JP2012500848A - イソオキサゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）のイソオキサゾールを製造する方法であって、式（ＩＩ）のニトロアリールを、式（ＩＩＩ）のアセト酢酸アルキルまたはその塩と、活性化剤および塩基の存在下で接触させてイソオキサゾール化合物を得る、方法。

Description

先行出願の相互参照
本件は、米国仮出願第６１／０９１，５２８号（２００８年８月２５日出願）の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、イソオキサゾール化合物の製造方法に関する。より特別には、該方法は、ニトロアリールおよびアセト酢酸アルキルを出発物質として用いる。

発明の背景
イソオキサゾール化合物，例えば下記の式（Ｉ）で表されるものは、種々の製品（抗生物質および他の医薬化合物、農薬、染料化合物等）の合成における有用な中間体である。

イソオキサゾール化合物は、例えば、ヒドロキシモイルハライドから、ニトリルオキサイドの中間体形成を経て得ることができる。この方法は複数のステップを必要とし、そして潜在的に高価な反応物質を必要とする。従って、イソオキサゾールの合成のためのより直接的なルートが望ましい。

発明の簡単な要約
本発明は、従来の公知の方法よりも単純で経済的なイソオキサゾール化合物の製造方法を提供する。該方法は：
式（ＩＩ）：

のニトロアリールを、式（ＩＩＩ）：

のアセト酢酸アルキルまたはその塩と、
活性化剤および塩基の存在下で、式（Ｉ）：

のイソオキサゾール化合物を生成するのに十分な条件下で接触させることを含み、
式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、これらの各々は任意に、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されており；
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはシクロアルキルであり；そして
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル−であり、これらの各々は任意に、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている。

発明の詳細な説明
上記のように、本発明は、式（Ｉ）のイソオキサゾール化合物の製造方法を提供する。該方法に従い、式（ＩＩ）のニトロアリール化合物は、式（ＩＩＩ）のアセト酢酸アルキルと、活性化剤および塩基の存在下で、反応させる。反応は溶媒中で実施できる。好ましくは、アリールニトロメタンの、活性化剤に対するモル比は、約１:１である。アリールニトロメタンの、アセト酢酸アルキルに対する好ましいモル比もまた、１:１であるが、過剰または不足のアセト酢酸アルキルもまた使用できる。好ましくは、アセト酢酸アルキルは、アリールニトロメタンと反応させる際に、金属塩（例えば、ナトリウム塩）として用いる。塩を、前形成された材料として添加でき、またはｉｎ−ｓｉｔｕで調製できる。塩形は、アセト酢酸アルキルおよび塩基の両者として機能するため、塩基の別個の添加が必要ない。しかし、アセト酢酸アルキルの塩を用いる場合であっても、追加の塩の使用は望ましい。好ましくは、アリールニトロメタンと活性化剤との混合物をアセト酢酸アルキルおよび塩基の溶媒中の溶液に添加する。代替として、塩基を、溶媒中の全ての他の成分の混合物に添加できる。

例として、本発明の方法を実施するための典型的な手順は以下の通りである。式（ＩＩＩ）のアセト酢酸アルキルおよび塩基を、不活性雰囲気下の好適な反応容器内の溶媒中に溶解または分散させる。ニトロアリールおよび活性化剤（各々は、好ましくはアセト酢酸アルキルに対して等モルである）の溶液または分散液（溶媒中の）は、アセト酢酸アルキルに、例えばシリンジ、添加漏斗等でゆっくり添加する（繰り返すが不活性雰囲気下で、撹拌しながら）。

反応は、雰囲気より低い、雰囲気の、または雰囲気より高い温度で実施できるが、雰囲気または雰囲気より高い温度が好ましい。反応時間は、典型的には、完了または所望量の生成物の形成までのために必要な時間である。一般的に反応時間は、数分から、例えば約２４−４８時間の間である。適切な反応時間の後、混合物を酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）で中和する。次いで、生成物を、当該分野で周知の方法（例えばろ過、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィ、または蒸留）によって単離する。

好適な溶媒（この中で本発明の方法を実施できる）の例としては、アルコール，例えばメタノール、エタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール等、極性の非プロトン性の溶媒，例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリントリアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。

該方法のための好適な塩基としては、３級アミン，例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等、金属水酸化物，例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、または金属アルコキシド，例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。加えて、上記のように、塩基は、単純にアセト酢酸アルキルの金属塩，例えばアセト酢酸エチルナトリウムであることができる。好ましい塩基は、アセト酢酸アルキル、トリエチルアミン、または２種の組合せの塩である。

活性化剤は、一般的にはアシル化剤である。例としては、エチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、およびフェニルイソシアネートが挙げられる。エチルクロロホルメートが好ましい。

本発明の方法において用いるアセト酢酸アルキルは、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはシクロアルキルであり；そしてＲ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル−であり、これらの各々は任意に、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）
の化合物である。

好ましくは、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。好ましいＲ¹基としてはまた、メチル、エチル、およびプロプルが挙げられ、エチルが特に好ましい。

Ｒ²は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。好ましいＲ²基としてはまた、メチル、エチル、およびプロピルが挙げられ、メチルが特に好ましい。

先に記載したように、アセト酢酸アルキルは、本発明の方法において塩として使用できる。例としては、化合物のナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩が挙げられる。

好ましいアセト酢酸アルキル化合物としては：アセト酢酸エチルおよびアセト酢酸メチル、更に、このようなアセト酢酸アルキルの金属塩，例えばアセト酢酸エチルナトリウム、アセト酢酸エチルカリウム、アセト酢酸エチルリチウム、アセト酢酸メチルナトリウム、アセト酢酸メチルカリウム、およびアセト酢酸メチルリチウムが挙げられる。

本発明のニトロアリール化合物は、一般的には、式（ＩＩ）：

のものである。

好ましくは、式（ＩＩ）におけるＡｒは、任意に１つまたは２つのハロゲン基，例えばクロロ、で置換されているフェニルである。好ましいニトロアリール化合物としては、フェニルニトロメタン、クロロフェニルニトロメタン、またはジクロロフェニルニトロメタンが挙げられる。

本発明の方法は、式（Ｉ）：

の化合物を提供する。

好ましい式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ¹およびＲ²が、独立にＣ₁−Ｃ₆アルキル、より好ましくは独立にＣ₁−Ｃ₄アルキル、そして更により好ましくはこれらが独立にメチル、エチル、およびプロピルから選択されるものが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）におけるＡｒは、任意に１つまたは２つのハロゲン基，例えばクロロ、で置換されているフェニルである。

式（Ｉ）の化合物は、抗生物質および他の生物学的に活性な化合物，例えば成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬、非ステロイドＦＸＲ作動薬、アドレナリン拮抗薬、更に農薬、および染料化合物の製造における有用な前駆体である。

本明細書で用いる「アルキル」は、単独または別の基（例えばジアルキルアミノにおける）の一部のいずれかにかかわらず、直鎖および分岐鎖の脂肪族基であって示した数の炭素原子を有するものを包含する。数が示されていない場合には、アルキルは、好ましくは１〜１４個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、および更に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基としては、限定しないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびウンデシルが挙げられる。

本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和および部分不飽和の、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素を有する環状炭化水素基を包含する。好ましいシクロアルキル基としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

「アリール」基は、１〜３の芳香環を含むＣ₆−Ｃ₁₂芳香族部分である。好ましくは、アリール基は、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基である。好ましいアリール基としては、限定しないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。より好ましくはフェニルである。「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリール基がアルキル基を介して親分子部分に付いているものを意味し、上記した通りである。

以下の例は本発明の例示であるがその範囲の限定を意図しない。

例
例１
エチル５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
１００ｍＬの三口丸底フラスコ（ストッパー、小径チューブ用の窒素パージされた入口、およびミネラルオイルバブラーに接続されたガス出口アダプター、が取付けられている）に、アセト酢酸エチルナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．９３ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加する。ゆっくりの窒素ガス流を、反応器を通じて開始する。固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。フェニルニトロメタン（２．７ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（１．８９ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を準備し、そして、小径チューブを用いて、反応器に接続したシリンジポンプに取付けられたシリンジに添加する。次いで、この溶液を反応器に７ｍＬ／時で、反応器内容物を磁気撹拌しながら添加する。添加が完了した後、サンプルを取出し、過剰の１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．）で中和し、塩化メチレンで抽出し、そしてガスクロマトグラフィで分析する。１つの主要な成分は、エチル５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（以下の一連の文献の手順に従って調製される（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１６，ｐ．２９７１−２９７４＆Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎは、ＮＣＳを用いて塩素化オキシムを調製するための一般的な手順について、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５（２００５）１２０１−１２０４は、メタノール中での塩素化オキシムとアセト酢酸エチルナトリウムとの反応（ｉｎ ｓｉｔｕ調製）について、そしてＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｐ．４３０５（１９６２）は、所望の生成物のプロトンＮＭＲデータについて））の真性サンプルと同じ保持時間で観察される。

例２
エチル５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
例１と同様の反応において、生成物を、過剰の１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．）での中和、次いで塩化メチレンでの抽出および溶媒除去により単離する。得られる物質をカラムクロマトグラフィにてシリカゲル上で塩化メチレンを溶出溶媒として用いて精製する。次いで生成物をＮＭＲによって分析してその帰属を確認する。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０−７．０（ｍ，５Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。加えて、反応混合物を、高分解能ＧＣ−ＭＳによって分析して、形成された生成物の分子式を確認する。主要成分は、式Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₃および分子量２３１．０９ｇ／モルを有し、エチル５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキシレートと一致する。
本発明をその好ましい態様に従って上記してきたが、これは本開示の精神および範囲の中で変更できる。従って本件は、本明細書に開示する一般的な原理を用いた本発明の任意の変形、使用、または適合を意図する。更に、本件は、本発明が属する分野での公知または慣行的な実施の範囲内であるような本開示からの逸脱を網羅することを意図し、そしてこれは特許請求の範囲の限定の範囲内となる。

Claims (6)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   のイソオキサゾール化合物を製造する方法であって：
   式（ＩＩ）：
   

   

   のニトロアリールを、式（ＩＩＩ）：
   

   

   のアセト酢酸アルキルまたはその塩と、
   活性化剤および塩基の存在下で、イソオキサゾール化合物を生成するのに十分な条件下で接触させることを含み、
   式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、これらの各々は任意に、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されており、
   Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはシクロアルキルであり、そして
   Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、これらの各々は任意に、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている、方法。
2. Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１〜２に記載の方法。
4. 式（ＩＩＩ）のアセト酢酸アルキルが：アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルナトリウム、アセト酢酸エチルカリウム、アセト酢酸エチルリチウム、アセト酢酸メチルナトリウム、アセト酢酸メチルカリウム、またはアセト酢酸メチルリチウムである、請求項１〜３に記載の方法。
5. Ａｒが、１つまたは２つのハロゲン基で任意に置換されている、請求項１〜４に記載の方法。
6. 式（ＩＩ）のニトロアリール化合物が、フェニルニトロメタン、クロロフェニルニトロメタン、またはジクロロフェニルニトロメタンである、請求項１〜５に記載の方法。