EA022417B1 - Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение - Google Patents

Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA022417B1
EA022417B1 EA201170504A EA201170504A EA022417B1 EA 022417 B1 EA022417 B1 EA 022417B1 EA 201170504 A EA201170504 A EA 201170504A EA 201170504 A EA201170504 A EA 201170504A EA 022417 B1 EA022417 B1 EA 022417B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
methyl
pyrazol
acid
phenyl
Prior art date
Application number
EA201170504A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170504A1 (ru
Inventor
Цзинюань Ма
Аарон Новак
Имад Нашашиби
Фуонгли Фам
Кристофер Дж. Раббат
Цзяньгао Сун
Дун Фан Ши
Цзучунь Чжао
Юнь-Цзюн Чой
Синь Чэнь
Original Assignee
Саймабэй Терапевтикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41480108&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022417(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Саймабэй Терапевтикс, Инк. filed Critical Саймабэй Терапевтикс, Инк.
Publication of EA201170504A1 publication Critical patent/EA201170504A1/ru
Publication of EA022417B1 publication Critical patent/EA022417B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены арильные агонисты GPR120 общей формулыУказанные соединения подходят для лечения метаболических заболеваний, включая диабет типа II и заболевания, связанные с недостаточным гликемическим контролем.

Description

(57) Предложены арильные агонисты ОРК.120 общей формулы
022417 ΒΙ
Указанные соединения подходят для лечения метаболических заболеваний, включая диабет типа II и заболевания, связанные с недостаточным гликемическим контролем.
Сахарный диабет можно разделить на два клинических синдрома - сахарный диабет типа I и типа II. Диабет типа I, или инсулинозависимый сахарный диабет, представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся массовой гибелью бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (здесь и далее называемых клетками островков поджелудочной железы или островковыми клетками), вырабатывающих инсулин. По мере того, как указанные клетки постепенно разрушаются, количество секретируемого инсулина снижается, приводя в конечном итоге к гипергликемии (ненормально высокому уровню глюкозы в крови), когда секретируемое количество падает ниже уровня, необходимого для поддержания эугликемии (нормального уровня глюкозы в крови). Хотя точный пусковой механизм указанного иммунного ответа неизвестен, у пациентов, страдающих диабетом типа I, наблюдаются высокие уровни антител к бета-клеткам поджелудочной железы (здесь и далее бета-клетки). Однако не у всех пациентов с высокими уровнями указанных антител развивается диабет типа I.
Диабет типа II, или инсулинонезависимый сахарный диабет, развивается, когда нарушен нормальный ответ на инсулин у клеток мышц, жировой ткани и печени. Указанный нарушенный ответ (называемый инсулинорезистентностью) может быть обусловлен уменьшенным числом рецепторов инсулина на указанных клетках, или дисфункцией путей передачи сигнала в указанных клетках, или обеими этими причинами. Вначале бета-клетки компенсируют указанную инсулинорезистентность увеличением выделения инсулина. Со временем указанные клетки оказываются не в состоянии вырабатывать достаточно инсулина для поддержания нормальных уровней глюкозы, что указывает на развитие диабета типа II (КаЬп 8Е, Ат I Мей (2000) 108 8ирр1 6а, 28-88). Гипергликемия натощак, характерная для диабета типа II, наблюдается как следствие совокупности поражений, вызываемых инсулинорезистентностью и дисфункцией бета-клеток. Указанное нарушение бета-клеток включает два компонента: первый компонент, повышение базального высвобождения инсулина (наблюдается в присутствии низких, не стимулирующих концентраций глюкозы), наблюдается на ранних стадиях предиабетического ожирения и инсулинорезистентности, а также при диабете типа II. Вторым компонентом является неспособность увеличения высвобождения инсулина свыше уже повышенного базального высвобождения в ответ на гипергликемическое воздействие. Описанное поражение отсутствует на стадии предиабета и возникает, указывая на переход от нормогликемических инсулинорезистентных состояний к явному диабету. В настоящее время не существует способов излечения диабета. Традиционные способы лечения диабета очень ограничены и направлены на попытку контролировать уровни глюкозы в крови с целью минимизации или отсрочки осложнений. Современные способы лечения нацелены или на инсулинорезистентность (метформин, тиазолидиндионы (ТЗД)), или на высвобождение инсулина из бета-клеток (сульфонилмочевины, эксенатид). Сульфонилмочевины и другие соединения, действующие благодаря деполяризации бета-клеток, имеют в качестве побочного эффекта гипогликемию, поскольку они вызывают секрецию инсулина независимо от уровней глюкозы в кровотоке. Одно из одобренных лекарственных средств, Баета (эксенатид), стимулирует секрецию инсулина только в присутствии высокой концентрации глюкозы, но оно недоступно для перорального применения и должно вводиться при помощи инъекций. Янувия (ситаглиптин) представляет собой другое недавно одобренное лекарственное средство, повышающее уровни в крови гормонов инкретина, которые могут увеличивать секрецию инсулина, уменьшать секрецию глюкагона и обладают другими, менее хорошо описанными действиями. Однако Янувия и другие ингибиторы дипептидилпептидаз IV могут также влиять на уровни других гормонов и пептидов в тканях, и долговременные последствия указанного более широкого действия до сих пор не полностью изучены. Существует неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах для перорального применения, стимулирующих секрецию инсулина глюкозозависимым образом.
Прогрессирующая инсулинорезистентность и гибель секретирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы являются основными характеристиками диабета типа II. В норме отклонение чувствительности к инсулину мышц и жировой ткани компенсируется увеличением секреции инсулина бетаклетками. Однако утрата функции бета-клеток и их массовая гибель приводят к инсулиновой недостаточности и диабету (КаЬп В.В., Се11 92:593-596, 1998; СауадЬап М.К., е! а1., I. С1ш Шуек! 106:329-333, 2000; 8аМе1 А.К., Се11 104:517-529, 2001; РгепИп М. апй Ыо1ап С.1, I. С1ш Шуек! 116:1802-1812 (2006); и КаЬп 8.Е., I. СЬп Епйюгшо1 Ме1аЬ 86:4047-4058, 2001). Гипергликемия дополнительно ускоряет ослабление функции бета-клеток (ИКРП8 Огоир, 1АМА 281:2005-2012, 1999; Ьеуу I., е! а1., П1аЬе!ек Мей 15:290296, 1998; апй 2Ьои Υ.Ρ., е! а1., I. Вю1 СЬет 278:51316-23, 2003). Некоторые гены, аллельная вариация в которых связана с повышенным риском развития диабета типа II, экспрессированы селективно в бетаклетках (Ве11 ОI апй Ро1опкку К8, Ыа!иге 414:788-791 (2001); 8ахепа К., е! а1., 8с1епсе (2007) Арг 26; и Vа1де^йи^ 8!еш!Ьог5йоЫг, е! а1., Ыа!иге Оепейск (2007) Арг 26).
Секреция инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы обусловлена повышенными уровнями глюкозы в крови. Глюкоза поступает в бета-клетки в первую очередь при помощи селективного переносчика ОЬиТ2 бета-клеток и печени (ТЬогепк В, Мо1 МетЬг Вю1 2001 Ос1-Эес;18(4):265-73). Оказавшись в клетке, глюкоза подвергается фосфорилированию под действием глюкокиназы, которая представляет собой основной чувствительный к глюкозе элемент в бета-клетке, поскольку она катализирует необратимую лимитирующую стадию метаболизма глюкозы (МаЦсЫпкку ГМ, Сигг Э|аЬ Кер 2005 1ип;5(3): 171-6). Скорость выработки глюкозо-6-фосфата под действием глюкокиназы зависит от концен- 1 022417 трации глюкозы вокруг бета-клетки, и поэтому указанный фермент обеспечивает прямую зависимость между уровнем глюкозы в крови и общей скоростью окисления глюкозы в клетке. Мутации, затрагивающие глюкокиназу, приводят к отклонениям в глюкозозависимой секреции инсулина у человека, что является дополнительным подтверждением того, что указанный представитель семейства гексокиназ играет ключевую роль в ответе островков на глюкозу (С1оуи А.Ь., е! а1., 1. ΒίοΙ Сйет 2005 Арг 8;280 (14): 14105-13, ЕриЬ 2005 1ап 25). Низкомолекулярные активаторы глюкокиназы усиливают секрецию инсулина и могут обеспечивать путь терапевтического применения роли указанного фермента (Оиетйи К.К. апй ОйткЬу 1., Сигг Мей Сйет 2006;13(15):1839-43; и Ма18сЫи8ку Р.М., е! а1., Р1аЬе1е8 2006 1ап;55(1):1-12) при диабете. Метаболизм глюкозы за счет гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования в конечном итоге приводит к выработке АТФ, при этом количество АТФ, продуцируемое бетаклетками, напрямую связано с концентрацией глюкозы, воздействующей на бета-клетки.
Глюкозозависимая секреция инсулина бета-клетками зависит от множества нейротрансмиттеров и переносимых с кровью гормонов, а также местных, внутриостровковых факторов. Активация ЦНС вагусной иннервации островков может приводить к высвобождению малых молекул, таких как ацетилхолин, и пептидов, таких как вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), гастрин-высвобождающий пептид (ГВП) и пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (РАСАР). Активация фосфолипазы С ацетилхолином посредством С,И|-сопряженного мускаринового рецептора ОРСК М3 приводит к высвобождению Са2' из внутриклеточного пула (Сйоп Р. апй Непсцип РС., Епйосг Кеу 2001 Ос!; 22(5): 565604). Холинергические агонисты также приводят к деполяризации тонкой Ыа+-зависимой плазматической мембраны, которая может протекать наряду с инициированной глюкозой деполяризацией с усилением высвобождения инсулина (Ойоп Р. апй Непсцип РС., Епйосг Кеу 2001 Ос!; 22(5): 565-604). Каждый из ВИП и РАСАР связывается с частично повторяющимся набором Оа-сопряженных ОРСК (РАС1, У1РК1 и У1РК2) на бета-клетках, что приводит к стимуляции аденилатциклазы и увеличению уровня внутриклеточной цАМФ (РШр88оп К, е! а1., Р1аЬе!е8 2001 8ер;50(9): 1959-69; Уатайа Н, е! а1., Кеди1 Рер! 2004 Рес 15;123(1-3): 147-53; и Цайет 88, е! а1., Ат 1 Рйу8ю1 Епйостшо1 Ме!аЬ 2007 Мау;292(5):Е1447-55). Инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ТИП, также известный как гастроингибиторный полипептид), также связываются со специфическими Оа8-сопряженными рецепторами ОРСК на поверхности островковых клеток, включая бета-клетки, и повышают количество внутриклеточной цАМФ (Ргискег Ό1, 1 С1ш 1пуе8! 2007 1ап; 117(1):24-32). Хотя рецепторы указанных гормонов присутствуют в других клетках и тканях, общее суммарное действие указанных пептидов, по-видимому, благоприятно для контроля метаболизма глюкозы в организме (Нап8ойа Т, е! а1., 1 С1ш 1пуе8! 2007 1ап;117(1):143-52, ЕриЬ 2006 Рес 21). ГИП и ГНП-1 вырабатываются и секретируются К-и Ь-клетками кишечника, соответственно, при этом указанные пептидные гормоны высвобождаются в ответ на приемы пищи как благодаря непосредственному действию питательных веществ в просвете кишки, так и путем нервной стимуляции, возникающей в результате проглатывания пищи. ГИП и ГПП-1 имеют короткие периоды полужизни в кровотоке у человека благодаря действию протеазы дипептидилпептидазы IV (ДПП-ΐν), при этом ингибиторы указанной протеазы могут понижать уровень глюкозы в крови благодаря их способности повышать уровни активных форм инкретиновых пептидов. Понижение уровня глюкозы, которое может быть получено при помощи ингибиторов ДПП-ΐν, однако, несколько ограничено, поскольку указанные лекарственные средства зависят от эндогенного высвобождения инкретиновых гормонов. Пептиды (например, эксенатид (Баета)) и пептидные конъюгаты, которые связываются с рецепторами ГИП и ГНН-1, но устойчивы к расщеплению сывороточной протеазой, также могут существенно понижать глюкозу в крови (Ооп/а1е/ С, е! а1., Ехрег! Орш 1пуе8Йд Рги§8 2006 Аид;15(8):887-95), но указанные миметики инкретина необходимо вводить при помощи инъекций, и они склонны вызывать высокий процент случаев тошноты и поэтому не являются идеальными вариантами лечения для массового применения у людей, страдающих диабетом типа II. Клиническая успешность ингибиторов ДПП-ΐν и миметиков инкретина, хотя и далекая от идеала, указывает на потенциальную применимость соединений, увеличивающих активность инкретина в крови. Некоторые исследования показали, что чувствительность бета-клеток к ГИП уменьшается при диабете типа II (Ыаиск М.А., е! а1., 1. С1ш 1пуе8! 91:301-307 (1993); и Е1аЫ Ό., е! а1., Кеди1 Рер! 51:63-74 (1994)). Восстановление указанной чувствительности (МепеШу О.8., е! а1., Р1аЬе1е8 Саге 1993 1ап; 16(1): 110-4) может быть перспективным путем улучшения функции бета-клеток ш утуо.
Поскольку повышенная активность инкретина оказывает положительный эффект на глюкозозависимую секрецию инсулина и, возможно, другие механизмы, приводящие к понижению глюкозы в крови, также представляет интерес изучение терапевтических подходов к увеличению высвобождения инкретина из кишечных клеток К и Ь. По-видимому, секреция ГНП-1 при диабете типа II ослаблена ЖЙ8Ьо11 Т, е! а1., Р1аЬе1е8 50:609-613), поэтому усиление высвобождения инкретина может облегчать указанный компонент нарушения метаболизма. Питательные вещества, такие как глюкоза и жир, в просвете кишечника вызывают секрецию инкретина при взаимодействии с апикальными рецепторами ЖН8Ьо11 Т, е! а1., Р1аЬе1е8 50:609-613). Высвобождение ГНП-1 и ГИП также может быть результатом нервной стимуляции; ацетилхолин и ГВП могут усиливать высвобождение инкретина, предположительно аналогично дейст- 2 022417 вию указанных нейротрансмиттеров на бета-клетки в отношении секреции инсулина (ВтиЬакег Р, Апп N Υ Асай δει 2006 1и1; 1070:10-26; и Реипапп Р, е! а1., Э|аЬе1ек 2006 Оес; 55(8ирр1 2):878-885). Соматостатин, лептин и свободные жирные кислоты также, по-видимому, модулируют секрецию инкретина (ВтиЬакег Р, Апп N Υ Асай 8εί 2006 1и1; 1070:10-26; и Реипапп Р, е! а1., Э|аЬе1ек 2006 Оес;55(8ирр1 2):878885). Однако до настоящего времени не найден способ селективного воздействия на указанные пути, способствующего секреции инкретина с достижением терапевтической пользы. Существует потребность в лекарственных средствах для перорального введения, стимулирующих секрецию инкретина при лечении диабета.
Инкретины также могут увеличивать скорость пролиферации бета-клеток и уменьшать скорость апоптоза бета-клеток в моделях на животных (РатШа Ь, е! а1., Епйостшо1о§у 2002 Νον;143(11):4397-408) и островках человека ш νίίτο (РатШа Ь, е! а1., Епйостшо1о§у 2003 Эес; 144(12):5149-58). Итогом указанных изменений является увеличение числа бета-клеток и массы островков, которое должно предусматривать повышенную секреторную способность инсулина, что является другой задачей противодиабетической терапии. Также было показано, что ГНП-1 защищает островки от разрушительного действия таких агентов, как стрептозотоцин, путем блокирования апоптоза (Ы Υ., е! а1., ί Вю1 СЬет 2003 1ап 3;278 (1):471-8). Циклин Ό1, ключевой регулятор протекания клеточного цикла, повышающе регулируется ГПП-1, при этом другие агенты, увеличивающие активность цАМФ и ПКА, также оказывают аналогичное действие (РпейпсЬкеп ΒΝ, е! а1., ί Епйостшо1 2006 Маг;188(3):481-92; апй Кип Μι, е! а1., ί Епйостшо1 2006 Маг;188(3):623-33). Увеличенная транскрипция гена циклина Ό1 наблюдается в ответ на фосфорилирование ПКА транскрипционных факторов СКЕВ (цАМФ-зависимый элемент связывания) (Никкаш МА, е! а1., Мо1 Се11 Вю1 2006 Ос!;26(20):7747-59). Существует потребность в лекарственных средствах для перорального введения, увеличивающих число бета-клеток и массу островков при лечении диабета.
Рецепторы, сопряженные с О-белком (ОРСК), представляют собой рецепторы на поверхности клетки, которые играют важную физиологическую роль в виде трансдукции и амплификации внеклеточных сигналов, таких как гормоны, факторы роста, нейротрансмиттеры и физиологически активные вещества. ОРСК связаны с изменениями внутриклеточной концентрации Са2'. а также с увеличением внутриклеточной концентрации инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФЗ). Указанные вторичные мессенджеры служат для фокусировки событий передачи сигнала и стимуляции других путей. Следовательно, ОРСК представляют собой терапевтически важный класс мишеней в фармацевтической промышленности.
ОРК120 представляет собой ОРСК для ненасыщенных длинноцепочечных свободных жирных кислот (СЖК) и широко экспрессирован в легких, кишечнике, адипоцитах и вкусовых клетках, а также в энтероэндокринных линиях клеток, таких как 8ТС-1 и ОЬИТад (Ниакатеа е! а1., №Ииге Мейюше 2005 1ап; 11: 90-94; и IакοиЬον е! а1., Епйостшо1о§у 2007 Маг; 148(3): 1089-1098; и Ка!кита е! а1., ί. Вю1. СЬет. 2005 Мау; 280:19507-19515; Ма!китига е! а1., Вютей. Кек. 2007 РеЬ; 28(1) 49-55). Стимуляция ОРК120 под действием СЖК увеличивает высвобождение Са2' из внутриклеточного пула, указывая на то, что ОРК120 представляет собой Оац-сопряженный рецептор. ОРК120 опосредует действие ненасыщенных длинноцепочечных свободных жирных кислот на стимуляцию секреции ГГГП-1 и холецистокинина (ХЦК), повышает уровень инсулина в плазме, активацию каскада регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ЕКК), пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, ингибирование индуцированного сывороточной недостаточностью апоптоза и адипогенеза (Ка!кита е! а1., ί. Вю1. СЬет. 2005 Мау; 280:19507-19515; и Кауакат е! а1., Ехрег! Орт. ТЬег. Тагде!к 2007 Мау; 11(5): 661-671; и Тапака е! а1., №шпуп 8сЬт1ейеЬет§ АгсЬ РЬагтасо1 2008 1ип; 377(4-6):515-22; и Оо!оЬ е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 2007 Маг; 354(2): 591-597). Было показано, что свободные жирные кислоты являются лигандами недавно идентифицированных сиротских ОРСК (Кауакат е! а1., Ехрег! Орш ТЬег Тагде!к 2007 Мау; 11(5): 661-671). ОРК120 имеет общую с другими рецепторами жирных кислот лигандоспецифичность, и существует потребность разработки низкомолекулярных агентов, представляющих собой специфические модуляторы функции ОРК120. В частности, ОРК120 представляет собой перспективную мишень для лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома с учетом значительной роли ГПП-1 и ХЦК в секреции инсулина, опорожнении желудка и контроле пищевого аппетита.
Краткое описание изобретения
Предложены новые соединения-агонисты рецептора ОРК120, синтезированные родственные промежуточные соединения и композиции. Новые соединения-агонисты рецептора ОРК120 подходят для лечения диабета и других родственных заболеваний, включая метаболический синдром, дислипидемию, инсулинорезистентность и осложнения при диабете. Указанные агонисты включают соединения формулы (Λ)-(Ό) и (XIII) и (XIV) и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Также предложено применение одного или более указанных соединений, как подробнее описано ниже, для получения лекарственного средства для лечения таких заболеваний, как диабет типа II и других заболеваний и состояний. Кроме того, указанные соединения можно применять для стимуляции выработки инсулина и стимуляции секреции инсулина у млекопитающего, в частности у человека. Кроме того, соединения согласно настоящему описанию подходят для снижения глюкозы в крови при введении млекопитающему.
- 3 022417
Подробное описание изобретения
В настоящем описании использованы общепринятые сокращения, если не определено иное: АсОН: уксусная кислота; п-ВиЫ: н-бутиллитий; С§2СО3: карбонат цезия; СН2С12 или ДХМ: дихлорметан; СН3Мд1: метилмагниййодид; СиС12: хлорид меди; ΌΑ8Τ: (диэтиламино)серы трифторид; ΌΕΑΌ: диэтилазодикарбоксилат; ΌΣΒΑΣ: диизобутилалюминия гидрид; ДИПЭА: диизопропилэтиламин; ДМФА: диметилформамид; ДМСО: диметилсульфоксид; Εΐ3Ν: триэтиламин; ЕЮАс: этилацетат; ЕЮН: этанол; г: грамм(ы); ч: час; Н2: водород; НВг: бромоводород; НС1: хлороводород; Н2О: вода; Н2О2: пероксид водорода; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; КС№ цианид калия; ЬНМО8: гексаметилдисилазид лития; ЫА1Н4: алюмогидрид лития; ЫОН: гидроксид лития; М: молярный; МеС№ ацетонитрил; Ме1: метилйодид; МеОН: метанол; М§8О4: сульфат магния; МдСО3: карбонат магния; мг: миллиграмм; М§С1: мезилхлорид; ммоль: миллимоль; мл: миллилитр; гидросульфит натрия; мХИЪК: метахлорпербензойная кислота; Ν: нормальность; Ν2: азот; №цСО3: карбонат натрия; №НСО3: бикарбонат натрия; NаNО2: нитрит натрия; №ЮН: гидроксид натрия; №282О3: бисульфат натрия; №28О4: сульфат натрия; ΝΒ8: Ν-бромсукцинимид; МН4С1: хлорид аммония; ИН4ОАс: ацетат аммония; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; Ρά/С: палладий на угле; РРй3: трифенилфосфин; 1РгОН: изопропиловый спирт; 8ОС12: тионилхлорид; ТГФ: тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография; мкл: микролитр.
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже.
Алкил относится к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, и в некоторых из вариантов реализации от 1 до 6 атомов углерода. Си-У алкил относится к алкильным группам, содержащим от и до ν атомов углерода. Указанный термин включает, например, линейные и разветвленные углеводородные группы, такие как метил (СН3-), этил (СН3СН2-), н-пропил (СН3СН2СН2-), изопропил ((СН3)2СН-), н-бутил (СН3СН2СН2СН2-), изобутил ((СН3)2СНСН2-), втор-бутил ((СН3)(СН3СН2)СН-), т-бутил ((СНэ)эС-), н-пентил (СН3СН2СН2СН2СН2-) и неопентил ((СН3)3ССН2-).
Алкенил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, и в некоторых из вариантов реализации от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода, и содержащей по меньшей мере один центр винильной ненасыщенности (>С=С<). 0-ν алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от и до ν атомов углерода, и включает, например, этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и тому подобное.
Алкинил относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или к разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Термин алкинил также включает углеводородные группы, содержащие одну тройную связь и одну двойную связь. 0_ν алкинил относится к алкинильной группе, содержащей от и до ν атомов углерода и включает этинил, пропинил и тому подобное.
Алкокси относится к группе -О-алкил, где алкил такой, как определено в настоящем описании. Алкокси включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторбутокси и н-пентокси. 0-ν алкокси относится к алкоксигруппам, содержащим от и до ν атомов углерода.
Амин относится к группе -Ν42.
Арил относится к ароматической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и не содержащей гетероатомов в кольце, и состоящей из одного кольца (например, фенил) или из множества конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). В системах из множества колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы, содержащие ароматические и неароматические кольца и не содержащие гетероатомов в кольцах, термин арил или Аг применяют, если точкой присоединения является ароматический атом углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил представляет собой арильную группу, если точкой ее присоединения является положение 2 ароматического фенильного кольца). Замещенный арил относится к арильным группам, содержащим от 1 до 8, и в некоторых из вариантов реализации от 1 до 5, от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, сложноэфирного карбоксила, (сложноэфирный карбоксил)амина, (сложноэфирный карбоксил)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, галогена, гидрокси, гидроксиамина, алкоксиамина, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероциклила, замещенного гетероциклила, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, 8О3Н. замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, причем указанные заместители такие, как определено в настоящем описании.
- 4 022417
Арилокси относится к группе -О-арил, где арил такой, как определено в настоящем описании, и включает, например, фенокси и нафтокси.
Циано или карбонитрил относится к группе -ΟΝ.
Циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе, состоящей из 3-14 атомов углерода и не содержащей гетероатомов в кольце, и состоящей из одного кольца или из множества колец, включая конденсированные, мостиковые и спиро кольцевые системы. В системах из множества колец, содержащих ароматические и неароматические кольца и не содержащих гетероатомов в кольцах, термин циклоалкил применяют, если точкой присоединения является неароматический атом углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-5-ил). Термин циклоалкил включает циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и циклогексил. Си-У циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от и до ν атомов углерода в кольцах. Сц-ν циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, содержащей от и до ν атомов углерода в кольцах.
Гало или галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Галоалкил относится к замещению алкильных групп 1-5 или в некоторых из вариантов реализации 1-3 галогеновыми группами, например, -СН2С1, -СН2Р, -СН2Вг, -СРС1Вт, -СН2СН2С1, -СН2СН2Р, -СР3, -СН2СР3, -СН2СС13 и тому подобное, и дополнительно включает такие алкильные группы, как перфторалкильные группы, в которых все атомы водорода заменены на атомы фтора.
Гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Гетероарил относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и содержащей 5-18-членное кольцо или систему колец, состоящую из одного кольца (например, имидазолил) или из множества колец (например, бензимидазол-2-ил и бензимидазол-6-ил). В системах из множества колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы, содержащие ароматические и неароматические кольца, термин гетероарил применяют, если в кольце содержится по меньшей мере один гетероатом, и точкой присоединения является атом в ароматическом кольце (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил). В одном из вариантов реализации, атомы азота и/или серы в кольце гетероарильной группы, возможно, окислены, с образованием фрагментов Ν-оксида (Ν^Θ), сульфинила или сульфонила. Конкретнее, термин гетероарил включает, без ограничения, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, хиназолинонил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил. Замещенный гетероарил относится к гетероарильным группам, несущим от 1 до 8 или в некоторых из вариантов реализации от 1 до 5, или от 1 до 3, или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей, определенных для замещенного арила.
Примеры гетероциклических и гетероарильных групп включают, без ограничения, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[Ь]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинил), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин и тетрагидрофуранил.
Нитро относится к группе -ΝΟ2.
Оксо относится к атому (=Ο).
Оксид относится к продуктам окисления одного или более гетероатомов.
Примеры включают Ν-оксиды, сульфоксиды и сульфоны.
Спироциклоалкил относится к 3-10-членному циклическому заместителю, образованному путем замены двух атомов водорода при общем атоме углерода на алкиленовую группу, содержащую от 2 до 9 атомов углерода, как показано в приведенной в качестве примера следующей структуре, где метиленовая группа, показанная ниже, присоединенная по связям, помеченным волнистыми линиями, несет в качестве заместителя спироциклоалкильную группу:
Соединение и соединения в настоящем описании относятся к соединению, включенному в общие формулы согласно настоящему описанию, любым частным вариантам указанных общих формул и любым формам соединений, определенных указанными общими формулами и частными вариантами общих формул, таким как фармацевтически приемлемые соли. Если не указано иное, указанный термин также включает рацематы, стереоизомеры и таутомеры соединения или соединений.
- 5 022417
Рацемат относится к смеси энантиомеров.
Стереоизомер или стереоизомеры относится к соединениям, различающимся хиральностью одного или более стереоцентров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомеров, если они обладают одним или несколькими асимметрическими центрами или двойной связью с асимметрическим замещением, и, следовательно, могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или смесей. Если не указано иное, настоящее описание предназначено включать как индивидуальные стереоизомеры, так и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. обсуждение в Главе 4 Айуавсей Огдашс СНспиЛгу. 41й ей., 1. Матей, 1ойи \УПеу аий Зопк, \еи Уотк, 1992).
Таутомер относится к переходящим одна в другую формам соединения, отличающимся расположением протона, таким как кетоенольные или иминенаминовые таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих атом в кольце, связанный одновременно с кольцевым фрагментом -ΝΗ- и с кольцевым фрагментом =Ν-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Пролекарство относится к любому производному соединения согласно вариантам реализации, способному непосредственно или опосредованно обеспечивать получение соединения согласно вариантам реализации или активного метаболита или остатка указанного соединения при введении пациенту. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации могут быть отщеплены ίη νίνο с высвобождением исходного соединения или активного метаболита.
Например, пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, аминная или сульфгидрильная группы соединения связана с любой группой, способной к отщеплению ίη νίνο с образованием свободной гидроксильной, аминной или сульфгидрильной группы, соответственно. Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются те, которые увеличивают биодоступность соединений согласно вариантам реализации при введении указанных соединений пациенту (например, обеспечивая более легкое всасывание в кровь перорально введенного соединения) или улучшают доставку исходного соединения в биологическое пространство (например, головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными соединениями. Пролекарства включают сложноэфирные, амидные и карбаматные (например, Ν, Ν-диметиламинокарбонил) формы гидроксильных функциональных групп соединений согласно настоящему изобретению. Примеры сложноэфирных пролекарств включают производные формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината. Общий обзор пролекарств представлен в Т. ШдисЫ апй V. З1е11а, Рто-йтидк ак Nονе1 Эейуегу Зу51ет5, Уо1. 14 οί 1йе А.С.8. Зутро8шт Зейек, и в Ей\\агй В. Косйе, ей., ВюгеуегйЫе Сатеге ίη Эгид Вейда, Атепсап Рйаттасеийса1 АккошаПов аий Регдатов Ргекк, 1987, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемой соли, полученной с использованием разнообразных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники и включающих только в качестве примера натрий, калий, кальций, магний, аммоний и тетраалкиламмоний. Если молекула содержит основную функциональную группу, она может образовывать соли присоединения органических кислот или неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутамовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и тому подобное. Соли также могут быть образованы, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, или замещается на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, Ν-метилглюкамин и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли подходят для введения пациенту и обладают желательными фармакологическими свойствами. Подходящие соли дополнительно включают соли, описанные в Р. Не1штсй З1ай1, Сатй1е О. ХУегтЩй (Ейк.), НавйЬоок оГРйаттасеийса1 ЗаИя Ргорегйек, Зексйощ апй Ике; 2002.
Если не указано иное, номенклатура заместителей, не четко оговоренных в настоящем описании, получена путем наименования концевой части функциональной группы с последующими соседними функциональными группами по направлению к точке присоединения. Например, заместитель арилалки- 6 022417 локсикарбонил относится к группе (арил)-(алкил)-О-С(О)-.
Следует учитывать, что для всех определенных выше замещенных групп в настоящем описании не должны входить полимеры, полученные путем определения заместителей, содержащих в свою очередь дополнительные заместители (например, замещенный арил, содержащий в качестве заместителя замещенную арильную группу, которая в свою очередь содержит в качестве заместителя замещенную арильную группу, которая дополнительно содержит в качестве заместителя замещенную арильную группу, и т.д.). В указанных случаях максимальное число таких замещений равно трем. Например, серия замещений замещенных арильных групп с двумя другими замещенными арильными группами ограничена группой -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Аналогично следует учитывать, что приведенные выше опрелделения не должны включать недопустимые схемы замещения (например, метил, содержащий в качестве заместителей 5 фторидных групп, или гетероарильные группы, содержащие два соседних атома кислорода в кольце). Указанные недопустимые схемы замещения хорошо известны опытному специалисту.
Термины возможный или возможно в настоящем описании означают, что описанное вслед за ними явление или обстоятельство может наблюдаться, но не обязательно должно, и что описание включает случаи, когда указанное являение или обстоятельство наблюдается, и случаи, когда указанное явление или обстоятельство не наблюдается. Например, гетероциклическая группа, возможно, моно- или дизамещенная алкильной группой означает, что алкил может, но не обязательно должен присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклическая группа является моно- или дизамещенной алкильной группой, и случаи, когда гетероциклическая группа не является замещенной алкильной группой.
В свою очередь, в композициях согласно настоящему изобретению термин фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель обозначает носитель или наполнитель, подходящий для приготовления фармацевтической композиции, в общем случае, безопасной и обладающей приемлемой токсичностью. Подходящие носители или наполнители включают как приемлемые для ветеринарного применения, так и приемлемые для фармацевтического применения людьми. Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель в настоящем описании и формуле изобретения включает как один, так и более одного из указанных носителей или наполнителей. При указании на способы согласно настоящему изобретению следующие термины применяют в указанных значениях.
Термины лечить или лечение заболевания включают:
(1) предотвращение или уменьшение риска развития заболевания, т.е. такое воздействие, при котором у млекопитающего, которое может быть подвержено или предрасположено к заболеванию, но пока не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, не развиваются симптомы заболевания, (2) ингибирование заболевания, т.е. остановка или уменьшение развития заболевания или клинических симптомов заболевания, и (3) облегчение заболевания, т.е. такое воздействие, при котором наблюдается обратное развитие заболевания или клинических симптомов заболевания.
Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является лечение заболевания, заключающееся в облегчении заболевания.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество рассматриваемого соединения, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клинический специалист. Терапевтически эффективное количество включает такое количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, достаточно для осуществления указанного лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть разным в зависимости от соединения, заболевания и тяжести заболевания, и возраста, массы, и т.д., млекопитающего, лечение которого проводят.
Термин млекопитающее включает, без ограничения, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян).
Термин инсулинорезистентность можно в общем случае определить как нарушение метаболизма глюкозы. Более конкретно, инсулинорезистентность можно определить как ослабленную способность инсулина оказывать свое биологическое действие в широком диапазоне концентраций, что приводит к меньшему биологическому эффекту, чем ожидалось (см., например, Кеауеп СМ, I. Вайе & С1ш. Рйуз. & РЬатт. (1998) 9:387-406 и РНе I, Апп. Кеу. Мей. (1983) 34:145-60). Лица с инсулинорезистенотностью обладают ослабленной способностью соответствующим образом метаболизировать глюкозу и слабо реагируют, если вообще реагируют, на терапию инсулином. Проявления инсулинорезистентности включают недостаточную активацию инсулином усвоения глюкозы, окисления и запасания в мышцах, и неадекватное подавление инсулином липолиза жировой ткани и прогизводства и секреции глюкозы в печени. Инсулинорезистентность может вызывать или вносить вклад в поликистозный синдром яичников, нарушенную толерантность к глюкозе, гестационный диабет, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, атеросклероз и множество других нарушений. Наконец, состояние инсулинорезистентных индиви- 7 022417 дуумов может прогрессировать, пока не достигнет состояния диабета.
Термин сахарный диабет или диабет обозначает заболевание или состояние, в общем случае, характеризующееся нарушениями метаболизма при выработке и утилизации глюкозы, которые могут привести к невозможности поддержания соотвествующих уровней глюкозы в крови в организме. Результатом указанных нарушений является повышенный уровень сахара в крови, называемый гипергликемией. Двумя основными формами диабета являются диабет типа I и диабет типа II. Как описано выше, диабет типа I, в общем случае, является результатом абсолютной недостаточности инсулина, гормона, регулирующего утилизацию глюкозы. Диабет Типа II часто наблюдается на фоне нормальных или даже повышенных уровней инсулина, и может являться результатом неспособности тканей соответствующим образом реагировать на инсулин. Большинство пациентов, страдающих диабетом типа II, являются инсулинорезистентными и имеют относительную недостаточность инсулина, при которой секреция инсулина не может компенсировать резистентность периферических тканей в ответ на инсулин. Кроме того, многие пациенты с диабетом типа II страдают ожирением. Другие типы нарушений гомеостаза глюкозы включают нарушенную толерантность к глюкозе, которая является метаболической стадией, переходной между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, и гестационный сахарный диабет, представляющий собой нарушенную толерантность к глюкозе во время беременности у женщин, в истории болезни которых ранее не отмечено диабета типа I или типа II.
Термин метаболический синдром относится к группе метаболических аномалий, включающих абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет, гипертонию и дислипидемию. Известно, что указанные аномалии связаны с повышенным риском сосудистых осложнений.
Термин абдоминальное ожирение определяется предельной точкой окружности талии >102 см у мужчин и > 80 см у женщин, как рекомендовано в третьем докладе национальной образовательной программой по холестерину, посвященной определению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (ЫСЕР/АТР Рапе1 III). Руководство по диагностике диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе и гестационного диабета было представлено Американской диабетической ассоциацией (см., например, ТНе Ехрег( СошшЛее оп (Не ΌίαβηοίΛ апй С1а881йсайоп о£ Э|аЬе(е5 МеШ1и8, Э|аЬе(е5 Саге, (1999) Уо1. 2 (8ирр1 1):85-19).
Термин стимулятор секреции обозначает вещество или соединение, стимулирующее секрецию. Например, стимулятор секреции инсулина представляет собой вещество или соединение, стимулирующее секрецию инсулина.
Термин симптом диабета включает, без ограничения, полиурию, полидипсию и полифагию, в настоящем описании применяемые в их обычном значении. Например, полиурия обозначает выделение большого объема мочи в течение определенного периода; полидипсия обозначает хроническую избыточную жажду; и полифагия обозначает избыточный прием пищи. Другие симптомы диабета включают, например, повышенную восприимчивость к некоторым инфекциям (особенно к грибковым и стафиллококковым инфекциям), тошноту и кетоацидоз (усиленное выделение в кровь кетоновых тел).
Термин осложнение диабета включает, без ограничения, микрососудистые осложнения и макрососудистые осложнения. Микрососудистые осложнения представляют собой осложнения, в общем случае, вызванные повреждением мелких кровеносных сосудов. Указанные осложнения включают, например, ретинопатию (нарушение или потерю зрения, вызванные повреждением кровеносных сосудов глаз); нейропатию (повреждение нервов и проблемы с ногами, вызванные повреждением кровеносных сосудов в нервной системе); и нефропатию (заболевание почек, вызванное повреждением кровеносных сосудов почек). Макрососудистые осложнения представляют собой осложнения, в общем случае, вызванные повреждением крупных кровеносных сосудов. Указанные осложнения включают, например, сердечнососудистое заболевание и заболевание периферических сосудов. Сердечно-сосудистое заболевание относится к заболеваниям кровеносных сосудов сердца. См., например, Кар1ап КМ, е! а1., Сагйюуа8си1ат Λδеавев в Неа1(Н апй Нитап ВеНауют, рр. 206-242 (МсСта^-НШ, №\ν Уогк 1993). Сердечно-сосудистое заболевание, в общем случае, имеет одну из более форм, включая, например, гипертонию (также извстную как повышенное кровяное давление), коронарное заболевание сердца, инсульт и ревматическое заболевание сердца. Заболевание периферических сосудов относится к заболеваниям любых кровеносных сосудов за пределами сердца. Часто это сужение кровеносных сосудов, снабжающих кровью мышцы рук и ног.
Термин атеросклероз включает сосудистые заболевания и состояния, которые может распознать и понять врач, практикующий в соответствующих областях медицины. Атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание, коронарное заболевание сердца (также известное как заболевание коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), заболевание сосудов головного мозга и заболевание периферических сосудов представляют собой клинические проявления атеросклероза, и следовательно, включены в термины атеросклероз и атеросклеротическое заболевание.
Термин антигиперлипидемический относится к понижению избыточных концентраций липидов в крови до желаемых уровней.
- 8 022417
Термин модулировать или модулирование относится к лечению, предотвращению, подавлению, усилению или индуцированию функции или состояния. Например, соединения могут модулировать диабет типа II путем повышения инсулина у человека, таким образом, подавляя гипергликемию. Соединения также могут модулировать ОРК120, действуя как агонисты ОРК120.
Термин триглицерид(ы) (ТГ) в настоящем описании включает свое обычное применение. ТГ состоят из трех молекул жирных кислот, образующих сложный эфмир с молекулой глицерина. ТГ служат для хранения жирных кислот, которые используются мышечными клетками для производства энергии или поступают в жировую ткань и хранятся в ней.
Поскольку холестерин и ТГ нерастворимы в воде, они должны быть заключены в специальные молекулярные комплексы, известные как липопротеины, для транспортировки в плазму. Липопротеины могут накапливаться в плазме по причине их перепроизводства и/или недостаточной утилизации. Существует по меньшей мере пять отдельных липопротеинов, отличающихся по размеру, составу, плотности и функции. В клетках тонкого кишечника поступающие с пищей липиды помещаются в большие липопротеиновые комплексы, называемые хиломикронами, которые содержат большое количество ТГ и малое количество холестерина. В печени ТГ и сложные эфиры холестерина упаковываются и высвобождаются в плазму в виде богатого ТГ липопротеина, называемого липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП), основной функцией которого является эндогенный транспорт ТГ, образованных в печени или высвобожденных из жировой ткани. Под действием ферментов ЛПОНП может быть либо восстановлен и усвоен печенью, либо трансформирован в липопротеин промежуточной плотности (ЛИНИ). ЛИНИ, в свою очередь, либо усваивается печенью, либо далее изменяется, образуя липопротеин низкой плотности (ЛНП). ЛНП либо усваивается и разрушается печенью, либо всасывается непеченочными тканями. Липопротеин высокой плотности (ЛВП) помогает удалять холестерин из периферических тканей в процессе, называемом обратным транспортом холестерина.
Термин дислипидемия относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включая как пониженные, так и повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни ЛНП и/или ЛПОНП, и пониженные уровни ЛВП). Термин гиперлипидемия включает, без ограничения, следующее.
(1) Семейную гиперхиломикронемию, редкое генетическое нарушение, которое вызывает недостаточность фермента ЛП-липазы, который разрушает молекулы жира. Недостаточность ЛП-липазы можт вызывать накопление больших количеств жира или липопротеинов в крови.
(2) Семейную гиперхолестеринемию, относительно обычное генетическое нарушение, вызываемое первоначальным дефектом, является ряд мутаций в гене-репортере ЛНП, что приводит к неверному функционированию рецепторов ЛНП и/или к отсутствию рецепторов ЛНП. Это приводит к неэффективному очищению ЛНП рецепторами ЛНП, что приводит к повышенным уровням ЛНП и общего холестерина в плазме.
(3) Семейную комбинированную гиперлипидемию, также известную как гиперлипидемия смешанного типа, представляющую собой наследственное заболевание, при котором у пациентов и пораженных заболеванием родственников первой степени могут в различное время проявляться высокий холестерин и высокие триглицериды. Уровни холестерина ЛВП часто умеренно снижены.
(4) Семейную недостаточность аполипопротеина В-100, представляющую собой относительно частую доминантную аутосомную генетическую аномалию. Указанный дефект вызван мутацией одного нуклеотида, что приводит к замещению глутамина на аргинин, что может вызвать понижение сродства частиц ЛНП к рецептору ЛНП. Следовательно, это может вызвать высокие уровни в плазме ЛНП и общего холестерина.
(5) Семейную дисбеталипопротеинемию, также известную как гиперлипопротеинемия типа III, представляющую собой редкое наследственное заболевание, приводящее к умеренному или тяжелому повышению уровней ТГ и холестерина в сыворотке, с аномальной функцией аполипопротеина Е. Уровни ЛВП обычно нормальные.
(6) Семейной гипертриглицеридемией, представляющей собой распространенное наследственное нарушение, при котором повышена концентрация ЛПОНП в плазме. Это может вызывать от слабого до умеренного повышения уровней ТГ (но обычно не уровня холестерина) и часто может ассоциироваться с низким уровнем ЛВП в плазме.
Факторы риска гиперлипидемии включают, без ограничения, следующие: (1) факторы риска, связанные с заболеваниями, такими как диабет типа I, диабет типа II, синдром Кушинга, гипотиреоидизм и некоторые типы почечной недостаточности, в анамнезе; (2) факторы риска, связанные с лекарственными средствами, включающими противозачаточные таблетки; гормоны, такие как эстроген и кортикостероиды; некоторые диуретики; и различные Р-блокаторы; (3) факторы риска, связанные с питанием, включающие поступление жира с пищей более 40% от общей калорийности рациона; поступление насыщенного жира с пищей более 10% от общей калорийности рациона; поступление холестерина более 300 мг в день; привычное и чрезмерное употребление алкоголя и ожирение.
Термины страдающий ожирением и ожирение относятся, согласно Всемирной Организации Здравоохранения, к индексу массы тела (ИМТ) выше 27,8 кг/м для мужчин и 27,3 кг/м для женщин
- 9 022417 (ИМТ равен масса (кг)/рост (м2)). Ожирение связано с множеством медицинских состояний, включая диабет и гиперлипидемию. Ожирение также известно как фактор риска для развития диабета типа II (см., например, ВаггеИ-Соииег Е, ЕрЛеток Ксу. (1989) 11:172-181; и Кпо\у1сг. е! а1., Ат. 1. С1т. ΝιιΙγ. (1991) 53:1543-1551).
Термин поджелудочная железа относится к железе в пищеварительной и эндокринной системе позвоночных, включая млекопитающих. Поджелудочная железа секретирует как пищеварительные ферменты, так и гормоны, такие как инсулин, ГПП-1 и ГИП, а также другие гормоны.
Термин островок или островок Лангерганса относится к эндокринным клеткам поджелудочной железы, сгруппированным в островки и секретирующим инсулин и другие гормоны.
Термин бета-клетки относится к клеткам, обнаруженным в островке Лангерганса, которые секретируют инсулин, амилин и другие гормоны.
Термин эндокринная клетка относится к клеткам, секретирующим гормоны в кровоток. Эндокринные клетки обнаружены в различных железах и системах органов организма, включая поджелудочную железу, кишечник и другие органы.
Термин Ь-клетка относится к эндокринным клеткам кишечника, выделяющим ГПП-1.
Термин К-клетка относится к эндокринным клеткам кишечника, выделяющим ГИП.
Термин инкретин относится к группе гормонов, увеличивающих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Инкретины включают ГПП-1 и ГИП.
Термин инсулин относится к полипептидному гормону, регулирующему метаболизм глюкозы. Инсулин связывается с рецепторами инсулина на чувствительных к инсулину клетках и опосредует усвоение глюкозы. Инсулин применяют для лечения диабета типа I и можно применять для лечения диабета типа II.
Термин ГПП-1 или глюкагоноподобный пептид представляет собой пептидный гормон, в основном, продуцируемый Ь-клетками. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, увеличивает массу бета-клеток и экспрессию гена инсулина, ингибирует секрецию кислоты в желудке и опорожнение желудка, и уменьшает прием пищи благодаря усилению насыщения.
Термин ГИП или гастроингибиторный пептид или глюкозозависимый инсулинотропный полипептид относится к пептидному гормону, в основном, продуцируемому К-клетками. ГИП стимулирует секрецию инсулина. ГИП также оказывает значительное действие на метаболизм липидов.
Термин цАМФ или циклический АМФ или циклический аденозинмонофосфат относится к внутриклеточной сигнальной молекуле, участвующей во многих биологических процессах, включая метаболизм глюкозы и липидов.
Термин агонист относится к соединению, связывающемуся с рецептором и запускающему ответ в клетке. Агонист имитирует эффект эндогенного лиганда, например гормона, и производит физиологический ответ, аналогичный ответу, производимому эндогенным лигандом.
Термин частичный агонист относится к соединению, связывающемуся с рецептором и запускающему ответ в клетке. Частичный агносит производит только частичный физиологический ответ эндогенного лиганда.
Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (А)
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где выбран из группы, состоящей из из
где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С и Ν, при условии, что только 0, или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
2 3 1 2 3 два из Е , Е и Е независимо представляют собой С или Ν, и один из Е , Е и Е выбран из группы, состоящей из С, N и 8;
Е4 выбран из группы, состоящей из С и Ν;
X выбран из группы, состоящей из -СН2-, -С(О)- и -С(О)СН2-;
Υ выбран из группы, состоящей из -СН2-, -ΝΗ- и -О-;
Ζ выбран из группы, состоящей из -(СК4К5)П-, -8- и -С(О)-;
V выбран из группы, состоящей из связи, -(СК4К5)П-, -СК4=СК5- и -О-СК4К5-;
- 10 022417 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, СЫ, -ОКа, -ЫКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ЫКаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-14арилокси, СЫ, -ОКа, -ЫКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ЫКаКЬ, -ЫКаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
каждый из Ка и КЬ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси;
К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси;
К6 выбран из группы, состоящей из трет-бутила, С6-14арила, пиридила, фуранила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тетразолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, пирролила, пиразолила, пиридазинила или пиримидинила, причем указанный С6-14арил, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил или пиримидинил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ЫКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ЫКаКЬ, -ЫКаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
К4 и К5 необязательно объединены в цикл с образованием С3-7насыщенного кольца или спиро С3-7 циклоалкильной группы;
индекс Ь равен 0, 1, 2, 3 или 4; индекс д равен 0, 1 или 2; и индекс η независимо равен 1, 2 или 3, при условии, что указанное соединение не представляет собой метиловый эфир 3-(4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты, 3-(4-((3-(2-хлор-6-метилфенил)-5 -изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, 3 -(4-((3 -(2,6-дихлорфенил)-5 изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-(4-((4-(3-хлорфенил)2-(трифторметил)фуран-3-ил)метокси)-2-метилфенил)пропионовой кислоты и 3-(3-фтор-5-метил-4-((3метил-5 -фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропио новую кислоту.
В некоторых из аспектов, X представляет собой -СН2-; Υ представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -(СК4К5)П; и
V представляет собой связь.
В других аспектах, О выбран из группы, состоящей из
где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν, а К1 и индекс Ь такие, как определено ранее. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (В)
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν; кольцо, содержащее I1, I2, I3, I4 и I5, представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ЫКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ЫКаКЬ, -ЫКаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -§(О)2Ка; индекс с равен 0, 1, 2 или 3; и
Е1, Е2, Е3, Е4, К1, К2, Ζ, V, Ка, КЬ, индекс Ь и индекс д такие, как определено ранее.
В некоторых из аспектов Ζ и V, взятые вместе, выбраны из группы, состоящей из
В некоторых из аспектов Е1 и Е2 оба представляют собой С, а Е3 и Е4 оба представляют собой Ν. В 1 2 3 4 1 2 3 некоторых из указанных аспектов А , А , А и А все представляют собой С. В других аспектах 1, 1, 1, I4 и I5 все представляют собой С. В других аспектах индекс д равен 0 или 1; индекс с равен 0 или 1; а индекс Ь равен 0, 1 или 2. В других аспектах, К1 представляет собой галоген, С1-3алкил или СР3; д равен 0,
- 11 022417 или д равен 1, и К2 представляет собой СН3; а К3 представляет собой С1-4алкил или галоген. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (С)
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где щей из выбран из группы, состоя-
где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
два из Е , Е и Е независимо представляют собой С или Ν, и один из Е , Е и Е выбран из группы, состоящей из С, N и О;
Xе выбран из группы, состоящей из -СН2- и -С(О)СН2-;
УС выбран из группы, состоящей из -СН2- и -О-;
Ζ выбран из группы, состоящей из -(СК4К5)П-, -8- и -С(О)-;
V выбран из группы, состоящей из связи, -(СК4К5)П-, -СК4=СК5- и -О-СК4К5-;
выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С^алкенила, С^алкинила, ίΝ, -ОК. -\КаК . -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -\К С(О)Н . -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-14арилокси, ΟΝ, -ОКа, -ЖаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)NКаКЬ, -ЖаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
каждый из Ка и КЬ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси;
К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси;
К4 и К5 необязательно объединены в цикл с образованием С3-7насыщенного кольца или спиро С3-7 циклоалкильной группы;
К6 выбран из группы, состоящей из трет-бутила, С6-14арила, пиридила, фуранила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тетразолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, пирролила, пиразолила, пиридазинила или пиримидинила, причем указанный С6-14арил, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил или пиримидинил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС^алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ЖаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О^КаКЬ, ^КаС(О)КЬ, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
индекс Ь равен 0, 1, 2, 3 или 4; индекс д равен 0, 1 или 2; и индекс η независимо равен 1 или 2;
при условии, что указанное соединеие не представляет собой метиловый эфир 3-(4-((3-(2,6дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты, 3-(4-((3-(2-хлор-6-метилфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, 3-(4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-(4-((4-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3-ил)метокси)-2-метилфенил)пропионовой кислоты и 3-(3-фтор-5-метил4-((3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту.
В некоторых из аспектов, X представляет собой -СН2-; Υ представляет собой -О-; Ζ представляет собой -(СК4К5)П; а V представляет собой связь. В некоторых из указанных аспектов, О выбран из группы, состоящей из
где А1, А2, А3 и А4 представляют собой С, а К1 и индекс Ь такие, как определено ранее. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (Ό)
- 12 022417
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν; кольцо, содержащее I1, I2, Р, Е и Г. представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6 галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ЫКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)МКаКЬ, алкила а
-8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка; индекс с равен 0, 1, 2 или 3; и
-ΝΚ^^Κ0,
Е1С, Е2 аспектов, Ζ и V, взятые вместе, выбраны из группы, состоящей из
Е3С, К1, К2, Ζ, V, Ка, КЬ, индекс Ь и индекс д такие, как определено ранее. В некоторых из он,—сн-|— . — сн—сн—г— и -г—он—сн—сн,-|ι ξ 1 ν * Ί ν *
В некоторых из аспектов Е1С представляет собой С, и один из Е2С и Е3С представляет собой Ν, а другой из Е2С и Е3С представляет собой О или Ν.
В некоторых из аспектов, А1, А2, А3 и А4 все представляют собой С. В других аспектах, I1, I2, I3, I''1 и I5 все представляют собой С.
В некоторых из аспектов индекс д равен 0 или 1; индекс с равен 0 или 1, а индекс Ь равен 0, 1 или 2.
В некоторых из аспектов К1 представляет собой галоген, С1-3алкил или СР3; д равен 0, или д равен 1, и К2 представляет собой СН3; а К4 представляет собой С1-4алкил или галоген.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (XIII) или (XIV)
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
Е1, Е2 и Е3 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что когда один
2 3 1 2 3 из Е , Е или Е представляет собой О или 8, остальные из Е , Е или Е независимо представляют собой С или Ν;
Е4 представляет собой С или Ν;
Ь представляет собой -(СК4К5)П-; индекс с равен 0, 1 или 2; индекс Ь равен 0, 1, 2, 3 или 4; индекс д равен 0, 1, 2 или 3; индекс η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила и -ОКа;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и галогенС1-6алкила;
К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, СК, -ОКа и -С(О)МКаКЬ;
К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила;
К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила; и каждый из Ка и КЬ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила.
В некоторых из аспектов Е1 и Е2 представляют собой С. В других аспектах Е3 и Е4 представляют собой Ν.
В аспектах настоящего изобретения предложены соединения формул (Ά)-(Ό) и (ХШ)-(ХГУ) и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, обладающие следующими особенностями, в сочетании с любыми описанными выше вариантами реализации и особенностями.
В некоторых из аспектов Ь представляет собой -(СК4К5)2-.
В некоторых из аспектов Ь представляет собой -(СК4К5)2- и К3 представляет собой галоген, С1-6алкил или галогенС1-6алкил. В некоторых других аспектах К2 представляет собой С1-6алкил. В некоторых других аспектах К1 представляет собой галоген.
В некоторых из аспектов Ь представляет собой -(СК4К5)2-, К1 представляет собой галоген, К2 представляет собой С1-6алкил, и К3 представляет собой галоген или галогенС1-10алкил.
В некоторых из аспектов К6 выбран из группы, состоящей из трет-бутила. В одном из вариантов реализации предложены сложноэфирные пролекарства соединений формулы (Ά)-(Ό) и (ХШ)-(ХГУ). В некоторых из вариантов реализации сложноэфирные пролекарства представляют собой соединения, в ко- 13 022417 торых группа карбоновой кислоты превращена в сложный эфир, так что в формулах представляет собой алкил.
Получение соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить при помощи ряда различных путей, хорошо знакомых опытному специалисту в области органического химического синтеза. Схема синтеза соединений в настоящем изобретении не ограничена способами, приведенными в настоящем описании или предложенными в примерах. Отдельные соединения могут потребовать изменения условий с целью введения различных функциональных групп и могут потребовать соответствующего применения защитных групп. Очистку при необходимости можно выполнять на колонке с силикагелем, элюируемой подходящей системой органических растворителей. Также можно применять обращенно-фазовую ВЭЖХ или перекристаллизацию.
Композиции и способы применения
В одном из вариантов реализации клетка, экспрессирующая СРК120, представляет собой клетку поджелудочной железы, островковую клетку или бета-клетку, эндокринную клетку кишечника, Ь-клетку или К-клетку.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение заявленного соединения для стимулирования выработки инсулина у млекопитающего, в частности у человека. В ответ на введение соединения субъекту бета-клетки производят инсулин. В биологическом примере 3 представлен подробный способ, при помощи которого опытный специалист может измерить секрецию инсулина у лабораторных животных в ответ на введение соединения согласно настоящему изобретению.
В ответ на введение соединения субъекту, бета-клетки секретируют инсулин в кровоток.
После введения субъекту соединения, бета-клетки секретируют инсулин в кровоток глюкозозависимым образом. В биологическом примере 4 предложены способы, демонстрирующие действие соединений согласно настоящему изобретению в отношении снижения концентрации глюкозы в крови.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено применение заявленного соединения для снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающего, в частности у человека. В ответ на введение соединения субъекту, уровни глюкозы в крови снижаются. Уровни глюкозы в крови легко можно измерить при помощи многочисленных коммерчески доступных устройств контроля уровня глюкозы, которые измеряют уровень глюкозы в крови, в образцах крови или мочи. Уровень глюкозы в крови также можно измерить при помощи коммерчески доступных глюкометров, для которых не требуется образцов крови или мочи. В биологических примерах 3 и 4 предложены способы согласно которым можно измерить улучшения диабетических показателей, включая мониторинг уровня глюкозы в крови.
В ответ на введение заявленного соединения субъекту эндокринные клетки кишечника вырабатывают глюкагоноподобный пептид 1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. В биологическом примере 5 подробно представлены способы, при помощи которых опытный специалист может измерить выработку инкретина у лабораторных животных в ответ на введение соединения согласно настоящему изобретению.
Терапия
Соединения согласно настоящему изобретению предложено в некоторых случаях применять в комбинации с другими терапевтическими агентами для получения желаемого действия. Выбор дополнительных агентов будет в большой степени зависеть от выбранной целевой терапии (см., например, Тигпег Ν, ек а1., Ргод. Эгид Кек. (1998) 51:33-94; НаЕЕпег 8, ЭкаЬекек Саге (1998) 21:160-178; и ЭеРгоп/о К, ек а1. (ейк.), ЭкаЬекек Ке\ае\У5 (1997) Уо1. 5 Νο. 4). В ряде исследований изучали преимущества комбинированной терапии перорально вводимыми агентами (см., например, МаЬ1ег К., I. СПп. ЕпйосппоЕ МекаЬ. (1999) 84:1165-71; Ишкей Кшдйот РтокрескКе ЭкаЬекек 8кийу Сгоир: иКРЭ8 28, ЭкаЬекек Саге (1998) 21:87-92; Ватйш С.\У. (ей.), Сштепк ТЬегару ίη Епйостто1оду апй МекаЬоЬкт, 6кН Ей. (МокЬу - Уеаг Воок, 1пс., 8к. Ьошк, МО 1997); СЫаккоп I., ек а1., Апп. 1пкегп. Мей. (1994) 121:928-935; СопКЕ К, ек а1., С1ш. ТЬег. (1997) 19:16-26; СопКЕ К., ек а1., Ат. к Мей. (1995) 98:443-451; апй !матоко Υ, ек а1., Р1аЬек. Мей. (1996) 13:365370; КЮкегоуюЬ Р., Ат. к Сагйю1 (1998) 82(12А) 3И-17и). Указанные исследования показали, что модулирование диабета можно дополнительно улучшить при помощи введения в терапевтическую схему второго агента.
Соединения формулы (А)-(Э) и (ΧΙΙΙ)-(ΧΙν), применяемые в способах согласно настоящему изобретению, можно включить во множество различных составов и лекарственных средств для терапевтического ведения. Более конкретно, соединения формулы (А)-(Э) и (ΧΙΙΙ)-(Χΐν) можно включить в рецептуру фармацевтических композиций, комбинируя с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, и можно включить в рецептуру препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, суспензии, мази, растворы, суппозитории, препараты для инъекций, препараты для ингаляций и аэрозоли. Таким образом, введение соединений можно осуществить различными путями, включая пероральное, буккальное, ректальное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутрикожное, трансдермальное и/или интратрахеальное введение. Более того, соединение можно вводить местно, а не системно, в виде депо или состава с замедленным высвобождением. Кроме того, соединения можно вводить в липосоме.
- 14 022417
Соединения формулы (Λ)-(Ό) и (XIII)-(XIV) можно изготовить в виде составов с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и спрессовать в таблетки, или изготовить в виде составов эликсиров или растворов для обычного перорального введения, или вводить внутривенным или внутримышечным путями. Соединения можно вводить трансдермально и можно изготовить в виде составов дозированных форм с замедленным высвобождением, и тому подобное. Соединения формулы (А)-(О) и (XIII)-(XIV) можно вводить отдельно, в комбинации друг с другом или можно применять их в комбинации с другими известными соединениями.
Подходящие составы для применения в настоящем изобретении можно найти в КепипдЮп'к РЬагтасеи!1са1 Быепсек (Маск РиЬНкЫпд Сотрапу (1985) РЫ1айе1рЫа, РА, 17!Ь ей.), включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Кроме того, для краткого обзора способов доставки лекарственных средств, см. Ьапдег, 8аепсе (1990) 249:1527-1533, включенный в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию можно производить способом, известным специалистам в данной области техники, т.е. посредством обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, капсулирования, улавливания или лиофилизации. Следующие способы и наполнители приведены только в качестве примера, но никоим образом не ограничивают изобретение. Для инъекции соединение формулы (А)-(О) и (I)-(XIV) можно включить в состав лекарственного препарата путем растворения, суспендирования или эмульгирования указанных соединений в водном или неводном растворителе, таком как растительное или другое подобное масло, глицериды синтетических алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоля; и при желании с обычными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению можно включить в состав водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Для чресслизистого введения в составе применяют усилители проницаемости, подходящие для барьера, которые необходимо преодолеть. Указанные усилители проницаемости хорошо известны в данной области техники.
Для перорального введения соединения формулы (А)-(О) и (XIII)-(XIV) легко можно включить в состав, комбинируя с хорошо известными в данной области техники фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные носители обеспечивают возможность включения соединений в состав таблеток, пилюль, драже, капсул, эмульсий, липофильных и гидрофильных суспензий, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий, и тому подобное, для приема внутрь пациентом, подлежащим лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем смешивания соединений с твердым наполнителем, возможно, дражируя полученную смесь и перерабатывая смесь в гранулы, после добавления подходящих вспомогательных веществ, при желании, для получения сердцевин таблеток или драже. Подходящие наполнители представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие, например, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. При желании можно добавить дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновую кислоту или соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия.
Сердцевины драже снабжают подходящими покрытиями. Для указанных целей можно применять концентрированные растворы сахара, которые могут возможно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия драже или таблеток можно добавить красители или пигменты для идентификации или для обозначения различных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, подходящие для перорального применения, включают плотно закрывающиеся капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина с пластификатором, таким как глицерин или сорбит. Плотно закрывающиеся капсулы могут содержать активные ингредиенты, смешанные с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавить стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения.
Для трансбуккального введения композиции могут иметь форму таблеток или леденцов, изготовленных обычным образом.
Для введения посредством ингаляции соединения для применения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме аэрозольного спрея, подаваемого из упаковки под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа, или из порошкового ингалятора без пропеллента. В случае аэрозоля под давлением дозировочную единицу можно определять, преду- 15 022417 сматривая клапан для доставки отмеренного количества. Можно изготовить составы для капсул и картриджей, например, из желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения можно изготовить в виде составов для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или длительной инфузии. Составы для инъекций могут находиться в виде дозированных лекарственных форм, например, в ампулах или в мультидозовых контейнерах, в которые добавлен консервант. Составы могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных средах и могут содержать такие вспомогательные агенты, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно приготовить в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды, включающие жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этиолоеат или тригилцериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Возможно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, увеличивающие растворимость соединений, обеспечивая возможность приготовления сильно концентрированных растворов. Как вариант, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления при помощи подходящего носителя, например, стерильной апирогенной воды, перед применением.
Соединения также можно изготовить в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао, углеводородные воски, полиэтиленгликоли или другие глицериды, все из которых плавятся при температуре тела, но затвердевают при комнатной температуре.
Кроме описанных ранее составов, соединения можно также изготовить в форме депопрепарата. Такие составы длительного действия можно вводить при помощи имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или при помощи внутримышечной инъекции. Так, например, соединения можно включить в состав с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например труднорастворимой соли.
Как вариант, можно применять другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами сред или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. В настоящем предпочтительном варианте применяют длительно циркулирующие, т.е. стелс-липосомы. Указанные липосомы в целом описаны ХУооШс. с1 а1., патент США № 5,013,556. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить средствами и/или приспособлениями для контролируемого высвобождения, такими, как описанные в патентах США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719. Также можно применять некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), хотя обычно они имеют повышенную токсичность. Кроме того, соединения можно вводить при помощи системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые основы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Различные типы материалов с замедленным высвобождением были признаны и хорошо известны опытному специалисту в данной области техники. Медленным высвобождением могут в зависимости от их химической природы высвобождаться соединения на протяжении от нескольких часов до свыше 100 дней. Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или наполнители. Примеры таких носителей или наполнителей включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, содержащие активные ингредиенты в терапевтически эффективном количестве. Количество вводимой композиции, конечно, будет зависеть от субъекта, лечение которого проводят, массы субъекта, тяжести болезни, способа введения и мнения терапевта, назначающего лечение. Определение эффективного количества вполне доступно опытному специалисту в данной области техники, особенно учитывая представленное в настоящей заявке подробное описание.
Для любого соединения, применяемого в настоящем изобретении терапевтически эффективную дозу можно первоначально оценить в тестах на культурах клеток, моделях на животных или при микродозировании людям.
Кроме того, токсичность и терапевтическую эффективность соединений согласно настоящему описанию можно определить при помощи стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или на лабораторных животных, например, путем определения ЬО50, (доза, смертельная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как отношение ЬО50 к ΕΌ50. предпочтительны соединения, обладающие высокими терапевтическими индексами. Данные, полученные из указанных исследований на культурах клеток и лабораторных живот- 16 022417 ных, можно применять для составления диапазона дозировок, нетоксичных при применении на людях. Дозировка указанных соединений предпочтительно находится в таком диапазоне, чтобы концентрации в кровотоке включали ΕΌ50 при малой токсичности или отсутствии токсичности. Дозировки можно варьировать в указанном диапазоне в зависимости от применяемой дозированной формы и пути введения. Точный состав, путь введения и дозировку может выбрать отдельный терапевт, учитывая состояние пациента (см., например, Ипд1, е1 а1., 1975 Ιη: ТЬе РЪагтасо1одка1 Ва818 о£ ТЬегареиЬсз, СИ. 1).
Количество соединения формулы (ΧΙΙΙ)-(ΧΙν), которое можно комбинировать с материаломносителем для получения одной дозированной формы, может варьировать в зависимости от заболевания, которое лечат, вида млекопитающего и конкретного пути введения. Однако в качестве общего руководства, подходящие разовые дозы соединений согласно настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 мг примерно до 1000 мг активного соединения. Предпочтительная разовая доза составляет от 1 мг примерно до 500 мг. Более предпочтительная разовая доза составляет от 1 мг примерно до 300 мг. Еще более предпочтительная разовая доза составляет от 1 мг примерно до 100 мг. Указанную разовую дозу можно вводить несколько раз в день, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так чтобы суммарная доза для взрослого массой 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до примерно 15 мг на кг массы тела субъекта на введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на кг массы тела субъекта на введение, и указанную терапию можно проводить в течение ряда недель, месяцев, и в некоторых случаях лет. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание индивидуума, лечение которого проводят; время и путь введения; скорость выведения; другие лекарственные средства, вводимые ранее; и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению, как хорошо понятно специалисту в указанной области. Обычная дозировка может представлять собой таблетку от 1 мг до примерно 100 мг или от 1 мг до примерно 300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую пропорционально более высокое содержание активного ингредиента.
Эффект замедленного высвобождения можно получить при помощи материалов капсулы, которые растворяются при различных рН, при помощи капсул, медленно высвобождающих свое содержимое благодаря осмотическому давлению или при помощи любых других известных способов контролируемого высвобождения. Может быть необходимо применять дозировки, выходящие за рамки указанного диапазона в неострых случаях, которые будут очевидны опытному специалисту в данной области техники. Далее, необходимо отметить, что клиницист или лечащий терапевт будет знать, когда и как начинать, прерывать, регулировать или прекращать терапию с учетом индивидуальной реакции пациента.
Что касается композиций, способов и наборов, предложенных выше, опытный специалист в данной области техники поймет, что предпочтительными соединениями для применения в каждом из них являются соединения, отмеченные выше как предпочтительные. Еще более предпочтительными соединениями для композиций, способов и наборов являются соединения, предложенные в неограничительных примерах ниже.
Химические примеры
Общие методы. Все операции, в которых задействованы чувствительные к влаге и/или кислороду материалы, проводили в атмосфере сухого азота в предварительно просушенной лабораторной посуде. Если не указано иное, материалы получены из коммерчески доступных источников и применялись без дополнительной очистки. Флэш-хроматографию проводили на Рсо СотЫПазЪ Сотратоп с использованием силикагелевых картриджей КеЛ8ер Κί производства Те1еЬупе Рсо. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием пластин с покрытием, поставляемых Е. Мегск (силикагель 60 РР254, 0,25 мм), пятна визуализировали длинноволновым ультрафиолетовым светом с последующим окрашиванием подходящим реагентом. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) записывали на резонансном спектрометре ν;·ιπ;·ιη Iηоνа-400. Химические сдвиги 1Н ЯМР приведены в миллионных долях (δ) вниз по полю от тетраметилсилана (ТМС) и использованием сигнала ТМС или остаточного сигнала растворителя (СНС13 = δ 7,24, ДМСО = δ 2,50) в качестве внутреннего стандарта. Информация 1Н ЯМР представлена в следующем формате: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет), константа(ы) расщепления (Л) в герцах, число протонов. Префикс каж применяют в тех случаях, когда истинная мультиплетность сигнала не разрешена, а уш указывает на то, что рассматриваемый сигнал уширенный.
Названия соединений даны при помощи СЪетВюОнцу ИЬга Vе^δ^оη 11.0.
Анализ ЖХ-МС проводили при помощи спектрометра РЕ 8СШХ ΑΡI 2000 с колонкой РЬепотепех Ьипа 5 микрон С18.
Препаративную ВЭЖХ проводили на приборе СПзоп НРЬС 215 Ьцик ЪапЫег с колонкой РЬепотепех (Сетий 10 μ, С18, 110А) и детектором υν/νΙδ 156.
Если получение исходных материалов отдельно не описано, указанные соединения известны или
- 17 022417 могут быть получены аналогично способам, известным в данной области техники или описанным в примерах. Опытный специалист в данной области техники поймет, что описанные в настоящей заявке методики синтеза являются только типичными примерами способов получения соединений согласно настоящему изобретению и аналогично можно применять другие хорошо известные способы. Далее настоящее изобретение иллюстрировано, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений согласно настоящему изобретению.
Получение промежуточных соединений Промежуточное соединение 1. (3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метанол (2)
Стадия А. К раствору этилового эфира 4-метил-3-оксопентановой кислоты (2,5 г, 13,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли фенилгидразин и уксусную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток содержал два региоизомера, из которых целевой изомер был менее полярным. Полученную смесь очищали при помощи хроматографии (020% ЕЮАс в гексане), получая сложный эфир (1) в виде желтого масла.
Стадия В. Сложный эфир (1) (0,95 г, 3,68 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (1,0 М, 4,05 мл, 4,05 ммоль) в течение 10 мин. По окончании добавления раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение часа. Охлаждали раствор до 0°С и останавливали реакцию добавлением этилацетата (5 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Объединенные фильтраты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), получая целевой спирт (2) в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 2. 5-(Бромметил)-4-фенил-1,2,3-гиадиазол (5)
Стадия А. К раствору пропиофенона (2,5 г, 18,6 ммоль) в этаноле (35 мл) добавляли 4метилбензолсульфоногидразид (3,53 г, 20,5 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,35 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и ополаскивали полученный остаток метанолом. При помощи фильтрования выделяли твердый целевой продукт (Е)-4-метил-№-(1-фенилпропиледен)бензолсульфоногидразид (3).
Стадия В. Гидразон (3) (3,0 г, 9,9 ммоль) растворяли в тионилхлориде (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Полученный раствор медленно выливали в водный раствор гидроксида натрия (1,0 Ν, 50 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ, высушивали органический слой над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0 -30% ЕЮАс в гексане), получая 5-метил-4-фенил-1,2,3-тиадиазол (4) в виде желтого масла.
Стадия С. К раствору тиадиазола (4) (1,6 г, 9,08 ммоль) в тетрахлорметане (40 мл) добавляли Νбромсукцинимид (3,23 г, 18,2 ммоль) и бензоилпероксид (0,314 г, 0,91 ммоль). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем указанный раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли тетрахлорметан в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Отделяли органический слой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (0-30% ЕЮАс в гексане), выделяя 5-(бромметил)-4-фенил-1,2,3-тиадиазол (5).
Промежуточное соединение 3. (1-Фенил-1Н-имидазол-5-ил)метанол (8)
Стадия А. К раствору анилина (2,3 мл, 25 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли этилглиоксалат. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, и затем удаляли растворитель в вакууме. Полученное масло (6) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 18 022417
Стадия В. К раствору этилового эфира 2-метокси-2-(фениламино)уксусной кислоты (6) (3,13 г, 15 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли 1-(изоцианатометилсульфонил)-4-метилбензол (4,4 г, 22,5 ммоль) и карбонат калия (4,14 г, 30 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 65°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Отделяли органический слой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, получая этиловый эфир 1фенил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (7).
Стадия С. Сложный эфир (7) (0,80 г, 3,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (1,0 М 3,7 мл, 3,7 ммоль) в течение 10 мин. По окончании добавления оставляли полученный раствор нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение шестидесяти минут. Охлаждали раствор до 0°С и останавливали реакцию добавлением этилацетата (5 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Объединенные фильтраты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), получая целевой спирт (8).
Промежуточное соединение 4. 5-(Бромметил)-1-изобутил-3-метил-1Н-пиразол (11)
Стадия А. К раствору этилового эфира 3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты (5,04 г, 0,032 моль) в ацетоне (20 мл) добавляли К2СО3 (18,14 г), с последующим добавлением 1-йод-2-метилпропана (22,21 г). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через целит, и концентрировали полученный фильтрат в вакууме. Полученный остаток содержал два региоизомера, из которых целевой изомер был менее полярным. В результате очистки полученного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% ЕЮАс в гексане), получали 2,14 г этилового эфира 1-изобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (9) в виде бесцветной жидкости. !Н ЯМР (400 Гц, СЭС13) δ: 6,61 (с, 1Н), 4,38-4,24 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,24-2,13 (м, 1Н), 1,36 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Стадия В. К раствору этилового эфира 1-изобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (9) (1,99 г, 9,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 М, 15 мл, 15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли 10 мл ЕЮАс и перемешивали полученную смесь еще в течение 10 мин. Добавляли воду (15 мл), перемешивали полученную смесь еще в течение 10 мин, фильтровали через целит и ополаскивали ЕЮАс. Фильтрат распределяли между ЕЮАс и Н2О/раствор соли, промывали Н2О/раствором соли, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая 1,73 г целевого спирта (10) в виде бесцветной жидкости. Полученный продукт был достаточно чистым для применения непосредственно на следующей стадии бромирования.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 5,97 (с, 1Н), 4,62 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,87 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 0,90 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Стадия С. К раствору неочищенного этил-(1-изобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанола (10) (1,72 г) и РРЬ3 (2,99 г) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли СВг4 (3,76 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате очистки полученного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гексане), получали 1,614 г (бромметил)-1-изобутил-3-метил-1Н-пиразола (11) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 6,05 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,85 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 0,94 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 5. Этиловый эфир 2-(2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)циклопропил)уксусной кислоты (20)
- 19 022417
Стадия А. В трубку высокого давления объемом 350 мл помещали 4-бром-2,6-дифторфенол (23,82 г, 0,11 моль), триэтиламин (55 мл, 0,39 моль), этилацетат (34,27 г, 0,34 моль), ДМФА (50 мл), ацетат палладия (II) (1,29 г, 5,75 ммоль) и три-орто-толилфосфин (2,34 г, 7,6 ммоль) в атмосфере Ν2. полученную смесь запаивали в стеклянную трубку и перемешивали при 110°С в течение ночи (21 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Е!ОАс (150 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и ополаскивали Е!ОАс (100 мл х 3). Фильтрат подкисляли 2Ν НС1 до рН ~2. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали Е!ОАс (50 мл х 2). Органические слои объединяли и промывали водой (100 мл х 2), раствором соли (100 мл) и высушивали над №-ь8О.-|. После фильтрования добавляли гептан (200 мл) и концентрировали полученный раствор в вакууме. Полученный осадок отфильтровывали, промывали гептаном (50 мл х 2) и высушивали, получая целевой продукт (12) (17,09 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали, получая дополнительное количество целевого продукта (4,29 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,50 (д, 1= 15,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1= 8,3 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1= 15,9 Гц, 1Н), 5,54 (уш, 1Н), 4,26 (кв, 1= 7,1 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. К смеси ^метил-№-нитро-^нитрозогуанидина (ТСЬАтепса по каталогу # М0527, 10 г в расчете на сухую массу, 0,068 моль) в эфире (150 мл) при 0°С добавляли к холодному раствору КОН (12,60 г) в воде (21 мл). После перемешивания в течение 2 мин порцию желтого эфирного раствора полученного диазометана добавляли к раствору этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)акриловой кислоты (12) (2,28 г, 0,010 моль) в эфире (100 мл) при 0°С. Добавляли часть ацетата палладия (II) (0,372 г, 1,66 ммоль) с последующим добавлением дополнительной порции раствора диазометана. Описанный процесс продолжали до добавления всего раствора диазометана и ацетата палладия (II). Полученную темную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 4 ч и добавляли уксусную кислоту (6 капель) для нейтрализации любого избыточного реагента. После удаления растворителя очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле (0-30% Е!ОАс в гексане), получая 2,04 г целевого продукта в виде белого твердого вещества (13). !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 6,67 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 5,05 (уш, 1Н), 4,20 (кв, 1= 7,1 Гц, 2Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,39-1,14 (м, 5Н).
Стадия С. К смеси этилового эфира 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (13) (2,04 г, 8,4 ммоль) и К2СО3 (1,69 г, 12,2 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли бензилбромид (1,88 г, 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали водой и раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате очистки полученного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% Е!ОАс в гексане), получали 2,76 г целевого продукта (14) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 3Н), 6,62 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,19-4,11 (м, 2Н), 2,43-2,38 (м, 1Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,291,15 (м, 4Н).
Стадия Ό. К раствору этилового эфира 2-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (14) (2,74 г, 8,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли раствор ЫА1Н4 (1Ν в эфире, 12,5 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч добавляли 8 мл Е!ОАс и перемешивали полученный раствор в течение 10 мин. Добавляли воду (10 мл), перемешивали полученную смесь еще в течение 10 мин, фильтровали через целит и ополаскивали Е!ОАс. Фильтрат распределяли между Е!ОАс и Н2О/раствором соли, промывали Н2О/раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая 2,25 г целевого продукта (15) в виде бесцветной жидкости. Полученный продукт был достаточно чистым для непосредственного применения в последующем окислении по Сверну. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 3Н), 6,59 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,68-3,51 (м, 2Н), 1,81-1,68 (м, 1Н), 1,47-1,20 (м, 1Н), 1,02-0,83 (м, 2Н).
- 20 022417
Стадия Е/ ДМСО (2,5 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (2,12 г, 16,7 ммоль) в безв. СН2С12 (15 мл) при -78°С, затем добавляли раствор (2-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)циклопропил)метанола (15) (2,25 г, 7,75 ммоль) в СН2С12 (5 мл) с последующим добавлением Εΐ3Ν (5,6 мл). В результате очистки полученного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-30%), получали 2,07 г целевого продукта (16) в виде бесцветной жидкости. 'Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ: 9,37 (с, 1Η), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,40-7,29 (м, 3Η), 6,65 (д, > 7,1 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 2,59-2,45 (м, 1Η), 2,19-2,10 (м, 1Η), 1,78-1,65 (м, 1Η), 1,51-1,36 (м, 1Η).
Стадии Р, О и Н: указанные реакции проводили в соответствии с протоколом, описанным в патенте США (ИЗ 2004/0092538, стр. 40-41).
Стадия I. К раствору этилового эфира 2-(2-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)циклопропил)уксусной кислоты (19) (0,782 г, 2,25 ммоль) в ЕЮАс/ЕЮН (5 мл/10 мл) добавляли 159 мг 10% Рй/С и перемешивали полученную смесь при пропускании Η2 в течение ночи. После фильтрования через целит и промывания ЕЮН фильтрат концентрировали в вакууме, получая 0,508 г целевого продукта (20) в виде бледно-желтой жидкости. Продукт был достаточно истым для применения непосредственно в последующих реакциях. ' Н ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ: 6,67 (д, ί= 8,4 Гц, 2Н), 4,96 (уш, 1Н), 4,23-4,05 (м, 2Н), 2,50-2,26 (м, 2Н), 1,70-1,66 (м, 1Н), 1,33-1,19 (м, 4Н), 0,97-0,79 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 6. (4-Изопропокси-2-метилтиазол-5-ил)метанол (23)
Стадия А. К раствору броммалоната (7,1 г, 29,7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли тиацетамид (2,23 г, 29,7 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч полученный раствор охлаждали и удаляли растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество (21) промывали холодным эфиром и выделяли путем фильтрования.
Стадия В. К раствору (21) и 2-йодпропана в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,026 г, 0,646 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду (2 мл) и разбавляли полученный раствор этилацетатом (5 мл). Отделяли органический слой и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (050% ЕЮАс в гексане), получая целевой продукт (22).
Стадия С. Сложный эфир (22) (0,310 г, 1,35 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (1,0 М, 1,6 мл, 1,6 ммоль) в течение 10 мин. По окончании добавления оставляли полученный раствор нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 60 мин. Охлаждали раствор до 0°С и останавливали реакцию добавлением этилацетата (5 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Объединенные фильтраты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), получая целевой спирт (23).
Промежуточное соединение 7. Метиловый эфир 2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусной кислоты (26)
26
Стадия А. К смеси бензола (5 мл) и гидрида натрия (680 мг, 17,01 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С медленно добавляли триэтилфосфоноацетат (1,82 мл, 9,08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли 6-метокси-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-он (1 г, 5,67 ммоль) в бензоле (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выливали реакционную смесь в воду (20 мл), экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая (Е)-этиловый эфир 2-(6-метокси-3,4дигидронафталин-2(1Н)-илиден)уксусной кислоты (24).
- 21 022417
Стадия В. К раствору (Е)-этилового эфира 2-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-илиден)уксусной кислоты (24) (810 мг, 3,29 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли Рй/С (81 мг, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 2-(6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты (25).
Стадия С. К раствору этилового эфира 2-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты (25) (766 мг, 3,09 ммоль) в (31мл) дихлорметане при 0°С добавляли трибромид бора (2,92 мл, 30,9 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали очень медленным добавлением метанола, выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е(ОАс, получая метиловый эфир 2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты (26).
Промежуточное соединение 8. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (30)
Стадия А. Раствор 2,6-дифторфенола (25 г, 192 ммоль), гексаметилентетрамина (26 г, 192 ммоль) и трифторуксусной кислоты (190 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором карбоната калия (2x100 мл). Водный слой подкисляли концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,5-дифтор-4-гидроксибензальдегид в виде белого твердого вещества (27). После того, как целевой продукт начинал выпадать в осадок из исходного водного слоя, его экстрагировали дихлорметаном. Указанный слой фильтровали, получая продукт в виде длинных белых кристаллов.
Стадия В. К смеси 3,5-дифтор-4-гидроксибензальдегида (27) (8,26 г, 52,2 ммоль) и карбоната калия (14,4 г, 104,4 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) добавляли бензилхлорид (7,2 мл, 62,7 ммоль)и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е(ОАс, получая 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегид (28).
Стадия С. Раствор 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегида (28) (1,32 г, 5,34 ммоль) и (1-этоксикарбонилэтилиден)трифенилфосфорана (2,32 г, 6,41 ммоль) в тетрагидрофуране (53 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е(ОАс, получая (Е)-этиловый эфир 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилакриловой кислоты (29).
Стадия Ό. К раствору (Е)-этилового эфира 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилакриловой кислоты (29) (1,4 г, 4,21 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли Рй/С (140 мг, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (30).
Промежуточное соединение 9. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (34)
Стадия А. К смеси 3,5-дифтор-4-гидроксибензальдегида (2,55 г, 16,3 ммоль), и карбоната калия (4,5 г, 32,3 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли метилйодид (1,2 мл, 19,4 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентри- 22 022417 ровали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е!ОАс, получая 3,5-дифтор-4-метоксибензальдегид (31).
Стадия В. Диизопропиламид лития (5 мл, 10,1 ммоль, 2М тетрагидрофуран/ гептан /этилбензол) добавляли к раствору этилизобутирата (1,36 мл, 10,1 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 3,5-дифтор-4-метоксибензальдегид (31) (754 мг, 4,38 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Заливали реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е!ОАс, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4метоксифенил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (32).
Стадия С. К раствору этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (32) (200 мг, 0,69 ммоль), триэтилсилана (62 мкл, 0,76 ммоль) и дихлорметана (2 мл) при 0°С добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (95 мкл, 0,76 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По данным ТСХ все еще присутствовал исходный материал, поэтому добавляли еще 0,5 мл триэтилсилана и 0,5 мл комплекса трифторида бора и диэтилового эфира и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е!ОАс, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (33).
Стадия Ό. К раствору этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (33) (155,7 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°С добавляли трибромид бора (0,54 мл, 5,71 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали очень медленным добавлением этанола, выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е!ОАс, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (34).
Промежуточное соединение 10. Этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-4-гидроксибензилокси)уксусной кислоты (37)
Стадия А. К раствору 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегида (1 г, 4,03 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле (2:1) (22 мл) добавляли борогидрид натрия (304 мг, 8,1 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Заливали реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (4-(бензилокси)3.5- дифторфенил)метанол (35).
Стадия В. К раствору (4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)метанола (35) (890 мг, 3,56 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли гидрид натрия (156 мг, 3,91 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этиловый эфир бромуксусной кислоты (0,44 мл, 3,91 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Заливали реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и Е!ОАс, получая этиловый эфир 2-(4-(бензилокси)3.5- дифторбензилокси)уксусной кислоты (36).
Стадия С. К раствору этилового эфира 2-(4-(бензилокси)-3,5-дифторбензилокси)уксусной кислоты (36) (363 мг, 1,08 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли Рй/С (36 мг, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-4-гидрокибензилокси) уксусной кислоты (37).
Промежуточное соединение 11. (К)-4-бензил-3-((§)-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он (40) и (К)-4-бензил-3-((К)-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропаноил) оксазолидин-2-он (41)
- 23 022417
Стадия А. К смеси этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (30) (930 мг, 3,81 ммоль) и карбоната калия (1,05 г, 7,62 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли бензилхлорид (0,53 мл, 4,57 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая этиловый эфир 3-(4-(бензилокси)-3,5дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (38).
Стадия В. К смеси этилового эфира 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (38) (1,09 г, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), воде (10 мл) и метаноле (20 мл) добавляли гидроксид лития (547 мг, 13,04 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли 1Ν соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3-(4(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовую кислоту (39).
Стадия С. К раствору 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионоой кислоты (0,99 г, 3,23 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,50 мл, 3,57 ммоль) и пивалоилхлорид (0,44 мл, 3,57 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. В отдельном сосуде растворяли (К)-4-бензилоксазолидин-2-он (0,48 г, 2,69 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли пВиЫ (1,77 мл, 2,69 ммоль, 1,52 М в гексане) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Раствор 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты добавляли к раствору (К)-4-бензилоксазолидин-2-она и перемешивали при -78°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 30 мин. Заливали реакционную смесь насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая два диастереомера ((К)-4-бензил-3-((К)-3(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он и ((К)-4-бензил-3-((§)-3-(3,5дифтор-4-гидроксифенил)-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он.
Промежуточное соединение 12. Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилтио)уксусной кислоты (42)
В1Ч^СОгЕ1 θ С5гС°3_- |±'уе''Э'оЕ1
Стадия А Н0 42
Стадия А. К раствору 4-меркаптофенола (49,7 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли карбонат цезия (128 мг, 0,39 ммоль) и этиловый эфир бромуксусной кислоты (44 мкл, 0,39 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Заливали реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилтио)уксусной кислоты (42).
Промежуточное соединение 13. (5-Фенилтиазол-4-ил)метанол (44)
Стадия А. К суспензии цианида натрия (0,32 г, 6,5 ммоль) в этаноле (65 мл) добавляли раствор Оэтилового эфира тиобензойной кислоты (8,3 г, 49,9 ммоль) и этилового эфира изоцианоуксусной кислоты (6,03 мл, 54,9 ммоль) в этаноле (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи и концентрировали в вакууме.
Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая этиловый эфир 5-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты (43).
Стадия В. К раствору этилового эфира 5-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты (43) (1 г, 4,28 ммоль) в тетрагидрофуране (43 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (4,3 мл, 4,28 ммоль, 1М в тетрагидро- 24 022417 фуране) и оставляли реакционную смесь нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Заливали реакционную смесь водой, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с гексаном и ЕГОЛс, получая (5фенилтиазол-4-ил)метанол (44).
Промежуточное соединение 14. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2,2-дифтор-
Соединение (46) получали аналогично тому, как описано в §уп!Ъе818 2000, 13, 1917-1924. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 6,83 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1= 16 Гц, 2Н), 1,3 (д, 1= 7,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение фторпропионовой кислоты (48)
15. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-
Стадия А. Гидрид натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) добавляли к смеси 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегида (1,2 г, 5 ммоль) и триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетата (1,2 г, 6 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и заливали Н2О. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали Н2О, раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая желтое масло (47) (1 г).
Стадия В. Соединение (47) растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли к полученному раствору 100 мг 10% Ρά/С и перемешивали полученную смесь, пропуская Н2 из баллона в течение 24 ч. После фильтрования через целит и промывания этилацетатом фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая твердое вещество (48) (0,6 г). !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 6,81 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 5,2 (уш, 1Н), 5,05 (ддд, 1= 52, 7, 4 Гц, 1Н), 4,24 (кв, 1= 7,2 Гц, 2Н), 3,2-3 (м, 2Н), 1,28 (д, 1= 7,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 16. Этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-4-гидроксибензил)цилопропанкарбоновой кислоты (52)
Стадия А. Раствор бис(триметилсилил)амида лития (30 мл, 30 ммоль) добавляли к смеси метокси метилтрифенилфосфонийхлорида (10,3 г, 30 ммоль) в безводном ТГФ (25 л) при 0°С в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли к смеси при 0°С 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегид (5 г, 20 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и заливали Н2О. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали Н2О, раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле, получая желтое масло (5 г). Выделенное масло растворяли в ТГФ (100мл) и 2Ν растворе НС1 (50мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Выпаривали ТГФ и разбавляли полученный остаток Н2О и этилацетатом. Органическую фазу промывали Н2О, раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая желтое масло (49) (3,3 г).
Стадия В. Гидрид натрия (0,24 г, 6 ммоль) добавляли к смеси 2-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил) ацетальдегида (49) (1,3 г, 5 ммоль) и триэтил фосфоноацетата (1,3 г, 6 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и заливали Н2О. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали Н2О, раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при
- 25 022417 помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая желтое масло (50) (1,1 г). Стадия С. К смеси Νметил-№-нитро-Х-нитрозогуанидина (10 г в расчете на сухую массу, 0,068 моль) в эфире (150 мл) при 0°С добавляли по каплям холодный раствор КОН (12,60 г) в воде (21 мл). После перемешивания в течение 2 минут желтый эфирный раствор полученного диазометана из верхнего слоя добавляли к раствору (Е)-этилового эфира 4-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)бут-2-еновой кислоты (50) (1,1 г, 3,3 моль) в эфире (50 мл) при 0°С попеременно с ацетатом палладия (II) (0,4 г, 1,78 ммоль). Полученную темную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 4 ч. После удаления растворителя полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (51) (1 г) в виде желтого масла.
Стадия Ό. Сложный эфир (51) растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли к полученному раствору 100 мг 10% Ρά/С и перемешивали полученную смесь, пропуская Н2 из баллона, в течение ночи. После фильтрования через целит и промывания этилацетатом фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая желтое масло (52) (0,7 г). Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ: 6,67 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 4,96 (уш, 1Н), 4,23-4,05 (м, 2Н), 2,50-2,26 (м, 2Н), 1,70-1,66 (м, 1Н), 1,33-1,19 (м, 4Н), 0,97-0,79 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 17. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (53)
Стадия А. В стеклянный сосуд, подходящий для работы под давлением, помещали 4-бром-2,6дифторфенол (23,82 г, 0,11 моль), триэтиламин (55 мл, 0,39 моль), этилакрилат (34,27 г, 0,34 моль), ДМФА (50 мл), ацетат палладия (II) (1,29 г, 5,75 ммоль) с последующим добавлением три-ортотолилфосфина (2,34 г, 7,6 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь запаивали в стеклянном сосуде и перемешивали при 110°С в течение ночи (21 ч), охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс (150 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и ополаскивали ЕЮАс (100 мл х 3). Фильтрат подкисляли 2Ν НС1 до рН~2. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой ЕЮАс (50 мл х 2). Органические слои объединяли, промывали водой (100 мл х 2), раствором соли (100 мл) и высушивали над №28О4. После фильтрования добавляли гептан (200 мл) и концентрировали полученный раствор в вакууме. Полученный садок отфильтровывали, промывали гептаном (50 мл х 2) и высушивали, получая целевой продукт (17,09 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали, получая дополнительное количество целевого продукта (12) (4,29 г) в виде бледножелтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,50 (д, 1= 15,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,54 (уш, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. К раствору (Е)-этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)акриловой кислоты (12) (0,751 г, 3,29 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли Ρά/С (81 мг, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (53).
Промежуточное соединение 18. (1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанол (251)
Стадия А. Этилпируват (1,91 мл, 17,2 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь (2,29 мл, 17,2 ммоль) помещали в сцинтилляционный сосуд и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный темный красно-коричневый раствор добавляли к раствору 4-хлорфенилгидразина гидрохлорида (3,08 г, 17,2 ммоль) в этаноле (50 мл) и нагревали при 85°С в течение 3 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и ЕЮАс, получая этиловый эфир 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол5-карбоновой кислоты (250).
Стадия В. Сложный эфир (250) (0,600 г, 2,40 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (24 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли алюмогидрид лития в ТГФ (1,0 М, 2,9 мл, 2,9 ммоль) в течение 10 мин. По окончании добавления оставляли полученный раствор нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 60 мин. Полученный раствор охлаждали до 0°С и останавливали реакцию добавлением этилацетата (5 мл) с последующим добавление насыщенного водного раствора сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Объеди- 26 022417 ненные фильтраты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), получая целевой спирт (251).
Промежуточное соединение 19. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты (254)
Стадия А. К раствору этилового эфира 2-хлор-2-этоксиуксусной кислоты (10 г, 60 ммоль) в хлороформе (30 мл) добавляли трифенилфосфин (15,7 г, 60 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Удали растворитель в вакууме и добавляли диэтиловый эфир. Вновь удаляли растворитель и высушивали в вакууме, получая хлорид (1,2-диэтокси-2-оксоэтил)трифенилфосфония (21 г, выход 82%) (252) в виде пенистого твердого вещества.
Стадия В. К раствору хлорида (1,2-диэтокси-2-оксоэтил)трифенилфосфония (252) (1,61 г, 3,76 ммоль) в ТГФ (56 мл) добавляли ЭВИ (0,67 мл, 4,51 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли 4-(бензилокси)-3,5-дифторбензальдегид (1,40 г, 5,64 ммоль) за один прием и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Удаляли растворитель в вакууме, добавляли диэтиловый эфир и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% Е!ОАс в гексане), получая (2)-этиловый эфир 3-(4-(бензилокси)-3,5дифторфенил)-2-этоксиакриловой кислоты (253).
Стадия С. К раствору (2)-этилового эфира 3-(4-(бензилокси)-3,5-дифторфенил)-2-этоксиакриловой кислоты (253) (1,3 г, 3,59 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли Рй/С (140 мг, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты (0,81 г) (254).
Промежуточное соединение 20. Этиловый эфир 2-(6-фтор-5-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) уксусной кислоты (260)
Стадия А. К раствору малоновой кислоты (21,5 г, 207 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли 4-фтор3-метоксибензальдегид (16 г, 104 ммоль) и пиперидин (1,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. Добавляли воду (25 мл) с последующим добавлением концентрированной НС1 (40 мл). Выпавший в осадок продукт (255) собирали путем фильтрования и промывали водой.
Стадия В. К раствору (255) (25 г, 127 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли Рй/С (2 г, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая соединение (256).
Стадия С. В микроволновую пробирку объемом 20 мл помещали соединение (256) (2,00 г, 10,1 ммоль) и метансульфоновую кислоту (15 мл). Трубку запаивали и нагревали при 90°С в течение 10 мин. Полученный раствор выливали в ледяную баню, нейтрализовывали до рН 7 водным раствором ЫаОН. Полученный осадок выделяли путем фильтрования и промывали водой, получая соединение (257).
Стадия Ό. К раствору кетона (257) (3,56 г, 19,8 ммоль) в толуоле/ТГФ (50:1, 40 мл) добавляли пыль 2п° (2,6 г, 39,6 ммоль) и хлорид меди (I) (0,4 г, 3,96 ммоль).
- 27 022417
Полученную суспензию нагревали при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этиловый эфир бромуксусной кислоты (3,4 мл, 31,6 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный раствор НС1 (50 мл, 2Ν) и экстрагировали полученный раствор этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексане), получая целевой сложный эфир (258) в виде смеси изомеров.
Стадия Е. К раствору (258) (0,79 г, 3,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли Ρά/С (0,08 г, 10% типа Дегусса). Подключали газообразный водород из баллона и трижды вакуумировали и вновь наполняли водородом реакционный сосуд. Перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая соединение (259).
Стадия Р. К раствору сложного эфира (259) (1,06 г, 4,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли трибромид бора (3,96 мл, 41,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч и заливали этанолом (5 мл), с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл), отделяли органический слой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт (260).
Промежуточное соединение 21. Метиловый эфир 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)циклопент-1енкарбоновой кислоты (261)
Стадия А. В стеклянный сосуд, подходящий для работы под давлением, объемом 350 мл помещали 4-бром-2,6-дифторфенол (5,0 г, 0,024 моль), триэтиламин (100 мл), метиловый эфир 1-циклопентен-1карбоновой кислоты (4,5 г, 1,5 экв.), ацетат палладия (II) (0,27 г, 0,05 экв.), с последующим добавлением три-орто-толилфосфина (0,73 г, 0,1 экв.) в атмосфере Ν2. Полученную смесь запаивали в стеклянной трубке и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс (150 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и ополаскивали ЕЮАс (100 мл х 3). Фильтрат подкисляли 2Ν НС1 до рН ~2. Отделяли органический слой, и экстрагировали водный слой ЕЮАс (50 мл х 2). Объединяли органические слои, промывали водой (100 мл х 2), раствором соли (100 мл) и высушивали над №ь8О4. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученное масло при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (261) (5,43 г, выход 89%) в виде светло-желтого влажного твердого вещества.
Промежуточное соединение 22. Бензиловый эфир 3-(4-гидроксибензилиден)циклобутанкарбоновой кислоты (262)
Стадия А. В стеклянный сосуд, подходящий для работы под давлением, объемом 100 мл помещали 4-бромфенол (1,0 г, 0,0057 моль), триэтиламин (30 мл), бензиловый эфир 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (1,5 г, 1,3 экв.), ацетат палладия (II) (0,064 г, 0,05 экв.), с последующим добавлением три-орто-толилфосфина (0,175 г, 0,1 экв.) в атмосфере Ν2. Полученную смесь запаивали в стеклянной трубке и перемешивали при 100°С в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс (100 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и ополаскивали ЕЮАс (50 мл х 3). Фильтрат подкисляли 2Ν НС1 до рН ~2. Отделяли органический слой, и экстрагировали водный слой ЕЮАс (50 мл х 2). Объединяли органические слои, промывали водой (100 мл х 2), раствором соли (100 мл) и высушивали над №ь8О4. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученное масло при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (262) (5,43 г, выход 58%).
Промежуточное соединение 23. Этиловый эфир 3-(2-этил-4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (265)
- 28 022417
Стадия А. К раствору 3-этилфенола (6,11 г, 50 ммоль) в СН2С12 добавляли ПС14 в СН2С12 (100 мл, 100 ммоль) при 0°С с последующим добавлением дихлор(метокси) метана (7,4 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с гексаном и Е(ОАс, получая 2-этил-4-гидроксибензальдегид (263). 'Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 10,07 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,02 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 1,25 (т, 1 =7 Гц, 3Н).
Стадия В. Соединение (264) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 29.
Стадия С. Соединение (265) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 30.
Промежуточное соединение 24. Этиловый эфир 2-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)уксусной кислоты (268)
Стадия А. К раствору 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она (5,0 ммоль, 0,881 г) в ТГФ (25,0 мл) добавляли ЫаН (12,5 ммоль, 0,50 г), а затем этиловый эфир 2-(диэтиоксифосфорил)уксусной кислоты (12,5 ммоль, 2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и заливали водой, экстрагировали Е(ОАс. Органические слои промывали водой, раствором соли и высушивали над Ыа28О4. Удалял и растворитель при пониженном давлении и подвергали полученный остаток хроматографии (силикагель, 30% Е(ОАс в гексане), получая соединение (266) (0,792 г, 64,3%). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 247,0 [М+Н]+.
Стадия В. Смесь соединения (266) (0,792 г, 3,22 ммоль) в Е(ОН (50,0 мл) восстанавливали Рб/С (0,100 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 ч, получая соединение (267) (0,709 г, 88,8%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,08 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,17 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,38-3,22 (м, 1Н), 2,82-2,60 (м, 3Н), 2,57-2,41 (м, 1Н), 1,96-1,62 (м, 4Н), 1,27 (т, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. К смеси соединения (267) (0,709 г, 2,85 ммоль) в ДХМ (30,0 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли трибромид бора (0,809 мл, 8,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем медленно заливали Е(ОН при 0°С. Заливали реакционную смесь ЫаНСО3, экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали раствором соли и высушивали над Ыа28О4. Удаляли растворитель в вакууме, получая соединение (268) (0,600 г, 89,9%). ЖХ-МС ИЭР т/ζ, найдено: 235,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1= 8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1= 2,5 Гц, 1Н), 4,17 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,37-3,15 (м, 1Н), 2,80-2,57 (м, 3Н), 2,57-2,40 (м, 1Н), 1,98-1,50 (м, 4Н), 1,361,13 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 25. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)бутановой кислоты (270)
- 29 022417
Стадия А. Соединение (269) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 12.
Стадия В. Соединение (270) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 53.
Промежуточное соединение 26. Этиловый эфир 1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты (271)
С1
ГзС 271
Соединение (271) получали способом, аналогичным способу, описанному в патента США 639527В1. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,69-7,56 (м, 5Н), 4,20 (кв, 1= 7,1 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1= 7,1 Гц,
3Н).
Промежуточное соединение 27. Этиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)-3-метилбутановой кислоты (275)
Стадия А-С. Соединение (274) получали способом, аналогичным способу, описанному в патенте И85032577, пример 175. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,33-7,23 (м, 3Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,98 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,57 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,10 (т, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Стадия Ό. Соединение (275) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 34.
Промежуточное соединение 28. Метиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-4-оксобутановой кислоты (277)
НС1
МеОН
НО'
276 277
Стадия А. К суспензии 4-гидроксибензоилакриловой кмслоты (0,43 г, 2,24 ммоль) и магния (0,16 г, 6,58 ммоль, 30 меш) в воде (6 мл) добавляли 20 капель ΖηΟ2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней и выпаривали растворитель в вакууме, получая целевой ненасыщенный кетон (276).
Стадия В. Полученный неочищенный продукт (276) растворяли в безводном МеОН (40 мл) и добавляли 4Ν НС1 в диоксане (10 мл). Полученную смесь перемешивали в запаянном сосуде при 55°С в течение ночи. После выпаривания растворителя полученный маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (277). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 7,83 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1= 9,0 Гц, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,18 (т, 1= 6,0 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1= 6,0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 29. Этиловый эфир 5-(4-гидроксифенил)-3-метилпентановой кислоты (279)
Стадия А. Соединение (278) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 266.
Стадия В. Соединение (279) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 267.
Промежуточное соединение 30. Этиловый эфир 4-(4-гидрокифенил)-3-метилбутановой кислоты (281)
- 30 022417
Λ °Р'ОЕ‘ Ε1° Ьп
260
ЫаН $1ер А
ЗЮрВ
281
Стадия А. Соединение (280) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 266.
Стадия В. Соединение (281) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 267.
Промежуточные соединения 31 и 32. 2-(5-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)уксусная кислота (282) и 2-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропионовая кислота (283)
282 283
Указанные промежуточные соединения (282) и (283) синтезировали при помощи видоизмененного способа согласно \УО 2004/011445 А1.
Следующие промежуточные соединения были закуплены в коммерческих источниках и применялись для синтеза одного или более типичных соединений согласно настоящему изобретению.
Синтез соединений согласно примерам
Пример 1. 3 -(3,5-Дифтор-4 -((3 -изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовая Кислота (55)
Стадия А. К раствору промежуточного соединения (2) (0,150 г, 0,693 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли промежуточное соединение (53) (0,160 г, 0,693 ммоль), трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,347 г, 1,04 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0,205 мл, 1,04 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% ЕкОАс в гексане), получая промежуточное соединение (54).
Стадия В. К раствору промежуточного соединения (54) (0,270 г, 0,630 ммоль) в ТГФ (1 мл) и мета- 31 022417 ноле (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,0 М, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли 1М НС1 и разбавляли ЕЮАс (5 мл), органический слой промывали раствором соли (5 мл), высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), выделяя целевое соединение (55). 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ: 7,67 (д, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,28 (д, 6Н).
Пример 2. Этиловый эфир 3-(3,5-дифтор-4-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (57)
Стадия А. К раствору промежуточного соединения (5) (0,200 г, 0,787 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли промежуточное соединение (53) (0,181 г, 0,787 ммоль) и карбонат цезия (0,308 г, 0,945). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане), получая промежуточное соединение (56).
Стадия В. К раствору промежуточного соединения (56) (0,318 г, 0,787 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,0 М, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли 1М НС1 и разбавляли ЕЮАс (5 мл). Органический слой промывали раствором соли (5 мл), высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), выделяя целевое соединение (57). 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ: 7,77 (д, 2Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 6,79 (д, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н).
Пример 3. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-фенил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (59)
Стадия А. К раствору промежуточного соединения (8) (0,200 г, 1,15 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли промежуточное соединение (53) (0,264 г, 1,15 ммоль), трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,573 г, 1,72 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0,340 мл, 1,72 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане), получая промежуточное соединение (58).
Стадия В. К раствору промежуточного соединения (58) (0,040 г, 0,103 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,0 М, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли 1М НС1 и разбавляли ЕЮАс (3 мл). Органический слой промывали раствором соли (3 мл), высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), выделяя целевое соединение (59). 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ: 7,85 (с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 5Н), 7,06 (с, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н).
Пример 4. 2-(2-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)цикло- 32 022417 пропил)уксусная кислота (62)
Стадия А. Смесь этилового эфира 2-(2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)циклопропил) уксусной кислоты (20) (84,7 мг, 0,33 ммоль), Ск2СО3 (170,8 мг, 0,52 ммоль) и 5-(бромметил) -1-(4-хлорфенил)-3метил-1Н-пиразола (60) (103,7 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0 - 30%), получая 108,6 мг целевого сложного эфира (61) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,65 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,17 (кв, 1= 6,9 Гц, 2Н), 2,47-2,33 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,72-1,68 (м, 1Н), 1,33-1,20 (м, 4Н), 1,00-0,86 (м, 2Н).
Стадия В. К раствору этилового эфира 2-(2-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)циклопропил)уксусной кислоты (61) (108,6 мг, 0,24 ммоль), полученного выше, в МеОН (2 мл) добавляли водный раствор 10% ЫОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли 6Ν НС1 (1 мл) и распределяли между Е!ОАс и Н2О. Органический слой промывали раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Очищали при помощи ВЭЖХ, получая 73,5 мг целевого продукта (62) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,62 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1= 9,6 Гц, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,38-2,23 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,79-1,67 (м, 1Н), 1,28-1,15 (м, 1Н), 1,03-0,77 (м, 2Н).
Пример 5. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (65)
Стадия А. К смеси этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-гидрокифенил)пропионовой кислоты (53) (1 г, 4,3 ммоль) и Ск2СО3 (1,7 г, 5,16 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли раствор пропаргилхлорида в толуоле (0,55 г, 5,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. После фильтрования через целит и промывки этилацетатом фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая белое твердое вещество (63).
Стадия В. Раствор этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-(проп-2-инилокси)фенил)пропионовой кислоты (63) и фенилазида в безводном ДМФА (8 мл) нагревали при 110°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли Н2О. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали Н2О, раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, получая желтое масло (64).
Стадия С. К раствору промежуточного соединения (64) (0,100 г, 0,258 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,0 М, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли 1М НС1 и разбавляли Е!ОАс (3 мл). Органический слой промывали раствором соли (3 мл), высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на
- 33 022417 силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), выделяя целевое соединение (65). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 7,75-7,71 (м, 3Н), 7,6-7,5 (м, 3Н), 6,76 (д, 1=9,2 Гц 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,89 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,4 Гц, 2Н).
Ниже показаны типичные соединения согласно настоящему изобретению, полученные в соответствии с методиками, описанными в примерах выше, с использованием соответствующих исходных материалов, очевидных для опытного специалиста в данной области техники.
Пример 6. 2-(2-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)уксусная кислота (67)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,58-7,46 (м, 3Н), 6,83 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 2,41-2,17 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,83-1,63 (м, 1Н), 1,29-1,14 (м, 1Н), 1,02-0,74 (м, 2Н).
Пример 10. 3-(3,5-Дифтор-4-((5-фенилоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (71)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,50-7,42 (м, 3Н), 6,75 (д, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,90-2,86 (т, 2Н), 2,66-2,63 (т, 2Н).
Пример 12. 3-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-2-фенилфуран-3-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (73)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,67 (д, 2Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,88-2,85 (т, 2Н), 2,66-2,62 (т, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 13. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (74)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 10,51 (уш, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50-7,41 (м, 5Н), 6,72 (д, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 3,79 (5, 3Н), 2,88-2,84 (т, 2Н), 2,64-2,61 (т, 2Н).
Пример 14. 3-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (75)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 10,31 (уш, 1Н), 7,86-7,83 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 3Н), 6,75 (д, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 2,90-2,86 (т, 2Н), 2,67-2,63 (т, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 15. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (76)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 3Н), 6,76 (д, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,91-2,87 (т, 2Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 16. 2-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота (77)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 3Н), 6,64 (д, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,37-1,26 (м, 1Н).
Пример 17. 2-(3,5-Дифтор-4-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота (78)
- 34 022417
Ή ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ: 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 6,66 (д, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 2,54-2,51 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 1,88-1,84 (м, 1Н), 1,70-1,65 (м, 1Н), 1,36-1,31 (м, 1Н).
Пример 18. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (79)
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ: 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 6,77 (д, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 2,91-2,87 (т, 2Н), 2,68-2,65 (т, 2Н), 2,35 (с, 3Η).
Пример 19. 3-(4-((3',5-Диметил-3,5'-биизоксазол-4'-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота (80)
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ: 6,75 (д, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,87-2,84 (т, 2Н), 2,59-2,55 (т, 2Н), 2,52 (с, 3Η), 2,44 (с, 3Η).
Пример 20. 3-(4-((3-(1Н-Пиррол-1-ил)тиофен-2-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота (81)
Ή ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ: 7,34 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,02 (вид с, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,32 (вид с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,90-2,86 (т, 2Н), 2,67-2,64 (т, 2Н).
Пример 21. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (82)
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ: 7,82 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,912,87 (т, 2Н), 2,68 - 2,65 (т, 2Н), 2,34 (с, 3Η).
Пример 22. 3-(4-((3-(2,6-Дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-3,5-дифторфенил) пропионовая кислота(83)
Ή ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ: 7,41-7,33 (м, 3Н), 6,65 (д, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 2,86 -2,82 (т, 2Н), 2,64-2,60 (т, 2Н), 2,58 (с, 3Η).
Пример 24. 3-(4-((3-(4-Хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота(85)
Ή ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ: 7,82 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 6,78 (д, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 2,90-2,86 (т, 2Н), 2,62 - 2,58 (т, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 26. 3-(3,5-Дифтор-4-(2-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)-2-оксоэтокси)фенил)пропионовая кислота(87)
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ: 7,52-7,48 (м, 5Н), 6,69 (д, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 2,86-2,82 (т, 2Н), 2,72 (с,
3Η), 2,64-2,60 (т, 2Н).
- 35 022417
Пример 27. 3 -(4-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановая кислота (88)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,62 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,22-3,16 (м, 1Н), 2,60-2,55 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,27 (д, 3Н).
Пример 28. 3-(3,5-Дифтор-4-((5-фенилтиазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (89)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,78 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,45-7,44 (м, 3Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 2,88 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1= 7,6 Гц, 2Н).
Пример 29. 2-(4-((4-Фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенилтио)уксусная кислота (90)
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84 (д, 1= 7,2 Гц, 2Н), 7,58-7,52 (м, 3Н), 7,36 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1= 8,8, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н).
Пример 30. 3-(3,5-Дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (91)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,69 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (м, 3Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 2,90-2,86 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,67-2,63 (м, 2Н).
Пример 31. 3-(3,5-Дифтор-4-((4-(4-фторфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (92)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,81-7,78 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 3Н), 6,81-6,79 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 2,91 (т, 1= 7,4 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1= 7,4 Гц, 2Н).
Пример 32. 3-(4-((4-(3-Хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота(93)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,79 (с, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,81-6,79 (м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 2,91 (т, 1= 7,4 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1= 7,4 Гц, 2Н).
Пример 33. 2-(3,5-Дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота(94)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,67 (д, 1= 7,6 Гц, 2Н), 7,44-7,37 (м, 3Н), 6,61-6,59 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 2,44-2,41 (м, 1Н), 1,83-1,79 (м, 1Н), 1,61-1,56 (м, 1Н), 1,29-1,22 (м, 1Н).
Пример 34. 2-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)бензилокси)уксусная кислота (95)
' Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, 3Н), 6,94-6,92 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
- 36 022417
Пример 3 5. 2-(4-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторбензилокси)уксусная кислота (96)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,63 (д, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,32 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
Пример 36. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (97)
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,65 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 37. 3-(3,5 -Дифтор-4-((5 -метил-3 -фенилизоксазол-4 -ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота(98)
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,50-7,48 (м, 3Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 2,992,94 (м, 1Н), 2,75-2,71 (м, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,21 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 38. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота (99)
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,62 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6,74-6,71 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,22 (с, 6Н).
Пример 39. 2-(6-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота (100)
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,52 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,70-6,68 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,88 (д, 2Н), 2,92-2,80 (м, 3Н), 2,49-2,45 (м, 1Н), 2,41 (д, 1= 6,4 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,56-1,44 (м, 1Н).
Пример 40. 2-(6-((5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (101)
!Н ЯМР (400 МГц, δ 7,74 (м, 2Н), 7,45-7,42 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,75-6,73 (м, 1Н),
6,68 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,93-2,82 (м, 3Н), 2,51-2,50 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,44 (д, 1= 7,2 Гц), 2,31-2,25 (м, 1Н), 2,1-1,98 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 1Н).
Пример 41. 3 -(4-(( 1 -Трет-бутил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота(102)
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,74 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,89 (т, 1= 7,2 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1= 7,2 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н).
Пример 42. 3-(3,5-Дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота(103)
- 37 022417
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 3Н), 6,74-6,72 (м, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 2,982,92 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,63 (м, 1Н), 1,21 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 43. (К)-3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (104)
' Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,65 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 44. (§)-3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (105)
С1
' Н ЯМР (400 МГц, δ 7,65 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,75-6,73 (м, 2Н), 6,24 (с,
1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 45. 4-(4-((3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановая кислота (106)
' Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,53 (д, 1= 7,6 Гц, 2Н), 7,46-7,36 (м, 3Н), 7,09 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н ), 6,38 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 2,62 (т, 1= 7,2 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,36 (т, 1= 7,2 Гц, 2Н), 1,981,88 (м, 2Н).
Пример 46. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (107)
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,64 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 2,87 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 47. 3 -(3,5-Дифтор-4-(( 1 -(4-фторфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (108)
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,15 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 2,89 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 48. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (109)
'Н ЯМР (400 МГц, δ: 7,69 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,5 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,88 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,6 Гц, 2Н).
Пример 49. 3 -(3,5-Дифтор-4-(( 1 -(4-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (110)
' Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,22
- 38 022417 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (с,3Н).
Пример 50. 3 -(4-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота (111)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,19 (с,3Н).
Пример 51. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-(4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (112)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,71-7,68 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,17 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 2,9 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,01 (с, 3Н).
Пример 52. 3-(4-((4-(4-Хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2,2-дифторпропионовая кислота (113)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,33 (т, 1=16 Гц, 2Н).
Пример 53. 3-(4-(( 1 -(3,4-Дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дфиторфенил)пропионовая кислота (114)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,89 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,3 (с, 3Н).
Пример 54. 3 -(4-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-фторпропионовая кислота (115)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,6 (д, 1= 9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1= 9 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,1 (ддд, 1= 48,8, 6,8, 4 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 328-3,05 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 55. 2-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторбензил) циклопропанкарбоновая кислота(116)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 2,49 (дд, 1=16,4, 7 Гц, 1Н), 2,38 (дд, 1=16, 7,2 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,38-1,28 (м, 1Н), 1,0-0,88 (м, 2Н).
Пример 56. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил) пропионовая кислота (117)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,68 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,5 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (с,
- 39 022417
1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,9 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,6 Гц, 2Н).
Пример 57. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)2,2-дифторпропионовая кислота (118)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,33 (т, 1=16 Гц, 2Н).
Пример 58. 2-(5-((5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)уксусная кислота(119)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ: 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 2,98-2,78 (м, 3Н), 2,56-2,40 (м, 5Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Пример 59. 2-(5-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) уксусная кислота (120)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ: 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 7= 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 2,96-2,76 (м, 3Н), 2,522,38 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,84-1,72 (м, 1Н).
Пример 60. 2-(5-((5-Метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропионовая кислота (121)
ЖХ-МС ПЭР т/ζ; найдено 378 [М+Н]+.
Пример 61. 2-(5-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)пропионовая кислота (122)
ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено: 411 [М+Н]+.
Пример 62. 3-(4-((4-(4-Хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота(123)
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,75 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,70 (т,
2Н).
Пример 63. 2-(3,5-Дифтор-4-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота (124)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,76 (д, 2Н), 7,52-7,48 (м, 3Н), 6,69 (д, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 1Н), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,38-1,30 (м, 1Н).
Пример 64. 2-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота (125)
- 40 022417
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,64 (д, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 6,64 (д, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,54-2,46 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,35-1,32 (м, 1Н).
Пример 65. 3 -(3,5-Дифтор-4-(( 1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (126)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,67 (д, 2Н), 7,52-7,42 (м, 3Н), 6,99 (с, 1Н), 6,79-6,76 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н).
Пример 67. 4-(4-((4-(4-Хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота (128)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,54 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), ЖХ-МС: 401,0 [М-Н]-.
Пример 69. (Е)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилбут-2-еновая кислота (130)
Стадия А. Соединение (302) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 56.
Стадия В. К смеси соединения (302) (0,1 г, 0,279 ммоль) и NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 18 мг) в безводном ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли по каплям триэтил 2-фосфоноацетат (0,089 мл, 0,446 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Заливали реакционную смесь ледяной водой (30 мл) и экстрагировали полученную смесь ЕЮАс (3х50 мл). Удаляли растворитель под вакуумом и применяли полученный продукт (303) на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. Соединение (130) получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза соединения 57. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ: 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,65 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,23-7,13 (м, 2Н), 7,07-7,01 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 5,69-5,66 (м, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 1,88 (с, 3Н).
Пример 70. (Е)-5-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилпент-2-еновая кислота (131)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ: 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 6,996,97 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 3,16 (с, 1Н), 2,07-2,66 (м, 2Н), 2,38-2,34 (м, 2Н), 2,09 (м, 3Н).
Пример 71. 5-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилпентановая кислота(132)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ: 11,99 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д,
1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,28-2,23 (м, 4Н), 2,05-2,00
- 41 022417 (м, 1Η), 1,83-1,78 (м, 1Η), 1,55-1,51 (м, 1Η), 1,41-1,38 (м, 1Η), 0,91 (д, ΐ=6,8 Гц, 3Η).
Пример 72. 4-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилбутановая кислота (133)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 12,03 (с, 1Η), 7,58 (д, >8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, Л=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, >8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, >8,0 Гц, 2Н), 6,45 (с, 1Η), 5,05 (с, 2Н), 2,53-2,51 (м, 1Η), 2,39-2,34 (м, 1Η), 2,22 (с, 3Η), 2,20-2,15 (м, 1Η), 2,06-1,96 (м, 2Н), 0,83 (д, >6,4 Гц, 3Η).
Пример 73. 3-(4-((4-(3,4-Дифторфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота(134)
Ή ЯМР (400 МГц, δ: 7,73-7,68 (м, 1Η), 7,59-7,53 (м, 1Η), 7,34 (т, 1Η), 6,80 (д, 2Н), 5,47 (с,
2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н).
Пример 74. 3-(4-((1-(3,4-Дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовая кислота (135)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ: 7,84 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Η), 7,60 (д, 1Η), 6,79-6,74 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Η), 5,01 (с, 2Н), 2,91-2,84 (м, 2Н), 2,68-2,62 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Η).
Пример 75 3-(4-((4-Изопропокси-2-метилтиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (136)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7.11 (д, 2Н), 6.90 (д, 2Н), 5.04 (с, 2Н), 5.02-4.95 (м, 1Η), 2.89 (т, 2Н), 2.64 (т, 2Н), 2.59 (с, 3Η), 1.31 (д, 6Н).
Пример 76. 3 -(3,5-Дифтор-4-(( 1 -(4-изопропилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)-2метилпропионовая кислота (137)
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,52 (д, >8,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, >8,4 Гц, 2Н), 6,70 (д, >8,8 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Η), 5,00 (с, 2Н), 2,96-2,90 (м, 2Н), 2,66-2,63 (м, 1Η), 2,58-2,53 (м, 1Η), 2,28 (с, 3Η), 1,26 (д, > 8,5 Гц, 6Н), 1,12 (д, .1 9.0 Гц, 3Η). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 429,5 [М+Н]+.
Пример 77. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (138)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЮ δ: 7,87 (д, > 8,4 Гц, 2Н), 7,73 (д, > 8,4 Гц, 2Н), 6,73 (д, > 8,8 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Η), 5,02 (с, 2Н), 2,97-2,92 (м, 1Η), 2,71-2,68 (м, 1Η), 2,63-2,58 (м, 1Η), 2,31 (с, 3Η), 1,18 (д, >7,2 Гц, 3Η). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 455,5 [М+Н]+.
Пример 78. 3 -(4-(( 1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3 -(трифторметил)фенил)-2метилпропионовая кислота (139)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЮ δ: 7,52 (д, > 8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,39 (м, 3Η), 7,31 (м, 1Η) 6,91 (д, > 8,4 Гц,
- 42 022417
1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,04-3,00 (м, 1Н), 2,76-2,69 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС ИЭР т/ζ; найдено 454,15 [М+Н]+.
Пример 79. 3-(4-((1-(4-Карбамоилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (140)
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 7,87 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1= 8,0 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 5,10-5,01 (м, 2Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,76-2,66 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС ИЭР т/ζ; найдено 430,1 [М+Н]+.
Пример 80. 3-(4-((1-(4-Цианофенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (141)
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,93 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,76-2,65 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,22 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 411,8 [М+Н]+.
Пример 81. 3-(4-((1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (142)
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,45 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,97-2,92 (м, 5Н), 2,71-2,57 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,15-2,10 (м, 2Н), 1,16 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 426,8 [М+Н]+.
Пример 82. 3-(4-((1-(4-Бутилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (143)
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,96-2,94 (м, 1Н), 2,74-2,61 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,39-1,34 (м, 2Н),
1,20 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 442,9 [М+Н]+.
Пример 83. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (144)
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,74-2,58 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 414,6 [М+Н]+.
Пример 84. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-паратолил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (145)
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,73-2,70 (м, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 400,5 [М+Н]+.
- 43 022417
Пример 85. 3 -(3,5-Дифтор-4-(( 1 -(3 -изопропилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)-2метилпропионовая кислота (146)
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,44 (с, 1Н) 7,40 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,72 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,74-2,72 (м, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н) 2,36 (с, 3Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 6Н),
1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 428,7 [М+Н]+.
Пример 86. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота(147)
С1
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,75-2,62 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 384,7 [М+Н]+.
Пример 87. 3 -(4-(( 1 -(3,4-Диметилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (148)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 7,39 (с, 1Н) 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 2,97-2,94 (м, 1Н), 2,73-2,71 (м, 1Н), 2,64-2,61 (м, 1Н) 2,31 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 413,2 [М-Н]-.
Пример 88. 3-(4-((1-(3-Хлор-4-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (149)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,67 (д, 1= 2,0 Гц, 1Н) 7,50 (дд, 1= 7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,00 - 2,95 (м, 1Н), 2,75 - 2,70 (м, 1Н), 2,64 - 2,60 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 433,1 [М - Н]-.
Пример 89. 3-(4-((1-(3-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (150)
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,71 (с, 1Н) 7,61 (д, 1= 7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,73 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,74 - 2,70 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н) 2,31 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 419,2 [М-Н]-.
Пример 90. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2-метилпропионовая кислота (151)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,04-2,95 (м, 1Н), 2,75-2,59 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 396,7 [М+Н]+.
Пример 91. 3-(3,5-Дифтор-4-((1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (152)
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,71-7,69 (м, 2Н) 7,61 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,44-7,40 (м,
- 44 022417
1Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,42 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,76-2,70 (м, 1Н), 2,652,60 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 372,8 [М+Н]+.
Пример 92. 3 -(4-(( 1 -(3,5-Диметилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (153)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,24 (с, 2Н) 7,00 (с, 1Н), 6,72 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н) 2,34 (с, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС ИЭР т/ζ; найдено 414,5 [М+Н]+.
Пример 93. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (154)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н) 7,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,42 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н),
1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 406,8 [М+Н]+.
Пример 94. 3-(4-((1-(4-Хлор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (155)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,56 (уш с, 1Н) 7,48-7,41 (м, 2Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,66-2,63 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 435,9 [М+Н]+.
Пример 95. 3 -(4-(( 1 -(4-Этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3 -метилфенил)-2-метилпропионовая кислота (156)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,00 - 2,95 (м, 1Н), 2,75-2,56 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 392,6 [М+Н]+.
Пример 96. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (157)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,57 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1= 8,0 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,99-2,95 (м, 1Н), 2,76-2,62 (м, 4Н), 1,28 (т, 1= 8,0 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 469,1 [М+Н]+.
Пример 97. 3 -(4-(( 1 -(4-Бромфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (158)
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ: 7,60 (с, 4Н), 6,74 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,75-2,71 (м, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,20 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 465,0 [М+Н]+.
Пример 98. (К)-3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2метилпропионовая кислота (159)
- 45 022417
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,54 (д, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,74-2,58 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,26 (т, 1= 8,0 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 414,6 [М+Н]+.
Пример 99. (8)-3-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (160)
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,54 (д, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1= 9,2 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,74-2,58 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,26 (т, 1= 8,0 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 414,6 [М+Н]+.
Пример 100. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (161)
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,69 (д, 1=1,5 Гц, 1Н) 7,54 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 2,96 (дд, 1=13,5, 7,3 Гц 1Н), 2,75-2,69 (м, 3Н), 2,62 (дд, 1=13,5, 7,2 Гц 1Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 400,7 [М+Н]+.
Пример 101. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (162)
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-6,65 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,04-2,83 (м, 1Н), 2,83-2,55 (м, 4Н), 1,31-1,10 (м, 6Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 435,5 [М+Н]+.
Пример 102. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-этоксипропионовая кислота (163)
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,65 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,12-2,87 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н),
1,21 (т, 1= 7,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 450,8 [М+Н]+.
Пример 103. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-метоксифенил)-2-метилпропионовая кислота (164)
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,842,79 (м, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,15 (д, 7=7,2 Гц, 3Н).
Пример 104. 3-(4-((1-(4-циклогексилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)2-метилпропионовая кислота (165)
- 46 022417
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,74-2,71 (м, 1Н), 2,61-2,54 (м, 2Н),
2,30 (с, 3Н), 1,90-1,74 (м, 5Н), 1,45-1,27 (м, 5Н), 1,20 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 469,1 [М+Н]+.
Пример 105. 3 -(3,5-Дифтор-4-((3 -метил-1 -(4-пропилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2метилпропионовая кислота (166)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,66-2,59 (м, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 106. 2-(5-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-6-фтор-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)уксусная кислота (167)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,79-2,72 (м, 2Н), 2,532,42 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,82-1,77 (м, 1Н).
Пример 107. 2-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)циклопент-1-енкарбоновая кислота (168)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,63 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 6,71 (д, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,053,03 (м, 1Н), 2,67-2,49 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,88-1,83 (м, 1Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 445,1 [М+Н]+.
Пример 108. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2-метилпропионовая кислота (169)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 10,32 (уш, 1Н), 7,54 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,73-2,59 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,17 (д, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 403 [М+Н]+.
Пример 109. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метилфенил)-2-метилпропионовая кислота (170)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 9,42 (уш, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,73-2,67 (м, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,55 (д, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 399 [М+Н]+.
Пример 110. 3-(4-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (171)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,70 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,72 (д, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 1,19 (д, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 423,1 [М+Н]+.
Пример 111. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)бензилиден)циклобутан- 47 022417 карбоновая кислота (172)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,51 (д, 2Н), 7,40-7,36 (м, 3Н), 7,13 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,34-3,15 (м, 5Н), 2,35 (с, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 409 [М+Н]+.
Пример 112. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метоксифенил)-2-метилпропионовая кислота (173)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,58 (д, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,65-2.60 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,17 (д, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 415 [М+Н]+.
Пример 113. 3-(3,5-Дихлор-4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (174)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,70 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,002,95 (м, 1Н), 2,76-2,71 (м, 1Н), 2,64-2.59 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н), ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 453,2 [М+Н]+.
Пример 116. 3-(3,5-Дифтор-4-((5-метил-2-фенилфуран-3-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота(177)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,68 (д, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,73 (д, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,64-2,58 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,19 (д, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 385,0 [М-Н]-.
Пример 117. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовая кислота (178)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,54-7,46 (м, 2Н), 6,82-6,68 (м, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 2,98 (дд, 1= 13,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,79-2,59 (м, 2Н), 1,22 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н).
Пример 118. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-этилфенил)пропионовая кислота(179)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,51 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,72 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н).
Пример 119. 2-(5-((1-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)уксусная кислота (180)
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,56 (д, 1= 8,7 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1= 8,3 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,72 (дд, 1= 8,4 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,62-3,49 (м, 1Н), 3,02-2,74 (м, 3Н), 2,58-2,36 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 1Н). ЖХ-МС ПЭР т/ζ; найдено 451,1 [М-Н]-.
Пример 120. 2-(5-((1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро- 48 022417
1Н-инден-1-ил)уксусная кислота (181)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,38 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,10 (д, > 8,1 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,74 (д, > 8,4 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,61 - 3,44 (м, 1Н), 2,99-2,72 (м, 7Н), 2,55-2,37 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,14-2,07 (м, 2Н), 1,84-1,71 (м, 1Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 402,7 [М-Н]-.
Пример 121. 2-(5-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)уксусная кислота (182)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45 (д, 1= 8,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,73-2,62 (м, 2Н), 2,53-2,39 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 390,7 [М+Н]+.
Пример 122. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (183)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,65 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,47 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,786,67 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,96 (дд, 1=13,6 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 1=14,1 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 2,61 (дд, 1=13,6 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 386,5 [М+Н]+.
Пример 123. 2-(6-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)уксусная кислота (184)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13)) δ 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,40-3,23 (м, 1Н), 2,79-2,49 (м, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 1,99-1,87 (м, 1Н), 1,88-1,66 (м, 4Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 124. 3-(3,5-Дифтор-4-((3-метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовая кислота (185)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,45 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=15,2 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,76-6,65 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 2,96-2,85 (м, 1Н), 2,78-2,61 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС ПЭР т/ζ; найдено 387,9 [М+Н]+.
Пример 125. 3-(4-((1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3 -метилбутановая кислота (186)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,45 (с, 6Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 398,7 [М+Н]+.
Пример 126. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилбутановая кислота(187)
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,44 (д, 1= 8,3 Гц, 2Н), 7,33 - 7,17 (м, 4Н), 6,87 (д, 1= 8,7 Гц, 2Н), 6,33 (с,
- 49 022417
1Н), 4,92 (с, 2Н), 2,71 - 2,59 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 1,23 (т, 1= 7,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 392,6 [М + Н]+.
Пример 127. 4-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановая кислота (188)
'II ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,42-2,31 (м, 5Н), 2,01-1,86 (м, 2Н). ЖХМС ИЭР т/ζ; найдено 382,8 [М-Н]-.
Пример 128. 4-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановая кислота(189)
' Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,37 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,00-1,86 (м, 2Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 419,0 [М-Н]-.
Пример 129. 4-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановая кислота (190)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,44 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1= 8,1 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 2,75-2,52 (м, 4Н), 2,43-2,26 (м, 5Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,34-1,12 (м, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 377,3 [М-Н]-.
Пример 130. 4-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановая кислота (191)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 2,69 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,36 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,81,84 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 413,3 [М-Н]-.
Пример 131. 4-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилбутановая кислота (192)
'II ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 2,61 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,55 - 2,42 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,09-1,93 (м, 1Н), 1,78-1,60 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 397,4 [М-Н]-.
Пример 132. 4-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилбутановая кислота(193)
'Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1= 8,3 Гц, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 2,74-2,55 (м, 4Н), 2,55-2,41 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,07-1,91 (м, 1Н), 1,77-1,62 (м, 1Н), 1,32-1,16 (м, 6Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 391,2 [М-Н]-.
Пример 133. 3-(4-((1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3 -метоксифенил)пропионовая кислота (194)
- 50 022417
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,83-6,64 (м, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 399,0 [М-Н]-.
Пример 134. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фтор-2-метилфенил)пропионовая кислота (195)
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 2,90 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 402,7 [М-Н]+.
Пример 135. 3-(4-((1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-этил-3 -фторфенил)пропионовая кислота (196)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 2,93 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,54 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 416,9 [М+Н]+.
Пример 136. 3-(4-((1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота (197)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,904 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Пример 137. 3-(4-((1 -(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3 -фтор-2-метилфенил)пропионовая кислота(198)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,67 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,3, 2Н), 7,43 (д, 1=8,5, 2Н), 6,84 (д, 1=8,3, 1Н), 6,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,90 (т, 1=7,5, 2Н), 2,62 (т, 1=8,3, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 138. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота (199)
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,69 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7, 2Н), 7,41 (д, 1=8,7, 2Н), 6,96 (д, 1=8,3, 1Н), 6,66 (д, 1=8,3, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=7,8, 2Н), 2,60 (т, 1=7,8, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 139. 3-(4-((3-(4-Хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота (200)
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,69 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 2,972,94 (м, 2Н), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 398.3.0 [М-Н]-.
- 51 022417
Пример 140. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота (201)
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,44 (д, 1= 8,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,4Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 2,93 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,67 (кв, 1= 7,7 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1= 7,8 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 392,7 [М +
ΤΤΊ +
Пример 141. 3-(4-((1-(4-Этилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота (202)
1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,67 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,2
Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 2,93 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,69 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 379,2 [М+Н]+.
Пример 142. 3-(4-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовая кислота (203)
С1
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ !Н ЯМР (400 МГц, δ 7,45-7,33 (м, 4Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),
6,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,73-2,51 (м, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н). ЖХ-МС ИЭР т/ζ; найдено 423,5 [М-Н]-.
Пример 143. 3-(7-((1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пропионовая кислота (207)
Стадия А. К раствору промежуточного соединения (204) (0,100 г, 0,415 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли промежуточное соединение (205) (0,085 г, 0,415 ммоль) и карбонат цезия (0,162 г, 0,498). Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали полученный остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексане), получая промежуточное соединение (206).
Стадия В. К раствору промежуточного соединения (206) (0,182 г, 0,415 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,0 М, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли 1М НС1 и выделяли белое твердое вещество путем фильтрования, получая целевую кислоту (207).
Биологические примеры
Биологический пример 1.
Стабильная линия клеток СРК120.
Стабильная линия клеток СРК120 человека была приобретена у МиШкрап 1пс (26219 Ебеп Ьапбшд Коаб, Наутагб, СА94545). Указанная линия клеток СРК120 происходит от клеток НЕК293, совместно экспрессирующих Сср5. В указанной линии клеток эпитопная метка Р1ад (ΌΥΚΌΌΌΌΚ) была слита с аминоконцом белка СРК120 человека.
- 52 022417
Анализ.
Концентрацию межклеточного Са2+ измеряли, как описано ниже. Клетки человека СРК120 высевали на 96-луночный планшет (покрытый поли-О-лизином черный/прозрачный планшет, Сгетег Вю-Опе) в количестве 70000 клеток на лунку, и культивировали в течение ночи в условиях 37°С и 5% СО2. Исходный красящий раствор для анализа Са2+ готовили путем добавления 10 мл буферного раствора для анализов (НВ88/20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) к набору РЫРК Са1сшт 4 Аззау Ви1к Κϊΐ (Мо1еси1аг Эеуюез). 10 мл красящего раствора для анализа Са2+ готовили, дополнительно разбавляя 0,5 мл исходного красящего раствора для анализа Са2+ 10 мл буферного раствора для анализов. Из клеток удаляли среду и немедленно наносили в каждую лунку по 100 мкл красящего раствора для анализа Са2+ с последующим инкубированием при 37°С и 5% СО2 в течение 50 мин для включения красителя Са2+ в клетки. Затем планшет с клетками помещали в Р1ехз1айоп (Мо1еси1аг Оеуюез) на 20 мин при 37°С. Соединения растворяли в 100% ДМСО, разбавляли до выбранных концентраций буферным раствором для анализов и помещали в Р1ехз!а!юп одновременно с планшетом с клетками для инкубирования в течение 20 мин при 37°С перед считыванием. Интенсивность флуоресценции измеряли немедленно после добавления соединений (25 мкл/лунку) в Р1ехз1а1юп при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны испускания 525 нм с автоматической границей пропускания 515 нм. Полученное увеличение интенсивностей флуоресценции указывало на увеличение уровней межклеточного Са2+.
Определение активности соединений.
Соединения растворяли в 100% ДМСО в концентрации 20 мМ, получая исходные растворы. Для определения активности по отношению к СРК120 человека соединения добавляли к клеткам, стабильно экспрессирующим СРК120 человека (описаны выше) в 98 выбранных концентрациях в диапазоне от 0,00001 до 20 мкМ в планшетах на 96 лунок, и измеряли интенсивности флуоресценции в течение 90 с с 2-секундными интервалами. Величину ЕС50 (концентрацию агониста СРК120, при которой наблюдалась 50% от максимума активность агониста) вычисляли с использованием изменений (максимум - минимум) интенсивности флуоресценции. Для определения процента активности исследуемого соединения величину интенсивности флуоресценции, полученную для конкретной концентрации, сравнивали и максимальной величиной интенсивности флуоресценции, полученной для эталонного соединения СШ9508 (4[[(3-феноксифенил)метил]амино]бензолпропионовая кислота; ВпйзЬ 1оигпа1 оЕ РЬагтасо1о§у 2006 148, 619-628), действующего как полный агонист рецептора СРК120. Максимальную активность СШ9508 обозначали как 100% активность. Обычно активность СШ9508 достигала максимума при концентрации приблизительно 6,7 мкМ. Активности соединений, исследованных в соответствии с указанным способом, показаны в табл. 1 ниже и выражены как % активности 5 мкМ соединения по сравнению с максимальной активностью СШ9508 в концентрации 6,7 мкМ. В некоторых из вариантов реализации соединения формулы (А)-(О) и (ΧΙΙΙ)-(ΧΙν) и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений имеют величину ЕС50 по отношению к СРК120 человека менее 10 мкМ. В других аспектах, соединения имеют величину ЕС50 менее 1 мкМ.
Таблица 1
- 53 022417
32 85 +
33 80 +
34 74 +
35 86 +
36 96 +
37 94 +
38 100 +
39 100 +
40 100 +
41 50 +
45 61 +
46 62 +
47 71 +
48 73 +
49 71 +
50 85 +
51 81 +
52 96 +
53 84 +
54 48 +
55 66 +
56 71 +
57 85 +
58 66 +
59 100 +
62 88 +
63 76 +
64 71 +
65 86 +
67 59 +
69 87 +
70 62 +
71 100 +
72 100 +
73 72 +
76 85 +
ΊΊ 95 +
Ί% 92 +
79 9 +
80 92 +
81 106 +
82 68 +
83 88 +
84 106 +
85 95 +
86 98 +
87 106 +
88 107 +
89 107 +
90 99 +
91 64 +
92 58 +
93 108 +
94 108 +
95 100 +
96 97 +
97 109 +
98 104 +
99 73 +
100 109 +
101 113 +
102 61 +
103 78 +
104 27 +
105 99 +
106 88 +
107 32 +
108 106 +
109 114 +
110 19 +
111 80 +
112 83 +
113 92 +
116 115 +
117 105 +
118 103 +
119 92
120 94 +
121 94 +
122 91 +
123 67 +
124 33 +
- 54 022417
Биологический пример 2.
Усвоение глюкозы в адипоцитах 3Т3-Б1.
Фибробласты 3Т3-Б1 высевали на планшеты в среде для роста (БМЕМ, дополненной 10% ФБС, 1% пенициллина-стрептомицина) и выращивали до смыкания в течение 7 дней, заменяя среду каждые 2-3 дня. Индуцировали дифференциацию в адипоциты, инкубируя клетки в среде БМЕМ, дополненной 10% ФБС, 1% пенициллина-стрептомицина, 698 нМ бычьего инсулина, 518 мкМ 1ВМХ и 248 нМ дексаметазона. Активность усвоения глюкозы определяли, измеряя усвоение 2-дезокси-Б-[3Н] глюкозы. Вкратце, адипоциты 3Т3-Б1 промывали два раза ФСБ, один раз буферным раствором для жировых клеток (БСВ: 125 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 1,8 мМ СаС122, 2,6 мМ МдЗО4, 25 мМ Нерез, 2 мМ пирувата и 2% БСА, стерильно профильтрованный через 0,2 мкм) и инкубировали с агонистами ОРК120 в БСВ при 37°С в течение 30 мин. Инсулин готовили в указанных концентрациях в БСВ, добавляли к клеткам и инкубировали в течение 20 мин при 37°С. Усвоение глюкозы инициировали добавлением 2-дезокси-Б-[3Н] глюкозы (0,083 мкКи/мл и 1,1 мМ 2-дезокси-Б-глюкозы в БСВ) и инкубировали в течение 10 мин при 37°С. Усвоение глюкозы прекращали, удаляя содержимое лунок и трижды промывая клетки холодным ФСБ. Клетки лизировали сцинтилляционным раствором и подсчитывали удержанную клетками 2-дезокси-Б[Н] глюкозу (МюгоВе!а ТпБих 1450 - Регкт Е1тег). Выживаемость клеток оценивали независимо с использованием Се11Т1!ге-О1о Биттезсеп! Се11 У1аЬШ1у Аззау Κΐΐ (Рготеда) согласно инструкциям производителя. Усвоение глюкозы количественно оценивали путем нормализации измерения усвоения глюкозы для каждого действующего соединения на соответствующую величину выживаемости клеток. Кратность индуцирования усвоения глюкозы вычисляли путем нормализации всех значений на среднее значение нулевой линии (принятое за 1-кратное).
Биологический пример 3.
Секреция инсулина (островковая перфузия).
Для определения действия агонистов ОРК120 на секрецию инсулина островками изолировали островки крыс Зргадие Ба^1еу и инкубировали ίη νίίτο с агонистами ОРК120 в присутствии низких и высоких концентраций глюкозы. Крысы Зргадие Ба^1еу массой 200-250 г были получены из лабораторий СЬаг1ез К^ег и содержались на обычном корме (Риппа 5001). Перед процедурой крыс анестезировали внутрибрюшинной инъекцией фенобарбитала в дозе 200 мг/кг. Перерезали желчный проток в месте его впадения в двенадцатиперстную кишку и помещали катетер в двенадцатиперстную кишку между печенью и поджелудочной железой. Через катетер проводили инфузию в поджелудочную железу раствора 0,75 мг/мл коллагеназы Р (КосЬе) в буферном растворе НВЗЗ (Вю^Ы!акег), дополненном 0,1% глюкозы и 0,02% БСА. Затем поджелудочную железу удаляли из тела крысы и помещали в 5 мл раствора коллагеназы Р на водяной бане с температурой 37°С на 8 мин. Через 8 минут переваренную поджелудочную железу интенсивно встряхивали вручную в течение 30 с. Полученный гидролизат промывали четыре раза буферным раствором НВЗЗ, затем наносили на ступенчатый фиколловый градиент. Для получения градиента гидролизат ресуспендировали в 7,5 мл раствора фиколла ББ400 (З1§та) плотностью 1,108, в пробирке объемом 15 мл. Затем добавляли в пробирку три слоя фиколлового раствора уменьшающейся плотности (1,096, 1,069, 1,037) для создания градиента плотности. Градиент центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин, после чего собирали островки из верхних двух слоев. Островки промывали четыре раза буферным раствором НВЗЗ, затем культивировали в среде КРМ1 1640 (ОлЬсо), дополненной 1% фетальной бычьей сыворотки. На следующий день 25 отсортированных по размеру островков помещали в перфузионную камеру и подвергали воздействию буферного раствора Кребса-Рингера (ККВ; 119 мМ ЫаС1, 4,7 мМ КС1, 25 мМ ЫаНСО2, 2,5 мМ СаС12, 1,2 мМ МдЗО4, 1,2 мМ КН2РО4) с расходом 1 мл/мин, при помощи системы для перфузионной культуры Се11ех Аси-Зуз З. Островки подвергали воздействию ККВ, содержащего глюкозу в концентрации 2 мМ в течение 30 мин, затем буферного раствора, содержащего 16 мМ глюкозы в течение 30 минут, затем возвращались к концентрации глюкозы 2 мМ еще на 30 мин, в присутствии 0,1-100 мкМ агониста ОРК120 или среды (ДМСО). Перфузионный раствор собирали с интервалами в 1 мин при помощи коллектора фракций и анализировали на инсулин с использованием набора для анализа ЕЫЗА (МегсоЛа ИНгазепзИ^е Ка! 1пзи1т ЕЫЗА КК, АЬРСО). Наносили на график зависимость скорости секреции инсулина в ответ на глюкозу от времени, и определяли ППК полученной кривой с целью количественно определить ответную секрецию инсулина на 16 мМ глюкозы во время при 30-минутной перфузии. Статистическую значимость различий в ППК для обработанных и необработанных островков определяли при помощи парного т-критерия Стьюдента.
- 55 022417
Биологический пример 4.
Толерантность к глюкозе при пероральном и интраперитонеальном введении.
Самцов мышей С57ВЬ/61 (Наг1ап) в возрасте 8-10 недель содержали на обычном корме от Наг1ап (2018 Тек1ай 01оЬа1). Для орального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ), в день эксперимента мышей выдерживали без пищи в течение 6 ч, затем случайным образом распределяли по группам (п=10-15) для обеспечения исследования агонистов ОРК120 в диапазоне доз от 30 до 100 мг/кг или среды (1% КМЦ, 2% Твин 80). Для интраперитонеального теста на толерантность к глюкозе (ИПГТТ), в день эксперимента мышей выдерживали без пищи в течение ночи, затем случайным образом распределяли по группам (п= 10-15) для обеспечения исследования агонистов ОРК120 в диапазоне доз от 30 до 100 мг/кг или среды (1% КМЦ, 2% Твин 80). Соединения вводили перорально через зонд в количестве 10 мл/кг. Уровни глюкозы в крови измеряли при помощи глюкометра (Аксепйа ЕИ1е ХЬ, Вауег) за 30 мин до введения соединения. Вновь измеряли уровни глюкозы в крови через 30 мин (в момент 0), после чего мыши получали перорально 3 г/кг глюкозы в объеме 10 мл/кг или получали интраперитонеально 2 г/кг глюкозы в объеме 10 мл/кг. Измерения уровней глюкозы в крови проводили через 20, 40, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы при помощи глюкометра (Аксепйа ЕШе ХЬ, Вауег).
Наносили на график зависимости уровней глюкозы в крови от времени и определяли инкрементальную площадь под кривой (ППК) колебаний глюкозы от момента времени 0 при помощи ОгарЬрай Рг18т 5.01. Точки выбросов исключали при помощи теста на выбросы Тьюки, а статистическую значимость различий в ППК при воздействии соединения по сравнению со средой определяли при помощи непараметрического критерия Крускала-Уоллиса с повторной проверкой по критерию Данна. В табл. 2 ниже представлено среднее ингибирование в процентах колебаний глюкозы для пятнадцати животных в каждой из исследованных групп. Соединения тестировали в концентрации 100 мг/кг, уровни глюкозы в крови определяли в присутствие и в отсутствие исследуемых соединений. Процентное содержание глюкозы или интраперитонеальное уменьшение представлено как процентное уменьшение ППК (площади под кривой). Исследуемые соединения выбраны в качестве примеров из типичных соединений. Полученный результаты показывают, что агонисты ОРК120 могут понижать уровень глюкозы в крови в ответ на пероральную нагрузку глюкозой.
Таблица 2
Соединение доза (мг/кг) % уменьшения ИПГТТ ППК % уменьшения ОГТТ ППК
Пример 36 100 24
Пример 36 100 45.2
Пример 36 30 15
Пример 43 30 20
Пример 43 100 40
Пример 44 30 33
Пример 44 100 39
Биологический пример 5.
Измерение инкретина и энтероэндокринного гормона.
Действие агонистов ОРК120 на секрецию инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), холецистокинина (ХЦК) и пептида ΥΥ (ПУУ) у мышей С57ВЬ/61 определяли следующим образом.
Самцов мышей С57ВЬ/61 (Наг1ап) в возрасте 8-10 недель содержали на обычном корме от Наг1ап (2018 Тек1а0 01оЬа1). В день эксперимента мышей выдерживали без пищи в течение 6 ч, затем случайным образом распределяли по исследуемым группам (п=15). Все группы обрабатывали ингибитором ДППГУ ситаглиптином в дозе 1 мг/кг для предотвращения распада активного ГПП-1. Соединенияагонисты ОРК120 дозировали в диапазоне концентраций от 3 до 100 мг/кг в 1% КМЦ, 2 Твин 80 либо перорально через зонд, либо путем интраперитонеальной инъекции (Гр.) за 30 мин до начала. Ситаглиптин вводили в том же растворе. Глюкозу перорально в дозе 3 г/кг вводили в 0 мин. Через 3 мин после введения глюкозы животных анестезировали фенобарбиталом (40 мг/мл в 10% этаноле) и в 4 мин отбирали кровь путем прокола сердца в пробирки тюго1атег (ВО) с ЭДТА калия. Для глюкозонезависимого исследования на инкретин применяли ту же методику, но без перорального приема глюкозы. Дозирование соединений-агонистов ОРК120 и забор крови описаны выше. В анализе на ГИП-1 пробирки для сбора образцов также содержали ингибитор ДПП-Ιν, предусмотренный в наборе для анализа ГИП-1.
Инсулин измеряли при помощи МегсоЫа тоике ГОкиЬп ЕЫ8А Κι! (АЬРСО) согласно инструкциям производителя. Биоактивный ГПП-1 измеряли при помощи О1исадоп-Нке рерИИе-1 (асОуе) ЕЫ8А аккау кг! (Ыпсо) согласно инструкциям производителя. Суммарный ГИИ (биоактивный плюс неактивный) измеряли при помощи га!/тоике Ю1а1 ОГО ЕЫ8А аккау кИ (Ыпсо), а согласно инструкциям производителя. ХЦК (Несульфатированный холецистокинин октапептид, 26-33) измеряли при помощи Ьитап, га!, тоике ССК ЕП8А аккау кН (РЬоетх РЬагтасеиксаП), согласно инструкциям производителя. ΡΥΥ измеряли при помощи сатпе, тоике, рогсше, га! ΡΥΥ ЕЫ8А аккау ΓίΙ (Ретпки1а Ь-аЬогаЮпек). согласно инструкциям
- 56 022417 производителя.
Биологический пример 6.
Опорожнение желудка.
Для оценки действия агонистов СРК120 на опорожнение желудка, самцов мышей С57ВБ/61 (Наг1ап) в возрасте 8-10 недель выдерживали без пищи в течение 16-18 ч, затем вводили мышам перорально или путем интраперитонеальной инъекции или агонисты СРК120 (1-100 мг/кг) или среду (1% КМЦ, 2% Твин 80) за 30 мин до начала исследования опорожнения желудка. Феноловый красный (0,05% ФК в деионизированной воде) вводили в водном или глюкозном растворе (0,05 в 20% глюкозе). Немедленно после введения ФК (0 мин) контрольную группу животных умерщвляли смещением шейных позвонков и измеряли среднее количество обнаруженного фенолового красного как 100% удержания фенолового красного. Остальных животных из каждой группы умерщвляли в различные моменты времени после введения фенолового красного. Изолировали желудки после пережатия обоих концов, пилорического и кардиального. Желудки с зажатыми концами переносили в конические пробирки объемом 50 мл, содержащие 5 мл деионизированной воды. Удаляли зажимы, рассекали каждый желудок ножницами на мелкие части и экстрагировали содержимое желудков центрифугированием на 3000 об/мин в течение 10 мин, надосадочную жидкость фильтровали для удаления частиц. Добавляли 1 мл 1Ν NΑΟН на каждые 2 мл отфильтрованной надосадочной жидкости для проявления цвета. Концентрацию фенолового красного определяли, измеряя поглощение экстрагированного материала на длине волны 558 нм, которое затем пересчитывали в концентрацию с использованием коэффициента экстинкции фенолового красного в водном растворе. Опорожнение желудка рассчитывали по формуле:
% опорожнения желудка = ((А-В)/А)х100, где А представляет собой среднее количество (поглощение) фенолового красного, обнаруженного непосредственно после проглатывания (группа 100% удержания), а В представляет собой количество (поглощение) фенолового красного, оставшегося в желудке через заданное время после проглатывания.
Биологический пример 7.
Улучшение показателей диабета в модели диабета на животных.
Самок крыс ΖΌΡ (СЬаг1е8 ВАег 1аЬога1опе5) получали в возрасте 6 недель и акклиматизировали в течение 1 недели перед тем как поместить на высокожировую диету (ΚΌ 13004, Кекеагск О|с15). Соединения СРК120 вводили крысам путем ежедневного введения через зонд в концентрациях от 0,3 до 300 мг/кг в 1% КМЦ, 2% Твин 80. Массу тела и прием пищи отмечали ежедневно. Через 14 дней дозирования отбирали образцы крови у животных после голодания в течение ночи для измерения глюкозы и инсулина. Глюкозу измеряли при помощи глюкометра (Ахсепйа Е1Пе ХЬ, Вауег) а инсулин измеряли при помощи га! ίηδίιϊίη ЕЫ8А кЧ (АЬРСО). Уровни инсулина и глюкозы сравнивали с указанными уровнями у животных, получавших среду, для определения эффективности.
Самцов мышей на высокожировой диете Раскоп), которых помещали на высокожировую диету О1е1 Ό12492 (КекеагсБ ФеК 60 ккал% жир) в возрасте 4 недель, получали в возрасте 10 недель и акклиматизировали в течение 1 недели. Соединения СРК120 вводили путем ежедневного введения через зонд в концентрациях от 0,3 до 300 мг/кг в 1% КМЦ, 2% Твин 80. Массу тела и прием пищи отмечали ежедневно. Через 14 дней дозирования отбирали образцы крови у животных после голодания в течение ночи для измерения глюкозы и инсулина. Глюкозу измеряли при помощи глюкометра (АхсепЧа ЕШе ХЬ, Вауег) а инсулин измеряли при помощи тоихе ίηδίιϊίη ЕЫ8А кй (АЬРСО). Уровни инсулина и глюкозы сравнивали с указанными уровнями у животных, получавших среду, для определения эффективности.
Мышей оЬ/оЬ Раскоп) получали в возрасте 6 недель и акклиматизировали в течение 1-2 недель. Соединения СРК120 вводили путем ежедневного введения через зонд в концентрациях от 0,3 до 300 мг/кг в 1% КМЦ, 2% Твин 80. Массу тела и прием пищи отмечали ежедневно. Через 14 дней дозирования отбирали образцы крови у животных после голодания в течение ночи для измерения глюкозы и инсулина. Глюкозу измеряли при помощи глюкометра (Ахсепйа Е1Пе ХЬ, Вауег) а инсулин измеряли при помощи тоике ίηδίιϊίη ЕЫ8А 1<ίΙ (АЬРСО). Уровни инсулина и глюкозы сравнивали с указанными уровнями у животных, получавших среду, для определения эффективности. Все патенты, заявки на патенты, публикации и выступления, упоминаемые в настоящей заявке, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Любое противоречие между любыми упоминаемыми в настоящей заявке материалами и положениями настоящего описания разрешаются в пользу последнего. Аналогично, любое противоречие между принятым в данной области техники определением слова или выражения и определением слова или выражения, представленным в настоящем описании, разрешается в пользу последнего.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где стоящей из
    Θ..
    выбран из группы, со- где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, СН и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
    два из Е , Е и Е независимо представляют собой С, СН или Ν, а один из Е , Е и Е выбран из группы, состоящей из С, СН, N и 8;
    Е4 выбран из группы, состоящей из С и Ν;
    X выбран из группы, состоящей из -СН2-и -С(О)СН2-;
    Υ выбран из группы, состоящей из -СН2-, -ΝΗ- и -О-;
    Ζ выбран из группы, состоящей из -(СК4К5)П-, -8- и -С(О)-;
    V выбран из группы, состоящей из связи, -(СК4К5)П-, -СК4=СК5- и -О-СК4К5-; выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила;
    каждый К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С^лкенила, С^алкинила, СХ, -ОКа, -\К:Н , -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -\КаС(О)К . -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    каждый К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-!4арилокси, СХ -ОКа, -ΝΚΚ':ι, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ХКаКЬ, -\К:С(О)К , -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    каждый из Ка и Кь независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила;
    каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила, С]-6алкокси;
    каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6алкила и С]-6алкокси;
    К6 выбран из группы, состоящей из С6-14арила, пиридила, фуранила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тетразолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, пирролила, пиразолила, пиридазинила или пиримидинила, причем указанный С6-14арил, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил или пиримидинил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ХКаКЬ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ХКаКЬ, -\К:С(О)Н , -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    К4 и К5 необязательно объединены в цикл с образованием С3-7насыщенного кольца или спиро С3-7 циклоалкильной группы;
    индекс Ь равен 0, 1, 2, 3 или 4; индекс д равен 0, 1 или 2; и индекс η независимо равен 1 или 2;
    при условии, что указанное соединение не представляет собой этиловый эфир (+/-)3-{4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}масляной кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X представляет собой -СН2-;
    Υ представляет собой -О-;
    Ζ представляет собой -(СК4К5)П и V представляет собой связь.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (В) или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где кольцо, содержащее ΐ1, ΐ2, ΐ3, ΐ4 и ΐ5, представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил;
    - 58 022417 каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С^алкила, галогенС^алкила, С3-7 циклоалкила, циано, -ОКа, -ХКаКв, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ΰ(Ο)ΝΚαΚΒ, ^КаС(О)Кв, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка; индекс с равен 0, 1, 2 или 3; и
    Е1, Е2, Е3, Е4, К1, К2, Ζ, V, Ка, Кв, индекс Β и индекс д являются такими, как определено ранее в п.1. 4. Соединение формулы (С) или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где стоящей из выбран из группы, со- где А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, СН и Ν, при условии, что толь ко 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
    два из Е1С, Е2С и Е3С независимо представляют собой С, СН или Ν, и один из Е из группы, состоящей из С, СН, Ν и О;
    1С 2С 3С
    Е и Е выбран
    ХС выбран из группы, состоящей из -СН2- и -С(О)СН2-; УС выбран из группы, состоящей из -СН2- и -О-;
    Ζ выбран из группы, состоящей из -(СК4К5)П-, -8- и -С(О)-;
    V выбран из группы, состоящей из связи, -(СКк)п-, -СК4=Ск- и -О-СКк-; выбран из группы, состоящей из Н и С^алкила;
    каждый К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С^алкила, галогенС^алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, СН -ОКа, -ΝΚαΚΒ, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ЛКаС(О)Кв, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    каждый К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С^алкила, галоген^-6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила, С2_6алкинила, С6_14арилокси, СН -ОКа, -ЛКаКв, -С(О)Ка, -С(О)ОКа,
    -С(О^КаКв, -ИКаС(О)Кв, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    каждый из Ка и Кв независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1_6алкила, С3-7циклоалкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
    каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С^алкила, С^алкокси; каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С^алкила и С^алкокси;
    К6 выбран из группы, состоящей из С6_14арила, пиридила, фуранила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тетразолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, пирролила, пиразолила, пиридазинила или пиримидинила, причем указанный С6-14арил, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил или пиримидинил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С^алкила, галогенС1_6алкила, С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -ЛКаКв, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О^КаКв, -ЛКаС(О)Кв, -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    К4 и К5 необязательно объединены в цикл с образованием С3-7насыщенного кольца или спиро С3-7циклоалкильной группы;
    индекс Β равен 0, 1, 2, 3 или 4; индекс д равен 0, 1 или 2 и индекс п независимо равен 1 или 2;
    при условии, что указанное соединение не выбрано из метилового эфира 3-(4-((3-(2,6дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты, 3-(4-((3-(2-хлор-6метилфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты, 3-(4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты, этилового эфира 3-(4-((4-(3хлорфенил)-2-(трифторметил)фуран-3-ил)метокси)-2-метилфенил)пропионовой кислоты, 3-(3-фтор-5метил-4-((3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты и этилового эфира (+/-)3-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}масляной кислоты.
    5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что ХС представляет собой -СН УС представляет собой -О-;
    2-;
    Ζ представляет собой -(СК4К5)п и V представляет собой связь.
    6. Соединение по п.2 или 5, отличающееся тем, что «л. выбран из группы, состоящей из
    - 59 022417 где К1 и индекс Ь являются такими, как определено ранее в п.1 или 4.
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
    А1, А2, А3 и А4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, СН и Ν, при условии, что только 0, 1 или 2 из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
    кольцо, содержащее I1, I2, I3, I4 и I5, представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил; каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила,
    С3-7циклоалкила, циано, -ОКа, -\К'К. -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -СОЛО. -\К'С(())К. -8Ка, -8(О)Ка и -8(О)2Ка;
    индекс с равен 0, 1, 2 или 3; и
    Е1С, Е2С, Е3С, К1, К2, Ζ, V, Ка, КЬ, индекс Ь и индекс § являются такими, как определено в п.4.
    8. Соединение по любому из пп. 1, 4 или 7, отличающееся тем, что Ζ и V, взятые вместе, выбраны из группы, состоящей из
    -СН—СН——СН-^— И —СН——СН—сн2-^—
    СН,
    9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что когда указанное соединение представляет собой соединение формулы (В), Е1 и Е2 оба представляют собой С или СН, а Е3 и Е4 оба представляют собой Ν; когда указанное соединение представляет собой соединение формулы (Ώ), Е1С представляет собой С и один из Е2С и Е3С представляет собой Ν, а другой из Е2С и Е3С представляет собой О или Ν.
    10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что А1, А2, А3 и А4 все представляют собой С или СН, и I1, I2, I3, I4 и I5 все представляют собой С или СН.
    11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что индекс § равен 0 или 1; индекс с равен 0 или 1; а индекс Ь равен 0, 1 или 2.
    12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что К1 представляет собой галоген, С1-3алкил или СГ3; § равен 0 или § равен 1 и К2 представляет собой СН3; а К3 представляет собой С1-4алкил или галоген.
    13. Соединение формулы (XIII) или (XIV) или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
    Е1, Е2 и Е3 независимо выбраны из группы, состоящей из С, СН, Ν, О и 8; при условии, что когда один из Е1, Е2 или Е3 представляет собой О или 8, остальные из Е1, Е2 или Е3 независимо представляют собой С, СН или Ν;
    Е4 представляет собой С или Ν;
    Е представляет собой -(СК4К5)п-; индекс с равен 0, 1 или 2; индекс Ь равен 0, 1, 2 или 3; индекс д равен 0, 1, 2 или 3; индекс п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый К1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила и
    -ОКа;
    каждый К2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и галогенС1-6алкила; каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С3-7 циклоалкила, циано, -ОКа и -С(О)ККаКЬ;
    каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила; каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, и каждый из Ка и КЬ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила.
    14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Е1 и Е2 представляют собой С или СН.
    15. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Е3 и Е4 представляют собой Ν.
    16. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Е представляет собой -(СК4К5)2-.
    17. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Е представляет собой -(СК4К5)2-, К1 представляет
    - 60 022417 собой галоген, К2 представляет собой С1-6алкил, а К3 представляет собой галоген, С1-6алкил или галогенС]-6алкил.
    18. Соединение по любому из пп.1, 4 или 13, выбранное из
    3 -(3,5-дифтор-4-((3 -изопропил-1 -фенил- 1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (55); этилового эфира 3-(3,5-дифтор-4-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (57);
    3-(3,5-дифтор-4-((1-фенил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (59);
    2- (2-(4-(( 1 -(4-хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)циклопропил)уксусной кислоты (62);
    3- (3,5-дифтор-4-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (65);
    2- (2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)уксусной кислоты (67);
    3- (3,5-дифтор-4-((5-фенилоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (71);
    3-(3,5 -дифтор-4-((5 -метил-2-фенилфуран-3 -ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (73); 3-(3,5-дифтор-4-((1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (74); 3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (75); 3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (76);
    2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (77);
    2- (3,5-дифтор-4-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (78);
    3- (3,5-дифтор-4-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (79);
    3-(4-((3 ',5-диметил-3,5 '-биизоксазол-4 '-ил)метокси) -3,5 -дифторфенил)пропионовой кислоты (80); 3-(4-((3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (81); 3-(3,5-дифтор-4-((3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (82);
    3-(4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (83); 3-(4-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (85); 3-(3,5-дифтор-4-(2-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)-2-оксоэтокси)фенил)пропионовой кислоты (87); 3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановой кислоты (88); 3-(3,5-дифтор-4-((5-фенилтиазол-4-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (89);
    2- (4-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенилтио)уксусной кислоты (90);
    3- (3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (91); 3-(3,5-дифтор-4-((4-(4-фторфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (92); 3-(4-((4-(3-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (93); 2-(3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (94); 2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)бензилокси)уксусной кислоты (95);
    2- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторбензилокси)уксусной кислоты (96);
    3- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (97);
    3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (98); 3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (99);
    2-(6-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты (100);
    2- (6-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты (101);
    3- (3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (103); (К)-3 -(4-(( 1 -(4-хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (104);
    (8)-3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (105);
  4. 4- (4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановой кислоты (106); 3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (107); 3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (108);
    3-(3,5 -дифтор-4-(( 1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (109);
    3-(3,5 -дифтор-4-(( 1 -(4-метоксифенил) -3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (110);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (111);
    - 61 022417
    3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (112);
    3-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2,2-дифторпропионовой кислоты (113);
    3 -(4-(( 1 -(3,4-дифторфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (114);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-фторпропионовой кислоты (115);
    2- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторбензил)циклопропанкарбоновой кислоты (116);
    3- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (117);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2,2дифторпропионовой кислоты (118);
    2-(5-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)уксусной кислоты (119); 2-(5-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)уксусной кислоты (120);
    2-(5-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропионовой кислоты (121);
    2- (5-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропионовой кислоты (122);
    3- (4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (123) ;
    2-(3,5-дифтор-4-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (124) ;
    2- (3,5-дифтор-4-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (125);
    3 -(3,5-дифтор-4-(( 1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)пропионовой кислоты (126);
    4- (4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-4-оксобутановой кислоты (128); (Е)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилбут-2-еновой кислоты (130); (Е)-5-(4-((4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилпент-2-еновой кислоты (131);
  5. 5- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилпентановой кислоты (132);
    4-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3-метилбутановой кислоты (133);
    3 -(4-((4-(3,4-дифторфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (134);
    3 -(4-(( 1 -(3,4-дихлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пропионовой кислоты (135);
    3- (3,5-дифтор-4-((1-(4-изопропилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (137);
    3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (138);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-(трифторметил)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (139);
    3-(4-((1-(4-карбамоилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (140);
    3-(4-((1-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (141);
    3-(4-((1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (142);
    3-(4-((1-(4-бутилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (143);
    3-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (144);
    3 -(3,5-дифтор-4-((3 -метил-1-паратолил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (145);
    3-(3,5-дифтор-4-((1-(3-изопропилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (146);
    3 -(4 -((1 -(4-хлорфенил) -3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси) фенил) -2 -метилпропионовой кислоты (147);
    3 -(4-(( 1 -(3,4-диметилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (148);
    3-(4-((1-(3 -хлор-4-метилфенил) -3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси) -3,5 -дифторфенил)-2 -метилпро - 62 022417 пионовой кислоты (149);
    3-(4-((1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (150);
    3-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (151);
    3-(3,5-дифтор-4-((1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (152); 3-(4-((1-(3,5-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (153);
    3 -(4-(( 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (154);
    3 -(4-(( 1 -(4-хлор-3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (155);
    3-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метилфенил)-2-метилпропионовой кислоты (156);
    3-(4-((1-(4-этилфенил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (157);
    3 -(4-(( 1 -(4-бромфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (158);
    (К)-3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (159);
    (8)-3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (160);
    3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (161);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (162);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-этоксипропионовой кислоты (163);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-метоксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (164);
    3-(4-((1-(4-циклогексилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (165);
    3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-(4-пропилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (166);
    2-(5-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)уксусной кислоты (167);
    2- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)циклопент-1енкарбоновой кислоты (168);
    3- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (169);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метилфенил)-2-метилпропионовой кислоты (170);
    3-(4-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (171);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)бензилиден)циклобутанкарбоновой кислоты (172);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метоксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (173);
    3-(3,5-дихлор-4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (174);
    3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-2-фенилфуран-3-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (177); 3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (178);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-этилфенил)пропионовой кислоты (179); 2-(5-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) уксусной кислоты (180);
    2-(5-((1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)уксусной кислоты (181);
    2- (5-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)уксусной кислоты (182);
    3- (3,5 -дифтор-4-((3 -метил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)фенил) -2-метилпропионовой кислоты (183);
    - 63 022417
    2- (6-(( 1 -(4-этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)уксусной кислоты (184);
    3 -(3,5-дифтор-4-((3 -метил-1 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилпропионовой кислоты (185);
    3 -(4-(( 1 -(4-хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3 -метилбутановой кислоты (186);
    3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-3 -метилбутановой кислоты (187);
    4-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановой кислоты (188);
    4-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановой кислоты (189);
    4-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)бутановой кислоты (190);
    4-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)бутановой кислоты (191);
    4-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилбутановой кислоты (192);
    4-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-2-метилбутановой кислоты (193);
    3- (4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-метоксифенил)пропионовой кислоты (194);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фтор-2-метилфенил)пропионовой кислоты (195);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2-этил-3-фторфенил)пропионовой кислоты (196);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (197);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-3-фтор-2-метилфенил)пропионовой кислоты (198);
    3 -(4-(( 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (199);
    3-(4-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (200);
    3-(4-((1-(4-этилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (201);
    3 -(4-(( 1 -(4-этилфенил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (202);
    3-(4-((1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропионовой кислоты (203) и
    3 -(7-((1 -(4-хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пропионовой кислоты (207);
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
    19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
    20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для модулирования активности ОРК.120 в клетке.
    21. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для лечения диабета типа II у млекопитающего.
    22. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для лечения диабета типа I у млекопитающего.
    23. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для лечения метаболического синдрома у млекопитающего.
    24. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающего.
    25. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для стимулирования выработки инсулина у млекопитающего.
    26. Применение по любому из пп.21-25, отличающееся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
    27. Применение соединения по любому из пп.1-18 для лечения одного или более заболеваний, выбранных из диабета типа I, диабета типа II, метаболического синдрома, стимулирования выработки инсулина и/или снижения уровня глюкозы в крови.
EA201170504A 2008-10-21 2009-10-20 Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение EA022417B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10731408P 2008-10-21 2008-10-21
PCT/US2009/061356 WO2010048207A2 (en) 2008-10-21 2009-10-20 Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170504A1 EA201170504A1 (ru) 2011-12-30
EA022417B1 true EA022417B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=41480108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170504A EA022417B1 (ru) 2008-10-21 2009-10-20 Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20100216827A1 (ru)
EP (2) EP2350016A2 (ru)
JP (2) JP2012506386A (ru)
KR (1) KR20110082145A (ru)
CN (1) CN102186825A (ru)
AR (1) AR073949A1 (ru)
AU (1) AU2009307656B2 (ru)
BR (1) BRPI0920237A2 (ru)
CA (1) CA2740366A1 (ru)
CL (1) CL2011000899A1 (ru)
CO (1) CO6382155A2 (ru)
CR (1) CR20110201A (ru)
EA (1) EA022417B1 (ru)
EC (1) ECSP11010989A (ru)
IL (1) IL212144A0 (ru)
MX (1) MX2011004125A (ru)
NI (1) NI201100075A (ru)
NZ (1) NZ592603A (ru)
TW (1) TW201020241A (ru)
UA (1) UA107917C2 (ru)
WO (1) WO2010048207A2 (ru)
ZA (1) ZA201102815B (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
RU2576316C2 (ru) 2010-11-03 2016-02-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидная композиция, способ контроля вредителей, способ контроля эндопаразитов, эктопаразитов или обоих и способ усиления жизнестойкости растений
CN102816067A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种4-羟基苯酰丙烯酸衍生物、其制备方法及其应用
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
MX361458B (es) 2011-08-23 2018-12-06 Asana Biosciences Llc Compuestos de pirimido-piridazinona y uso de los mismos.
KR102006039B1 (ko) 2011-10-26 2019-07-31 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
WO2013104257A1 (zh) 2012-01-12 2013-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2805718B1 (en) 2012-01-17 2018-04-04 EA Pharma Co., Ltd. Heterocyclic amide derivative and pharmaceutical product containing same
IN2014MN01839A (ru) * 2012-02-28 2015-07-03 Piramal Entpr Ltd
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2623233C2 (ru) 2012-04-27 2017-06-23 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
RU2015116540A (ru) 2012-10-11 2016-12-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные соединения спиропиперидинила, применяемые в качестве агонистов gpr120
KR101942752B1 (ko) 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
WO2014089364A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
CA2894281C (en) 2012-12-20 2021-04-20 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
KR102422559B1 (ko) 2013-03-14 2022-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Gpr120의 작용제로서 유용한 벤조 융합된 헤테로사이클릭 유도체
JP6333355B2 (ja) 2013-03-14 2018-05-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１２０のアゴニストとして有用な二環式ピロール誘導体
WO2014159054A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
CA2912747C (en) 2013-06-27 2021-05-04 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CN105636441B (zh) 2013-10-17 2018-06-15 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925914A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
MX2016004946A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004948A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de un compuesto pesticida.
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
RU2656391C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-05 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
US9788546B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074621A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2656888C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
AR098091A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
AR098105A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
MX2016005308A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
US9155304B2 (en) 2013-10-22 2015-10-13 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098092A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y los métodos relacionados
CA2927206A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105828611A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
MX2016005319A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
NZ720113A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340407B2 (en) 2013-10-22 2017-05-04 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016535022A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
JP2016538265A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
TWI651049B (zh) 2013-10-22 2019-02-21 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法
DK3107901T3 (da) 2014-02-19 2020-06-22 Piramal Entpr Ltd Forbindelser til brug som gpr120 agonister
CA2941445A1 (en) * 2014-03-07 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
CA2941442C (en) * 2014-03-07 2022-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of gpr120
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
US8912227B1 (en) 2014-03-07 2014-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of GPR120
US10273230B2 (en) 2014-07-25 2019-04-30 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as GPR120 agonists and uses thereof
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954345A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
HRP20220522T1 (hr) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016038540A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Piramal Enterprises Limited Fused heterocyclic compounds as gpr120 agonists
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc
AU2015367977B9 (en) * 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
WO2016125182A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Piramal Enterprises Limited Compounds containing carbon-carbon linker as gpr120 agonists
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CN104610156A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和腈基苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN104557717A (zh) * 2015-02-13 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 酰肼类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN105272889B (zh) * 2015-07-30 2017-11-24 四川大学 一种人造革用环保低碳发泡剂及其制备方法
US9908873B2 (en) 2015-08-12 2018-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
CN106478616B (zh) * 2015-08-27 2020-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
WO2017201683A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
CA3026512A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CN110121343B (zh) * 2016-09-12 2023-11-03 整体健康 用作gpr120调节剂的双环化合物
US10800773B2 (en) 2016-09-12 2020-10-13 Integral Health, Inc. Monocyclic compounds useful as GPR120 modulators
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018170067A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
PL3697785T3 (pl) 2017-10-18 2023-08-07 Jubilant Epipad LLC Związki imidazopirydynowe jako inhibitory pad
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
LT3704120T (lt) 2017-11-24 2024-06-25 Jubilant Episcribe Llc Heterocikliniai junginiai kaip prmt5 inhibitoriai
CN112105610B (zh) * 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CN111868035A (zh) * 2018-03-15 2020-10-30 阿克萨姆股份公司 取代的吡唑ffa4/gpr120受体激动剂
EP4360632A3 (en) 2019-01-15 2024-06-19 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3927683A1 (en) 2019-02-19 2021-12-29 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN112876352A (zh) * 2021-01-15 2021-06-01 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种gpr120蛋白受体抑制剂及其制备和应用
CN115572223A (zh) * 2022-10-17 2023-01-06 聊城大学 一种苯丙酸衍生物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067109A1 (en) * 1998-03-10 2001-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2004031162A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Chirale oxazole-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
EP1829863A1 (en) * 2004-11-26 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Arylalkanoic acid derivative
WO2008103501A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US639527A (en) 1894-11-30 1899-12-19 Frank B Cook Drop-restoring device for telephone-switchboards.
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
DE3300795A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US5032577A (en) 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
CZ293211B6 (cs) * 1995-02-13 2004-03-17 G. D. Searle & Co. Corporate Patent Dept. Substituované izoxazoly pro léčení zánětů
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
JPH11263775A (ja) * 1997-09-08 1999-09-28 Sankyo Co Ltd ヒドロキシアニリン誘導体
JP3694774B2 (ja) * 1997-10-31 2005-09-14 大鵬薬品工業株式会社 フェニルカルボン酸誘導体
HUP0104038A3 (en) * 1998-11-09 2002-07-29 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligand imidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
AU7073400A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6921767B2 (en) 2000-06-15 2005-07-26 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives
AR036237A1 (es) * 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
ATE415160T1 (de) * 2002-02-25 2008-12-15 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator- aktivierten rezeptoren
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2004011446A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
WO2004011445A1 (ja) 2002-07-31 2004-02-05 Nippon Soda Co.,Ltd. アミノサリチル酸アミド誘導体、製造法及び農園芸用殺菌剤
MXPA05004743A (es) * 2002-11-08 2005-08-03 Hoffmann La Roche Derivados 4-alcoxioxazol sustituidos como agonistas ppar.
EP1562915A1 (en) * 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
US7504433B2 (en) * 2003-01-06 2009-03-17 Eli Lilly And Company Thiophene derivative PPAR modulators
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
EP1630152A4 (en) * 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
JP4235505B2 (ja) * 2003-08-08 2009-03-11 高周波熱錬株式会社 等速自在継手の外輪の内表面の焼入れ方法
US7470807B2 (en) * 2003-08-14 2008-12-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivatives and use thereof
CN100404088C (zh) * 2003-09-17 2008-07-23 张荣士 复合式棒球棒
WO2005049589A2 (en) * 2003-10-14 2005-06-02 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia, diabetes, obesity and similar diseases
WO2005051890A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
WO2005054213A1 (ja) * 2003-12-02 2005-06-16 Shionogi & Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
AU2004311909A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as PPAR modulators for the treatment of diabetes
EP1737809B1 (en) * 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2005087710A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
ATE427941T1 (de) * 2004-07-27 2009-04-15 Astellas Pharma Inc Thiazolderivate mit vap-1-hemmender wirkung
US8153694B2 (en) * 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
EP1940767A2 (en) * 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
JP2007230909A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
EP2001844A2 (en) * 2006-03-14 2008-12-17 Amgen, Inc Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2007140183A1 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Eli Lilly And Company Fxr agonists
US8183275B2 (en) * 2006-10-20 2012-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
JP5399262B2 (ja) * 2006-12-08 2014-01-29 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
MX2009008998A (es) * 2007-02-23 2009-09-02 Lilly Co Eli Moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma.
WO2008108602A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
AU2008333320B2 (en) * 2007-12-04 2012-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyrazine derivatives
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
DK2227467T3 (en) * 2007-12-04 2015-01-19 Hoffmann La Roche Isoxazolo-pyridine derivatives
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067109A1 (en) * 1998-03-10 2001-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2004031162A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Chirale oxazole-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
EP1829863A1 (en) * 2004-11-26 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Arylalkanoic acid derivative
WO2008103501A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6382155A2 (es) 2012-02-15
EP2690095A1 (en) 2014-01-29
EP2350016A2 (en) 2011-08-03
ECSP11010989A (es) 2011-08-31
NZ592603A (en) 2013-02-22
AU2009307656A1 (en) 2010-04-29
JP2014132037A (ja) 2014-07-17
WO2010048207A2 (en) 2010-04-29
CN102186825A (zh) 2011-09-14
TW201020241A (en) 2010-06-01
AR073949A1 (es) 2010-12-15
ZA201102815B (en) 2012-06-27
CA2740366A1 (en) 2010-04-29
KR20110082145A (ko) 2011-07-18
CR20110201A (es) 2011-08-29
MX2011004125A (es) 2011-05-19
AU2009307656B2 (en) 2015-07-02
BRPI0920237A2 (pt) 2015-12-29
EA201170504A1 (ru) 2011-12-30
WO2010048207A3 (en) 2010-06-17
NI201100075A (es) 2012-03-15
JP2012506386A (ja) 2012-03-15
US20100216827A1 (en) 2010-08-26
CL2011000899A1 (es) 2011-09-30
IL212144A0 (en) 2011-06-30
UA107917C2 (ru) 2015-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022417B1 (ru) Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение
JP5746975B2 (ja) Ｇｐｒ１２０受容体作動薬およびその使用
US8476308B2 (en) GPR120 receptor agonists and uses thereof
US6787556B1 (en) Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus
JP5746334B2 (ja) Ｇｐｒ１２０受容体作動薬及びその使用
KR101396606B1 (ko) 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약
US7396850B2 (en) Pyrazole derivative as PPAR modulator
US20080027098A1 (en) Derivatives of alpha-phenylthiocarboxylic and alpha-phenyloxy-carboxylic acids useful for the treatment of diseases responding to PPARalpha activation
EP2310371A2 (fr) Composés agonistes ppar, préparation et utilisations pour le traitement du diabète et/ou des dyslipidémies
JP2011524917A (ja) アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
JP2015517577A (ja) シクロアルカニル［ｂ］インドール、シクロアルカニル［ｂ］ベンゾフラン、シクロアルカニル［ｂ］ベンゾチオフェンを合成するための方法、化合物および使用の方法
KR102372599B1 (ko) Rxr 아고니스트로서의 치환 바이시클릭 헤테로아릴 화합물
EP1572180B1 (en) Use of alpha-phenylthiocarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity
WO2009046371A1 (en) Methods of treating metabolic diseases
TW201200505A (en) GPR120 receptor agonists and uses thereof
BRPI0812185B1 (pt) Novos compostos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU