JP2014132037A - アリールgpr120受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】アリールGPR120アゴニストを提供すること。
【解決手段】アリールGPR120アゴニストを提供する。これらの化合物は、2型糖尿病および血糖コントロール不良に伴う疾患を含む代謝疾患の治療に有用である。本発明の化合物または組成物の1つもしくは複数を用いて、2型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療するための方法をさらに提供する。本発明は、本明細書で説明する化合物の1つまたは複数を用いることによって、Ca2+の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリンの産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)の分泌を刺激するのに用いることができる。
【選択図】なし
【解決手段】アリールGPR120アゴニストを提供する。これらの化合物は、2型糖尿病および血糖コントロール不良に伴う疾患を含む代謝疾患の治療に有用である。本発明の化合物または組成物の1つもしくは複数を用いて、2型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療するための方法をさらに提供する。本発明は、本明細書で説明する化合物の1つまたは複数を用いることによって、Ca2+の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリンの産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)の分泌を刺激するのに用いることができる。
【選択図】なし
Description
真性糖尿病は、2つの臨床的な症候群、1型および2型の真性糖尿病に分けることができる。1型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病は、インスリンを産生するランゲルハンス膵島中のβ細胞(以下「膵島細胞」または「島細胞」と称する)の広範な損失を特徴とする慢性自己免疫疾患である。これらの細胞が次第に破壊されるに従って分泌されるインスリンの量は減少し、分泌される量が正常血糖に必要なレベル(正常な血中グルコースレベル)未満に下がると、ついには高血糖症(異常に高い血液中のグルコースレベル)に至る。この免疫応答についての正確な引き金は分かってはいないが、1型糖尿病を有する患者は、膵臓β細胞(以下「β細胞」)に対して高いレベルの抗体を有する。しかし、これらの高レベルの抗体を有するすべての患者が1型糖尿病を発症するわけではない。
筋肉、脂肪および肝臓の細胞がインスリンに対して正常に応答できなくなると、2型糖尿病、すなわち非インスリン依存性真性糖尿病を発症する。この応答ができなくなること(インスリン耐性と称される)は、これらの細胞上でのインスリン受容体の数の減少、または細胞内でのシグナル伝達経路の機能障害あるいはその両方に起因する可能性がある。β細胞は最初、そのインスリン産出を増大させることによりこのインスリン耐性を代償する。時間とともにこれらの細胞は、正常なグルコースレベルを維持するのに十分なインスリンを産生できなくなる。これは、2型糖尿病の進行を示している(Kahn SE、Am J Med(2000年)108巻、補遺6a、2S〜8S頁)。
2型糖尿病を特徴づける空腹時高血糖は、インスリン耐性とβ細胞機能障害の病変が合わさった結果起こる。β細胞欠陥は2つの要素を有している:第1の要素、基礎インスリン放出の上昇(低い非刺激性グルコース濃度の存在下で起こる)は、肥満のインスリン抵抗前糖尿病段階ならびに2型糖尿病において観察される。第2の要素は、高血糖性の誘発に応答してすでに高くなっている基礎産出量を超えて、インスリン放出を増大させることができなくなることである。この病変は前糖尿病においては見られないが、正常血糖性インスリン抵抗性段階から明白な糖尿病への移行を規定しているようである。糖尿病の治療法は現在まだない。糖尿病のための従来の治療は非常に限られたものであり、合併症を最少化するかまたは遅延させるために、血中グルコースレベルを制御する試みに重点が置かれている。現在の治療法は、インスリン耐性(メトホルミン、チアゾリジンジオン(「TZD」))か、またはβ細胞からのインスリン放出(スルホニル尿素、エクセナチド)を標的としている。β細胞を脱分極させることによって作用するスルホニル尿素および他の化合物は、それらが血中グルコースレベルに依存しないインスリン分泌を引き起こすため、低血糖症という副作用をもたらす。1つの承認薬剤、Byetta(エクセナチド)は高グルコースの存在下のみにおいてインスリン分泌を刺激するが、これは経口で使用できず、注射しなければならない。Januvia(シタグリプチン)は、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させることができ、他のあまり特性評価されていない効果を有するインクレチンホルモンの血中レベルを高める最近承認された別の薬剤である。しかし、Januviaおよび他のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織内濃度にも影響を及ぼし、この広範な影響の長期的な結果はまだ完全には究明されていない。グルコース依存的な様式でインスリン分泌を刺激する経口薬剤に対するニーズはまだ十分に答えられていない。
進行性のインスリン耐性とインスリン分泌膵臓β細胞の喪失が2型糖尿病の主な特徴である。通常、筋肉および脂肪のインスリン感受性の低下は、β細胞からのインスリン分泌の増大により代償される。しかし、β細胞の機能および細胞集団の損失は、インスリン欠乏および糖尿病をもたらす(Kahn BB、Cell 92巻:593〜596頁、1998年;Cavaghan MKら、J Clin Invest 106巻:329〜333頁、2000年;Saltiel AR、Cell 104巻:517〜529頁、2001年;Prentki MおよびNolan CJ、J Clin Invest 116巻:1802〜1812頁(2006年);ならびにKahn SE、J Clin Endicrinol Metab 86巻:4047〜4058頁、2001年)。高血糖症はβ細胞機能の低下をさらに加速する(UKPDS Group、JAMA 281巻:2005〜2012頁、1999年;Levy Jら、Diabetes Med 15巻:290〜296頁、1998年;およびZhou YPら、J Biol Chem 278:51316〜23頁、2003年)。対立遺伝子変異が2型糖尿病の危険性の増大と関係するいくつかの遺伝子は、β細胞において選択的に発現する(Bell GIおよびPolonsky KS、Nature 414巻:788〜791頁(2001年);Saxena Rら、Science(2007年)4月26日;ならびにValgerdur Steinthorsdottirら、Nature Genetics(2007年)4月26日)。
膵島のβ細胞からのインスリン分泌は血中グルコースレベルの上昇によって誘発される。グルコースは、主にβ細胞および肝臓選択性トランスポーターGLUT2によってβ細胞中に取り込まれる(Thorens B、Mol Membr Biol 2001年10月〜12月;18巻(4号):265〜73頁)。細胞内に入ると、グルコースは、β細胞中の主要なグルコースセンサーであるグルコキナーゼによってリン酸化される。それは、そのグルコキナーゼがグルコース代謝のための不可逆的律速段階を触媒するからである(Matschinsky FM、Curr Diab Rep 2005年6月;5巻(3号):171〜6頁)。グルコキナーゼによるグルコース−6−ホスフェート産生の速度はβ細胞周りのグルコースの濃度に依存する。したがって、この酵素は、グルコースの血中レベルと細胞によるグルコース酸化の総括速度の間の直接的関係を可能にする。グルコキナーゼにおける変異は、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌異常を引き起こし、これは、このヘキソキナーゼファミリーメンバーが、グルコースに対する島応答において重要な役割を果たすというさらなる証拠を与えるものである(Gloyn ALら、J Biol Chem 2005年4月4日;280巻(14号):14105〜13頁、Epub 2005年1月25日)。グルコキナーゼの小分子活性化因子はインスリン分泌を増進させ、これは、糖尿病における、この酵素の役割の治療的開発のためのルートを提供してくれる(Guertin KRおよびGrimsby J、Curr Med Chem 2006年;13巻(15号):1839〜43頁;ならびにMatschinsky FMら、Diabetes 2006年1月;55巻(1号):1〜12頁)。解糖およびミトコンドリアの酸化的リン酸化によるグルコース代謝は、最終的にATPの産生をもたらし、β細胞において産生されたATP量は、β細胞がそれに曝されているグルコースの濃度に直接に関係する。
β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液由来のホルモンならびに局所的な島内因子(intra−islet factor)に依存する。島の迷走神経支配のCNS活性化は、アセチルコリンなどの小分子ならびに血管活性腸管ポリペプチド(VIP)、ガストリン放出ペプチド(GRP)および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)などのペプチドの放出をもたらすことができる。Gαq結合GPCR M3ムスカリン性受容体によるホスホリパーゼCのアセチルコリン活性化は、細胞内貯蔵からのCa2+の放出をもたらす(Gilon PおよびHenquin JC、Endocr Rev 2001年10月;22巻(5号):565〜604頁)。コリンアゴニストはわずかなNa+依存性原形質膜脱分極ももたらす。これは、グルコース誘発性脱分極と協働して作用してインスリン放出を増進させることができる(Gilon PおよびHenquin JC、Endocr Rev 2001年10月;22巻(5号):565〜604頁)。VIPとPACAPはそれぞれ、アデニル酸シクラーゼの刺激と細胞内cAMPの増大をもたらすβ細胞上のGα結合GPCR(PAC1、VIPR1およびVIPR2)の重複セットと結合する(Filipsson Kら、Diabetes 2001年9月;50巻(9号):1959〜69頁;Yamada Hら、Regul Pept 2004年12月15日;123巻(1〜3号):147〜53頁;およびQader SSら、Am J Physiol Endocrinol Metab 2007年5月;292巻(5号):E1447〜55頁)。
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP、胃抑制ポリペプチドとしても公知である)などのインクレチンホルモンは、β細胞を含む島細胞の表面上の特定のGα結合GPCR受容体とも結合し、細胞内cAMPを上昇させる(Drucker DJ、J Clin Invest 2007年1月;117巻(1号):24〜32頁)。これらのホルモンのための受容体は他の細胞や組織中に存在するが、これらのペプチドの効果を全体として合わせると、生命体におけるグルコース代謝の制御に有益であるようである(Hansotia Tら、J Clin Invest 2007年1月;117巻(1号):143〜52頁、Epub 2006年12月21日)。GIPおよびGLP−1は、腸のKおよびL細胞からそれぞれ産生され、分泌され、これらのペプチドホルモンは、腸管内腔中の栄養素と食物摂取による神経性刺激の両方の直接的作用により、食事に応答して放出される。GIPおよびGLP−1は、プロテアーゼジペプチジル−ペプチダーゼIV(DPPIV)の作用のためヒト循環系において短い半減期を有し、このプロテアーゼの阻害剤は、それらがインクレチンペプチドの活性形態のレベルを上げる能力を有するため、血中グルコースを低下させることができる。しかし、これらの薬物はインクレチンホルモンの内因性放出に依存するので、DPPIV阻害剤によって得られるグルコースの低下はいくぶん限られたものとなる。GIPまたはGLP−1受容体と結合するが血清プロテアーゼ切断に耐性を示すペプチド(例えば、エクセナチド(Byetta))およびペプチド接合体も、血中グルコースを相当低下させることができるが(Gonzalez Cら、Expert Opin
Investig Drugs 2006年8月;15巻(8号):887〜95頁)、これらのインクレチン模倣剤は注射しなければならず、吐き気を高い割合で誘発する傾向があり、したがってII型糖尿病個体群において一般的に使用するのに理想的な治療ではない。DPPIV阻害剤およびインクレチン模倣剤の臨床的成果には、理想には程遠いが、血液中でインクレチン活性を増進させる化合物の潜在的有用性が挙げられる。いくつかの研究によれば、2型糖尿病においてはGIPに対するβ細胞応答性が減退することが示されている(Nauck MAら、J Clin Invest 91巻:301〜307頁(1993年);およびElahi Dら、Regul Pept 51巻:63〜74頁(1994年))。この応答性の回復(Meneilly GSら、Diabetes Care 1993年1月;16巻(1号):110〜4頁)は、インビボでのβ細胞機能を改善するための有望な方法である可能性がある。
Investig Drugs 2006年8月;15巻(8号):887〜95頁)、これらのインクレチン模倣剤は注射しなければならず、吐き気を高い割合で誘発する傾向があり、したがってII型糖尿病個体群において一般的に使用するのに理想的な治療ではない。DPPIV阻害剤およびインクレチン模倣剤の臨床的成果には、理想には程遠いが、血液中でインクレチン活性を増進させる化合物の潜在的有用性が挙げられる。いくつかの研究によれば、2型糖尿病においてはGIPに対するβ細胞応答性が減退することが示されている(Nauck MAら、J Clin Invest 91巻:301〜307頁(1993年);およびElahi Dら、Regul Pept 51巻:63〜74頁(1994年))。この応答性の回復(Meneilly GSら、Diabetes Care 1993年1月;16巻(1号):110〜4頁)は、インビボでのβ細胞機能を改善するための有望な方法である可能性がある。
高いインクレチン活性は、グルコース依存性インスリン分泌に対して積極的な効果を有し、また多分、より低い血中グルコースをもたらす他の機序を有するので、腸のKおよびL細胞からのインクレチン放出を増大させる治療アプローチを研究することも興味深いことである。2型糖尿病においてはGLP−1分泌が弱まるようであり(Vilsboll
Tら、Diabetes 50巻:609〜613頁)、したがって、インクレチン放出を改善することにより、この代謝調節異常の要素を改善することができる。腸管内腔中のグルコースや脂肪などの栄養素は、頂端受容体との相互作用によってインクレチン分泌を促進する(Vilsboll Tら、Diabetes 50巻:609〜613頁)。GLP−1およびGIP放出は神経性刺激にも起因する可能性があり;アセチルコリンおよびGRPは、インスリン分泌に関して、β細胞に対するこれらの神経伝達物質の効果とおそらく類似した様式でインクレチン放出を増大させることができる(Brubaker P、Ann N Y Acad Sci 2006年7月;1070巻:10〜26頁;およびReimann Fら、Diabetes 2006年12月;55巻(補遺2):S78〜S85頁)。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸もインクレチン分泌を調節するようである(Brubaker P、Ann N Y Acad Sci
2006年7月;1070巻:10〜26頁;およびReimann Fら、Diabetes 2006年12月;55巻(補遺2):S78〜S85頁)。しかしこれまで、治療的有用性のために、インクレチン分泌を促進するようにこれらの経路に選択的に影響を及ぼす方法は見当たらないようである。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬剤の必要性がある。
Tら、Diabetes 50巻:609〜613頁)、したがって、インクレチン放出を改善することにより、この代謝調節異常の要素を改善することができる。腸管内腔中のグルコースや脂肪などの栄養素は、頂端受容体との相互作用によってインクレチン分泌を促進する(Vilsboll Tら、Diabetes 50巻:609〜613頁)。GLP−1およびGIP放出は神経性刺激にも起因する可能性があり;アセチルコリンおよびGRPは、インスリン分泌に関して、β細胞に対するこれらの神経伝達物質の効果とおそらく類似した様式でインクレチン放出を増大させることができる(Brubaker P、Ann N Y Acad Sci 2006年7月;1070巻:10〜26頁;およびReimann Fら、Diabetes 2006年12月;55巻(補遺2):S78〜S85頁)。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸もインクレチン分泌を調節するようである(Brubaker P、Ann N Y Acad Sci
2006年7月;1070巻:10〜26頁;およびReimann Fら、Diabetes 2006年12月;55巻(補遺2):S78〜S85頁)。しかしこれまで、治療的有用性のために、インクレチン分泌を促進するようにこれらの経路に選択的に影響を及ぼす方法は見当たらないようである。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬剤の必要性がある。
動物モデル(Farilla Lら、Endocrinology 2002年11月;143巻(11号):4397〜408頁)およびインビトロでのヒトの島(Farilla Lら、Endocrinology 2003年12月;144巻(12号):5149〜58頁)において、インクレチンは、β細胞増殖の速度を増大させ、かつβ細胞のアポトーシスの速度を低減することもできる。これらの変化の正味の結果はβ細胞数および島集団の増大であり、これは、抗糖尿病治療の別の望ましい目的であるインスリン分泌能力の増大を提供するはずである。GLP−1は、アポトーシスを阻止することによって、ストレプトゾトシンなどの薬剤の破壊的影響から島を保護することも分かっている(Li Yら、J Biol Chem 2003年1月3日;278巻(1号):471〜8頁)。細胞周期を通しての進行の主要調節因子であるサイクリンD1は、GLP−1によって上方調節され、cAMPおよびPKA活性を増大させる他の薬剤も同様の効果を有する(Friedrichsen BNら、J Endocrinol 2006年3月;188巻(3号):481〜92頁;およびKim MJら、J Endocrinol 2006年3月;188巻(3号):623〜33頁)。サイクリンD1遺伝子の転写の増大は、CREB(cAMP応答配列結合)転写因子のPKAリン酸化に応答して生じる(Hussain MAら、Mol Cell Biol 2006年10月;26巻(20号):7747〜59頁)。糖尿病の治療においてβ細胞数および島集団を増大させる経口薬剤の必要性がある。
Gタンパク質結合受容体(GPCR)は、ホルモン、成長因子、神経伝達物質および生理学的に活性な物質などの細胞外シグナルを形質導入し、増幅することによって重要な生理学的役割を果たす細胞表面受容体である。GPCRは、細胞内Ca2+濃度の変化、ならびに細胞内のイノシトール1,4,5−トリホスフェート(IP3)濃度の増大に関係する。これらの第2のメッセンジャーは、シグナル変換事象に焦点に合わせ他の経路を刺激するように作用する。したがって、GPCRは製薬分野において治療上重要な標的の類である。
GPR120は不飽和長鎖遊離脂肪酸(FFA)のためのGPCRであり、これは、肺、腸、脂肪細胞および味覚細胞ならびにSTC−1およびGLUTagなどの腸内分泌細胞系において高度に発現する(Hirasawaら、Nature Medicine 2005年1月;11巻:90〜94頁;およびIakoubovら、Endocrinology 2007年3月;148巻(3号):1089〜1098頁;およびKatsumaら、J. Biol. Chem. 2005年5月;280巻:19507〜19515頁;Matsumuraら、Biomed. Res. 2007年2月;28巻(1号)49〜55頁)。FFAによるGPR120の刺激は細胞内貯蔵からのCa2+の放出を増大させ、これはGPR120がGαq結合受容体であることを示している。GPR120は、GLP−1およびコレシストキニン(CCK)の分泌の刺激における不飽和長鎖遊離脂肪酸の作用を媒介し、血漿インスリン、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)カスケードの活性化、膵臓β細胞の増殖、血清欠乏誘発性アポトーシスおよび脂質生成の阻害を増大させる(Katsumaら、J. Biol. Chem. 2005年5月;280巻:19507〜19515頁;および非特許文献1;およびTanakaら、Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2008年6月;377巻(4〜6号):515〜22頁;およびGotohら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007年3月;354巻(2号):591〜597頁)。
遊離脂肪酸は、最近特定されたオーファンGPCRのリガンドとして実証されている(非特許文献1)。GPR120は、他の脂肪酸受容体とリガンド特異性を共有しており、GPR120機能に対する特異的なモジュレーターである小分子薬剤の開発の必要性がある。特に、インスリン分泌、胃内容排出および食欲摂食コントロールにおけるGLP−1およびCCKの重要な役割を考慮すると、GPR120は糖尿病、肥満症およびメタボリック症候群の治療の有望な標的である。
Rayasamら、Expert Opin. Ther. Targets 2007年5月;11巻(5号):661〜671頁
新規なGPR120化合物アゴニスト、その調製方法、および関連する合成中間体および組成物を提供する。新規なGPR120アゴニストは、糖尿病、ならびにメタボリック症候群、脂質異常症、インスリン耐性および糖尿病の合併症を含む他の関連疾患の治療に有用である。アゴニストは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
以下にさらに詳細に説明するこれらの化合物または組成物の1つもしくは複数を用いて、2型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療するための方法をさらに提供する。本発明は、本明細書で説明する化合物の1つまたは複数を用いることによって、Ca2+の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリンの産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)の分泌を刺激するのに用いることができる。さらに、本明細書で説明する化合物は、血中グルコースを低下させるために治療を必要とする哺乳動物に投与して血中グルコースを低下させるのに有用である。
(項目1)
式(A)の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
は、5〜10員の単環もしくは二環式アリール基、5〜10員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、5〜10員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、5〜10員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは5〜6員のヘテロアリール環が5〜6員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している8〜10員の二環式基を表し;
E1、E2およびE3は、C、NおよびSからなる群から独立に選択され;
E4は、CおよびNからなる群から選択され;
Xは、−CH2−、−C(O)−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−、−NH−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R6は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは独立に1、2または3である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Qが、
からなる群から選択され、
式中、A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり、R1および下付き文字bは上記定義通りである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式(B)の項目1に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり;
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、E4、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
ZとVが一緒になって、
からなる群から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
E1とE2がどちらもCであり;E3とE4がどちらもNである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
A1、A2、A3およびA4がすべてCであり、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり;下付き文字bが0、1または2である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
式(C)の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
は、5〜10員の単環もしくは二環式アリール基、5〜10員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、5〜10員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、5〜10員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは5〜6員のヘテロアリール環が5〜6員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している8〜10員の二環式基を表し;
E1、E2およびE3は、C、NおよびOからなる群から独立に選択され;
Xは、−CH2−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1、2または3であり;
下付き文字nは独立に0、1または2であり;
ただし、前記化合物は、メチル3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート、3−(4−((3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、エチル3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)プロパノエートおよび3−(3−フルオロ−5−メチル−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Qが、
からなる群から選択され、
式中、A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり、R1および下付き文字bは上記定義通りである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
項目10に記載の式(D)の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり;
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
ZとVが一緒になって、
からなる群から選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
E1がCであり、E2およびE3の一方がNであり、E2およびE3の他方がOまたはNである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
A1、A2、A3およびA4がすべてCであり、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり、下付き文字bが0、1または2である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(55);
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート(57);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(59);
2−(2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル)シクロプロピル)酢酸(62);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(65);
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−酢酸(67);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(68);
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロピル)酢酸(69);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(70);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(71);
3−(4−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(72);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(73);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(74);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(75);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(76);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(77);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(78);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(79);
3−(4−((3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール−4’−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(80);
3−(4−((3−(1H−ピロール−1−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(81);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−メトキシフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(82);
3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(83);
3−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(84);
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(85);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(86);
3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソエトキシ)フェニル)プロパン酸(87);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(88);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルチアゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(89);
2−(4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニルチオ)酢酸(90);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(91);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(92);
3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(93);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(94);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルオキシ)酢酸(95);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)酢酸(96);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(97);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(98);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸(99);
2−(6−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(100);
2−(6−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(101);
3−(4−((1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(102);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(103);
(R)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(104);
(S)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(105);
4−(4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(106);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(107);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(108);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(109);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(110);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(111);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(112);
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(113);
3−(4−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(114);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロプロパン酸(115);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(116);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(117);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(118);
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(119);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(120);
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(121);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(122);
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(123);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(124);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(125);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(126);
4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−オキソブタン酸(128);
(E)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン酸(130);
(E)−5−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタ−2−エン酸(131);
5−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタン酸(132);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(133);
3−(4−((4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(134);
3−(4−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(135);
3−(4−((4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(136);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(137);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(138);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(139);
3−(4−((1−(4−カルバモイルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(140);
3−(4−((1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(141);
3−(4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(142);
3−(4−((1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(143);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(144);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(145);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(3−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(146);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(147);
3−(4−((1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(148);
3−(4−((1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(149);
3−(4−((1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(150);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(151);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(152);
3−(4−((1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(153);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(154);
3−(4−((1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(155);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(156);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(157);
3−(4−((1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(158);
(R)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(159);
(S)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(160);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(161);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(162);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシプロパン酸(163);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(164);
3−(4−((1−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(165);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(166);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(167);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸(168);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(169);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(170);
3−(4−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(171);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)ベンジリデン)シクロブタンカルボン酸(172);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(173);
3−(3,5−ジクロロ−4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(174);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(175);
3−(4−((5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(176);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(177);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(178);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチルフェニル)プロパン酸(179);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(180);
2−(5−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(181);
2−(5−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(182);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(183);
2−(6−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸(184);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(185);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(186);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(187);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(188);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(189);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(190);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(191);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(192);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(193);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)プロパン酸(194);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(195);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチル−3−フルオロフェニル)プロパン酸(196);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(197);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(198);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(199);
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(200);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(201);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(202);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン酸(203);および
3−(7−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸(207)から選択される、項目1または10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
項目1から19のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目21)
哺乳動物において、1型糖尿病、2型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目22)
前記疾患が2型糖尿病である、項目21に記載の使用。
(項目23)
哺乳動物においてインスリン産生を刺激するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目24)
前記哺乳動物がヒトである、項目23に記載の使用。
(項目25)
哺乳動物において血中グルコースを低下させるための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目26)
前記哺乳動物がヒトである、項目25に記載の使用。
(項目27)
細胞中のGPR120活性を調節するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目28)
1型糖尿病の治療、2型糖尿病の治療、メタボリック症候群の治療、インスリン産生の刺激、または血中グルコースの低減の1つまたは複数に使用される、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目1)
式(A)の化合物
E1、E2およびE3は、C、NおよびSからなる群から独立に選択され;
E4は、CおよびNからなる群から選択され;
Xは、−CH2−、−C(O)−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−、−NH−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R6は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは独立に1、2または3である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Qが、
式中、A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり、R1および下付き文字bは上記定義通りである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式(B)の項目1に記載の化合物
A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり;
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、E4、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
ZとVが一緒になって、
(項目6)
E1とE2がどちらもCであり;E3とE4がどちらもNである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
A1、A2、A3およびA4がすべてCであり、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり;下付き文字bが0、1または2である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
式(C)の化合物
E1、E2およびE3は、C、NおよびOからなる群から独立に選択され;
Xは、−CH2−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1、2または3であり;
下付き文字nは独立に0、1または2であり;
ただし、前記化合物は、メチル3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート、3−(4−((3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、エチル3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)プロパノエートおよび3−(3−フルオロ−5−メチル−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Qが、
式中、A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり、R1および下付き文字bは上記定義通りである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
項目10に記載の式(D)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
ZとVが一緒になって、
(項目15)
E1がCであり、E2およびE3の一方がNであり、E2およびE3の他方がOまたはNである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
A1、A2、A3およびA4がすべてCであり、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり、下付き文字bが0、1または2である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(55);
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート(57);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(59);
2−(2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル)シクロプロピル)酢酸(62);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(65);
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−酢酸(67);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(68);
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロピル)酢酸(69);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(70);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(71);
3−(4−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(72);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(73);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(74);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(75);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(76);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(77);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(78);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(79);
3−(4−((3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール−4’−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(80);
3−(4−((3−(1H−ピロール−1−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(81);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−メトキシフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(82);
3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(83);
3−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(84);
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(85);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(86);
3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソエトキシ)フェニル)プロパン酸(87);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(88);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルチアゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(89);
2−(4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニルチオ)酢酸(90);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(91);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(92);
3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(93);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(94);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルオキシ)酢酸(95);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)酢酸(96);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(97);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(98);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸(99);
2−(6−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(100);
2−(6−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(101);
3−(4−((1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(102);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(103);
(R)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(104);
(S)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(105);
4−(4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(106);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(107);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(108);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(109);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(110);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(111);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(112);
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(113);
3−(4−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(114);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロプロパン酸(115);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(116);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(117);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(118);
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(119);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(120);
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(121);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(122);
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(123);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(124);
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(125);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(126);
4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−オキソブタン酸(128);
(E)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン酸(130);
(E)−5−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタ−2−エン酸(131);
5−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタン酸(132);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(133);
3−(4−((4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(134);
3−(4−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(135);
3−(4−((4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(136);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(137);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(138);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(139);
3−(4−((1−(4−カルバモイルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(140);
3−(4−((1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(141);
3−(4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(142);
3−(4−((1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(143);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(144);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(145);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(3−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(146);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(147);
3−(4−((1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(148);
3−(4−((1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(149);
3−(4−((1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(150);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(151);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(152);
3−(4−((1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(153);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(154);
3−(4−((1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(155);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(156);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(157);
3−(4−((1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(158);
(R)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(159);
(S)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(160);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(161);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(162);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシプロパン酸(163);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(164);
3−(4−((1−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(165);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(166);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(167);
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸(168);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(169);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(170);
3−(4−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(171);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)ベンジリデン)シクロブタンカルボン酸(172);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(173);
3−(3,5−ジクロロ−4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(174);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(175);
3−(4−((5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(176);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(177);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(178);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチルフェニル)プロパン酸(179);
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(180);
2−(5−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(181);
2−(5−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(182);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(183);
2−(6−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸(184);
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(185);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(186);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(187);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(188);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(189);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(190);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(191);
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(192);
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(193);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)プロパン酸(194);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(195);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチル−3−フルオロフェニル)プロパン酸(196);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(197);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(198);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(199);
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(200);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(201);
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(202);
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン酸(203);および
3−(7−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸(207)から選択される、項目1または10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
項目1から19のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目21)
哺乳動物において、1型糖尿病、2型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目22)
前記疾患が2型糖尿病である、項目21に記載の使用。
(項目23)
哺乳動物においてインスリン産生を刺激するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目24)
前記哺乳動物がヒトである、項目23に記載の使用。
(項目25)
哺乳動物において血中グルコースを低下させるための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目26)
前記哺乳動物がヒトである、項目25に記載の使用。
(項目27)
細胞中のGPR120活性を調節するための医薬品の調製における、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目28)
1型糖尿病の治療、2型糖尿病の治療、メタボリック症候群の治療、インスリン産生の刺激、または血中グルコースの低減の1つまたは複数に使用される、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
本明細書で使用する略語は、別段の定義のない限り、慣用的なものである:AcOH:酢酸;nBuLi:n−ブチルリチウム;Cs2CO3:炭酸セシウム;CH2Cl2またはDCM:ジクロロメタン;CH3MgI:ヨウ化メチルマグネシウム;CuCl2:塩化銅;DAST:(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート;DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;Et3N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;h:時間;H2:水素;HBr:臭化水素;HCl:塩化水素;H2O:水;H2O2:過酸化水素;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;KCN:シアン化カリウム;LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム;LiOH:水酸化リチウム;M:モル濃度;MeCN:アセトニトリル;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;MgSO4:硫酸マグネシウム;MgCO3:炭酸マグネシウム;mg:ミリグラム(millilgram);MsCl:塩化メシル;mmol:ミリモル;mL:ミリリットル;亜硫酸水素ナトリウム;mCPBA:メタクロロペルオキシ安息香酸;N:規定度;N2:窒素;Na2CO3:炭酸ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NaNO2:亜硝酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2S2O3:重硫酸ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NBS:N−ブロモコハク酸イミド;NH4Cl:塩化アンモニウム;NH4OAc:酢酸アンモニウム;NMR:核磁気共鳴;Pd/C:活性炭担持パラジウム;PPh3:トリフェニルホスフィン;iPrOH:イソプロピルアルコール;SOCl2:塩化チオニル;THF:テトラヒドロフラン;TLC:薄層クロマトグラフィー;μL:マイクロリットル。
別段の言及のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、以下の意味をもつものとする。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、いくつかの実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Cu〜vアルキル」はu〜v個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、例を挙げると、メチル(CH3−)、エチル(CH3CH2−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル((CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル((CH3)(CH3CH2)CH−)、t−ブチル((CH3)3C−)、n−ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2−)、およびネオペンチル((CH3)3CCH2−)などの直鎖状および分枝鎖状ヒドロカルビル基を含む。
「置換アルキル」および「置換Cu〜vアルキル」は、1〜5個、いくつかの実施形態では、1〜3個または1〜2個の置換基を有するアルキル基を指し、それは、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りである。
「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子、いくつかの実施形態では、2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1つのビニル不飽和部(>C=C<)を有する直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル基を指す。「Cu〜vアルケニル」は、u〜v個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、これは、例えばエテニル、プロペニル、1,3−ブタジエニルなどを含むことが意図される。
「置換アルケニル」および「置換Cu〜vアルケニル」は、1〜3個の置換基、いくつかの実施形態では、1〜2個の置換基を有するアルケニル基を指し、それは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換体もチオール置換体もアセチレン炭素原子に結合していない。
「アルキニル」は少なくとも1つの三重結合を含む直鎖状一価炭化水素基または分枝鎖状一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有する上記ヒドロカルビル基を含むことも意味する。「Cu〜vアルキニル」はu〜v個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、それは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意図される。
「置換アルキニル」および「置換Cu〜vアルキニル」は、1〜3個の置換基、いくつかの実施形態では、1〜2個の置換基を有するアルキニル基を指し、それは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換体もチオール置換体もアセチレン炭素原子に結合していない。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基−O−アルキルを指す。アルコキシは、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、sec−ブトキシおよびn−ペントキシを含む。「Cu〜vアルコキシ」はu〜v個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
「置換アルコキシ」および「置換Cu〜vアルコキシ」は、置換アルキルが本明細書で定義される、基−O−(置換アルキル)を指す。
「アシル」は、基H−C(O)−、アルキル−C(O)−、置換アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、置換アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、置換アルキニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、置換アリール−C(O)−、置換ヒドラジノ−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、置換ヘテロアリール−C(O)−、複素環−C(O)−および置換複素環−C(O)−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。アシルは「アセチル」基CH3C(O)−を含む。
「アシルアミノ」は、基−NR20C(O)H、−NR20C(O)アルキル、−NR20C(O)置換アルキル、−NR20C(O)シクロアルキル、−NR20C(O)置換シクロアルキル、−NR20C(O)アルケニル、−NR20C(O)置換アルケニル、−NR20C(O)アルキニル、−NR20C(O)置換アルキニル、−NR20C(O)アリール、−NR20C(O)置換アリール、−NR20C(O)ヘテロアリール、−NR20C(O)置換ヘテロアリール、−NR20C(O)複素環および−NR20C(O)置換複素環を指し、R20は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アシルオキシ」は、基H−C(O)O−、アルキル−C(O)O−、置換アルキル−C(O)O−、アルケニル−C(O)O−、置換アルケニル−C(O)O−、アルキニル−C(O)O−、置換アルキニル−C(O)O−、アリール−C(O)O−、置換アリール−C(O)O−、シクロアルキル−C(O)O−、置換シクロアルキル−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、置換ヘテロアリール−C(O)O−、複素環−C(O)O−および置換複素環−C(O)O−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノ」は、基−NH2を指す。
「置換アミノ」は基−NR21R22を指し、R21およびR22は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−置換アルキル、−S(O)2−アルケニル、−S(O)2−置換アルケニル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−置換シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−置換アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S(O)2−置換ヘテロアリール、−S(O)2−ヘテロシクリルおよび−S(O)2−置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、R21およびR22は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成しており、ただし、R21とR22はどちらも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、その置換アミノ基は本明細書ではアルキルアミノと称されることもある。R21およびR22がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと称されることもある。モノ置換アミノに言及する場合、それはR21かR22のどちらかは水素であるが、両方が水素であることはないことが意図される。ジ置換アミノに言及する場合、それはR21もR22もどちらも水素でないことが意図される。
「ヒドロキシアミノ」は、基−NHOHを指す。
「アルコキシアミノ」は、基−NHO−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義する通りである。
「アミノカルボニル」は基−C(O)NR23R24を指し、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノチオカルボニル」は基−C(S)NR23R24を指し、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノカルボニルアミノ」は基−NR20C(O)NR23R24を指し、R20は水素またはアルキルであり、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は基−NR20C(S)NR23R24を指し、R20は水素またはアルキルであり、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基は置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノカルボニルオキシ」は基−O−C(O)NR23R24を指し、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノスルホニル」は基−S(O)2NR23R24を指し、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノスルホニルオキシ」は基−O−S(O)2NR23R24を指し、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミノスルホニルアミノ」は基−NR20−S(O)2NR23R24を指し、R20は水素またはアルキルであり、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アミジノ」は基−C(=NR25)NR23R24を指し、R25、R23およびR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、R23およびR24は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたず、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合(condensed(fused))環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族および非芳香族環を有する縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系については、「アリール」または「Ar」という用語は、その結合点が芳香族炭素原子に存在する場合に適用される(例えば、その結合点が芳香族フェニル環の2位に存在するので、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルはアリール基である)。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオアシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される1〜8個、いくつかの実施形態では、1〜5個、1〜3個または1〜2個の置換基(上記置換基は本明細書で定義される)で置換されているアリール基を指す。
「アリールアルキル」または「アリール(C1〜Cz)アルキル」は基−RuRvを指す。Ruはアルキレン基(8個以下の主鎖炭素原子を有する)であり、Rvは本明細書で定義されるアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えばベンジルおよびフェニルエチルなどの基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は基−RuRvを意味し、ここで、Ruはアルケニレン基(1または2個の二重結合を有するアルキレン基)であり、Rvは本明細書で定義されるアリール基(例えばスチレニル、3−フェニル−2−プロペニルなど)である。
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書で定義される、基−O−アリールを指し、例を挙げると、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書で定義される、基−O−(置換アリール)を指す。
「アリールチオ」は、基−S−アリールを指し、アリールは本明細書で定義する通りである。
「置換アリールチオ」は、基−S−(置換アリール)を指し、置換アリールは本明細書で定義する通りである。
「アジド」は、基−N3を指す。
「ヒドラジノ」は、基−NHNH2を指す。
「置換ヒドラジノ」は基−NR26NR27R28を指し、R26、R27およびR28は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−置換アルキル、−S(O)2−アルケニル、−S(O)2−置換アルケニル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−置換シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−置換アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S(O)2−置換ヘテロアリール、−S(O)2−複素環および−S(O)2−置換複素環からなる群から独立に選択され、R27およびR28は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、ただし、R27とR28はどちらも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−CNを指す。
「カルボニル」は−C(=O)−と同等である二価の基−C(O)−を指す。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−置換アルケニル、−C(O)O−アルキニル、−C(O)O−置換アルキニル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−置換シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−複素環および−C(O)O−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「(カルボキシルエステル)アミノ」は、基−NR20−C(O)O−アルキル、−NR20−C(O)O−置換アルキル、−NR20−C(O)O−アルケニル、−NR20−C(O)O−置換アルケニル、−NR20−C(O)O−アルキニル、−NR20−C(O)O−置換アルキニル、−NR20−C(O)O−アリール、−NR20−C(O)O−置換アリール、−NR20−C(O)O−シクロアルキル、−NR20−C(O)O−置換シクロアルキル、−NR20−C(O)O−ヘテロアリール、−NR20−C(O)O−置換ヘテロアリール、−NR20−C(O)O−複素環および−NR20−C(O)O−置換複素環を指し、R20はアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「(カルボキシルエステル)オキシ」は、基−O−C(O)O−アルキル、−O−C(O)O−置換アルキル、−O−C(O)O−アルケニル、−O−C(O)O−置換アルケニル、−O−C(O)O−アルキニル、−O−C(O)O−置換アルキニル、−O−C(O)O−アリール、−O−C(O)O−置換アリール、−O−C(O)O−シクロアルキル、−O−C(O)O−置換シクロアルキル、−O−C(O)O−ヘテロアリール、−O−C(O)O−置換ヘテロアリール、−O−C(O)O−複素環および−O−C(O)O−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「シクロアルキル」は、3〜14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む単環または多環を有する飽和もしくは部分飽和の環状基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族環および非芳香族環を有する多環系については、「シクロアルキル」という用語は、その結合点が非芳香族炭素原子に存在する場合に適用される(例えば、5,6,7,8,−テトラヒドロナフタレン−5−イル)。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルが含まれる。「Cu〜vシクロアルキル」は、環構成要素としてu〜v個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Cu〜vシクロアルケニル」は、環構成要素としてu〜v個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの>C=C<環不飽和部を有する部分飽和シクロアルキル環を指す。
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ(前記置換基は本明細書で定義する通りである)からなる群から選択される1〜8個もしくは1〜5個、またはいくつかの実施形態では、1〜3個の置換基を有する、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語は置換シクロアルケニル基を含む。
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルが本明細書で定義されるf−O−シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルオキシ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−O−(置換シクロアルキル)を指す。
「シクロアルキルチオ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−S−シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルチオ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−S−(置換シクロアルキル)を指す。
「グアニジノ」は基−NHC(=NH)NH2を指す。
「置換グアニジノ」は、−NR29C(=NR29)N(R29)2を指す。ここで、各R29は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、共通するグアニジノ窒素原子と結合している2つのR29は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、ただし、少なくとも1つのR29は水素ではなく、前記置換基は本明細書で定義する通りである。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」は、1〜5個、または、いくつかの実施形態では、1〜3個のハロ基を有するアルキル基の置換体、例えば−CH2Cl、−CH2F、−CH2Br、−CFClBr、−CH2CH2Cl、−CH2CH2F、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを指し、さらに、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたペルフルオロアルキルなどのアルキル基(ペルフルオロアルキル基など)を含む。
「ハロアルコキシ」は、1〜5個、または、いくつかの実施形態では、1〜3個のハロ基を有するアルコキシ基の置換体、例えば−OCH2Cl、−OCH2F、−OCH2CH2Br、−OCH2CH2Cl、−OCF3などを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−OHを指す。
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ORw、−NRxRy、−SRz、−S(O)Rzおよび−S(O)2Rz(nは0、1または2である)から独立に選択される1、2または3個の置換基を有する本明細書で定義されるアルキル基を意味するが、ただし、ヘテロアルキル基の結合点はヘテロアルキル基の炭素原子を介しているという条件で、である。Rwは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシアミド、またはモノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルである。Rxは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ryは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシアミド、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Rzは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表的な例には、例えば、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2−シアノエチルおよび2−メチルスルホニル−エチルが含まれる。上記のそれぞれについて、Rw、Rx、RyおよびRzは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OHまたはアルコキシでさらに置換されていてよい。さらに、炭素原子数を示す添字(例えば、C1〜C10)は、シアノ、−ORw、−NRxRy、−SRz、−S(O)Rzまたは−S(O)2Rz部分を除いたヘテロアルキル基の部分における合計炭素原子数を指す。
「ヘテロアリール」は、1〜14個の炭素原子と、1〜6個のヘテロ原子(酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される)とを有する芳香族基を指し、これは、単環(例えば、イミダゾリル)または多環(例えば、ベンズイミダゾール−2−イルおよびベンズイミダゾール−6−イル)を含む5〜18員環または5〜18員環系を含む。芳香族環および非芳香族環を有する縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系については、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの環ヘテロ原子が存在し、その結合点が芳香族環の原子に存在する場合に適用される(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルおよび5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意選択で酸化されてN−オキシド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分をもたらす。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、これらに限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾチエニルを含む。
「N−結合」は、結合点がその窒素含有基の窒素原子に対している窒素含有基を指す。例えば、「N−結合テトラゾリル」は、結合点がそのテトラゾリル基の窒素原子に対している基を指す。同様に、N−結合トリアゾリル、N−結合イミダゾリル、N−結合ピラゾリルおよびN−結合ピロリルは、結合点がそれぞれ、そのトリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロール基の窒素原子に対している基である。同様に、「N−結合イミダゾリル」は、結合点が窒素原子に対しているイミダゾールを指す。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義される場合の置換基からなる群から選択される1〜8個、またはいくつかの実施形態では、1〜5個、1〜3個もしくは1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される−O−ヘテロアリールを指す。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−O−(置換ヘテロアリール)を指す。
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−S−ヘテロアリールを指す。
「置換ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−S−(置換ヘテロアリール)を指す。
「複素環」、「複素環(の)」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、1〜14個の炭素原子と、1〜6個のヘテロ原子(窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される)とを有する飽和もしくは部分飽和環状基を指し、これは、単環、ならびに、縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系を含む。芳香族環および/または非芳香族環を有する多環系については、「複素環(の)」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの環ヘテロ原子が存在し、その結合点が、非芳香族環の原子に存在する場合に適用される(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−6−イルおよびデカヒドロキノリン−6−イル)。一実施形態では、複素環基の窒素および/または硫黄原子は、任意選択で酸化されてN−オキシド、スルフィニルおよびスルホニル部分をもたらす。より具体的には、ヘテロシクリルには、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペラジニル、N−メチルピロリジン−3−イル、3−ピロリジニル、2−ピロリドン−1−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが含まれる。炭素原子数を示す添字(例えば、C3〜C10)は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロシクリル基の部分における合計炭素原子数を指す。
「置換複素環」、「置換複素環(の)」、「置換ヘテロシクロ」、「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義される場合の置換基の1〜5個、または、いくつかの実施形態では、1〜3個で置換された本明細書で定義される複素環基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−O−ヘテロシクリルを指す。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−O−(置換ヘテロシクリル)を指す。
「ヘテロシクリルチオ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−S−ヘテロシクリル(heterocycyl)を指す。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−S−(置換ヘテロシクリル)を指す。
複素環およびヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
「ニトロ」は基−NO2を指す。
「オキソ」は原子(=O)を指す。
「オキシド」は1つまたは複数のヘテロ原子が酸化されて得られる生成物である。その例には、N−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが含まれる。
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造
で例示されるように、共通する炭素原子に存在する2個の水素原子を2〜9個の炭素原子を有するアルキレン基で置き換えることによって形成される3〜10員の環状置換基を指す。
「スルホニル」は二価の基−S(O)2−を指す。
「置換スルホニル」は、基−S(O)2−アルキル、−S(O)2−置換アルキル、−S(O)2−アルケニル、−S(O)2−置換アルケニル、−S(O)2−アルキニル、−S(O)2−置換アルキニル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−置換シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−置換アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S(O)2−置換ヘテロアリール、−S(O)2−複素環、−S(O)2−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。置換スルホニルは、メチル−S(O)2−、フェニル−S(O)2−および4−メチルフェニル−S(O)2−などの基を含む。
「スルホニルオキシ」は、基−OS(O)2−アルキル、−OS(O)2−置換アルキル、−OS(O)2−アルケニル、−OS(O)2−置換アルケニル、−OS(O)2−シクロアルキル、−OS(O)2−置換シクロアルキル、−OS(O)2−アリール、−OS(O)2−置換アリール、−OS(O)2−ヘテロアリール、−OS(O)2−置換ヘテロアリール、−OS(O)2−複素環、−OS(O)2−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「チオアシル」は、基H−C(S)−、アルキル−C(S)−、置換アルキル−C(S)−、アルケニル−C(S)−、置換アルケニル−C(S)−、アルキニル−C(S)−、置換アルキニル−C(S)−、シクロアルキル−C(S)−、置換シクロアルキル−C(S)−、アリール−C(S)−、置換アリール−C(S)−、ヘテロアリール−C(S)−、置換ヘテロアリール−C(S)−、複素環−C(S)−、および置換複素環−C(S)−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
「チオール」は、基−SHを指す。
「アルキルチオ」は、基−S−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義する通りである。
「置換アルキルチオ」は、基−S−(置換アルキル)を指し、置換アルキルは本明細書で定義する通りである。
「チオカルボニル」は、−C(=S)−と同等である二価の基−C(S)−を指す。
「チオン」は原子(=S)を指す。
「チオシアネート」は基−SCNを指す。
本明細書で用いる「化合物」および「化合物(複数)」は、本明細書で開示する一般式、これらの一般式の任意の下位式(subgenus)ならびに薬学的に許容される塩などの一般式および下位一般式で指定される任意の形態の化合物によって包含される化合物を指す。別段の指定のない限り、この用語は、その化合物または化合物(複数)のラセミ化合物、立体異性体、および互変異性体をさらに含む。
「ラセミ化合物」は鏡像異性体の混合物を指す。
化合物の「溶媒和物」または「溶媒和物(複数)」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒と結合した本明細書で定義される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、開示される一般式および下位一般式のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩などの化合物のすべての形態の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性であり、かつ/またはヒトへの投与が許容可能なものである。本発明は、本明細書で開示する化合物ならびに式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物の溶媒和物を含む。
「立体異性体」または「立体異性体(複数)」は、1つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。本発明の化合物が1つもしくは複数の不斉中心または非対称置換体を有する二重結合を含む場合、本発明の化合物は立体異性の形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体または混合物として作製することができる。別段の表示のない限り、こうした記述は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当該分野で周知である(Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry、第4版、J. March、John Wiley and Sons、New York、1992年の考察を参照されたい)。
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる形態が交互に起こる(alternate)化合物、または環−NH−部分と環=N−部分の両方と結合した環原子を含む互変異性形態のヘテロアリール基(例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール)を指す。
「プロドラッグ」は、患者に投与されたとき、直接的または間接的に、実施形態の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供できる、実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、その改変体がインビボで切断されて親化合物または活性代謝物を放出できる仕方で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製される。例えば、プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生成できる任意の基と結合している化合物を含む。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そうした化合物を患者に投与したとき実施形態の化合物の生物学的利用能を増大させる(例えば、経口投与された化合物が血液中により簡単に吸収されるようにすることによって)か、あるいは、親種と比較して、生物学的領域(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増進させるものである。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミドおよびカルバメート(例えば、N、N−ジメチルアミノカルボニル)形態を含む。エステルプロドラッグの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルの誘導体が含まれる。プロドラッグの概要は、T HiguchiおよびV Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S. Symposium Series 14巻ならびにEdward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug
Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
「薬学的に許容される塩」は、当該分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を指し、これらの塩としては、例に過ぎないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。分子が塩基性官能基を含む場合、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される。親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している場合にも、やはり塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理学的特性を有する。適切な塩には、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical
Salts Properties,Selection,and Use;2002年に記載されているものがさらに含まれる。
Salts Properties,Selection,and Use;2002年に記載されているものがさらに含まれる。
別段の表示のない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部を命名し、続いて、結合点の方に向かって隣接官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル(arylalkyloxycabonyl)」は基(アリール)−(アルキル)−O−C(O)−を指す。
上で定義されたすべての置換された基において、それ自体に置換基をさらに有する置換基を定義する(例えば、それ自体が置換アリール基(この置換アリールが置換アリール基でさらに置換されている)で置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリール等々)ことによって達成されるポリマーは本明細書では含まれないことを理解されたい。その場合、そうした置換の最大数は3である。例えば、他の2つの置換アリール基での置換アリール基の連続した置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。
同様に、上記定義は許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチルまたは2つの隣接酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むものではないことを理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者に周知である。
本明細書の全体にわたって用いる「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、それに続いて記述される事象または状況は必ずしも起こらなくてよいこと、および、その記述は、その事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択で一置換もしくは二置換されたヘテロシクロ基」は、そのアルキルは必ずしも存在しなくてよいが、その記述は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換もしくは二置換されている状態およびそのヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
次に本発明の組成物についてみると、「薬学的に許容される担体または添加剤」という用語は、概ね安全であり、許容される毒性を有する医薬組成物を調製するのに有用な担体または添加剤を意味する。許容される担体または添加剤には、獣医学的用途ならびにヒトへの薬学的用途に対して許容されるものが含まれる。本明細書および特許請求の範囲で用いる「薬学的に許容される担体または添加剤」は、1つのそうした担体または添加剤と2つ以上のそうした担体または添加剤の両方を含む。
本発明の方法に関連して、以下の用語を、次に表示した意味で使用する:
疾患を「治療する(treating)」または疾患の「治療」という用語は:
(1)その疾患に曝されているかまたはそれに罹りやすいが、その疾患の症状が認められないかまたはそれを示していない哺乳動物においてその疾患を発症する危険性を予防または低減する、すなわちその疾患の臨床症状を引き起こさせないようにすること、
(2)その疾患を阻止する、すなわちその疾患またはその臨床症状の進行を停止または低減させること、あるいは、
(3)その疾患を緩和する、すなわちその疾患またはその臨床症状の後退をもたらすことを含む。
疾患を「治療する(treating)」または疾患の「治療」という用語は:
(1)その疾患に曝されているかまたはそれに罹りやすいが、その疾患の症状が認められないかまたはそれを示していない哺乳動物においてその疾患を発症する危険性を予防または低減する、すなわちその疾患の臨床症状を引き起こさせないようにすること、
(2)その疾患を阻止する、すなわちその疾患またはその臨床症状の進行を停止または低減させること、あるいは、
(3)その疾患を緩和する、すなわちその疾患またはその臨床症状の後退をもたらすことを含む。
本発明の好ましい実施形態は、疾患を緩和することからなる疾患の治療である。
「診断する(diagnosing)」という用語は、特定の疾患または状態の存否を判定することを指す。さらにこの用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を判定し、かつ、その疾患または状態をモニタリングして具体的な治療レジメンに対するその応答を判定することを指す。
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与されるとき、そうした疾患の治療に効果をもたらすのに十分な化合物の量を含む。「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重篤度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重等によって変わる。
「哺乳動物」という用語には、これらに限定されないが、ヒト、ペット(domestic animal)(例えば、イヌまたはネコ)、家畜(ウシ、ウマまたはブタ)および実験動物(マウス、ラット、ハムスター、テンジクネズミ、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル)が含まれる。
「インスリン耐性」という用語は一般に、グルコース代謝の障害として定義することができる。より具体的には、インスリン耐性は、広い濃度範囲にわたって生物学的作用を発揮するインスリンの能力が低下し、期待されるよりも小さい生物学的効果をもたらすことと定義することができる(例えば、Reaven GM、J. Basic & Clin. Phys. & Pharm.(1998年)9巻:387〜406頁およびFlie J、Ann. Rev. Med.(1983年)34巻:145〜60頁を参照されたい)。インスリン耐性のある人は、グルコースを適切に代謝する能力が低下しており、たとえそれがあったとしても、インスリン治療に十分に反応しない。インスリン耐性の兆候は、グルコース取り込みの不十分なインスリン活性化、筋肉における酸化および貯蔵、ならびに脂肪組織におけるリポリーシスおよび肝臓におけるグルコースの産生および分泌の不十分なインスリン抑制を含む。インスリン耐性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、メタボリック症候群、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および他の様々な障害を引き起こすかまたは引き起こすもととなる可能性がある。最終的には、インスリン耐性のある個体は、糖尿病状態に至るところまで進行する可能性がある。
「真性糖尿病」または「糖尿病」という用語は一般に、体内での適切な血糖レベルの維持する機能の不全をもたらす、グルコースの産生および利用における代謝欠陥を特徴とする疾患または状態を意味する。こうした欠陥の結果は、「高血糖症」と称される血中グルコースの上昇である。糖尿病の2つの主要な形態は1型糖尿病と2型糖尿病である。上記したように、1型糖尿病は一般に、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏によるものである。2型糖尿病は、正常なインスリンレベルでもまた高いインスリンレベルでもしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答できないことに起因し得る。たいていの2型糖尿病患者はインスリン耐性があり、インスリン分泌がインスリンに応答する末梢組織の耐性を補うことができないという点においてインスリンの相対的欠乏を有する。さらに、多くの2型糖尿病は肥満性である。グルコースホメオスタシスの他のタイプの障害には、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病の間の代謝段階の中間にある耐糖能異常、および1型または2型糖尿病の既往歴のない女性の妊娠中でのグルコース不耐性である妊娠性真性糖尿病が含まれる。
「メタボリック症候群」という用語は、腹部肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、糖尿病、高血圧症および脂質異常症を含む一群の代謝異常を指す。これらの異常は、血管事象の危険性の増大に関係することは公知である。
「腹部肥満」という用語は、成人における高い血中コレステロール値の検出、評価および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門家パネル(national cholesterol education program expert panel)(NCEP/ATP Panel III)の第3の報告書によって推奨されているように、男性で≧102cm、女性で≧80cmの胴周りの限界点(cutoff point)によって定義される。
2型糖尿病、耐糖能異常および妊娠性糖尿病の診断の指針は、米国糖尿病学会(American Diabetes Association)(例えば、The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus、Diabetes Care(1999年)、2巻(補遺1):S5〜19頁を参照されたい)に概要が記されている。
「分泌促進物質」という用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質はインスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
糖尿病の「症状」という用語は、これらに限定されないが、本明細書で用いるような多尿症、多渇症および多食症を含む(その共通使用を含む)。例えば、「多尿症」は一定期間における大容量の尿の排出を意味し、「多渇症」は慢性的な過度の口渇を意味し;「多食症」は過食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染症(特に真菌感染症およびブドウ球菌感染症)に対する感受性の増加、吐き気およびケトアシドーシス(血中におけるケトン体の産生増加)が含まれる。
糖尿病の「合併症」という用語は、これらに限定されないが、微小血管合併症および大血管合併症を含む。微小血管合併症は、一般に微小血管の損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば網膜症(目の血管損傷に起因する視覚の障害または失明);ニューロパシー(神経系への血管損傷に起因する神経損傷および足の障害);およびネフロパシー(腎臓における血管損傷に起因する腎疾患)が含まれる。大血管合併症は、一般に大血管損傷から生じる合併症である。これらの合併症には、例えば循環器疾患および末梢血管障害が含まれる。循環器疾患は心臓の血管の疾患を指す。例えば、Kaplan RMら、「Cardiovascular diseases」 in Health and Human Behavior、206〜242頁(McGraw−Hill、New York 1993年)を参照されたい。循環器疾患は通常、例えば、高血圧症(高血圧とも称する)、冠状動脈性心臓疾患、脳梗塞およびリウマチ性心疾患を含むいくつかの形態のうちの1つである。末梢血管障害は、心臓以外の血管のいずれかの疾患を指す。それはしばしば、足や腕の筋肉に血液を送る血管の狭窄である。
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、医薬の関連分野にたずさわる医師によって認識され、理解されている血管の疾患および状態を包含する。アテローム硬化性の循環器疾患、冠状動脈性心臓疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知である)、脳血管疾患および末梢血管障害はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがってそれは「アテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)」および「アテローム硬化性疾患(atherosclerotic disease)」という用語によって包含される。
「抗脂質異常症」という用語は、血液中の過剰な脂質濃度を所望のレベルに低下させることを指す。
「調節する(modulate)」または「調節する(modulating)」という用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増進または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトのインスリンを増加させることによって2型糖尿病を調節し、それによって高血糖症を抑制することができる。化合物は、GPR120アゴニストとして作用することによってGPR120を調節することもできる。
本明細書で用いる「トリグリセリド」(「TG」)という用語は、その一般的使用を含む。TGは、グリセロール分子とエステル化された3つの脂肪酸分子からなる。TGは、筋肉細胞によってエネルギー産生のために使用されるか、または脂肪組織中に取り込まれて貯蔵される脂肪酸を貯蔵する働きをする。
コレステロールおよびTGは水不溶性なので、血漿中で輸送されるためには、それらは「リポタンパク」として公知の特別な分子複合体中に詰め込まれなければならない。過剰産生および/または不完全な排除に起因して、リポタンパクは血漿中で蓄積する可能性がある。サイズ、組成、密度および機能の異なる少なくとも5つの別個のリポタンパクが存在する。小腸の細胞内では、食物中の脂肪は、高いTGおよび低いコレステロール含量を有する「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク複合体中に詰め込まれる。肝臓内では、TGおよびコレステロールエステルは、その主な機能が、肝臓内で作られるかまたは脂肪組織によって放出されるTGの内部輸送である、超低密度リポタンパク(「VLDL」)と呼ばれるTGリッチなリポタンパクとして、血漿中に詰め込まれるかまたはその中に放出される。酵素作用によって、VLDLは還元され、肝臓によって取り込まれ得るか、または中間密度リポタンパク(「IDL」)に転換され得る。IDLは順に、肝臓によって取り込まれるか、またはさらに改変されて低密度リポタンパク(「LDL」)を産生する。LDLは肝臓によって取り込まれ、分解されるかまたは肝外組織によって取り込まれる。高密度リポタンパク(「HDL」)は、逆コレステロール輸送と称されるプロセスで、末梢組織からのコレステロールの除去を助ける働きをする。
「脂質異常症」という用語は、低いかつ/または高いレベルのリポタンパクの両方(例えば、高いレベルのLDLおよび/またはVLDL、および低いレベルのHDL)を含む血漿中のリポタンパクレベルの異常を指す。
「脂質異常症」という用語は、これらに限定されないが、以下のものを含む:
(1)家族性高カイロミクロン血症。脂肪分子を分解する酵素であるLPリパーゼの欠乏を引き起こすまれにある遺伝的障害。このLPリパーゼ欠乏は血液中の脂肪またはリポタンパクを大量に蓄積させる可能性がある;
(2)家族性高コレステロール血症。内在する欠陥が、LDL受容体の不具合および/またはLDL受容体の欠乏をもたらす、LDL受容体遺伝子における一連の変異である場合に引き起こされる比較的よく見られる遺伝的障害。これは、LDL受容体によるLDLの効果のない排除を引き起こし、血漿中において高いLDLレベルと総コレステロールレベルをもたらす;
(3)多種リポタンパク質型脂質異常症としても公知の家族性混合型脂質異常症は遺伝性疾患であり、患者およびその影響を受ける一等親血縁者は、様々な時点で高いコレステロールおよび高いトリグリセリドを発現する。HDLコレステロールのレベルはしばしば中程度に減少する;
(4)家族性欠陥アポリポタンパクB−100は比較的よく見られる常染色体性優性異常である。その欠陥は、グルタミンによるアルギニンの置き換えをもたらす単一のヌクレオチド変異によって引き起こされ、これは、LDL受容体に対するLDL粒子の親和性を低下させる可能性がある。結果として、高い血漿LDLと総コレステロールレベルをもたらす可能性がある;
(5)III型高リポタンパク血症とも称される家族性異常βリポタンパク血症はまれにある遺伝性疾患であり、異常なアポリポタンパクE機能を伴う血清TGおよびコレステロールレベルの中程度から重度の上昇をもたらす。HDLレベルは通常正常である;
(6)家族性高トリグリセリド血症はよく見られる遺伝性疾患であり、そこでは、血漿VLDLの濃度が高くなる。これは、TGレベル(通常コレステロールレベルではない)を軽度から中程度に上昇させ、しばしば、低い血漿HDLレベルと関係している可能性がある。
(1)家族性高カイロミクロン血症。脂肪分子を分解する酵素であるLPリパーゼの欠乏を引き起こすまれにある遺伝的障害。このLPリパーゼ欠乏は血液中の脂肪またはリポタンパクを大量に蓄積させる可能性がある;
(2)家族性高コレステロール血症。内在する欠陥が、LDL受容体の不具合および/またはLDL受容体の欠乏をもたらす、LDL受容体遺伝子における一連の変異である場合に引き起こされる比較的よく見られる遺伝的障害。これは、LDL受容体によるLDLの効果のない排除を引き起こし、血漿中において高いLDLレベルと総コレステロールレベルをもたらす;
(3)多種リポタンパク質型脂質異常症としても公知の家族性混合型脂質異常症は遺伝性疾患であり、患者およびその影響を受ける一等親血縁者は、様々な時点で高いコレステロールおよび高いトリグリセリドを発現する。HDLコレステロールのレベルはしばしば中程度に減少する;
(4)家族性欠陥アポリポタンパクB−100は比較的よく見られる常染色体性優性異常である。その欠陥は、グルタミンによるアルギニンの置き換えをもたらす単一のヌクレオチド変異によって引き起こされ、これは、LDL受容体に対するLDL粒子の親和性を低下させる可能性がある。結果として、高い血漿LDLと総コレステロールレベルをもたらす可能性がある;
(5)III型高リポタンパク血症とも称される家族性異常βリポタンパク血症はまれにある遺伝性疾患であり、異常なアポリポタンパクE機能を伴う血清TGおよびコレステロールレベルの中程度から重度の上昇をもたらす。HDLレベルは通常正常である;
(6)家族性高トリグリセリド血症はよく見られる遺伝性疾患であり、そこでは、血漿VLDLの濃度が高くなる。これは、TGレベル(通常コレステロールレベルではない)を軽度から中程度に上昇させ、しばしば、低い血漿HDLレベルと関係している可能性がある。
脂質異常症についての危険因子には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる:(1)1型糖尿病、2型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症およびある種の腎不全の病歴などの疾患危険因子;(2)経口避妊薬;エストロゲンおよびコルチコステロイドなどのホルモン;特定の利尿薬、ならびに様々なβ遮断薬を含む薬物危険因子;(3)食事の危険因子は、40%を超える総カロリー数当たりの食事脂肪摂取;10%を超える総カロリー数当たりの飽和脂肪摂取;300mgを超える1日当たりのコレステロール摂取;常習的で過剰なアルコールの使用;および肥満症を含む。
「肥満(の)」および「肥満症」という用語は、世界保健機関(World Health Organization)によれば、男性で27.8kg/m2、女性で27.3kg/m2を超える肥満度指数(「BMI」)を指す(BMIは体重(kg)/身長(m2)に等しい)。肥満症は、糖尿病および脂質異常症を含む様々な病状と関係している。肥満症は、2型糖尿病の発症についての公知の危険因子でもある(例えば、Barrett−Conner E、Epidemol. Rev.(1989年)11:172〜181頁;およびKnowlerら、Am. J. Clin. Nutr.(1991年)53巻:1543〜1551頁を参照されたい)。
「膵臓」という用語は、哺乳動物を含む脊椎動物の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、消化酵素とホルモン(インスリン、GLP−1、GIP、および他のホルモンなど)の両方を分泌する。
「島」または「ランゲルハンス島」という用語は、島(複数)として一緒にグループ化され、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
「β細胞」という用語は、インスリン、アミリンおよび他のホルモンを分泌するランゲルハンス島の中に見られる細胞を指す。
「内分泌細胞」という用語は、血流中にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、膵臓、腸および他の器官を含む身体の様々な腺系および器官系中に見られる。
「L細胞」という用語は、GLP−1を産生する腸管内分泌細胞を指す。
「K細胞」という用語は、GIPを産生する腸管内分泌細胞を指す。
「インクレチン」という用語は、食糧摂取に応答してインスリン分泌を増大させる一群のホルモンを指す。インクレチンはGLP−1およびGIPを含む。
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を制御するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞中のインスリン受容体と結合し、グルコース取り込みを媒介する。インスリンは1型糖尿病を治療するのに使用され、2型糖尿病を治療するのにも使用することができる。
「GLP−1」すなわち「グルカゴン様ペプチド」という用語は、主にL細胞によって産生されるペプチドホルモンである。GLP−1は、インスリン分泌を増大させ、グルカゴン分泌を減少させ、β細胞集団およびインスリン遺伝子発現を増大させ、胃の中における酸分泌および胃内容排出を阻止し、満腹感の増大により食糧摂取を減少させる。
「GIP」すなわち「胃抑制ペプチド」または「グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド」という用語は、K細胞によって主に産生されるペプチドホルモンを指す。GIPはインスリン分泌を刺激する。GIPは脂質代謝にも大きな影響を及ぼす。
「cAMP」すなわち「環状AMP」または「環状アデノシン一リン酸」という用語は、グルコースや脂質の代謝を含む多くの生物学的過程に関係する細胞内シグナル伝達分子を指す。
「アゴニスト」という用語は、受容体と結合して細胞における応答を引き起こす化合物を指す。アゴニストは内在性リガンド、例えばホルモンの作用を模倣し、内在性リガンドによってもたらされるのと類似した生理学的応答をもたらす。
「部分アゴニスト」という用語は、受容体と結合し、細胞内での部分応答を引き起こす化合物を指す。部分アゴニストは、内在性リガンドの部分的な生理学的応答だけをもたらす。
したがって、一実施形態では、
式(A)の化合物
式(A)の化合物
E1、E2およびE3は、C、NおよびSからなる群から独立に選択され;
E4は、CおよびNからなる群から選択され;
Xは、−CH2−、−C(O)−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−、−NH−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R6は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは独立に1、2または3である)
を提供する。
いくつかの態様では、Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である。さらなる態様では、Qが、
からなる群から選択される。
一実施形態では、式(B)の化合物
A1、A2、A3およびA4はCおよびNからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの0、1または2個だけはNであり;
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、E4、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、ZとVが一緒になって、
いくつかの態様では、E1とE2がどちらもCであり;E3とE4がどちらもNである。いくつかのそうした態様では、A1、A2、A3およびA4がすべてCである。他の態様では、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである。さらなる態様では、下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり;下付き文字bが0、1または2である。他の態様では、R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである。
一実施形態では、式(C)の化合物
E1、E2およびE3は、C、NおよびOからなる群から独立に選択され;
Xは、−CH2−および−C(O)CH2−からなる群から選択され;
Yは、−CH2−および−O−からなる群から選択され;
Zは、−(CR4R5)n−、−S−、−C(O)−および−CR4=CR5−からなる群から選択され;
Vは、結合、−(CR4R5)n−、−CR4=CR5−および−O−CR4R5−からなる群から選択され;
Wは、H、C1〜6アルキルおよび置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4とR5は、環化してC3〜7飽和環またはスピロC3〜7シクロアルキル基を形成しており;
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1、2、3または4であり;
下付き文字gは0、1、2または3であり;
下付き文字nは独立に0、1または2であり;
ただし、前記化合物は、メチル3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート、3−(4−((3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、エチル3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)プロパノエートおよび3−(3−フルオロ−5−メチル−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸ではない)
を提供する。
いくつかの態様では、Xが−CH2−であり;Yが−O−であり;Zが−(CR4R5)nであり;Vが結合である。いくつかのそうした態様では、Qが、
からなる群から選択される。
一実施形態では、式(D)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5のうちの0、1または2個だけはNであり;
各R3は、ハロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、置換C2〜6アルキニル、シアノ、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
E1、E2、E3、R1、R2、Z、V、Ra、Rb、下付き文字bおよび下付き文字gは上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、ZとVが一緒になって、
いくつかの態様では、E1がCであり、E2およびE3の一方がNであり、E2およびE3の他方がOまたはNである。
いくつかの態様では、A1、A2、A3およびA4がすべてCである。さらなる態様では、J1、J2、J3、J4およびJ5がすべてCである。
いくつかの態様では、下付き文字gが0または1であり;下付き文字cが0または1であり、下付き文字bが0、1または2である。
いくつかの態様では、R1がハロ、C1〜3アルキルまたはCF3であり;gが0であるかまたはgが1であり、R2がCH3であり;R3がC1〜4アルキルまたはハロである。
一実施形態では、式(I)の化合物
A1、A2、A3およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E4はCまたはNであり;
E2およびE3はC、NおよびSからなる群から独立に選択され、ただし、E2とE3は両方がCではないか、または両方がSではなく;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
ただし、nが0であり、XがCH2であり、YがOであり、R6が2−クロロフェニルである場合、R2は3−トリフルオロメチルではなく;ただし、上記化合物は、2−{[4−({[1−(2−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}オキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸ではない)
を提供する。
いくつかの態様では、E2はCである。さらなる態様では、E3およびE4はNである。
一実施形態では、式(II)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A3、A4、E2、E3、E4、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(I)について上記定義通りである)
を提供する。
一実施形態では、式(III)の化合物
A1、A2、A3およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E1、E2およびE3の1つはNまたはSであり、E1、E2およびE3の残りは独立にCまたはNであり;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される)
を提供する。
一実施形態では、式(IV)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A3、A4、E1、E2、E3、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(III)について上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、E1はSである。さらなる態様では、E2およびE3はNである。
他の態様では、E1はSであり、E3はNである。
一実施形態では、式(V)の化合物
A1、A2、A3およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E2およびE3の一方はNであり、E2およびE3の他方はO、NまたはSであり;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
ただし、上記化合物は、3−(3−フルオロ−5−メチル−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸、3−(4−((3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸または3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸ではない)
を提供する。
一実施形態では、式(VI)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A3、A4、E2、E3、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(V)について上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、E2はOである。
いくつかの態様では、E3はNである。
いくつかの態様では、E2はOであり、E3はNである。
一実施形態では、式(VII)の化合物
A1、A2、A3およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E1およびE3の一方はNであり、E1およびE3の他方はOまたはSであり;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される)
を提供する。
一実施形態では、式(VIII)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A3、A4、E1、E3、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(VII)について上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、E1はSである。さらなる態様では、E3はNである。
いくつかの態様では、E1はNである。さらなる態様では、E3はSである。
一実施形態では、式(IX)の化合物
A1、A2、A3およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E3はO、NおよびSからなる群から独立に選択され;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される)
を提供する。
一実施形態では、式(X)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A3、A4、E3、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(IX)について上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、E2はOである。
一実施形態では、式(XI)または式(XII)の化合物
A1、A2およびA4はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、A1、A2、A3およびA4の0、1または2個だけはNであり;
E4はCまたはNであり;
E1、E2およびE3はC、N、OおよびSからなる群から独立に選択され、ただし、E1、E2およびE3の1つがOまたはSである場合、E1、E2およびE3の残りは独立にCまたはNであり;
XおよびYの一方はCH2であり、XおよびYの他方はCH2、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Lは−(CR4R5)n−であり、任意選択で1つの−(CR4R5)−は−O−または−S−で置き換えられており;
WはH、C1〜10アルキルおよび置換C1〜10アルキルからなる群から選択され;
下付き文字bは0、1または2であり;
下付き文字gは0、1または2であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
R1は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
R2は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
RaおよびRbのそれぞれは、H、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルからなる群から独立に選択され;
R4は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
R5は、H、フルオロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され;
任意選択でR4の1つとR5の1つは環化してC3〜6飽和環を形成しており;
R6は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される)
を提供する。
一実施形態では、式(XIII)または(XIV)の化合物
J1、J2、J3、J4およびJ5はNおよびCからなる群から独立に選択され、ただし、J1、J2、J3、J4およびJ5の0、1または2個だけはNであり;
下付き文字cは0、1、2または3であり;
R3は、ハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、置換C2〜10アルキニル、CN、−ORa、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−SRa、−S(O)Raおよび−S(O)2Raからなる群から独立に選択され;
Ra、Rb、A1、A2、A4、E1、E2、E3、E4、L、R1、R2、下付き文字bおよび下付き文字gは式(XIおよびXII)について上記定義通りである)
を提供する。
いくつかの態様では、E1およびE2はCである。さらなる態様では、E3およびE4はNである。
いくつかの態様では、上記実施形態および特徴のいずれかと一緒に以下の特徴を有する式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
いくつかの態様では、Lは−(CR4R5)2−である。いくつかのさらなる態様では、J1、J2、J3、J4およびJ5はCである。他のさらなる態様では、A1、A2、A3およびA4はCである。さらに他のさらなる態様では、J1、J2、J3、J4およびJ5はCであり、A1、A2、A3およびA4はCである。
いくつかの態様では、Lは−(CR4R5)2−であり、R3はハロ、C1〜10アルキルまたは置換C1〜10アルキルである。いくつかのさらなる態様では、R2はC1〜10アルキルまたは置換C1〜10アルキルである。さらに他の態様では、R1はハロ、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシまたは置換C1〜6アルコキシである。
いくつかの態様では、Lは−(CR4R5)2−であり、R1はハロであり、R2はC1〜10アルキルであり、R3はハロまたは置換C1〜10アルキルである。
いくつかの態様では、R6はC1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび置換C1〜6アルコキシからなる群から選択される。いくつかのそうした態様では、R6はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびt−ブチルからなる群から選択される。
一実施形態では、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物のエステルプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、そのエステルプロドラッグは、例えば式中のWがアルキルまたは置換アルキルである場合のような、カルボン酸基が誘導化されてエステルとなっている化合物である。
他の実施形態では、以下の化学合成実施例の部で提示される化合物アゴニストもしくは薬学的に許容されるその塩またはその合成中間体を提供する。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、有機化学合成分野の当業者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明における化合物の合成経路は、本明細書で概要を示す、または実施例に提供されている方法に限定されない。個々の化合物は、様々な官能基を導入するための条件の操作を必要とし、適切な保護基の使用を必要とする。必要なら、精製を、シリカゲルカラムを用いて適切な有機溶媒系で溶出させて実施することができる。また、逆相HPLCまたは再結晶も用いることができる。
本発明の化合物は、有機化学合成分野の当業者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明における化合物の合成経路は、本明細書で概要を示す、または実施例に提供されている方法に限定されない。個々の化合物は、様々な官能基を導入するための条件の操作を必要とし、適切な保護基の使用を必要とする。必要なら、精製を、シリカゲルカラムを用いて適切な有機溶媒系で溶出させて実施することができる。また、逆相HPLCまたは再結晶も用いることができる。
組成物および治療方法
本発明によって、1型糖尿病、2型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。その方法は、そうした治療を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明によって、1型糖尿病、2型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。その方法は、そうした治療を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様では、GPR120を発現する細胞中のCa2+の細胞内レベルを上げる方法を提供する。この方法は、GPR120を発現する細胞を本発明の化合物に曝露することを含む。Ca2+レベルは、本明細書の実施例の部に開示する方法により測定される。
一実施形態では、GPR120を発現する細胞は、膵臓細胞、島細胞、またはβ細胞、腸内内分泌細胞、L細胞もしくはK細胞である。
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。化合物の被験体への投与に応答して、β細胞によってインスリンが産生される。生物学的実施例3は、それによって、本発明の化合物の投与に応答した、実験動物におけるインスリン分泌を当業者が測定できる詳細な方法を提供する。
別の態様では、本発明は哺乳動物、特にヒトにおいてインスリン分泌を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、β細胞によってインスリンが血流中に分泌される。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特にヒトにおいて、グルコース依存性(depependent)インスリン分泌を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体に投与した後、インスリンは、グルコース依存的な形でβ細胞によって血流中に分泌される。生物学的実施例4は、本発明の化合物の血中グルコースを低下させる効果を示す方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血中グルコースを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、血中グルコースレベルは低下する。この方法は、本発明の化合物の投与の前後に血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿の試料から血中グルコースを測定する多くの市販のグルコースモニタリング装置によって容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿の試料を必要としない市販のグルコメーターによっても測定することができる。生物学的実施例3および4は、血中グルコースモニタリングを含む糖尿病パラメーター(paramater)の改善度の測定の仕方を教示する方法を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトにおいてインクレチン産生を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、腸内分泌細胞によってグルカゴン様ペプチド1およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドが産生される。生物学的実施例5は、当業者が、実験動物において、本発明の化合物の投与に応答したインクレチン産生を測定できる詳細な方法を提供する。
併用治療
上記したように、本発明の化合物は、場合によって、他の治療薬と併用して所望の効果をもたらす。追加の薬剤の選択は、主に所望の標的治療法に依存することになる(例えば、Turner Nら、Prog. Drug Res.(1998年)51巻:33〜94頁;Haffner S、Diabetes Care(1998年)21巻:160〜178頁;およびDeFronzo Rら(編)、Diabetes Reviews(1997年)、5巻4巻を参照されたい)。多くの研究によって、経口剤を用いた併用治療の有用性の研究がなされている(例えば、Mahler R、J. Clin. Endocrinol. Metab.(1999年)84巻:1165〜71頁;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28、Diabetes Care(1998年)21巻:87〜92頁;Bardin CW(編)、Current Therapy in Endocrinology and Metabolism、第6版(Mosby− Year Book,Inc.、St. Louis、MO 1997年);Chiasson Jら、Ann. Intern. Med.(1994年)121巻:928〜935頁;Coniff Rら、Clin. Ther.(1997年)19巻:16〜26頁;Coniff Rら、Am. J. Med.(1995年)98巻:443〜451頁;およびIwamoto Yら、Diabet. Med.(1996年)13巻:365〜370頁;Kwiterovich P、Am. J. Cardiol(1998年)82巻(12A号):3U〜17Uを参照されたい)。これらの研究は、治療レジメンに第2の薬剤を加えることによって、糖尿病の調節をさらに改善できることを示している。併用治療法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の一般構造式を有する化合物ならびに1つまたは複数の追加の活性薬剤を含む単一の薬学的投薬処方物の投与、ならびに、それ自体別個の薬学的投薬処方物での式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに各活性薬剤の投与を含む。例えば、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を、ヒト被験体に錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投薬組成物で一緒に投与するか、またはそれぞれの薬剤を、別個の経口投薬処方物で投与することができる。別個の投薬処方物を用いる場合、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに1つまたは複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じとき(すなわち、同時に)か、または時間差をおいて別々に(すなわち、逐次的に)投与することができる。併用治療は、これらのすべてのレジメンを含むものと理解されたい。
上記したように、本発明の化合物は、場合によって、他の治療薬と併用して所望の効果をもたらす。追加の薬剤の選択は、主に所望の標的治療法に依存することになる(例えば、Turner Nら、Prog. Drug Res.(1998年)51巻:33〜94頁;Haffner S、Diabetes Care(1998年)21巻:160〜178頁;およびDeFronzo Rら(編)、Diabetes Reviews(1997年)、5巻4巻を参照されたい)。多くの研究によって、経口剤を用いた併用治療の有用性の研究がなされている(例えば、Mahler R、J. Clin. Endocrinol. Metab.(1999年)84巻:1165〜71頁;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28、Diabetes Care(1998年)21巻:87〜92頁;Bardin CW(編)、Current Therapy in Endocrinology and Metabolism、第6版(Mosby− Year Book,Inc.、St. Louis、MO 1997年);Chiasson Jら、Ann. Intern. Med.(1994年)121巻:928〜935頁;Coniff Rら、Clin. Ther.(1997年)19巻:16〜26頁;Coniff Rら、Am. J. Med.(1995年)98巻:443〜451頁;およびIwamoto Yら、Diabet. Med.(1996年)13巻:365〜370頁;Kwiterovich P、Am. J. Cardiol(1998年)82巻(12A号):3U〜17Uを参照されたい)。これらの研究は、治療レジメンに第2の薬剤を加えることによって、糖尿病の調節をさらに改善できることを示している。併用治療法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の一般構造式を有する化合物ならびに1つまたは複数の追加の活性薬剤を含む単一の薬学的投薬処方物の投与、ならびに、それ自体別個の薬学的投薬処方物での式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに各活性薬剤の投与を含む。例えば、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を、ヒト被験体に錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投薬組成物で一緒に投与するか、またはそれぞれの薬剤を、別個の経口投薬処方物で投与することができる。別個の投薬処方物を用いる場合、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに1つまたは複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じとき(すなわち、同時に)か、または時間差をおいて別々に(すなわち、逐次的に)投与することができる。併用治療は、これらのすべてのレジメンを含むものと理解されたい。
併用治療の例は、糖尿病を調節する(それに伴う症状または合併症の発症を予防する)、(または、糖尿病および関連するその症状、合併症および障害を治療もしくは予防するか、またはその発症の危険性を低減する)のに見ることができ、そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、例えば、ビグアニド(メトホルミンなど);チアゾリジンジオン(シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンなど);ジペプチジル−ペプチダーゼ−4(「DPP4」)阻害剤(ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど);グルカゴン様ペプチド−1(「GLP−1」)受容体アゴニスト(エクセナチド(exanatide)など)(またはGLP−1模倣剤);PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARδ、PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;パンPPARアゴニストもしくは部分アゴニスト;デヒドロエピアンドロステロン(DHEAとも称される。またはその共役硫酸エステル、DHEA−SO4);抗グルココルチコイド;TNFα阻害剤;α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど);スルホニル尿素(クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジドなど);プラムリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成類似化合物);他のインスリン分泌促進物質(レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニドなど);インスリン(またはインスリン模倣剤);グルカゴン受容体アンタゴニスト;胃抑制ペプチド(「GIP」);またはGIP模倣剤;ならびに肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および/またはメタボリック症候群の治療のための以下で論じる活性薬剤と一緒に効果的に使用することができる。
併用治療の別の例は、肥満症または肥満症関連障害の治療において見ることができ、そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン(phenteramine);ジエチルプロピオン;マジンドール;フェンフルラミン;デクスフェンフルラミン;フェントラミン(phentiramine)、β−3アドレナリン受容体アゴニスト剤;シブトラミン;胃腸リパーゼ阻害剤(オルリスタットなど);およびレプチンと一緒に効果的に使用することができる。肥満症または肥満症関連障害の治療において他の薬剤を使用する。そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、例えばカンナビノイド−1(「CB−1」)受容体アンタゴニスト(リモナバンなど);PPARδアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARδアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARδ、PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;パンPPARアゴニストもしくは部分アゴニスト;神経ペプチドY;エンテロスタチン;コレシストキニン(cholecytokinin);ボンベシン;アミリン;ヒスタミンH3受容体;ドーパミンD2受容体;ホルモンを刺激するメラニン形成細胞;コルチコトロピン放出因子;ガラニン;およびγアミノ酪酸(GABA)と一緒に効果的に使用することができる。
併用治療のさらに他の例は、脂質異常症の調節(脂質異常症およびその関連合併症の治療)に見ることができる。そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、例えば、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンなど)、CETP阻害剤(トルセトラピブなど);コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブなど);PPARαアゴニストもしくは部分アゴニスト;PPARδアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARδアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;デュアルPPARδ、PPARγアゴニストもしくは部分アゴニスト;パンPPARアゴニストもしくは部分アゴニスト;フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなど);胆汁酸結合樹脂(コレスチポールまたはコレスチラミンなど);ニコチン酸;プロブコール;βカロチン;ビタミンE;またはビタミンCと一緒に効果的に使用することができる。
併用治療の他の例は、アテローム性動脈硬化症の調節に見ることができる。そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、以下の活性薬剤、すなわち:抗脂質異常症剤;血漿HDLを増加させる薬剤;コレステロール生合成阻害剤、例えばヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoAレダクターゼ阻害剤(スタチンとも称される、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン)などの抗高コレステロール症薬;HMG−CoAシンターゼ阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;またはスクアレンシンテターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である);メリナミドなどのアシル−コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;プロブコール;ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド;β−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤;コレスチラミン、コレスチポールまたは交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸捕捉剤陰イオン交換樹脂;LDL受容体誘導因子;クロフィブレート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル(gemfibrizol)などのフィブラート系薬剤;ビタミンB6(ピリドキシンとしても公知である)およびHCl塩などの薬学的に許容されるその塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても公知である);ビタミンB3(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても公知である);ビタミンCおよびEならびにβカロチンなどの抗酸化ビタミン;β遮断薬;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;PPARαアゴニストまたは部分アゴニスト;PPARδアゴニストまたは部分アゴニスト;PPARγアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARδアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARγアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARδ、PPARγアゴニストまたは部分アゴニスト;パンPPARアゴニストまたは部分アゴニスト;ならびにフィブリノゲン受容体アンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト)およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤の1つまたは複数と併用して投与する。上記したように、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物は、一つより多くの他の活性薬剤と併用して、例えば、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物とHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン)およびアスピリンを組合せて、または式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物とHMG−CoAレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬を組合せて投与することができる。
さらに、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物と、抗脂質異常症剤;血漿HDLを増加させる薬物;コレステロール生合成阻害剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤などの抗高コレステロール症薬;HMG−CoAシンターゼ阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンテターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である);アシル−コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤;プロブコール;ニコチン酸およびその塩;トルセトラピブなどのCETP阻害剤;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;PPARαアゴニストまたは部分アゴニスト;PPARδアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARδアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARα、PPARγアゴニストまたは部分アゴニスト;デュアルPPARδ、PPARγアゴニストまたは部分アゴニスト;パンPPARアゴニストまたは部分アゴニスト;ナイアシンアミド;コレステロール吸収阻害剤;胆汁酸捕捉剤陰イオン交換樹脂;LDL受容体誘導因子;クロフィブレート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル;ビタミンB6および薬学的に許容されるその塩;ビタミンB12;抗酸化ビタミン;β遮断薬;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;血小板凝集阻害剤;フィブリノゲン受容体アンタゴニスト;アスピリン;フェントラミン、β−3アドレナリン受容体アゴニスト;スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質ならびにインスリンからなる群から選択される治療有効量の1つまたは複数の活性薬剤を、上記治療に有用な医薬組成物の調製のために一緒に使用することができる。
併用治療の追加の例は、メタボリック症候群を調節する(またはメタボリック症候群ならびにその関連症状、合併症および障害を治療する)のに見ることができ、そこでは、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を、例えば、糖尿病、肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および/またはそのそれぞれ関連する症状、合併症および障害を調節または治療するのに上記で論じた活性薬剤と一緒に効果的に使用することができる。
他の実施形態では、本発明の化合物を、ハロフェニル酸(halofenic adid)、ハロフェニル酸のエステル、またはハロフェニル酸の別のプロドラッグ、好ましくは(−)−(4−クロロフェニル)−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−酢酸2−アセチルアミノエチルエステルと併用して投与することができる。
具体的には、本発明は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与することによって哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
本発明において有用なDPP4阻害剤は、シタグリプチン(Merck)、ビルダグリプチン(Novartis)、BMS−477118(サクサグリプチン)(Bristol−Myers Squibb)、R1438(アミノメチルピリジン)(Roche)、NVP DPP728(Novartis)、PSN9301(Prosidion)、P32/98(イソロイシンチオゾリジド(isoleucine thiozolidide))(Probiodrug)、GSK823093C(デナグリプチン)(Glaxo Smithkline)、SYR−322(アログリプチン)(Takeda)、NN−7201(NovoNordisk)、ALS2−0426(Alantos)である。(Green BD、Flatt PR、Bailey CJ、ジペプチジルペプチダーゼIB(DPP4)阻害剤:2型糖尿病の治療のための新たに出現してきている薬物の部類、Diabetes Vasc. Dis. Res. 2006年、3巻:159〜165頁)。好ましいDPP4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチン)である。さらに好ましいCPP4阻害剤はシタグリプチンおよびビルダグリプチンである。
式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤は、単一の投薬形態(dosage)または別個の投薬形態で投与される。単一の投薬形態は1日に1回かまたは1日に複数回投与される。式(A)〜(D)の化合物および(I)〜(XIV)ならびにDPP4阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、その投薬形態を、1日に1回かまたは1日に複数回投与することができる。
式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投薬は数分以内に同時に行うことも、また数時間あけて別個に行うこともできる。例を挙げると、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を朝一緒に投与し、その日はさらなる投与は行わなくてよい。あるいは、朝に式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与し、続いて夕方かまたは食後に式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物および/またはDPP4阻害剤の第2の投与を行う。
当業者に明らかであるように、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物および/またはDPP4阻害剤の投薬量を、1日に1回、1日に2回以上、または食事の前かまたは後に投与することが必要である。さらに、臨床医または担当医師は、個々の患者の応答と併せて、いつどのようにして治療を開始し、中断し、調節し、または終了するかを知っているであろうことに留意されたい。
一実施形態では、本発明の化合物およびDPP4阻害剤を単一の投薬形態で投与する場合、式(A)〜(D)の化合物および(I)〜(XIV)ならびにDPP4阻害剤を単一の丸剤、単一の錠剤(table)または単一のカプセル剤に処方する。式(I)、(I)〜(XIV)の化合物およびDPP4阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を丸剤、錠剤またはカプセル剤に処方し、DPP4阻害剤を別個の丸剤またはカプセル剤に処方する。
式(A)〜(D)の化合物および(I)〜(XIV)ならびにDPP4阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、本発明の化合物を最初に投与し、次にDPP4阻害剤を投与し、続いて式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を投与することができる。あるいは、DPP4阻害剤を最初に投与し、次に本発明の化合物を投与し、続いてDPP4阻害剤を投与することができる。第1の投与と第2の投与の間の時間は専門医が変えることができる。一実施形態では、第1の投与(式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物またはDPP4阻害剤)の後に、第2の投与(式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物またはDPP4阻害剤)が直ちに続く。他の実施形態では、第1の投与に続いて、第2の投与を2分、5分、10分、15分、30分または60分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間または12時間以内にする。さらに別の実施形態は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物および/またはDPP4阻害剤を朝に投与し、続いて式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物および/またはDPP4阻害剤を夕方に投与することを提供する。
さらに、本発明は、経口用量かまたは注射用量で、単位用量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物および/またはDPP4阻害剤を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、2型糖尿病、肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症およびメタボリック症候群および/またはそのそれぞれ関連する症状、合併症および障害の治療におけるその薬物の使用およびそれに伴う利益を説明した情報の添付文書が含まれる。好ましい化合物および単位用量は本明細書で上記したものである。
本発明の別の態様は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与することによって、被験体中のグルコースの血中レベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物およびDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿の試料から血中グルコースを測定する多くの市販のグルコースモニタリング装置によるか、あるいは本明細書で教示するようにして容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿の試料を必要としない市販のグルコメーターによっても測定することができる。
本発明の別の態様は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与することによって、被験体中のインスリンの血中レベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、本発明の化合物およびDPP4阻害剤の投与の前後に、血中インスリンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インスリンレベルは、血液または尿の試料からのインスリンを測定する周知のインスリンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物およびDPP4阻害剤を投与することによって、被験体中のインクレチンの血中レベルを増大させる方法を提供する。インクレチンはGLP−1およびGIPである。この方法は、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、周知のインクレチンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
本発明のさらに別の態様は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与することによって、被験体中の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物およびDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、血中トリグリセリドレベルを測定するステップをさらに含む。血中トリグリセリドレベルは、血液の試料から血中トリグリセリドレベルを測定する多くの市販の装置で容易に測定される。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物およびDPP4阻害剤を投与することによって、被験体における胃内容排出を減少させる方法を提供する。この方法は、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、周知のインクレチンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
本発明の別の態様は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を投与することによって、被験体の島細胞中のインスリン産生を増大させる方法を提供する。この方法は、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、膵臓の島細胞またはβ細胞中でのインスリン産生を測定するステップをさらに含む。島およびβ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物およびDPP4阻害剤を投与することによって、被験体中の島の機能を維持する方法を提供する。この方法は、有効量の式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤の投与の前後に、島の機能またはβ細胞のインスリンを産生する能力を測定するステップをさらに含む。島細胞およびβ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
本発明の方法で使用する式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物は、治療での投与のための様々な処方物および医薬品中に混ぜ込むことができる。より具体的には、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にすることによって式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物を処方して医薬組成物にし、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射液、吸入剤およびエアゾール剤などの固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に処方することができる。したがって、これらの化合物の投与は、経口、頬側、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮および/または気管内投与を含む様々な方法で実施することができる。さらに、化合物は、デポーまたは持続放出処方物で全身的ではなく局部的な仕方で投与することができる。さらに、化合物をリポソームで投与することができる。
式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体で処方し、錠剤へと圧縮するかまたは好都合な経口投与のためのエリキシル剤もしくは液剤として処方するか、あるいは、筋肉内または静脈内の経路で投与することができる。化合物は、経皮的に投与することができ、持続放出剤形などとして処方することができる。式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物は、単独で投与しても互いに一緒に投与してもよく、また、他の公知の化合物と一緒に使用することもできる。
本明細書で使用するのに適した処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company(1985年)Philadelphia、PA、第17版)(これを参照により本明細書に組み込む)に見ることができる。さらに、薬物送達のための方法の簡単な概説については、Langer、Science(1990年)249巻:1527〜1533頁(これを参照により本明細書に組み込む)を参照されたい。本明細書で説明する医薬組成物は、当業者に公知の方法、すなわち、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の工程によって製造することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例示に過ぎず、限定しようとするものではない。
注射用には、式(A)〜(D)の化合物および(I)〜(XIV)ならびにDPP4阻害剤は、植物油もしくは類似の他のオイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に;望むなら、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの慣用的な添加助剤と一緒に、それらを溶解、懸濁または乳化させることによって製剤に処方することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水性液剤、好ましくはハンクス液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で処方することができる。経粘膜投与のためには、浸透すべきバリアに適した浸透剤を処方物に使用する。そうした浸透剤は当該分野で一般に公知である。
経口投与のためには、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびにDPP4阻害剤を、当該分野で周知の薬学的に許容される担体と一緒にすることによって容易に処方することができる。そうした担体は、これらの化合物を、治療を受ける患者によって経口摂取されるように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性の懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方できるようにする。経口使用のための医薬製剤は、これらの化合物を固体賦形剤と混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、望むなら適切な助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアをもたらすことによって得ることができる。適切な賦形剤は具体的には、フィラー、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類;セルロース調製品、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
適切なコーティングを含む糖衣錠コアが提供される。このためには、濃縮した糖溶液を用いることができ、この溶液は任意選択でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別しやすくするか、または異なる活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉軟カプセル剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、任意選択で安定剤と混合して含むことができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。すべての経口投与用処方物は、そうした投与に適した投薬形態でなければならない。
頬側投与用に、組成物は、慣用的な様式で処方された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
吸入による投与のためには、本発明で使用する化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用いて加圧パックまたは噴霧器からか、または噴射剤を使用しない乾燥粉末吸入器からエアゾールスプレーを提供する形で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、一定量が送達されるように弁を備えて投薬単位を決めるようにすることができる。吸入器または吹送器で使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル剤やカートリッジ剤は、その化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉体ベースの混合粉体を含めて処方することができる。
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方物は、保存剤を加えて単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの処方剤を含むことができる。
非経口投与用の医薬処方物は、水溶性形態の活性化合物の水性液剤を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適切な油性の注射用懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビビクルには、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルあるいはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択で、懸濁剤は、適切な安定剤または化合物の溶解度を高めて高度に濃縮された液剤を調製できるようにする薬剤も含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌の、発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であってよい。
化合物は、そのすべてが室温では固化しているが、体温で溶融する、例えば、ココアバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸用組成物でも処方することができる。
上記した処方物に加えて、化合物は、デボー製剤として処方することもできる。そうした長時間作用型の処方物は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内で)によるかまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料(例えば、許容されるオイル中の乳液として)またはイオン交換樹脂で、あるいは溶解性の小さい誘導体、例えば溶解性の小さい塩として処方することができる。
あるいは、疎水性医薬化合物のために、他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳液は、疎水性薬物用の送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。現在好ましい実施形態では、長期循環型、すなわち、ステルスリポソームを用いることができる。そうしたリポソームは、Woodleらの米国特許第5,013,556号に概略記載されている。本発明の化合物は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号および同第4,008,719号に記載されているものなどの制御放出手段および/または制御送達装置によっても投与することができる。
ジメチルスルホキシド(「DMSO」)などの特定の有機溶媒も使用することができるが、通常、毒性が高まるという犠牲を伴うことになる。さらに、化合物を、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、それらは当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、化合物を数時間から最大で100日間にわたって放出することができる。
医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。そうした担体または賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、その活性成分が治療有効量で含まれている組成物を含む。投与される組成物の量は、もちろん、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の深刻さ、投与方法および処方する医師の判断に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法で用いるいずれの化合物についても、治療有効用量を、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体へのマイクロドージングにより最初に推定することができる。
さらに、本明細書で説明する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、LD50、(個体数の50%致死用量)とED50(個体数の50%治療有効用量)を測定することによって判定することができる。毒性効果と治療効果の用量の比が治療指数であり、LD50とED50の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトにおいて使用するのに毒性のない投薬範囲で処方するために用いることができる。そうした化合物の投薬量は、毒性がないかまたはほとんどないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用する剤形、用いる投与経路に応じてこの範囲内で変えることができる。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる(例えば、Finglら、1975年In:The Pharmacological Basis of
Therapeutics、Ch. 1を参照されたい)。
Therapeutics、Ch. 1を参照されたい)。
単一の剤形を得るのに担体材料と一緒にできる式(I)〜(XIV)の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物の種および具体的な投与方式に応じて変わってくる。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物のための適切な単位用量は、例えば、好ましくは0.1mg〜約1000mgの活性化合物を含むことができる。好ましい単位用量は1mg〜約500mgである。より好ましい単位用量は1mg〜約300mgである。さらに好ましい単位用量は1mg〜約100mgである。そうした単位用量は、日に一回より多く、例えば日に2、3、4、5または6回投与することができるが、好ましくは日に1または2回である。したがって、70kg成人についての総投与量は一回の投与当たり、被験体の体重1Kgあたり0.001〜約15mgの範囲である。好ましい投与量は投与当たり、被験体の体重1Kgあたり0.01〜約1.5mgであり、そうした治療は、数週間または数カ月、場合によっては数年延長することができる。しかし、特定の任意の患者に対する具体的な用量レベルは、当業者に十分理解されているように、使用する具体的な化合物の活性;治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事;投与の時間および経路;排出速度;それまで投与されてきた他の薬物;ならびに治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することを理解されよう。
典型的な投薬量は、1日に1回もしくは1日に複数回、1mg〜約100mg錠剤もしくは1mg〜約300mgをとるか、または、活性成分を比例的に高い含有量で含む時間放出型のカプセル剤または錠剤を1日に1回とる投薬量である。時間放出効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧で徐々に放出するカプセル剤、または他の任意の制御放出手段によって得ることができる。
当業者に明らかなように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を用いる必要があり得る。さらに、臨床医または担当医師は、個々の患者の応答と併せて、いつどのようにして治療を開始し、中断し、調節し、または終了するかを知っているであろうことに留意されたい。
上記組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれにおいて使用するのに好ましい化合物は、上記に好ましいものとして挙げた化合物であることを理解されよう。上記組成物、方法およびキットのためにさらに好ましい他の化合物は、以下の非限定的な実施例において提供される化合物である。
(化学合成実施例)
一般的方法。
一般的方法。
水分および/または酸素感受性材料を含むすべての操作は、予め乾燥したガラス機器中、乾燥窒素雰囲気下で実施した。別段の言及のない限り、材料は市場の供給源から入手し、これをさらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Teledyne IscoからのRediSep
Rfシリカゲルカートリッジを用いてIsco Combiflash Companionで実施した。薄層クロマトグラフィーは、E.Merck(シリカゲル60PF254、0.25mm)から購入したプレコートしたプレートを用いて実施し、スポットを長波紫外光、続いて適切な着色剤を用いて可視化した。
Rfシリカゲルカートリッジを用いてIsco Combiflash Companionで実施した。薄層クロマトグラフィーは、E.Merck(シリカゲル60PF254、0.25mm)から購入したプレコートしたプレートを用いて実施し、スポットを長波紫外光、続いて適切な着色剤を用いて可視化した。
核磁気共鳴(「NMR」)スペクトルはVarian Inova−400共鳴分光計で記録した。1H NMR化学シフトは、内部標準としてTMSまたは残留溶媒シグナル(CHCl3=δ7.24、DMSO=δ2.50)を用いて、テトラメチルシラン(「TMS」)からのパーツパーミリオン(δ)ダウンフィールドで示した。1H NMRの情報は以下の形式で示した:多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線)、カップリング定数((J)、ヘルツで)、プロトン数。前に付けられているappは時々、真のシグナル多重度が分解されていない場合に適用し、brは当該シグナルがブロードであることを示す。
化合物はChemBioDraw Ultra Version 11.0を用いて命名した。
LCMS分析は、Phenomenex Luna 5ミクロンC18カラムを備えたPE SCIEX API 2000分光計を用いて実施した。
分取HPLCは、Phenomenexカラム(Gemini 10μ、C18、110A)およびUV/VIS156検出器を備えたGilson HPLC215リキッドハンドラーで実施した。
出発原料の製造について特に記載がない場合、化合物は公知のものであるか、あるいは、当該分野で公知であるかまたは実施例で開示されている方法と同様にして調製することができる。当業者は、本明細書で説明する合成手法が、本発明の化合物の調製方法を代表するだけに過ぎず、他の周知の方法も同様に用いることができることを理解されよう。これらに限定されないが、本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例によって、本発明をさらに例示する。
中間体の調製
(中間体1)
(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(2)
中間体の調製
(中間体1)
(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(2)
ステップB:エステル(1)(0.95g、3.68mmol)を無水THF(4mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.0M、4.05mL、4.05mmol)を10分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(5mL)に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈しセライト(celite)充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して所望のアルコール(2)を黄色油状物として得た。
(中間体2)
5−(ブロモメチル)−4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール(5)
5−(ブロモメチル)−4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール(5)
ステップB:ヒドラゾン(3)(3.0g、9.9mmol)を塩化チオニル(10mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。得られた溶液を水酸化ナトリウム(1.0N、50mL)の水溶液に徐々に注いだ。溶液をDCMで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜30%EtOAc)で精製して5−メチル−4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール(4)を黄色油状物として得た。
ステップC:テトラクロロメタン(40mL)中のチアジアゾール(4)(1.6g、9.08mmol)の溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(3.23g、18.2mmol)および過酸化ベンゾイル(0.314g、0.91mmol)を加えた。溶液を24時間還流させた。溶液を室温に冷却した後、テトラクロロメタンを真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(ヘキサン中に0〜30%EtOAc)を用いてクロマトグラフに付し、5−(ブロモメチル)−4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール(5)を単離した。
(中間体3)
(1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(8)
(1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(8)
ステップB:エタノール(30mL)中のエチル2−メトキシ−2−(フェニルアミノ)アセテート(6)(3.13g、15mmol)の溶液に、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(4.4g、22.5mmol)および炭酸カリウム(4.14g、30mmol)を加えた。懸濁液を65℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製してエチル1−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(7)を得た。
ステップC:エステル(7)(0.80g、3.70mmol)を無水THF(4mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.0M、3.7mL、3.7mmol)を10分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに60分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(5mL)に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して所望のアルコール(8)を得た。
(中間体4)
5−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール(11)
5−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール(11)
ステップB:THF(10mL)中のエチル1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(9)(1.99g、9.46mmol)の0℃での溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1M、15mL、15mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、10mLのEtOAcを加え、混合物を10分間攪拌した。水(15mL)を加え、混合物をさらに10分間攪拌し、セライトでろ過し、EtOAcで濯いだ。ろ液をEtOAcとH2O/ブラインに分配させ、H2O/ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して1.73gの所望のアルコール(10)を無色液体として得た。生成物は、続く臭素化工程で直接使用するのに十分高い純度であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.97(s,1H),4.62(d,J=5.8Hz,2H),3.87(d,J=7.5Hz,2H),2.35−2.25(m,1H),2.25(s,3H),0.90(d,J=6.7Hz,6H)。
ステップC:ジクロロメタン(10mL)中の粗エチル(1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(10)(1.72g)およびPPh3(2.99g)の0℃での溶液に、CBr4(3.76g)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応溶液を真空下で濃縮した。シリカゲル(ヘキサン中に0〜40%EtOAc)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して1.614gの(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール(11)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.05(s,1H),4.43(s,2H),3.85(d,J=7.5Hz,2H),2.38−2.24(m,1H),2.23(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,6H)。
(中間体5)
エチル2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル)アセテート(20)
エチル2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル)アセテート(20)
ステップB:エーテル(150mL)中のN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(TCI−Americaカタログ番号M0527、乾燥重量ベースで10g、0.068mol)の0℃での混合物に、水(21mL)の中のKOH(12.60g)の冷溶液を加えた。2分間攪拌した後、得られたジアゾメタンの黄色エーテル溶液の一部を、エーテル(100mL)中のエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アクリレート(12)(2.28g、0.010mol)の0℃での溶液に加えた。酢酸パラジウム(II)(0.372g、1.66mmol)の一部を加え、次いでジアゾメタン溶液の一部を追加的に加えた。すべてのジアゾメタン溶液および酢酸パラジウム(II)が添加されるまで、この過程を続行した。得られた暗黒色混合物を0〜5℃で4時間攪拌し、酢酸(6滴)を加えて過剰の試薬をすべてクエンチした。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル(ヘキサン中に0〜30%EtOAc)を用いてクロマトグラフィーで精製して2.04gの所望生成物を白色固体(13)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(d,J=8.4Hz,2H),5.05(br,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),2.45−2.40(m,1H),1.87−1.74(m,1H),1.39−1.14(m,5H)。
ステップC:DMF(15mL)中のエチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(13)(2.04g、8.4mmol)およびK2CO3(1.69g、12.2mmol)の混合物に、臭化ベンジル(1.88g、11mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルと水に分配させた。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル(ヘキサン中に0〜20%EtOAc)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.76gの所望生成物(14)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50−7.43(m,2H),7.38−7.32(m,3H),6.62(d,J=9.0Hz,2H),5.12(s,2H),4.19−4.11(m,2H),2.43−2.38(m,1H),1.89−1.76(m,1H),1.65−1.58(m,1H),1.29−1.15(m,4H)。
ステップD:THF(10mL)中のエチル2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(14)(2.74g、8.24mmol)の0℃での溶液に、LiAlH4(エーテル中に1N、12.5mL)の溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、8mLのEtOAcを加え、溶液を10分間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物をさらに10分間攪拌し、セライトでろ過し、EtOAcで濯いだ。溶液をEtOAcとH2O/ブラインに分配させ、H2O/ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して2.25gの所望生成物(15)を無色液体として得た。生成物は、続くスワン(Swern)酸化で直接使用するのに十分高い純度であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49−7.39(m,2H),7.39−7.33(m,3H),6.59(d,J=9.2Hz,2H),5.10(s,2H),3.68−3.51(m,2H),1.81−1.68(m,1H),1.47−1.20(m,1H),1.02−0.83(m,2H)。
ステップE:DMSO(2.5mL)を無水CH2Cl2(15mL)中の塩化オキサリル(oxalyl choride)(2.12g、16.7mmol)の−78℃での溶液に加え、次いでCH2Cl2(5mL)中の(2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−シクロプロピル)メタノール(15)(2.25g、7.75mmol)の溶液を加え、続いてEt3N(5.6mL)を加えた。シリカゲル(0〜30%)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.07gの所望生成物(16)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.37(s,1H),7.47−7.41(m,2H),7.40−7.29(m,3H),6.65(d,J=7.1Hz,2H),5.13(s,2H),2.59−2.45(m,1H),2.19−2.10(m,1H),1.78−1.65(m,1H),1.51−1.36(m,1H)。
ステップF、GおよびH:これらの反応を米国特許(米国特許出願公開第2004/0092538号、40〜41頁)に記載されている手順に従って実施した。
ステップI:EtOAc/EtOH(5mL/10mL)中のエチル2−(2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アセテート(19)(0.782g、2.25mmol)の溶液に、159mgの10%Pd/Cを加え、混合物をH2バルーン下で終夜攪拌した。セライトでろ過した後、EtOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して0.508gの所望生成物(20)を淡黄色液体として得た。生成物は、続くカップリングで直接使用するのに十分高い純度であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(d,J=8.4Hz,2H),4.96(br,1H),4.23−4.05(m,2H),2.50−2.26(m,2H),1.70−1.66(m,1H),1.33−1.19(m,4H),0.97−0.79(m,2H)。
(中間体6)
(4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メタノール(23)
(4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メタノール(23)
ステップB:DMF(2mL)中の(21)および2−ヨードプロパンの溶液に、水素化ナトリウム(60%、0.026g、0.646mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間加熱した。冷却後、水を加え(2mL)、溶液を酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して予想生成物(22)を得た。
ステップC:エステル(22)(0.310g、1.35mmol)を無水THF(4mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.0M、1.6mL、1.6mmol)を10分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに60分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(5mL)に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して所望のアルコール(23)を得た。
(中間体7)
メチル2−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(26)
メチル2−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(26)
ステップB:エタノール(20mL)中の(E)−エチル2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−イリデン)アセテート(24)(810mg、3.29mmol)の溶液に、Pd/C(81mg、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル2−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(25)を得た。
ステップC:(31mL)のジクロロメタン中のエチル2−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(25)(766mg、3.09mmol)の0℃での溶液に、三臭化ホウ素(2.92mL、30.9mmol)を加え、3時間攪拌した。反応物をメタノールで非常にゆっくりクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してメチル2−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(26)を得た。
(中間体8)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノエート(30)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノエート(30)
ステップB:ジメチルホルムアミド(100mL)中の3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(27)(8.26g、52.2mmol)および炭酸カリウム(14.4g、104.4mmol)の混合物に、塩化ベンジル(7.2mL、62.7mmol)を加え、50℃で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(28)を得た。
ステップC:テトラヒドロフラン(53mL)中の4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(28)(1.32g、5.34mmol)および(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(2.32g、6.41mmol)の溶液を2時間還流させた。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(E)−エチル3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルアクリレート(29)を得た。
ステップD:エタノール(25mL)中の(E)−エチル3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルアクリレート(29)(1.4g、4.21mmol)の溶液に、Pd/C(140mg、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノエート(30)を得た。
(中間体9)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート(34)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート(34)
ステップB:リチウムジイソプロピルアミド(5mL、10.1mmol、2Mテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン)を、テトラヒドロフラン(4mL)中のイソ酪酸エチル(1.36mL、10.1mmol)の−78℃での溶液に加え、2時間攪拌した。3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(31)(754mg、4.38mmol)を加え、反応物を終夜かけて室温に加温した。水でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(32)を得た。
ステップC:エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(32)(200mg、0.69mmol)、トリエチルシラン(62μL、0.76mmol)およびジクロロメタン(2mL)の0℃で溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(95μL、0.76mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。TLCにより出発原料がまだ残っていたので、さらに0.5mLのトリエチルシランおよび0.5mLのボロントリフルオリドジエチルエーテラートを加え、室温で終夜攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート(33)を得た。
ステップD:ジクロロメタン(6mL)中のエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート(33)(155.7mg、0.57mmol)の0℃での溶液に、三臭化ホウ素(0.54mL、5.71mmol)を加え、3時間攪拌した。反応物をエタノールで非常にゆっくりクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート(34)を得た。
(中間体10)
エチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルオキシ)アセテート(37)
エチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルオキシ)アセテート(37)
ステップB:テトラヒドロフラン(35mL)中の(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)メタノール(35)(890mg、3.56mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(156mg、3.91mmol、鉱油中に60%)を加え、室温で30分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(Ethylbromoaceate)(0.44mL、3.91mmol)を加え、反応物を終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)アセテート(36)を得た。
ステップC:エタノール(25mL)中のエチル2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)アセテート(36)(363mg、1.08mmol)の溶液にPd/C(36mg、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルオキシ)アセテート(37)を得た。
(中間体11)
(R)−4−ベンジル−3−((S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(40)および(R)−4−ベンジル−3−((R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(41)
(R)−4−ベンジル−3−((S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(40)および(R)−4−ベンジル−3−((R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(41)
ステップB:テトラヒドロフラン(10mL)、水(10mL)およびメタノール(20mL)の中の3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパノエート(38)(1.09g、3.26mmol)の混合物に、水酸化リチウム(547mg、13.04mmol)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応物を濃縮し、1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(39)を得た。
ステップC:テトラヒドロフラン(2.5mL)中の3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(0.99g、3.23mmol)の0℃での溶液に、トリエチルアミン(0.50mL、3.57mmol)および塩化ピバロイル(0.44mL、3.57mmol)を加え、反応物を30分間攪拌した。別のフラスコで、(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(0.48g、2.69mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、−78℃に冷却した。nBuLi(1.77mL、2.69mmol、ヘキサン中に1.52M)を加え、反応物を30分間攪拌した。3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸の溶液を、(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン溶液に加え、−78℃で3時間、室温で30分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2つのジアステレオマー((R)−4−ベンジル−3−((R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オンおよび((R)−4−ベンジル−3−((S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オンを得た。
(中間体12)
エチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)アセテート(42)
エチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)アセテート(42)
(中間体13)
(5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノール(44)
(5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノール(44)
ステップB:テトラヒドロフラン(43mL)中のエチル5−フェニルチアゾール−4−カルボキシレート(43)(1g、4.28mmol)の0℃での溶液に、水素化アルミニウムリチウム(4.3mL、4.28mmol、テトラヒドロフラン中に1M)を加え、反応物を終夜かけて室温に加温した。反応物を水でクエンチし、セライトでろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびEtOAcを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノール(44)を得た。
(中間体14)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジフルオロプロパノエート(46)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジフルオロプロパノエート(46)
(中間体15)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−フルオロプロパノエート(48)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−フルオロプロパノエート(48)
ステップB:化合物(47)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、その溶液に、100mgの10%Pd/Cを加え、混合物をH2バルーンで24時間攪拌した。セライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して固体(48)(0.6g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.81(d,J=8.4Hz,2H),5.2(br,1H),5.05(ddd,J=52,7,4Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.2−3(m,2H),1.28(d,J=7.2Hz,2H)。
(中間体16)
エチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)シクロプロパンカルボキシレート(52)
エチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)シクロプロパンカルボキシレート(52)
ステップB:水素化ナトリウム(0.24g、6mmol)を、無水THF(20mL)中の2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)アセトアルデヒド(49)(1.3g、5mmol)とトリエチルホスホノアセテート(1.3g、6mmol)の室温での混合物に加えた。反応物を5時間攪拌し、H2Oでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物(50)(1.1g)を得た。
ステップC:エーテル(150mL)中のN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(乾燥重量ベースで10g、0.068mol)の0℃での混合物に、水(21mL)の中のKOH(12.60g)の冷溶液を滴下した。2分間攪拌した後、最上層で得られたジアゾメタンの黄色エーテル溶液を、酢酸パラジウム(II)(0.4g、1.78mmol)と交互に加えながら、エーテル(50mL)中のエチル(E)−エチル4−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタ−2−エノエート(50)(1.1g、3.3mol)の0℃での溶液に加えた。得られた暗黒色の混合物を0〜5℃で4時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して所望生成物(51)(1g)を黄色油状物として得た。
ステップD:エステル(51)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、その溶液に100mgの10%Pd/Cを加え、混合物をH2バルーンで終夜攪拌した。セライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物(52)(0.7g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(d,J=8.4Hz,2H),4.96(br,1H),4.23−4.05(m,2H),2.50−2.26(m,2H),1.70−1.66(m,1H),1.33−1.19(m,4H),0.97−0.79(m,2H)。
(中間体17)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(53)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(53)
ステップB:エタノール(20mL)中の(E)−エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アクリレート(12)(0.751g、3.29mmol)の溶液に、Pd/C(81mg、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(53)を得た。
(中間体18)
(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(251)
(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(251)
ステップB:エステル(250)(0.600g、2.40mmol)を無水THF(24mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.0M、2.9mL、2.9mmol)を10分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに60分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、酢酸エチル(5mL)に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して所望のアルコール(251)を得た。
(中間体19)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパノエート(254)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパノエート(254)
ステップB:THF(56mL)中の(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(252)(1.61g、3.76mmol)の溶液に、DBU(0.67mL、4.51mmol)を加え、反応物を室温で10分間攪拌した。4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.40g、5.64mmol)を一括して加え、反応物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加え、固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜30%EtOAc)で精製して(Z)−エチル3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシアクリレート(253)を得た。
ステップC:エタノール(25mL)中の(Z)−エチル3−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシアクリレート(253)(1.3g、3.59mmol)の溶液にPd/C(140mg、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパノエート(0.81g)(254)を得た。
(中間体20)
エチル2−(6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセテート(260)
エチル2−(6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセテート(260)
ステップB:エタノール(40mL)中の(255)(25g、127mmol)の溶液に、Pd/C(2g、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮して化合物(256)を得た。
ステップC:20mLのμ波管に化合物(256)(2.00g、10.1mmol)およびメチルスルホン酸(15mL)を加えた。この管を密封し、90℃で10分間加熱した。得られた溶液を氷浴に注ぎ、NaOH水溶液でpH7に中和した。得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄して化合物(257)を得た。
ステップD:トルエン/THF(50:1、40mL)中のケトン(257)(3.56g、19.8mmol)の溶液に、Zno末(2.6g、39.6mmol)および塩化銅(I)(0.4g、3.96mmol)を加えた。懸濁液を90℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、エチルブロモアセテート(3.4mL、31.6mmol)を加えた。懸濁液を100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、HCl水溶液(50mL、2N)を加え、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して所望のエステル(258)を異性体の混合物として得た。
ステップE:エタノール(10mL)中の(258)(0.79g、3.2mmol)の溶液に、Pd/C(0.08g、10%Degussa型)を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で3回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮して化合物(259)を得た。
ステップF:ジクロロメタン(40mL)中のエステル(259)(1.06g、4.2mmol)の0℃での溶液に、三臭化ホウ素(3.96mL、41.9mmol)を加えた。溶液を2時間攪拌し、エタノール(5mL)、続いて重炭酸ナトリウム(5mL)の飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して予想生成物(260)を得た。
(中間体21)
メチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボキシレート(261)
メチル2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボキシレート(261)
(中間体22)
ベンジル3−(4−ヒドロキシベンジリデン)シクロブタンカルボキシレート(262)
ベンジル3−(4−ヒドロキシベンジリデン)シクロブタンカルボキシレート(262)
(中間体23)
エチル3−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノエート(265)
エチル3−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパノエート(265)
ステップB:化合物(264)を、29の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
ステップC:化合物(265)を、30の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
(中間体24)
エチル2−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセテート(268)
エチル2−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセテート(268)
ステップB:EtOH(50.0mL)中の化合物(266)(0.792g、3.22mmol)の混合物を水素ガス雰囲気下室温で12時間Pd/C(0.100g)で還元して化合物(267)(0.709g、88.8%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.70(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.61(d,J=2.5Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.38−3.22(m,1H),2.82−2.60(m,3H),2.57−2.41(m,1H),1.96−1.62(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップC:窒素ガス雰囲気下0℃でのDCM(30.0mL)中の化合物(267)(0.709g、2.85mmol)の混合物に、三臭化ホウ素(0.809mL、8.56mmol)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、0℃でEtOHで徐々にクエンチした。反応物をNaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下除去して化合物(268)(0.600g、89.9%)を得た。LC−MS ESI m/z;実測値:235.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.62(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.54(d,J=2.5Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.37−3.15(m,1H),2.80−2.57(m,3H),2.57−2.40(m,1H),1.98−1.50(m,4H),1.36−1.13(m,3H)。
(中間体25)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ブタノエート(270)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ブタノエート(270)
ステップB:化合物(270)を53の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
(中間体26)
エチル1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(271)
エチル1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(271)
(中間体27)
エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルブタノエート(275)
エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルブタノエート(275)
ステップD:化合物(275)を34の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
(中間体28)
メチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタノエート(277)
メチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタノエート(277)
ステップB:この粗生成物(276)を無水MeOH(40mL)に溶解し、ジオキサン中の4N HCl(10mL)を加えた。混合物を密封フラスコ中55℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物(277)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.83(d,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),3.57(s,3H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.59(t,J=6.0Hz,2H)。
(中間体29)
エチル5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルペンタノエート(279)
エチル5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルペンタノエート(279)
ステップB:化合物(279)を、267の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
(中間体30)
エチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルブタノエート(281)
エチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルブタノエート(281)
ステップB:化合物(281)を、267の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
(中間体31および32)
2−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(282)および2−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(283)
2−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(282)および2−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(283)
以下の中間体を業者から購入し、本発明の代表的な化合物の1つまたは複数を合成するのに用いた。
ステップB:THF(1mL)およびメタノール(1mL)の中の中間体(54)(0.270g、0.630mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.0M、1.0mL)の溶液を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc(5mL)で希釈した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して単離し表題化合物(55)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,2H),7.46(t,2H),7.37(t,1H),6.74(d,2H),6.30(s,1H),5.02(s,2H),3.04(m,1H),2.88(t,2H),2.64(t,2H),1.28(d,6H)。
(実施例2)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート(57)
エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート(57)
ステップB:THF(1mL)およびメタノール(1mL)の中の中間体(56)(0.318g、0.787mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.0M、1.0mL)の溶液を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc(5mL)で希釈した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して単離し表題化合物(57)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(d,2H),7.55−7.45(m,3H),6.79(d,2H),5.52(s,2H),2.89(t,2H),2.67(t,2H)。
(実施例3)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(59)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(59)
ステップB:THF(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の中の中間体(58)(0.040g、0.103mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.0M、0.5mL)の溶液を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc(3mL)で希釈した。有機層をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して単離し表題化合物(59)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(s,1H),7.56−7.54(m,5H),7.06(s,1H),6.74(d,2H),4.98(s,2H),2.88(t,2H),2.63(t,2H)。
(実施例4)
2−(2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル)シクロプロピル)酢酸(62)
2−(2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル)シクロプロピル)酢酸(62)
ステップB:MeOH(2mL)中の上記で得られたエチル2−(2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アセテート(61)(108.6mg、0.24mmol)の溶液に、10%LiOH(2mL)の水溶液を加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を6N HCl(1mL)で酸性化し、EtOAcとH2Oに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。HPLCで精製して73.5mgの所望生成物(62)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=9.6Hz,2H),6.33(s,1H),5.07(s,2H),2.38−2.23(m,2H),2.19(s,3H),1.79−1.67(m,1H),1.28−1.15(m,1H),1.03−0.77(m,2H)。
(実施例5)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(65)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(65)
ステップB:無水DMF(8mL)中のエチル3−(3,5−ジフルオロ−4−(プロパ−2−イニルオキシ)フェニル)プロパノエート(63)およびフェニラジドの溶液をマイクロ波反応器中、110℃で20分間加熱した。反応物をH2Oで希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物(64)を得た。
ステップC:THF(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の中の中間体(64)(0.100g、0.258mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.0M、0.5mL)の溶液を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc(3mL)で希釈した。有機層をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して単離し表題化合物(65)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75−7.71(m,3H),7.6−7.5(m,3H),6.76(d,J=9.2Hz,1H),5.13(s,2H),2.89(t,J=7.4Hz,2H),2.66(t,J=7.4Hz,2H)。
当業者に明らかな適切な出発原料を用いて上記実施例で説明した手順に従って調製した本発明の代表的な化合物を以下に示す。
(実施例6)
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−酢酸(67)
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)−酢酸(67)
(実施例7)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(68)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(68)
(実施例8)
2−(2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロピル)酢酸(69)
(実施例9)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(70)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(70)
(実施例10)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(71)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(71)
(実施例11)
3−(4−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(72)
3−(4−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(72)
(実施例12)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(73)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(73)
(実施例13)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(74)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(74)
(実施例14)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(75)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(75)
(実施例15)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(76)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(76)
(実施例16)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(77)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(77)
(実施例17)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(78)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(78)
(実施例18)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(79)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(79)
(実施例19)
3−(4−((3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール−4’−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(80)
3−(4−((3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール−4’−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(80)
(実施例20)
3−(4−((3−(1H−ピロール−1−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(81)
3−(4−((3−(1H−ピロール−1−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(81)
(実施例21)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−メトキシフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(82)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(4−メトキシフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(82)
(実施例22)
3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(83)
3−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(83)
(実施例23)
3−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(84)
3−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(84)
(実施例24)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(85)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(85)
(実施例25)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(86)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(86)
(実施例26)
3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソエトキシ)フェニル)プロパン酸(87)
3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソエトキシ)フェニル)プロパン酸(87)
(実施例27)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(88)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(88)
(実施例28)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルチアゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(89)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−フェニルチアゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(89)
(実施例29)
2−(4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニルチオ)酢酸(90)
2−(4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニルチオ)酢酸(90)
(実施例30)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(91)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(91)
(実施例31)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(92)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(92)
(実施例32)
3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(93)
3−(4−((4−(3−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(93)
(実施例33)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル) シクロプロパンカルボン酸(94)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル) シクロプロパンカルボン酸(94)
(実施例34)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルオキシ)酢酸(95)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルオキシ)酢酸(95)
(実施例35)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)酢酸(96)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジルオキシ)酢酸(96)
(実施例36)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(97)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(97)
(実施例37)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(98)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(98)
(実施例38)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸(99)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸(99)
(実施例39)
2−(6−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(100)
2−(6−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(100)
(実施例40)
2−(6−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(101)
2−(6−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(101)
(実施例41)
3−(4−((1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(102)
3−(4−((1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(102)
(実施例42)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(103)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(103)
(実施例43)
(R)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(104)
(R)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(104)
(実施例44)
(S)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(105)
(S)−3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(105)
(実施例45)
4−(4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(106)
4−(4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(106)
(実施例46)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(107)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(107)
(実施例47)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(108)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(108)
(実施例48)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(109)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(109)
(実施例49)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(110)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(110)
(実施例50)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(111)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(111)
(実施例51)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(112)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(112)
(実施例52)
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(113)
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(113)
(実施例53)
3−(4−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(114)
3−(4−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(114)
(実施例54)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロプロパン酸(115)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロプロパン酸(115)
(実施例55)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(116)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(116)
(実施例56)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(117)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(117)
(実施例57)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(118)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸(118)
(実施例58)
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(119)
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(119)
(実施例59)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(120)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(120)
(実施例60)
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(121)
2−(5−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(121)
(実施例61)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(122)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン酸(122)
(実施例62)
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(123)
3−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(123)
(実施例63)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(124)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(124)
(実施例64)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(125)
2−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(125)
(実施例65)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(126)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(126)
(実施例66)
(R)−2−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸(127)
(R)−2−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸(127)
(実施例67)
4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−オキソブタン酸(128)
4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−オキソブタン酸(128)
(実施例68)
(Z)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−(メトキシイミノ)ブタン酸(129)
(Z)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−(メトキシイミノ)ブタン酸(129)
(実施例69)
(E)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン酸(130)
(E)−4−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタ−2−エン酸(130)
ステップB:無水THF(4mL)中の化合物(302)(0.1g、0.279mmol)とNaH(鉱油中の60%分散液、18mg)の0℃での混合物に、トリエチル2−ホスホノアセテート(0.089mL、0.446mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間攪拌した。反応物を氷水(30mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。溶媒を真空下で除去し、生成物(303)を次の工程でさらに精製することなく使用した。
ステップC:化合物(130)を、57の合成で記載したのと同様の方法で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.91−7.88(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.23−7.13(m,2H),7.07−7.01(d,J=8.4Hz,2H),5.69−5.66(m,2H),3.37(s,1H),3.07(s,2H),1.88(s,3H)。
ステップC:化合物(130)を、57の合成で記載したのと同様の方法で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.91−7.88(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.23−7.13(m,2H),7.07−7.01(d,J=8.4Hz,2H),5.69−5.66(m,2H),3.37(s,1H),3.07(s,2H),1.88(s,3H)。
(実施例70)
(E)−5−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタ−2−エン酸(131)
(E)−5−(4−((4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタ−2−エン酸(131)
(実施例71)
5−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタン酸(132)
5−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルペンタン酸(132)
(実施例72)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(133)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(133)
(実施例73)
3−(4−((4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(134)
3−(4−((4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(134)
(実施例74)
3−(4−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(135)
3−(4−((1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸(135)
(実施例75)
3−(4−((4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(136)
3−(4−((4−イソプロポキシ−2−メチルチアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸(136)
(実施例76)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(137)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(4−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(137)
(実施例77)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(138)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(138)
(実施例78)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(139)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン酸(139)
(実施例79)
3−(4−((1−(4−カルバモイルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(140)
3−(4−((1−(4−カルバモイルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(140)
(実施例80)
3−(4−((1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(141)
3−(4−((1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(141)
(実施例81)
3−(4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(142)
3−(4−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(142)
(実施例82)
3−(4−((1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(143)
3−(4−((1−(4−ブチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(143)
(実施例83)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(144)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(144)
(実施例84)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(145)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(145)
(実施例85)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(3−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(146)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−(3−イソプロピルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(146)
ESI m/z;実測値428.7[M+H]+。
(実施例86)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(147)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(147)
(実施例87)
3−(4−((1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(148)
3−(4−((1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(148)
2.31(s,3H),2.30(s,6H),1.20(d,J=7.2Hz,3H). LC−MS ESI m/z;実測値413.2[M−H]−。
(実施例88)
3−(4−((1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(149)
3−(4−((1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(149)
(実施例89)
3−(4−((1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(150)
3−(4−((1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(150)
(実施例90)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(151)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(151)
(実施例91)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(152)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(152)
(実施例92)
3−(4−((1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(153)
3−(4−((1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(153)
(実施例93)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(154)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(154)
(実施例94)
3−(4−((1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(155)
3−(4−((1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(155)
(実施例95)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(156)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(156)
(実施例96)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(157)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(157)
(実施例97)
3−(4−((1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(158)
3−(4−((1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(158)
(実施例98)
(R)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(159)
(R)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(159)
(実施例99)
(S)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(160)
(S)−3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(160)
(実施例100)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(161)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(161)
(実施例101)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(162)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(162)
(実施例102)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシプロパン酸(163)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−エトキシプロパン酸(163)
m/z;実測値450.8[M+H]+。
(実施例103)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(164)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(164)
(実施例104)
3−(4−((1−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(165)
3−(4−((1−(4−シクロヘキシルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(165)
ESI m/z;実測値469.1[M+H]+。
(実施例105)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(166)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(4−プロピルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(166)
(実施例106)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(167)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(167)
(実施例107)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸(168)
2−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸(168)
(実施例108)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(169)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(169)
(実施例109)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(170)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(170)
(実施例110)
3−(4−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(171)
3−(4−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(171)
(実施例111)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)ベンジリデン)シクロブタンカルボン酸(172)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)ベンジリデン)シクロブタンカルボン酸(172)
(実施例112)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(173)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン酸(173)
(実施例113)
3−(3,5−ジクロロ−4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(174)
3−(3,5−ジクロロ−4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(174)
(実施例114)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(175)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((1−メチル−5−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(175)
(実施例115)
3−(4−((5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(176)
3−(4−((5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(176)
(実施例116)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(177)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((5−メチル−2−フェニルフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(177)
LC−MS ESI m/z;実測値385.0[M−H]−。
(実施例117)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(178)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(178)
(実施例118)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチルフェニル)プロパン酸(179)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチルフェニル)プロパン酸(179)
(実施例119)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(180)
2−(5−((1−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(180)
(実施例120)
2−(5−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(181)
2−(5−((1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(181)
(実施例121)
2−(5−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(182)
2−(5−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸(182)
(実施例122)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(183)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(183)
(実施例123)
2−(6−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸(184)
2−(6−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸(184)
(実施例124)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(185)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン酸(185)
(実施例125)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(186)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(186)
(実施例126)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(187)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−メチルブタン酸(187)
(実施例127)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(188)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(188)
(実施例128)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(189)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(189)
(実施例129)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(190)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(190)
(実施例130)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(191)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(191)
(実施例131)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(192)
4−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(192)
(実施例132)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(193)
4−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−2−メチルブタン酸(193)
(実施例133)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)プロパン酸(194)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)プロパン酸(194)
(実施例134)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(195)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(195)
(実施例135)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチル−3−フルオロフェニル)プロパン酸(196)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2−エチル−3−フルオロフェニル)プロパン酸(196)
(実施例136)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(197)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(197)
(実施例137)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(198)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸(198)
(実施例138)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(199)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(199)
(実施例139)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(200)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(200)
(実施例140)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(201)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(201)
(実施例141)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(202)
3−(4−((1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸(202)
(実施例142)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン酸(203)
3−(4−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン酸(203)
(実施例143)
3−(7−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸(207)
3−(7−((1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸(207)
ステップB:THF(1mL)およびメタノール(1mL)の中の中間体(206)(0.182g、0.415mmol)の溶液に、水酸化リチウム溶液(1.0M、1.0mL)を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。混合物を1M HClで酸性化し、白色固体をろ取して所望の酸(207)を得た。
(生物学的実施例)
(生物学的実施例1)
GPR120安定細胞系
ヒトGPR120安定細胞系をMultispan Inc(26219 Eden Landing Road、Hayward、CA94545)から購入した。このGPR120細胞系を、Gqi5を共発現するHEK293細胞中で生成させた。この細胞系では、Flagエピトープ標識(DYKDDDDK)をヒトGPR120タンパク質のアミノ末端に融合させた。
アッセイ
細胞内Ca2+の濃度を以下のようにして測定した。ヒトGPR120細胞を、ウェル当たり70,000の細胞で96ウェルプレート(ポリ−D−リシンコーティングした黒色/透明プレート、Greiner Bio−One)に播種し、37℃および5%CO2の条件下で終夜培養した。10mLのアッセイ緩衝液(HBSS/20mM HEPES、pH7.4)をFLIPR Calcium4アッセイバルクキット(Molecular Devices)に加えてCa2+アッセイ用染料ストック溶液を調製した。0.5mLのCa2+アッセイ染料ストック溶液を10mLのアッセイ緩衝液でさらに希釈して10mLのCa2+アッセイ用染料溶液を調製した。細胞の培地を取り出し、直ちに100μlのCa2+アッセイ染料溶液を各ウェルに分注し、続いて37℃、5%CO2で50分間インキュベーションしてCa2+染料を細胞中に取り込んだ。次いで、細胞プレートをFlexstation(Molecular Devices)中に37℃で20分間置いた。化合物を100%DMSOに溶解させ、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、読み取る前に、Flexstation中に置き、同時に細胞プレートで、37℃で20分間インキュベートした。化合物の添加(25μl/ウェル)に続いて、Flexstationを用いて、485nmの励起波長および525の発光波長(515nmの自動カットオフで)で蛍光強度を直ちに測定した。得られる蛍光強度の増大は、細胞内Ca2+レベルの増大と対応する。
化合物の活性の判定
化合物を20mMの濃度になるように100%DMSO中に溶解してストック溶液を得た。ヒトGPR120に対する活性を判定するために、96ウェルプレート中で、ヒトGPR120を安定に発現する細胞(上記)に0.00001〜20μMの範囲の8つの所望濃度で化合物を添加し、蛍光強度を2秒間隔で90秒間測定した。EC50値(アゴニストの最大活性の50%が観察されるGPR120アゴニストの濃度)を、蛍光強度の変化(Max−Min)を利用して計算した。
(生物学的実施例)
(生物学的実施例1)
GPR120安定細胞系
ヒトGPR120安定細胞系をMultispan Inc(26219 Eden Landing Road、Hayward、CA94545)から購入した。このGPR120細胞系を、Gqi5を共発現するHEK293細胞中で生成させた。この細胞系では、Flagエピトープ標識(DYKDDDDK)をヒトGPR120タンパク質のアミノ末端に融合させた。
アッセイ
細胞内Ca2+の濃度を以下のようにして測定した。ヒトGPR120細胞を、ウェル当たり70,000の細胞で96ウェルプレート(ポリ−D−リシンコーティングした黒色/透明プレート、Greiner Bio−One)に播種し、37℃および5%CO2の条件下で終夜培養した。10mLのアッセイ緩衝液(HBSS/20mM HEPES、pH7.4)をFLIPR Calcium4アッセイバルクキット(Molecular Devices)に加えてCa2+アッセイ用染料ストック溶液を調製した。0.5mLのCa2+アッセイ染料ストック溶液を10mLのアッセイ緩衝液でさらに希釈して10mLのCa2+アッセイ用染料溶液を調製した。細胞の培地を取り出し、直ちに100μlのCa2+アッセイ染料溶液を各ウェルに分注し、続いて37℃、5%CO2で50分間インキュベーションしてCa2+染料を細胞中に取り込んだ。次いで、細胞プレートをFlexstation(Molecular Devices)中に37℃で20分間置いた。化合物を100%DMSOに溶解させ、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、読み取る前に、Flexstation中に置き、同時に細胞プレートで、37℃で20分間インキュベートした。化合物の添加(25μl/ウェル)に続いて、Flexstationを用いて、485nmの励起波長および525の発光波長(515nmの自動カットオフで)で蛍光強度を直ちに測定した。得られる蛍光強度の増大は、細胞内Ca2+レベルの増大と対応する。
化合物の活性の判定
化合物を20mMの濃度になるように100%DMSO中に溶解してストック溶液を得た。ヒトGPR120に対する活性を判定するために、96ウェルプレート中で、ヒトGPR120を安定に発現する細胞(上記)に0.00001〜20μMの範囲の8つの所望濃度で化合物を添加し、蛍光強度を2秒間隔で90秒間測定した。EC50値(アゴニストの最大活性の50%が観察されるGPR120アゴニストの濃度)を、蛍光強度の変化(Max−Min)を利用して計算した。
試験化合物についての活性率%を測定するために、特定の濃度で得られた蛍光強度値を、GPR120受容体の完全アゴニストとして作用する基準化合物GW9508(4−[[(3−フェノキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸;British Journal of Pharmacology 2006年148巻、619〜628頁)について得られた最大蛍光強度値と比較した。GW9508の最大活性%を活性率100%とした。典型的には、GW9508活性は約6.7μMの濃度で最大に達した。この方法で試験した化合物の活性を以下の表1に示し、6.7μMでのGW9508最大活性率と比較した5μM化合物での活性率%として表す。
いくつかの実施形態では、式(A)〜(D)および(I)〜(XIV)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩は、ヒトGPR120に対して10μM未満のEC50を有する。他の態様では、これらの化合物は1μM未満のEC50を有する。
3T3−L1脂肪細胞におけるグルコース取り込み
3T3−L1線維芽細胞を成長培地(10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたDMEM)中に播種し、2〜3日ごとに培地を変更しながら7日間、コンフルエンス(confluence)に達するまで成長させる。10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、698nMウシインスリン、518μM IBMXおよび248nMデキサメタゾンを補充されたDMEM中で細胞をインキュベートすることによって、脂肪細胞中への分化を誘発させる。グルコース取り込み活性を、2−デオキシ−D−[3H]グルコースの取り込みを測定して判定する。つまり、3T3−L1脂肪細胞を、PBSで2回、脂肪細胞緩衝液(FCB:125mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、2.6mM MgSO4、25mMヘペス、2mMピルビン酸塩および2%BSA、0.2μmを滅菌ろ過したもの)で1回洗浄し、FCB中、GPR120アゴニストで、37℃で30分間インキュベートする。インスリンをFCB中で指定濃度で調製し、細胞に加え、37℃で20分間インキュベートする。2−デオキシ−D−[3H]グルコース(FCB中に0.083μCi/mLおよび1.1mM 2−デオキシ−D−グルコース)を加えてグルコース取り込みを開始させ、37℃で10分間インキュベートする。ウェルの内容物を取り出してグルコース取り込みを終了させ、細胞を冷PBSで3回洗浄する。細胞をシンチレーション溶液で溶解させ、細胞に保持された2−デオキシ−D−[3H]グルコースを数える(MicroBeta TriLux 1450− Perkin Elmer)。細胞の生存率を、CellTitre−Gloルミネッセンス細胞生存率アッセイキット(Promega)を用いてメーカーの取扱説明書に従って別途評価する。グルコース取り込みを、各化合物処理についてのグルコース取り込み測定値を対応する細胞生存率の値に対して正規化して定量化する。グルコース取り込みの誘導倍数を、基礎値の平均値(1倍とする)に対してすべての値を正規化して算出する。
(生物学的実施例3)
インスリン分泌(島のかん流)
島からのインスリン分泌に対するGPR120アゴニストの効果を判定するために、SD(Sprague Dawley)ラットから島を単離し、インビトロで低いグルコースと高いグルコースの存在下、GPR120アゴニストでインキュベートする。Charles River laboratoriesから200〜250gのSDラットを入手し、通常の食餌で保持する(Purina5001)。処置する前に、ラットにペントバルビタールを200mg/kg腹腔内注射して麻酔をかける。十二指腸の入口で胆管をクランプで止め、次いでカテーテルを肝臓と膵臓の間の胆管に挿入する。0.1%グルコースおよび0.02%BSAを補充されたHBSS緩衝液(Biowhitaker)中の0.75mg/mLコラゲナーゼP(Roche)の溶液をカテーテルで膵臓に注入する。次いでラットから膵臓を切除し、37℃水浴中で5mLのコラゲナーゼP溶液中に8分間置く。8分後、消化した膵臓を手で30秒間激しく振とうする。得られた消化物をHBSS緩衝液中で4回洗浄し、不連続のフィコールグラジエントにかける。グラジエントを作り出すために、消化物を、15mL試験管中で、7.5mLのフィコールDL400溶液(Sigma)(密度1.108)に再懸濁させる。次いでその試験管に、順に密度が低下する(1.096、1.069、1.037)フィコール溶液の3つの2mL層を加えて密度グラジエントを作り出す。このグラジエントを1500rpmで15分間遠心分離にかけ、次いで、上部2つの層から島を摘みあげる。島をHBSS緩衝液中で4回洗浄し、次いで1%ウシ胎仔血清を補充されたRPMI1640培地(Gibco)中で培養する。翌日、サイズが整合した25個の島をかん流チャンバーに入れ、Cellex Acu−Sys Sかん流培養システムを用いて、1mL/分の速度でクレブスリンゲル液(KRB;119mM NaCl、4.7mM KCl、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4)に曝露する。その島を、2mMでグルコースを含むKRBに30分間、続いて16mMのグルコースを含む緩衝液に30分間に曝露し、次いで0.1〜100μMのGPR120アゴニストまたは媒体(DMSO)の存在下、2mMのグルコースに戻してさらに30分間曝露する。フラクションコレクターを用いてかん流液を1分間隔で集め、ELISAキット(Mercodia超高感度ラットインスリンELISAキット、ALPCO)でインスリンをアッセイする。30分間のかん流の間に16mMのグルコースに応答したインスリン分泌を定量化するために、グルコースに応答したインスリン分泌速度を時間に対してプロットし曲線のAUCを測定する。処理した島と未処理の島の間のAUCの差の統計的有意性を、対応スチューデントt検定によって判定する。
(生物学的実施例4)
経口および腹腔内でのグルコース耐性
8〜10週齢のオスC57BL/6Jマウス(Harlan)をHarlan(2018Teklad Global)からの通常の食餌で維持した。経口グルコース耐性試験(OGTT)のため、実験当日、マウスを6時間絶食させ、次いで複数の群(n=10〜15)に無作為抽出して30mg/kg〜100mg/kgの範囲の用量の試験用GPR120アゴニスト、または媒体(1%CMC、2%TWEEN80)を施した。腹腔内グルコース耐性試験(IPGTT)のため、マウスを終夜絶食させ、次いで複数の群(n=10〜15)に無作為抽出して30mg/kg〜100mg/kgの範囲の用量の試験用GPR120アゴニスト、または媒体(1%CMC、2%TWEEN80)を施した。化合物を、強制飼養により10mL/kgで経口送達した。血中グルコースレベルを、グルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で化合物投与前の−30分時に測定した。血中グルコースを30分後(時間0)に再度測定し、次いでマウスに3g/kgグルコースを10mL/kgで経口投与し、2g/kgグルコースを10mL/kgで腹腔内(intrperitoneally)投与した。グルコース投与後20、40、60、90および120分間で、グルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で血中グルコース測定を行った。
グルコースレベルを時間に対してプロットし、Graphpad Prism 5.01を用いて、グルコースの変化(excursion)の増分曲線下面積(AUC)を時間0から測定した。チューキー(Tukey)のボックスプロットの外れ値試験を用いて外れ値を排除し、媒体と比較した化合物治療のAUCの差の統計的有意性を、Dunnの事後試験を用いたノンパラメトリックKruskal−Wallis試験で判定した。
以下の表2は、各群において試験した15匹の動物についてのグルコースの変化の平均阻害率%を示す。化合物を100mg/kgで試験し、血中グルコースレベルを試験化合物の存在下および非存在下で測定した。グルコースまたは腹腔内減少の割合を、AUC(曲線下面積)の減少率%として報告する。試験化合物は例示した化合物から例として選択した。これらの結果は、GPR120アゴニストが、経口グルコースチャレンジに応答して血中グルコースを低下させることができることを実証している。
インクレチンおよび腸内分泌ホルモンの測定
C57BL/6Jマウスにおける、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)、コレシストキニン(CCK)およびペプチドYY(PYY)の分泌に対するGPR120アゴニストの効果を以下のようにして測定する。
8〜10週齢のオスC57BL/6Jマウス(Harlan)をHarlan(2018Teklad Global)からの通常の食餌で維持する。実験当日、マウスを6時間絶食させ、次いで複数の処理群(n=15)に無作為抽出する。活性GLP−1の分解を防止するために、すべての群を1mg/kgのDPPIV阻害剤シタグリプチンで処理する。GPR120アゴニスト化合物を、−30分時に、1%CMC、2%TWEEN80中に3〜100mg/kgの範囲の濃度で経口強制飼養かまたは腹腔注射(i.p.)で投与する。シタグリプチンを同じ投与溶液で投与する。0分時に、経口グルコース3g/kgを投与する。グルコース投与後3分で、動物をペントバルビタール(10%エタノール中に40mg/mL)で麻酔にかけ、4分時に、血液を、心臓穿刺によりカリウムEDTAを含む微量試験管(microtainer tube(BD))に採取する。グルコース非依存性インクレチン試験のため、同じ手順を、経口グルコース投与なしで用いる。GPR120アゴニスト化合物の投与および血液採取は上記と同様である。GLP−1アッセイのために、採取試験管は、GLP−1アッセイキットに備えられたDPP−IV阻害剤も含む。
インスリンを、MercodiaマウスインスリンELISAキット(ALPCO)を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。生物活性GLP−1を、グルカゴン様ペプチド−1(活性)ELISAアッセイキット(Linco)を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。全GIP(生物活性+不活性)を、ラット/マウスの全GIP ELISAアッセイキット(Linco)を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。CCK(非硫酸化型コレシストキニンオクタペプチド、26−33)を、ヒト、ラット、マウスCCK ELISAアッセイキット(Phoenix Pharmaceuticals)を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。PYYを、イヌ、マウス、ブタ、ラットPYY ELISAアッセイキット(Peninsula Laboratories)を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。
(生物学的実施例6)
胃内容排出
胃内容排出に対するGPR120アゴニストの効果を評価するために、8〜10週齢のオスC57BL/6Jマウス(Harlan)を16〜18時間絶食させ、次いで、胃内容排出試験を開始する30分前に、経口または腹腔内注射により、GPR120アゴニスト(1〜100mg/kg)かまたは媒体(1%CMC、2%TWEEN80)で30分間処置する。フェノールレッド(脱イオン水中に0.05%PR)を、水溶液またはグルコース溶液(20%グルコース中に0.05%)で投与する。PR投与後直ちに(0分)、対照群の動物を頸椎脱臼により屠殺し、フェノールレッドの平均回収量をフェノールレッド保持100%として測定する。各群からの動物の残りを、フェノールレッド投与後に様々な時点で屠殺する。幽門と心臓の両方の端部で挟んで胃を分離する。挟んだ胃を5mL脱イオン水を入れた50mL円錐管に移す。クランプを取り外し、それぞれの胃をはさみで細かく切り、胃内容物を遠心分離により3000rpmで10分間抽出し、上澄みをろ過して微粒子を除去する。呈色させるために1mLの1N NAOHを各2mLのろ過後上澄みに加える。558nmの波長での抽出物の吸光度を測定してフェノールレッド(phenol read)の濃度を測り、次いで、水溶液中におけるフェノールレッドの吸光係数を用いて濃度に変換する。
(生物学的実施例6)
胃内容排出
胃内容排出に対するGPR120アゴニストの効果を評価するために、8〜10週齢のオスC57BL/6Jマウス(Harlan)を16〜18時間絶食させ、次いで、胃内容排出試験を開始する30分前に、経口または腹腔内注射により、GPR120アゴニスト(1〜100mg/kg)かまたは媒体(1%CMC、2%TWEEN80)で30分間処置する。フェノールレッド(脱イオン水中に0.05%PR)を、水溶液またはグルコース溶液(20%グルコース中に0.05%)で投与する。PR投与後直ちに(0分)、対照群の動物を頸椎脱臼により屠殺し、フェノールレッドの平均回収量をフェノールレッド保持100%として測定する。各群からの動物の残りを、フェノールレッド投与後に様々な時点で屠殺する。幽門と心臓の両方の端部で挟んで胃を分離する。挟んだ胃を5mL脱イオン水を入れた50mL円錐管に移す。クランプを取り外し、それぞれの胃をはさみで細かく切り、胃内容物を遠心分離により3000rpmで10分間抽出し、上澄みをろ過して微粒子を除去する。呈色させるために1mLの1N NAOHを各2mLのろ過後上澄みに加える。558nmの波長での抽出物の吸光度を測定してフェノールレッド(phenol read)の濃度を測り、次いで、水溶液中におけるフェノールレッドの吸光係数を用いて濃度に変換する。
胃内容排出は以下の式によって算出する。
胃内容排出%=((A−B)/A)×100(式中、Aは摂取直後に回収されたフェノールレッドの平均量(吸光度)(100%保持群)であり、Bは摂取後所定の時間で胃の中に保持されているフェノールレッドの量(吸光度)である)
(生物学的実施例7)
糖尿病の動物モデルにおける糖尿病パラメーターの改善
6週齢のメスのZDFラット(Charles River laboratories)を入手し、1週間順応させ、次いで高脂肪食(RD13004、Research Diets)を与える。GPR120化合物を、1%CMC、2%TWEEN80中に0.3〜300mg/kgの濃度範囲で、ラットに毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して14日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で測り、インスリンはラットインスリンELISAキット(ALPCO)で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
胃内容排出%=((A−B)/A)×100(式中、Aは摂取直後に回収されたフェノールレッドの平均量(吸光度)(100%保持群)であり、Bは摂取後所定の時間で胃の中に保持されているフェノールレッドの量(吸光度)である)
(生物学的実施例7)
糖尿病の動物モデルにおける糖尿病パラメーターの改善
6週齢のメスのZDFラット(Charles River laboratories)を入手し、1週間順応させ、次いで高脂肪食(RD13004、Research Diets)を与える。GPR120化合物を、1%CMC、2%TWEEN80中に0.3〜300mg/kgの濃度範囲で、ラットに毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して14日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で測り、インスリンはラットインスリンELISAキット(ALPCO)で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
4週齢で高脂肪食D12492(Research diets、60kcal%の脂肪)下に置いたオスの高脂肪食給餌マウス(Jackson)を10週齢で入手し、1週間順応させる。GPR120化合物を、1%CMC、2%TWEEN80中に0.3〜300mg/kgの濃度範囲で、毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して14日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で測り、インスリンはマウスインスリンELISAキット(ALPCO)で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
ob/obマウス(Jackson)を6週齢で入手し、1〜2週間順応させる。GPR120化合物を、1%CMC、2%TWEEN80中に0.3〜300mg/kgの濃度範囲で、毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して14日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター(Ascensia Elite XL、Bayer)で測り、インスリンはマウスインスリンELISAキット(ALPCO)で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
本明細書で参照したすべての特許、特許出願、刊行物および発表論文を全体として参照により本明細書に組み込む。本明細書で引用したいずれかの文献と本明細書の教示との間の何らかの対立は、後者を支持して解決されるものとする。同様に、単語または語句の当該分野で認められている定義と本明細書で提示される単語または語句の定義との間の何らかの対立は、後者を支持して解決されるものとする。
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