpunto medio se aumenta a 21.9 s (el 99 % de CI = [11.8 s, 31.9s] ; SEM = 3.9). Una t-prueba de los medios de intervalos de interpunto que ocurren antes y después del tratamiento de Furosemida rechazado la hipótesis nula que el tratamiento no tiene ningún efecto (p <.0001). Espontáneo de alteración es más notablemente suprimido en todos los pacientes, y completamente bloqueado en tres pacientes, durante los últimos 5 minutos de la sesión de registro. Ver Haglund y Hochman (2005) "Furosemida y Supresión de Manitol de la Actividad Epiléptica en el Cerebro humano." J Neurofysiol 94: 907-918. Por lo tanto, 523 la Bumetanida, profármacos de Bumetanida (análogos) , Furosemida, y Furosemida (análogos) reduce la actividad epileptiforme que da como resultado a un episodio epiléptico completo. furosemida aumenta el después de que descargan el umbral en la corteza de seres humanos Un electrodo estimulante bipolar se coloca en la superficie cortical cómo se muestra en la Figura 15C. La distancia entre los dos electrodos estimulantes es 5 mm.
Un electrodo de registro se coloca dentro 1 cm del electrodo estimulante. Un estimulo de 4 segundos (60 Hz; bifásico; 1 milisegundo/fase) se administra a diversas corrientes; la duración de estímulo es representada por bloques azules incrustados al principio de las trazas.
Antes del tratamiento de Furosemida, la corriente mínima necesaria para provoca como respuesta al menos 5 segundos de la actividad afterdischarge en tres ensayos consecutivos se determina; esto se define para ser el 'después de que - descargan la corriente de umbral' (Figura 15A) . Las barras fijas mayor a cada señal de traza el episodio de después - descargan la actividad. Administración de Furosemida que sigue, los ensayos de estímulo se llevan a cabo cada 2-5 minutos durante los 40 minutos siguientes. En este paciente, el . después ' - 524 descargan la actividad es repentinamente bloqueada pronto después del tratamiento de Furosemida (Figura 15A, trazos inferiores) . A fin de determinar si el bloqueo de la actividad afterdischarge es regulado por un aumento de después de que - descargan el umbral, el estimulo actual es incrementalmente aumentado (Figura 15B) . Esto se determina que después - descargan episodios que duran al menos mientras los observados durante los ensayos ' de preFurosemida podrían ser provocados como respuesta con el mayor estímulo actual. Este resultado sugerido que Furosemida mayor el después - descarga el umbral de la corteza. Estos estudios se llevan a cabo en 8 pacientes (6 MTE, 2 NE) . El tratamiento de Furosemida dado · como resultado cualquiera un bloqueo completo (4 pacientes; 3 MTE; 1 NE) o en una reducción en más del 50 % (4 pacientes; 3 MTE; 1 NE) de la duración y amplitud del después - descargan la actividad (Figura 15A) . La reducción promedio de la duración de evocado por el estímulo después - descarga la actividad sobre estos 8 pacientes es el 85 % <el 14.6 % (desviación estándar) . En la comparación de la duración media del después descargan la actividad antes de que y después del tratamiento de Furosemida, una prueba de suma de la fila de Wilcoxon mostrara significativo (p <0.01) . Hochman, y al. (El 6 de octubre de 1995) "Disolución de 525 Sincronización y Excitabilidad en Bloqueo de Furosemida de Actividad Epileptiforme. " Ciencia 270: 99102. Por lo tanto, siguiente una crisis epiléptica (p.ej, episodio epiléptico), Por lo tanto, la Bumetanida, profármacos de Bumetanida (análogos), Furosemida, y Furosemida (análogos) aumenta el umbral para dar como resultado a un segundo (p.ej, subsecuente) episodio epiléptico. (Figura 15).
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
EJEMPLO 145 Bumetanida Seleccionada, Furosemida, 526 Piretanida, Azosemida, y análogos de Torsemida inhibe descargas hipocámpicas en el modelo de ratón de la epilepsia de lóbulo temporal mesial (MTLE) .
Epilepsia mesial de lóbulo temporal Mesial la epilepsia de lóbulo temporal es la forma más común de la epilepsia humana, y su sustrato patofisiológico es la esclerosis por lo general hipocámpica, la lesión epileptogenic más común descubierta en pacientes con la epilepsia. Las crisis epilépticas lisiantes asociadas con la epilepsia de lóbulo temporal mesial son por lo común resistentes a fármacos antiepilépticos, pero pueden ser abolidas en la mayor parte de pacientes por la cirugía. Anteromesial resección temporal; por lo tanto, es el procedimiento quirúrgico más común llevado a cabo para tratar la epilepsia, y estereotacticamente implantó electrodos intracerebrales se requieren en algunos pacientes localizar la región epileptogenic. Engel ( 2001 ) "Epilepsia mesial de Lóbulo Temporal: ¿Qué hemos Aprendido?". El Neuroscientist 7 ( 4 ) : 340 - 3 52 .
La inyección intrahipocámpica de ácido caínico en ratones adultos reproduce la mayor parte de las características morfológicas de la esclerosis hipocámpica (pérdida neuronal, gliosis, reorganización de receptores 527 de neurotransmisor, fibra musgosa brotar, dispersión de célula de gránulo) observado en pacientes con la epilepsia de lóbulo temporal. Mientras que alguna pérdida neuronal se observa inmediatamente después del estado epiléptico inicial inducido por el tratamiento kainate, la mayor parte de procesos de reorganización desarrollan cada vez más por el período de varias semanas y los animales desarrollan crisis epilépticas espontáneas indicativas de la epilepsia.
Los registros electroencefalografic intrahipocámpicos mostraron tres fases distintas de la actividad paroxistic siguiente la inyección unilateral de ácido caínico (lnmol en 50nl) en el hipocampo dorsal de ratones adultos: (i) un estado epiléptico no convulsivo, (ii) una fase latente que dura aproximadamente 2 semanas, durante las cuales ninguna actividad organizada es registrada, y (iii) una fase de la actividad de crisis epiléptica crónica con paroxismal hipocámpico recurrente descargan caracterizado por la ¦elevada amplitud inicio de onda agudo. Estas crisis epilépticas recurrentes son observadas primero aproximadamente 2 semanas contabilizan la inyección. Éstos son limitados con el área inyectada y no son observados en la corteza, contralateral hipocampo o ipsilateral amygdala. La propagación secundaria al hipocampo contralateral y a la corteza es rara. Las descargas de 528 paroxismal además hipocámpicas no son sensibles a carbamazepina aguda, fenitoina o tratamiento de valproato, pero podrían ser suprimidas por el diazepam. Riban, y al. (2002) "Evolución de actividad épiléptica hipocámpica durante el desarrollo de esclerosis hipocámpica en un modelo de ratón de epilepsia de lóbulo temporal." Neurociencia 270: 99-102, la descripción de que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Modelo de ratón de epilepsia de lóbulo temporal mesial Protocolo antiepiléptico: hasta ocho ratones adultos (C57/16) se inyectan con kainate (lnmol en 50nl) y son implantados con un electrodo bipolar en el hipocampo dorsal usando stereotaxic métodos bajo la anestesia general. Entre 3 y 7 semanas siguiente la inyección KA, éstos se inyectan con Bumetanida o fármacos de Furosemida o vehículos control en un orden aleatorio (una semana entre dos inyecciones). Las afecciones de fármaco son compensadas, los animales que se usan como sus propios controles. Los registros EEG digitales se llevan a cabo en animales libremente móviles para 20 preinyeccion de minuto y 80 postinyección de minuto. Los efectos del compuesto inyectado se comparan contra inyecciones de vehículo y período contable (predosis). Mediante la finalización del experimento, el análisis histológico convencional se lleva 529 a cabo para verificar posición de electrodo, pérdidas celulares en CAI, CA3 e hilus, así como dispersión de giro dentado. Sólo los animales con todas las características de MTLE se usan en la análisis de datos.
Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y ésteres de Torsemida y análogos de amida disminuidos la duración acumulativa y cantidad de descargas hipocámpicas en este modelo de epilepsia de lóbulo temporal mesial (p.ej, NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003). Los resultados menor a son normalizados a la afección de predosis para cada uno del grupo de tratamiento que incluye vehículos control de solución salina y DMSO. Las dosis de compuestos de artículo de prueba son 50mg/kg para NTP-2014 y NTP-2026 y 150mg/kg para NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003. Ver Figuras 30 y 31. Por lo tanto, la Bumetanida, Furosemida, la Piretanida, la Azosemida, y ésteres de Torsemida y los análogos de amida descritos aquí se pueden usar en métodos terapéuticos de tratar crisis epilépticas.
EJEMPLO 146 Bumetanida Seleccionada, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y análogos de Torsemida para actividad inflamatoria analgésica/anti- Prueba de formalina en pata (fase tardía) en la Prueba de formalina en pata de ratón (fase tardía) en el ratón 530 El método descrito aguí detecta la actividad analgésica / la actividad de agente antiinflamatorio, generalmente usada para compuestos de prueba para alivio de dolor, neuropatía particularmente diabética o neuropatía nociceptiva. Ver a Wheeler-Aceto, y al. (1991) Psicof rmacología 104: 35-44.
Métodos Los ratones se les proporcionan una inyección intraplahtar de formalina del 5 % (25µ1) en la pata izquierda posterior. Este tratamiento induce la paliza de pata en animales de control . Los ratones son brevemente observados a intervalos 1 minuto entre 15 y 50 minutos después de la inyección de formalina y la cantidad de ocasiones que los ratones se observan la paliza de la pata inyectada es registrado. Hay 10 ratones por grupo y la prueba se lleva a cabo "ciega".
Los análogos de. Bumetanida (p.ej, NTP-2006, NTP-2024) y el análogo de Furosemida (p.ej, NTP-1Q07) son evaluados a 3 dosis cada uno, administrados i.p. 30 minutos antes de la prueba (es decir, 15 minutos antes de formalina), y comparado con un grupo de vehículo control común. Morfina (8mg/kg i.p.) o gabapentin (100mg/kg i.p.) o venlafaxina (32mg/kg i.p.), administrado en las mismas afecciones experimentales, se usan que la sustancia de referencia. El 531 experimento 11 grupos incluidos. Los datos se analizan grupos al comparar tratados con el vehículo control usando pruebas de ann-Whitney sin formar pares. Ver la Figura 16.
Especies Usadas El hombre Rj : ratones de NMRI , pesando 20 - 30 g (intervalo máximo por experimento = 5 g) al principio de los experimentos, obtenidos de Elevage Janvier, '53940 Le Genest-Saint-Isle , Francia.
Alojamiento de animal Los ratones son alojados en grupos de 10 en jaulas macrolon (25 x 19 13 cm x) en la carnada de madera (Litalabo - SPPS, 95100 Argenteuil, Francia) con el libre acceso a alimento (el Código 113 - CAJA FUERTE, 89290 Augy, Francia) y agua hasta no analizado (o como se indica otra cosa) . El establo se mantiene bajo encenderse artificial (12 horas) entre 7:00 y 19:00 en temperatura ambiente controlada de ·21 ± 3°C, y humedad relativa entre el 30-80 %.
Sacrificio Los ratones son sacrificados al extremo de los experimentos por la exposición a una mezcla de 02/C02 (20 532 % %/80) seguido de C02 , excepto como se indica otra cosa en el Procedimiento Experimental.
Tabla 14 533 Los datos registrados para cada animal son el producto gastado de cantidad (es) de tiempo paliza de la pata trasera afectada en un período de dos minutos. Estos períodos de dos minutos ocurren intervalos a de cinco minutos y siguen durante 45 minutos. La conspiración del producto gastado de período de tiempo que lame contra el período de tiempo revela respuesta bifásica característica. De este gráfico, el área bajo la curva (ABC (área bajo la curva) ) para cada animal tanto durante las etapas agudas como durante inflamatorias se calcula.
ABC (área bajo la curva) para cada fase se muestra tanto para animales de control como para tratados por el fármaco. ABC (área bajo la curva) para cada animal tratado por el fármaco se compara al promedio resultan a partir del grupo control, produciendo un por ciento promedio del control (incluyó en un informe con el SEM y valor p) . La reducción significativa en esta cantidad indica una reducción de la paliza y una reducción del dolor percibido.
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para el dolor (p.ej, dolor neuropático, y en otras modalidades el dolor neuropático se asocia con un nervio o lesión de extensión o es el dolor somático y/o visceral. En aún otra modalidad, el dolor es el dolor inflamatorio crónico. 534 dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar el dolor (p.ej, dolor neuropático, y en otras modalidades el dolor neuropático se asocia con un nervio o lesión de extensión o es el dolor somático y/o visceral. En aún otra modalidad, el dolor es el dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, 535 causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente) , que comprenden la administración de una cantidad efectiva del análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí.
EJEMPLO 147 Análogos de Bumetanida seleccionados para actividad analgésica / actividad de agente antiinflamatorio en una Prueba de formalina en pata en ratones Prueba de formalina La prueba de formalina se lleva a cabo según el método de Tjolsen, y al. (Octubre de 1992) "La prueba de formalina: una evaluación del método." Dolor 51 (1) : 5-17. Una inyección de formalina del 0.5 % se elabora en la región plantar de la pata trasera derecha de un ratón. Esto provoca como respuesta un perfil conductual distinto en respuesta a la inyección de formalina caracterizada por • el ratón que lame la pata afectada. El comportamiento es característicamente bifásico en la naturaleza. Por ejemplo, inmediatamente siguiente la inyección el ratón sumamente lame la pata durante aproximadamente 5-10 536 minutos ("minuto". ) Este comportamiento inicial se considera/ la fase 1 (aguda) y es pensado ser regulado principalmente por la activación química de C-fibras locales. La fase aguda- se examina con más detalle por un informe latente (por lo general <5 minutos) período donde hay poca o ninguna actividad conductual. Un más prolongado (aproximadamente 20 a 30 minutos) el período de la paliza entonces sigue que constituye la fase 2 de respuesta. (fase tardía). Ver p.ej, Tjolsen, y al. (El 7 de febrero de 1991) "el efecto Antinociceptivo del paracetamol en ratas es en parte dependiente de sistemas serotonérgicos medulares. Eur J Pharmacol . 193 (2): 193-201 y Tjolsen, y al. Las Lesiones (De junio de 1991) de vías serotonérgicas o noradrenergic bulbo-medulares reducen la nocicepción como se cuantifica por la prueba de formalina. Acta Physiol Scand. 142 (2): 229-36,, las descripciones de cada uno de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Antes de la administración de uno de los análogos de Bumetanida seleccionados {p.ej, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2024) o vehículo, cada ratón experimentó a un período de acondicionamiento de 15 minuto en uno de varios 6" altas jaulas de Plexiglás (4" diámetro) que se colocan delante de un espejo. Está en estos tubos que los ratones son observados más tarde para la actividad de paliza para 537 la duración del experimento. Siguiente el acondicionamiento, la sustancia de prueba se administra i.p. en una dosis equivalente al MES ED50 y el ratón regresado a su tubo de casa, en el TPE del fármaco, formalina se inyecta subdérmicamente en la superficie plantar del pie trasero derecho. Esto se les proporciona en un volumen de 20µ1 con una 27 aguja de acero inoxidable de medida unida a una jeringa de Hamilton. El bisel de la aguja se coloca confrontando hacia la superficie dérmica. Siguiente la inyección de formalina cada animal se observa para los '2 primeros minutos de épocas de 5 minutos hasta que 45 minutos hayan pasado ya que la administración del que de los análogos de Bumetanida seleccionados Cp.ej, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, NTP-2024). La duración acumulativa de la paliza durante cada período de tiempo de 2 minutos se cuantifica. Un animal que recibe el volumen necesario del vehículo es alternado con cada uno ratón determinado de los análogos de Bumetanida seleccionados (p.ej, NTP-2008, NTP-2011, NTP-2012, y NTP-2024). Los animales son sometidos a eutanasia siguiente la conclusión del experimento.
El área bajo la curva (ABC (área bajo la curva) ) y el por ciento subsecuente del control para grupos de animal tratados por el fármaco se determina mediante la utilización de la Versión 3.03 de Prisma de GrafPad. ABC 538 (área bajo la curva) total se calcula tanto para la prueba como para grupos controles tanto para las fases agudas como inflamatorias. ABC (área bajo la curva) para animales individuales para cada fase también es calculada y convertida al porcentaje de ABC (área bajo la curva) total de control. El promedio y S.E.M. para ambos el fármaco porcentajes tratados y de control se calculan y analizado de la diferencia significativa.
Tabla 16 Por lo tanto, la Bumetanida y los análogos de Bumetanida se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para el dolor (p.ej, dolor neuropático, y en 539 otras modalidades el dolor neuropático se asocia con un nervio o lesión de extensión o es el dolor somático y/o visceral. En aún otra modalidad, el dolor es el dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la enfermedad endocrina, dolor asociado con neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibular crónico, causalgia, posterpis chroniclgia, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente) .
En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar el dolor (p.ej, dolor neuropático, y en otras modalidades el dolor neuropático se asocia con un nervio o lesión de extensión o es el dolor somático y/o visceral. En aún otra modalidad, el dolor es - dolor inflamatorio crónico, dolor asociado con artritis, fibromialgia, lumbago, dolor asociado por cáncer, dolor asociado con la enfermedad digestiva, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, dolor asociado con la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado con la 540 enfermedad endocrina, dolor asociado con neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor postquirúrgico crónico, dolor temporomandibul r crónico, causalgia, neuralgia posherpética, dolor relacionado con el SIDA, los síndromes de dolor regional complejo pican I y II, neuralgia trigeminal, lumbago crónico, dolor asociado con lesión de médula espinal y/o dolor agudo recurrente) , que comprenden la administración de una cantidad efectiva de una Bumetanida, un análogo de Bumetanida (profármaco) , Furosemida, y/o un análogo de Furosemida (profármaco) así como Piretanida y un análogo de Piretanida (profármaco) . " EJEMPLO 148 Los Efectos de Furosemida en Descargas Epileptiformes en Partes Hipocámpicas Durante estos estudios, la- actividad epileptiforme espontánea es provocada como respuesta por una variedad de tratamientos. Ratas Sprague Dawley (hombres y mujeres; 25-35 días) son decapitados, la parte superior del cráneo es rápidamente eliminada, y el cerebro enfriado con el medio de cortamiento oxigenado helado. El medio de cortamiento es un líquido cefalorraquídeo artificial basado en la sacarosa (sACSF) que comprende la sacarosa de 220 mm, KC1 de 3 mm, NaH2P04 de 1.25 mm, MgS04 de 2 mm, NaHC03 de 26 541 mm, CaCl2 de 2 mm, y dextrosa de 10 mm (295-305 mOsm) . Un hemisferio de cerebro que contiene el hipocampo es bloqueado y pegado (cyanoacrylic pegamento) a la etapa de Vibroslicer (Frederick Haer, Brunsick, aine) . Las partes de 400 gramos de espesor horizontales o transversales se cortan en 4 °C, oxigenados (el 95 % de 02; el 5 % de C02) cortamiento de medio. Las partes son inmediatamente transferidas a una cámara de posesión donde éstos permanecieron sumergidos en el medio de baño oxigenado (ACSF) que comprende NaCl de 124 mm, KCl de 3 mm, NaH2P04 de 1.25 mm, MgS04 de 2 mm, NaHC03 de 26 mm, CaC12 de 2 mm, y dextrosa de 10 mm (295-305 mOsm) . Las partes se mantienen a temperatura ambiente durante al menos 45 minutos antes de que esto se transfiera a una cámara de registro de estilo de la sumersión (todos otros experimentos). En la cámara de registro, las partes son perfundidas con el medio de grabación oxigenado a 34-35 °C Todos los procedimientos de animal se llevan a cabo de acuerdo con NIH y universidad de lineamientos de cuidado de los animales de Washington.
En la mayor parte de experimentos de parte, los registros de electrodo de campo extracelulares simultáneos se obtienen de CAI y áreas CA3. Un tungsteno bipolar electrodo estimulante se coloca en las garantías subsidiarias de Schaffer para evocar sinápticamente 542 activado en respuestas de campo en CAI. Estímulos comprendidos pulsos de duración 100-300usec a una intensidad de cuatro veces el umbral de punto demográfico. Después de que las descargas son evocadas por un 2 segundo tren de los estímulos administrados a 60 Hz. Los estallidos parecidos a interictal espontáneos se observan en partes sometidas a tratamiento por las modificaciones que siguen o adiciones al medio bañador: potasio de 10 mm (6 partes; 4 animales; 81 estallidos/minuto promedio.),- 4-aminopiridina 200-300µ? (4 partes; 2 animales; promedio - 33 estallido/minuto.) ; 50100µ? bicuculline (4 partes; 3 animales; 14 estallidos/minuto promedio); [INSERTE LA CANTIDAD DEL MG. usado en el Ejemplo 1 de la Patente de EE.UU. No. 7 214 711] Mg . ++ (1 hora de la perfusión - 3 partes; 2 animales; promedio - 20 estallidos/minuto, o 3 horas de perfusión - 2 partes; 2 animales); zero-calcium/6mM KC1 y EDTA de 2 mm (4 partes; 3 animales) . En todos los tratamientos, Furosemida se agrega al medio de grabación una vez que un nivel consistente de la explosión es establecido.
En el primer de estos procedimientos, episodios de después de que las descargas son evocadas por el estímulo eléctrico de las garantías subsidiarias de Schaffer (Stasheff y al., Res cerebral. 344:296, 1985) y respuesta de campo extracelular es monitorizada en la región celular 543 piramidal CAI (13 partes; 8 animales). La concentración de Mg. + en el medio bañador se reduce a 0.9m y después de gue las descargas son evocadas por el estímulo a 60 Hz durante 2 segundos a una intensidad 4 veces el umbral de punto demográfico (intensidad de umbral de punto demográfica variada entre el 20-150µ? duración de pulso a 100-300usec) . El tejido se deja se recuperan durante 10 minutos entre ensayos de estímulo. En cada experimento, respuesta inicial de CAI al ingreso sináptico es analizada primero registrando el potencial de campo evocado por un pulso de estímulo individual. En la afección de control, estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer evocado un punto demográfico individual (Figura 17A, inserción) . El estímulo tetánico evocado aproximadamente 30 segundos después descarga (Figura 17A, mantenido) asociado con el cambio mayor de la señal intrínseca (Figura 17A, derecha) .
Para procesar gráficamente de señales ópticas intrínsecas, el tejido se coloca en una cámara de perfusión ubicada en la etapa de un microscopio derecho e iluminado con un haz de la luz blanca (luz de filamento de tungsteno y sistema de lente; Dedo Inc.) dirigido a través del condensador de microscopio. La luz se controla y regulado (suministro-de-energía-Lamda Inc.) para minimizar fluctuaciones y filtrado (695 nm longpass) de modo que la parte sea transilluminated con largas longitudes de onda 544 (rojas). El campo de vista y amplificación se determina mediante la opción de objetivos de microscopio (4X para monitorizar la parte completa) . Los marcos de la imagen se adquieren con: un dispositivo copulado por la carga (CCD) cámara (Dage TI Inc.) a 30 HZ y es digitalizado a 8 bitios con una resolución espacial de 512X480 pixeles usando una Serie de Imaging Technology Inc 151 sistema de formación de imágenes; las ganancias y los desplazamientos del tablero de control de la cámara y el tablero A/D son ajustados para optimizar la sensibilidad del sistema.
Formación de imágenes del hardware se controla por una computadora compatible de 486 computadoras personales. Que aumentar la señal/ruido, una imagen promediada está compuesto de 16 marcos de la imagen individuales, integró más de 0.5 segundo y promedió conjuntamente. Una serie experimental por lo común complicada la adquisición continua de una serie de imágenes promediadas durante período de tiempo de un vario minuto; al menos 10 de estas imágenes promediadas se adquieren como las imágenes de control estímulo o previo. Las imágenes pseudocoloreadas se calculan restando la primera imagen de control de imágenes posteriormente adquiridas y adjudicando una tabla de consulta cromática a los valores de pixel. Para estas imágenes, por lo general un filtro de pase bajo lineal se utiliza eliminan el ruido de alta frecuencia y una 545 extensión de histograma lineal se utiliza se corresponden de los valores de pixel sobre el intervalo dinámico del sistema. Todas las operaciones en estas imágenes son lineales de modo que la información cuantitativa se conserve. El ruido se define como la desviación estándar máxima de fluctuaciones de AR/R de la secuencia de imágenes de control dentro de una serie de adquisición determinada, donde AR/R representado la magnitud del cambio de la transmisión ligera a través del tejido. Delta R/R se calcula incorporando todas las imágenes de la diferencia y dividiéndose en la primera imagen de control: (imagen subsecuente - la primera imagen de control )/ first-control-image. El ruido siempre es <0.01 para cada una de las secuencias de imagen seleccionadas. El cambio absoluto de la transmisión ligera a través del tejido es estimado durante algunos experimentos adquiriendo imágenes después de colocar filtros de densidad neutros entre la cámara y la fuente de luz. Por término medio, los componentes electrónicos de cámara y componentes electrónicos de sistema de formación de imágenes amplificados la señal de 10 veces antes de la digitalización de modo que los cambios absolutos máximos de la transmisión ligera a través del tejido estén por lo general entre el 1 % y el 2 %.
La foto de escala de grises mostrada en la Figura 17D 546 es una imagen de vídeo de una parte hipocámpica común en la cámara de registro. La tela metálica de oro fina que se utiliza mantiene el tejido en el lugar puede observarse como líneas oscuras que ejecutan en diagonal a través de la parte. Un electrodo estimulante puede observarse en el derecho superior en el estrato radiatum de CAI. El electrodo de registro (demasiado delgado para observarse en la foto) se inserta en el punto indicado por la flecha blanca. La Figura 17A ilustra que dos segundos del estímulo a 60 Hz provocado como respuesta después descarga la actividad y muestra un común después de que descargan el episodio registrado por el electrodo extracelular . La inserción de Figura 17A muestra respuesta de campo CAI a un pulso de prueba de 200 segundos individual (artefacto a flecha) administrado a las garantías subsidiarias de Schaffer. La Figura 17B muestra un mapa del cambio máximo de la transmisión óptica a través del tejido evocado por el estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer. La región del cambio óptico máximo corresponde a las regiones dendríticas apicales y 'básicas de CAI a ambos lados del electrodo estimulante. La Figura 17C ilustra trazas de muestra mostrando respuestas al estímulo después de 20 minutos de la perfusión con el medio que contiene Furosemida de 2.5 MI. Ambos los eléctricos después descargan la actividad (mostrado en la Figura 17C) y los 547 cambios ópticos evocados por el estímulo (mostrado en la Figura 17D) son bloqueados. Sin embargo, hay respuesta de campo hiperexcitable (puntos demográficos múltiples) al pulso de prueba (inserción) . Las Figuras 17E y 17F ilustran que la restauración de patrones de respuesta iniciales se observa después de 45 minutos de la perfusión con el medio de baño normal.
Los efectos contrarios del bloqueo de Furosemida del evocado por el estímulo después descargan y un aumento concomitante de respuesta sináptica a un pulso de prueba ilustran los dos resultados claves: (1) Furosemida actividad epileptiforme bloqueada, y (2) la sincronización (tan reflejado por la actividad epileptiforme espontánea) y excitabilidad (como reflejado por respuesta a un ingreso sináptico individual) es disociada. Experimentos donde la dependencia de la dosis de Furosemida es examinada determinada que se requiere que una concentración mínima de 1.25 mm bloquee tanto el después de que descarga como cambios ópticos.
Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemi.da descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis 548 epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas). En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
EJEMPLO 149 Los Efectos de Furosemida en Descargas Epileptiformes en Partes Hipocámpicas Perfundidas con Elevado-K+ (10 nun) que Bañan Medio La rata las partes hipocámpicas, preparadas como se describe anteriormente, son perfundidas con un elevado-K+ solución hasta largos periodos de la explosión parecida a interictal espontánea es registrada simultáneamente en CA3 (trazas superiores) y CAI (trazas inferiores) regiones celulares piramidales (Figuras 18A y 18B) . -Después de 15 549 minutos de la perfusión con el medio que contiene Furosemida (Furosemida de 2.5 mm) , el estallido descarga aumentado en la magnitud (Figuras 18C y 18D) . Sin embargo, después de 45 minutos de la perfusión de Furosemida, los estallidos son bloqueados en una manera reversible (Figuras 18E, 18F, 18G y 18vos). Durante esta secuencia completa de la perfusión de Furosemida, respuesta sináptica a un pulso de prueba individual administrado a las garantías subsidiarias de Schaffer es inalterada o potenciada (no se muestran datos). Es posible que el aumento inicial de la amplitud de descarga reflejada una disminución inducida por Furosemida en la inhibición. Misgeld, y al. (1986) Ciencia 232:1413; Tompson, y al. (1988) J. Neurofysiol. 60:105; Tompson y Gahwiler (1989) J. Neuropysiol. 61:512; y Pearce, (1993) Neurona 10:189. Furosemida bloquea un componente de las corrientes inhibitorias en partes hipocámpicas con una latencia (<15 minutos) similar al período de tiempo al inicio de la mayor excitabilidad observada aquí. También ver a Pearce (1993) Neurona 10: 189. La latencia más larga requerida para el bloque de Furosemida de la explosión espontánea podría corresponder al período de tiempo adicional requerido para un bloque suficiente de los mecanismos reglamentarios de volumen celulares sensibles a Furosemida bajo el elevado-K+ afecciones. 550 Después de analizar los efectos de Furosemida en partes perfundidas con el elevado-K+, los estudios similares se llevan a cabo con una variedad de otros modelos in vitro comúnmente estudiados de la descarga epileptiforme. Galvan, y al. (1982) Res cerebral. 241:75; Schwartzkroin y príncipe (1980) Res cerebral. 183:61; Anderson, y al. (1986) Res cerebral. 398:215; y Zhang, y al. (1995) Epilepsia Res. 20:105, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Después de la exposición prolongada (2-3 horas) a medio sin magnesio (0 mg. +) , las partes se han mostrado para desarrollar descargas epileptiformes que son resistentes a fármacos de anticonvulsivo comunes clínicamente usados. Zhang, y al. (1995) Epilepsia Res. 20:105, incorporado por referencia en su totalidad. Registros de corteza entorhinal (Figura 181) y subiculum (no se muestra) mostró que después de 3 horas de la perfusión con 0 mg. ++ medio, partes patrones de explosión desarrollados que parecieron similares a éstos "anticonvulsivo previamente descrito resistente" estallidos. Una hora después de la adición de Furosemida al medio bañador, estos estallidos son bloqueados (Figura 18J) . Furosemida también estallido espontáneo bloqueado descarga observado con las adiciones/modificaciones que siguen al medio bañador: (1) adición de 4-aminopiridina 200-300µ? (4-AP; un bloqueador 551 de canal de potasio) (Figuras 18K y 18L) ; (2) adición del antagonista de GABA, bicuculline, a 50-100uM (Figuras 18M y 18N) ; (3) eliminación de magnesio (0 mg. + perfusión de)-l horas (Figuras 180 y 18P) ; y (4) eliminación de calcio más quelación extracelular (0-Ca2 +) (Figuras 18Q y 18R) . Con cada una de estas manipulaciones, los patrones parecidos a interictal espontáneos son registrados simultáneamente de CAI y subcampos CA3 (Figuras Los 18 , 18L, 18 , y 18N sólo muestran la traza de CA3 y las Figuras 180, 18P, 18Q, y 18R sólo muestran la traza de CAI). En el 0-Ca2 + experimentos, Furosemida de 5 mm bloqueada la explosión con una latencia de 15-20 minutos. Para todos otros protocolos, la explosión es bloqueada por Furosemida de 2.5 mm con una latencia de 20-60 minutos. Furosemida reversiblemente bloqueada la actividad de explosión espontánea tanto en CAI como en CA3 en todos los experimentos (Figuras 18L, 18N, 18P y 18R) .
Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos 552 neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
EJEMPLO 150 Los Efectos de Furosemida en Actividad Epileptiforme Inducida por Inyección por vía intravenosa de Ácido Caínico en Ratas Anestesiadas Este ejemplo ilustra un modelo in vivo la actividad donde epileptiforme es inducida por la inyección por vía intravenosa de ácido caínico (KA) en ratas anestesiadas. Lotman, y un [. (1981) Neurología 31:806, incorporado por referencia en su totalidad. Los resultados se ilustran en Figuras 3A-3H. Ratas Sprague Dawley (4 animales; los pesos 250-270 g) son anestesiados con uretano (1.25 g/kg i.p.) y anestesia mantenida por inyecciones de uretano adicionales 553 (0.25 g/kg i.p.) según sea necesario. La temperatura corporal es monitorizada usando un medidor de la temperatura rectal y mantenida a 35-37 °C con una almohadilla calentador; la frecuencia cardíaca (ELECTROCARDIOGRAMA) es continuamente monitorizada. La- vena yugular es canulada en un lado para la administración de fármacos intravenosa. Las ratas se colocan en un dispositivo de Kopf stereotaxic (con la parte superior del nivel de cráneo) , y un microelectrodo de acero inoxidable bipolar aislado a 0.5 mm de la punta .se inserta a una profundidad de 0.5-1.2 mm de la superficie cortical para registrar electroencefalografic (EEG) actividad en la corteza fronto-parietal . En algunos experimentos, un 2M NaCl-que . contiene la pipeta es disminuido a una profundidad de 2.5-3.0 mm para registrar EEG hipocámpico.
Los datos se almacenan en la videocinta de VHS y analizado fuera de línea.
Siguiente la preparación quirúrgica y colocación de electrodo, los animales se dejan se recuperan durante 30 minutos antes de que los experimentos sean iniciados con una inyección de ácido caínico (10-12mg/kg por vía intravenosa) . La actividad de crisis epiléptica intensa, una mayor frecuencia cardíaca, y los rápidos movimientos del vibrissae son inducidos con una latencia de aproximadamente 30 minutos. Una vez que la crisis 554 epiléptica eléctrica estable es evidente, Furosemida se administra en bolos 20mg/kg cada 30 minutos a un total de 3 inyecciones. Los experimentos son terminados con la administración intravenosa de uretano. El cuidado de los animales es de acuerdo con lineamientos de NIH y aprobado por la universidad del Comité de Cuidado de los animales de Washington.
Las Figuras 19A-19nas muestran . el bloqueo de Furosemida "del estado epiléptico" eléctrico evocado por el ácido caínico en ratas anestesiadas por uretano. Los registros de ELECTROCARDIOGRAMA se muestran como las trazas superiores y los registros EEG se muestran como los trazos inferiores. En este modelo, la descarga eléctrica intensa ("estado epiléptico" eléctrico) es registrada de la corteza (o de la profundidad electrodos hipocámpicos ) 30-60 minutos después de la- inyección de KA (10-12mg/kg) (Figuras 19C y 19D) . Controlar experimentos (e informes anteriores, Lotman y al., la Neurología, 31:806, 1981) mostró que esta actividad parecida a un estado se mantiene para el pocilio más de 3 horas. Inyecciones intravenosas subsecuentes de Furosemida (dosis acumulativa: 40-60mg/kg) actividad de crisis epiléptica bloqueada con una latencia de 30-45 minutos, a menudo produciendo EEG relativamente plano (Figuras 19E, 19F, 19G y 19no) . Incluso 90 minutos después de la inyección de Furosemida, la actividad 555 cortical permaneció cerca de niveles b sales normales (es decir. Lo. observado antes del KA e inyecciones de Furosemida) . Los estudios de la farmacocinética de Furosemida en la rata indican que las dosis usadas en este ejemplo son bajo de niveles tóxicos. Hammarlund y Paalzow (1982) Disposición de Fármaco Biofarmaceutics , 3:345.
.Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita 556 aquí .
EJEMPLO 151 Momento de Cese de Explosión Epileptiforme Espontánea en áreas en CAI y CA3 Métodos experimentales Las partes hipocámpicas se preparan de ratas adultas Sprague Dawley como se describe previamente. Las partes hipocámpicas transversales ???µ?? espeso se cortan con un cortador que vibra. Partes por lo común contenidas el hipocampo completo y subiculum. Después del recorte, las partes se almacenan en una cámara de posesión oxigenada a temperatura ambiente durante al menos una hora antes del registro. Todos los registros se adquieren en una cámara de tipo de interconexión con el oxigenado (el 95 % de 02, el 5 % de C02) el líquido medular cerebral artificial (ACSF) a 34 °-35 ACSF normales °C contenidos (en mmol/1) : 124 NaCl, 3 KC1, 1.25 NaH2P04, 1.2 MgS04 , 26 NaHC03 , 2 CaC12, y 10 dextrosa.
Los electrodos agudos para registros intracelulares de CAI y células piramidales CA3 se llenan con acetato de potasio de 4 m. Los registros de campo del CAI y capas de cuerpo celulares CA3 se adquieren con electrodos de cristal de baja resistencia llenos con NaCl de 2 m. Para el estímulo de la garantía subsidiaria de Schaffer o vías 557 hilar, un pequeño electrodo de tungsteno monopolar se coloca en la superficie de la parte. Las actividades espontáneas y evocadas por el estímulo de registros de campo e intracelulares son digitalizadas (Neurocorder, Instrumentos de Neurodata, Nueva York, Nueva -York) y almacenadas en la videocinta. El software de AxoScope (Instrumentos de Axon) en una computadora personal se usa para el análisis autónomo de datos.
En algunos experimentos, normales o medio de cloruro bajo se usa conteniendo bicuculline. (20µ?) , piridina de 4 aminos (4-AP) (100 EM) o elevado-K+ (7.5 o 12 mm) . En todos los experimentos, soluciones de cloruro bajo (7, y 21 mm [C1-] los o) se preparan por el reemplazo equimolar de NaCl con Na+-gluconate (Sigma) . Todas las soluciones se preparan de modo que éstos tengan un pH de aproximadamente 7.4 y una osmolalidad de 290-300 mOsm a 35 °C y a equilibrio de carboxigenation con el 95 % de 02 / el 5 % de C02.
Después de la colocación en la cámara de interconexión, las partes son superfusionadas a aproximadamente lml/min. A este índice de .flujo, se incorporaron 8-10 minutos para cambios de los medios de perfusión para ser completados. Todos los períodos de tiempo incluyeron en un informe aquí han tomado en cuenta este retraso y tienen un error de aproximadamente +/-2 558 minutos .
Las contribuciones relativas de los factores que modulan la actividad sincronizada varían entre áreas CAI y CA3. Estos factores incluyen diferencias en el conjunto de circuitos local y diferencias específicas para la región en embalaje celular y fracción de volumen de los espacios extracelulares . Si los efectos antiepilépticos de anión o antagonismo de cotransporte de cloruro son debido a una desincronización en el momento de la descarga neuronal, el bloqueo de cotransporte de cloruro podría esperarse para afectar diferencialmente áreas CAI y CA3. Para analizar esto, una serie de experimentos se lleva a cabo para caracterizar diferencias en el momento del bloqueo de la actividad epileptiforme espontánea en áreas CAI y CA3.
La actividad de campo es registrada simultáneamente en áreas CAI y CA3 (aproximadamente a mitad del camino entre el grado' más proximal y distal la región CA3 ) , y la explosión espontánea es inducida por el tratamiento con el elevado - [K+] 0 (12µ ; n=12), bicu'culline (20 mm; n=12) o 4-AP (???µ?,- n=5). Los estímulos eléctricos individuales se administran a las garantías subsidiarias de Schaffer, a mitad del camino entre áreas CAI y CA3 , cada 30 segundos de modo que respuestas de campo en áreas CAI y CA3 pudieran ser monitorizadas durante todo la duración de cada experimento. En todos los experimentos, al menos 20 559 minutos de la explosión epileptiforme espontánea continua se observan antes de la conmutación al bajo [C1-] o (21 mm) o medio (de 2.5 mm) que contiene Furosemida.
En todos los casos, después de exposición de 30-40 minutos a Furosemida o cloruro bajo explosión media, espontánea cesada en área CAI antes de la explosión cesada en área CA3. La secuencia temporal de episodios por lo común observados incluyó un aumento inicial de la frecuencia y amplitud de estallido de las pruebas de atletismo espontáneas, luego una reducción de la amplitud del estallido descarga lo que es más rápido en CAI que en CA3. Después de que CAI se hizo silencioso, CA3 continuado para descargar durante 5-10 minutos, hasta que esto demasiado ya no mostrara episodios epileptiformes espontáneos .
Este patrón temporal del cese de estallido se observa con todos los tratamientos que inducen del modo epileptiforme analizados, sin tener en cuenta si el agente usado para el bloqueo de la explosión espontánea es Furosemida o bajo - [C1-] o medio. Durante todo todas las etapas de estos experimentos, estímulo de las garantías subsidiarias de Schaffer respuestas de campo hiperemocionadas evocadas tanto en el CAI como en capas de cuerpo celulares CA3. Inmediatamente después de que la explosión espontánea es bloqueada en ambas áreas CAI y 560 CA3 , los puntos demográficos hiperexcitados todavía podrían ser evocados .
La observación que CA3 continuado para descargar espontáneamente después de · CAI se hizo silencioso es inesperada ya que la población descarga en CA3 son generalmente pensados evocar descarga en CAI la transmisión sináptica a través de excitatoria. Como previamente descrito, estímulos de pulso individual administrados a las garantías subsidiarias de Schaffer población múltiple todavía evocada enriquece en CAI incluso después del bloqueo de la explosión espontánea; así, transmisiones sinápticas excitatorias hiperemocionadas en la sinapsis CA3-to-CAl es intacto. Considerando esta eficacia mantenida de la transmisión sináptica, y el campo espontáneo continuado descarga en CA3 , la pérdida de la explosión espontánea' en CAI es debido a una disminución en la sincronización del impulso excitatorio de entrada. Adicionalmente, descarga epileptiforme ya que espontánea en CA3 también finalmente cesado, quizás este proceso de desincronización ocurrió a diferentes períodos de tiempo en los dos subcampos hipocámpicos .
El Efecto de Antagonistas de Cotransportador de cloruro en la Sincronización de CAI y Población de Campo 561 CA3 Descarga Los resultados presentados aquí sugieren una relación temporal entre el tiempo de exposición al bajo - [Cl] 0 o medio que contiene Furosemida y las características de la actividad de estallido espontánea. Adicionalmente, esta relación es diferente entre áreas CAI y CA3. A fin de caracterizar mejor las relaciones temporales, comparando las ocurrencias de potenciales de acción CAI y los episodios de punto demográficos en respuestas de campo de CAI y los subcampos CA3 durante el estallido espontáneo y evocado por el estímulo descargan.
Los registros intracelulares se obtienen de células piramidales CAI, con el electrodo intracelular colocado cerca (<100 AM) al electrodo de campo CAI. La parte es estimulada cada 20 segundos con estímulos individuales administrados a las garantías subsidiarias de Schaffer. Después de que la explosión espontánea continua es establecida durante al menos 20 minutos, el medio bañador se conmuta a bicuculline-contener bajo - [C1-] o medio (de 21 mm) . Después de aproximadamente 20 minutos, la frecuencia y amplitud de estallido es a su mayor. Los registros de campo e intracelulares simultáneos durante este tiempo mostraron que los registros de campo e intracelulares CAI son estrechamente sincronizados con el campo CA3 descarga. Durante cada descarga espontánea, 562 respuesta de campo CA3 precedida el CAI descarga en varios milisegundos . Durante episodios evocados por el estimulo, el potencial de acción descarga de la célula piramidal CAI son estrechamente sincronizados tanto a CA3 como a campo CAI descarga.
Con exposición continuada a bajo - [C1-] o medio, la latencia entre las descargas espontáneas de áreas CAI y CA3 mayor, con una latencia máxima de 30-40 milisegundos que ocurren después de exposición de 30-40 minutos al bicuculline-conteniendo medio de cloruro bajo. Durante este tiempo, la amplitud tanto del CAI como de campo espontáneo CA3 descarga disminuido. Las descargas evocadas por el estímulo durante este tiempo estrechamente imitadas espontáneamente ocurrir descargan en la morfología y latencia relativa. Sin embargo, la inicial la despolarización evocada por el estímulo de la neurona (probablemente, EPSP monosináptico) comenzó sin cualquier aumento significativo en la latencia. El intervalo de tiempo durante el cual estos datos se adquieren corresponde al período de tiempo inmediatamente antes del cese de la explosión espontánea en CAI.
Después de perfusión de 40-50 minutos con el bajo - [C1-] o medio, los estallidos espontáneos son casi abolidos en CAI, pero son inafectados en CA3. El estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer durante este tiempo 563 mostró que respuestas monosinápticamente activadas de células piramidales CAI ocurrieron sin cualquier aumento significativo en la latencia., pero que respuestas de campo evocadas por el estimulo son casi abolidas. El intervalo de tiempo durante el cual estos datos se adquieren corresponde a los momentos inmediatamente antes del cese de la explosión espontánea en CA3.
Después de exposición prolongada a bajo - [C1-] o los aumentos medios, mayores (> 30 milisegundos ) desarrollado en la latencia entre estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer y la descarga de campo CA3 consecuente. Finalmente, ningunas respuestas de campo podrían ser evocadas por el estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer en el uno o el otro áreas CAI y CA3. Sin embargo, la acción descarga potencial de células piramidales CAI en respuesta al estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer podría ser evocada con poco cambio en la latencia de respuesta. En efecto, para la duración completa de los experimentos (mayor que dos horas), el potencial de acción descarga forma CAI las células piramidales podrían ser evocadas latencia a corta por el estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer. Adicionalmente, aunque evocado por el estímulo hiperexcitado descarga de CA3 son finalmente bloqueados después de que exposición prolongada al bajo - [C1-] o medio, respuesta antidromic en CA3 564 pareció conservarse.
El Efecto de Antagonistas de Cotransportador de cloruro en el Estallido Descarga en CA Células Piramidales ..
Los datos anteriores sugieren que la desaparición de respuestas de campo puede ser debido a una desincronización de la ocurrencia de potenciales de acción entre neuronas. Es decir aunque sinápticamente activado en la excitación de células piramidales CAI no sea * conservado, el potencial de acción synchrony entre la población neuronal CAI no es suficiente a summate en respuesta de campo de corriente continua cuantificable . A fin de analizar esto, formó pares registros intracelulares de células piramidales CAI se adquieren simultáneamente con respuestas de campo CAI . En estos experimentos, tanto los electrodos intracelulares como los electrodos de registro de campo se colocan dentro de 200 de la tarde el uno del otro.
Durante el período de la actividad espontánea máxima inducida por bicuculline-contener bajo - [Cl] 0 medio, los registros mostraron que los potenciales de acción entre pares de neuronas CAI y el campo CAI descargan son fuertemente sincronizados tanto durante descargas espontáneas como evocadas por el estímulo. Después de la 565 exposición continuada al bajo - [C1-] o medio, cuando la amplitud de la descarga de campo CAI comenzó a ensancharse y disminuir, tanto las descargas espontáneas como evocadas por el estímulo mostraron una desincronización en el momento de las ocurrencias de potenciales de acción entre pares de neuronas CAI, y entre los potenciales de acción y respuestas de campo. Esta desincronización es coincidente con la supresión de la amplitud de campo CAI. Para cuando explosión espontánea en CAI cesado, un aumento significativo en la latencia tenga desarrollado entre estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer y descarga de campo CAI. Los registros intracelulares En este momento, formados pares mostraron una desincronización notable en el momento de acción que la descarga potencial entre pares de neuronas y entre la ocurrencia de potenciales de acción y el campo descarga evocado por el estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer.
Es posible que la desincronización observada de la acción CAI descarga potencial sea debido a la aleatorización de mecanismos necesarios para la generación de potencial de acción sinápticamente activada, como una perturbación en el momento de liberación sináptica o fallas de conducción aleatorias procesos a neuronales. Si esto es el caso, entonces uno esperaría que la ocurrencia de potenciales de acción entre un par determinado de 566 neuronas variaría aleatoriamente entre sí, del estímulo al estímulo. Esto se analiza al comparar los patrones de acción la descarga potencial de pares de neuronas entre estímulos consecutivos múltiples de las garantías subsidiarias de Schaffer. Durante cada episodio de estímulo, los potenciales de acción ocurrieron a períodos de tiempo casi idénticos entre sí, y mostraron una morfología de estallido, casi idéntica del estímulo al estímulo. Si la ocurrencia de potenciales de acción entre un par determinado de neuronas durante el campo espontáneo descarga se fija a tiempo es examinado. Los patrones del potencial de acción descargan de un par determinado de neuronas CAI se compara entre estallidos de campo espontáneos consecutivos durante el período de tiempo cuando la ocurrencia de potenciales de acción es claramente desincronizada . Como en caso de la acción evocada por el estímulo descarga potencial descrita anteriormente, los potenciales de acción generados durante una población espontánea descargan ocurrió a períodos de tiempo casi idénticos entre sí, y mostró una morfología de estallido casi idéntica de una descarga espontánea al siguiente .
Efectos de Tratamiento de Cloruro bajo Actividad Sináptica Espontánea 567 Es posible que los efectos antiepilépticos asociados con el antagonismo de cotransporte de cloruro sean regulados por un poco de acción en la liberación de transmisor. El bloqueo del cotransporte de cloruro podría alterar la cantidad o el momento del transmisor liberado de terminales, así afectando la sincronización neuronal . Analizar si bajo - [CI-] o exposición mecanismos afectados asociados con la liberación de transmisor, respuestas CAI intracelulares son registradas simultáneamente con CAI y respuestas de campo CA3 durante un tratamiento que notablemente ( aumentos la liberación sináptica espontánea del transmisor de terminales presinápticos .
La mayor liberación espontánea del transmisor es inducida por el tratamiento con el 4-AP (???µ?). Después de que exposición de 40 minutos al estallido sincronizado medio, espontáneo 4-AP-containing descarga son registrados en el área 'CAI y CA3. La conmutación a 4-AP-containing bajo - [C1-] o medio conducido inicialmente , como se muestra previamente, a la explosión espontánea potenciada. Los registros intracelulares del grano má elevado mostraron que la amplitud má elevado actividad sináptica espontánea es provocada como respuesta por el tratamiento 4-AP. La exposición adicional al medio de cloruro bajo estallido espontáneo bloqueado descarga en CAI, aunque CA3 continuado para descargar espontáneamente. En este 568 momento, los registros intracelulares de CAI mostraron que el ruido sináptico espontáneo es aumentado adicionalmente, y permaneció tan durante períodos de tiempo de exposición prolongados al medio de cloruro bajo 4-AP-containing . Estos datos sugieren que los mecanismos responsables de la liberación sináptica de terminales no son negativamente afectados por la exposición de cloruro bajo en una manera que podría explicar el bloqueo de la explosión espontánea 4-AP-induced en CAI. Estos resultados también eliminan la posibilidad que los efectos de bajo - [C1-] o exposición sean debido a modificaciones en propiedades dendríticas CAI que comprometerían su eficacia en la conducción de PSPs al soma.
En todos los experimentos que siguen, [C1-] el o se reduce por el reemplazo equimolar de NaCl con Na+-gluconate. El gluconato se usa en vez de otros reemplazos de anión por varios motivos. En primer lugar, los estudios de técnicas de fijación de voltaje han demostrado que el gluconato parece ser prácticamente impermeant a canales de cloruro, mientras que otros- aniones (incluyendo sulfato, isetionato, y acetato) son permeables a grados diversos. En segundo lugar, el transporte del potasio extracelular a través de glial NKCC1 cotransporte es bloqueado cuando cloruro extracelular es sustituido por el gluconato, pero no es completamente bloqueado cuando sustituido por 569 isetionato. Ya que este cotransportador sensible a Furosemida desempeña un papel significativo en hincharse celular y los cambios de volumen del espacio extracelular (ECS) , el uso del reemplazo de anión adecuado asegurado de que los efectos del presente tratamiento sería comparable a experimentos de Furosemida anteriores. Hochman, y al. (1995) Ciencia 270: 99-102 y Patente de EE.UU. No. 5 902 732, ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En tercer lugar, el formato, acetato, y proprionate generan ácidos débiles cuando empleado como sustitutos de Cl-y dan como resultado a una pronta caída en el pH intracelular ; el gluconato permanece extracelular y no se ha reportado para inducir desplazamientos de pH intracelulares . En cuarto lugar, con objetivos de la comparación el mismo reemplazo de anión que tienen usado en estudios anteriores que examinan los efectos de bajo - [C1-] o en cambios evocados por la actividad del ECS se usa.
Hay alguna suposición que los ciertos reemplazos del anión podrían quelar el calcio. Aunque el trabajo subsecuente haya dejado de demostrar cualquier capacidad significativa de sustitutos del anión de quelar el calcio, todavía hay alguna preocupación en la literatura en cuanto a esta cuestión. La quelación de calcio no pareció ser una cuestión en los experimentos que siguen, los potenciales 570 de la membrana que permanecen - en reposo ya que permanecieron respuestas normales y sinápticas (en efecto, respuestas sinápticas hiperexcitables ) podría ser provocado como respuesta incluso después de varias horas de la exposición al medio donde [C1-] los o tienen reducido por la substitución de gluconato. Adicionalmente , es confirmado que la concentración de calcio en el bajo -[C1-] o-medio es idéntica a esto en el medio de control por cuantificaciones hechas con Ca2 +-selective microelectrodos .
Las ratas adultas Sprague Dawley se preparan como previamente descrito. Brevemente, las partes hipocámpicas transversales, 400 mm de espesor, se cortan usando un cortador que vibra. Partes por lo común contenidas el hipocampo completo y subiculum. Después del recorte, las partes se almacenan en una cámara de posesión oxigenada durante al menos una' hora antes del registro. Todos los registros se adquieren en una cámara de tipo de interconexión con el oxigenado (el 95 % del % 02/5 de C02) el líquido medular cerebral artificial (ACSF) a 340-35 ACSF normales °C contenidos (en mmol/1) : 124 NaCl, 3 KC1, 1.25 NaH2P04, 1.2 MgS04, 26 NaHC03 , 2 CaCl2 , y 10 dextrosa. En algunos experimentos, normales o medio de cloruro bajo se usa conteniendo bicuculline (20µ?) , 4-AP (???µ?) o elevado-K+ (12 mm) . Las soluciones de cloruro 571 bajo (7, 16, y 21 mm [C1-] los o) se preparan por el reemplazo equimolar de NaCl con Na+-gluconate (Sigma Chemical Co. , San Louis, Misuri). Todas las soluciones se preparan de modo que éstos tengan un pH de aproximadamente 7.4 y una osmolalidad de 290-300 mOsm a 35 °C y a equilibrio de carboxigenation con el 95 % de 02 / el 5 % de C02.
Los electrodos agudos llenos con acetato de potasio de 4 m se usan para registros intracelulares de células piramidales CAI . Los registros de campo del CAI o capas de cuerpo celulares CA3 se adquieren con electrodos de cristal de baja resistencia llenos con NaCl (2 M) . Para el estímulo de la vía de garantía subsidiaria de Schaffer, un pequeño electrodo monopolar se coloca en la superficie de la parte a mitad del camino entre áreas ' CAI y CA3. Las actividades espontáneas evocadas por el estímulo de registros de campo e intracelulares son digitalizadas (Neurocorder , Instrumentos de Neurodata, Nueva York, N.Y.), y almacenado en videocinta. El software de AxoScope (Axon Instruments Inc.) en una computadora de la computadora personal se usa para análisis autónomos de datos .
Los microelectrodos selectivos por el ión son fabricados según métodos convencionales conocidos en la técnica. Las pipetas de dos cañones son retiradas y rotas 572 a un diámetro de punta de aproximadamente 3. Oum. El barril de referencia se llena con ACSF y el otro barril es sylanized y la punta llena por parte trasera con' una resina selectiva para K+ (Salar 477317). El resto del barril sylanized se llena con el KCl (140 mm) . Cada barril es conducido, vía lado a lado alambres de Acj/AcfCI, a un elevado amplificador de diferencial dual de impedancia (WPI FD223). Cada microelectrodo selectivo por el ión es calibrado por el uso de soluciones de la composición iónica conocida y se considera adecuado si esto se caracteriza por respuesta cerca-Nemstian inclinada y si permaneciera estable durante todo la duración del experimento.
Después de la colocación en la cámara de interconexión, las partes son superfusionadas a aproximadamente lml/minute. A este índice de flujo, se incorporaron aproximadamente 8-10 minutos para cambios de medios de perfusión para ser completados. Todos lós períodos de tiempo incluyeron en un informe aquí han incorporado este retraso en cuenta y tienen un error de aproximadamente +/-2 minutos.
Efectos de Bajo - [C1-] o en Registros de Campo CAI Otros estudios han mostrado que la exposición prolongada de partes corticales e hipocámpicas al bajo - 573 [C1-] o no afecta propiedades intrínsecas y sinápticas básicas como resistencia de ingreso, generación potencial por la acción potencial, inducida por la despolarización de la membrana que permanece en reposo o transmisión sináptica excitatoria. Un estudio anterior también ha caracterizado en parte las propiedades epileptogenic del bajo - [C1-] o exposición al área CAI del hipocampo. Los •estudios que siguen se llevan a cabo para observar los períodos de tiempo de inicio y el posible cese del bajo - [C1-] o hiperexcitabilidad inducida e hipersincronización .
Las partes (n=6) son inicialmente perfundidas con el medio normal hasta que los registros intracelulares y de campo estables sean establecidos en una célula piramidal CAI y la capa de cuerpo celular CAI, respectivamente. En dos experimentos, la misma célula se mantiene durante todo la duración completa del experimento (mayor que 2 horas) . En los experimentos restantes (n=4) , el registro intracelular inicial se pierde durante la secuencia de cambios medios y los registros adicionales se adquieren de diferentes células. Los patrones de la actividad neuronal en estos experimentos son idénticos a los observados cuando una célula individual se observa.
Los electrodos de campo e intracelulares siempre son colocados en la proximidad inmediata el uno con el otro (<200 gramos) . En cada caso, después de exposición de 574 aproximadamente 15-20 minutos al bajo - [Cl] 0-medio (7 mm) , explosión espontánea desarrollada, primero en el nivel celular, y luego en el campo. Esta actividad de campo espontánea, representando el estallido sincronizado descarga en la población mayor de neuronas, duró a partir de 5-10 minutos, después de cual período de tiempo el registro de campo se hizo silencioso. Cuando el campo primero se hizo silencioso, la célula continuada para descargar espontáneamente. Este resultado sugiere que la actividad demográfica ha sido "desincronizada" mientras la capacidad de células individuales de descargar no ha sido disminuida. Después de exposición de aproximadamente 30 minutos al bajo - [Cl] 0 registro medio, intracelular mostró que las células continuadas para descargar espontáneamente aunque el campo permaneciera silencioso. Respuesta de la célula a la inyección actual intracelular a dos puntos de tiempo demostrados que la capacidad de la célula de generar potenciales de acción tiene no sido disminuido · por el bajo - [C1-] o exposición. Adicionalmente , el estímulo eléctrico en el estrato CAI radiatum estallido provocado como respuesta descarga, indicando que un estado hiperexcitable se mantiene en el tejido.
Efectos de Bajo - [C1-] o en Elevado - [K+] Actividad 575 Epileptiforme 0 inducida en CAI El conjunto anterior de experimentos mostró que la exposición tisular al bajo - [C1-] o medio inducido un breve período de la explosión de potencial de campo espontánea que se cesó dentro de 10 minutos . Si una reducción de [CI-] o en efecto es finalmente capaz de obstruirse espontáneo epileptiforme (es decir sincronizado) explosión, entonces estos resultados sugieren que los efectos antiepilépticos sólo serían probablemente observables después de que este período inicial de la actividad que se revienta se ha cesado. Los efectos temporales del bajo - [Cl] 0 tratamiento en el elevado - [K+] actividad 0 inducida que se revienta son examinados. Las partes (n=12) se exponen al medio donde [K+] 0 tienen aumentado a 12 mm, y los potenciales de campo son registrados con un electrodo de campo en la capa de cuerpo celular CAI. La explosión potencial de campo espontánea se observa durante al menos 20 minutos, y luego las partes se exponen al medio donde [K+] 0 se mantiene a 12 mm, 'pero [C1-] el o se reduce a 21 mm. Dentro de 15-20 minutos después de que el tejido se expone al bajo - [C1-] o/high- [K4 +] de 0 medios, la amplitud de estallido mayor y cada prueba de atletismo tienen una duración más larga. Después de un breve período de esta actividad de campo facilitada (durando 5-10 minutos), el hacer alto que se 576 revienta. Analizar si este bloqueo es reversible, después de al menos 10 minutos del silencio potencial de campo, conmutación nuevamente a elevada - [K+] de 0 medios con el normal [C1-] o. -La explosión regresada dentro de 20-40 minutos. Durante todo cada experimento, respuesta de campo CAI al estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer es monitorizada . Respuestas de campo más mayores son registradas justo antes del cese de la explosión espontánea, durante el período cuando los estallidos espontáneos tienen la amplitud más mayor. Incluso después del bloqueo de la explosión espontánea, sin embargo, puntos demográficos múltiples son provocados como respuesta por el estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer, indicando que la transmisión sináptica es intacta, y que el tejido permaneció hiperexcitable.
En cuatro partes, los registros intracelulares de células piramidales CAI se adquieren junto con el registro de' campo CAI. Durante el período de elevado - [ +] el o indujo la explosión espontánea, hiperpolarizándose actual se inyecta en la célula de modo que los potenciales postsinápticos (PSPs) pudieran ser mejor observados. Después bajo - [C1-] el o-bloqueo de explosión espontánea, potenciales de acción que ocurren espontáneamente y PSPs todavía es observado. Estas observaciones adicionalmente apoyan la vista que la actividad sináptica, en sí, no es 577 bloqueada por el bajo - [Cl] 0 tratamiento.
Bajo - [C1-] o-bloqueo de Actividad Epileptiforme Inducida por 4-AP, Elevado - [K+] 0 y Bicuculline en CAI y CA3 Si bajo - [C1-] o tratamiento podría bloquear la actividad epileptiforme en áreas CAI y CA3 , que es provocado como respuesta por diferentes tratamientos farmacológicos, se muestra para el tratamiento de Furosemida se analiza. Para este conjunto de experimentos, los efectos de bajo - [C1-] o tratamiento en la explosión espontánea que tenida sido inducido por el elevado . - [K4 + ] 0 (12 mm) (n=5), 4-AP (100uM) (n=4), y bicuculline (20 y ???µ?) (n=5) se analizan. En cada conjunto, de experimentos, respuestas de campo son registradas simultáneamente de áreas CAI y CA3 , y en cada caso, la actividad epileptiforme espontánea en ambas áreas CAI y CA3 , son reversiblemente bloqueados dentro de 30 minutos después de que [C1-] o en el medio de perfusión tienen reducido a 21 mm. Estos datos sugieren que, comq Furosemida, bajo - [C1-] o reversiblemente bloquea la explosión espontánea en varios de los modelos in vitro el más comúnmente estudiados de la actividad epileptiforme .
Comparación Entre Bajo [C1-] o y Furosemida en 578 Bloqueo de Elevado - [K] Actividad Epileptiforme 0 inducida Los datos de los conjuntos anteriores de experimentos son consistentes con la hipótesis que los efectos antiepilépticos tanto de bajo - [C1-] o como de Furosemida son regulados por sus acciones en los mismos mecanismos fisiológicos. Para analizar adicionalmente esta hipótesis, la secuencia temporal de efectos del bajo - [C1-] o (n=12) y Furosemida (2.5 y 5 mm) (n=4) en el elevado - [K+] explosión 0 inducida, como registrado con un electrodo de campo en CAI se comparan. Tanto bajo - [CI-] 0 como tratamiento de Furosemida inducido una secuencia temporal similar de efectos: un breve período inicial de la mayor amplitud de la actividad de campo, y luego bloquea (reversible) de la actividad de campo espontánea. En ambos casos, estímulo eléctrico de las garantías subsidiarias de Schaffer respuestas hiperemocionadas provocadas como respuesta incluso después de la explosión espontánea tienen sido bloqueado. Consecuencias de Exposición Prolongada a Bajo - [C1-] o Medio con Variado [K+] 0 En los experimentos precedentes, la actividad presentada es monitorizada en algunas partes para> 1 hora después de que la explosión espontánea tiene sido bloqueado por el bajo - [C1-] o exposición. Después del bajo prolongado - [CÍ-] o exposición, desplazamientos espontáneos, duraderos, 579 que despolarizan desarrollados. La morfología y la frecuencia de estas pruebas de atletismo que ocurren con retraso parecieron relacionarse con el potasio extracelular y concentraciones de cloruro. Un conjunto de experimentos donde llevado a cabo donde [CI-] 0 y [K+] 0 son sistemáticamente variados y los efectos de estos cambios de ión se observa en las pruebas de atletismo espontáneas que ocurren con retraso.
En el primer conjunto de experimentos, las partes se exponen al medio que contiene bajo - [Cl] 0 (7 mm) y normal - [K+] 0 (3 mm) (n=6). Después de exposición de 50-70 minutos a este los episodios medios, espontáneos son registrados en el área CAI; estos episodios aparecieron como desplazamientos negativos 5-10mV en el campo de corriente continua, con el primer episodio que dura durante 30-60 segundos. Cada episodio subsecuente es más largo que el anterior. Esta observación sugerida que los mecanismos homeostáticos por el ión son disminuidos con el tiempo a consecuencia de las concentraciones de ión en el medio bañador. En algunos experimentos (n=2) donde estos desplazamientos de campo de corriente continua negativos tienen los registros inducidos, intracelulares sidos de células piramidales CAI se adquieren simultáneamente con los registros de campo CAI.
Para estos experimentos, los registros intracelulares 580 y de campo se adquieren el uno cerca del otro (<200 gramos) . Antes de cada desplazamiento de campo negativo (10-20 segundos), la neurona comenzó a despolarizar. La despolarización celular se indica por una disminución en el potencial de la membrana que permanece en reposo, un aumento de la frecuencia de tiroteo espontánea, y una reducción de la amplitud de potencial de acción. Coincidente con el inicio de los desplazamientos de campo negativos, las células se hicieron suficientemente despolarizadas de modo que éstos sean incapaces de disparar espontáneo o provocado como respuesta del modo actual (no se muestra) potenciales de acción: la despolarización Ya que neuronal comenzó 10-20 segundos antes del desplazamiento de campo, puede ser que un aumento gradual del potasio extracelular dado como resultado la despolarización de una población neuronal, así iniciando estas pruebas de atletismo. Un aumento de [K+] 0 podría ser debido a modificaciones de los mecanismos de cotransporte glial dependientes de cloruro que normalmente mueven el potasio del extracelular a espacios intracelulares.. Para analizar si los aumentos de [K+] 0 precedieron a estos desplazamientos de campo negativos (y fue paralelo a la despolarización celular) , los experimentos (n=2) se llevan a cabo donde un K+-selective el microelectrodo se utiliza cambios de registro 581 de [K+] 0.
En cada experimento, el K+-selective el microelectrodo y un electrodo de campo se colocan en la capa piramidal CAI el uno cerca del otro (<200µ??) , y un pulso de estimulo se administra a las garantías subsidiarias de Schaffer cada 20 segundos de modo que la magnitud del punto demográfico pudiera ser monitorizada . Desplazamientos de campo negativos múltiples que ocurren espontáneamente son evocados por la perfusión con el bajo - [Cl-0] medio (de 7 mm) . Cada episodio se asocia con un aumento significativo de [K+] 0, con el [K+] 0 aumento que comienza varios segundos antes del inicio del desplazamiento de campo negativo. Un aumento 1.5-2.0mM lento de [K+] 0 ocurrió sobre un intervalo de tiempo de segundos de aproximadamente 1-2 minuto antes del inicio de cada episodio. Respuestas de campo evocadas por el estímulo de una manera lenta mayores en amplitud con el tiempo, junto con el aumento [K+] 0, hasta que justo antes de que del desplazamiento de campo negativo.
En un segundo conjunto de experimentos (n=4), [ +] 0 se aumenta a 12 mm y [C1-] el o se aumenta a 16 mm. Después de éxposición de 50-90 minutos a este medio, reduzca las oscilaciones son registradas en el área CAI. Estas oscilaciones se caracterizan por desplazamientos de corriente continua negativos 5-10mV en el potencial de 582 campo y tienen una periodicidad de aproximadamente 1 segundos de ciclo/40. Inicialmente, estas oscilaciones ocurrieron intermitentemente y tenga una morfología irregular. Con el tiempo, estas oscilaciones se hicieron continuas y desarrollaron una forma de onda regular. Mediante exposición a Furosemida (2.5 mm) , la amplitud de las oscilaciones es disminuida gradualmente y la frecuencia mayor hasta que las oscilaciones sean completamente bloqueadas. Los bajos - [C1-] u oscilaciones inducidas en partes tisulares no han sido incluidos en un informe .previamente. Sin embargo, las características temporales de los episodios oscilatorios albergan un parecido que golpea al bajo - [C1-] o inducido [K+] 0 oscilaciones que se describen previamente en' un puramente axonal preparación.
En un tercer conjunto de experimentos (n=5) [C1-] el o es aumentado adicionalmente a 21 mm y [K+] 0 se reduce nuevamente a 3 mm. En estos experimentos, individuales, desplazamientos negativos que ocurren con poca frecuencia del potencial de campo desarrollado dentro de 40-70 minutos (no se muestran datos) . Estos episodios duración (5-10mV) 40-60 segundos, ocurrieron al azar intervalos, y mantuvieron una duración relativamente constante durante todo el experimento. Estos episodios podrían ser a veces provocados como respuesta por un estímulo eléctrico 583 individual administrado a las garantías subsidiarias de Schaffer .
Finalmente, en un conjunto final de experimentos (n=5), [Cl] 0 se mantiene a 21 mm y [K+] 0 se elevan a 12 mm. En estos experimentos, las pruebas de atletismo espontáneas que ocurren con retraso no son observadas durante el curso de los experimentos (2-3 horas) .
Cambios de [K+] 0 Durante Exposición de Cloruro bajo Las ratas adultas Sprague Dawley se preparan como previamente descrito. Las partes hipocámpicas transversales, 400 mermelada espesa, se cortan con un cortador que vibra y almacenado en una cámara de posesión oxigenada durante 1 hora antes del registro. Una cámara de tipo de la sumersión se usa para K+-selective registros de microelectrodo . Las partes son perfundidas con el oxigenado (el 95 % del % 02/5 de . C02) líquido cefalorraquídeo artificial (ACSF) a 34-35 ACSF normales °C dextrosa de 10 mm contenida, NaCl de 124 mm, KCI de 3 mm, NaH2P04 de 1.25 mm, MgS04 de 1.2 mm, NaHC03 de 26 mm y CaCl2 de 2 mm. En algunos experimentos, normales o medio de cloruro bajo se usa conteniendo 4-aminopiridina (4-AP) a 10011M. Las soluciones de cloruro bajo (21 mm [Cl] 0) se preparan por el reemplazo equimolar de NaCl con Na+-gluconate (Sigma Chemical Co . ) . 584 Los registros de campo del CAI o capas de cuerpo celulares CA3 se adquieren con electrodos de cristal de baja resistencia llenos con NaCl (2M) . Para el estímulo de la vía de garantía subsidiaria de Sc affer, un electrodo de acero inoxidable monopolar se coloca en la superficie del portaobjetos a mitad del camino entre áreas CAI y CA3. Todos los registros son digitalizados (Neurorocorder, Instrumentos de Neurodata, Nueva York, N.Y.) y almacenado en videocinta.
K+ los microelectrodos selectivos son fabricados según métodos convencionales. Brevemente, el barril de referencia de una pipeta de dos cañones se llena con ACSF, y el otro barril es sylanized y la punta llena por parte trasera con KCI con K+-selective resina (Salando 477317) : los microelectrodos selectivos por el ión son calibrados y se consideran adecuados si éstos tienen respuesta de cuesta de Nemstian y permanecieran estables durante todo la duración del experimento.
La exposición de partes hipocámpicas al bajo - [C1-] 0 medio se ha mostrado para incluir una secuencia temporalmente dependiente de cambios en la actividad de células piramidales CAI, con tres fases de características, como se describe anteriormente. En resumen, la exposición al bajo - [C1-] 0 medio da como resultado un breve período de mayor hiperexcitabilidad y 585 descarga epileptiforme espontánea. Con la exposición adicional al bajo - [C1-] o actividad epileptiforme media, espontánea es bloqueado, pero la hiperexcitabilidad celular permanece, y potencial de acción el tiroteo de períodos de tiempo se hace' menor sincronizado el uno con el otro. Finalmente, con la exposición prolongada, el potencial de acción el tiroteo de períodos de tiempo se hace suficientemente desincronizado de modo que respuestas de campo evocadas por el estímulo completamente desaparezcan, las células aún individuales continúan mostrando respuestas monosinápticamente evocadas al estímulo de garantía subsidiaria de Schaffer. Los resultados que siguen demuestran que los efectos antiepilépticos de Furosemida en el antagonismo de cotransporte de cloruro son independientes de acciones directas en la transmisión sináptica excitatoria, y son una consecuencia de una desincronización de la actividad demográfica con cualquier disminución asociada en la excitabilidad.
En seis partes hipocámpicas , los K+-selective y microelectrodos de campo se colocan en la capa de cuerpo celular CAI, y un electrodo estimulante se coloca en la-vía de garantía subsidiaria de Schaffer, y los estímulos de pulso individual (300us) se administran cada 20 segundos. Después de que el valor de referencia estable 586 [K+] O se observa durante al menos 20 minutos, la perfusión se conmuta al bajo - [C1-] o medio. 1-2 minutos después de la exposición al bajo - [C1-] o medio, respuestas de campo se hicieron hiperexcitables ya que el [K+] 0 comenzó a elevarse. Después de aproximadamente 4-5 minutos de la exposición al bajo - [C1-] o medio, la magnitud de respuesta de campo disminuida hasta que sea completamente abolido. El registro correspondiente de [K+] 0 mostró que el potasio comenzó a elevarse inmediatamente después de la exposición al bajo - [C1-] o medio, y que el pico de esto [K+] 0 subida correspondió a tiempo a respuesta de campo CAI máximamente hiperexcitable : Coincidente con la reducción de la magnitud de respuesta de campo, [K4] 0 comenzó a disminuir hacia el final de exposición de 8-10 minutos al bajo - [Cl] 0 medio, se hizo constante para el resto del experimento niveles de control anteriores a 1.8-2.5mM. Cuatro partes se conmutan nuevamente al medio de control y permitieron recuperarse completamente. El experimento es repetido entonces con. el K+-selective microelectrodo colocado en el estrato radiatum. Una secuencia similar de cambios de [K+] 0 se observa en la capa dendrítica, con los valores de [K+] 0 que son 0.2-0.3mM menor que los observados en las capas de cuerpo celulares.
En cuatro partes hipocámpicas , respuestas de cambios 587 evocados por el estímulo de [K+] 0 entre afecciones de control y después de que respuesta de campo CAI es completamente abolida por el bajo - [Cl] 0 exposición se compara. En cada parte, el [K+] 0 cuantificaciones selectivas se adquieren primero en la capa de cuerpo celular, y luego después de que concesión a la recuperación completa en el medio de control, el experimento se repite con el K+-selective el electrodo movido al estrato radiatum. Cada ensayo de estímulo comprendido una descarga de 10 Hz administrada a la garantía subsidiaria de Schaffer durante 5 segundos. Las subidas máximas de [K+] 0 son similares entre afecciones de control un después de la exposición prolongada al bajo [Cl] 0 medio, y entre el cuerpo celular y capas dendríticas. Sin embargo, los períodos de tiempo de recuperación observados después de la exposición prolongada al bajo - [C1-] o son considerablemente más largos que los observados durante afecciones de control.
Estos resultados demuestran que la administración de Furosemida resultó en el mayor [K+] 0 en los espacios extracelulares . La exposición del tejido cerebral al bajo - [Cl] 0 medió inmediatamente inducido una subida de [K+] o por el l-2mM, que permaneció durante todo la duración de la exposición, y es coincidente con el aumento inicial de la excitabilidad y la abolición eventual de respuesta de 463 la solución (100ml) de sulfato de cobre del 10 %. La capa acuosa se extrae con acetato etílico (150ml) , y las capas orgánicas se lavan con EN NaOH (100ml), secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentrado a un sólido color amarillo. Un sólido negro precipitado de la capa de hidróxido de sodio, que es recristalizada de hervir etanol y filtrada caliente.
EJEMPLO 110 - N-morfolinilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ ( furanilmetilo ) amino] benzamida (Furosemida Amida de Morfolinilo de N- ; · NTP-1030 ) Furosemida (7 g, 21.2 mmol) , morfolino (3.69 g, 42.4 mmol) , y N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.43 g, 10.6 mmol) se combina en DMF (56ml), seguido de EDC (8.13 g, 42.4 mmol), con agitación y calentado a 55 °C durante 30 minutos. La reacción se enfría, diluida con acetato etílico (120ml), y lavado con agua (50ml) . La capa acuosa se extrae con acetato etílico adicional (4xl20ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, concentrado, y secado en vacío a 40 °C para producir 6.8 g (el 80 %) del N-morfolinilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2 [ ( furanilmetilo) amino] benzamida .
EJEMPLO 111 - 3 - (N, -dimetilaminopropilo ) 5- 464 Aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzamida (Furosemida 3- (N, -dimetilaminopropilo ) amida; NTP-1031) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 107 (NTP-1027), con Furosemida (10 g, 30.2 mmol) , CD-I (5.3 g, 33.3 mmol), y 3- (dimetilamino) - 1 propilamina (3.4 g, 33.3 mmol) en TF (200ml) . La mezcla de reacción se diluye con agua (200ml), extraído con acetato etílico (2x400ml), lavado con el bicarbonato sódico saturado (400ml) , y las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado a un sólido color blanco, que se seca en un vacío a 50 °C para producir 11.5 g (el 92 %) de 3- (N, -dimetilaminopropilo) 5-aminosulfonil-4-chloro-2 [(furanilmetilo) amino] benzamida.
EJEMPLO 112 - 3- (N, N-dimetilaminopropilo) - N-metilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzamida (Furosemida 3- (N, N-dimetilaminopropilo) -N-metiloamide; NTP-1032) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 110 (NTP-1031), con Furosemida (10 g, 30.2 mmol), CD-I (5.3 g, 33.3 mmol), y N, N, N ' -trimetilo-1 , 3 -propanediamine (3.6 g, 33.3 mmol) en TF (200ml) . La mezcla de reacción se diluye con agua (200ml), extraído con acetato etílico (2x400ml) , lavado con el bicarbonato 465 sódico saturado (400ml), y las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado a un sólido color blanco, que se seca en un vacío a 50 °C para producir 11.5 g (el 90 %) de 3 - (N, N-dimetilamino) propil-N-metilo 5-aminosulfonil-4-chloro-2 [(furanilmetilo) amino] benzamida.
EJEMPLO 113 - 2-etil(l piperidinilo ) 5-aminosulfonil-4-chloro-2- [ (furanilmetilo) amino] benzamida (Furosemide Piperidiniletilo Amide; NTP-1033) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 107 (NTP-1027), con Furosemida (10 g, 30.2 mmol) , CD-I (5.88 g, 36.2 mmol), y 2-(l piperidinilo) etanamine (4.26 g, 33.2 mmol) en TF (44ml) . La mezcla de reacción se concentra, disuelta en acetato etílico (200ml) , y la fase orgánica se lava en ácido clorhídrico 1M (100ml), luego con EN hidróxido de sodio (100ml) . La fase orgánica es secada entonces sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y concentrado. Un precipitado formado en la capa ácida que se elimina mediante filtración. El filtrado es neutralizado a pH=8 con 1N hidróxido de sodio, y extraído con acetato de isopropilo (2x200ml) . La fase orgánica se separa y concentrado, luego secado en vacío a 40 °C para producir 5.3 g (el 40 %) producción de 2- (1-piperidinilo) etilo 5aminosulfonil-4-chloro-2- [( furanilmetilo) amino] 466 benzamida .
EJEMPLO 114 - Metilo 3-Aminosulfonil-5-?,?-dibutilamino-4-fenoxibenzoato (Ester de Bumetanide Dibutilamino Metilo) Ester de metilBumetanida (7.56 g, 20 mmol), triacetoxiboro idruro de sodio (5.93 g, 28 iratiol) , y ácido acético (119 mmol) se combina en el de 1,2 dicloroetanós (DCE) (90ml) y enfriado a 0 °C . Una solución de butiraldeh do (1.8ml, 20 mmol) en DCE (-lOml) se suministra más de 12 horas vía lado a lado una bomba de jeringa (lml/hour) y permitió calentarse a temperatura ambiente durante la noche. HPLC mostró 51:38 materia prima / producto deseado, entonces triacetoxiborohidruro de sodio adicional (5.93 g, 28 mmol) se agrega,- la reacción se enfría, y butiraldehido adicional (1.8ml, 20 mmol) en DCE (10ml) se agrega vía lado a lado syringe'pump durante la noche. HPLC mostró 24:62:6 la materia prima / deseó product/bisalkylation. La tercera adición de triacetoxiborohidruro de sodio y butiraldehido mostró 15:62:9 la materia prima / deseó product/bisalkylation. La reacción es inactivada con el bicarbonato sódico saturado, extraído con diclorometano, y concentrada. El producto sin refinar se disuelve en diclorometano (5ml), diluido con heptanos (200ml), y diclorometano es selectivamente 467 evaporado, produciendo un precipitado. El compuesto con especificidad de objetivo es por último purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato etílico del 5-50 % en hexanos) para producir 2.89 g (el 33 %) de metilo 3-Aminosulfonil-5-?, -dibutilamino-4-fenoxibenzoato .
EJEMPLO 115 - 3 -Aminosulfonil-5-N, N-dibutilamino-4-fenoxibenzoico ácido (Bumetanida de N-butilo; NTP-2014) A un matraz deshidratado, de 5 litros se agrega la Bumetanida (998g, 2.744 moles, 1 eq) y TF (1.9 L) . La solución depurada consiguiente se agita durante 15 minutos y el CD-I (466g, 2.88 moles, 1.05 Eq) se agrega 1 en porciones más 1 hora. La mezcla gradualmente espesada y se deja agitando a temperatura ambiente durante dos horas. A esta mezcla blanca espesa se agrega MeOH (600ml) y la mezcla agitada durante dos horas a temperatura ambiente y luego enfriado a 0 °C durante 10 minutos. KOtbu (339g, 3.01 moles, 1.1 Eq) se agrega en porciones donde se mantienen una temperatura de reacción de 0-10 °C. La mezcla consiguiente se deja agitando durante 6 horas hasta que HPLC mostrara la conversión completa. El solvente se elimina vía lado a lado evaporación rotatoria y diluido con acetato etílico (2 L) y agua (2 L) y agitado. La capa acuosa se divide y extraído con acetato etílico (2 x 500 ML) y organics combinado lavado con la salmuera, secó 468 (MgS04) , filtrado y concentrado para producir éster 2 (1200g, pureza del 85 ) . Este sólido color blanco se diluye con agua (4 L) y calentado a 80 °C durante 1.5 horas (todavía heterogéneo) , enfriado a 55 °C y luego filtrado. Los sólidos filtrados se lavan con agua (1 L) , secado en el filtro durante 12 horas, y luego transferido a un horno de vacío (35 °C) y secado durante 18 horas para producir éster 2 (788g, producción del 76%, pureza del 92 % por HPLC) . A un deshidratado, 50L el matraz se agrega la Bumetanida metiloester 2 (3.12 kgs, 8.27 moles, 1.0 Eq) , ácido acético (2.5 L, 43.7 moles, 5.3 Eq) , butiraldehído (850ml, 9.5 moles, 1.15 Eq) y dicloroetano (16.5 L) . La mezcla de color café heterogénea se agita 5 minutos y luego enfriado a 0 °C más de dos horas . Triacetoxiborohidruro de sodio (4 kgs, 19 moles, 2.3 Eq) se agregan en porciones más de dos horas. La mezcla ligeramente más depurada se deja la edad durante la noche a 0 °C. HPLC indicada ninguna materia prima restante. Agua (10 L) se agrega de una manera lenta a 0 °C y luego agitado durante dos horas. Agitación es detenida y las capas separadas. La capa orgánica se lava con agua (3 L) y las capas acuosas combinadas se extraen con CH2C12 (2 x 2L) y organics combinados se lavan con la salmuera, secó (MgS.04) , filtrado y concentrado para producir éster sin purificar 3. Este sólido color blanco amarillo pegajoso y 469 heptano (9L) se agregan a un reactor de SOL y agitado enérgicamente durante 6 horas. La suspensión blanca resultante es filtrada y los sólidos lavados con heptano (1 L) . Este sólido color blanco sin purificar se coloca en un 12 reactor L y acetato etílico (2L) y heptano (1.75 L) se agrega y la mezcla traída para calentarse en reflujo durante 30 minutos. Agitar la pala se elimina y la mezcla permitida para enfriarse durante la noche. Los sólidos color blanco resultantes se secan en un horno de vacío (60 °C) durante la noche para producir éster 3 (1790 g, el 50%, 98 % puro por HPLC).
Toa 5 matraz L es NaOH (285 g, 6.6 moles. 2.5 Eg) y agua (1.75 L) . La mezcla se enfría a 0 °C y EtOH (2.5 L) se agrega y la mezcla de edad avanzada para cinco mintues . A esta mezcla depurada se agrega la Bumetanida dibutilamino éster de metilo 3 (1.1 kgs , 2.61 moles, 1.0 Eq) en porciones más de 15 minutos. La mezcla heterogénea se deja caliente a temperatura ambiente más de 16 horas. Ahora la mezcla homogénea es. muestreada por HPLC y determinada a estar completa. Esta mezcla es filtrada y mitad concentrado vía lado a lado rotovap. La solución se coloca nuevamente en el reactor y ácido clorhídrico (5 M, ag) se agrega gota a gota, la precipitación dando como resultado eventual del producto. La adición de ácido es continuada hasta el pH alcanzado 2.5 (900ml de HC1 de 5 470 m) . La suspensión acuosa blanca espesa se agita durante una hora y los sólidos filtrados, lavados con agua (1 L) y heptano (3 L) . El análisis de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) mostró la Bumetanida del 0.1 % y el producto de alguilación de sulfonamida del 1.4 %. Los sólidos color blanco son colocados entonces en un horno de vacío (60 °C) y secados durante la noche para producir NTP2014 (476 g, producción del 47%, pureza del 98 %). Ver la Figura 10.
EJEMPLO 116 N, N-dimetilo 3 -Aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide (Bumetanida Dimetiloamide; NTP-2015) La Bumetanida (12.4 g, 34.3 mmol), HOBt (4.63 g, 34.3 mmol) , y EDC (13.15 g, 68.6 mmol) se combina eri TF (80ml), seguido mediante la adición de la dimetilamina como una solución de 2.0 m en TF. (80ml), y la mezcla se deja agitando durante 2 horas. T mezcla de reacción se diluye con agua (250ml) y diclorometano (150ml), y la fase orgánica se lava con agua y 1 hidróxido de sodio N, secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato etílico del 20 % en diclorometano) para producir 9.64 g (el 72 %) de N, N-dimetilo 3-aminosulfonil-5-N,Ñ-dibutilamino-4-fenoxibenzamide . 471 EJEMPLO 117 - N-bencilo 3-Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide (Bumetanida onobencilamide , Bumetanida Bencilamide; NTP-2018) La Bumetanida (10.92 g, 30 mmol), HOBt (4.05 g, 30 mmol) , bencilamina (16.06 g, 150 mmol), y EDC (11.49 g, 60 mmol) se combina en TF (150ml) y calentado a se calientan en reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría, diluida con diclorometano (200ml) , y la fase orgánica se lava con 1 hidróxido de sodio N (50ml), entonces agua (100ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, evaporado, y el residuo es filtrada a través de un enchufe de sílice con diclorometano, y evaporada para producir 7.2 g (el 53 %) del N-bencilo 3-aminosulfonil-5-N-butilamino- 4fenoxibenzamide .
EJEMPLO 118 - N-Bencil-N-metilo 3-Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide (Bumetanida Bencilmetiloamide; NTP-2019) Bumetanida (11.93 g, 32.8 mmol), HOBt (2.21 g, 16.4 mmol), N-bencilmetiloamine (19.87 g, 164 mmol), y EDC (12.06 g, 62.9 mmol) combinado en TF (160ml) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de reacción es evaporado, y diclorometano (125ml) y agua (125ml) se 472 agrega al residuo. La fase orgánica se lava con EN hidróxido de sodio (10ml) , y las capas se separan. La fase acuosa se lava con agua (100ml) . La fase orgánica se mezcla con agua (50ml) , y EN ácido clorhídrico se agrega hasta que el pH de la mezcla sea aproximadamente del pH 8. La fase orgánica es separada entonces, lavada con agua (100ml) , y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó, y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con diclorometano , acetato, y acetato etílico del 10 %) para producir 11.56 g (el 75 %) de N-bencil-N-metilo 3-aminosulfonil-5-Nbutilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 119 - (R) -a-Metilobencil 3-Aminosulfonyl-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide ( (R) .- Bumetanida a-Metilobencilamine; NTP-2020) Este compuesto se elabora usando la Bumetanida y (IR) - 1-feniletanamine .
EJEMPLO 120 - ( S ) a-Metilobencil 3 -Aminosulfonil butilamino-4-fenoxibenzamide ( (S) - Bumetanida Metilobencilamine; NTP-2021) Este compuesto se elabora usando la Bumetanida y - 1-feniletanamine . 473 EJEMPLO 121 - N-metilo 3 -Aminosulfonil-5-N-butilamino-4- fenoxibenzamide (Bumetanida Monometiloamide, Bumetanida Metiloamide; NTP-2016) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 109 (NTP-1030), con la Bumetanida (11.66g, 32.0 mmol), HOBt (4.54 g, 33.6 mmol) , EDC (12.22 g, 63.7 mmol), y metilamina (solución de 2.0 m en TF, 160 mmol) en TF (120ml) . El solvente es evaporado y diclorometano (175ml) y agua (100ml) se agrega al residuo. La fase orgánica es separada entonces y lavada con 1N hidróxido de sodio. La capa orgánica es lavada entonces con agua, secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado en vacío. El producto es recristalizado de diclorometano/heptano, produciendo 7.41 g (el 61 %) de N-metilo 3 -aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 122 - N-etilo 3-Aminosulfonil-5-N-butilamino-4- fenoxibenzamide (Monoetilamida de Bumetanida, Bumetanida Etiloamide; NTP-2017) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (11.77g, 32.4 mmol), HOBt (4.37 g, 32.4 mmol), etilamina (2M solución en TF, 140 mmol), y EDC (12.42 g, 64.5 mmol) en TF (150ml) . La reacción se calienta a '50 °C inicialmente y permitió enfriarse y reaccionar durante la noche. El solvente es 474 evaporado, y el residuo es dividido entre diclorometano (250ml) y agua. Un precipitado formado y se elimina mediante filtración. La fase orgánica se lava con agua, secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y evaporado. El producto es recristalizado de acetato etílico, produciendo 9.25 g (el 73 %) de N-etilo 3-aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzámide .
EJEMPLO 123 - N- (3- (Dimetilamino) propilo) - N-metilo 3-Aminosulfoni1-5-N-butilamino-4-fenoxibenzámide (Bumetanida N- (3- (Dimetilamino) propilo) - Amida de N-metilo; NTP-2026) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (9.71 g, 26.6 mmol), HOBt (3.6 g, 26.6 mmol) , N, N, N ' -trimetilo-1 , 3 -propanediamine (9.29 g, 80 mmol), y EDC (10.2 g, 53 mmol) en TF (150ml) . Después de 45 minutos, el solvente de reacción es evaporado y el residuo es dividido entre diclorometano (150ml) y agua (100ml). Capa orgánica lavada con 1N hidróxido de sodio seguido de agua. La fase orgánica se separa y secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y evaporado. El producto sin refinar se purifica en una columna de gel de sílice de Biotage usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90:9:1), recuperando 6.41 g (52.1 %) de N-deseado (3- (dimetilamino) 475 propilo) - N-metilo 3-aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 124 - N-piperidinilo 3-Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide (Amida de N-piperidinilo de Bumetañida; NTP-2023) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (11.64g, 32 mmol) ; HOBt (2.16 g, 16 mmol), piperidina (12.75 g, 150 mmol) , y EDC (9.2 g, 48 mmol) en TF (120ml). La reacción se calienta a reflujo durante la noche. El solvente de reacción es evaporado, y el residuo es dividido entre diclorometano (150ml) y agua (150ml) . La fase orgánica se lava con EN hidróxido de sodio (75ml) , seguido de agua (75ml) , 0.1M ácido clorhídrico (75ml), bicarbonato sódico saturado (75ml), y agua (75ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, y concentrado. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato etílico del 10 % en diclorometano) para producir 8.17 g (el 59 %) de N-piperidin-l-ilo 3-aminosulfonil-5-Nbutilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 125 - N-morfolinilo 3 -Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide (Amida de N-morfolinilo de Bumetanida; NTP-2024) 476 La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (11.48g, 31.5 mmol), HOBt (2.13 g, 15.8 mmol) , morfolino (13.72 g, 158 mmol), y EDC (9.66 g, 50.4 mmol) en TF (160ml) . Después de 5 horas, la reacción es el 85 % completada, entonces EDC adicional (2 g, 10.4 mmol) se agrega, y la reacción se calienta a 50 °C. La mezcla de reacción se enfria, y el solvente es evaporado. El residuo es dividido entre diclorometano (150ml), agua (100ml) , y EN hidróxido de sodio (20ml) . La fase orgánica es lavada entonces con agua (100ml), secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, evaporado, y el residuo es purificado adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (acetato etílico del 25 % en diclorometano) para producir 12.63 g (el 92 %) del N-morfolinilo 3aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 126 - 2-Butilamino-N- ( 3 propilo del dimetilamino ) -4-fenoxi-5-sulfamoyl-benzamide (Bumetanida (3- (N, N-dimetilaminopropilo) amida; NTP-2025 La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 119 (NTP-2016), con la Bumetanida (9.57g, 26 mmol), HOBt (3.54 g, 26 mmol), 3-dimetiloaminopropilamine (8.0 g, 79 mmol), y EDC (lO.l.g, 53 mmol) en TF (150ml). La reacción se calienta para calentarse en reflujo durante o 477 45 minutos, enfriados, y el solvente es evaporado. El residuo es dividido entre diclorometano (150ml) y agua. La fase orgánica se lava con agua (2x 100ml) , luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y evaporado. El producto sin refinar se purifica usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para producir 6.15 g (el 53 %) de 3-(N, Ndimetiloamino) propilo) 3-aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 127 - N-pirrolidinilo Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzamide (Amida de N-pirrolidinilo de Bumetanida; NTP-2022) La reacción se lleva a cabo de manera similar al EJEMPLO 118 (NTP-2016), con la Bumetanida (11.69g, 32 mmol), HOBt (4.33 g, 32 mmol) , EDC (12.3 g, 64 mmol) , pirrolidina (6.84 g, 96 mmol), y EDC (12.3 g, 64 mmol) en TF (150ml). La reacción está completa después de que 45 minutos a se calientan en reflujo. El solvente es evaporado y el residuo es dividido entre diclorometano (200ml) y agua. La fase orgánica se lava con agua (2xl00ml), secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y evaporado. El producto sin refinar es filtrado a través de un enchufe de sílice usando acetato etílico, produciendo 7.25 g (el 54 %) del N-pirrolidinilo 478 aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzamide .
EJEMPLO 128 - (R) -a-Metilobencil 3-Aminosulfonil-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato ( (R) - Bumetanida a-Metilobencil Ester; NTP-2035) Este compuesto se elabora de manera similar al EJEMPLO 127 sólo usando (R) -1-feniletanol .
EJEMPLO 129 - (S) -a-Metilobencil 3 -Aminosulfony-l-5-?-butilamino-4-fenoxibenzoato ((S) - Bumetanida a- Metilobencil Ester; NTP-2036) La Bumetanida (12 g, 32.9 mmol) y diimidazol de carbonilo (6.08g, 37.5 mmol) se combina en TF (100ml) a temperatura ambiente. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas, en donde señale a un blanco precipitado formado. Éter dietílico (360ml) se agrega y la reacción se agita durante adicionales 1.5 horas. La mezcla de reacción es filtrada a través de un embudo en vacio para producir 3-aminosulfonil-5-N-butilamino-4-fenoxibenzoyl imidazol . El precipitado se lava con éter dietílico y secado en el embudo durante 20 minutos. El precipitado se disuelve en acetonitrilo (106ml) y (S) - 1-feniletanol (13.05 g, 106.8 mmol) se agrega. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante diez minutos. Trihidrato de campo CAI. Esta pérdida de respuesta de campo CAI durante el bajo - [C1-] o exposición es con la mayor probabilidad debido a la desincronización . de períodos de tiempo de tiroteo neuronales . Considerablemente, los aumentos evocados por el estímulo de [K+] 0, tanto en el cuerpo celular como en capas dendríticas son casi idénticos antes y después del bajo completo - [C1-] o bloqueo de respuesta de campo CAI. Estos datos sugieren que el impulso sináptico evocado por el estímulo comparable y la generación de potencial de acción ocurrieron en afecciones de control y después bajo [C1-] o el' bloqueo del campo.
Conjuntamente estos datos demuestran que el antiepiléptico y los efectos desynchronizing del antagonista de cotransporte de cloruro, Furosemida, son independientes de acciones directas en la transmisión sináptica excitatoria y son una consecuencia de una desincronización de la actividad demográfica sin la disminución en la excitabilidad.
Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
Cambios de pH Extracelular Durante Exposición de Cloruro bajo Los antagonistas del cotransportador anion/chloride-dependent, como Furosemida y bajo - [C1-] o, pueden afectar a procesos transitorios de pH extracelulares que podrían contribuir al mantenimiento de la población sincronizada, actividad. La rata las partes cerebrales hipocámpicas se preparan como se describe en el Ejemplo 80, excepto el NaHC03 es sustituida por la cantidad equimolar de HEPES (26 nM) y una cámara de tipo de la interconexión se usa.
En cuatro partes cerebrales hipocámpicas la explosión espontánea continua es provocada como respuesta por la exposición al medio que contiene lOOuM 4-AP. Los registros de campo se adquieren simultáneamente de las capas de cuerpo celulares en áreas CAI y CA3. Un estímulo administrado cada 30 segundos a las garantías subsidiarias de Schaffer durante todo la duración de los experimentos. Después de al menos 20 minutos de la explosión continua se observa, las partes se exponen a nominalmente el bicarbonato libre, 4-AP-containing HEPES medio. No hay ningunos cambios significativos observados en respuestas de campo espontáneas o evocadas por el estímulo que resultan a partir de la exposición prolongada (0.2 horas) al medio HEPES. Después de que las partes tienen expuesto durante al menos 2 horas al medio HEPES, la perfusión se conmuta a 4-AP-containing HEPES medio donde [C1-] tienen reducido a 21 mm. La exposición al bajo - [C1-] o HEPES medio inducido las secuencias idénticas de episodios, y al mismo tiempo curso, como previamente había observado con el bajo - [C1-] o NaHC03 -conteniendo el medio. Después del bloqueo completo de la explosión espontánea, el medio de perfusión se conmuta nuevamente al medio de HEPES con el normal [C1-] o. Dentro dé 20-40 minutos, explosión espontánea reanudada, en el período de tiempo la explosión espontánea tiene reanudado, las partes tienen sido perfundido con el medio HEPES nominalmente sin bicarbonato para el mayor que 3 horas .
Estos datos sugieren que las acciones del antagonismo de cotransporte de cloruro en sincronización y excitabilidad son independientes de afecta en la dinámica del pH extracelular . Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos (p.ej, aquellos trastornos neurodegenerativos que implican crisis epilépticas). En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar crisis epilépticas, trastornos de crisis epiléptica, epilepsia, crisis epilépticas epilépticas, y otros trastornos neurodegenerativos, donde los trastornos neurodegenerativos implican crisis epilépticas, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí.
EJEMPLO 152 Eficacia terapéutica de Furosemida en el Alivio de Síntomas de Dolor en un Modelo experimental en animal de Dolor neuropático La capacidad de los compuestos descritos aquí (p.ej, Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida, así como análogos, y profármacos de lo mismo) para aliviar el dolor puede ser examinada en roedores usando el modelo de Chung del dolor neuropático. Paseante, y al. (1999) Mol. Med. Hoy 5:319-321. Dieciséis Largas-Evans ratas de sexo masculino adultas se pueden usar en este estudio. Todas las ratas pueden recibir el ligamiento medular del nervio L5 como detallado menor a. Ocho de las dieciséis ratas pueden recibir una inyección (intravenosa) de Furosemida y permanecer ocho puede recibir la inyección intravenosa del vehículo sólo. El umbral del dolor puede evaluarse inmediatamente usando la prueba de retirada de pata mecánica. Las diferencias en umbrales del dolor entre los dos grupos pueden compararse. Pruebas de la capacidad de los compuestos descritos aquí (p.ej. La Bumetanida, Furosemida, la Piretanida, la Azosemida, y la Torsemida, así como los análogos, y los profármacos de lo mismo) alivia el dolor puede observarse como un umbral del dolor más elevado que el grupo que recibió el vehículo.
Chung Model de Neuropatía El ligamiento de nervio medular se lleva a cabo bajo la anestesia isoflourane con animales colocados en la posición propensa para obtener acceso a los nervios medulares L4-L6 izquierdos. Bajo la amplificación, aproximadamente un tercero del proceso transversal se elimina. El nervio medular L5 se identifica y cuidadosamente disecado libre del nervio medular L4 adyacente y luego fuertemente ligado usando una 6-0 sutura de seda. La herida se somete a tratamiento con una solución antiséptica, la capa muscular es suturada, y la incisión se cierra con clips de herida. Las pruebas conductuales del umbral de retirada de pata mecánico ocurren dentro de un período de un 3-7 día siguiente la incisión. Brevemente , los animales se colocan dentro de una cámara de Plexiglás (20X10.5X40.5 cm) y permitieron habituarse para 15 minutos. La cámara se coloca encima de una malla seleccionan de modo que los estímulos mecánicos puedan administrarse a la superficie plantar de ambos hindpaws . Las cuantificaciones de umbral mecánicas para cada hindpaw se obtienen usando un/abajo método con ocho monofilamentos de von Frey (5, 7, 13, 26, 43, 64, 106, y 202 mN) . Cada ensayo comienza con una fuerza de von Frey de 13 mN administrados a la derecha hindpaw para aproximadamente 1 segundo, y luego hindpaw izquierdo. Si no hay ninguna respuesta de retirada, la siguiente fuerza más elevada se administra. Si hay respuesta, la siguiente fuerza inferior se administra. Este procedimiento se lleva a cabo hasta que ninguna respuesta se elabore en la fuerza más elevada (202 mN) o hasta que cuatro estímulos se administren siguiente respuesta inicial. El umbral de retirada de pata del 50 % para cada pata se calcula usando la fórmula que sigue: [Xt] registran = [vFr] log+ky donde [vFr] es la fuerza de último von Frey usado, k=0.2268, que es el intervalo promedio (en unidades de log) entre los monofilamentos de von Frey, y y, es un valor que depende mediante el patrón de respuestas de retirada. Si un animal no responde al pelo de von Frey más elevado (202 mN) , entonces y=1.00 y respuesta de retirada de pata mecánica del 50 % para aquella pata se calculan para ser 340.5 mN. Las pruebas de umbral de retirada de pata mecánicas se llevan a cabo tres veces y los valores de retirada del 50 % se promedian sobre los tres ensayos para determinar el umbral de retirada de pata mecánico medio para la pata izquierda y derecha para cada animal.
EJEMPLO 153 Eficacia terapéutica de Furosemida y Bumetanida en Alivio de los Síntomas de Ansiedad Intensa o Contabiliza Trastorno de Tensión Traumático La utilidad terapéutica de Furosemida y Bumetanida en el tratamiento del trastorno de tensión traumático postal puede ser examinada determinando la capacidad de estos compuestos de aliviar la ansiedad intensa en el acondicionamiento de miedo contextual en ratas .
El acondicionamiento de miedo contextual implica formar pares un episodio aversive, en este caso choque de pie moderado, con un ambiente distintivo. La concentración de la memoria de miedo se evalúa usando la congelación, una reacción defensiva común de las especies en ratas, notables por la inmovilidad completa, excepto la respiración. Si las ratas se colocan en un ambiente distintivo y son inmediatamente impresionadas éstos no aprenden a temer el contexto. Sin embargo, si éstos se dejan exploran el ambiente distintivo algún día antes de choque inmediato, éstos muestran la ansiedad intensa y el miedo cuando colocado nuevamente el mismo ambiente. Dividiendo procesalmente el acondicionamiento de miedo contextual en dos fases, los efectos de tratamientos en la memoria para el contexto (específicamente un hipocampo proceso con base) de aprender la asociación entre el contexto y choque o experimentar el aversiveness de choque (que dependen el conjunto de circuitos de respuesta mediante emocional que incluye amygdala) son por separado estudiados. El síndrome de tensión traumático postal (PTSD) en humanos se ha mostrado para relacionarse con el conjunto de. circuitos de respuesta emocional en el amygdala, y el acondicionamiento de memoria por esta razón contextual es un modelo extensamente aceptado para PTSD.
El experimento 24 ratas empleadas. Cada rata recibida un 5 episodio de minuto individual de exploración de un pequeño, novedoso ambiente. Setenta y dos horas más tarde éstos se colocan en el mismo ambiente e inmediatamente recibieron dos choques del pie moderados (1 milliamp) separado por el de 53 segundos. Veinticuatro horas más tarde, 8 de las ratas recibidas una inyección (I.V) . de Furosemida (los 100mg/kg) en el vehículo (DMSO) , y 8 de las ratas se inyectan Por vía intravenosa con la Bumetanida (50mg/kg) en el vehículo (DMSO) . Permanecer 8 ratas recibidas una inyección de DMSO por sí solo. Cada rata es nuevamente colocada en el mismo ambiente durante 8 minutos durante los cuales el período de tiempo congelándose se cuantifica, como un índice de Pavlovian miedo condicionado. o Cuatro cámaras idénticas (20X20X15 cm) se usan. Todos los aspectos del momento y control de episodios están bajo el control de microordenador (MedPC, MedAssociates Inc., Vermón, EE . UU) . La cuantificación de la congelación se lleva a cabo a través de una cámara de vídeo de cabeza conectada con el microordenador y es automáticamente marcada usando una unidad de producto de especialidad del software, FreezeFrame (OER Inc., Reston, VA) El período de tiempo helado total se analiza en un análisis de varianza unidireccional (A OVA) la prueba, con la dosis de fármaco como el factor dentro de los grupos .
Como se muestra en la FIGURA 20 congelación considerablemente menor se observa en animales sometidos a tratamiento con la Bumetanida o con Furosemida que en animales que reciben el vehículo por sí solo, indicando que la Bumetanida, Furosemida, la Piretanida, la Azosemida, y la Torsemida pueden ser con eficacia empleadas en el tratamiento del trastorno de tensión traumático postal y otros trastornos de ansiedad (p.ej, ansiedad, ansiedad aguda, infunda pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica) .
EJEMPLO 154 Eficacia terapéutica de Furosemida y Bumetanida en Alivio de Ansiedad La eficacia terapéutica de Furosemida y Bumetanida en el alivio de la ansiedad es examinada evaluando ¦ los efectos de estos compuestos en el susto potenciado por miedo (FPS) la prueba en ratas. Esta prueba comúnmente es usada para distinguir efectos de fármaco ansiolíticos de efectos no específicos, como la relajación de sedación/músculo Veinticuatro ratas recibidas un 30 período de minuto de la adaptación al aparato FPS.
Veinticuatro horas más tarde, valor de referencia asustan amplitudes se recolectan. Las ratas están divididas entonces en tres grupos igualados basados en el valor de referencia asustan amplitudes. Una de las ratas mostradas un valor de referencia considerablemente más elevado asusta que los demás y es excluido de los experimentos. Grupos 1 y 2 Por lo tanto, comprendió 8 ratas cada uno, con el Grupo 3 que comprende 7 ratas . Siguiente el valor de referencia asustan la recolección de amplitud, 20 formaciones de pares de luz/choque se administran en dos sesiones más de dos días consecutivos (es decir, 10 formaciones de pares de luz/choque por día) . Durante el último día (día 5), los Grupos 2 y 3 recibieron una inyección (i.v). de Furosemida (100mg/kg) o de Bumetanida (70mg/kg) en vehículo (DMSO) y Grupo 1 vehículo recibido por sí solo. Inyecciones que siguen inmediatamente, asuste amplitudes se evalúan durante asustan por sí solo ensayos y asustan más el miedo (luz seguida de asustan) los ensayos. Temer potenciado asustan ( light+startle las amplitudes menos asustan por sí solo amplitudes) se compara entre los grupos de tratamiento.
Miedo Condicionado Pavloviano Los animales son entrenados y analizados en cuatro dispositivos de estabilímetro idénticos (Med-socios) .
Brevemente, cada rata se coloca en un pequeño cilindro de Plexiglás. El piso de cada estabilímetro - comprendió cuatro barras de acero inoxidable de 6 mm de diámetro 18 n ii separados aparte a través de qué choque puede administrarse. Los movimientos de cilindro dan como resultado el desplazamiento de un acelerómetro donde él voltaje consiguiente es proporcional a la velocidad del desplazamiento de jaula. Asustar la amplitud se define como el voltaje de acelerómetro máximo que ocurre durante el 0 . 25 primer segundo después de que el estímulo asustar se administra. La salida analógica del acelerómetro es amplificada, digitalizada en una escala de 0 - 4096 unidades, y almacenada en un microordenador. Cada estabilímetro se contiene en un ventilado, enciéndase - y bloque que atenúa el sonido. Todas las cuantificaciones de nivel de sonido se elaboran con un Metro de Nivel de Sonido de Precisión. El ruido de un ventilador de ventilación unido a un flanco de cada bloque de madera producido un nivel de ruido de fondo total de 64 dB. El estímulo asustar es un estallido de un 50 milisegundo del ruido de fondo (período de tiempo de decaimiento de la subida de 5 milisegundo) generado por un generador de ruido de fondo. El estímulo condicionado visual empleado es la iluminación de una bombilla adyacente a la fuente de ruido de fondo. El estímulo no condicionado es 0.6 choque 5 de pie mA con la duración de 0.5 segundo, generado por cuatro constante y actual shockers ubicado fuera de la cámara. La presentación y la secuenciación de todos los estímulos están bajo el control del microordenador.
Procedimientos de FPS comprendidos 5 días de pruebas; •10 durante días 1 y 2 valor de referencia asusta respuestas se recolectan, días 3 y 4 formaciones de pares de luz/choque se administran, día que 5 pruebas por el susto potenciado por miedo se lleva a cabo.
Correspondencia: Durante los dos primeros días todas 5 las ratas se colocan en los cilindros de Plexiglás y 3 minutos más tarde presentado 30 asustan estímulos a un interestímulo de 30 segundos interval. Una intensidad de 105 dB se usa. La media asusta la amplitud a través de los 20 30 asustan estímulos durante el segundo día se utiliza adjudican ratas en grupos de tratamiento con medios similares.
Entrenamiento: Durante los 2 días que siguen, las ratas se colocan en los cilindros de Plexiglás. Cada día 3 25 minutos que siguen después de la entrada, 10 formaciones de pares de CS-choque se administran. Choque se administra durante el último 0.5 segundo del 3.7 segundo CSs a un intervalo de interensayo promedio de 4 minutos (intervalo, 3-5 minutos ) .
Pruebas: las Ratas se colocan en el mismo asustan bloques donde éstos son entrenados y después de que 3 minutos se presentan con 18 estímulos asustar que provocan como respuesta (todos a 105 dB) . Éstos firman con las iniciales asustan estímulos se utilizan nuevamente se habitúan las ratas al audífono asustan estímulos. Treinta segundos después del último de estos estímulos, cada animal los 60 recibidos asustan estímulos con la mitad de los. estímulos presentados por sí solo (asuste por sí solo ensayos) y la otra mitad 3.2 segundo presentado después del inicio del 3.7 segundo CS (ensayos de CS-startle) .
Todos asustan estímulos se presentan a un intervalo de interestímulo de 30 segundos medio, aleatoriamente diverso entre 20 y de 40 segundos.
Medidas: Los grupos de tratamiento se comparan en la diferencia en asustan la amplitud entre CS-startle y asustan - por sí solo ensayos (tema la potenciación) .
La Figura 21 muestra que el valor de referencia amplitudes de susto para cada grupo de ratas determinadas antes del día de prueba. La Figura 22 muestra que la amplitud de respuesta en asusta por sí solo ensayos determinados durante el día de prueba inmediatamente siguiente la inyección de DMSO por sí solo, Bumetanida o de Furosemida, con la Figura 23 exposición de la puntuación de diferencia (asuste por sí solo el miedo potenciado asusta) durante el día de prueba. Como se muestra en las figuras, una puntuación de diferencia según las estadísticas considerablemente inferior se observa en ratas sometidas a tratamiento con Furosemida o con Bumetanida que en ratas sometidas a tratamiento con el vehículo por sí solo, indicando que tanto Furosemida como la Bumetanida son efectivas en reducir la ansiedad.
Las Figuras 24 y 25 muestran asustar por sí solo amplitud y la puntuación de diferencia, respectivamente, una semana después del tratamiento con Furosemida o con Bumetanida. Los animales sometidos a tratamiento con Furosemida o con Bumetanida se encuentran para tener una puntuación de diferencia más elevada que animales sometidos a tratamiento con el vehículo por sí solo. Otros compuestos, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí pueden esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para trastornos de ansiedad (p.ej, ansiedad, ansiedad aguda, infunda pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD), trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar trastornos de ansiedad (p.ej. La ansiedad, ansiedad aguda, infunde pánico el trastorno, el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo obsesivo (OCD) , trastorno de tensión posttraumático (PTSD) , trastorno por ansiedad generalizada, y fobia específica) que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí .
EJEMPLO 155 Seleccionar los compuestos descritos aquí pueden no actuar sobre el cotransportador de Na+K+2C1- (NKCC1) Un derivado de Bumetanida selecto, NTP-2014 se analiza para su capacidad de inhibir NKCC1 comparado con una Bumetanida control. El protocolo puede llevarse a cabo de acuerdo con Panet y Alan El Diario de Biología celular, el Tomo 114, Número 2, julio de 1991 337-342. Los fibroblastos dérmicos adultos humanos se siembran a 3 concentraciones: 3000 / 5000 / 10000 en 96 placas de cultivo de pocilio con DMEM complementado con FCS del 10 % y glutamina de 4 mm (37°C, C02 ) . El medio es sustituido por DMEM complementado con FCS del 0.2%, glutamina de 4 mm y HEPES de 20 mm (37°C, C02 ) . El ensayo de NKCC puede llevarse a cabo según el procedimiento de trabajo de norma como se describe en Chassande, y al. (1988) "El Na+/K+/Cl-cotransporte en células de glioma C6." Eur. J. Biochem. 171: 425-433.
En los datos como se muestra, el 100 % representa el influjo RV en células de control sin el uso de Bumetanida y el 0 % representa Rb + influjo en células de control con la Bumetanida a 30µ?. En dos diferentes sistemas indicadores celulares in vitro analizados (A7r5 células inmortalizadas y cultivos celulares primarios) , NTP-2014 no mostró ninguna inhibición del transporte de cloruro NKCC1. Incluso en la presencia de un cotransportador que activa mitogen (p.ej, FGF) , NTP-2014 no inhibió NKCC1. Ver la FIGURA 32. Por lo tanto, los compuestos descritos aguí descrito aquí no actúan sobre NKCC1 y se esperan no para tener ningún efecto diurético. Esto permite la administración de los compuestos descritos aquí descrito aquí sin efectos secundarios diuréticos no deseados.
EJEMPLO 156 Los compuestos Descritos Aquí no Tienen Ningún Efecto Diurético (p.ej - NTP-2014) Los animales son ayunados durante la noche antes de la. dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual de PBX. A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El. vehículo, DMSO, y los compuestos de prueba (p.ej, NTP-2014) se administran vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg. Los animales se administran un vehículo control, Bumetanida PO (30mg/kg + PBx) o NTP-2014 a 10mg/kg, 50mg/kg o 100mg/kg. Los resultados de volumen de orina acumulativos se muestran en la FIGURA 33A. Los resultados de excreción de sodio acumulativos se muestran en la FIGURA 33B. Los resultados de excreción de potasio acumulativos se muestran en la FIGURA 33C.
La curva de Bumetanida muestra la excreción considerable de la orina (FIGURA 33A) , sodio (FIGURA 33B) , y potasio (FIGURA 33C) . Por otra parte, NTP-2014 no se diferencia sensiblemente del vehículo control. Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) no muestran ningún efecto diurético y pueden administrarse a dosis elevadas (p.ej, 100mg/kg) sin efectos secundarios diuréticos no deseados. Adicionalmente, el tratamiento con los compuestos (incluyendo profármacos de lo mismo) descrito aquí, incluyendo los derivados de Bumetanida descrita aquí, se espera para tener efectos similares.
EJEMPLO 157 Compuestos Pueden Tener Débil o Ningún Efecto Diurético Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual de PBx. A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una. dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg. La Figura 27 ilustra el volumen de orina acumulativo.
Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento . Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual de PBX. A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, D SO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg. La Figura 28 ilustra la excreción de sodio acumulativa.
Los animales son ayunados durante la noche antes de la dosificación y no tienen ningún acceso al agua potable antes de cualquier pretratamiento. Alimento y agua son retenidos a través de la recolección de muestra terminal o durante las 6 primeras horas de la recolección de muestra sanguínea, donde aplicable. Antes de la administración de artículo de prueba todos los animales son tratados previamente con una dosis IP individual de PBX. A aproximadamente 5 a 6 minutos antes de dosificación de todos los animales recibidos un single oral (PO) gavage dosis de Cloruro de sodio del 0.9 % para Inyección, USP, a un volumen de dosis de 15ml/kg. El vehículo, DMSO, y los artículos de prueba, NTP-2024 y NTP-2006, se administra vía lado a lado una dosis IP individual a un volumen de dosis de lml/kg. La Figura 29 ilustra la excreción de potasio acumulativa.
La Figura 30 ilustra la duración acumulativa disminuida de descargas hipocámpicas en un modelo de la epilepsia de lóbulo temporal mesial después de la administración de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y ésteres de Torsemida y análogos de amida (p.ej, NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003). Los resultados menor a son normalizados a la afección de predosis para cada uno del grupo de tratamiento que incluye vehículos control de solución salina y DMSO. Las dosis de compuestos de artículo de prueba son 50mg/kg para NTP-2014 y NTP-2026. y 150mg/kg para NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003.
La Figura 31 ilustra el número disminuido de descargas hipocámpicas en un modelo de la epilepsia de lóbulo temporal mesial después de la administración de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y ésteres de Torsemida y análogos de amida (p.ej, NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003). Los resultados menor a son normalizados a la afección de predosis para cada uno del grupo de tratamiento que incluye vehículos control de solución salina y DMSO . Las dosis de compuestos de artículo de prueba son 50mg/kg para NTP-2014 y NTP-2026 y 150mg/kg para NTP-2024, NTP-2006, NTP-1007, y NTP-1003.
Además, varios de los análogos se observan para tener efectos diuréticos considerablemente inferiores que los generalmente asociados con Furosemida o con Bumetanida.
Por lo tanto, el tratamiento con los compuestos descritos aquí, incluyendo los análogos y profármacos, de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí puede esperarse para tener efectos similares. Los compuestos (incluyendo análogos y profármacos) descrito aquí se pueden usar en métodos de tratar y/o impedir (profiláctico) para la epilepsia (p.ej, crisis epilépticas, crisis epilépticas epilépticas, trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) . En términos particulares, los compuestos descritos aquí se usan en un método para tratar la epil'epsia (p.ej, crisis epilépticas. crisis epilépticas epilépticas, trastorno de crisis epiléptica, y otros trastornos neurológicos que implican crisis epilépticas (p.ej, parálisis cerebral, Síndrome de Ohtahara) ) que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo (incluyendo profármacos) de la Bumetanida, Furosemida; Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí.
EJEMPLO 158 Registros Hipocámpicos in vitro de miniatura y corrientes postsinápticas inhibitorias espontáneas (mIPSCs y sIPSCs) El flujo iónico en células neuronales se cuantifica usando métodos convencionales. Kandel y Schwartz Principies de la Ciencia de Los nervios la 2da Edición (1985), ver, p.ej, las páginas 128-131. El registro se lleva a cabo in vitro en partes hipocámpicas (CAI capa celular piramidal). Para registrar GABAA-IPSCs, la transmisión glutamatérgica y GABAB es bloqueada agregando DNOX (50µ?), AP-5 (50µ?), y SCHS0911 (20 mm) en el medio. La solución intracelular CsCl comprendido y 0X314. El derivado de Bumetanida de prueba (p.ej, NTP-2014) se aplica a los medios de baño. Los resultados se muestran en la FIGURA 34A-B.
NTP-2014 mostró aumentó GABAA impulso inhibitorio, incluyendo un notable aumento en IPSCS espontáneo en un modelo de parte hipocámpico donde NTP-2014 consecuentemente mostró una disminución significativa en el período de tiempo entre episodios inhibitorios (p.ej, la frecuencia aumentada de episodios) . NTP-2014 disminuido el intervalo medio entre episodios inhibitorios de 257 milisegundos a 205 milisegundos (FIGURA 34A) y 535 a 401 milisegundos (FIGURA 34B) .
NTP-2014 también mostró aumentó GABAA impulso inhibitorio, incluyendo un notable aumento en IPSCs en miniatura en un modelo de parte hipocámpico donde NTP-2014 consecuentemente mostró una disminución significativa en el período de tiempo entre episodios inhibitorios (p.ej, la frecuencia aumentada de episodios) . NTP-2014 disminuido el intervalo medio entre episodios inhibitorios de 315 milisegundos a 162 milisegundos y de 361 a 160 milisegundos. Los resultados se muestran en la FIGURA 35A-B.
Los datos presentados aquí demuestran que el intervalo entre miniatura y corrientes postsinápticas inhibitorias espontáneas (mIPSCs y sIPSCs, respectivamente) los episodios son sustancialmente disminuidos en la presencia de NTP-2014. Los efectos resultantes indican un aumento muy significativo de la frecuencia de episodios inhibitorios. Estos datos sugieren un mecanismo presináptico que aumenta la liberación de GABA de las neuronas por la acción de compuestos descritos aguí.' Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan parasinápticamente y pueden administrarse a dosis elevadas (p.ej, 100mg/kg) sin los efectos secundarios no deseados por lo general asociados con compuestos GABAérgicos (p.ej, sedación de benzodiacepinas ) . Adicionalmente, el tratamiento con los compuestos descritos aquí, incluyendo los compuestos descritos aquí, se espera para tener efectos similares.
EJEMPLO 159 Pruebas Moleculares in vi tro de Derivados de Bumetanida Selectos en Isoformas de Receptor de GABAA El diseño experimental para la selectividad selecciona La adición de la GABA a células GABAérgicas activa él recombinante receptores de GABAA expresados para, creando un movimiento a través del canal de ión en el receptor de GABAA. La corriente eléctrica generada por el movimiento de iones de cloruro en las células puede cuantificarse .
Las células de HEK-293T son transitoriamente transfectadas con rata o subunidades de receptor de GABAA humanas. El registro de técnicas de fijación de voltaje completo y celular no se lleva a cabo a-50mV a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de prueba se diluyen de una reserva recientemente hecha en DMSO, la GABA se prepara de una reserva congelada. Para cada GABA de experimento o GABA + un compuesto de prueba se aplica durante 5 segundos, y la corriente eléctrica generada por el movimiento de iones de cloruro en las células se cuantifica y registrado como una traza del actual contra el periodo de tiempo.
Fármacos GABAérgicos clásicos Los fármacos GABAérgicos clásicos Cp.ej, benzodiacepinas ) son agonistas no selectivos que aumento tanto la amplitud como el curso de período de tiempo de corrientes inhibitorias en el receptor de GABAA. Como se muestra en la FIGURA 36, a (A) FRISIUM (clobazam) un anticonvulsivo, (B) AMBIEN (zolpidem) un auxiliar de sueño, y VALIUM (C) (diazepam) un fármaco ansiolítico, todo el aumento tanto la amplitud como curso de período de tiempo de corrientes inhibitorias en el receptor de GABAA. los agonistas del receptor de GABAA activan receptores de GABAA concentraciones de GABA a bajas, y mientras efectivo, también inducen efectos secundarios de SNC que incluyen la sedación, la- respiración disminuida, la cognición disminuida, y disminuyeron la función de motor.
Derivados de Bumetanida Los compuestos descritos aquí Cp.ej, NTP-2014) se analizan la GABA a alta y baja concentraciones contra isoformas de receptor de GABAA múltiples (p.ej, alE3Y2, a2ß3?2, a3S3Y2, a?3?2 , a5ß3?2 , un 43Y2) · NTP-2014 selectivamente antagoniza la isoforma de receptor de GABAA a4 inhibiendo corrientes en la isoforma de receptor de GABAA a4. Las concentraciones de GABA más elevadas dan como resultado a la mayor inhibición que sugiere que NTP-2014 actúa un inhibidor no competitivo. Los resultados se muestran en la FIGURA 37. NTP-2014 inhibe las corrientes en la isoforma de receptor de GABAA a4 parasináptica en interneuronas GABAérgicas . isoforma lS3y2 de receptor de GABAA" Los receptores ?-containing no mostraron ninguna activación significativa en respuesta a ??µ? NTP-2014. La subunidad Al-es el predominante una subunidad en el cerebro adulto. En términos generales, la amplitud de la corriente no es afectada, con una mezcla del mayor período de tiempo de decaimiento y la amplitud disminuida observada en la concentración más elevada (??µ?) pero ninguna modificación a disminuye concentraciones . Esto es en contraste con la considerablemente mayor modulación positiva observada con la acción de benzodiacepinas y otros agentes GABAérgicos clásicos (FIGURA de referencia 37A-C) . Los resultados se muestran en la FIGURA 39.
Isoformas a2/a 3 / OÍ 5 de receptor de GABAA Isoformas de receptor de GABAA que contienen a2 , a3 , a5 subtipos de subunidad, ??µ? NTP-2014 reducido la tasa de decaimiento a (A) ?µ? y (B) ???µ de GABA. Hay una cantidad diversa de la inhibición de la corriente en estado estable evidente sobre todo prominente para el a2-y receptores a5-containing concentraciones de GABA a más elevadas. Una mezcla del pequeño efecto positivo y el efecto negativo de NTP-2014 se observan en los receptores OÍ2 -containing a una concentración de GABA inferior. Los resultados se muestran en la FIGURA 41.
Isoformas a4/a 6 de receptor de GABAA Los receptores que contienen el a4 y subunidades a6 se inhiben por NTP-2014 concentraciones de GABA a más elevadas, pero inafectado concentraciones de GABA a inferiores. Los resultados se muestran en la FIGURA 41. Esto es consistente con la inhibición no competitiva por el bloque de canal abierto y es claramente diferente de la acción inhibitoria de Furosemida. La sensibilidad de estos receptores a la inhibición parece ser muy similar, con un IC50 entre el 10-30µ?. La Figura 41C ilustra que el EC50 = 20.2µ? para NTP-2014 en a4 o en isoformas de receptor de GABAA a6.. La inhibición también parece ser algo dependiente del voltaje, con la mayor, inhibición a potenciales de la membrana positivos.
Adicionalmente, cuando comparado con NTP-2014, la Bumetanida no tiene ningún efecto en la isoforma de receptor de GABAA hasta una concentración de ???µ?. NTP-2014 muestra un IC50 = 161.1M. Estos resultados se muestran en la FIGURA 42.
NTP-2014 parece tener un diferente mecanismo de la acción mediante los receptores de GABAA. El efecto primario es una inhibición de cloruro GABA total actual que reduce "impulso". Esto se observa mejor a a4, entonces a6, a5, a2 y luego a3 y es consistente con el antagonismo no competitivo, es decir bloque de canal abierto.
La actividad de NTP-2014 ocurre a través de al menos dos trayectos - inhibición de receptores que contienen subunidades específicas, p.ej, a4, y a través de una carencia de la modulación positiva de al. Mayor acción vía lado a lado un aumento de la liberación de GABA a las sinapsis darían como resultado a la modulación positiva de estos receptores y así se esperarían para dar como resultado a una disminución en frecuencia de crisis epiléptica y ansiedad. Éstos también pueden reducir el dolor, sobre todo dolor neuropático. La inhibición es el único efecto observado a a4 , a5, y a6-que contiene receptores. Ambos estos efectos pueden requerir una subunidad y, ya que F - conteniendo receptores son inafectados por lOuM NTP-2014.
EJEMPLO 160 Modelo de Pata de formalina de Dolor neuropático de la Prueba de formalina en pata (fase tardía) en el ratón El método descrito aquí detecta la actividad analgésica / la actividad de agente antiin'flamatorio, generalmente usada para compuestos de prueba para alivio de dolor, neuropatía particularmente diabética o neuropatía nociceptiva. Ver a Wheeler-Aceto , y al. (1991) Psicofarmacología 104: 35-44.
Métodos Los ratones se les proporcionan una inyección intraplantar de formalina del 5 % (25µ1) en la pata izquierda posterior. Este tratamiento induce la paliza de pata en animales de control. Los ratones son brevemente observados a intervalos 1 minuto entre 15 y 50 minutos después de la inyección de formalina y la cantidad de ocasiones que los ratones se observan la paliza de la pata inyectada es registrado. Hay 10 ratones por grupo y la prueba se lleva a cabo "ciega" .
Los derivados de Bumetanida fp.ej, NTP-2014, NTP-2026, NTP-2024) son evaluados a 3 dosis cada uno, administrados i.p. 30 minutos antes de la prueba (es decir, 15 minutos antes de formalina) , y comparado con un grupo de vehículo control común. Gabapentin (100mg/kg i.p.) administrado en las mismas afecciones experimentales, se usa que la sustancia de referencia. El experimento varios grupos incluidos. Los datos se analizan grupos al comparar tratados con el vehículo control usando pruebas de Mann-Whitney sin formar pares.
Especies Usadas El hombre Rj : ratones de NMRI , pesando 20 - 30 g (intervalo máximo por experimento = 5 g) al principio de los experimentos, obtenidos de Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle , Francia.
Alojamiento de animal Los ratones son alojados en grupos de 10 en jaulas macrolon (25 x 19 13 cm x) en la carnada de madera (Litalabo - SPPS, 95100 Argenteuil, Francia) con el libre acceso a alimento (el Código 113 - CAJA FUERTE, 89290 Augy, Francia) y agua hasta no analizado (o como se indica otra cosa) . El establo se mantiene bajo encenderse artificial (12 horas) entre 7:00 y 19:00 en temperatura ambiente controlada de 21 ± 3°C, y humedad relativa entre el 30-80 %.
Sacrificio Los ratones son sacrificados al extremo de los experimentos por la exposición a una mezcla de 02/C02 (20 % %/80) seguido de C02.
NTP-2014 (21, 105 y 210mg/kg) se administra i.p. 30 minutos antes de la prueba (es decir 15 minutos antes de formalina) . NTP-2014 claramente disminuido la puntuación de paliza a partir de 15 a 50 minutos después de inyección de formalina, vehículos control en comparación con (el-38%, p <0.05; el-99%, p <0..001 y el-90%, p <0.001, respectivamente) . NTP-2026 (116 y 231mg/kg) se administra i.p. 30 minutos antes de la prueba (es decir 15 minutos antes de formalina) , dosis dependientemente disminuida la puntuación de paliza a partir de 15 a 50 minutos después de inyección de formalina, vehículos control en comparación con (el-49%, p <0.01 y el-82%, p <0.001, respectivamente). NTP-2026 es dispersado en HPMC del 0.2 % en solución salina fisiológica con una disminución de Tween ® 80 (el 2 % del volumen total) al homogenato la preparación. Esto no tiene ningunos efectos a 23.1mg/kg. Gabapentin (100mg/kg i.p.) Administrado en las mismas afecciones experimentales, notablemente disminuyó la puntuación de paliza a partir de 15 a 50 minutos después de la inyección de formalina, vehículos control en comparación con (el-68%, p <0.001). Estos resultados sugieren la presencia de actividad analgésica depurada / actividad de agente antiinflamatorio para NTP-2014 (de 21 a 210mg/kg i.p.) y NTP-2026 (a 116 y 231mg/kg i.p.) durante el tardío introducen la Prueba de formalina en pata progresivamente el ratón. Los resultados se muestran en la FIGURA 43.
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan parasinápticamente y pueden administrarse para tratar el dolor neuropático sin los efectos secundarios no deseados por lo general asociados con compuestos GABAérgicos (p.ej, sedación de benzodiacepinas) . Adicionalmente , el tratamiento con los compuestos descritos aquí, incluyendo los compuestos descritos aquí, se espera para tener efectos similares.
EJEMPLO 161 Prueba de Movimiento rápido de cola Pacientes: CD de sexo masculino 1 (25-35 g, Charles River) se usan para todos los estudios. Los ratones son alojados en grupos de cinco en cámaras de Plexiglás con el anuncio disponible alimenticio y hídrico libitum. Todos los animales se mantienen en ciclo ligero/oscuro de 12 hr (luces durante a 7:00 AM) en una temperatura - y colonia de animal controlada por la humedad. El estado de salud de los animales usados en este estudio es examinado en arrival . Sólo los animales en la salud adecuada son aclimatados a afecciones de laboratorio y usados en el estudio. El período de aclimatación al vivero es mínimo de 7 días. Todos los experimentos de animal se llevan- a cabo según un' protocolo aprobado de acuerdo con lineamientos institucionales y de acuerdo con la Guía para el Cuidado y el Uso de Animales de Laboratorio como adoptado y promulgado por los Institutos Nacionales de la Salud.
Pruebas conductuales : la Eficacia de los compuestos de prueba se evalúa usando el 52 °C prueba de movimiento rápido de la cola de agua caliente. La latencia a la primera señal de un rápido movimiento rápido de la cola se obtiene como el punto final conductual (Jannsen, y al. 1963). Cada ratón es analizado primero durante la latencia basal sumergiendo su cola en agua y registrando el período de tiempo a respuesta. Los ratones que no responden dentro de 5 segundos son excluidos de pruebas adicionales. Los compuestos de prueba son inyectados entonces y permanecen en reposo los ratones durante latencias térmicas a 10, 20, 30, 45, 60, 90, postinyección de 120 y 180 minutos (si un efecto de fármaco disminuido menor al 20 % para el promedio de grupo entonces las pruebas se detiene para aquel grupo) . La antinocicepción se calcula por la fórmula que sigue: la Antinocicepción de % - 100 x (analizan la latencia de control por la latencia) / (latencia de 10 controles) . Una puntuación máxima es adjudicada (el 100 %) a animales que no responden dentro de 10 segundos para evitar el daño tisular.
Preparación de Materiales de Prueba: NTP-2014 (m.w. 420.52 para base libre; número de lote: el 004JXSO47) se disuelve en hidroxipropilmetilcelulosa del 0.2 % (HPMC) en solución salina fisiológica para producir concentraciones finales de entre 3.2 y 10mg/ml (pH-7.4). NTP-2024 (m.w. 433.52 para base libre; número de lote: el 024DGM048) se disuelve en HPMC del 0.2 % en solución salina fisiológica para producir concentraciones finales de entre 5.6 y 18mg/ml (pH-7.4). NTP-2026 (m.w. 462.61 para base libre; número de lote: el 002JRA064) se disuelve primero en ETOH del 100 % (lOx solución) y luego esta solución madre se diluye a concentraciones finales de 5.6-10mg/ml usando HPMC del 0.2 % en solución salina fisiológica (pH-7.4). La concentración ETOH final es aproximadamente el 10 %. Tween 80 (1-2 disminuciones) se agrega a todas las soluciones de ayudar en la solubilización de compuestos. Un vehículo similar se usa como un control. El sulfato de morfina se disuelve en solución salina fisiológica.
Grupos Experimentales: el Vehículo control (HPMC del 0.2 % con 2 disminuciones de Tween 80) Morfina controla NTP-2014 (32, 56 y 100mg/kg) , NTP-2024 (56, 100 y 180mg/kg), NTP-2026 (56, 100 y 180mg/kg) . Todos los grupos contenidos n=8-10 ratones.
Resumen de Resultados: Valores de A50 antinociceptivos (y el 95 % de CL) : Morfina A50: 9.84 (8.79 a 11.01) mg./kg; NTP-2014 A50: 53.71 (44.41 a 64.95) mg./kg; NTP-2024 A50: No determinado, el-48 % a 180mg/kg *,- NTP-2026 A50: No determinado, aproximadamente el 25 % a 56mg/kg. La solubilidad leve resulta como la dosis más elevada analizada (180mg/kg o 18mg/ml) . La solubilidad significativa resulta en la dosis más elevada analizada (100mg/kg o 10mg/ml). Los resultados se muestran en la FIGURA 44A-D.
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan parasinápticamente y pueden administrarse para tratar el dolor sin los efectos secundarios no deseados por lo general asociados con compuestos GABAérgicos (p.ej, sedación de benzodiacepinas) . Adicionalmente , el tratamiento con los compuestos descritos aquí, incluyendo los compuestos descritos aquí, se espera para tener efectos similares .
EJEMPLO 162 Taxol Modelo de Neuropatía Inducido La neuropatía periférica es afecciones crónicas que se levantan cuando los nervios se dañan por trauma, enfermedad, insuficiencia metabólica o por ciertos fármacos y toxinas. Las perturbaciones sensoriales asociadas con agentes quimioterapéµticos, como paclitaxel, (Taxol) , abarcan desde el hormigueo leve a la incineración espontánea, por lo común en la periferia como las manos y pies. Los síntomas se hacen más intensos con la terapia continuada y pueden dar como resultado a la debilidad, la ataxia, el entumecimiento y el dolor, limitando la dosis y/o tratamiento con el agente quimioterapéutico .
En este estudio, un modelo experimental en animal de la neuropatía sensorial Taxol-inducida se emplea para evaluar los efectos de los compuestos de prueba del patrocinador, para respuesta a la sensibilidad táctil usando la prueba de von Frey de la alodinia mecánica. La hiperalgesia térmica también es analizada, pero descubierta siendo un punto final inadecuado en este modelo ya que los resultados son inconcluyentes ; las ratas no desarrollaron consecuentemente la hiperalgesia después del tratamiento de Taxol. Por lo. tanto, la alodinia mecánica Taxdl-inducida se emplea como el punto final conductual cuantificado .
Gabapentin, 100mg/kg, IP es capaz de mitigar la alodinia mecánica observada a consecuencia del dolor neuropático Taxol-inducido . De forma similar, las ratas sometidas a tratamiento con NTP-2014 (75mg/kg, IP) mostraron una mejora significativa de la alodinia cuando comparado con el grupo de vehículo control.
Las ratas dosificadas con NTP-2026 mostraron una leve mejora durante el día 32 en comparación con los valores de predosis durante el día 31, aunque no cerca de la significancia. Tres de los nueve animales en este grupo mostraron la inversión completa de la alodinia.
Debido al rápido y cerca del metabolismo completo de NTP-2024 en ratas, el pretratamiento con un inhibidor metabólico (piperonilbutoxide, PBx) se utiliza que aumentan exposiciones sistémicas al compuesto. Mientras esto no aumentó la capacidad de NTP-2024 de mejorar el dolor, su actividad contra la alodinia mecánica comprometida la interpretación de los resultados con NTP- 2024. Además, los efectos agudos de la administración PBx pueden haber causado un aumento de dolor y angustia a los animales basados en la post-dosis observaciones clínicas.
Preparación de solución/suspensión La sustancia de prueba es homogerieizada y dispersada usando un mortero y una mano en hidroxipropilmetilcelulosa del 0.2 % (HPMC) en solución salina fisiológica, que funcionó como el vehículo. Los artículos de prueba se administran intraperitonealmente en volúmenes de dosis de peso corporal 10ml/kg. Las preparaciones se elaboran recientemente para cada día de la administración.
Preparación de inhibidor metabólico, piperonilo butóxido Antes del artículo NTP-2024 de prueba y administración de grupo de vehículo control, las ratas son tratadas previamente a 30 minutos y nuevamente a 10 minutos antes de la administración de artículo de prueba con un inhibidor metabólico general, piperonilo butóxido (150mg/kg i.p.) en DMSO, a un volumen de lml/kg.
Una enmienda durante la conducta del estudio, eliminado la administración de butóxido piperonilo (150mg/kg i.p.) como un pretratamiento contra de NTP-2024 (grupo 3) para la segunda porción del estudio. Los animales son tratados previamente con Solución salina para la segunda porción del estudio.
El artículo, de referencia, Gabapentin, se formula en solución salina a una concentración de lOOmg/mL y administrado subcutáneamente a un volumen de dosis de peso corporal lml/kg (para una concentración de dosificación de 100mg/kg) .
Procedimientos experimentales: Animales Un total de ciento catorce (114) ratas Sprague Dawley de sexo masculino es pedido de Harían Sprague Dawley Inc., Indianapolis , Indiana, EE. UU. Los animales son el patógeno específico libre y aproximadamente 7 semanas mediante llegada a MDSPS - Farmacología de Eficacia. Los animales se reciben en dos lotes, primer lote sesenta y tres animales contenidos y segundo lote cincuenta y un animales contenidos .
Mediante dar recibo por los animales son desempaquetados y colocados en jaulas. Una inspección de salud visual se lleva a cabo en cada animal para incluir la evaluación de la capa, extremidades y orificios. Cada animal también es examinado de cualquier signo anormal en postura o movimiento. Un animal llegó con su ojo cerrado y potencialmente ciegue, el animal es sometido a eutanasia el día de arrival . No hay ninguna indicación de infección o trauma que habría afectado los otros animales, y los animales restantes son aceptados para el uso en el estudio.
Ambiente Los animales son alojados dos (2) por jaula a MDSPS en policarbonato depurado jaulas plásticas y enriquecimiento recibido en forma de la ropa de cama de Enrich-o-cobs . La temperatura se configura para mantenerse a 18-26°C (64- 79°P) con una humedad relativa del 30 - 70 %. La temperatura y la humedad son monitorizadas diariamente y mínimos y máximos registrados. En varias ocasiones, la humedad es intermitentemente fuera de gama (inferior que el 30 % ) . Como los animales permanecieron sanos durante el curso del estudio, se piensa que esto no tiene ningún efecto indeseable al estudio.
Alimento y Agua Los animales tienen el anuncio libitum acceso al · granulado oval Dieta de Picolab Rodent Certificada 20 (P I Feeds Inc., Richmond, Indiana, EE . UU) así como agua desionizada de la Farmacología de Eficacia MDSPS en la producción de casa. La dieta de roedor se analiza por el fabricante para niveles de metales pesados específicos, · aflatoxin, organofosfatos , y nutrientes específicos. Agua se analiza para metales pesados y minerales disueltos. Los certificados del análisis para alimento y agua son mantenidos en el MDSPS - archivos de Farmacología de Eficacia. No se anticipa que el nivel de contaminantes conocidos en el suministro y agua interfirió con el objetivo o la conducta de este estudio.
Jaula e Identificación de Animal Los animales son individualmente identificados con un marcador de oído exclusivo adjudicado a dan recibo. Además, naipes de jaula fijados a sus jaulas cantidad de estudio identificada, cantidad de animal, designación de tratamiento, especies/cepa, y género.
Asignación a Grupos de tratamiento Para la inclusión en el estudio (primera porción) , los animales tienen una prueba de pata térmica basal, que se cuantifica antes de inyecciones de Taxol. Los animales con una puntuación de pata térmica mayor que 15 segundos son excluidos del estudio. Dos (2) animales que tienen puntuaciones de pata térmicas mayor a 15 segundos son excluidos del estudio. Sesenta y un (61) animales cumplidos los criterios de inclusión y Taxol recibido.
Durante el día 28, todos los animales que recibieron Taxol se analizan para la hiperalgesia térmica. Los animales necesarios para tener al menos una disminución del 20 % de valor de referencia para inclusión en el segmento de tratamiento del estudio. Los animales insuficientes cumplidos esto los criterios y el estudio son enmendados para permiten la alodinia mecánica (von Frey) para sustituir la hiperalgesia térmica como el criterio principal de valoración.
Los animales adicionales son ordenados y recibidos para cumplir el tamaño de grupo. Todos los animales experimentaron a una predosis basal vonFrey prueba, que se cuantifica antes de la inyección de Taxol . Para la inclusión en el estudio, los animales necesarios para hacer un valor de referencia von Frey marcan mayor a 12. Ocho (8) animales tienen una puntuación de von Frey menor a 12 y son excluidos del estudio. Cuarenta y tres (43) animales cumplidos los criterios de inclusión y Taxol recibido .
Durante el Día 31, todos los animales Taxol administrados se analizan para la alodinia mecánica usando vonFrey. Los animales que reciben una puntuación de 13 o menor a son asignados a grupos de tratamiento. Las puntuaciones de alodinia mecánica para cada grupo son revisadas para asegurar los valores medios y las desviaciones estándares son homogéneas. Las ratas son asignadas a grupos de tratamiento, 9 ratas por grupo.
El peso corporal se obtiene durante el período de aclimatación, antes del primer día de la administración de fármacos y cada semana durante el estudio.
Observaciones clínicas Los animales se observan para señales de la reacción anormal al Taxol. Las observaciones clínicas son registradas para cada animal diariamente principio del primer día de. la inyección de Taxol, y durante una semana siguiente la última inyección de Taxol . Las observaciones diarias de los animales ocurrieron a través del estudio, pero no son registradas a menos que descubrir anormal ocurriera .
Administración de Taxol Todos los animales se administran Taxol, 2mg/kg, IP a un volumen de dosis de lml/kg, durante Días 1, 3, 5 y 7.
Analizar Administración de Artículo Durante el Día 32, todos los animales recibidos una inyección intraperitoneal individual de artículo de prueba o vehículo según la Tabla 1 y 2. Para el grupo 1 (vehículo) , las ratas son tratadas previamente con el butóxido de Piperonilo (150mg/kg IP, volumen de dosis de lml/kg) a 30 minutos y nuevamente a 10 minutos antes de la administración de vehículo. Cuatro animales en el grupo 3 (NTP-2024) también son tratados previamente con el butóxido de Piperonilo (150mg/kg IP, volumen de dosis de lml/kg) a 30 minutos y nuevamente a 10 minutos antes de la administración de vehículo. Los animales en Grupos 2, 3, 4, & 5 son tratados previamente con Solución salina (volumen de dosis de lml/kg, IP) a 30 minutos y nuevamente a 10 minutos antes de la administración de artículo de prueba. A excepción de animales en grupo 2, los animales recibidos una inyección IP de vehículo o minuto de artículo 30 de prueba antes de pruebas de alodinia mecánica. Los animales se dosifican a un volumen de 10ml/kg.
Animales en el grupo 2, recibió una inyección IP de Gabapentin 90 minutos antes de pruebas de alodinia mecánica. Los animales se dosifican a un volumen de lml/kg.
Pruebas conductuales : Aclimatación Dos veces antes de pruebas básales, los animales experimentaron a la aclimatación al aparato de alodinia mecánica. Esto habituó las ratas a los dispositivos de pruebas entonces éstos son tranquilos en el período de tiempo de pruebas .
Alodinia mecánica (von Frey) Todos los animales experimentaron a von Frey que analiza de la alodinia mecánica. Analizando días, los animales son regresados a las cámaras y permitidos aproximadamente 15 minutos para explorar sus alrededores antes de pruebas. Una serie de filamentos se aplica a la pata trasera izquierda. Un 2. Og el filamento se aplica primero a la superficie plantar, si el animal respondiera al filamento (levantando su pata) entonces el siguiente filamento más pequeño se aplica. A la inversa, si el animal no respondió, entonces el siguiente filamento mayor se aplica. Esto se repite en un "Abajo" método para cuatro respuestas después del primer cambio inicial de respuesta.
Autopsia Siguiente la prueba conductual final durante el Día 32 , los animales son sometidos a eutanasia por la asfixia de dióxido de carbono. No hay ninguna autopsia o recolección tisular llevada a cabo.
Cambios en Diseño de Estudio El diseño de estudio original usó la hiperalgesia térmica como el parámetro principal para analizar la capacidad de los compuestos de prueba de' mejorar el dolor asociado, con la inyección de Taxol. La inclusión de tratamiento se configura a una disminución del 20 % de valores de referencia como se determina durante el Día 28 . Los valores observados de todos los animales son insuficientes para realizar los requerimientos del estudio. El diseño de estudio es enmendado para usar la alodinia mecánica como el parámetro de pruebas. El control positivo se cambia de Morfina a Gabapentin, que es más adecuada para este parámetro de pruebas. Esto cambió los días de pruebas a partir del Día 28 hasta el Día 31 para la confirmación 'de alodinia y Día 29 hasta el Día 32 para analizar la eficacia de artículo. Los animales adicionales se reciben para completar la designación de tamaño de grupo. Estos animales se analizan para la alodinia mecánica sólo. El estudio es enmendado adicionalmente entonces para eliminar el butóxido piperonilo como un pretratamiento contra de Grupo 3 (NTP-2024) . Se siente que el inhibidor metabólico puede haber confundido los resultados. Como este estudio se lleva a cabo en dos porciones, cuatro (4) animales del Grupo 3 recibieron él inhibidor metabólico y cinco (5) Solución salina recibida como un pretratamiento. Los resultados para este grupo se someten a tratamiento como grupos separados (Grupo 3 y Grupo 3a) para la análisis de datos.
Salud general y Observaciones Todos los animales que recibieron Taxol permanecieron sanos a través del curso del estudio. Los animales peso ganado y ningunas conclusiones clínicas se observan. El inhibidor metabólico puede haber causado la irritación a las ratas siguiente la dosificación como demostrado por la vocalización, incomode, y/o alguna agitación hacia compañeros de jaula.
Alodinia mecánica Los resultados de media de grupo se analizan contra el grupo de vehículo control usando ANOVA bidireccional , seguido de Bonferroni post-hoc prueba. Los grupos individuales se analizan pre y post-dosis usando una t-prueba formada pares. Gabapentin es capaz al considerablemente inverso el tratamiento de montante de anodynia (p <0.0001). La alodinia marca valores de referencia regresados a. Hay efecto de tratamiento significativo (p <0.0001) observado en el Grupo 5, NTP-2014, con valores comparables al control positivo, Gabapentin .
La puntuación de alodinia media para el Grupo 3 (NTP- 2024) tratado previamente con el inhibidor metabólico, es 14.92 g mientras la eliminación del pretratamiento de inhibidor metabólico es 8.04 g. La inversión de alodinia por los animales tratados previamente con el inhibidor metabólico puede haber sido respuesta conductual asociada con la tensión analgesia inducida en vez de un efecto de tratamiento. Respuesta similar se muestra en el grupo de vehículo control que también es tratado previamente con el inhibidor metabólico. Los resultados se muestran en la FIGURA 45.
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan parasinápticamente y pueden administrarse para tratar el dolor neuropático sin los efectos secundarios no deseados por lo general asociados con compuestos GABAérgicos (p.ej, sedación de benzodiacepinas) . Adicionalmente , el tratamiento con los compuestos descritos aguí, incluyendo los derivados {incluyendo profármacos de lo mismo) de la Bumetanida descrita aquí, se espera para tener efectos similares.
EJEMPLO 163 Modelo de Dolor neuropático de roedor Pacientes CD de sexo masculino 1 ratones (25-35 g, Charles River) se usan para todos los estudios. Los ratones son alojados, en grupos de cinco en cámaras de Plexiglás con el anuncio disponible alimenticio y hídrico libitum. Todos los animales se mantienen en ciclo ligero/oscuro de 12 hr (luces durante a 7:00 AM) en una temperatura - y colonia de animal controlada por la humedad. El estado de salud de los animales usados en este estudio es examinado en arrival . Sólo los animales en la salud adecuada son aclimatados a afecciones de laboratorio y usados en el estudio. El período de aclimatación al vivero es mínimo de 7 días. Todos los experimentos de animal se llevan a cabo según un protocolo aprobado de acuerdo con lineamientos institucionales y de acuerdo con la Guía para el Cuidado y el Uso de Animales de Laboratorio como adoptado y promulgado por los Institutos Nacionales de la Salud.
Fármacos e Inyecciones NTP ha proporcionado cantidades adecuadas de NTP-2014 y NTP-2026 junto con instrucciones detalladas para preparar soluciones de inyección. Gabapentin (Gallipot, San Pablo, Minnesota) se disuelve en solución salina fisiológica. Las inyecciones se elaboran usando un lml jeringa con una aguja de 30 medidas a un volumen de 10ml/kg de peso corporal. Pesos corporales de animal se cuantifican antes de la cirugía y luego durante la mañana de Día 7 (post-SNL analizando) . Para la administración de fármacos i.p., cada ratón es firmemente agarrado por la nuca del cuello y la cola es metida entre los dos últimos dedos y palma de la mano del técnico. Parte trasera del ratón iwasarched ligeramente hacia atrás exposición de la región abdominal. La aguja se inserta a través de la musculatura dérmica y abdominal en la cavidad peritoneal sólo apagado del midline. Los ratones son inmediatamente regresados a la jaula de pruebas hasta pruebas conductuales .
Grupos Experimentales NTP2026 (56, 100 y 180mg/kg, i.p.); NTP 2014 (32, '56 y 14) 0mg/kg, i.p.); Gabapentin (100mg/kg, i.p.); Vehículo control (TPGS del 10 % en amortiguador de benzoato, i.p.).
Cirugías de SNL Las cirugías de SNL se llevan a cabo con base en los procedimientos descritos para ratas (Kim y Chung, 1992) y modificado para ratones (Wang y al., 2001). La anestesia se mantiene con halotano del 0.5 % en 02 y la temperatura corporal se mantiene usando una manta hídrica calentada. Después de la preparación quirúrgica de los ratones, una incisión paramedular 1 cm se elabora en el nivel L4-S2. Los nervios medulares de L5 y L6 se exponen y fuertemente ligado usando una 4-0 sutura de seda. El ligamiento se elabora distal al ganglio de raiz dorsal, pero antes de las fibras unidas el nervio ciático. Las incisiones están cerradas entonces, y los animales se dejan se recuperan. Los animales que mostraron la deficiencia de motor (p.ej, arrastramiento de pata o caerse) o quién dejó de mostrar la hipersensibilidad táctil subsecuente son excluidos de las pruebas de futuro (por lo común menor que el 10 % de los animales es excluido) . Los umbrales mecánicos se determinan mediante la cuantificación del umbral de retirada de pata al sondeo con una serie de filamentos de von Frey calibrados como se describe a continuación.
Pruebas conductuales Los umbrales sensoriales no nocivos de los ratones se determinan mediante la latencia de retirada de pata al sondeo con una serie del calibrado (0.02-2.34 gramos en una escala logarítmica) filamentos de von Frey ("de arriba abajo" el método) según Chaplan y al. (1994) y analizado usando a Dixon (1980) prueba no paramétrica. Los resultados se expresan como los umbrales de retirada medios. Las latencias/umbrales básales se determinan antes de la cirugía, durante la mañana de Día 7, y luego entre montante de 20-60 minutos que dosifica con los fármacos de prueba. El período de tiempo de postfármaco corresponde al período de tiempo de la actividad máxima para estos compuestos en el ensayo de movimiento rápido de la cola.
Observaciones conductuales NTP-2014 y NTP-2026 ambos produjeron la inversión dependiente de la dosis de la hipersensibilidad táctil en el modelo SNL de ratón del dolor neuropático. Alguna sedación menor se observa en los grupos de dosis elevada. Ninguna otra toxicidad abierta se observa con estos compuestos. Gabapentin también actividad dependiente de la dosis producida en este modelo con sedación menor e incoordinación célebre en la dosis elevada (100mg/kg, i.p.). Los resultados se muestran en la FIGURA 46A-C.
Por lo tanto, los compuestos descritos aquí (p.ej, NTP-2014) actúan parasinápticamente y pueden administrarse para tratar el dolor neuropático sin los efectos secundarios no deseados por lo general asociados con compuestos GABAérgicos (p.ej, sedación de benzodiacepinas ) . Adicionalmente , el tratamiento con los compuestos descritos aquí, incluyendo los compuestos descritos aquí, se espera para tener efectos similares.
EJEMPLO 164 Eficacia terapéutica de Análogos de Bumetanida en Alivio de Ansiedad La eficacia terapéutica de varios análogos de Bumetanida en el alivio de la ansiedad es examinada usando el susto potenciado por miedo (FPS) la prueba en ratas como se describe anteriormente.
La Figura 26 muestra la puntuación de diferencia (miedo por susto por sí solo potenciado asustan) durante el día de prueba en ratas sometidas a tratamiento con uno de los análogos de Bumetanida que siguen: Bumetanida N, éster de N-dietiloglycolamide (referido a como 2MIK053); éster de metilBumetanida (referido a como 3MIK054) ; Bumetanida N, éster de N-dimetiloglycolamide (referido a como 3MIK069-11); Bumetanida morfolinodetilo éster (referido a como 3MIK066-4); Bumetanida pivaxetil éster (referido a como 3MIK069-12 ) ; éster de ciaríometilBumetañida (referido a como 3MIK047); dibencilBumetanida (referido a como 3MIK065) ; o Bumetanida 3- (dimetilaminopropilo) éster (referido a como 3MIK066-5) . El vehículo es DMSO . Como se puede observar de la Figura 26, la puntuación de diferencia obtenida después de que la administración de la mayor parte de los análogos de Bumetanida es considerablemente inferior que lo observado después de la administración del vehículo por sí solo, demostrando que estos análogos pueden ser con eficacia empleados para reducir la ansiedad. Además, varios de los análogos de Bumetanida se observan para tener efectos diuréticos considerablemente inferiores que los generalmente asociados con Furosemida o con Bumetanida.
EJEMPLO 165 Tratamiento de un Trastorno Adictivo Un paciente humano diagnosticado con un trastorno adictivo puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí . El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con una adicción de cocaína puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas de la adicción o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con una adicción a la heroína puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas de la adicción o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con una adicción de alcohol (p.ej, alcoholismo) puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquier o-combinación de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas de la adicción o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 166 Tratamiento de un Trastorno de Ansiedad Un paciente humano diagnosticado con un trastorno de ansiedad puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí . El paciente humano es la reunión administrada una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con un trastorno de ansiedad puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 40mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 167 Tratamiento de Ascitis Un paciente humano diagnosticado con la ascitis puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el líquido de cavidad peritoneal puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el exceso fluido peritoneal puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí . El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el hidroperitoneo puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
A. el paciente humano diagnosticado con la hidropesía abdominal puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con cáncer, la ascitis relacionada con puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente.
El paciente humano es monitorizado- y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con tumores la ascitis relacionada con puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de . análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 168 Tratamiento de Glaucoma Un paciente humano diagnosticado con el glaucoma puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la mayor presión intraocular puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los. síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el glaucoma de cierre del ángulo puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida', Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyéndoprofármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el glaucoma neovascular puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el glaucoma de ángulo abierto puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica, que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí . El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 169 Tratamiento de Isquemia Un paciente humano diagnosticado con la isquemia puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que . comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente.
El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de' efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la isquemia cardíaca (isquemia miocárdica) puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretañida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
El . paciente de Ahuman diagnosticado con la isquemia intestinal puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg dé cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la isquemia de arteria mesentérica (isquemia mesentérica aguda) puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la isquemia hepática puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la isquemia cerebral (isquemia cerebral) puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
EJEMPLO 170 Tratamiento de Migraña Un paciente humano diagnosticado con la migraña puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la jaqueca puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente.
El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la variante de migraña puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la jaqueca de migraña puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera ' o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con el síndrome de migraña cervical puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aguí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la migraña confusional aguda puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios. el paciente humano de eA diagnosticado con la migraña con la aura puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la migraña sin la aura puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la migraña puede ser agudamente tratado administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí una vez o diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con un riesgo de migraña puede recibir un tratamiento profiláctico que comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que . comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí una vez o diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso de inicio de migrañas o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la jaqueca puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica .que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí una vez o diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con una jaqueca de historial médico puede recibir un tratamiento profiláctico que comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí una vez o diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso de nueva ocurrencia de la jaqueca o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la variante de migraña puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la variante de migraña de historial médico puede recibir un tratamiento profiláctico que comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente.- El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso o la prevención de la nueva ocurrencia de la variante de migraña o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la jaqueca de migraña puede someterse a . tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el historial médico de la jaqueca de migraña puede recibir el tratamiento profiláctico que comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso de inicio de síntomas, la prevención de la nueva ocurrencia de la jaqueca de migraña o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con el síndrome de migraña cervical puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con un riesgo del síndrome de migraña cervical puede someterse a tratamiento por la administración profiláctica de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la ' disminución de la nueva ocurrencia de migrañas cervicales o el desarrollo de efectos ^secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la migraña confusional aguda puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con un riesgo de la migraña confusional aguda puede someterse a tratamiento por la administración profiláctica de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso de inicio, disminución de la ocurrencia de migrañas confusionales agudas o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la migraña con la aura puede ser agudamente tratado administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con una migraña de historial médico con la aura puede someterse a tratamiento por una administración profiláctica de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso o la prevención del inicio de la migraña con la aura o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con la migraña sin la aura puede ser agudamente tratado administrando ' una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano en riesgo para la migraña puede someterse a tratamiento por una administración profiláctica de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente para prevenir la migraña. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas, el desarrollo de efectos secundarios, y la prevención del inicio de migrañas.
EJEMPLO 171 Tratamiento de Dolor neuropático Un paciente humano diagnosticado con el dolor neuropático puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la neuropatía diabética puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con el dolor neuropático puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la neuropatía diabética puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la diabetes puede someterse a tratamiento por la administración profiláctica de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según el retraso de inicio de la neuropatía diabética, . prevención del desarrollo de la neuropatía diabética o la disminución de síntomas asociados con la neuropatía diabética.
Un paciente humano diagnosticado con la neuralgia posherpética puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí una vez o diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
• EJEMPLO 172' Tratamiento de Neuralgia Nociceptiva Un paciente humano diagnosticado con la neuralgia nociceptiva puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torseinida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 173 Tratamiento de neuralgia Posherpetica Un paciente humano diagnosticado con la neuralgia posherpética puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El. paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con herpes puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con un herpes zoster infección puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
EJEMPLO 174 Tratamiento de Crisis epilépticas Un paciente humano diagnosticado con crisis epilépticas puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí cada día durante 7-10 días. El paciente humano es monitórizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la epilepsia puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitórizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con crisis epilépticas epilépticas puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con un trastorno de crisis epiléptica puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios: Un paciente humano diagnosticado con la parálisis cerebral (una afección neurológica que implica crisis epilépticas) puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg de cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con crisis epilépticas puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende de 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios, así como potencialmente a través de la monitorización de concentraciones en estado estable pseudo de niveles séricos del agente.
Un paciente humano diagnosticado con la epilepsia puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprend 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con crisis epilépticas epilépticas puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con un trastorno de crisis epiléptica puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con la parálisis cerebral (una afección neurológica que implica crisis epilépticas) puede someterse' a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 20mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
EJEMPLO 175 Tratamiento de un Paciente con al menos un Tumor Un paciente humano diagnosticado con al menos un tumor puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 10mg/kg o la combinación de análogos (incluyendo profármacos) de Bumetanida, Furosemida, Piretanida, Azosemida, y Torsemida descrita aquí diariamente.
El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas y/o el desarrollo de efectos secundarios .
EJEMPLO 176 Tratamiento de un Síndrome de rechazo Un paciente humano diagnosticado con una adicción de cocaína quién se ha cesado - uso de cocaína y es en riesgo paira padecer del síndrome de rechazo de cocaína puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 40mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas del síndrome de rechazo o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con una adicción a la heroína quién ha cesado el uso de heroína y es en riesgo para padecer del síndrome de rechazo de heroína puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 40mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas del síndrome de rechazo o el desarrollo de efectos secundarios.
Un paciente humano diagnosticado con una adicción opiácea, por ejemplo, a OXICONTIN quién ha cesado el uso de OXICONTIN y es en riesgo para padecer del síndrome de rechazo OXICONTIN puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una . composición farmacéutica que comprende 40mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas del síndrome de rechazo o el desarrollo de efectos secundarios .
Un paciente humano diagnosticado con el alcoholismo quién ha dejado de beber el alcohol y es en riesgo para padecer de un síndrome de rechazo de alcohol puede someterse a tratamiento administrando una composición farmacéutica que comprende cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí. El paciente humano es oralmente administrado una composición farmacéutica que comprende 40mg/kg de cualquiera o combinaciones de los compuestos descritos aquí diariamente. El paciente humano es monitorizado y tratado según la disminución de los síntomas del síndrome de rechazo o el desarrollo de efectos secundarios.
Tabla 17 Designaciones a Compuestos Químicos/Nombre/Estructura Química Número del ComDuesto Nombre del ComDuesto Estructura del ComDuesto TP-1021 4-fenilbutiIester de furosemida OTP-1028 Furosemida pirroíídinilamída 3-(N,N-dimelilamir>opropí])- - NTP-182 metilamida de furosemida Aunque la invención se haya descrito en algunos detalles por vía de ilustración y ejemplo con objetivos de la claridad de la comprensión, será obvio que los ciertos cambios y las modificaciones pueden ser llevados a la práctica dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas. Las modificaciones de los modos anteriormente descritos para llevar a cabo la invención que son obvios hacia personas de la habilidad en medicamento, farmacología, microbiología, y/o campos relacionados pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen.
Todas las publicaciones (p.ej, Literatura No evidente), las publicaciones de solicitud de patente, y las solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones Ip.ej, Literatura No evidente) , las publicaciones de solicitud de patente, y las solicitudes de patente se incorporan aquí como referencia al mismo grado como si cada publicación individual, patente, publicación de solicitud de patente o solicitud de patente son específicamente e individualmente indicadas para incorporarse por referencia.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula IX: IX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es. oxígeno, azufre o nitrógeno; R6 es alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R , conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; a condición de que: si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra; si Y es oxígeno y Z es azufre, entonces R5 no es metilo; si Y es azufre y Z es azufre, entonces R6 no es metilo o alquilaminodialquilo; si Y es oxígeno y Z es oxígeno, entonces R6 no es metilo, etilo, butilo, metilciano, bencilo no sustituido, clorometilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, etil-N-morfolinilo, N,N-dimetil-2-etiloamino, N,N-dimetil-3-propilamino o (CH3)2C=CHCH2CH2- (E) - (CH3 ) c=CHCH2- ; si Y es oxigeno, Z es nitrógeno, y R7 es hidrógeno, entonces R6 no es 2-etil (4-piperazin-l-ilo) , 3-piridilmetilo, bencilo no sustituido o n-butilo ; si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces R6 y R7 no son ambos bencilo no sustituido o etilo.
2. Un compuesto de la fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo ; R9 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R8 y Rg, conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; Rio es hidrógeno o alquilo; a condición de que: si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra; si Z es oxígeno y Rs es hidrógeno, entonces Rio no es hidrógeno o metilo; si Y es oxígeno y Z es oxígeno, entonces R8 no es metilo, bencilo no sustituido, butilo o metilciano; si Y es oxígeno, Z es nitrógeno, y Rg es hidrógeno, entonces Re no es hidrógeno, 2-etil (4-metilopiperazin-l-ilo) , 3-propilo (4-metilopiperazin-l-ilo), 2- (N-morfolinil) etilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo , 4-piridilmetilo, 2- (4-piperazyn-l-il (2-aminoetilo) ) etilo o un grupo de sultamilo de la fórmula si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces Rs y R9 no son ambos etilo o bencilo; o si Y es oxígeno y Z es nitrógeno, entonces R8 y Rg, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, no forman un grupo piperazin-l-ilo, un grupo 4- metilopiperazin-l-ilo o un grupo de N-morfolinilo .
3. Un método para tratar una afección seleccionada del grupo que comprende trastornos adictivos, Mal de Alzheimer, trastornos de ansiedad, ascitis, autismo, trastorno bipolar, cáncer, depresión, distrofia cornial endotelial, edema, epilepsia, glaucoma, Enfermedad de Huntington, insomnio, isquemia, migraña, migraña con aura, dolor neuropático, neuralgia . nociceptiva, dolor nociceptivo, enfermedades oculares, dolor, Mal de Parkinson, trastornos de personalidad, neuralgia posherpética, psicosis, esquizofrenia, trastornos de crisis epiléptica, acúfenos (Tinnitus) , y síndromes de rechazo que comprenden la administración de: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula IX: IX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano alquilhalo, alcarilo , alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo y R7 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o R6 y R7 conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R7 no se encuentra; (ii) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; Rg es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilaminoalquilo o alquilheterocicloalquilo ; o R8 y R9/ conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo; y Rio es hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxigeno o azufre, entonces Rg no se encuentra; (iii) una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas XI-XIII: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; donde : Y es O, S o Se; Rn es H, OR12, SR12, donde R12 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquilaminodialquilo , alquilcarbonilaminodialquilo , alquiloxicarbonilalquilo , alquilcarboniloxialquilo, alquilaldehido, alquilcetoalquilo, alquilamida, alearilamida, arilamida, un grupo de alquilamonio, ácido alquilcarboxílico, alquilheteroarilo, alquilhidroxilo, un polimero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , heteroarilo, metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiltioalquilo o metiltioalcarilo, no sustituido o sustituido, o Rn es ?,?-dialquilamino, N, -dialcarilamino, N,N-diarilamino, N-alquil-N-alcarilamino, N-alquil-N-arilamino, N-alcaril-N-arilamino, no sustituido o sustituido; R13 es arilo, halo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo o heteroariloxilo , no sustituido o sustituido; y R1 Y Ri5 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilaminodialquilo, carbonilalquilo, carbonilalcarilo, carbonilarilo o carbonilheteroarilo; (iv) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula VII : o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R3 se selecciona a partir del grupo que comprende arilo, halo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y heteroariloxilo, no sustituido o sustituido; R4 y R5 son cada cual indistintamente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, alquilaminodialquilo, carbonilalquilo, carbonilalcarilo, carbonilarilo, carbonilalquilheteroarilo, carbonilheteroarilo , y sal de lo mismo; y R6 se selecciona a partir del grupo que comprende alquiloxicarbonilalquilo , alquilaminocarbonilalquilo , alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo , un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG), metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiloxialquilheteroarilo, metiltioalquilo, metiltioalcarilo , y metiltioalquilheteroarilo, no sustituido o sustituido; (v) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula VIII: o una sal farmacéuticamente aceptable o un zwiterión de lo mismo, donde : R7 se selecciona a partir del grupo que comprende hidrógeno, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminodialquilo, alquilhidroxilo, un polímero biocompatible como alquiloxialquilhidroxilo (polialquiloxilo) , un polietilenglicol (PEG) , éster de polietilenglicol (éster de PEG) y un éter de polietilenglicol (éter de PEG) , metiloxialquilo, metiloxialcarilo, metiloxialquilheteroarilo, metiltioalquilo, metiltioalcarilo, y tnetiltioalquilheteroarilo, no sustituido o sustituido; y X"es un haluro o una porción aniónica; o x"no se encuentra; (vi) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XIV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; Ri6 es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, arilo, heteroarilo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilheterocicloalquilo o . alquilaminodialquilo,- R17 es hidrógeno, alquilo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo; o Ri6 y Ri7 conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; y Ri8 y R19' son cada cual indistintamente hidrógeno o alquilo; a condición de que si Z es oxígeno o azufre, entonces R9 no se encuentra; (vii) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XV: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es, oxígeno, azufre o nitrógeno; R2o es hidrógeno, alquilo, alquileno, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R2i es hidrógeno, -alquilo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilaminodialquilo o alquilheterocicloalquilo ; o R20 Y ¾i conjuntamente con el átomo al cual éstos se fijan, forman un grupo de heterocicloalquilo ; y R22 y R23 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcariloxialquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; (viii) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XVI: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; (ix) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XVII: XVII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Yi es - ( CH2) ?- , donde x es 0 , 1 o 2 ; R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R.61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo , dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R.62< considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ,- (x) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XVIII : XVIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y2 es - (CH2) ?- , donde x es 0 , 1 o 2 ; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos; (xi) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XIX: XIX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R.61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo , dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R.61 y R.62/ considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; y R63 es alquilo, alquilciano, arilo, heteroarilo, -CH2-C(,0)-N(RG4)-Rs5/ O -CH2-O-C (0) -R66, donde R64, S5, Y 66 es cada cual indistintamente alquilo; (xii) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XX: XX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo ,- R.61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62 considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; y R67 es hidrógeno, hidroxilo o amino; (xiii) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XXI: XXI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R68 es - S02 -alquilo o -N(R69) -R70; R69 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; y R70 es hidrógeno o R69 y R70, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalquilo ; (xiv) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XXII: XXII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R.60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo , dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R.61 y R62, considerados conjuntamente con el o átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos; R71 es hidroxilo o-N (R73)-R7 ; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol; y R73.y R74 son cada cual indistintamente alquilo; (xv) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XXIII : XXIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, álquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, álquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62; considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R75 es alquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o dialquilaminoalquilo; y R76 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; (xvi) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XXIV: XXIV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Reí es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo ; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo,. cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R5i y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R77 es hidroxilo o-N (R79)-Rso; R78 es el-N (Rsi)-R82 o heterocicloalquilo; R79 es alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; J.80 y eí son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; y R82 es hidrógeno, alquilo, arilo o Rsi y Rs2/ conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalquilo ; (xvii) una cantidad efectiva de' un compuesto de la Fórmula XXV: XXV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; y R83 es halo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino , ariloxilo, heteroariloxilo, ariltiol o heteroariltiol; o (xviii) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XXVI: XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxigeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol; R.84 es alquenilo, alquilo, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo , alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; R85 es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo; Rs6 es el-N (R87)-R-88, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R87 y Re8 son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo o R87 y s8 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalquilo, a condición de que si Z es oxígeno o azufre, RQS no se encuentra .
4. Una amida de N-morfolinilo de Furosemida de método de elaboración de que comprende: (a) combinación de Furosemida y al menos dos agentes de acoplamiento para proporcionar un producto intermedio reactivo; y (b) reaccionando el producto intermedio reactivo con morfolino para proporcionar amida de N-morfolinilo de Furosemida.
5. Un compuesto de la Fórmula XVI: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
6. Un método para antagonizar receptores GABAA que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula XVI : o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo .
7. Un compuesto de la fórmula XVII: XVII . o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Yj. es - (CH2) x-, donde x es 0, 1 o 2; R60 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo , dialquilaminoalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos .
' 8. Un compuesto de la fórmula XVIII: XVIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y2 es - (CH2) donde x es 0, 1 o 2; R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo , dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; y R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62 considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos .
9. Un compuesto de la fórmula XIX: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R.61 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62 considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; y R63 es alquilo, alquilciano, arilo, heteroarilo, -(¾-C (O) -N(R64) -R65, o -CH2-0-C (0)-R66, donde R64, R65, y R66 es cada cual indistintamente alquilo.
10. Un compuesto de la fórmula XX: XX o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalqueniló, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalqueniló, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo p R6i y R62/ considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; y R67 es hidrógeno, hidroxilo o amino.
11. Un compuesto de la fórmula XXI: XXI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo R6s es - S02-alquilo o-N(R69) -R70; R69 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; y R70 es hidrógeno o R69 y R70, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se . fijan, forman heterocicloalquilo .
12. Un compuesto de la fórmula XXII: XXII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62 considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R71 es hidroxilo o-N (R73)-R74; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol; y R73 Y R74 son cada cual indistintamente alquilo.
13. Un compuesto de la fórmula XXIII: XXIII o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo,. dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62, considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos; R75 es alquilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o dialquilaminoalquilo; y R76 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroarilalquilo.
14. Un compuesto de la fórmula XXIV: XXIV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo ,. dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o ?½ y. R62 considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos ; R77 es hidroxilo o -N(R9)-R80; R78 es -N(R8i) -Rs2 o heterocicloalquilo; R79 es alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; R8o y 8i son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo; y R82 es hidrógeno, alquilo, arilo o R8i y R82» conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalquilo.
15. Un compuesto dé la fórmula XXV: XXV o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : R6o es hidrógeno, alquilo, aralguilo o heteroárilalquilo; R.83 es halo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxilo, heteroariloxilo, ariltiol o heteroariltiol .
16. Un compuesto de la fórmula XXVI: XXVI o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde : Y es oxígeno, azufre o selenio; Z es oxígeno, azufre o nitrógeno; R6i es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R62 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo disminuido, alcarilo, alquilheteroarilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R6i y R62/ considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman un ciclo de 4-8 miembros que puede ser sustituido o no sustituido y puede tener uno o más heteroátomos; R72 es halo, arilo, arilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocicloalcoxilo o alquitiol; R84 es alquenilo, alquilo, alquilciano, alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo,- Res es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilciano,-alquilhalo, alcarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o alquilaminodialquilo ; R86 es el-N (R87) -R88< cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R-87 y Res son cada cual indistintamente hidrógeno, alquilo, alcarilo o alquilheteroarilo o R87 y Rae, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual éstos se fijan, forman heterocicloalguilo, a condición de que si Z es oxígeno o azufre, R85 no se encuentra .
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