JP2022528271A - 細胞内塩素イオン濃度のモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃ（式Ｉａ）の化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに例えばダウン症候群及び自閉症を含むＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する病態の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。TIFF2022528271000026.tif49170【選択図】なし

Description

［関連出願の相互参照］
本特許出願は、２０１９年４月２日に出願されたイタリア国特許出願第１０２０１９０００００４９２９号の優先権を主張するものであり、このイタリア国特許出願の開示全体は、引用することによって本明細書の一部をなす。
本発明は、ナトリウム・カリウム・塩素イオン共輸送体（本明細書では以下で、ＮＫＣＣ１とも呼称される）を阻害する式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃの化合物に関する。
Figure 2022528271000002
ＮＫＣＣ１の薬理学的阻害は、様々な病態生理学的状態、特に脳障害の治療に使用され得る。２－アミノベンゼンスルホンアミド誘導体は、強力なＮＫＣＣ１阻害剤であり、ダウン症候群及び自閉症の齧歯類モデルにおけるＧＡＢＡ作動性伝達及び関連する認知行動の回復において有望な有効性を示す。
ダウン症候群は、知的障害の最も一般的な遺伝型である（ヨーロッパ諸国及び米国では、それぞれ１００００人の生児出生に約１０人及び１００００人の生児出生に約１４人）。２１トリソミーとしても知られているダウン症候群は、２１番染色体の３つ目のコピーが全て又は一部に存在することよって引き起こされる遺伝的障害である。ダウン症候群の最大の臨床的特徴は、特に海馬関連機能における低い知能指数（ＩＱ）、学習障害、及び記憶障害を特徴とする知的障害である。教育学的方法及び統合教育化により、ダウン症候群を有する人に認知発達の改善がもたらされたが、それでもなお、上記方法論によって完全に対処することができない体質的障害がある。確かに、ダウン症候群を治療する幾つかの臨床候補（すなわち、ピラセタム、メマンチン及びドネペジル、リバスチグミン、エピガロカテキンガレート及び抗酸化剤、ペンチレントラゾール、ＡＣＩ－２４）はあるものの、ダウン症候群の認知症状を改善する承認された薬理学的薬物はいまだ存在しない。このように、ダウン症候群の被験体における認知機能を高める薬物の発見に尽力することが急務である。
過去数年間に、数多くの文献で、ダウン症候群及び多くの他の神経発達疾患においてＣｌ－透過性のＧＡＢＡＡ受容体を介した抑制性ＧＡＢＡ作動性伝達に欠陥があることが示されている（非特許文献１、非特許文献２）。それにもかかわらず、欠陥のあるＧＡＢＡ作動性伝達を回復するのに一般的なＧＡＢＡＡ受容体阻害剤を使用することは危険である。それは、患者における癲癇性発作のリスクが高いためである。
ＧＡＢＡ作動性伝達の変化を特徴とする脳障害には、ダウン症候群、神経障害性疼痛、脳卒中、脳虚血、脳浮腫、水頭症、外傷性脳損傷、脳外傷誘発性鬱病様行動、自閉症スペクトラム障害（すなわち、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アスペルガー症候群、及びディジョージ症候群）、癲癇、発作、癲癇状態、小児痙攣、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、不安症、結節性硬化症及び関連する行動障害、ドラベ症候群が含まれる。ＳＬＣ１２Ａ２（ＮＫＣＣ１）遺伝子及びＳＬＣ１２Ａ１（ＮＫＣＣ２）遺伝子によってコードされるＮａ＋・Ｋ＋・Ｃｌ－共輸送体（ＮＫＣＣ）は、原形質膜を通過するナトリウム、カリウム、及び塩素イオンの電気的中性輸送をもたらす輸送体のファミリーに属する。これらは各溶質を同じ方向に動かし、２つの正に荷電した溶質（ナトリウム及びカリウム）を２部の負に荷電した溶質（塩素イオン）と一緒に動かすことによって電気的中性を維持する。
ＮＫＣＣ１は、特に外分泌腺及び脳に広く分布している。ＮＫＣＣ２は腎臓に見られ、そこでは、ＮＫＣＣ２は尿からナトリウム、カリウム、及び塩素イオンを取り出す働きがあり、こうしてこれらは血液中に再吸収され得る。
ニューロンでは、Ｃｌ－インポーターのＮＫＣＣ１及びＣｌ－エクスポーターのＫＣＣ２は、主に細胞内Ｃｌ－濃度を制御する。
重要なことには、ダウン症候群及び脳疾患の幾つかの動物モデルにおいて、ＮＫＣＣ１／ＫＣＣ２の発現比に欠陥がある。阻害剤でＮＫＣＣ１を標的化すると、限定されるものではないが、ダウン症候群、神経障害性疼痛、脳卒中、脳虚血、脳浮腫、水頭症、外傷性脳損傷、脳外傷誘発性鬱病様行動、自閉症スペクトラム障害（すなわち、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アスペルガー症候群、及びディジョージ症候群）、癲癇、発作、癲癇状態、小児痙攣、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、不安症、結節性硬化症及び関連する行動障害、ドラベ症候群を含む幾つかの疾患についての治療効果が得られる。動物モデルにおいて、ＦＤＡで承認された利尿薬のブメタニドによるＮＫＣＣ１阻害は行動欠陥をレスキューする。特に、ブメタニドは、成体のダウン症候群マウスモデルにおいて、ＧＡＢＡＡＲにより駆動されるＣｌ－電流、シナプス可塑性、及び海馬依存性記憶を回復させた。したがって、ＮＫＣＣ１阻害剤は、ＧＡＢＡ作動性伝達に欠陥がある疾患において治療活性を有することが分かっている。
さらに、５つの独立した臨床研究（第ＩＩ相臨床試験を含む）において、ブメタニド治療は自閉症の小児期の評価及び情動的表情知覚を低下させた。
それにもかかわらず、ブメタニドは、腎臓特異的なＣｌ－トランスポーターのＮＫＣＣ２も阻害するため、利尿効果を有する。この利尿効果はイオン不均衡を引き起こし、慢性期治療の間の服薬コンプライアンスを著しく脅かす。
ブメタニドが改善効果を有することが分かっている疾患としては、ダウン症候群、神経障害性疼痛、脳卒中、脳虚血、脳浮腫、水頭症、外傷性脳損傷、脳外傷誘発性鬱病様行動、自閉症スペクトラム障害（すなわち、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アスペルガー症候群、及びディジョージ症候群）、癲癇、発作、癲癇状態、小児痙攣、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、不安症、結節性硬化症及び関連する行動障害、ドラベ症候群が挙げられる。
特許文献１は、認知能力の改善を必要とする被験体の認知能力を改善するためのＮＫＣＣ１モジュレーターの使用を記載している。これらの化合物は、不所望な利尿効果が低下するため、長期治療に使用することができるとも言われている。最も有望な化合物である３－アミノスルホニル－５－Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノ－４－フェノキシ安息香酸は、ＧＡＢＡＡ受容体と相互作用することが記載されており、したがって、これはＮＫＣＣ１阻害剤でもＮＫＣＣ２阻害剤でもなく、癲癇性発作を含む望ましくない副作用のリスクを引き起こす可能性がある。
特許文献２は、脆弱Ｘ症候群の治療用の化合物を記載している。好ましい実施形態において、塩素イオンモジュレーターは、ＮＫＣＣ１の選択的阻害剤である。
Huangらの出版物（非特許文献３）において、ＳＴＳ６６、すなわち３－（ブチルアミノ）－２－フェノキシ－ベンゼンスルホンアミドの有効性が調査されている。この化合物は、ブメタニドの近縁類似体及び誘導体であるため、ＮＫＣＣ１阻害剤として作用する。
Lykkeらは、非特許文献４において、ＮＫＣＣ１の選択的阻害剤としてのブメタニド誘導体を調査している。試験された誘導体は、１９６０年代及び１９７０年代にLeo PharmaでPeter W. Feitと同僚とによって合成された約５０００種の３－アミノ－５－スルファモイル安息香酸誘導体から高い利尿効力を有する化合物についてのスクリーニングの間に選択され、最終的にブメタニドの発見につながった。著者らによれば、どの化合物も大幅により高いＮＫＣＣ２／ＮＫＣＣ１選択性を発揮しなかった。著者らは、ブメタニドよりも高いＮＫＣＣ１対ＮＫＣＣ２についての選択性を有するブメタニド誘導体を開発することは、不可能ではないにしても困難であろうと結論付けている。
このように、ＮＫＣＣ１の阻害を通じて欠陥のあるＧＡＢＡ作動性伝達の回復を可能にするダウン症候群及び他の脳障害についての代替的な治療アプローチが求められている。
したがって、ブメタニドは実行可能な治療戦略ではなく、記載された類似体についても同じことが言える。依然として、代替的な化合物が強く求められている。
国際公開第２０１０／０８５３５２号 国際公開第２０１４／０７６２３５号
Deidda, G. et al. Modulation of GABAergic transmission in development and neurodevelopmental disorders: investigating physiology and pathology to gain therapeutic perspectives. Front Cell Neurosci 2014, 8, 119.3 Contestabile, A. et al. The GABAergic Hypothesis for Cognitive Disabilities in Down syndrome. Frontiers in Cellular Neurosciences 2017, 11.54 "Novel NKCC1 Inhibitors Reduces Stroke Damages"；Stroke, April, 2019 "The search for NKCC1-selective drugs for the treatment of epilepsy: Structure-function relationship of bumetanide and various bumetanide derivatives in inhibiting the human cation-chloride cotransporter NKCC1A." Epilepsy & Behavior 59 (2016) 42-49
本発明は、ナトリウム・カリウム・塩素イオン共輸送体（本明細書では、ＮＫＣＣ１とも呼称される）を阻害する新規の２－アミノベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。ＮＫＣＣ１の薬理学的阻害は、様々な病態生理学的状態、特に脳障害の治療に使用され得る。ＮＫＣＣ１の調節は、ＧＡＢＡ作動性伝達の微調整をもたらすため、ＮＫＣＣ１阻害剤は、欠陥のあるＮＫＣＣ１／ＫＣＣ２発現比及び／又はＣｌ－透過性ＧＡＢＡＡ受容体を介した欠陥のあるＧＡＢＡ作動性伝達を特徴とする疾患に有益な効果を有する。本発明の目的は、ＧＡＢＡ Ａの関与及び／又は塩素イオンホメオスタシスの関与を伴う疾患を治療することである。
（発明の対象）
第１の対象によれば、本発明は、ナトリウム・カリウム・塩素イオン共輸送体（簡潔に、ＮＫＣＣ１とも呼称される）を阻害することができる新たな２－アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を提供する。
本発明は同様に、開示された化合物の製造方法も開示している。
第２の対象において、ＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する病態の治療又は予防のための本発明の化合物の使用が開示される。
本発明の化合物を含む医薬品は、本発明の第３の対象を表す。
第４の対象において、ＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する病態の治療方法又は予防方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与することを含む、方法が開示される。
塩素イオン動態アッセイにおけるＮＫＣＣ１阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を示す図である。ａ）ＹＦＰ（モック）又はＹＦＰ及びＮＫＣＣ１でトランスフェクションされたＨＥＫ細胞に対する塩素イオン動態アッセイで得られたトレースの例。矢印は、フラックスアッセイを開始するのに使用されるＮａＣｌの添加（最終濃度７４ｍＭ）を示している。ｂ）モック又はＮＫＣＣ１でトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞に対する塩素イオン動態アッセイにおけるブメタニド（１０μＭ及び１００μＭ）又はフロセミド（１０μＭ及び１００μＭ）の効果の定量化。データは、５回の独立した実験からの平均±ｓｅｍを表す。ｃ）ＮＫＣＣ１でトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞に対する塩素イオン動態アッセイにおけるブメタニド及びフルセミド並びに２種の選択された化合物（３．８、３．１７）の効果の定量化。データは、５回の独立した実験からの平均±ｓｅｍを表し、これらはコントロールの％として表される。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１ クルスカル－ウォリスのＡｎｏｖａ（ダンの事後検定）；＃＃＃Ｐ＜０．００１ 対応のない両側スチューデントｔ検定。 カルシウム動態アッセイにおけるＮＫＣＣ１阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を示す図である。ａ）培養３日（３ＤＩＶ）後にカルシウム動態アッセイにおいてビヒクル、ブメタニド、フロセミド、並びに化合物３．８、化合物３．１３、及び化合物３．１７で処理された初代神経培養物におけるカルシウム流入を誘発するのに使用されるＧＡＢＡ（１００μＭ）及びＫＣｌ（９０ｍＭ）の適用時の蛍光レベルのトレースの例。ｂ）ブメタニド、フロセミド、及び３種の例示的な化合物（３．８、３．１３、３．１７）（１０μＭ、１００μＭ）で処理されたニューロンにおけるＫＣｌ適用時の増加に正規化されたＧＡＢＡ適用時の平均蛍光増加の定量化。データは、５回の独立した実験からの平均±ｓｅｍを表し、これらはコントロールの％として表される。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１ クルスカル－ウォリスのＡｎｏｖａ（ダンの事後検定）。 選択された化合物である化合物３．１７のドラッグライクネスの評価を示す図である。ａ）ＬＣ－ＭＳ分析によるブメタニド及び化合物３．１７の化学物理的特性。ｂ）ブメタニド（０．２ｍｇ／ｋｇ）及び化合物３．１７（０．２ｍｇ／ｋｇ）での処置の２時間後のＷＴマウス（Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎ）の尿量間の比較。ｃ）化合物３．１７（０．２ｍｇ／ｋｇ）での処置の２時間後のダウン症候群のＴｓ６５Ｄｎマウスモデル及びＷＴ同腹仔の尿量の評価。括弧内の数：分析された動物の数。データは、平均±ｓｅｍを表し、これらはそれぞれのビヒクルの％として表される。 Ｔｓ６５Ｄｎマウスにおける選択されたＮＫＣＣ１阻害剤の有効性のｉｎ ｖｉｖｏ評価を示す図である。（ａ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１１）で処置されたマウスにおける識別指数の定量化 ＊＊＊Ｐ＜０．００１；二元配置ＡＮＯＶＡ テューキーの事後検定。（ｂ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１１）で処置されたマウスにおける識別指数の定量化 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１；二元配置ＡＮＯＶＡ テューキーの事後検定。（ｃ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１１）で処置されたマウスにおける正しい選択の定量化 ＊＊＊Ｐ＜０．００１；二元配置ＡＮＯＶＡ テューキーの事後検定。（ｄ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１４、Ｔｓ６５Ｄｎ、ｎ＝１１）で処置されたマウスにおけるすくみ反応の定量化 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１；二元配置ＡＮＯＶＡ テューキーの事後検定。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム２を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム３を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム４、合成手順スキーム５を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム６、合成手順スキーム７を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム８を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム９を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１０を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１２を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１３を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１４を報告する図である。 本発明の化合物を製造する合成手順スキーム１５を報告する図である。 ＮＫＣＣ２でトランスフェクションされたＨＥＫ細胞に対するタリウムベースのアッセイにおける選択的ＮＫＣＣ１阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果を示す図である。 図１８ａ～図１８ｄは、自閉症のＶＰＡ誘発マウスモデルにおける化合物３．１７の有効性のｉｎ ｖｉｖｏ評価の結果を示す図である。（ａ）左のパネル、ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１５、ＶＰＡ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝９、ＶＰＡ、ｎ＝１２）で処置されたマウスにおける社会性指数の定量化；順位に基づく二元配置ＡＮＯＶＡ、テューキーの事後検定、＊＊Ｐ＜０．０１。右のパネル、ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１５、ＶＰＡ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝９、ＶＰＡ、ｎ＝１２）で処置されたマウスにおける社会的新奇性指数の定量化；二元配置ＡＮＯＶＡ、テューキーの事後検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。（ｂ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１５、ＶＰＡ、ｎ＝１０）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１０、ＶＰＡ、ｎ＝１１）で処置されたマウスにおける相互作用時間の定量化；二元配置ＡＮＯＶＡ、テューキーの事後検定、＊＊Ｐ＜０．０１。（ｃ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝１７、ＶＰＡ、ｎ＝１７）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１３、ＶＰＡ、ｎ＝１３）で処置されたマウスにより覆い隠されたガラス玉の数の定量化；二元配置ＡＮＯＶＡ、テューキーの事後検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。（ｄ）ビヒクル（ＷＴ、ｎ＝２０、ＶＰＡ、ｎ＝１７）又は３．１７（ＷＴ、ｎ＝１３、ＶＰＡ、ｎ＝１３）で処置されたマウスについてのグルーミング時間の定量化；順位に基づく二元配置ＡＮＯＶＡ、テューキーの事後検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
本発明は、ＮＫＣＣ１阻害剤であり、かつブメタニドに代わる化合物、特にＮＫＣＣ１阻害を通じてＧＡＢＡ Ａシグナル伝達を回復することができる化合物の必要性を解決する式Ｉａ、式Ｉｂ、及び式Ｉｃによる２－アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を提供する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉａ：
Figure 2022528271000003
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
Ｃ３～１０シクロアルキル、
Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ２～８ハロアルキル、
置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２～８ヘテロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ５は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
－Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
－Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
任意に置換されたフェノキシル、
－ＮＨ２、
Ｃ１～８アルキルアミン、
Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
アニリン、
－ＳＨ、
Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
チオフェノール、
－ＮＯ２、
であり、
Ｒ６は、
ニトロ、
ニトリル、
－ＣＨ２ＯＨ、
カルボン酸、
Ｃ１～４アルキルエステル、
Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
フェニルエステル、
カルボキサミド、
環状アミド、
テトラゾール、
であるが、但し、Ｒ６がニトロである場合に、以下の条件：
Ｒ１がＨ以外であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状の非置換のＣ２～６アルキル以外であり、
Ｒ３がＨ以外であり、
Ｒ４が直鎖状で非置換のＣ１～３アルキル以外であり、
Ｒ５がＨ以外であること、
を同時に満たし、かつ、
式Ｉａの化合物は、以下：
Figure 2022528271000004
 の１つではない）を有する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
Ｃ３～１０シクロアルキル、
Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ２～８ハロアルキル、
置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２～８ヘテロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ５は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
任意に置換されたフェノキシル、
－ＮＨ２、
Ｃ１～８アルキルアミン、
Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
アニリン、
－ＳＨ、
Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
チオフェノール、
－ＮＯ２、
であり、
Ｒ６は、
ニトロ、
ニトリル、
－ＣＨ２ＯＨ、
カルボン酸、
Ｃ１～４アルキルエステル、
Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
フェニルエステル、
カルボキサミド、
環状アミド、
テトラゾール、
である。
好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、シクロペンタン、シクロヘキサン、４－テトラヒドロピランである、又はこれらが結合される窒素原子と一緒に、モルホリン、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたピペリジン、ピロリジンである。
より一層好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９である。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、両者とも－ＣＨ３である。
好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、少なくとも１つのＣ１～６アルコキシアルキルで任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状の－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８ハロアルキルである、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環である。
より一層好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ６Ｈ１３、－Ｃ８Ｈ１７、－Ｃ２Ｈ４Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ７Ｈ１４ＣＦ３、－Ｃ３Ｈ６ＣＦ３、－Ｃ５Ｈ１０ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ４ＯＣＨ３、－Ｃ４Ｈ８ＯＣＨ３、－Ｃ６Ｈ１２ＯＣＨ３である、又はこれらが結合される窒素原子と一緒に、ピペラジン、好ましくは置換ピペラジン、より一層好ましくは－Ｎ（Ｃ４Ｈ８ＣＦ３）ピペラジンである。
より一層好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１、－Ｃ６Ｈ１３、－Ｃ７Ｈ１５、－Ｃ８Ｈ１７、又は－Ｃ１～８ハロアルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、－Ｃ７Ｈ１４ＣＦ３である。
本発明の目的のために、上記の詳説された化合物の水素原子の１つ以上が重水素で置き換えられている場合がある。
好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルであり、より好ましくは水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ６は、カルボン酸、Ｃ１～４アルキルエステル、ニトロ、又はニトリルであり、より好ましくはカルボン酸である。
一実施形態において、特許請求の範囲に記載された化合物は、本明細書で以下に報告される式：
Figure 2022528271000005
 を有する化合物３．１７である。
定義
本明細書で別段の指定がない限り、本明細書で使用される用語は以下の意味を有することを理解されたい。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独の置換基として又はより大きな置換基の一部として、直鎖状若しくは分岐鎖状の部分又はそれらの組合せを有し、かつ１個～１０個、好ましくは１個～８個の炭素原子、より一層好ましくは１個～４個の炭素原子を有する飽和の一価又は二価の炭化水素部分を指す。適切な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１－メチル－２－メチルプロピル等が挙げられる。アルキル基上の水素原子は、限定されるものではないが、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、又はスルホンアミドを含む基によって置換されている場合がある。
本発明の目的のために、アルキル置換基は１つ以上の不飽和を含む場合がある。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素から誘導される３個～１０個の炭素原子又は３個～８個の炭素原子の一価又は二価の環を指す。シクロアルキル基は単環式又は多環式であり得る。シクロアルキルは、限定されるものではないが、ハロゲン基、－ＯＨ基、－Ｃ３～８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基、－Ｃ１～６アルコキシアルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＯ２基、アミド基、エーテル基、エステル基、カルボン酸基、アルデヒド基、ケトン基、スルホンアミド基を含む基によって置換されている場合がある。
シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロブチルエチル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルメチル基、及びシクロヘプチルエチル基が挙げられる。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、同一又は異なる場合があるハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」の例としては、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＣｌ２ＣＦ３が挙げられる。
本発明において、「アルコキシ」としては、例えば、上述のアルキル－Ｏ－基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ等を挙げることができ、「アルコキシアルキル」は、例えばメトキシメチル等であり、「アミノアルキル」は、例えば２－アミノエチル等である。
本発明において、「ハロゲン」は、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である任意のハロゲン元素を指す。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、炭素環式構造を中断するＯ若しくはＮ若しくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、又はそれらの少なくとも２つの組合せを含む、芳香族又は非芳香族であり得る３員環～８員環を指す。複素環式環はＣ＝Ｏを含む場合があり、Ｓヘテロ原子は酸化されている場合がある。複素環は単環式又は多環式であり得る。複素環式環部分は、限定されるものではないが、ハロゲン基、－ＯＨ基、－Ｃ１～１０アルキル基、－Ｃ３～８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基、－Ｃ１～６アルコキシアルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＯ２基、アミド基、エーテル基、エステル基、アルデヒド基、カルボン酸基、ケトン基、スルホンアミド基を含む基によって置換されている場合がある。好ましい複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカンである。
本明細書で使用される「置換複素環」という用語は、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、－Ｃ１～５アルケニル、－Ｃ１～５ハロアルキルで任意に置換された複素環を指す。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、飽和アルキルから誘導される２個～６個の炭素原子を有する一価又は二価の炭化水素基を指す。－Ｃ２～６アルケニルは、Ｅ配置又はＺ配置で存在し得る。アルケニル基は、－Ｃ１～６アルキルによって置換されている場合がある。
本明細書で使用される「置換フェニル」又は「置換フェノキシル」という用語は、Ｃ１～８アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１～８アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、ハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されたフェニル基を指す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、上記で特定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性学的効果を最小限しか又は全く示さない塩又は錯体を指す。本発明による「薬学的に許容可能な塩」には、式Ｉの化合物が形成し得る治療的に活性な非毒性の塩基塩又は酸塩の形態が挙げられる。
式Ｉａの化合物及びそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態で存在し得る。そのような溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
本発明に関して、１つ以上の化合物についての言及は、特定の異性体形が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形のそれぞれ及びそれらの混合物におけるその化合物を包含することが意図される。
本発明による化合物は種々の多形形態で存在し得る。上記の式には明示的に示されていないが、そのような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
一実施形態において、式Ｉａの化合物は、
１．６ ２－（ブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．８ ５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１．９ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１０ ２－（ブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１１ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１２ Ｎ－メチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１．１３ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１４ ２－（ブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１５ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１６ Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１．１７ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
２．３ ２－クロロ－４－（ヘキシルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
２．４ ２－クロロ－４－（オクチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
２．５ ２－クロロ－４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
３．６ ４－（ブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．１０ ３－（メチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．１１ ４－（ブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
３．１２ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘキシルアミノ）安息香酸、
３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
３．１５ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４，４，４－トリフルオロブチルアミノ）安息香酸、
３．１６ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６，６，６－トリフルオロヘキシルアミノ）安息香酸、
３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．１８ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（２－メトキシエチルアミノ）安息香酸、
３．１９ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４－メトキシブチルアミノ）安息香酸、
３．２０ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６－メトキシヘキシルアミノ）安息香酸、
３．２１ ３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．２２ ３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．５ ３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．６ ３－（１－ピペリジルスルホニル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．７ ３－モルホリノスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
６．３ ５－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
７．４ ２－ヒドロキシ－５－スルファモイル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
９．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－［４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ピペラジン－１－イル］安息香酸、
１０．１ Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１２．３ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
１２．４ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－ヒドロキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
１２．５ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
１２．６ ２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
１２．７ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１２．８ ２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１３．１ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１４．３ ３－モルホリノスルホニル－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１４．４ ３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１５．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エニルアミノ）安息香酸、
１５．２ ３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）安息香酸メチル、
１５．３ ４－（（８－ブロモ－８，８－ジフルオロオクチル）アミノ）－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）安息香酸メチル、
１５．４ ４－［（８－ブロモ－８，８－ジフルオロオクチル）アミノ］－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
１６．１ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－イソプロポキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．２ ２－（シクロヘキソキシ）－５－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．３ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．４ ２－（シクロブトキシ）－５－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．５ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．６ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－（４－ピペリジルオキシ）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１６．７ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－フェノキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
からなる群より選択される。
好ましくは、式Ｉａの化合物は、
１．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１７ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
３．６ ４－（ブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
３．１０ ３－（メチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．１１ ４－（ブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
３．１２ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘキシルアミノ）安息香酸、
３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．２０ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６－メトキシヘキシルアミノ）安息香酸、
３．２１ ３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
３．２２ ３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．５ ３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．６ ３－（１－ピペリジルスルホニル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
５．７ ３－モルホリノスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
１３．１ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１４．４ ３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
１５．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エニルアミノ）安息香酸、
からなる群より選択される。
更なる実施形態において、式Ｉａの化合物は、
１．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
１．１５ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、及び、
３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
からなる群より選択される。
本発明の第２の態様によれば、医薬として使用される、式Ｉｂ：
Figure 2022528271000006
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ１～１０アルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含む非置換若しくは置換のＣ１～１０アルキル、
Ｃ３～１０シクロアルキル、
Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ２～８ハロアルキル、
置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２～８ヘテロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ５は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
－Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
－Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
－Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
任意に置換されたフェノキシル、
－ＮＨ２、
Ｃ１～８アルキルアミン、
Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
アニリン、
－ＳＨ、
Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
チオフェノール、
－ＮＯ２、
であり、
Ｒ６は、
ニトロ、
ニトリル、
－ＣＨ２ＯＨ、
カルボン酸、
Ｃ１～４アルキルエステル、
Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
フェニルエステル、
カルボキサミド、
Ｃ１～４アルキルアミド、
Ｃ２～８ジアルキルアミド、
シクロアルキルアミド、
環状アミド、
テトラゾール、
である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩が提供される。
更なる実施形態において、医薬として使用される、式Ｉｃ：
Figure 2022528271000007
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ１～１０アルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
水素、
１つ以上の不飽和を任意に含む置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
Ｃ３～１０シクロアルキル、
Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
Ｃ２～８ハロアルキル、
置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ２～８ヘテロアルキル、
任意に置換されたフェニル、
であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
Ｒ５は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
任意に置換されたフェノキシル、
－ＮＨ２、
Ｃ１～８アルキルアミン、
Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
アニリン、
－ＳＨ、
Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
チオフェノール、
－ＮＯ２、
であり、
Ｒ６は、
ニトロ、
ニトリル、
－ＣＨ２ＯＨ、
カルボン酸、
Ｃ１～４アルキルエステル、
Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
フェニルエステル、
カルボキサミド、
Ｃ１～４アルキルアミド、
Ｃ２～８ジアルキルアミド、
シクロアルキルアミド、
環状アミド、
テトラゾール、
である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩が提供される。
式Ｉｂ及び式Ｉｃの化合物は、ＮＫＣＣ１の発現レベル若しくは機能の増加又はＫＣＣ２の発現レベル若しくは機能の減少に起因するＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する成分が存在する可能性が高い状態の治療又は予防における使用について示されている。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容可能な担体中に式Ｉｂ又は式Ｉｃの少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物が提供される。
更なる実施形態において、ＮＫＣＣ１の発現レベル若しくは機能の増加又はＫＣＣ２の発現レベル若しくは機能の減少に起因するＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する障害を治療する方法が提供され、このような方法は、例えば、それを必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉｂ又は式Ｉｃの少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を投与することによって実施され得る。
有利には、上記方法は、利尿性副作用を有しないことが示された。
これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物の治療に有用である。
任意の所与の場合に投与される化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢及び体重、患者の全身健康状態、状態の原因、並びに投与経路等の関連する状況を考慮して医師によって決定される。
さらに、製剤は、所与の期間にわたって活性化合物の持続的放出をもたらすように、又は治療過程の間の所与の時間に放出される薬物の量を慎重に制御するように設計され得る。
本発明の化合物の化学構造を考慮して、有効量の薬物が血液脳関門を通過することを可能にするのに適切な製剤が製造され得る。一例として、ナノ製剤が製造され得る。
個々の被験体は症状の重症度に幅広いばらつきがある場合があり、かつ各薬物はその特有の治療特性を有するため、各被験体に使用される正確な投与方式及び投与量は、医師の判断に委ねられる。
２－アミノベンゼンスルホンアミド誘導体は、ＮＫＣＣ１トランスポーターに対する強力な阻害剤であることが実証されていることから、細胞ベースのアッセイにおいて１０マイクロモル濃度及び１００マイクロモル濃度の濃度で良好な阻害パーセンテージを示す。さらに、これらの化合物は、ダウン症候群マウスモデル（Ｔｓ６５Ｄｎマウス）において顕著な活性を示し、０．２ｍｇ／ｋｇの投薬で海馬依存性の認知行動をレスキューした。特に、これらの化合物によるｉｎ ｖｉｖｏでの処置は、ビヒクルで処置された動物と比較した場合に、Ｃ５７Ｂｌ６Ｎマウス、Ｔｓ６５Ｄｎマウス、及びそれらの野生型同腹仔において、０．２ｍｇ／ｋｇで統計的に有意な利尿効果を有しなかった。さらに、これらの化合物は、薬物誘発性自閉症の齧歯類モデルにおいて社会性の回復に顕著な有効性を示した。
第２の態様において、本発明は、（生理学的又は望ましいレベルに対する）発現又は機能のレベルのＮＫＣＣ１の増加又はＫＣＣ２の減少に起因するＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する疾患又は障害の治療に使用される式Ｉｂ又は式Ｉｃの化合物に関する。特に、本明細書に記載される化合物は、ダウン症候群、神経障害性疼痛、脳卒中、脳虚血、脳浮腫、水頭症、外傷性脳損傷、脳外傷誘発性鬱病様行動、自閉症スペクトラム障害（すなわち、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アスペルガー症候群、及びディジョージ症候群）、癲癇、発作、癲癇状態、ウエスト症候群、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、不安症、結節性硬化症及び関連する行動障害、ドラベ症候群の治療に使用される。
本発明は、単独形の治療薬として又は、限定されるものではないが、フルオキセチン、メマンチン、ドネペジル、ＤＡＰＴを含む他の向精神薬、限定されるものではないが、アセトアミノフェン及び他のＣＯＸ阻害剤を含む抗炎症薬、限定されるものではないが、メラトニン、ＥＧＣＧ、レスベラトロール、オメガ－３、フォリン酸、セレン、亜鉛、ビタミンＡ、ビタミンＥ、及びビタミンＣを含む抗酸化剤及び精神活性栄養補助食品との組合せのいずれかで有用であり得る。さらに、本発明は、早期教育療法との組合せにおいて有用であり得る。
本明細書に記載される化合物は、好ましい実施形態において、ベンゼンスルホンアミド骨格のオルト位におけるアミノ置換基、ベンゼンスルホンアミド骨格のメタ位におけるカルボン酸置換基、水素とは異なる少なくとも１つの置換基を有するアミノ基が存在すること、ベンゼンスルホンアミド骨格に芳香族置換基が存在しないことを特徴としている。
驚くべきことに、本明細書に記載される化合物は、ブメタニドと比較した場合にＮＫＣＣ１の効果的な阻害を示した。
更なる利点として、本発明の化合物は、これらを非常に望ましいものとする特定のＮＫＣＣ１／ＮＫＣＣ２選択性を示した。
また、本発明の化合物は、利尿効果を有しないことを特徴とする。
また更なる利点において、本発明の化合物は、ＮＫＣＣ１／ＮＫＣＣ２選択性を示し、利尿効果を伴わない。
特に、以下に開示される本発明の化合物３．１７は、最高のＮＫＣＣ１／ＮＫＣＣ２選択性を示した。
実施例１：化学合成及び特性評価
市販の試薬及び溶媒は全て、供給業者から購入した場合には更なる精製なしで使用した。乾燥溶媒は、Sigma-Aldrich社から購入した。自動カラムクロマトグラフィー精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を使用して、異なるサイズ（４ｇ～最大１２０ｇ）の予め充填したシリカゲルカラム又は塩基性アルミナカラム並びにシクロヘキサン及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキサン及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）の漸増極性の混合物を用いて行った。ＢＢＩプローブ及びＺ－勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００システム（１Ｈに関して４００．１３ＭＨｚ、１３Ｃに関して１００．６２ＭＨｚ）で、ＮＭＲ実験を実行した。溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）又は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用して、スペクトルを３００Ｋで取得した。１Ｈ－ＮＭＲに関して、データは、下記の通りに報告される：ケミカルシフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブル、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）及び積分値。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェース及び光ダイオードアレイ検出器を備えたＳＱＤ（単一四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで実行した。ＰＤＡ範囲は、２１０ｎｍ～４００ｎｍであった。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ ＢＥＨ Ｃ１８プレカラム（５×２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）を伴ってＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）で実施した。移動相は、ＣＨ３ＣＯＯＨ（Ａ）で調節したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ及びｐＨ５．０のＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃであった。分析に応じて、グラジエント１（３分間で５％から１００％への移動相Ｂ）、グラジエント２（３分間で５％から５０％への移動相Ｂ）、又はグラジエント３（３分間で５０％から１００％への移動相Ｂ）の３種類のグラジエントを適用した。ポジティブモード及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を適用した。ポジティブモード及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を適用した。ＥＳＩは、ポジティブモード及びネガティブモードで適用した。試験した化合物は全て、ＮＭＲ及びＵＰＬＣ／ＭＳ分析によって、９０％以上の純度を示した。
本発明の化合物の幾つかを製造するスキーム及び合成手順は、図５Ａ～図５Ｄに示されている。
合成：
２－クロロ－５－ニトロ－ベンゼンスルホニルクロリド（化合物１．２、スキーム１）
１－クロロ－４－ニトロベンゼン１．１（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１．０５ｍｌ、１５．７１ｍｍｏｌ）中で１２０℃にて１６時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をゆっくりと氷冷水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで２回（２×３０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させることで、３７４．１（収率４６％）ｍｇの表題化合物を得た。特性評価：Ｒｔ＝２．１４分；MS(ESI) m/z: 253.7 [M-H]-、[M-H]- 計算値：254.9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
２－クロロ－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．３、スキーム１）
５ｍｌのテトラヒドロフラン及び４ｍｌの２０％の水性ＮＨ４ＯＨの氷冷溶液に、ＴＨＦ中に溶かした化合物１．２（３７４．１、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応粗製物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を水（２０ｍｌ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回（２×２０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から７０：３０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（１６６．２ｇ、収率４８％）を得た。特性評価：Rt = 1.42分; MS (ESI) m/z: 235.3 [M-H]-、[M-H]- 計算値：236。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.96 (m, J = 8.7 Hz, 1H)。
スルホンアミド１．４～スルホンアミド１．５を合成する一般手順Ｃ（反応Ｃ、スキーム１）
ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の適切なアミン塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中に溶かした化合物１．２（１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応粗製物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水層をＤＣＭで２回（２×２０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最終的に純粋な表題化合物を得た。
２－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．４、スキーム１）
中間体１．２（３４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１００．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：０５のシクロヘキサン／ＴＢＭＥ）による精製により、純粋な表題化合物（２０４．９ｍｇ、収率５６％）を得た。特性評価：Rt = 1.62分; MS (ESI) m/z: 249.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：250。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.11 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．５、スキーム１）
中間体１．２（１９０．３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１６３．７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（１５６．３２ｍｇ、収率７４％）を得た。特性評価：Rt = 1.98分; MS (ESI) m/z: 265.3 [M-H] +. [M-H]- 計算値：264。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H)。
化合物１．６～化合物１．１７を合成する一般手順Ｄ（反応Ｄ、スキーム１）
乾燥トルエン（０．７ｍｌ）中の中間体１．３、中間体１．４、又は中間体１．５（１ｍｍｏｌ）及び適切なアミン（５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、混合物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を水（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最終的に純粋な表題化合物を得た。
２－（ブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．６、スキーム１）
中間体１．３（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（０．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲル精製なしで化合物が純粋に得られた（５５．９６ｍｇ、収率９７％）。特性評価：Rt = 2.03分; MS (ESI) m/z: 274.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：273.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．７、スキーム１）
中間体１．３（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（０．１４ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から７０：３０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（５９．８１ｍｇ、収率９４％）を得た。特性評価：Rt = 2.34分; MS (ESI) m/z: 302.5 [M-H] +. [M-H]- 計算値：301.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 9.4, 2.8, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 6H), 0.90 - 0.83 (m, 3H)。
５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１．８、スキーム１）
中間体１．３（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（０．１７５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（６４．２７ｍｇ、収率９３％）を得た。特性評価：Rt = 2.61分; MS (ESI) m/z: 330.5 [M-H]+. [M-H]- 計算値：329.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H)。
２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．９、スキーム１）
中間体１．３（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．１４８ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：０５から７５：２５へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（５５．６ｍｇ、収率８８％）を得た。特性評価：Rt = 2.29分; MS (ESI) m/z: 265.3 [M-H]+. [M-H]- 計算値：264 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
２－（ブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１０、スキーム１）
中間体１．４（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（８０μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（３８．６５ｍｇ、収率８４％）を得た。特性評価：Rt = 2.27分; MS (ESI) m/z: 288.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：287.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１１、スキーム１）
中間体１．４（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（０．１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（４０．３８ｍｇ、収率８０％）を得た。特性評価：Rt = 2.56分; MS (ESI) m/z: 316.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：315.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 3H)。
Ｎ－メチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１２、スキーム１）
中間体１．４（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（３９．５６ｍｇ、収率７２％）を得た。特性評価：Rt = 1.99分; MS (ESI) m/z: 344.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：343.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 10H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)。
２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１３、スキーム１）
中間体１．４（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．１１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（４２．２６ｍｇ、収率８４％）を得た。特性評価：Rt = 2.15分; MS (ESI) m/z: 316.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：315.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
２－（ブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１４、スキーム１）
中間体１．５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（９３μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７５：２５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（４１．４５ｍｇ、収率７２％）を得た。特性評価：Rt = 2.47分; MS (ESI) m/z: 302.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：301.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.4, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１５、スキーム１）
中間体１．５（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（０．１６ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（６８．４２ｍｇ、収率８７％）を得た。特性評価：Rt = 1.80分; MS (ESI) m/z: 328.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：329.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 9.4, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 3H)。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１６、スキーム１）
中間体１．５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（０．１５ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（５７．５２ｍｇ、収率８５％）を得た。特性評価：Rt = 2.30分; MS (ESI) m/z: 358.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：357.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 9.4, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 10H), 0.87 - 0.82 (m, 3H)。
２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（化合物１．１７、スキーム１）
中間体１．５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（５１．１１ｍｇ、収率８２％）を得た。特性評価：Rt = 2.70分; MS (ESI) m/z: 330.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：329.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.3, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
化合物２．２～化合物２．５を合成する一般手順Ｅ（スキーム２）
乾燥トルエン（０．７ｍｌ）中の市販の２－クロロ－４－フルオロ－５－スルファモイル－安息香酸２．１（１ｍｍｏｌ）及び適切なアミン（５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、混合物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサン中でトリチュレートすることで、最終的に純粋な表題化合物を得た。
４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸（化合物２．２、スキーム２）
中間体２．１（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｅに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４０．８４ｍｇ、収率５１％）を得た。特性評価：Rt = 1.52分; MS (ESI) m/z: 305.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：306.04 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
２－クロロ－４－（ヘキシルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸（化合物２．３、スキーム２）
中間体２．１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（０．１２ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｅに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５２．８２ｍｇ、収率８３％）を得た。特性評価：Rt = 1.78分; MS (ESI) m/z: 333.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：334.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.59 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 3H)。
２－クロロ－４－（オクチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸（化合物２．４、スキーム２）
中間体２．１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｅに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４８．８９ｍｇ、収率７１％）を得た。特性評価：Rt = 2.01分; MS (ESI) m/z: 361.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：362.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 10H), 0.90 - 0.83 (m, 3H)。
２－クロロ－４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸（化合物２．５、スキーム２）
中間体２．１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．１３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｅに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５２．８２ｍｇ、収率８３％）を得た。特性評価：Rt = 1.66分; MS (ESI) m/z: 333.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：334.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
化合物２．６～化合物２．９を合成する一般手順Ｆ（反応Ｆ、スキーム２）
Ａｒ雰囲気下で、乾燥メタノール（２０ｍｌ）中の適切な４－アミノ－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸である中間体２．２～中間体２．５（１ｍｍｏｌ）及び炭素上水酸化パラジウム（２０重量％）の懸濁液にギ酸アンモニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応完了後に、粗製物をセライトの粗粒パッチ（coarse patch）を通して濾過し、濾液を低圧で濃縮乾固させた。乾燥した残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサン中でトリチュレートすることで、最終的に純粋な表題化合物を得た。
４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸（化合物２．６、スキーム２）
中間体２．２（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｆに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１１．７１ｍｇ、収率４３％）を得た。特性評価：Rt = 1.53分; MS (ESI) m/z: 273.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：272.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸（化合物２．７、スキーム２）
中間体２．３（３０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｆに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１１．７１ｍｇ、収率４３％）を得た。特性評価：Rt = 1.81分; MS (ESI) m/z: 301.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：300.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 1.60 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 8H), 0.92 - 0.80 (m, 3H)。
４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸（化合物２．８、スキーム２）
中間体２．４（３５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｆに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（９．６８ｍｇ、収率３６％）を得た。特性評価：Rt = 2.16分; MS (ESI) m/z: 329.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：328.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.15 (m, 12H), 0.92 - 0.80 (m, 3H)。
４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸（化合物２．９、スキーム２）
中間体２．５（２９．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｆに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１５．１３ｍｇ、収率５６％）を得た。特性評価：Rt = 1.80分; MS (ESI) m/z: 301.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：300.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
化合物３．２～化合物３．３を合成する一般手順Ｇ（反応Ｇ、スキーム３）
１．５ｍＬのＴＨＦ中に溶かした４－フルオロ－３－クロロスルホニル－安息香酸３．１（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の適切なアミンの３ｍＬの氷冷２Ｍ溶液に滴加し、ＲＴ（室温）で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水及びＨＣｌで処理した。沈殿した生成物を濾過し、水ですすぐことで、純粋な表題化合物を得た。
４－フルオロ－３－（メチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．２、スキーム３）
中間体３．１（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン溶液（２．０７ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（３１３．８ｍｇ、収率６４％）を得た。特性評価：Rt = 1.26分; MS (ESI) m/z: 232.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：233.02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.89 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 2.52 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－フルオロ－安息香酸（化合物３．３、スキーム３）
中間体３．１（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン溶液（４．１５ｍｌ、８．３０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（７４９ｍｇ、収率７３％）を得た。特性評価：Rt = 1.11分; MS (ESI) m/z: 246.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：247.03。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 2.75 (d, J = 1.9 Hz, 6H)。
３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－フルオロ－安息香酸（化合物３．４、スキーム３）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．５ｍｌ）中のシクロペンチルアミン（０．２１ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（２６１．４ｍｇ、収率８８％）を得た。特性評価：Rt = 1.25分; MS (ESI) m/z: 286.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：287.06。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.0, 8.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.28 (m, 4H)。
３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－フルオロ－安息香酸（化合物３．５、スキーム３）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．５ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（０．２４ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理をして、シクロヘキサン／酢酸エチルの９：１混合物（２ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１８５．６ｍｇ、収率５９％）を得た。特性評価：Rt = 1.37分; MS (ESI) m/z: 286.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：287.06。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.0, 8.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.28 (m, 4H)。
化合物３．６～化合物３．２２、化合物５．５～化合物５．７、化合物６．３、化合物７．４を合成する一般手順Ｈ（反応Ｈ、スキーム３、スキーム５、スキーム６、スキーム７）
乾燥１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中の適切な中間体（１ｍｍｏｌ）及び適切なアミン（２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。反応完了後に、混合物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１５ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサン中でトリチュレートすることで、最終的に純粋な表題化合物を得た。
４－（ブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．６、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（４２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４７．１０ｍｇ、収率７８％）を得た。特性評価：Rt = 1.66分; MS (ESI) m/z: 285.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：286.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
４－（ヘキシルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．７、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（５７μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５１．６９ｍｇ、収率７８％）を得た。特性評価：Rt = 2.00分; MS (ESI) m/z: 313.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：314.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 6H), 0.90 - 0.83 (m, 3H)。
３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸（化合物３．８、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（７１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（６９．５１ｍｇ、収率９７％）を得た。特性評価：Rt = 2.28分; MS (ESI) m/z: 341.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：342.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)。
４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．９、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（６０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５０．５６ｍｇ、収率８４％）を得た。特性評価：Rt = 1.93分; MS (ESI) m/z: 313.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：314.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
３－（メチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物３．１０、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（１．４ｍｌ）中の中間体３．２（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（８６．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（２ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１１１．５ｍｇ、収率６７％）を得た。特性評価：Rt = 2.11分; MS (ESI) m/z: 395.2 [M-H]-。[M-H]- 計算値：396.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 6H).
４－（ブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．１１、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（４０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４１．４５ｍｇ、収率６９％）を得た。特性評価：Rt = 1.90分; MS (ESI) m/z: 299.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：300.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘキシルアミノ）安息香酸（化合物３．１２、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヘキシルアミン（５３μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５３．２０ｍｇ、収率８１％）を得た。特性評価：Rt = 2.17分; MS (ESI) m/z: 327.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：328.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 3H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸（化合物３．１３、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びオクチルアミン（６７μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５９．９ｍｇ、収率８４％）を得た。特性評価：Rt = 2.44分; MS (ESI) m/z: 355.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：356.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.57 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 10H), 0.90 - 0.80 (m, 3H)。
４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸（化合物３．１４、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（５７μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４２ｍｇ、収率６３％）を得た。特性評価：Rt = 2.13分; MS (ESI) m/z: 327.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：328.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４，４，４－トリフルオロブチルアミノ）安息香酸（化合物３．１５、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブチルアミン（４８μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４０．１３ｍｇ、収率５７％）を得た。特性評価：Rt = 1.78分; MS (ESI) m/z: 353.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：354.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６，６，６－トリフルオロヘキシルアミノ）安息香酸（化合物３．１６、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６，６，６－トリフルオロヘキシルアミン（６０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５７．３２ｍｇ、収率７５％）を得た。特性評価：Rt = 2.02分; MS (ESI) m/z: 381.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：382.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.62 (p, J = 7.4 Hz, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物３．１７、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４４．３４ｍｇ、収率５４％）を得た。特性評価：Rt = 2.28分; MS (ESI) m/z: 409.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：410.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 6H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（２－メトキシエチルアミノ）安息香酸（化合物３．１８、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエチルアミン（３６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５３．９６ｍｇ、収率８９％）を得た。特性評価：Rt = 1.40分; MS (ESI) m/z: 301.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：302.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４－メトキシブチルアミノ）安息香酸（化合物３．１９、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び４－メトキシブタン－１－アミン（５１μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（５６．０８ｍｇ、収率８５％）を得た。特性評価：Rt = 1.59分; MS (ESI) m/z: 329.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：330.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.26 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 1.65 - 1.51 (m, 4H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６－メトキシヘキシルアミノ）安息香酸（化合物３．２０、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）中の中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体４．４（５３．１、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２３．１７ｍｇ、収率３２％）を得た。特性評価：Rt = 1.84分; MS (ESI) m/z: 357.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：358.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 4H)。
３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物３．２１、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．６ｍｌ）中の中間体３．４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３５．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（３１．７ｍｇ、収率４１％）を得た。特性評価：Rt = 2.33分; MS (ESI) m/z: 449.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：450.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)。
３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物３．２２、スキーム３）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体３．５（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２５．３ｍｇ、収率３４％）を得た。特性評価：Rt = 2.40分; MS (ESI) m/z: 463.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：464.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 6H), 1.48 - 1.34 (m, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 2H)。
中間体４．２～中間体４．３を合成する一般手順Ｉ（反応Ｉ、スキーム３）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中のフタルイミドカリウム４．１（１ｍｍｏｌ）及び適切な臭化アルキル（１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応完了後に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）を含む水（３５ｍｌ）で希釈した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最終的に純粋な表題化合物を得た。
２－（６－メトキシヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物４．２、スキーム４）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）中のフタルイミドカリウム４．１（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－６－メトキシヘキサン（０．３６ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｉに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（３５５．７２ｍｇ、収率８４％）を得た。特性評価：Rt = 2.23分; MS (ESI) m/z: 262.5 [M-H]+. [M-H]- 計算値：261.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 - 7.79(m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.68 (p, J = 6.1, 5.6 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 4H)。
２－（８，８，８－トリフルオロオクチル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物４．３、スキーム４）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）中のフタルイミドカリウム４．１（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び中間体８－ブロモ－１，１，１－トリフルオロオクタン（０．４ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｉに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（３９２．６３ｍｇ、収率７５％）を得た。特性評価：Rt = 1.76分; MS (ESI) m/z: 314.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：313.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 6H)。
化合物４．４～化合物４．５を合成する一般手順Ｊ（反応Ｊ、スキーム４）
対応する中間体４．２又は中間体４．３（１ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（１．５ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（１．２ｍｍｏｌ）中で４時間還流した。反応が完了したら、混合物を室温で冷却し、得られた沈殿固体を濾過した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を低圧で濃縮乾固させた。塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最終的に純粋な表題のアミンを得た。
６－メトキシヘキサン－１－アミン（化合物４．４、スキーム４）
中間体４．２（３５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５．５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（０．１５ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｊに従って、表題化合物を合成した。塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０のジクロロメタン／メタノール）による精製により、純粋な表題化合物（１２７．５５ｍｇ、収率７％）を得た。特性評価：Rt = 1.00分; MS (ESI) m/z: 132.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：131.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 2.68 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 6H)
８，８，８－トリフルオロオクタン－１－アミン（化合物４．５、スキーム４）
中間体４．３（３９３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（５．５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（０．１４ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｊに従って、表題化合物を合成した。塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール）による精製により、純粋な表題化合物（１３６．３１ｍｇ、収率６０％）を得た。特性評価：Rt = 1.59分; MS (ESI) m/z: 184.4 [M-H]+. [M-H]- 計算値：183.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 6H).
化合物５．２～化合物５．４を合成する一般手順Ｋ（スキーム５）
２ｍＬのＴＨＦ中に溶かした４－フルオロ－３－クロロスルホニル－安息香酸３．１（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の適切な環状アミン（３ｍｍｏｌ）の８ｍＬの氷冷溶液に滴加し、室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水及びＨＣｌで処理した。沈殿した生成物を濾過し、水ですすぐことで、純粋な表題化合物を得た。
４－フルオロ－３－ピロリジン－１－イルスルホニル－安息香酸（化合物５．２、スキーム５）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中のピロリジン（０．２６ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｋに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（２４３．２ｍｇ、収率８５％）を得た。特性評価：Rt = 1.17分; MS (ESI) m/z: 272.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：273.05。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 4H)。
４－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニル）安息香酸（化合物５．３、スキーム５）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中のピペリジン（０．３１ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｋに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（２５７．３ｍｇ、収率８６％）を得た。特性評価：Rt = 1.34分; MS (ESI) m/z: 286.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：287.06。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.23 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)。
４－フルオロ－３－モルホリノスルホニル－安息香酸（化合物５．４、スキーム５）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中のモルホリン（０．２７ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｋに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（２４８．１ｍｇ、収率８３％）を得た。特性評価：Rt = 1.03分; MS (ESI) m/z: 288.4 [M-H]-。[M-H]- 計算値：289.04。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H)。
３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物５．５、スキーム５）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体５．２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１７．３ｍｇ、収率２３％）を得た。特性評価：Rt = 2.30分; MS (ESI) m/z: 435.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：436.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m =, 2H), 1.33 (s, 6H)。
３－（１－ピペリジルスルホニル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物５．６、スキーム５）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体５．３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１３ｍｇ、収率１７％）を得た。特性評価：Rt = 2.40分; MS (ESI) m/z: 449.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：450.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 6H)。
３－モルホリノスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物５．７、スキーム５）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体５．４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２８．４ｍｇ、収率３７％）を得た。特性評価：Rt = 2.21分; MS (ESI) m/z: 451.2 [M-H]-。[M-H]- 計算値：452.16。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 6H)。
５－シアノ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（化合物６．２、反応Ｌ、スキーム６）
３．５ｍＬのＴＨＦ中に溶かした５－シアノ－２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリド６．１（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．７４ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）中の２Ｍのジメチルアミン及び１０ｍｌのＴＨＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した後に、室温で３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０から３０：７０へのシクロヘキサン／ＤＣＭ＋１％ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（１９４．２ｍｇ、収率６３％）を得た。特性評価：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 1.9 Hz, 6H)。
５－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６．３、スキーム６）
乾燥１，４－ジオキサン（４．２ｍｌ）中の中間体６．２（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３１１．５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。ジエチルエーテル（３ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（３１７．２ｍｇ、収率９７％）を得た。特性評価：Rt = 1.82分; MS (ESI) m/z: 390.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：391.15。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 6H)。
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－スルファモイル－安息香酸（化合物７．３、反応Ｍ、スキーム７）
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸７．１（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（４．３０ｍｌ、６４．０６ｍｍｏｌ）中で１２０℃にて４時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を氷冷水（５０ｍｌ）にゆっくりと注ぎ、得られた沈殿固体を濾過により回収して、中間体７．２を得た。この中間体（１．１２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦ中に素早く溶かし、０．８３ｍｌの２０％の水性ＮＨ４ＯＨ（４．３５ｍｍｏｌ）及び３０ｍｌのテトラヒドロフラン中のトリメチルアミン（０．６１ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を０℃で８時間撹拌した。反応完了後に、混合物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで２回（２×５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させることで、純粋な表題化合物（９１５．９ｍｇ、２工程にわたる収率３０％）を得た。特性評価：Rt = 1.15分; MS (ESI) m/z: 234.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：235。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.03 (d, J = 11.7 Hz, 1H)。
２－ヒドロキシ－５－スルファモイル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸（化合物７．４、スキーム７）
乾燥１，４－ジオキサン（３．４ｍｌ）中の中間体７．３（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３７７．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シクロヘキサン（３ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２８６ｍｇ、収率６９％）を得た。特性評価：Rt = 1.81分; MS (ESI) m/z: 397.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：398.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 6H)。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物８．２、反応Ｎ、スキーム８）
０℃に冷却したアセトニトリル（５ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－ピペラジン８．１（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ヨード－１，１，１－トリフルオロペンタン（０．２５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了したら、反応粗製物を低圧で濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）による精製により、純粋な表題化合物（３７８．９ｍｇ、収率９２％）を得た。特性評価：Rt = 2.02; MS (ESI) m/z: 311.5 [M-H]+. [M-H]- 計算値：310.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 6H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
１－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ピペラジンジトリフルオロアセテート（化合物８．３、反応Ｏ、スキーム８）
中間体８．２（３７８．９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ニートなトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中で室温にて１．５時間撹拌した。反応が完了したら、反応粗製物をＤＣＭで希釈し、低圧でＭｅＯＨを用いて３回（３×１０ｍｌ）及び１回（１０ｍｌ）濃縮乾固させることで、純粋な表題化合物（７１７．５ｍｇ、収率８１％）を得た。特性評価：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.59 - 3.48 (m, 8H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－［４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ピペラジン－１－イル］安息香酸（化合物９．１、反応Ｐ、スキーム９）
アルゴン雰囲気下で、乾燥１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体８．３（１０６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中に溶かした中間体３．３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応が完了したら、反応粗製物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）との間で分け、濃塩酸でｐＨを３に調整した。これらの層を分離し、水層をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層をｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。ジエチルエーテル（２ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２６．７ｍｇ、収率３０％）を得た。特性評価：Rt = 1.31; MS (ESI) m/z: 436.5 [M-H]-。[M-H]- 計算値：437.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 4H)。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０．１、スキーム１０、図１２）
中間体６．３（３１７．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６３．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（１３２．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、４ｍｌのｎ－ブタノール中で１１０℃にて１０時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を低圧で蒸発乾固させた。次に、５％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を５％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液のｐＨを濃塩酸で１．０に調整し、ＥｔＯＡｃで３回（３×２５ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）による精製により、最終的に純粋な表題化合物（１１０．９３ｍｇ、収率３２％）を得た。特性評価：Rt = 0.77; MS (ESI) m/z: 433.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：434.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（化合物１２．１、スキーム１２）
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸７．１（２ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（４．３０ｍｌ、６４．０６ｍｍｏｌ）中で１２０℃にて４時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を氷冷水（５０ｍｌ）にゆっくりと注ぎ、得られた沈殿固体を濾過により回収した。回収した固体（１．１４１ｇ）を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶かし、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２Ｍのジメチルアミン及び３５ｍｌのテトラヒドロフラン中のＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を０℃で８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を低圧で蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで２回（２×５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させることで、純粋な表題化合物（８２３．９ｍｇ、７０％の収率）を得た。UPLC/MS:Rt=1.19分（グラジエント１）;MS(ESI)m/z:262.0[M-H]-。[M-H]- 計算値：262.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 2.71 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－フルオロ－２－メトキシ安息香酸メチル（化合物１２．２、スキーム１２）
８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の中間体１２．１（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、１．１３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を慎重に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をメタノール中の２ｍｌの１Ｍ酢酸溶液でクエンチし、蒸発乾固させた。乾燥した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）水溶液中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１５ｍｌ）抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５から７０：３０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（２０１ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.75分（グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 292.1 [M+H]+. [M+H] +計算値：292.0。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物１２．３、スキーム１２）
乾燥１，４－ジオキサン（０．８５ｍｌ）中の中間体１２．２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（７５．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、化合物１２．３を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：１５から７５：２５へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（６４．９ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.65分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 455.3 [M+H]+. [M+H] + 計算値：455.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 6.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.72 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 4H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－ヒドロキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物１２．４、スキーム１２）
アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中に溶かした中間体１２．３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．５５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を０℃に冷却し、２ｍｌのメタノールでクエンチし、蒸発乾固させた。次いで、乾燥した残留粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：０５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（４０．２ｍｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.10分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 441.3 [M-H]+. [M+H] + 計算値：441.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.73 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物１２．５、スキーム１２）
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の中間体１２．４（３１．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化エチル（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：００から８０：２０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（２５．６ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.85分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 469.3 [M+H] +. [M+H] + 計算値：469.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸（化合物１２．７、スキーム１２）
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の化合物１２．５（２５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサンを用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１９．５４ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.32分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 453.3 [M-H]-。[M-H]- 計算値：453.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 6.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 9H)。
２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物１２．６、スキーム１２）
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の中間体１２．４（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロペンチル（１５μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：００から９０：１０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（２５．６ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.30分 (gradient 2); MS (ESI) m/z: 509.2 [M+H] +. [M+H]+ 計算値：509.6。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (s, 1H), 6.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 6H)。
２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸（化合物１２．８、スキーム１２）
テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中に溶かした中間体１２．６（２５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサンを用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（１６．３ｍｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.80分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 493.3 [M-H]-。[M-H] - 計算値：493.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.14 - 1.97 (m, 5H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 6H)。
５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸（化合物１３．１、スキーム１３）
テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中に溶かした中間体１２．３（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサンを用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４１．２ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.16分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 439.5 [M-H]-。[M-H] - 計算値：439.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 6.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.39 - 1.29 (m, 6H)。
４－フルオロ－３－（Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルファモイル）安息香酸（化合物１４．１、スキーム１４）
中間体３．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．５ｍｌ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．３２ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。記載された後処理により、純粋な表題化合物（１６０．９ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 0.93分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 302.1 [M-H]-。[M-H] 計算値：302.06。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H)。
３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－フルオロ安息香酸（化合物１４．２、スキーム１４）
中間体３．１（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１９８．１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｋに従って、表題化合物を合成した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾固させた。記載された後処理により、純粋な表題化合物（１７６．４ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.38分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 322.0 [M-H]-。[M-H] 計算値：322.04。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.07 (ddd, J = 19.7, 13.7, 5.8 Hz, 4H)。
３－モルホリノスルホニル－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸（化合物１４．３、スキーム１４）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体１４．２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：０から９８：０２へのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製に続いてジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２８．４ｍｇ、３７％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.21分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 451.2 [M-H]-。[M-H] - 計算値：451.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.21 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 6H)。
３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸（化合物１４．４、スキーム１４）
乾燥１，４－ジオキサン（０．５５ｍｌ）中の中間体１４．１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４．５（３４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：０から９８：０２へのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製に続いて石油エーテル（１ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（２２．６ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.39分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 485.2 [M-H]-。[M-H] - 計算値：485.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 6H), 1.69 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 6H)。
３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エニルアミノ）安息香酸（化合物１５．１、スキーム１５）
乾燥１，４－ジオキサン（１６．５ｍｌ）中の中間体３．３（４２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びヘプタ－６－エン－１－アミン塩酸塩（３３５．６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して上記の一般手順Ｈに従って、表題化合物を合成した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：０から９８：０２へのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製に続いてジエチルエーテル（３ｍｌ）を用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４０９．６ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 2.13分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 439.2 [M-H]-。[M-H] - 計算値：339.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.69 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 4H)。
３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）安息香酸メチル（化合物１５．２、スキーム１２）
８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の中間体１５．１（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、０．４８ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を慎重に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をメタノール中の２ｍｌの１Ｍ酢酸溶液でクエンチし、蒸発乾固させた。乾燥した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）水溶液中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１５ｍｌ）抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：００から９０：１０へのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な表題化合物（２１３．２ｍｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.81分 （グラジエント１）; MS (ESI) m/z: 355.2 [M+H]+. [M+H] + 計算値：355.2。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 4H)。
４－（（８－ブロモ－８，８－ジフルオロオクチル）アミノ）－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）安息香酸メチル（化合物１５．３、スキーム１５）
密封されたガラス管において、ＴＨＦ（６．２ｍｌ）中の中間体１５．２（２１３．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（６２．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、エオシン塩（２３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びジブロモジフルオロメタン（０．１２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を青色ＬＥＤ照射（λ＝４６０ｎｍ～４７０ｎｍ）下で室温にて１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾固させた。乾燥した残留物を水（２５ｍｌ）水溶液中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回（２×２５ｍｌ）抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：００から８０：２０への石油エーテル／ＴＢＭＥ）による精製により、純粋な表題化合物（１４４．５ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。15).UPLC/MS: Rt = 2.13分 (gradient 2); MS (ESI) m/z: 485.0 [M+H]+. [M+H]+ 計算値：485.08 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 6H), 1.48 - 1.35 (m, 6H)。
４－［（８－ブロモ－８，８－ジフルオロ－オクチル）アミノ］－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸（化合物１５．４、スキーム１５）
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶かした中間体１５．３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．４２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）との間で分け、これらの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ、低圧で濃縮乾固させた。シクロヘキサンを用いてトリチュレートすることで、純粋な表題化合物（４０．１ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。UPLC/MS: Rt = 1.22分 (gradient 2); MS (ESI) m/z: 469.1 [M-H]-。[M-H]- 計算値：469.1。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 6H)。
実施例２：活性データ
得られたデータを、以下の表１で報告する。
Figure 2022528271000008
Figure 2022528271000009
Figure 2022528271000010
Figure 2022528271000011
Figure 2022528271000012
Figure 2022528271000013
Figure 2022528271000014
Figure 2022528271000015
Figure 2022528271000016
Figure 2022528271000017
Figure 2022528271000018
本発明の１つの実施形態によれば、最も活性が高い化合物は、化合物１．７、化合物１．１７、化合物２．２、化合物２．６、化合物２．７、化合物２．８、化合物２．９、化合物３．６、化合物３．７、化合物３．８、化合物３．９、化合物３．１０、化合物３．１１、化合物３．１２、化合物３．１３、化合物３．１４、化合物３．１７、化合物３．２０、化合物３．２１、化合物３．２２、化合物５．５、化合物５．６、化合物５．７、化合物１３．１、化合物１４．４、化合物１５．１である。
塩素イオン動態アッセイ
ＮＫＣＣ１の遮断における化合物の有効性をｉｎ ｖｉｔｒｏでスクリーニングするために、Ｃｌ－感受性の膜標識された黄色蛍光タンパク質（ｍｂＹＦＰＱＳ、Addgene）を通じた細胞内のＣｌ－イオン濃度の変動を測定することにより、機能的なＮＫＣＣ１トランスポーターアッセイを実施した。ｍｂＹＦＰＱＳの蛍光は、細胞内のＣｌ－の濃度に反比例するため、Ｃｌ－トランスポーター活性の間接的な推定が可能となる。特に、ＨＥＫ２９３細胞をＮＫＣＣ１又はモックのコンストラクト（コントロール）とともにＣｌ－感受性ＹＦＰでトランスフェクションした。２ＤＩＶ後に、細胞をＣｌ－不含培地中でブメタニド及びフロセミド（ポジティブコントロールとして）又はそれぞれの本発明の試験化合物で処理した。３０分後に、ＮａＣｌの適用時の蛍光を監視することにより、化合物の阻害活性を試験した（図１ａ）。ＮＫＣＣ１によって輸送されて、ＣｌはＹＦＰに結合し、蛍光の減少が引き起こされる。ＮＫＣＣ１－でトランスフェクションされた細胞は、モックでトランスフェクションされた細胞と比較して、ＮａＣｌの適用時に蛍光レベルの強い低下を示した（図１ｂ）。この効果は１０μＭ及び１００μＭでのブメタニドとのプレインキュベーションにより大幅に低下したが、フロセミドとのプレインキュベーションは１００μＭでのみ有効であった（図１ｂ）。さらに、ブメタニド又はフロセミドの適用時にモックでトランスフェクションされた細胞において観察される蛍光の減少のため、データを再び正規化した。Ｃｌ動態アッセイを用いて、選択された化合物のＮＫＣＣ１阻害活性を試験した（図１ｃ）。特に、１００μＭでは、化合物３．１７はブメタニド及びフロセミドよりも良好にＮＫＣＣ１を阻害した。
カルシウム動態アッセイ
次に、本発明の化合物を、未熟ニューロンにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の脱分極を復帰させる能力について試験した。海馬ニューロンの初代培養物におけるｉｎ ｖｉｔｒｏカルシウム動態アッセイを用いて細胞内へのカルシウム流入として、この効果を間接的に測定した。カルシウム動態アッセイは、未熟ニューロンにおけるＮＫＣＣ１の生理学的な内因性の高発現を活用し、これはＧＡＢＡの脱分極作用を引き起こし、かつ電位依存性Ｃａ２＋チャネルを活性化し得る。こうして、未熟ニューロンにおいて、ＮＫＣＣ１を遮断する化合物は、ＧＡＢＡ適用時にＣａ２＋応答を阻害すると予測される。未熟ニューロンをｉｎ ｖｉｔｒｏで３日間（３ＤＩＶ）培養し、これに１５分間にわたりカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ４）を負荷した。次いで、ニューロンをブメタニド及びフロセミド（ポジティブコントロールとして）又はそれぞれの選択された化合物で１５分間処理した。機能的な読み取り値として、ＧＡＢＡの適用前後（１００μＭ、２０秒間）にこれらの培養物において蛍光レベルを監視した。実験の最後にニューロン生存率について試験するために、ニューロンを強力に脱分極して、生細胞において電位依存性Ｃａ２＋チャネルの高活性化を引き起こすＫＣｌを適用した（９０ｍＭ、４０秒間）。ブメタニド、フロセミド、及び選択された化合物がＮＫＣＣ１阻害にどのように影響するかを定量化するために、ＧＡＢＡの適用時の蛍光値を、処理されたニューロンにおけるＫＣｌ適用時の蛍光レベルに対して正規化した。ブメタニド、フロセミド、及びそれぞれの選択された化合物は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理されたコントロールと比較して、ＧＡＢＡ適用時の蛍光の増加を大幅に低下させた。これらは、ＫＣｌ適用時の蛍光レベルに影響を及ぼさなかった（図２ａ）。選択された化合物は、ＧＡＢＡ刺激時のＣａ２＋応答の阻害において最適な効力を示し（図２ｂ）、その際、蛍光値は、塩素イオン（ＹＦＰ）アッセイと一致して、１０μＭではブメタニドと同等であるが、１００μＭではブメタニドよりも良好でさえもあった。
薬力学研究
選択されたＮＫＣＣ１阻害剤の化合物３．１７を、水性緩衝液中での溶解性と、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの血漿中での安定性及び第Ｉ相代謝とについて評価した（図３ａ）。この化合物は、溶解性が高く（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で２５０μＭ超）、加水分解及び第Ｉ相代謝に対して耐性が高かった（血漿中で１２０分超のｔ１／２、肝臓ミクロソーム中で６０分超のｔ１／２）。このデータは、該化合物が溶解性及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝安定性に有望であることを示している。
認知障害試験
Ｔｓ６５Ｄｎマウスにおける４つの異なる認知試験での認知障害のレスキューにおける化合物３．１７の有効性（図４）を評価した。成体のＴｓ６５Ｄｎマウス及びそのＷＴ同腹仔（２ヶ月齢）を３．１７（腹腔内で０．２ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクルで１週間処置した。次の３週間に、動物を記憶及び認知を評価する４つの異なる課題において試験した：ａ）新奇物体位置課題（Deidda, G. et al. Reversing excitatory GABAAR signaling restores synaptic plasticity and memory in a mouse model of Down syndrome. Nat Med 2015, 21 (4), 318-26、Contestabile, A. et al. Lithium rescues synaptic plasticity and memory in Down syndrome mice. J Clin Invest 2013, 123 (1), 348-61）、ｂ）新奇物体認識試験（Deidda G. 2015; Fernandez, F., Garner, C. C., Object recognition memory is conserved in Ts1Cje, a mouse model of Down syndrome. Neuroscience letters 2007, 421, 137-141）、ｃ）Ｔ字型迷路課題（Belichenko, N. P. et al. The "Down syndrome critical region" is sufficient in the mouse model to confer behavioral, neurophysiological, and synaptic phenotypes characteristic of Down syndrome. J Neurosci 2009, 29 (18), 5938-48）（自発的交替行動プロトコル、１１回の試験）、及びｄ）恐怖条件付け試験（Deidda G. 2015; Costa, A. C. et al. Acute injections of the NMDA receptor antagonist memantine rescue performance deficits of the Ts65Dn mouse model of Down syndrome on a fear conditioning test. Neuropsychopharmacology 2008, 33 (7), 1624-32）。予想通り、ビヒクルで処置されたＴｓ６５Ｄｎマウスは、ＷＴと比較して能力の低下を示した。３．１７による処置は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスの認知能力を改善した（図４）。
実施例３：ＮＫＣＣ１対ＮＫＣＣ２の選択性データ
以下の表２に報告されるように、本発明の化合物を、ＮＫＣＣ２と比較したＮＫＣＣ１の選択的阻害について試験した。
Figure 2022528271000019
上記の表２で報告される例示的なデータによれば、幾つかの化合物はより良好なＮＫＣＣ１／ＮＫＣＣ２選択性を示している。
利点として、これらの化合物は利尿性副作用を有しない。
特に、上記利点は、本発明内で特に好ましい化合物１．７、化合物１．１５、化合物２．２、化合物２．６、化合物２．７、化合物２．８、化合物３．８、化合物３．１３、化合物３．１４、及び化合物３．１７について示されている。
ＨＥＫ細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでのタリウムベースのアッセイ
タリウムベースのアッセイは、ナトリウム・カリウム・塩素イオン共輸送体であるＮＫＣＣ２のようなカリウム輸送体の活性を測定するのに使用される標準的なアッセイである。
このアッセイは、タリウム（Ｋ＋を模擬する）の適用時の細胞を監視することで構成され、したがって、塩化物イオンの存在によって活性化されるＮＫＣＣ２により細胞内に入るＮａＣｌが蛍光色素に結合し、こうして蛍光の増加が測定される。このアッセイは、迅速かつ簡単な薬物スクリーニングのために９６ウェルでの並行試験を伴う。詳細には、腎臓上皮細胞（ＨＥＫ２９３）をＮＫＣＣ２トランスポーター又はモックのコンストラクト（コントロール）でトランスフェクションした。２日後に、細胞にＣｌ不含培地中でタリウム感受性蛍光色素を負荷した。１時間のインキュベーション後に、（Ｋを模擬する）タリウム及びその後のＮａＣｌの適用時の蛍光を監視することによって（ポジティブコントロールとしての）ブメタニド及びフロセミド並びに新たな化合物の阻害活性を試験した。（Ｃｌの存在によって活性化される）ＮＫＣＣ２によって細胞に入るときに、タリウムは蛍光色素に結合し、蛍光を増加させる。タリウムの適用時に、ＮＫＣＣ２でトランスフェクションされた細胞は、モックでトランスフェクションされた細胞と比較して、蛍光レベルの強い増加を示した。ブメタニド（１０μＭ）とのプレインキュベーションにより、イオンフラックスが大幅に減少した結果、ＮＫＣＣ２でトランスフェクションされた細胞の蛍光が増加した。ブメタニド及びフロセミドで処置されたモックでトランスフェクションされた細胞において蛍光の減少が観察された。これは、ＨＥＫ２９３細胞がブメタニド／フロセミドに感受性である内因性トランスポーターを発現することを示している。この後者の結果を用いて、アッセイで得られた蛍光測定値を正規化した。特に、モックでトランスフェクションされた細胞（コントロール及び処理の両方）のΔＦ／Ｆ０値を、Ｃｌトランスポーターでトランスフェクションされた細胞のそれぞれのΔＦ／Ｆ０値から差し引いた。このアッセイにより、ＮＫＣＣ２を遮断する能力について、新規化学成分を試験した（表２での結果）。
図１７は、タリウムアッセイの結果を示す。ａ）トランスフェクションされていない（モック）又はＮＫＣＣ２でトランスフェクションされた腎臓上皮（ＨＥＫ２９３）細胞に対するタリウムベースのアッセイで得られたトレースの例。矢印は、フラックスアッセイを開始するのに使用されるタリウムの添加（最終濃度２ｍＭ）及びＮａＣｌ刺激（１３５ｍＭ）を示している。ｂ）ＮＫＣＣ２でトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞に対するタリウムベースのアッセイにおけるブメタニド、フルセミド、及び３種の化合物例（３．８、３．１３、３．１７）の効果の定量化。データは、５回の独立した実験からの平均±ｓｅｍを表し、これらはコントロールの％として表される。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１ クルスカル－ウォリスのＡｎｏｖａ（ダンの事後検定）；＃＃＃Ｐ＜０．００１ 対応のない両側スチューデントｔ検定。
ＶＰＡ自閉症モデル
社会的相互作用の変化をレスキューする能力を評価する、自閉症のバルプロ酸（ＶＰＡ）誘発マウスモデルにおける選択されたＮＫＣＣ１阻害剤の有効性のｉｎ ｖｉｖｏ評価。妊娠１２．５日の妊娠したＣ５７ｂｌ／６ｊ母動物をＰＢＳ中に溶かした６００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＶＰＡで処置することによって、ＶＰＡモデルを得た。ＶＰＡで処置された母動物は、自閉症の中核症状に関連する行動を示す子孫を産む（Nicolini and Fahnestock, 2018）。コントロールとして、１２．５にＰＢＳで処置されたＣ５７ｂｌ／６ｊ母動物の子孫を使用した。社会的欠陥を回復する化合物の有効性を評価するために、ＶＰＡ処置及びＰＢＳ処置された母動物の両方の幼若な雄の子孫を、ＰＢＳ中に溶かした０．２ｍｇ／ｋｇの化合物３．１７で、又はコントロールとしてのＰＢＳ中に溶かした２％のＤＭＳＯで７日間処置した（腹腔内注射）。次いで、マウスを社会的能力及び反復的行動について種々の試験で試験した。社会的能力を３チャンバー試験（Silverman et al., 2010）で試験した。３チャンバー試験では、マウスは、チャンバー間に開口部を備えた３チャンバー箱内に単独で置かれる。１０分間の自由な探索の後に、見知らぬ侵入者を１つのチャンバー内の１つのペンシルカップ下に置き、空のペンシルカップを他のチャンバー内に置いた。社交性指数は、動物がペンシルカップを探索する時間に対する、動物が見知らぬ侵入者を探索する時間で構成され、以下に規定される通りである：［（侵入者とともに過ごした時間－空のカップとともに過ごした時間）／（侵入者とともに過ごした時間＋空のカップとともに過ごした時間）％］。第２段階では、以前は空であったペンシルケース下に新たな侵入者を置いて、社会的新奇性指数、すなわち過去１０分間に既に遭遇した対象と比較した新たな侵入者の探索時間を測定した。社会的新奇性指数は、以下の通りに測定される：［（新たな侵入者とともに過ごした時間－以前の侵入者とともに過ごした時間）／（新たな侵入者とともに過ごした時間＋以前の侵入者とともに過ごした時間）％］。
図１８Ａに報告されるように、ビヒクルで処置されたＶＰＡマウスは、ビヒクルで処置されたナイーブマウスと比較した場合に、有意により低い社会性指数及び社会的新奇性を示した。ＶＰＡマウスにおいて化合物３．１７で処置することにより、社会性指数及び社会的新奇性指数はコントロールレベルに完全に回復した。
次いで、雄雌間相互作用の間の社会性を評価した（Drapeau et al., 2018）。この試験では、試験マウスを、５分間の馴化後に、同じケージ内に５分間置かれる雌の侵入者マウスへの接近について評価する。雄雌間の社会的相互作用の尺度として、相互作用に費やした時間を計算する。図１８Ｂに示されるように、ビヒクルで処置されたＶＰＡマウスは、ビヒクルで処置されたナイーブマウスよりも有意に低い雄雌間相互作用指数を示した。ＶＰＡマウスにおいて化合物３．１７で処置することにより、相互作用が完全に回復した。最後に、反復的行動を２つの異なる試験で評価した。ガラス玉覆い隠し試験（Eissa et al., 2018）では、４ｃｍの床敷きを有し、その上に１５個（５個×３個）の球が整然と配置されたケージ内にマウスが置かれる。反復的行動は、床敷き内に覆い隠されたガラス玉の数として評価される。グルーミング試験は、グルーミング行動、すなわち齧歯動物の典型的な行動である、頭部又は身体の他の部分を舐める行動又は前脚で引っ掻く行動の評価で構成される（Campolongo et al., 2018）。この試験の間に、マウスは円柱形の支持台に置かれ、１０分間の馴化後に反復グルーミング活動を５分間測定する。図１８Ｃ及び図１８Ｄに示されるように、ビヒクルで処置されたＶＰＡマウスは、ビヒクルで処置されたナイーブマウスよりも多くの反復的行動を示した（より多くのガラス玉が覆い隠され、より多くの時間がグルーミングに費やされた）。ＶＰＡマウスにおいて化合物３．１７で処置することにより、反復的行動がコントロールレベルに回復した。

Claims (15)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 2022528271000020
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される置換基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ３～８複素環、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される置換基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    －Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    であるが、但し、Ｒ６がニトロである場合に、以下の条件：
    Ｒ１がＨ以外であり、
    Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状の非置換のＣ２～６アルキル以外であり、
    Ｒ３がＨ以外であり、
    Ｒ４が直鎖状で非置換のＣ１～３アルキル以外であり、かつ、
    Ｒ５がＨ以外であること、
    を同時に満たし、かつ、
    式Ｉａの化合物は、以下：
    Figure 2022528271000021
     の１つではない）を有する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される置換基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含み、かつハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ３～８シクロアルキル、非芳香族複素環、芳香族複素環、－Ｃ１～６アルコキシアルキル、－ＮＨ２、－ＮＯ２、アミド、カルボン酸、ケトン、エーテル、エステル、アルデヒド、若しくはスルホンアミドからなる群より選択される置換基で任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、シクロペンタン、シクロヘキサン、４－テトラヒドロピランである、又はこれらが結合される窒素原子と一緒に、モルホリン、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたピペリジン、ピロリジンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、１つのＣ１～６アルコキシアルキルで任意に置換された直鎖状若しくは分岐鎖状の－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ２～８ハロアルキルである、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環である、請求項１に記載の化合物。
  5. シクロアルキル上の水素原子は、ハロゲン基、－ＯＨ基、－Ｃ３～８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基、－Ｃ１～６アルコキシアルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＯ２基、アミド基、エーテル基、エステル基、カルボン酸基、アルデヒド基、ケトン基、スルホンアミド基から選択される基によって置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 複素環は、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、－Ｃ１～５アルケニル、－Ｃ１～５ハロアルキルで置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. １．６ ２－（ブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．８ ５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    １．９ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１０ ２－（ブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１１ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１２ Ｎ－メチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    １．１３ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ－メチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１４ ２－（ブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１５ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１６ Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－２－（オクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    １．１７ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．３ ２－クロロ－４－（ヘキシルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．４ ２－クロロ－４－（オクチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．５ ２－クロロ－４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ３．６ ４－（ブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１０ ３－（メチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１１ ４－（ブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１２ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘキシルアミノ）安息香酸、
    ３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１５ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４，４，４－トリフルオロブチルアミノ）安息香酸、
    ３．１６ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６，６，６－トリフルオロヘキシルアミノ）安息香酸、
    ３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１８ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（２－メトキシエチルアミノ）安息香酸、
    ３．１９ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（４－メトキシブチルアミノ）安息香酸、
    ３．２０ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６－メトキシヘキシルアミノ）安息香酸、
    ３．２１ ３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．２２ ３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．５ ３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．６ ３－（１－ピペリジルスルホニル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．７ ３－モルホリノスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ６．３ ５－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    ７．４ ２－ヒドロキシ－５－スルファモイル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ９．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－［４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ピペラジン－１－イル］安息香酸、
    １０．１ Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    １２．３ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
    １２．４ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－ヒドロキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
    １２．５ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
    １２．６ ２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸メチル、
    １２．７ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－エトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １２．８ ２－（シクロペンチルオキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １３．１ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １４．３ ３－モルホリノスルホニル－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １４．４ ３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １５．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エニルアミノ）安息香酸、
    １５．２ ３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）安息香酸メチル、
    １５．３ ４－（（８－ブロモ－８，８－ジフルオロオクチル）アミノ）－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）安息香酸メチル、
    １５．４ ４－［（８－ブロモ－８，８－ジフルオロオクチル）アミノ］－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
    １６．１ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－イソプロポキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．２ ２－（シクロヘキソキシ）－５－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．３ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．４ ２－（シクロブトキシ）－５－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．５ アシド５－（ジメチルスルファモイル）－２－（オキセタン－３－イルオキシ）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．６ ５－（ジメチルスルファモイル）－２－（４－ピペリジルオキシ）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １６．７ アシド５－（ジメチルスルファモイル）－２－フェノキシ－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    を含む群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. １．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１７ ２－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ３．６ ４－（ブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．９ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（メチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１０ ３－（メチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１１ ４－（ブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１２ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘキシルアミノ）安息香酸、
    ３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、
    ３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．２０ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（６－メトキシヘキシルアミノ）安息香酸、
    ３．２１ ３－（シクロペンチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ３．２２ ３－（シクロヘキシルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．５ ３－ピロリジン－１－イルスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．６ ３－（１－ピペリジルスルホニル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    ５．７ ３－モルホリノスルホニル－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    １３．１ ５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－メトキシ－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １４．４ ３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）－４－（（８，８，８－トリフルオロオクチル）アミノ）安息香酸、
    １５．１ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（ヘプタ－６－エニルアミノ）安息香酸、
    を含む群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. １．７ ２－（ヘキシルアミノ）－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    １．１５ ２－（ヘキシルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２．２ ４－（ブチルアミノ）－２－クロロ－５－スルファモイル－安息香酸、
    ２．６ ４－（ブチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．７ ４－（ヘキシルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ２．８ ４－（オクチルアミノ）－３－スルファモイル－安息香酸、
    ３．８ ３－（メチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１３ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（オクチルアミノ）安息香酸、
    ３．１４ ４－（３，３－ジメチルブチルアミノ）－３－（ジメチルスルファモイル）安息香酸、及び、
    ３．１７ ３－（ジメチルスルファモイル）－４－（８，８，８－トリフルオロオクチルアミノ）安息香酸、
    からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 医薬として用いられる、式Ｉｂ：
    Figure 2022528271000022
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ３～８複素環、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    －Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    Ｃ１～４アルキルアミド、
    Ｃ２～８ジアルキルアミド、
    シクロアルキルアミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    である）を有する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩。
  11. 医薬として用いられる、式Ｉｃ：
    Figure 2022528271000023
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    Ｃ１～４アルキルアミド、
    Ｃ２～８ジアルキルアミド、
    シクロアルキルアミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    である）を有する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩。
  12. ＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する病態の治療又は予防に使用される、請求項１０又は１１に記載の化合物。
  13. 前記病態は、ダウン症候群、神経障害性疼痛、脳卒中、脳虚血、脳浮腫、水頭症、外傷性脳損傷、脳外傷誘発性鬱病様行動、自閉症スペクトラム障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アスペルガー症候群、及びディジョージ症候群、癲癇、発作、癲癇状態、ウエスト症候群、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、不安症、結節性硬化症及び関連する行動障害、ドラベ症候群を含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式Ｉｂ：
    Figure 2022528271000024
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ３～８複素環、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む非置換若しくは置換のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    －Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    Ｃ１～４アルキルアミド、
    Ｃ２～８ジアルキルアミド、
    シクロアルキルアミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    である）を有する少なくとも１種の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩と、
    薬学的に許容可能な添加剤と、任意に１種以上の向精神薬及び／又は抗炎症薬とを含む医薬組成物。
  15. 式Ｉｂ：
    Figure 2022528271000025
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の置換若しくは非置換のＣ３～８シクロアルキル、
    直鎖状又は分岐鎖状の置換又は非置換のＣ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ３～８複素環、
    任意に置換されたフェニル、
    であり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒に、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    水素、
    １つ以上の不飽和を任意に含む非置換若しくは置換のＣ１～１０アルキル、
    Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ４～１０シクロアルキルアルキル、
    Ｃ２～８ハロアルキル、
    直鎖状若しくは分岐鎖状の非置換若しくは置換のＣ２～８ヘテロアルキル、
    任意に置換されたフェニル、
    であるが、但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外であり、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の飽和複素環を形成し、
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    －Ｏ－Ｃ１～１０アルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    －Ｏ－Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１～１０アルコキシアルキル、
    Ｃ３～１０アルコキシシクロアルキル、
    任意に置換されたフェノキシル、
    －ＮＨ２、
    Ｃ１～８アルキルアミン、
    Ｃ２～Ｃ１６ジアルキルアミン、
    アニリン、
    －ＳＨ、
    Ｃ１～８アルキルチオエーテル、
    チオフェノール、
    －ＮＯ２、
    であり、
    Ｒ６は、
    ニトロ、
    ニトリル、
    －ＣＨ２ＯＨ、
    カルボン酸、
    Ｃ１～４アルキルエステル、
    Ｃ２～８ヘテロアルキルエステル、
    Ｃ３～６シクロアルキルエステル、
    フェニルエステル、
    カルボキサミド、
    Ｃ１～４アルキルアミド、
    Ｃ２～８ジアルキルアミド、
    シクロアルキルアミド、
    環状アミド、
    テトラゾール、
    である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性形、又はそれらの個々の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、及び薬学的に許容可能な塩を投与することによって、治療を必要とする哺乳動物においてＧＡＢＡ作動性伝達の脱分極に関連する障害を治療する方法。
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