CN114174259A - 细胞内氯化物浓度的调节剂 - Google Patents

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马尔科·博尔戈尼奥
安纳利萨·萨瓦尔迪
乔斯·安东尼奥·奥尔特加·马丁内斯
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Abstract

本发明涉及一种式la、lb和Ic的化合物，(式Ia)包含该化合物的药物组合物，以及它们在治疗或预防与去极化GABA能传递相关的病理状况(包括例如唐氏症和自闭症)中的用途。

Description

细胞内氯化物浓度的调节剂
相关申请的引用
本专利申请要求2019年4月2日提交的意大利专利申请no.102019000004929的优先权，其全部公开内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一种式Ia、Ib和Ic的化合物，其抑制钠、钾和氯化物协同转运蛋白(下文中称也为NKCC1)。
Figure BDA0003387047850000011
NKCC1的药理抑制可用于治疗多种病理生理状况，尤其是脑部疾病。2-氨基苯磺酰胺衍生物是有效的NKCC1抑制剂，并且在唐氏症和自闭症啮齿动物模型中在恢复GABA能传递和相关认知行为方面显示出有前景的功效。
背景技术
唐氏症是最常见的智力障碍遗传形式(在欧洲国家和美国，10,000名活产婴儿分别占约10名和14名)。唐氏症也称为21三体，是由第21号染色体的第三个副本的全部或部分存在引起的遗传病症。唐氏症最显著的临床特征是智力障碍，表现为智商(IQ)低下、学习缺陷和记忆障碍，尤其是在海马相关功能方面。尽管教学方法和教育主流化已经改善了唐氏症患者的认知发展，但仍然存在上述方法无法完全解决的构成性缺陷。事实上，尽管存在用于治疗唐氏症的多种临床候选物(即吡拉西坦、美金刚和多奈哌齐、卡巴拉汀、表没食子儿茶素没食子酸酯和抗氧化剂、戊四唑、ACI-24)，但目前尚无获批用于改善唐氏症的认知症状的药物。因此，迫切需要努力寻找增强唐氏症患者认知功能的药物。
在过去的几年中，大量文献表明，在唐氏症和许多其它神经发育疾病中，通过Cl-渗透性GABAA受体抑制GABA能传递是有缺陷的(Deidda,G.et al.Modulation ofGABAergic transmission in development and neurodevelopmental disorders:investigating physiology and pathology to gain therapeutic perspectives.FrontCell Neurosci 2014,8,119.3；Contestabile,A.et al.The GABAergic Hypothesis forCognitive Disabilities in Down syndrom.Frontiers in Cellular Neurosciences2017,11.54)。然而，使用普通的GABAA受体抑制剂来恢复有缺陷的GABA能传递是危险的。这是因为患者癫痫发作的风险很高。
以GABA能传递改变为特征的脑部疾病包含唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍(即自闭症，脆性X染色体(Fragile X)，雷特综合征(Rett)、阿斯伯格和迪乔治综合征)、癫痫、惊厥(癫痫发生，seizures)、癫痫状态、童年痉挛、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。由SLC12A2(NKCC1)和SLC12A1(NKCC2)基因编码的Na+、K+、Cl-协同转运蛋白(NKCC)属于转运蛋白家族，提供钠、钾和氯跨质膜的电中性转运；它们沿同一方向移动每个溶质，并且通过将两个带正电的溶质(钠和钾)与两部分带负电的溶质(氯化物)一起移动来保持电中性。
NKCC1分布广泛，尤其是在外分泌腺和大脑中；NKCC2存在于肾脏中，用于从尿液中提取钠、钾和氯化物，以便它们可以重新吸收到血液中。在神经元中，Cl-输入器NKCC1和Cl-输出器KCC2主要控制细胞内Cl-浓度。
重要的是，NKCC1/KCC2表达比例在唐氏症和多种脑疾病动物模型中存在缺陷；用抑制剂靶向NKCC1对多种疾病产生治疗效果，所述疾病包括但不限于唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍(即自闭症，脆性X染色体，雷特综合征、阿斯伯格和迪乔治综合征)、癫痫、惊厥、癫痫状态、童年痉挛、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。在动物模型中，通过FDA批准的利尿剂布美他尼抑制NKCC1可挽救行为缺陷。值得注意的是，布美他尼恢复了成年唐氏症小鼠模型中GABAAR驱动的Cl-电流、突触可塑性和海马依赖性记忆。因此，NKCC1抑制剂已显示在GABA能传递有缺陷的疾病中具有治疗活性。
此外，在五项独立的临床研究(包括一项II期临床试验)中，布美他尼治疗降低了自闭症童年的评级和情绪面部感知。
然而，布美他尼具有利尿作用，因为它也抑制肾脏特异性Cl-转运蛋白NKCC2。这种利尿作用会引起离子失衡并且严重危害长期治疗期间的药物依从性。
布美他尼已被证明具有改善作用的疾病包括唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍(即自闭症，脆性X染色体，雷特综合征、阿斯伯格和迪乔治综合征)、癫痫、惊厥、癫痫状态、童年痉挛、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。
WO 2010/085352描述了使用NKCC1调节剂来改善有需要的受试者的认知能力。也据称，由于减少了不需要的利尿作用，这些化合物可用于长期治疗。最有前景的化合物3-氨基磺酰基-5-N,N-二丁基氨基-4-苯氧基苯甲酸被描述为与GABAA受体相互作用，因此它既不是NKCC1也不是NKCC2抑制剂，并且可能存在不希望有的副作用的风险，包括癫痫性发作(epileptic seizures)。
WO 2014/076235描述了用于治疗X脆性综合征的化合物。在一个优选的实施方式中，氯化物调节剂是NKCC1的选择性抑制剂。
在Huang et al.的出版物中(“Novel NKCC1 Inhibitors Reduces StrokeDamages；Stroke,2019年4月)，研究了STS66的功率，STS66为3-(丁基氨基)-2-苯氧基-苯磺酰胺。该化合物是布美他尼的紧密类似物和衍生物，因此可作为NKCC1抑制剂。
Lykke et al.在“The search for NKCCl-selective drugs for the treatmentof epilepsy:Structure-function relationship of bumetanide and variousbumetanide derivatives in inhibiting the human cation-chloride cotransporterNKCC1A.”Epilepsy&Behavior 59(2016)42-49中研究布美他尼衍生物作为NKCC1的选择性抑制剂。从Peter W.Feit及其同事在筛选具有高利尿功效的化合物期间在1960年代和1970年代在Leo Pharma合成的约5000种3-氨基-5-氨磺酰基苯甲酸衍生物中选出了测试衍生物，最终导致发现了布美他尼。根据作者的说法，没有一种化合物发挥了显著更高的NKCC2/NKCC1选择性。作者得出的结论是，即使不是不可能，也很难开发出比布美他尼对NKCC1与NKCC2具有更高选择性的布美他尼衍生物。
因此，需要针对唐氏症和其它脑部病症的替代治疗方法，使得能够通过抑制NKCC1来恢复有缺陷的GABA能传递。
因此，布美他尼不是一种可行的治疗策略，并且所描述的类似物也是如此。仍然存在对替代化合物的强烈需求。
发明内容
本发明涉及新型2-氨基苯磺酰胺衍生物，其抑制钠，钾和氯化物协同转运蛋白(本文中也称为NKCC1)。NKCC1的药理抑制可用于治疗多种病理生理状况，尤其是脑部病症。NKCC1的调制导致GABA能传递的微调，因此，NKCC1抑制剂在以缺陷型NKCC1/KCC2表达比率和/或经由Cl-渗透性GABAA受体的缺陷型GABA能传递为特征的疾病中具有有益作用。本发明的一个目的是治疗涉及GABAA和/或氯化物稳态的疾病。
发明目的
根据第一个目的，本发明提供了新的2-氨基苯磺酰胺衍生物，其能够抑制钠、钾和氯化物协同转运蛋白(也简称为NKCC1)。
本发明还公开了一种制备所公开的化合物的方法。
在第二个目的中，公开了本发明的化合物用于治疗或预防与GABA能传递的去极化有关的病理状况的用途。
包含本发明化合物的药物制剂代表了本发明的第三个目的。
在第四个目的中，公开了一种用于治疗或预防与GABA能传递的去极化有关的病理状况的方法，包含向有需要的患者给药本发明的化合物。
附图说明
图1：在氯化物动力学测定中体外测试NKCC1抑制剂。a)在用YFP(模拟)或用YFP和NKCC1转染的HER细胞上的氯化物动力学测定中获得的示例痕迹。箭头表示用于启动通量测定的NaCl的添加(终浓度74mM)。b)布美他尼(10μM和100μM)或呋塞米(10μM和100μM)在氯化物动力学测定中对模拟或NKCC1-转染的HEK293细胞的影响的量化。数据代表来自5个独立实验的平均值±sem。c)布美他尼和呋塞米以及2种选定的化合物(3.8，3.17)在氯化物动力学测量中对NKCCl-转染的HEK293细胞的影响的量化。数据代表来自5个独立实验的平均值±sem，并且它们表示为对照的％。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，克鲁斯卡尔-瓦利斯方差分析(邓恩事后随机检验)；###P<0.001，双尾未配对学生t检验。
图2：在钙动力学测定中体外测试NKCC1抑制剂。a)在钙动力学测定中，在使用载体、布美他尼、呋塞米以及化合物3.8、3.13和3.17培养3天后(3DIV)，向用于在处理的原代神经元培养物触发钙内流的GABA(100μM)和KC1(90mM)后，荧光水平的示例痕迹。b)使用布美他尼、呋塞米和3种示例性化合物(3.8、3.13、3.17)(10μM、100μM)处理的神经元中，GABA应用后平均荧光增加的量化，其归一化为KCl应用后的增加。数据代表来自5个独立实验的平均值±sem，并且它们表示为对照的％。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，克鲁斯卡尔-瓦利斯方差分析(邓恩事后随机检验)。
图3：选定化合物的药物相似性评估，化合物3.17。a)通过LC-MS分析的布美他尼与化合物3.17的理化性质。b)在使用布美他尼(0.2mg/kg)和化合物3.17(0.2mg/kg)治疗两小时后，WT小鼠(C57B1/6N)的尿量比较。c)使用化合物3.17(0.2mg/kg)治疗两小时后，唐氏症和WT同窝仔Ts65Dn小鼠模型的尿量评估。括号中的数字：分析动物的数量。数据代表平均值±sem，并且它们表示为相应载体的％。
图4：所选NKCC1抑制剂在Ts65Dn小鼠中的功效的体内评估。(a)使用载体(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝10)或3.17(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝11)治疗的小鼠中鉴别指数的量化，***P<0.001；双向方差分析Tukey事后检验。(b)使用载体(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝10)或3.17(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝11)治疗的小鼠中鉴别指数的量化，*P<0.05，**P<0.01，双向方差分析Tukey事后检验。(c)使用载体(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝10)或3.17(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝11)治疗的小鼠中正常选择的量化，***P<0.001；双向方差分析Tukey事后检验。(d)使用载体(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝10)或3.17(WT，n＝14，Ts65Dn，n＝11)治疗的小鼠中冻结响应的量化，*P<0.05，**P<0.01，双向方差分析Tukey事后检验。
图5至图16：报告了用于制备本发明的化合物的合成程序方案1至15。
图17：显示了在NKCC2转染的HER细胞上的铊-基测定中，选择性NKCC1抑制剂的体外测试结果。
图18a-图18d：显示了在VPA诱导的自闭症小鼠模型中化合物3.17的功效的体内评估结果；(a)左图，使用载体(WT，n＝15，VPA，n＝10)或3.17(WT，n＝9，VPA，n＝12)治疗的小鼠中社交指数的量化；秩上的双向方差分析，Tukey事后检验，**P<0.01。右图，使用载体(WT，n＝15，VPA，n＝10)或3.17(WT，n＝9，VPA，n＝12)治疗的小鼠中社会新奇指数的量化；双向方差分析，Tukey事后检验，*P<0.05，**P<0.01。(b)使用载体(WT，n＝15，VPA，n＝10)或3.17(WT，n＝10，VPA，n＝11)治疗的小鼠中互动时间的量化；双向方差分析，Tukey事后检验，**P<0.01。(c)由使用载体(WT，n＝17，VPA，n＝17)或3.17(WT，n＝13，VPA，n＝13)治疗的小鼠埋藏的弹球数的量化；双向方差分析，Tukey事后检验，*P<0.05，**P<0.01。(d)使用载体(WT，n＝20，VPA，n＝17)或3.17(WT，n＝13，VPA，n＝13)治疗的小鼠梳毛时间的量化；秩上的双向方差分析，Tukey事后检验，*P<0.05，**P<0.01。
具体实施方式
本发明提供了根据式Ia、Ib和Ic的2-氨基苯磺酰胺衍生物，其为NKCC1抑制剂并且解决了对布美他尼的替代化合物的需求，并且特别地是能够通过NKCC1抑制恢复GABA A信号的化合物。
在一个方面，本发明提供了具有式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或者其个体的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387047850000061
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度和任选地被从由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组中选择的基团取代；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环烷基；
·任选取代的苯基；
·或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被从由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组中选择的基团取代；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链C2-8杂烷基、取代或未取代的；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或者R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·环酰胺；
·四唑；
条件是当R6为硝基时，同时满足以下条件：
R1不是H，
R2不是直链或支链的、未取代的C2-6烷基，
R3不是H，
R4不是直链未取代的C1-3烷基,
R5不是H；
并且条件是式Ia的化合物不是下列之一：
Figure BDA0003387047850000081
Figure BDA0003387047850000091
在一个实施方式中：
R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被从由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组中选择的基团取代；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·任选取代的苯基；
·或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被从由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组中选择的基团取代；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链C2-8杂烷基，取代或未取代的；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或者R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
在优选的实施方式中，R1和R2独立地为H、-CH3、环戊烷、环己烷、4-四氢吡喃、或者与它们所附接的氮原子一起为吗啉、任选地被至少一个卤素取代的哌啶、吡咯烷。还更优选地，R1和R2独立地为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9。在优选的实施方式中，R1和R2均为-CH3。
在优选的实施方式中，R3和R4独立地为氢、任选地被至少一个C1-6烷氧基烷基取代的直链或支链-C1-8烷基、-C2-8卤代烷基，或者R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，为取代或未取代的饱和杂环。还更优选地，R3和R4独立地为H、-C4H9、-C6H13、-C8H17、-C2H4C(CH3)3、-C7H14CF3、-C3H6CF3、-C5H10CF3、-C2H4OCH3、-C4H8OCH3、-C6H12OCH3、或者与它们所附接的氮原子一起为哌嗪，优选取代的哌嗪，还更优选-N(C4H8CF3)哌嗪。
还更优选地，R3和R4独立地为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C3H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17或-C1-8卤代烷基。在优选的实施方式中，R3为H且R4为-C7H14CF3。
出于本发明的目的，以上详述化合物的氢原子的一个或多个可以被氘取代。
在优选的实施方式中，R5为氢、卤素或羟基，更优选为氢。
在优选的实施方式中，R6为羧酸、C1-4烷基酯、硝基或腈，更优选为羧酸。
在一个实施方式中，要求保护的化合物为化合物3.17，具有下文报告的化学式。
Figure BDA0003387047850000111
定义
除非在本说明书中另有说明，应理解本文所用术语具有以下含义。
如本文所用，作为单独取代基或作为较大取代基的一部分的术语“烷基”是指饱和的单价或二价烃部分，其具有直链或支链部分或它们的组合并且含有1至10，优选1至8个碳原子，并且还更优选1至4个碳原子。适合的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。烷基上的氢原子可以被包括但不限于下以基团取代：氘、卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺。出于本发明的目的，烷基取代基可以包含一个或多个不饱和度。
如本文所用，术语“环烷基”是指衍生自饱和环烃的3至10个碳原子或3至8个碳原子的单价或二价环。环烷基可以是单环或多环。环烷基可以被包括但不限于以下基团取代：卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、醚、酯、羧酸、醛、酮、磺酰胺基团。
环烷基烷基的例子包括环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基和环庚基乙基。
如本文使用的术语“卤代烷基”是指被相同或不同卤素原子部分或完全取代的烷基。“卤代烷基”的例子包括-CH2CF3和-CCl2CF3。
在本发明中，“烷基氧”包括例如前述的烷基-O-基团，并且例如可以提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，并且“烷氧基烷基”为例如甲氧基甲基等，并且“氨基烷基”为例如2-氨基乙基等。
在本发明中，“卤素”是指任何卤素元素，其为例如氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“杂环”是指可以为芳香族或非芳香族的3至8元环，含有中断碳环环状结构的选自O、N或S至少一个杂原子或它们中的至少两个的组合。所述杂环环可以包含C＝O；S杂原子可以被氧化。杂环可以是单环或多环。杂环环部分可以被包括但不限于以下的基团取代：卤素、-OH、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、醚、酯、醛、羧酸、酮、磺酰胺基团。优选的杂环为氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷。
如本文所用，术语“取代的杂环”是指任选被卤素、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-C1-5卤代烷基取代的杂环。
如本文所用，术语“烯基”是指衍生自饱和烷基的具有2至6个碳原子、具有至少一个双键的单价或二价烃基。-C2-6烯基可以为E或Z构型。烯基可以被-C1-6烷基取代。
如本文所用，“取代的苯基”或“取代的苯氧基”是指被选从由C1-8烷基(优选甲基)、C1-8烷氧基(优选甲氧基)、羟基、三氟甲基、硝基、胺、卤素组成的组中选择的取代基取代的苯基。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了上述化合物的所需生物活性并且表现出最小或没有不希望的毒理学作用的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的具有治疗活性的、无毒的碱或酸盐形式。
式Ia的化合物及其盐可以为溶剂化物的形式，其包括在本发明的范围内。此类溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
关于本发明，对一种或多种化合物的引用旨在涵盖为其可能异构形式的每一种化合物及其混合物，除非特别提到特定的异构形式。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在；尽管在上述式中没有明确指出，但这些形式旨在包含在本发明的范围内。
在一个实施方式中，式Ia的化合物选自于由以下化合物组成的组：
1.6 2-(丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺，
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺，
1.8 5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺，
1.9 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺，
1.10 2-(丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
1.11 2-(己基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
1.12 N-甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺，
1.13 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
1.14 2-(丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
1.15 2-(己基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
1.16 N,N-二甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺，
1.17 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.3 2-氯-4-(己基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.4 2-氯-4-(辛基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.5 2-氯-4-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
3.6 4-(丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.7 4-(己基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.10 3-(甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.11 4-(丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.12 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(己基氨基)苯甲酸，
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.15 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4,4,4三氟丁基氨基)苯甲酸，
3.16 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6,6,6-三氟己基氨基)苯甲酸，
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.18 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸，
3.19 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4-甲氧基丁基氨基)苯甲酸，
3.20 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6-甲氧基己基氨基)苯甲酸，
3.21 3-(环戊基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.22 3-(环己基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.5 3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.6 3-(1-哌啶基磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.7 3-吗啉代磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
6.3 5-氰基-N,N-二甲基-2-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺，
7.4 2-羟基-5-氨磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
9.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-[4-(5,5,5三氟戊基)哌嗪-1-基]苯甲酸，
10.1 N,N-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-2(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺,
12.3 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯，
12.4 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯，
12.5 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯，
12.6 2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯，
12.7 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
12.8 2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
13.1 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
14.3 3-吗啉代磺酰基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
14.4 3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
15.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯氨基)苯甲酸，
15.2 3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯-1-基氨基)苯甲酸甲酯，
15.3 4-((8-溴-8,8-二氟辛基)氨基)-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸甲酯，
15.4 4-[(8-溴-8,8-二氟-辛基)氨基]-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，
16.1 5-(二甲基氨磺酰基)-2-异丙氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.2 2-(环己氧基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.3 5-(二甲基氨磺酰基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.4 2-(环丁氧基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.5 5-(二甲基氨磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.6 5-(二甲基氨磺酰基)-2-(4-哌啶氧基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
16.7 5-(二甲基氨磺酰基)-2-苯氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸。
优选地，式Ia的化合物选自于由以下化合物组成的组：
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺，
1.17 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
3.6 4-(丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.7 4-(己基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.10 3-(甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.11 4-(丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.12 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(己基氨基)苯甲酸，
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.20 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6-甲氧基己基氨基)苯甲酸，
3.21 3-(环戊基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
3.22 3-(环己基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.5 3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.6 3-(1-哌啶基磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
5.7 3-吗啉代磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸，
13.1 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
14.4 3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸，
15.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯氨基)苯甲酸。
在进一步的实施方式中，式Ia的化合物选自于由以下化合物组成的组：
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺，
1.15 2-(己基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸，
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸，
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸，
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸，和
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸。
根据本发明的第二方面，提供了式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐，用于作为药物使用：
Figure BDA0003387047850000171
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链的、未取代或取代的C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环烷基；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·未取代或取代的C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链C2-8杂烷基，取代或未取代的；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
在进一步的实施方式中，提供了式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐，用于作为药物使用：
Figure BDA0003387047850000201
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链的、未取代或取代的C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·取代或未取代的C1-10烷基，其任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链C2-8杂烷基，取代或未取代的；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
式Ib和Ic化合物适用于治疗或预防病况，该病况中可能存在与由于增加的NKCC1或降低的KCC2表达水平或功能引起的去极化GABA能传递相关的成分。
在本发明的一个实施方式中，提供了在药学上可接受的载体中包括至少一种式Ib或Ic的化合物的药物组合物。
在进一步的实施方式中，提供了用于治疗与由于增加的NKCC1或降低的KCC2表达水平或功能引起的去极化GABA能传递相关的病症的方法；例如，可以通过向有需要的受试者给药含有治疗有效量至少一种式Ib或Ic的化合物的药物组合物来进行所述方法。
有利地，所述方法已经证明没有利尿副作用。
这些化合物可用于治疗哺乳动物，包括人类。
在任何给定情况下，要给药的化合物的实际量将由医生考虑相关情况确定，诸如病情的严重程度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病情的原因以及给药途径。此外，可以设计配方以提供在给定的时间内持续释放活性化合物，或者在治疗过程中仔细控制在给定时间释放的药物量。
鉴于本发明化合物的化学结构，可以制备适合的配方以让有效量的药物通过血脑屏障；例如，可以制备纳米制剂。
由于个体受试者的症状严重程度可能存在很大差异，并且每种药物都有其独特的治疗特性，因此每个受试者采用的精确给药方式和剂量由从业者自行决定。
已经证明，2-氨基苯磺酰胺衍生物是NKCC1转运蛋白的有效抑制剂，在基于细胞的测定中，在10微摩尔和100微摩尔浓度下显示出良好的抑制百分比。此外，这些化合物在唐氏症小鼠模型(Ts65Dn小鼠)中显示出显著的活性，在.2mg/kg的剂量下挽救了海马依赖性认知行为。值得注意的是，在C57B16N小鼠、Ts65Dn小鼠及其野生时间同窝仔中，与载体治疗的动物相比，使用这些化合物的体内治疗在0.2mg/kg下没有统计学上显著的利尿作用。另外，在药物诱导的自闭症啮齿动物模型中，这些化合物在恢复社交能力方面表现出显著的功效。
在第二方面，本发明涉及式Ib或Ic的化合物用于治疗与由于增加的NKCC1或降低的KCC2(相对于生理的或期望的)表达水平或功能引起的去极化GABA能传递相关的疾病或病症。特别地，本文所述的化合物用于治疗唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍(即自闭症，脆性X染色体，雷特综合征、阿斯伯格和迪乔治综合征)、癫痫、惊厥、癫痫状态、韦斯特综合征、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。
本发明可以用作独立的治疗剂，或者与其它精神药物(包括但不限于氟西汀、美金刚、多奈哌齐、DAPT)、抗炎药物(包括但不限于对乙酰氨基酚)和其它COX抑制剂、抗氧化剂和精神活性食品补充剂(包括但不限于褪黑激素、EGCG、白藜芦醇、奥米茄-3、亚叶酸、硒、锌、维生素A、E和C)联合使用。此外，本发明可与早期教育疗法结合使用。
在优选的实施方式中，本文描述的化合物的特征在于苯磺酰胺支架的邻位的氨基取代基、苯磺酰胺支架的单位的羧酸取代基、存在氨基和与氢不同的至少一个取代基、在苯磺酰胺支架上不存在芳香族取代基。
令人惊奇地，与布美他尼相比，本文所述的化合物显示出对NKCC1的有效抑制。
作为进一步的优点，本发明的化合物已经显示出特定的NKCC1/NKCC2选择性，从而使得它们高度可取。
此外，本发明化合物的特征在于没有利尿作用。
在更进一步的优点中，本发明的化合物显示出NKCC1/NKCC2选择性，不伴有利尿作用。
特别地，如下所公开的本发明的化合物3.17显示出了最高的NKCC1/NKCC2选择性。
实施例
实施例1：化学合成和表征
所有市售试剂和溶剂均从供应商处购买，未经进一步纯化。干溶剂购自Sigma-Aldrich。使用不同尺寸(4g至120g)的预装硅胶或碱性氧化铝柱的Teledyne ISCO设备(
Figure BDA0003387047850000231
Rf)以及不断增加极性的环己烷和乙酸乙酯(EtOAc)、环己烷和叔丁基甲基醚(TBME)或二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物进行自动化柱色谱纯化。在配备有BBI探针和Z梯度的Bruker Avance III 400系统(400.13MHz用于1H，且100.62MHz用于13C)上运行NMR实验。使用氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDC13)作为溶剂，在300K下获取光谱。对于1H-NMR，数据报告如下：化学位移，多峰性(s＝单峰，d＝双峰，dd＝双重双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)，耦合常数(Hz)和积分。在由配备有电喷雾离子化接口和光电二极管阵列检测器的SQD(单四极检测器)质谱仪组成的Waters ACQUITY UPLC/MS系统运行UPLC/MS分析。PDA范围为210-400nm。在具有VanGuard BEH C18前置柱(5x2.1 mm ID，粒径1.7μm)的ACQUITY UPLC BEH C18柱(100x2.1 mm ID，粒径1.7μm)上进行分析。流动相为用CH3COOH调整的pH 5的10mM NH4OAc的H2O水溶液(A)和pH 5.0的10mM NH4OAc的CH3CN-H2O(95:5)溶液(B)。根据分析应用三种类型的梯度：递度1(3min内，5％至100％流动相B)，递度2(3min内，5％至50％流动相B)或递度3(3min内，50％至100％流动相B)。应用正负模式电喷雾离子化。应用正负模式电喷雾离子化。以正负模式应用ESI。通过NMR和UPLC/MS分析，所有测试化合物均显示出≥90％的纯度。
图5A至图5D中描述了用于制备一些本发明的化合物的方案和合成程序。
合成：
2-氯-5-硝基-苯磺酰氯(化合物1.2，方案1)。
在120℃下在氯磺酸(1.05ml,15.71mmol)中将l-氯-4-硝基苯1.1(500mg,3.14mmol)搅拌16h。反应完成后，将混合物缓慢倒入冰冷的水中(30ml)，并且使用DCM(2x30ml)萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，并且在低压下浓缩至干以提供374.1mg(收率46％)标题化合物。表征：Rt＝2.14min；MS(ESI)m/z：253.7[M-H]-，计算的[M-H]-：254.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H)。
2-氯-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.3，方案1)。
向5ml四氢呋喃和4ml 20％NH4OH水溶液的冰冷溶液中添加溶解于THF中的化合物1.2(374.1,1.47mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌1小时。然后将反应粗品在低压下蒸发至干，并且将残余物悬浮在水(20ml)中并用EtOAc(2x20 ml)萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层并且在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从90:10至70:30)，提供纯的标题化合物(166.2g，收率48％)。表征：Rt＝1.42min；MS(ESI)m/z：235.3[M-H]-，计算的[M-H]-：236。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.42(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.98(s,2H),7.96(m,J＝8.7Hz,1H)。
用于合成磺酰胺1.4-1.5的一般程序C(反应C，方案1)。
向适当的胺盐酸盐(1.0mmol)和三乙胺(2mmol)在DCM(1.0ml)的冰冷溶液中添加溶解于DCM(1.5ml)的化合物1.2(1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应粗品用DCM(20ml)稀释，用NH4Cl饱和溶液(20ml)洗涤，并且水层用DCM(2x20 ml)萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩至干。最后通过硅胶快速色谱纯化，获得纯的标题化合物。
2-氯-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.4，方案1)。
使用中间体1.2(347mg,1.46mmol)和甲胺盐酸盐(100.7mg,1.46mmol)，按照前面描述的一般程序C合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/TBME 95:05)提供纯的标题化合物(204.9mg，收率56％)。表征：Rt＝1.62min；MS(ESI)m/z：249.3[M-H]-。计算的[M-H]-：250。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),8.11(q,J＝4.4Hz,1H),2.53(d,J＝4.7Hz,3H)。
2-氯-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.5，方案1)
使用中间体1.2(190.3mg,0.8mmol)和二甲胺盐酸盐(163.7mg,1.60mmol)，按照前面描述的一般程序C合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)提供纯的标题化合物(156.32mg，收率74％)。表征：Rt＝1.98min；MS(ESI)m/z：265.3[M-H]+。计算的[M-H]-：264。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.7Hz,1H),8.46(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),2.87(s,6H)。
合成化合物1.6-1.17的一般程序D(反应D,方案1)。
在100℃下在氩气气氛下将中间体1.3、1.4或1.5(1mmol)和适当胺(5mmol)在干燥甲苯(0.7ml)的悬浮液搅拌1小时。反应完成后，将混合物在低压下蒸发至干，并且残余物用水(10ml)处理并用EtOAc(10ml)萃取。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。最后通过硅胶快速色谱纯化，得到纯的标题化合物。
2-(丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.6，方案1)。
使用中间体1.3(50mg,0.21mmol)和丁胺(0.1ml,1.05mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。该化合物未经硅胶纯化而获得纯品(55.96mg，收率97％)。表征：Rt＝2.03min；MS(ESI)m/z：274.4[M-H]+。计算的[M-H]-：273.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),3.35(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.44-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.7,方案1)。
使用中间体1.3(50mg,0.21mmol)和己胺(0.14ml,1.05mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从90:10至70:30)，获得纯的标题化合物(59.81mg，收率94％)。表征：Rt＝2.34min；MS(ESI)m/z：302.5[M-H]+。计算的[M-H]-：301.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(ddd,J＝9.4,2.8,0.5Hz,1H),7.72(s,2H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),3.37-3.28(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.41-1.25(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺(化合物1.8,方案1)。
使用中间体1.3(50mg,0.21mmol)和辛胺(0.175ml,1.05mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，获得纯的标题化合物(64.27mg，收率93％)。表征：Rt＝2.61min；MS(ESI)m/z：330.5[M-H]+。计算的[M-H]-：329.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.73(s,2H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.34-3.29(m,2H),1.62(p,J＝7.2Hz,2H),1.41-1.20(m,10H),0.90-0.81(m,3H)。
2-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.9，方案1)。
使用中间体1.3(50mg,0.21mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(0.148ml,1.05mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从95:05至75:25)，获得纯的标题化合物(55.6mg，收率88％)。表征：Rt＝2.29min；MS(ESI)m/z：265.3[M-H]+。计算的[M-H]-：264；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.21(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.70(s,2H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.78(t,J＝4.7Hz,1H),3.38-3.30(m,2H),1.59-1.51(m,2H),0.96(s,9H)。
2-(丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.10，方案1)。
使用中间体1.4(40mg,0.16mmol)和丁胺(80μl,0.79mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，获得纯的标题化合物(38.65mg，收率84％)。表征：Rt＝2.27min；MS(ESI)m/z：288.4[M-H]+。计算的[M-H]-：287.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),7.89(s,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),2.44(s,3H),1.66-1.54(m,2H),1.43-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
2-(己基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.11,方案1)。
使用中间体1.4(40mg,0.16mmol)和己胺(0.1ml,0.79mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，提供纯的标题化合物(40.38mg，收率80％)。表征：Rt＝2.56min；MS(ESI)m/z：316.4[M-H]+。计算的[M-H]-：315.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.88(s,1H),6.97(d,J＝9.5Hz,1H),6.92(t,J＝5.6Hz,1H),3.38-3.27(m,2H),2.44(s,3H),1.66-1.54(m,2H),1.40-1.24(m,6H),0.90-0.82(m,3H)。
N-甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺(化合物1.12,方案1)。
使用中间体1.4(40mg,0.16mmol)和辛胺(0.13ml,0.79mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，提供纯的标题化合物(39.56mg，收率72％)。表征：Rt＝1.99min；MS(ESI)m/z：344.4[M-H]+。计算的[M-H]-：343.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.89(s,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(t,J＝5.5Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),2.45(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.40-1.20(m,1OH),0.89-0.82(m,3H)。
2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.13，方案1)。
使用中间体1.4(40mg,0.16mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(0.11ml,0.79mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，提供纯的标题化合物(42.26mg，收率84％)。表征：Rt＝2.15min；MS(ESI)m/z：316.4[M-H]+。计算的[M-H]-：315.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.23(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),6.81(t,J＝5.4Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),2.43(s,3H),1.57-1.51(m,2H),0.96(s,9H)。
2-(丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.14，方案1)。
使用中间体1.5(50mg,0.19mmol)和丁胺(93μl,0.94mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 75:25)，获得纯的标题化合物(41.45mg，收率72％)。表征：Rt＝2.47min；MS(ESI)m/z：302.4[M-H]+。计算的[M-H]-：301.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(ddd,J＝9.4,2.7,0.6Hz,1H),7.21(t,J＝5.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.5Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.72(s,6H),1.63-1.53(m,2H),1.42-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(己基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.15，方案1)。
使用中间体1.5(65mg,0.24mmol)和己胺(0.16ml,1.21mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 80:20)，获得纯的标题化合物(68.42mg，收率87％)。表征：Rt＝1.80min；MS(ESI)m/z：328.5[M-H]-。计算的[M-H]-：329.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(ddd,J＝9.4,2.8,0.6Hz,1H),7.21(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),2.71(s,6H),1.62-1.53(m,2H),1.38-1.24(m,6H),0.90-0.82(m,3H)。
N,N-二甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺(化合物1.16，方案1)。
使用中间体1.5(50mg,0.19mmol)和辛胺(0.15ml,0.94mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 85:15)，获得纯的标题化合物(57.52mg，收率85％)。表征：Rt＝2.30min；MS(ESI)m/z：358.4[M-H]+。计算的[M-H]-：357.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(ddd,J＝9.4,2.8,0.6Hz,1H),7.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.5Hz,1H),3.38-3.31(m,2H),2.71(s,6H),1.62-1.53(m,2H),1.37-1.20(m,1OH),0.87-0.82(m,3H)。
2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(化合物1.17,方案1)。
使用中间体1.5(50mg,0.19mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(0.13ml,0.94mmol)，按照前面描述的一般程序D合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 85:15)，获得纯的标题化合物(51.11mg，收率82％)。表征：Rt＝2.70min；MS(ESI)m/z：330.4[M-H]+。计算的[M-H]-：329.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(ddd,J＝9.3,2.8,0.6Hz,1H),7.16(t,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.3Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.71(s,6H),1.52-1.47(m,2H),0.95(s,9H)。
合成化合物2.2-2.5的一般程序E(方案2)。
在100℃下在氩气气氛下下将商业2-氯-4-氟-5-氨磺酰基-苯甲酸2.1(1mmol)和适当的胺(5mmol)在干燥甲苯(0.7ml)中的悬浮液搅拌1小时。反应完成后，将混合物在低压下蒸发至干，残余物用饱和NH4Cl水溶液(15ml)处理并用EtOAc(15ml)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机层并在低压下浓缩至干。在环己烷中研碎，最终获得纯的标题化合物。
4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.2，方案2)。
使用中间体2.1(70mg,0.26mmol)和丁胺(0.13ml,1.32mmol)，按照前面描述的一般程序E合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(40.84mg，收率51％)。表征：Rt＝1.52min；MS(ESI)m/z：305.3[M-H]-。计算的[M-H]-：306.04；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(bs,1H),8.26(s,1H),7.57(s,2H),6.84(s,1H),6.39(t,J＝5.3Hz,1H),3.31-3.21(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.44-1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-氯-4-(己基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.3，方案2)。
使用中间体2.1(50mg,0.19mmol)和己胺(0.12ml,0.95mmol)，按照前面描述的一般程序E合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(52.82mg，收率83％)。表征：Rt＝1.78min；MS(ESI)m/z：333.4[M-H]-。计算的[M-H]-：334.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(bs,1H),8.25(s,1H),7.55(s,2H),6.83(s,1H),6.39(t,J＝5.4Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),1.59(p,J＝7.1Hz,2H),1.41-1.24(m,6H),0.90-0.84(m,3H)。
2-氯-4-(辛基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.4，方案2)。
使用中间体2.1(50mg,0.19mmol)和辛胺(0.16ml,0.95mmol)，按照前面描述的一般程序E合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(48.89mg，收率71％)。表征：Rt＝2.01min；MS(ESI)m/z：361.4[M-H]-。计算的[M-H]-：362.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(bs,1H),8.26(s,1H),7.56(s,2H),6.84(s,1H),6.40(t,J 5.3Hz,1H),3.28 3.21(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.41-1.20(m,10H),0.90-0.83(m,3H)。
2-氯-4-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.5，方案2)。
使用中间体2.1(50mg,0.19mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(0.13ml,0.95mmol)，按照前面描述的一般程序E合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(52.82mg，收率83％)。表征：Rt＝1.66min；MS(ESI)m/z：333.4[M-H]-。计算的[M-H]-：334.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.54(s,2H),6.83(s,1H),6.29(t,J＝5.1Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),1.56-1.50(m,2H),0.96(s,9H)。
合成化合物2.6-2.9的一般程序F(反应F，方案2)。
在Ar气氛下，向适当的4-氨基-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸中间体2.2-2.5(1mmol)和碳载氢氧化钯(20wt.％)在干甲醇(20ml)中的悬浮液中添加甲酸铵(4mmol)，并且将反应混合物在回流温度下搅拌1小时。反应完成后，粗品通过硅藻土粗片过滤，并且将滤液在低压下浓缩至干。将干燥的残余物在EtOAc(10ml)中稀释并用饱和的NH4Cl溶液(10ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。在环己烷中研碎，最终获得纯的标题化合物。
4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.6，方案2)。
使用中间体2.2(30mg,0.1mmol)，按照前面描述的一般程序F合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(11.71mg，收率43％)。表征：Rt＝1.53min；MS(ESI)m/z：273.4[M-H]+。计算的[M-H]-：272.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.46(s,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),6.37(t,J＝5.4Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.44-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.7，方案2)。
使用中间体2.3(30.7mg,0.09mmol)，按照前面描述的一般程序F合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(11.71mg，收率43％)。表征：Rt＝1.81min；MS(ESI)m/z：301.4[M-H]+。计算的[M-H]-：300.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(bs,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.46(s,2H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(t,J＝5.4Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),1.60(h,J＝6.6Hz,2H),1.42-1.25(m,8H),0.92-0.80(m,3H)。
4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.8，方案2)。
使用中间体2.4(35.7mg,0.1mmol)，按照前面描述的一般程序F合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(9.68mg，收率36％)。表征：Rt＝2.16min；MS(ESI)m/z：329.4[M-H]+。计算的[M-H]-：328.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(bs,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.46(s,2H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(t,J＝5.3Hz,1H),3.27-3.19(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.42-1.15(m,12H),0.92-0.80(m,3H)。
4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸(化合物2.9，方案2)。
使用中间体2.5(29.6mg,0.09mmol)，按照前面描述的一般程序F合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(15.13mg，收率56％)。表征：Rt＝1.80min；MS(ESI)m/z：301.4[M-H]+。计算的[M-H]-：300.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(bs,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.46(s,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),1.59-1.52(m,2H),0.97(s,9H)。
合成化合物3.2-3.3的一般程序G(反应G，方案3)。
将溶解于1.5mL THF中的4-氟-3-氯磺酰基-苯甲酸3.1(1mmol)逐滴加入到3mL冰冷的2M适当受的THF溶液中，并且在RT(室温)下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物蒸发至干，残余物用水和HCl处理。将沉淀的产物过滤并用水冲洗以得到纯的标题化合物。
4-氟-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.2，方案3)。
使用中间体3.1(500mg,2.07mmol)和2M甲基胺的THF(2.07ml,4.15mmol)溶液，按照前面描述的一般程序G合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(313.8mg，收率64％)。表征：Rt＝1.26min；MS(ESI)m/z：232.3[M-H]-。计算的[M-H]-：233.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),8.25-8.19(m,1H),7.89(q,J＝4.8Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),2.52(d,J＝4.8Hz,3H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-氟-苯甲酸(化合物3.3，方案3)。
使用中间体3.1(1g,4.15mmol)和2M二甲基胺的THF(4.15ml,8.30mmol)溶液，按照前面描述的一般程序G合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(749mg，收率73％)。表征：Rt＝1.11min；MS(ESI)m/z：246.3[M-H]-。计算的[M-H]-：247.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.24(m,2H),7.67-7.58(m,1H),2.75(d,J＝1.9Hz,6H)。
3-(环戊基氨磺酰基)-4-氟-苯甲酸(化合物3.4，方案3)。
在THF(8.5ml)中使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和环戊基胺(0.21ml,2.07mmol)，按照前面描述的一般程序G合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(261.4mg，收率88％)。表征：Rt＝1.25min；MS(ESI)m/z：286.4[M-H]-。计算的M-H]-：287.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),8.21(ddd,J＝8.6,4.7,2.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),3.58-3.48(m,1H),1.68-1.48(m,4H),1.45-1.28(m,4H)。
3-(环己基氨磺酰基)-4-氟-苯甲酸(化合物3.5，方案3)。
在THF(8.5ml)中使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和环己基胺(0.24ml,2.07mmol)，按照前面描述的一般程序G合成标题化合物。所描述的处理并且使用环己烷/乙酸乙酯9:1混合物(2ml)研碎，得到纯的标题化合物(185.6mg，收率59％)。表征：Rt＝1.37min；MS(ESI)m/z：286.4[M-H]-。计算的[M-H]-：287.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),8.21(ddd,J＝8.6,4.7,2.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),3.58-3.48(m,1H),1.68-1.48(m,4H),1.45-1.28(m,4H)。
合成化合物3.6-3.22、5.5-5.7、6.3、7.4的一般程序H(反应H，方案3、5、6、7)。
在100℃下在氩气气氛下，将适当的中间体(1mmol)和适当的胺(2mmol)在干燥的1,4-二氧六环(3ml)中的悬浮液搅拌4小时。反应完成后，将混合物在低压下蒸发至干，残余物用饱和NH4Cl水溶液(15ml)处理并用EtOAc(2x15 ml)萃取两次。使用Na2SO4干燥合并的有机层并在低压下浓缩至干。在环己烷中研碎，最终获得纯的标题化合物。
4-(丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.6，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.2(50mg,0.21mmol)和丁胺(42μl,0.42mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(47.10mg，收率78％)。表征：Rt＝1.66min；MS(ESI)m/z：285.4[M-H]-。计算的[M-H]-：286.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.66(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(t,J＝5.4Hz,1H),3.24(q,J＝6.6Hz,2H),2.39(s,3H),1.58(p,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
4-(己基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.7，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.2(50mg,0.21mmol)和己胺(57μl,0.42mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(51.69mg，收率78％)。表征：Rt＝2.00min；MS(ESI)m/z：313.4[M-H]-。计算的[M-H]-：314.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(bs,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.63(q,J＝5.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(t,J＝5.3Hz,1H),3.23(q,J＝6.6Hz,2H),1.60(p,J＝7.1Hz,2H),1.40-1.25(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸(化合物3.8，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.2(50mg,0.21mmol)和辛胺(71μl,0.42mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(69.51mg，收率97％)。表征：Rt＝2.28min；MS(ESI)m/z：341.4[M-H]-。计算的[M-H]-：342.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(t,J＝5.4Hz,1H),3.23(q,J＝6.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.59(p,J＝7.1Hz,2H),1.40-1.20(m,9H),0.89-0.82(m,3H)。
4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.9，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)，使用中间体3.2(50mg,0.21mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(60μl,0.42mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(50.56mg，收率84％)。表征：Rt＝1.93min；MS(ESI)m/z：313.4[M-H]-。计算的[M-H]-：314.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.62(q,J＝5.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.35(t,J＝5.2Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),2.38(d,J＝5.0Hz,3H),1.57-1.50(m,2H),0.96(s,9H)。
3-(甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物3.10，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(1.4ml)中，使用中间体3.2(100mg,0.42mmol)和中间体4.5(86.4mg,0.47mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(2ml)研碎，获得纯的标题化合物(111.5mg，收率67％)。表征：Rt＝2.11min；MS(ESI)m/z：395.2[M-H]-。计算的[M-H]-：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.63(q,J＝5.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(t,J＝5.4Hz,1H),3.24(q,J＝6.7Hz,2H),2.39(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.15(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.39-1.30(m,6H)。
4-(丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.11，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和丁胺(40μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(41.45mg，收率69％)。表征：Rt＝1.90min；MS(ESI)m/z：299.4[M-H]-。计算的[M-H]-：300.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J8.9,2.1Hz,1H),6.91(d,J 9.0Hz,1H),6.74(t,J＝5.4Hz,1H),3.29-3.19(m,2H),2.66(s,6H),1.61-1.52(m,2H),1.42-1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(己基氨基)苯甲酸(化合物3.12，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和己胺(53μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(53.20mg，收率81％)。表征：Rt＝2.17min；MS(ESI)m/z：327.4[M-H]-。计算的[M-H]-：328.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.74(t,J＝5.4Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),2.65(s,6H),1.57(p,J＝7.0Hz,2H),1.39-1.24(m,6H),0.89-0.84(m,3H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸(化合物3.13，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和辛胺(67μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(59.9mg，收率84％)。表征：Rt 2.44min；MS(ESI)m/z：355.4[M-H]-。计算的[M-H]-：356.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(t,J＝5.4Hz,1H),3.23(q,J＝6.6Hz,2H),2.65(s,6H),1.57(p,J＝6.9Hz,2H),1.39-1.19(m,10H),0.90-0.80(m,3H)。
4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物3.14，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(57μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(42mg，收率63％)。表征：Rt＝2.13min；MS(ESI)m/z：327.4[M-H]-。计算的[M-H]-：328.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(t,J＝5.3Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),2.66(s,6H),1.54-1.46(m,2H),0.96(s,9H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸(化合物3.15，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和4,4,4-三氟丁胺(48μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(40.13mg，收率57％)。表征：Rt＝1.78min；MS(ESI)m/z：353.4[M-H]-。计算的[M-H]-：354.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(bs,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(t,J＝5.9Hz,1H),3.38(q,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,6H),2.40-2.25(m,2H),1.83-1.73(m,2H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6,6,6-三氟己基氨基)苯甲酸(化合物3.16，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和6,6,6-三氟己胺(60μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(57.32mg，收率75％)。表征：Rt＝2.02min；MS(ESI)m/z：381.4[M-H]-。计算的[M-H]-：382.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(bs,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),6.77(t,J＝5.4Hz,1H),3.26(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,6H),2.32-2.18(m,2H),1.62(p,J＝7.4Hz,3H),1.58-1.48(m,2H),1.47-1.37(m,2H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物3.17，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和中间体4.5(89mg,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(44.34mg，收率54％)。表征：Rt＝2.28min；MS(ESI)m/z：409.4[M-H]-。计算的[M-H]-：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(t,J＝5.4Hz,1H),3.24(q,J＝6.6Hz,2H),2.29-2.14(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.52-1.39(m,2H),1.40-1.25(m,6H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(化合物3.18，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和2-甲氧基乙胺(36μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(53.96mg，收率89％)。表征：Rt＝1.40min；MS(ESI)m/z：301.4[M-H]-。计算的[M-H]-：302.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.89(t,J＝5.3Hz,1H),3.55(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(q,J＝5.3Hz,2H),3.29(s,3H),2.65(s,6H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4-甲氧基丁基氨基)苯甲酸(化合物3.19，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和4-甲氧基丁-1-胺(51μl,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(56.08mg，收率85％)。表征：Rt＝1.59min；MS(ESI)m/z：329.4[M-H]-。计算的[M-H]-：330.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(t,J＝5.5Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),3.26(q,J＝6.5Hz,2H),3.22(s,3H),2.65(s,6H),1.65-1.51(m,4H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6-甲氧基己基氨基)苯甲酸(化合物3.20，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.7ml)中，使用中间体3.3(50mg,0.20mmol)和中间体4.4(53.1,0.40mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(23.17mg，收率32％)。表征：Rt＝1.84min；MS(ESI)m/z：357.5[M-H]-。计算的[M-H]-：358.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(t,J＝5.3Hz,1H),3.31-3.26(m,2H),3.26-3.21(m,2H),3.20(s,3H),1.62-1.53(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.39-1.27(m,4H)。
3-(环戊基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物3.21，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.6ml)中，使用中间体3.4(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(35.1mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(31.7mg，收率41％)。表征：Rt＝2.33min；MS(ESI)m/z：449.5[M-H]-。计算的[M-H]-：450.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(s,1H),4.63-4.51(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.14-2.00(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.53-1.47(m,2H),1.46-1.36(m,6H),1.36-1.27(m,2H)。
3-(环己基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物3.22，方案3)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体3.5(50mg,0.16mmol)和中间体4.5(33.4mg,0.18mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(25.3mg，收率34％)。表征：Rt＝2.40min；MS(ESI)m/z：463.5[M-H]-。计算的[M-H]-：464.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),6.50(s,1H),4.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.25(t,J＝7.1Hz,2H),3.18-3.07(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.79-1.66(m,4H),1.66-1.49(m,6H),1.48-1.34(m,6H),1.30-1.19(m,3H),1.18-1.07(m,2H)。
合成中间体4.2-4.3的一般程序I(反应I，方案3)。
在室温下，将邻苯二甲酰亚胺钾4.1(1mmol)和适当的烷基溴(1.2mmol)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的悬浮液搅拌15小时。反应完成后，将混合物用水(35ml)和EtOAc(35ml)稀释。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。最后通过硅胶快速色谱纯化，获得纯的标题化合物。
2-(6-甲氧基己基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4.2，方案4)。
在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5.5ml)中，使用邻苯二甲酰亚胺钾4.1(300mg,1.60mmol)和l-溴-6-甲氧基己烷(0.36ml,2.08mmol)，按照前面描述的一般程序I合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc70:30)，获得纯的标题化合物(355.72mg，收率84％)。表征：Rt＝2.23min；MS(ESI)m/z：262.5[M-H]+。计算的[M-H]-：261.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86-7.79(m,2H),7.73-7.66(m,2H),3.67(t,J＝7.4Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(s,3H),1.68(p,J＝6.1,5.6Hz,2H),1.56(p,J＝6.6Hz,2H),1.43-1.31(m,4H)。
2-(8,8,8-三氟辛基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4.3，方案4)。
在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5.5ml)中，使用邻苯二甲酰亚胺钾4.1(300mg,1.60mmol)和中间体8-溴-1,1,1-三氟辛烷(0.4ml,2.08mmol)，按照前面描述的一般程序I合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 85:15)，获得纯的标题化合物(392.63mg，收率75％)。表征：Rt＝1.76min；MS(ESI)m/z：314.4[M-H]+。计算的[M-H]-：313.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86-7.81(m,2H),7.73-7.67(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.68(p,J＝7.2Hz,2H),1.58-1.47(m,2H),1.39-1.30(m,6H)。
合成化合物4.4-4.5的一般程序J(反应J，方案4)。
将相应的中间体4.2或4.3(1mmol)与水合肼(1.5mmol)一起在无水乙醇(1.2mmol)中回流4小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并将所得沉淀固体过滤。固体用乙醇洗涤，滤液在低压下浓缩至干。最后通过碱性氧化铝快速色谱法纯化，提供纯的标题胺。
6-甲氧基己-1-胺(化合物4.4，方案4)。
在无水乙醇(5.5ml)中，使用中间体4.2(356mg,1.35mmol)和水合肼(0.15ml,2.02mmol)，按照前面描述的一般程序J合成标题化合物。通过碱性氧化铝快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇90:10)，获得纯的标题化合物(127.55mg，收率7％)。表征：Rt＝1.00min；MS(ESI)m/z：132.4[M-H]+。计算的[M-H]-：131.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.20(s,3H),1.51-1.43(m,2H),2.68(p,J＝6.2Hz,2H),1.37-1.21(m,6H)。
8,8,8-三氟辛烷-1-胺(化合物4.5,方案4)。
在无水乙醇(5.5ml)中，使用中间体4.3(393mg,1.24mmol)和水合肼(0.14ml,1.86mmol)，按照前面描述的一般程序J合成标题化合物。通过碱性氧化铝快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95:5)，获得纯的标题化合物(136.31mg，收率60％)。表征：Rt＝1.59min；MS(ESI)m/z：184.4[M-H]+。计算的[M-H]-：183.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78-2.68(m,2H),2.30-2.15(m,2H),1.61-1.41(m,4H),1.38-1.21(m,6H)。
合成化合物5.2-5.4的一般程序K(方案5)。
将溶解于2mL THF中的4-氟-3-氯磺酰基-苯甲酸3.1(1mmol)逐滴加入到8mL适当的环胺(3mmol)在THF中的冰冷溶液中，并且在RT下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物蒸发至干，残余物用水和HCl处理。将沉淀的产物过滤并用水冲洗以得到纯的标题化合物。
4-氟-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯甲酸(化合物5.2，方案5)。
在THF(8ml)中，使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和吡咯烷(0.26ml,3.11mmol)，按照前面描述的一般程序K合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(243.2mg，收率85％)。表征：Rt＝1.17min；MS(ESI)m/z：272.4[M-H]-。计算的[M-H]-：273.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),8.25(ddd,J＝8.6,4.8,2.3Hz,1H),7.62(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H),3.28-3.21(m,4H),1.81-1.73(m,4H)。
4-氟-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸(化合物5.3，方案5)。
在THF(8ml)中，使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和哌啶(0.31ml,3.11mmol)，按照前面描述的一般程序K合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(257.3mg，收率86％)。表征：Rt＝1.34min；MS(ESI)m/z：286.4[M-H]-。计算的[M-H]-：287.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.23(m,2H),7.65-7.58(m,1H),3.08(t,J＝5.4Hz,4H),1.58-1.49(m,4H),1.46-1.39(m,2H)。
4-氟-3-吗啉代磺酰基-苯甲酸(化合物5.4，方案5)。
在THF(8ml)中，使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和吗啉(0.27ml,3.11mmol)，按照前面描述的一般程序K合成标题化合物。所描述的处理提供纯的标题化合物(248.1mg，收率83％)。表征：Rt＝1.03min；MS(ESI)m/z：288.4[M-H]-。计算的[M-H]-：289.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.24(m,2H),7.64(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),3.67-3.60(m,4H),3.10-3.04(m,4H)。
3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物5.5，方案5)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体5.2(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(34.8mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(17.3mg，收率23％)。表征：Rt＝2.30min；MS(ESI)m/z：435.5[M-H]-。计算的[M-H]-：436.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.74(t,J＝5.3Hz,1H),3.24(q,J＝6.7Hz,2H),3.18-3.11(m,4H),2.29-2.14(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.57(m,2H),1.46(m＝,2H),1.33(s,6H)。
3-(1-哌啶基磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物5.6，方案5)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体5.3(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(34.8mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(13mg，收率17％)。表征：Rt＝2.40min；MS(ESI)m/z：449.5[M-H]-。计算的[M-H]-：450.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(t,J＝5.4Hz,1H),3.24(q,J＝6.7Hz,2H),2.98(t,J＝5.4Hz,4H),2.29-2.15(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.55-1.43(m,6H),1.42-1.37(m,2H),1.37-1.30(m,6H)。
3-吗啉代磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物5.7,方案5)。
在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体5.4(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(34.8mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(1ml)研碎，获得纯的标题化合物(28.4mg，收率37％)。表征：Rt＝2.21min；MS(ESI)m/z：451.2[M-H]-。计算的[M-H]-：452.16。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.87(t,J＝5.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.77-3.70(m,4H),3.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.12-3.06(m,4H),2.14-1.99(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.48-1.32(m,6H)。
5-氰基-2-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(化合物6.2，反应L，方案6)。
将溶解于3.5mL THF中的5-氰基-2-氟苯-1-磺酰氯6.1(300mg,1.35mmol)逐滴加入到2M二甲基胺在THF(0.74ml,1.49mmol)中和N,N-二异丙基乙胺(0.48ml,2.70mmol)在10ml THF中的冰冷溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物蒸发至干，将残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，并分离各层。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/DCM+1％EtOAc70:30至30:70)，获得纯的标题化合物(194.2mg，收率63％)。表征：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.6,4.4,2.2Hz,1H),7.36(t,J＝8.9Hz,1H),2.89(d,J＝1.9Hz,6H)。
5-氰基-N,N-二甲基-2-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺(化合物6.3，方案6)。
在干燥的1,4-二氧六环(4.2ml)中，使用中间体6.2(194mg,0.84mmol)和中间体4.5(311.5mg,1.64mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用二乙醚(3ml)研碎，提供纯的标题化合物(317.2mg，收率97％)。表征：Rt＝1.82min；MS(ESI)m/z：390.3[M-H]-。计算的[M-H]-：391.15。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.23-3.13(m,2H),2.77(s,6H),2.14-1.98(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.60-1.48(m,4H),1.46-1.33(m,6H)。
4-氟-2-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酸(化合物7.3，反应M，方案7)
在120℃下在氯磺酸(4.30ml,64.06mmol)中将4-氟-2-羟基-苯甲酸7.1(2g,12.81mmol)搅拌4小时。反应完成后，将混合物缓慢倒入冰冷的水(50ml)中，过滤收集所得的沉淀固体，得到中间体7.2。将这一中间体(1.12g,4.35mmol)快速地溶解于10ml THF中，并且添加至0.83ml 20％NH4OH(4.35mmol)水溶液和三甲基胺(0.61ml,4.34mmol)在30ml四氢呋喃中的冰冷溶液中。将反应混合物在0℃搅拌8小时。反应完成后，将混合物在低压下蒸发至干，残余物用饱和NH4Cl水溶液(50ml)处理并用EtOAc萃取两次(2x50 ml)。用Na2SO4干燥合产并的有机相并在低压下浓缩至干，得到纯的标题化合物(915.9mg，两步的收率为30％)。表征：Rt＝1.15min；MS(ESI)m/z：234.3[M-H]-。计算的[M-H]-：235。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,2H),7.03(d,J＝11.7Hz,1H)。
2-羟基-5-氨磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸(化合物7.4，方案7)。
在干燥的1,4-二氧六环(3.4ml)中，使用中间体7.3(250mg,1.02mmol)和中间体4.5(377.7mg,2.04mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。用环己烷(3ml)研碎，获得纯的标题化合物(286mg，收率69％)。表征：Rt＝1.81min；MS(ESI)m/z：397.3[M-H]-。计算的[M-H]-：398.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.32(s,2H),6.36(t,J＝5.3Hz,1H),6.12(s,1H),3.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.29-2.15(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.41-1.29(m,6H)。
4-(5,5,5-三氟戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物8.2，反应N，方案8)。
向在0℃下冷却的1-boc-哌嗪8.1(400mg,2.15mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入5-碘-1,1,1-三氟戊烷(0.25mL,3.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,3.22mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌24小时。反应完成后，将反应粗品在低压下浓缩至干。将残余物溶解在EtOAc(25mL)中并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2)，获得纯的标题化合物(378.9mg，收率92％)。表征：Rt＝2.02；MS(ESI)m/z：311.5[M-H]+。计算的[M-H]-：310.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.42(t,J＝4.7Hz,4H),2.41-2.31(m,6H),2.16-2.02(m,2H),1.63-1.50(m,4H),1.45(s,9H)。
1-(5,5,5-三氟戊基)哌嗪二-三氟乙酸盐(化合物8.3，反应O，方案8)
在室温下将中间体8.2(378.9mg,2.01mmol)在纯三氟乙酸(1.5mL)中搅拌1.5小时。反应完成后，用DCM将反应粗品稀释并在低压下浓缩至干三次(3x 10ml)，并且使用MeOH(10ml)将反应粗品稀释并在低压下浓缩至干一次，得到纯的标题化合物(717.5mg，收率81％)。表征：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.59-3.48(m,8H),3.31-3.28(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.68-1.59(m,2H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-[4-(5,5,5-三氟戊基)哌嗪-1-基]苯甲酸(化合物9.1，反应P，方案9)
在氩气气氛下，向中间体8.3(106.4mg,0.24mmol)和三乙胺(0.14ml,1.00mmol)在干燥的1,4-二氧六环(1ml)中的溶液中添加的溶解于1,4-二氧六环(1ml)中间体3.3(50mg,0.20mmol)，并且在100℃下将反应混合物搅拌24小时。反应完成后，将反应粗品在乙酸乙酯(25ml)和饱和NH4Cl溶液(25ml)之间分配，并用浓HCl将pH调至3。分享各层并且用二乙醚(25ml)洗涤水层。然后将水层中和至pH 7并且用乙酸乙酯(3x25 ml)和DCM(25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并在低压下浓缩至干。用二乙醚(2ml)研碎，获得纯的标题化合物(26.7mg，收率30％)。表征：Rt＝1.31；MS(ESI)m/z：436.5[M-H]-。计算的[M-H]-：437.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.08-2.99(m,4H),2.67(s,6H),2.57-2.53(m,4H),2.40-2.34(m,2H),2.34-2.18(m,2H),1.58-1.46(m,4H)。
N,N-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-2-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺(化合物10.1，方案10，图12)。
在110℃下在4ml正丁醇中将中间体6.3(317.2mg,0.8mmol)、叠氮化钠(63.2mg,0.96mmol)和氯化锌(132.6mg,0.96mmol)的混合物搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物在低压下蒸发至干。接下来，加入5％NaOH(20mL)并且将混合物搅拌20min。过滤所得的悬浮液，并且用5％NaOH(10mL)洗涤固体。用浓HCl将滤液的pH调至1.0，并用EtOAc萃取3次(3x25ml)。用Na2SO4干燥合并的有机层并在低压下浓缩至干。最后通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2)，提供纯的标题化合物(110.93mg，收率32％)。表征：Rt＝0.77；MS(ESI)m/z：433.3[M-H]-。计算的[M-H]-：434.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(s,1H),3.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.76(s,6H),2.14-1.98(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.61-1.49(m,2H),1.49-1.30(m,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-2-羟基苯甲酸(化合物12.1，方案12)。在120℃下在氯磺酸(4.30ml,64.06mmol)中将4-氟-2-羟基-苯甲酸7.1(2g,12.81mmol)搅拌4小时。反应完成后，将混合物缓慢倒入冰冷的水(50ml)中，过滤收集所得沉淀固体。将收集的固体(1.141g)溶解于10ml THF中并且逐滴加入到2M二甲基胺在THF(3ml)中和DIPEA(3ml)在35ml四氢呋喃中的冰冷溶液中。将反应混合物在0℃搅拌8小时。反应完成后，将混合物在低压下蒸发至干，残余物用饱和NH4Cl溶液(50ml)处理并用EtOAc萃取两次(2x50 ml)。用Na2SO4干燥合并的有机层并在低压下浓缩至干，得到纯的标题化合物(823.9mg,70％收率)。UPLC/MS：Rt＝1.19min(递度1)；MS(ESI)m/z：262.0[M-H]-。计算的[M-H]-：262.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),2.71(d,J＝1.7Hz,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(化合物12.2，方案12)。向中间体12.1(200mg,0.75mmol)在DCM/MeOH 8:2(9ml)中的冰冷溶液中，小心地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，1.13ml，2.26mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，用2ml甲醇中的1M乙酸溶液淬灭将反应混合物并蒸发至干。将干燥的残余物悬浮于饱和NaHCO3(15ml)水溶液中并且用EtOAc萃取两次(2x 15ml)。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从85:15至70:30)，提供纯的标题化合物(201mg,92％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.75min(递度1)；MS(ESI)m/z：292.1[M+H]+。计算的[M+H]+：292.0。1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.72(s,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲基酯(化合物12.3，方案12)。在干燥的1,4-二氧六环(0.85ml)中，使用中间体12.2(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(75.4mg,0.34mmol)，按照前面描述的一般程序H合成化合物12.3。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从80:15至75:25)，获得纯的标题化合物(64.9mg,84％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.65min(递度1)；MS(ESI)m/z：455.3[M+H]+。计算的[M+H]+：455.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),6.77(t,J＝4.8Hz,1H),6.10(s,1H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),3.22-3.16(m,2H),2.75(s,6H),2.14-2.04(m,2H),1.72(p,J＝7.1Hz,2H),1.60-1.55(m,4H),1.45(dd,J＝5.0,2.0Hz,2H),1.41(dd,J＝3.9,2.6Hz,4H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲基酯(化合物12.4,方案12)。在氩气气氛下，向溶解于DCM(1.2mL)中的中间体12.3(50mg,0.11mmol)中逐滴加入BBr3(1M在DCM中，0.55ml，0.55mmol)并且在室温下将混合物搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用2ml甲醇淬灭并蒸发至干。然后将干燥的残留粗品在EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和溶液(10ml)之间分配，并分离各层。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc95:05)，获得纯的标题化合物(40.2mg,83％收率)为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.10min(递度1)；MS(ESI)m/z：441.3[M-H]+。计算的[M+H]+：441.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.26(s,1H),8.17(s,1H),6.73(t,J＝4.6Hz,1H),6.16(s,1H),3.92(s,3H),3.16(q,J＝7.1,5.0Hz,2H),2.75(s,6H),2.15-1.99(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.48-1.35(m,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲基酯(化合物12.5，方案12)。向中间体12.4(31.8mg,0.07mmol)在乙腈(0.7mL)的溶液中添加碘乙烷(10μl,0.11mmol)和碳酸钾(15mg,0.11mmol)，并且在80℃下将反应混合物搅拌10小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和水(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从100:00至80:20)，得到纯的标题化合物(25.6mg,78％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.85min(递度1)；MS(ESI)m/z：469.3[M+H]+。计算的[M+H]+：469.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),6.71(t,J＝4.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.18-3.11(m,2H),2.72(s,6H),2.13-1.99(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H),1.48-1.35(m,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸(化合物12.7，方案12)。向化合物12.5(25.6mg,0.05mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(0.27ml,0.27mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和溶液(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。用环己烷研碎，获得纯的标题化合物(19.54mg，86％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.32min(递度1)；MS(ESI)m/z：453.3[M-H]-。计算的[M-H]-：453.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),6.62(t,J＝5.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),3.23(q,J＝6.5Hz,2H),2.60(s,6H),2.29-2.14(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.40-1.25(m,9H)。
2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲基酯(化合物12.6，方案12)。向中间体12.4(30.0mg,0.07mmol)在乙腈(0.7mL)中的溶液中加入环戊基溴(15μl,0.13mmol)和碳酸钾(28.3mg,0.20mmol)，并且在80℃下将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和水(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从100:00至90:10)，得到纯的标题化合物(25.6mg,72％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.30min(递度2)；MS(ESI)m/z：509.2[M+H]+。计算的[M+H]+：509.6.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),6.69(t,J＝4.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.88-4.81(m,1H),3.80(s,3H),3.19-3.10(m,2H),2.72(s,6H),2.13-1.99(m,2H),1.99-1.92(m,4H),1.91-1.81(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.49-1.34(m,6H)。
2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸(化合物12.8，方案12)。向中间体12.6(25.6mg,0.05mmol)溶解于四氢呋喃(0.25mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.5ml,0.25mmol)，并且在室温下将混合物搅拌16小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和溶液(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。用环己烷研碎，获得纯的标题化合物(16.3mg，66％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.80min(递度1)；MS(ESI)m/z：493.3[M-H]-。计算的[M-H]-：493.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),6.94(s,1H),6.12(s,1H),5.09-5.03(m,1H),3.20-3.13(m,2H),2.75(s,6H),2.14-1.97(m,5H),1.93-1.81(m,2H),1.81-1.65(m,4H),1.61-1.51(m,4H),1.50-1.33(m,6H)。
5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸(化合物13.1,方案13)。向中间体12.3(59mg,0.13mmol)溶解于四氢呋喃(1.3mL)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(0.26ml,0.26mmol)，并且在室温下将混合物搅拌16小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和溶液(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。用环己烷研碎，得到纯的标题化合物(41.2mg,72％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.16min(递度1)；MS(ESI)m/z：439.5[M-H]-。计算的[M-H]-：439.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),6.65(t,J＝5.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.29-3.22(m,2H),2.61(s,6H),1.65-1.55(m,2H),1.52-1.42(m,4H),1.39-1.29(m,6H)。
4-氟-3-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物14.1，方案14)。在THF(8.5ml)中，使用中间体3.1(250mg,1.04mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.32ml,2.07mmol)，按照前面描述的一般程序G合成标题化合物。所描述的处理提供了纯的标题化合物(160.9mg,51％收率)为白色固体。UPLC/MS：Rt＝0.93min(递度1)；MS(ESI)m/z：302.1[M-H]-。计算的[M-H]：302.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),7.57(t,J＝9.3Hz,1H),3.77-3.68(m,2H),3.27-3.19(m,3H),1.58-1.49(m,2H),1.49-1.37(m,2H)。
3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-氟苯甲酸(化合物14.2，方案14)。在THF(5.0ml)中，使用中间体3.1(150mg,0.62mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(198.1mg,1.24mmol)和DIPEA(0.33ml,1.87mmol)，按照前面描述的一般程序K合成标题化合物。反应完成后将反应混合物蒸发至干。所描述的处理提供了纯的标题化合物(176.4mg,88％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.38min(递度1)；MS(ESI)m/z：322.0[M-H]-。[M-H]计算的：322.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.25(m,2H),7.67-7.60(m,1H),3.29(t,J＝5.8Hz,4H),2.07(ddd,J＝19.7,13.7,5.8Hz,4H)。
3-吗啉代磺酰基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸(化合物14.3，方案14)。在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体14.2(50mg,0.17mmol)和中间体4.5(34.8mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，从100:0至98:02)，随后用二乙醚(1ml)研碎，得到纯的标题化合物(28.4mg,37％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.21min(递度1)；MS(ESI)m/z：451.2[M-H]-。计算的[M-H]-：451.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.87(t,J＝5.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.77-3.70(m,4H),3.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.12-3.06(m,4H),2.14-1.99(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.48-1.32(m,6H)。
3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸(化合物14.4，方案14)。在干燥的1,4-二氧六环(0.55ml)中，使用中间体14.1(50mg,0.15mmol)和中间体4.5(34.8mg,0.19mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，从100:0至98:02)，随后和石油醚(1ml)研碎，得到纯的标题化合物(22.6mg,31％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.39min(递度1)；MS(ESI)m/z：485.2[M-H]-。计算的[M-H]-：485.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.78(t,J＝5.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.31(t,J＝5.8Hz,4H),3.25-3.18(m,2H),2.14-2.00(m,6H),1.69(p,J＝7.0Hz,2H),1.62-1.52(m,2H),1.49-1.35(m,6H)。
3-(二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯基氨基)苯甲酸(化合物15.1，方案15)。在干燥的1,4-二氧六环(16.5ml)中，使用中间体3.3(420mg,1.68mmol)和庚-6-烯-1-胺盐酸盐(335.6mg,1.68mmol)，按照前面描述的一般程序H合成标题化合物。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，从100:0至98:02)，随后用二乙醚(3ml)研碎，获得纯的标题化合物(409.6mg,72％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝2.13min(递度1)；MS(ESI)m/z：439.2[M-H]-。计算的[M-H]-：339.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.91(t,J＝5.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.04-4.91(m,2H),3.24-3.18(m,2H),2.77(s,6H),2.13-2.02(m,2H),1.69(p,J＝7.0Hz,2H),1.49-1.39(m,4H)。
3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯-1-基氨基)苯甲酸甲基酯(化合物15.2，方案12)。向中间体15.1(220mg,0.64mmol)在DCM/MeOH 8:2(8ml)的冰冷溶液中小心地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，0.48ml，0.96mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用2ml在甲醇中的1M乙酸溶液淬灭并蒸发至干。将干燥残余物悬浮于饱和NaHCO3(15ml)水溶液中，并且用EtOAc萃取两次(2x 15ml)。通过硅胶快速色谱纯化(环己烷/EtOAc，从100:00至90:10)，获得纯的标题化合物(213.2mg,94％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.81min(递度1)；MS(ESI)m/z：355.2[M+H]+。计算的[M+H]+：355.2。1H NMR(600MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),5.79(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.04-4.92(m,2H),3.87(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.75(s,6H),2.12-2.03(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.49-1.38(m,4H)。
4-((8-溴-8,8-二氟辛基)氨基)-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸甲基酯(化合物15.3，方案15)。在密封的玻璃管中，向中间体15.2(213.2mg,0.62mmol)在THF(6.2ml)中的溶液中加入碳酸氢钾(62.7mg,0.62mmol)、曙红盐(23.8mg 0.03mmol)和二溴二氟甲烷(0.12ml，1.24mmol)。然后在室温下在蓝光LED照射(λ＝460-470nm)下搅拌反应混合物16小时。反应完成后将反应混合物蒸发至干。将干燥的残余物悬浮在水(25ml)水溶液中并用EtOAc萃取两次(2x 25ml)。通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/TBME，从100:00至80:20)，得到纯的标题化合物(144.5mg,48％收率)，为白色固体。15)。UPLC/MS：Rt＝2.13min(递度2)；MS(ESI)m/z：485.0[M+H]+。计算的[M+H]+：485.08。1H NMR(600MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.79(t,J＝5.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.23-3.16(m,2H),2.76(s,6H),2.40-2.26(m,2H),1.72-1.55(m,6H),1.48-1.35(m,6H)。
4-[(8-溴-8,8-二氟-辛基)氨基]-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸(化合物15.4，方案15)。向中间体15.3(50mg,0.10mmol)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.42ml,0.2mmol)，并且在室温下将混合物搅拌16小时。反应完成后，将粗品在EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和溶液(10ml)之间分配，并将各层分离。用Na2SO4干燥有机层并在低压下浓缩至干。用环己烷研碎，得到纯的标题化合物(40.1mg,85％收率)，为白色固体。UPLC/MS：Rt＝1.22min(递度2)；MS(ESI)m/z：469.1[M-H]-。计算的[M-H]-：469.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J 8.9,2.1Hz,1H),6.83(t,J＝5.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),2.77(s,6H),2.42-2.28(m,2H),1.76-1.59(m,6H),1.51-1.38(m,6H)。
实施例2：活性数据
下表1报告了所获得的数据。
表1
Figure BDA0003387047850000471
Figure BDA0003387047850000481
Figure BDA0003387047850000491
Figure BDA0003387047850000501
Figure BDA0003387047850000511
Figure BDA0003387047850000521
Figure BDA0003387047850000531
Figure BDA0003387047850000541
Figure BDA0003387047850000551
Figure BDA0003387047850000561
Figure BDA0003387047850000571
Figure BDA0003387047850000581
Figure BDA0003387047850000591
根据本发明的一个实施方式，最具活性的化合物是：化合物1.7、1.17、2.2、2.6、2.7、2.8、2.9、3.6、3.7、3.8、3.9、3.10、3.11、3.12、3.13、3.14、3.17、3.20、3.21、3.22、5.5、5.6、5.7、13.1、14.4、15.1。
氯化物动力学测定
为了在体外筛选化合物在阻断NKCC1方面的效率，通过Cl-敏感的膜标记黄色荧光蛋白(mbYFPQS，Addgene)测量细胞中Cl-离子浓度的变化来进行功能性NKCC1转运蛋白测定。mbYFPQS荧光与细胞内Cl-的浓度成反比，因此可以间接估计Cl-转运蛋白的活性。特别地，用NKCC1或模拟构建体(对照)与Cl-敏感的YFP一起转染HEK293细胞。2DIV后，在无Cl-培养基中用布美他尼和呋塞米(作为阳性对照)或用本发明的每种测试化合物处理细胞。30分钟后，通过监测应用NaCl时的荧光来测试化合物的抑制活性(图1a)。由NKCC1转运，Cl与YFP结合，导致荧光减弱。与模拟转染细胞相比，NKCC1--转染细胞在NaCl应用后荧光水平显著降低(图1b)。用在10μM和100μM下的布美他尼的预温育显著降低了这种效应，而用呋塞米预温育仅在100μM下有效(图1b)。此外，由于在应用布美他尼或呋塞米后在模拟转染细胞中观察到的荧光减少，再次将数据归一化。通过Cl动力学测定，测试了所选化合物的NKCC1抑制活性(图1c)。值得注意的是，在100μM下，化合物3.17对NKCC1的抑制优于布美他尼和呋塞米。
钙动力学测定
接下来，测试了本发明的化合物在未成熟神经元中恢复去极化GABA能信号的能力。通过在海马神经元的原代培养物中的体外钙动力学测定将这种效应间接测量为钙流入细胞。钙动力学测定利用未成熟神经元中NKCC1的生理内源性高表达，这会导致GABA的去极化作用并可以激活电压门控的Ca2+通道。因此，在未成熟的神经元中，阻断NKCC1的化合物预计会抑制应用GABA后的Ca2+响应。将未成熟的神经元在体外培养3天(3DIV)并用钙敏感染料(Fluo4)加载15分钟。然后，用布美他尼和呋塞米(作为阳性对照)或每种选定的化合物处理神经元15分钟。作为功能读数，在应用GABA(100μM，持续20秒)之前和之后监测这些培养物中的荧光水平。为了在实验结束时测试神经元活力，应用了KC1(90mM，持续40秒)，它强烈地使神经元去极化，导致活细胞中电压门控的Ca2+通道的高度激活。为了量化布美他尼、呋塞米和选定的化合物对NKCC1抑制的影响，将GABA应用后的荧光值归一化为处理的神经元中应用KC1后的荧光水平。与载体(DMSO)处理的对照相比，布美他尼、呋塞米和每种选定的化合物均显著降低了应用GABA后的荧光增加。它们不影响KC1应用后的荧光水平(图2a)。所选的化合物在抑制GABA刺激后的Ca2+响应方面表现出最佳效力(图2b)，其荧光值与10μM的布美他尼相当，但甚至优于100μM的布美他尼，与氯化物(YFP)测定一致。
药效学研究
评估了选定的NKCC1抑制剂化合物3.17在水性缓冲液中的溶解度以及在体外血浆和I相代谢的稳定性(图3a)。该化合物具有高溶解性(在PBS中>250mM，pH 7.4)，并且高度抗水解和I相代谢(在血浆中t1/2>120min，并且在肝微粒体中t1/2>60min)。数据表明这些化合物在体外具有良好的溶解度和代谢稳定性。
认知障碍测试
在Ts65Dn小鼠的四种不同认知测试中评价了化合物3.17挽救认知障碍的功效(图4)。使用3.17(i.p.0.2mg/kg)或其载体将成年Ts65Dn小鼠及其WT同窝仔(2周龄)处理一周。在接下来的三周里，在四项不同的任务中测试了这些动物，以评估记忆和认知：a)新物体定位任务(Deidda,G.et al.Reversing excitatory GABAAR signaling restores synapticplasticity and memory in a mouse model of Down syndrome.Nat Med 2015,21(4),318-26；Contestabile,A.et al.Lithium rescues synaptic plasticity and memory inDown syndrome mice.J Clin Invest 2013,123(1),348-61)，b)新物体识别测试(DeiddaG.2015；Fernandez,F.,Garner,C.C.,Object recognition memory is conserved inTs1Cje,a mouse model of Down syndrom.Neuroscience letters 2007,421,137-141)，c)T-迷宫任务(Belichenko,N.P.et al.The"Down syndrome critical region"issufficient in the mouse model to confer behavioral,neurophysiological,andsynaptic phenotypes characteristic of Down syndrome.J Neurosci 2009,29(18),5938-48)(自发改变协议，11次试验)和d)恐惧条件反射测试(Deidda G.2015；Costa,A.C.et al.Acute injections of the NMDA receptor antagonist memantine rescueperformance deficits of the Ts65Dn mouse model of Down syndrome on a fearconditioning test.Neuropsychopharmacology 2008,33(7),1624-32)。正如所预期的，与WT相比，用载体处理的Ts65Dn小鼠表现出降低的性能。用3.17的治疗改善了Ts65Dn小鼠的认知能力(图4)。
实施例3：NKCC1与NKCC2选择性数据
测试了本发明的化合物与NKCC2相比对NKCC1的选择性抑制，如下表2所示。
表2
Figure BDA0003387047850000611
Figure BDA0003387047850000621
Figure BDA0003387047850000631
根据上表2中报告的示例数据，一些化合物显示出更好的NKCC1/NKCC2选择性.
作为一个优点，所述化合物没有利尿副作用。
特别地，化合物1.7、1.15、2.2、2.6、2.7、2.8、3.8、3.13、3.14和3.17已经显示出了所述优点，它们在本发明中是特别优选的。
HEK细胞中体外铊-基测定
铊-基测定是用于测量钾转运蛋白活性的一种标准测定，如NKCC2，它是一种钠钾和氯化物协同转运蛋白。该测定在于在应用铊(模拟K+)和随后的NaCl后监测细胞，它们通过在氯离子存在下激活的NKCC2进入细胞，结合荧光染料，从而确定荧光增加。该测定涉及在96个孔中进行平行测试，以便快速轻松地筛选药物。详细地，使用NKCC2转运蛋白或模拟构建体(对照)转染肾上皮细胞(HEK293)。两天后，细胞在无Cl培养基中加载铊敏感的荧光染料。温育1小时之后，通过监测在应用铊(模拟K)和随后的NaCl后的荧光，测试了布美他尼和呋塞米(作为阳性对照)和新化合物的抑制活性。当通过NKCC2(由存在的Cl激活)进入细胞时，铊结合荧光染料并增加荧光。应用铊后，与模拟转染细胞相比，NKCC2转染的细胞显示出强劲的荧光水平增加。用布美他尼(10μM)预温育显著降低了离子通量，从而增加了NKCC2转染细胞的荧光。观察到布美他尼和呋塞米处理的模拟转染细胞荧光减弱。这表明HEK293细胞表达对布美他尼/呋塞米敏感的内源性转运蛋白。该后一结果用于归一化通过该测定获得的荧光测量值。特别地，从用Cl转运蛋白转染的细胞的相应△F/F0值减去模拟转染细胞(对照和处理的)的△F/F0值。通过该测定，测试了新型化学实体阻断NKCC2的能力(表2中的结果)。
图17显示了铊测定的结果：a)在未转染(模拟)或NKCC2转染的肾上皮(HEK293)细胞上的铊-基测定中获得的示例痕迹。箭头表示添加用于启动通量测定的铊(终浓度2mM)和NaCl刺激物(135mM)。b)铊-基测定中布美他尼、呋塞米和3种示例化合物(3.8、3.13、3.17)对NKCC2-转染的HEK293的影响的量化。数据代表来自5个独立实验的平均值±sem，并且它们表示为对照的％。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，克鲁斯卡尔-瓦利斯方差分析(邓恩事后随机检验)；###P<0.001，双尾未配对学生t检验。
VPA自闭症模型
体内评估选定的NKCC1抑制剂在丙戊酸(VPA)诱导的自闭症小鼠模型中的功效，以评估其挽救改变的社交互动的能力。VPA模型是通过在妊娠12.5天用600mg/kg(i.p.)溶于PBS的VPA处理妊娠的C57bl/6j母鼠获得的。VPA处理过的母鼠生下的后代表现出与自闭症核心症状相关的行为(Nicolini and Fahnestock,2018)。作为对照，使用在12.5用PBS处理的C57bl/6j母鼠的后代。为了评估化合物恢复社会缺陷的功效，用溶解在PBS的0.2mg/kg化合物3.17或溶解在PBS中的2％DMSO作为对照处理(腹腔注射)VPA和PBS-处理的母鼠的幼年雄性后代7天。然后，在不同的测试中测试小鼠的社交能力和重复行为。在三室测试中测试社交能力(Silverman et al.,2010)。在三室测试中，小鼠被单独放置在三室箱中，各室之间有开口。经过十分钟的自由探索后，将从未见过的入侵者放在一个室中的一个铅笔杯下，并且在另一室中放置一个空铅笔杯。社交指数在于相对于动物探索铅笔杯的时间，动物探索从未见过的入侵者的时间且它被定义为：[(与入侵者相处的时间–与空杯相处理的时间)/(与入侵者相处的时间+与空杯相处理的时间)％]。在第二阶段，将一个新的入侵者旋转在先前的空铅笔盒下，以测量社会新奇指数，即与前10分钟内已经遇到的对象相比，探索新入侵者的时间。社会新奇指数测量如下：[(与新入侵者相处的时间-与老入侵者相处的时间)/(与新入侵者相处的时间+与老入侵者相处的时间)％]。
如图18A所报告，与用载体治疗的幼稚小鼠相比，用载体治疗的VPA小鼠显示出显著更低的社交指数和社会新奇指数。使用化合物3.17在VPA小鼠中的治疗将社交指数和社会新奇指数恢复至对照水平。
然后评估雄-雌互动期间的社交能力(Drapeau et al.,2018)。在这项测试中，在习惯5分钟后，评估了被测小鼠对在同一笼中放置5分钟的雌性入侵者小鼠的接近程度。花在互动上的时间被计算为雄-雌社交互动的量度。如图18B所示，载体处理的VPA小鼠表现出比载体处理的幼稚小鼠显著更低的雄-雌互动指数。在VPA小鼠中用化合物3.17治疗完全恢复了互动。最后，在两个不同的测试中评估重复行为。在弹球掩埋试验中(Eissa et al.,2018)，将小鼠放在笼中，笼内有4cm垃圾，上面整齐地放置15(5*3)个球。将重复行为评估为埋在垃圾中的弹球数量。梳毛测试在于评估梳毛行为，即舔或用前腿抓头部或身体其它部位，这是啮齿动物的典型行为(Campolongo et al.,2018)。在测试过程中，将小鼠放置在圆柱形支架中，在习惯10分钟后，在5分钟内测量重复梳毛活动。如图18C和18D所示，载体治疗的VPA小鼠比载体治疗的幼稚小鼠表现出更多的重复行为(埋下更多的弹球和花更多的时间梳毛)。在VPA小鼠中用化合物3.17治疗完全恢复了对照水平的重复行为。

Claims (15)

1.一种具有式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐：
Figure FDA0003387047840000011
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被取代基取代，所述取代基选自由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被取代基取代，所述取代基选自由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代或取代的C2-8杂烷基；
任选取代的苯基，条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·环酰胺；
·四唑；
条件是当R6为硝基时，同时满足以下条件：
R1不是H,
R2不是直链或支链的、未取代的C2-6烷基,
R3不是H,
R4不是直链且未取代的C1-3烷基，且
R5不是H；
并且条件是式Ia的化合物不是下列之一：
Figure FDA0003387047840000041
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被取代基取代，所述取代基选自从由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·直链或支链C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度并且任选地被取代基取代，所述取代基选自由卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛或磺酰胺组成的组；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代或取代的C2-8杂烷基；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、-CH3、环戊烷、环己烷、4-四氢吡喃、或者与它们所附接的氮原子一起为吗啉、任选地被至少一个卤素取代的哌啶、吡咯烷。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4独立地为氢、任选地由一个C1-6烷氧基烷基取代的直链或支链-C1-8烷基、-C2-8卤代烷基、或R3和R4当与它们所附接的氮原子结合在一起时为取代或未取代的饱和杂环。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环烷基上的氢原子被选自以下的基团取代：卤素、-OH、-C3-8环烷基、非芳香族杂环、芳香族杂环、-C1-6烷氧基烷基、-NH2、-NO2、酰胺、醚、酯、羧酸、醛、酮、磺酰胺基团。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中杂环由卤素、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-C1-5卤代烷基取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物选自包含以下项的组：
1.6 2-(丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺、
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺、
1.8 5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺、
1.9 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺、
1.10 2-(丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
1.11 2-(己基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
1.12 N-甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺、
1.13 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N-甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
1.14 2-(丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
1.15 2-(己基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
1.16 N,N-二甲基-5-硝基-2-(辛基氨基)苯磺酰胺、
1.17 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.3 2-氯-4-(己基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.4 2-氯-4-(辛基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.5 2-氯-4-(3,3-二甲基丁基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
3.6 4-(丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.7 4-(己基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.10 3-(甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.11 4-(丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.12 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(己基氨基)苯甲酸、
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.15 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸、
3.16 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6,6,6-三氟己基氨基)苯甲酸、
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.18 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸、
3.19 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(4-甲氧基丁基氨基)苯甲酸、
3.20 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6-甲氧基己基氨基)苯甲酸、
3.21 3-(环戊基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.22 3-(环己基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.5 3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.6 3-(1-哌啶基磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.7 3-吗啉代磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
6.3 5-氰基-N,N-二甲基-2-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺、
7.4 2-羟基-5-氨磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
9.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-[4-(5,5,5三氟戊基)哌嗪-1-基]苯甲酸、
10.1 N,N-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-2(8,8,8-三氟辛基氨基)苯磺酰胺、
12.3 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯、
12.4 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯、
12.5 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯、
12.6 2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸甲酯、
12.7 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-乙氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
12.8 2-(环戊氧基)-5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
13.1 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
14.3 3-吗啉代磺酰基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
14.4 3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
15.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯氨基)苯甲酸、
15.2 3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯-1-基氨基)苯甲酸甲酯、
15.3 4-((8-溴-8,8-二氟辛基)氨基)-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸甲酯、
15.4 4-[(8-溴-8,8-二氟辛基)氨基]-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸、
16.1 5-(二甲基氨磺酰基)-2-异丙氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.2 2-(环己氧基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.3 5-(二甲基氨磺酰基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.4 2-(环丁氧基)-5-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.5 酸性5-(二甲基氨磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.6 5-(二甲基氨磺酰基)-2-(4-哌啶氧基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
16.7 酸性5-(二甲基氨磺酰基)-2-苯氧基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物选自包含以下项的组：
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺、
1.17 2-(3,3-二甲基丁基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基苯磺酰胺、
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
3.6 4-(丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.7 4-(己基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.9 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.10 3-(甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.11 4-(丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.12 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(己基氨基)苯甲酸、
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸、
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.20 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(6-甲氧基己基氨基)苯甲酸、
3.21 3-(环戊基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
3.22 3-(环己基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.5 3-吡咯烷-1-基磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.6 3-(1-哌啶基磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
5.7 3-吗啉代磺酰基-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸、
13.1 5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-甲氧基-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
14.4 3-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-4-((8,8,8-三氟辛基)氨基)苯甲酸、
15.1 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(庚-6-烯氨基)苯甲酸。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1.7 2-(己基氨基)-5-硝基-苯磺酰胺、
1.15 2-(己基氨基)-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺、
2.2 4-(丁基氨基)-2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸、
2.6 4-(丁基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.7 4-(己基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
2.8 4-(辛基氨基)-3-氨磺酰基-苯甲酸、
3.8 3-(甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.13 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(辛基氨基)苯甲酸、
3.14 4-(3,3-二甲基丁基氨基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酸和
3.17 3-(二甲基氨磺酰基)-4-(8,8,8-三氟辛基氨基)苯甲酸。
10.一种具有式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐，用于作为药物使用：
Figure FDA0003387047840000121
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·支链或支链的、取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代或取代的C2-8杂烷基；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
11.一种具有式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐，用于作为药物使用：
Figure FDA0003387047840000151
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·支链或支链的、取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起，形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代或取代的C2-8杂烷基；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
12.根据权利要求10或11所述的用于使用的化合物，用于在治疗或预防与极化GABA能传递相关的病理状况中使用。
13.根据权利要求12所述的用于使用的化合物，其中所述病理状况选自包含以下项的组：唐氏症、神经性疼痛、中风、脑缺血、脑水肿、脑积水、外伤性脑损伤、脑外伤诱发的抑郁样行为、自闭症谱系障碍、自闭症、脆性X染色体、雷特综合征、阿斯伯格和迪乔治综合征、癫痫、惊厥、癫痫状态、韦斯特综合征、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变型星形细胞瘤、帕金森病、亨廷顿氏病、精神分裂症、焦虑、结节性硬化症和相关的行为问题、Dravet综合征。
14.一种药物组合物，包含至少一种具有式Ib的化合物的或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐；药学上可接受的赋形剂；和任选的一种或多种精神活性物质和/或抗炎药物：
Figure FDA0003387047840000181
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·支链或支链的、取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·未取代或取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代或取代的C2-8杂烷基；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
15.一种用于在有需要的哺乳动物中治疗与去极化GABA能传递相关的病症的方法，所述方法通过给药式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式，或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和它们药学上可接受的盐：
Figure FDA0003387047840000211
其中：
R1和R2独立地为
·氢；
·支链或支链的、取代或未取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·直链或支链的、取代或未取代的C3-8环烷基；
·直链或支链的、取代或未取代的C4-10环烷基烷基；
·C3-8杂环；
·任选取代的苯基；
·或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成取代或未取代的饱和杂环；
R3和R4独立地为
·氢；
·未取代或取代的C1-10烷基，任选地包含一个或多个不饱和度；
·C3-10环烷基；
·C4-10环烷基烷基；
·C2-8卤代烷基；
·直链或支链的、未取代的或取代的C2-8杂烷基；
·任选取代的苯基；
条件是R3和R4中至少一个不为氢；
·或R3和R4，当与它们所附接的氮原子结合在一起时，形成取代或未取代的饱和杂环；
R5为
·氢；
·卤素；
·羟基；
·-O-C1-10烷基；
·-O-C3-10环烷基；
·-O-C3-8杂环烷基；
·C1-10烷氧基烷基；
·C3-10烷氧基环烷基；
·任选取代的苯氧基；
·-NH2；
·C1-8烷基胺；
·C2-C16二烷基胺；
·苯胺；
·-SH；
·C1-8烷基硫醚；
·苯硫酚；
·-NO2；
R6为
·硝基；
·腈；
·-CH2OH；
·羧酸；
·C1-4烷基酯；
·C2-8杂烷基酯；
·C3-6环烷基酯；
·苯基酯；
·羧酰胺；
·C1-4烷基酰胺；
·C2-8二烷基酰胺；
·环烷基酰胺；
·环酰胺；
·四唑。
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