MXPA04009727A - Compuestos que modulan la actividad del receptor de la activacion del proliferador de peroxisomas y procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Compuestos que modulan la actividad del receptor de la activacion del proliferador de peroxisomas y procedimientos para su preparacion.

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MXPA04009727A
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    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos que alteran la actividad de PPAR; la invencion tambien se refiere a las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, las composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, y los procedimientos de utilizacion de estos como agentes terapeuticos para tratar o prevenir la hiperlipidemia, la hipercolesteremia, la obesidad, los trastornos alimentarios, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la hipetrigliceridemia, la hiperinsulinemia y la diabetes en un mamifero, asi como procedimientos para suprimir el apetito y modular los niveles de leptina en un mamifero; la presente invencion se refiere tambien a procedimientos para la elaboracion de los compuestos descritos.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE LA ACTIVACION DEL PROLIFERADOR DE PEROXISOMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Esta solicitud reivindica prioridad para las solicitudes provisionales de patente de E.U.A. con números de serie 60/370,508 presentada el 5 de abril de 2002 y 60/386,026, presentada el 5 de junio de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y formulaciones farmacéuticas que se pueden utilizar para tratar afecciones mediadas por receptores nucleares de hormona, más específicamente, a compuestos y formulaciones farmacéuticas que modulan la actividad del receptor de la activación del proliferador de peroxisomas (PPAR).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hipercolesterolemia, la dislipidemia, la diabetes y la obesidad son factores de riesgo bien conocidos en el comienzo de la aterosclerosis y la enfermedad cardiaca coronaria. Las enfermedades se caracterizan por altos niveles de colesterol y lípidos en la sangre. El cúmulo de colesterol en la sangre depende generalmente de la captación dietaria de colesterol del intestino, y de la biosíntesis del colesterol por todo el cuerpo, especialmente el hígado. La mayoría del colesterol en plasma es llevado sobre lipoproteinas que contienen apolipoproteína B, tal como las lipoproteinas de baja densidad (LDL) y las lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL). El riesgo de enfermedad de arteria coronaria en el hombre se incrementa cuando aumentan los niveles de LDL y de VLDL. A la inversa, los altos niveles de colesterol llevados en lipoproteinas de alta densidad (HDL) son una protección contra la enfermedad de arteria coronaria (Am. J. ed., 1977; 62:707-714). Los estaninos representan quizá, la clase más importante de fármacos de reducción del nivel de lípidos. Estos compuestos inhiben la HMG-CoA reductasa que está implicada en la fase limitante de la velocidad de la biosíntesis celular de colesterol. Los estaninos representativos incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. La eficacia de estos compuestos depende de la regulación de los receptores de las LDL. Otros fármacos antilipidémicos importantes incluyen fibratos como gemfibrozil y clofibrato, secuestrantes de ácido biliar como la colestiramina y el colestipol, el probucol y análogos del ácido nicotínico. Hasta la fecha, se han desarrollado numerosos agentes antidiabéticos orales. Los fármacos hipoglucémicos más comúnmente utilizados son las sulfonilureas. Las sulfonilureas se utilizan generalmente para estimular la insulina. La metformina de biguanida se utiliza generalmente para mejorar la sensibilidad a la insulina y para reducir la salida de glucosa hepática. La acarbosa se utiliza para limitar la hipergiucemia posprandial. Las tiazolidin-2,4-dionas se utilizan para potenciar la acción insulínica sin incrementar la secreción de insulina. La obesidad es una enfermedad crónica que prevalece én gran medida en las sociedades modernas y está asociada, no sólo, a un estigma social, sino también a una longevidad reducida y numerosos problemas médicos, que incluyen la diabetes mellitus, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la enfermedad tromboembólica y la enfermedad cardiaca coronaria. Rissanen et al, British Medical Journal, 301 :835-837 (1990). El tratamiento de la obesidad sigue siendo un problema y no está claro si estar a dieta tiene por resultado, una reducción del riesgo a largo plazo de muerte prematura. Una intervención importante adicional de la obesidad es la actividad física. El ejercicio, sin embargo, en general sólo ha obtenido un éxito moderado en la contribución a la pérdida de peso. Un programa que combina tanto la dieta como el ejercicio, así como una modificación del comportamiento se contempla, en gran medida, como la propuesta óptima para perder peso. Los estudios han demostrado que la combinación, tanto de la restricción de comida como del ejercicio promueve una pérdida sustancial de grasa, a la vez que mantiene el tejido magro. Los receptores de la activación de proliferador de peroxisomas (PPAR) están implicados en numerosos procesos biológicos y estados de enfermedad que incluyen la hipercolesterolemia, la dislipidemia y la diabetes. Los PPAR son elementos de la superfamilia de los receptores nucleares de factores de transcripción que incluye receptores de esteroides, tiroides y de vitamina D. Desempeñan una función de control de la expresión de las proteínas que regulan el metabolismo lipídico. Además, los PPAR son activados por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Existen tres subtipos de PPAR, PPARa, PPARp (también designado como PPAR8) y PPARy. Cada receptor muestra un modelo diferente de expresión de tejidos, y diferencias en su activación por compuestos estructuralmente diversos. PPARy, por ejemplo, se expresa en mayor medida, en el tejido adiposo y en menor medida, en el músculo esquelético, el corazón, el hígado, el intestino, el riñon, células endoteliales vasculares y células del músculo liso, así como macrófagos. Los receptores PPAR se asocian con la regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre, la diferenciación de macrófagos, la respuesta inflamatoria, y la diferenciación celular. En consecuencia, los PPAR han sido asociados con la obesidad, la diabetes, la carcinogénesis, la hiperplasia, la aterosclerosis, la dislipidemia, y la hipercolesterolemia. Además, los agonistas de PPARa reducen los niveles de triglicéridos en plasma y del colesterol en LDL y son útiles por consiguiente, en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, la dislipidemia y la obesidad. El PPARy está asociado con el desarrollo de diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), la hipertensión, la enfermedad de arteria coronaria, la dislipidemia y ciertas malignidades. Finalmente, se ha demostrado que la activación del PPAR incrementa los niveles de HDL.
(Leibowitz, WO 97/28149, agosto, 1997). Más recientemente, se ha reseñado un agonista selectivo de PPARp que muestra una incremento relacionado con la dosis del colesterol en HDL (HDL-C) del suero y una reducción en los niveles de colesterol en LDL (LDL-C) y triglicéridos en VLDL (VLDL-TG) en monos rhesus de mediana edad resistentes a la insulina. (W.R. Oliver et al., PNAS, v 98, pp 5306-531 , 2001. Se considera todavía que los agentes antilipidémicos, antidiabéticos y anti-obesidad no tienen una eficacia uniforme. La eficacia de las terapias antidiabéticas y antilipidémicas es limitada, en parte a causa del escaso cumplimiento de los pacientes, debido a los efectos secundarios inaceptables. Estos efectos secundarios incluyen diarrea y molestias gastrointestinales, y en el caso de los antidiabéticos, edema, hipoglucemia y hepatotoxicidad. Además, cada tipo de fármaco no funciona igual de bien en todos los pacientes. Por las razones arriba mencionadas, hay una necesidad de nuevos agentes antilipidémicos, antidiabéticos, y anti-obesidad que puedan utilizarse solos o en combinación. Además, puede ser deseable la activación de múltiples PPAR, por ejemplo, PPAR3 sólo o en combinación con la activación simultánea de PPARa y/o PPARy, en la formulación de un tratamiento para la dislipidemia en la que HDL se incrementa y LDL se reduce.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos susceptibles de modular la actividad de PPAR. Los compuestos de la presente invención son descritos por la fórmula I: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2, o -S(O)-; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, siempre que Ar1 no sea tiazolilo u oxazolilo; Vi V1 está ausente, o cuando está presente, es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que está sustituida o insustituida, donde dicha cadena tiene entre 1 y 4 átomos que manera que v% , Ar1, X1 , (CH2)r, y Ar2, formen juntos un anillo de entre cinco y ocho miembros. R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7, o junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre cinco y ocho miembros; R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H; -C02R5, o -NR6R7; siempre que al menos uno de RrR4 sea H, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, 0(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6. . La invención proporciona también a un compuesto de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2, o -S(O)-; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, siempre que Ar1 no sea tiazolilo u oxazolilo; __ está ausente, o cuando está presente, __ es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que está sustituida o insustituida, donde dicha cadena tiene entre 1 y 4 átomos que manera que \_ , Ar1, X1, (CH2)r, y Ar2, formen juntos un anillo de entre cinco y ocho miembros. R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H; -C02R5, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; es una cadena de hidrocarburo o una cadena de hidrocarburo-heteroátorrio saturada o insaturada, sustituida o insustituida que tiene entre 3 y 6 átomos donde el átomo de carbono de la posición 2 está conectado con el átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de entre 5 y 8 miembros: m es 0 a 5; p es 0 a 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia y la dislipidemia en un mamífero. El procedimiento comprende administrar al mamífero que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles en el procedimiento de la presente invención para tratar, prevenir o controlar la obesidad, trastornos alimentarios, hiperglucemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia y diabetes. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles en los procedimientos de supresión del apetito en un mamífero, de modulación de los niveles de leptina en un mamífero y de tratamiento de un paciente que muestra trastornos de glucosa asociados con glucocorticoides circulantes, la hormona del crecimiento, catecolaminas, glucagón, o la hormona paratíroidea. Para cada estado de enfermedad tratable, evitable o controlable por el procedimiento de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención a los anímales que lo requieren. En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos con las fórmulas l-ll, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. El procedimiento de esta realización comprende hacer reaccionar 0/^C02 11 en un disolvente en presencia de una base como carbonato de cesio: con X (CH2)q AR1 X1 V1 (CH2)r AR2 donde Xo es OH o SH; V1 n, q, r, R , R2, R3, R4, X1 , \_ , Ar1 y Ar2 son tal como se han definido anteriormente para la fórmula I; R1 es alquilo inferior, y X es halógeno. En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento alternativo para preparar compuestos con las fórmulas l-ll, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. El procedimiento de esta realización comprende hacer reaccionar donde X es un haluro; R1-R4 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente, y R1 1 es un alquilo inferior con: donde — es un enlace o está ausente y donde n, q, r, Xo, X1 , V1 , Ar y Ar2 son tal como se han definido anteriormente para la fórmula I ; en presencia de un catalizador como un catalizador de paladio para formar (CH2)r Ar2 donde — es un enlace o está ausente. El doble enlace puede opcionalmente eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación y el éster resultante es preferentemente hidrolizado para formar los compuestos de las fórmulas I o II. En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1-4 que es: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que comprende: (a) la conversión del fenol 1 A en el tiocianato 1 B 1 A 1 B alquilación de un resto fenol del tiocianato 1 B en acetioxiéster (c) reducción de resto tiocianato en 1C para formar el tiol 1 D; (d) alquilación de tiol 1 D con el cloruro 30 para formar 4a; (e) saponificación del resto éster en 4a para formar 1-4; donde R1 es hidrógeno o junto con R2 forma un anillo carbocíclico de 5 miembros; R2 es metoxi o junto con R1 forma un anillo carbocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno; X1 está ausente o es O; y r es 0 ó 1 .
DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION Se utilizan las siguientes definiciones salvo que se describa otra cosa: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., representan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual como "propilo" incluye sólo el radical de cadena lineal, refiriéndose específicamente a un isómero de cadena ramificada como "isopropilo". El término "alquilo" utilizado en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 1 1 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, rere-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. El grupo alquilo también puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)i-5CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -OCF3, -C02H, -C02alquilo dC6, -NH2, -NHalquilo C C6, -CONR'R", o -N(alquilo Ci-C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros. Los grupos alquilo preferidos tienen entre 1 y 6 átomos de carbono (alquilo C Ce). El término "alquilo inferior" utilizado en la presente memoria, se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Opcionalmente, en la presente memoria alquilo inferior se refiere a "alquilo C Ce". El término "haloalquilo" utilizado en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo inferior, como se define anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo, trifluorometilo, o 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo y similares. El haloalquilo también puede incluir perfluoroalquilo donde todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior son sustituidos por átomos de flúor. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene entre 2 y 12 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1 -pentenilo, 2-petenilo, 3-metil-3-buten¡lo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1 -octenilo, 1 -nonenilo, 1 -decenilo, 1-undecenilo, 1 -docecenilo, y similares.
El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 12 átomos de carbono que tiene al menos un enlace triple e incluye, por ejemplo, 1-propinilo, 1 -butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 3-heptinilo, 1-octinilo, -noninilo, 1 -decinilo, -undecinilo, 1-docecinilo, y similares. El término "alquileno" utilizado en la presente memoria, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono por la retirada de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1 ,2-etileno, 1 ,1 -etileno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden opcionalmente estar sustituidos. El grupo alquileno también puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)i-5CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -C02H, -C02(alquilo dCe), -NH2, -NH(alquilo C^Ce), -CONR'R", o -N(alquilo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros. Los grupos alquilo preferidos tienen entre 1 y 6 átomos de carbono (alquilo El término "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, decalinilo, norpinanilo y adamantilo. Cuando sea posible, el grupo cicloalquilo puede contener dobles enlace, por ejemplo, 3-ciclohexen-1-ilo. El anillo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, alquilo y dialquilamino, formilo, carboxilo, CN, -NH-CO-R', -CO-NHR'-, -C02R', -COR', arilo, o heteroarilo, donde alquilo, arilo y heteroarilo son como se definen en esta memoria. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen fluorociclopropilo, 2-yodoc¡clobutilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetoxiciclohexilo y 3-fenilciclopentilo. El término "heteroátomo" utilizado en esta memoria representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N o S) así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO2) salvo especificación en contra. El término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo, heterocíclico, monocíclico, bicíclico condensado, con puente, o espirobicíclicos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen aproximadamente entre 3 y 12 átomos de anillo, con entre 1 y 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y preferentemente entre 3 y 7 átomos miembro, en el anillo. Los heterocíclicos bicíclicos contiene entre 7 y 17 átomos miembros, preferentemente entre 7 y 12 átomos miembros. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillo condensado, espiro, o con puente. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) como etilenóxido, tetrahidrofurano, dioxano, y éteres cíclicos sustituidos, donde los sustituyentes son los descritos anteriormente para los grupos alquilo y cicloalquilo. Los éteres cíclicos sustituidos típicos incluyen óxido de propileno, feniloxirano (óxido de estireno), cis-2-buten-óxido (2,3- dimetiloxirano), 3-clorotetrahidrofurano, 2,6-dimetil-1 ,4-dioxano, y similares. Los heterociclos que contienen nitrógeno son grupos como pirrolidina, piperidina, piperacina, tetrahidrotriacina, tetrahidropirazol, y grupos sustituidos como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperacin-1-ilo, y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotiofeno, dihidro-1 ,3-ditiol-2-ilo, y hexahidrotiepin-4-ilo. Otros heterociclos comúnmente empleados incluyen dihidrooxatiol-4-ilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidrooxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para los heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Los ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotiofeno. El término "cadena de hidrocarburo" utilizado en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo lineal de entre 2 y 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, O(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano =O, =S, -OH, -SH, CF3> -CO2H, -CO2(alquilo CiC6), -NH2, -NH(alquilo Ci-C6), -CONR'R", o -N(alquilo Ci-C3)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros. El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene entre 5 y 12 átomos de carbono, insustituido o sustituido con hasta 4 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo, dialquilaminoalcoxi, o los citados anteriormente como sustituyentes para alquilo. El término arito incluye tanto especies monovalentes, por ejemplo donde Ar2 es arilo, como especies divalentes, por ejemplo donde An es arilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, bifenilo, naftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo-5-cloro-2-met¡lfenilo, -2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo y similares. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático mono-, bi- o policíclico que incorpora uno o más (es decir, entre 1 y 4) heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El término heteroarilo incluye tanto especies monovalentes, por ejemplo donde Ar2 es heteroarilo, como especies divalentes, por ejemplo donde An es heteroarilo. Se entiende que un heterociclo está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados entre alquilo C^Ce, cicloalquilo heteroarilo, dialquilaminoalcoxi, o los citados anteriormente como sustituyentes para alquilo. Los ejemplos de heteroarilo monocíclico apropiados incluyen, pero no se limitan a tienilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, pirolilo sustituido o insustituido, imidazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, isotiazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, tetrazolilo sustituido o insustituido, piridinilo sustituido o insustituido, piracinilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, piperidinilo sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, piperacinilo sustituido o insustituido, azetidinilo sustituido o insustituido, aziridinilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, tietanilo sustituido o insustituido, oxeratilo sustituido o insustituido. Los diheterociclos monocíclicos preferidos incluyen, pero no se limitan a 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1 -, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1 -, 3- ó 5-triazolilo, 1-, 2-, ó 3-tetrazolilo, 2-piracinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo, 1 - ó 2-piperazinilo, 2-, 3-, ó 4-morfolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos y policíclicos apropiados incluyen, pero no se limitan a 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolixinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7 u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ó 9-quinolicinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolülo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalacinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6- ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4a/-/carbazolilo, 1-, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-carbolinilo, 1 -, 2-, 3- , 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- ó 10-fenantrolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenotiazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenoxacinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, ó tieno[2,3- b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ó 11-7H-piracino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, ó 7-2H-furo[3,2-b]-p¡ranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pindo[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- ó 5-,1 H-p¡razolo[4,3-d]oxazolilo, 2-, 4-, ó 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5-, u 8-piracino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-, ó 6-imidazo[2,1 -b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo[3,4-c]zinolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- u 1 1 -4H-p¡r¡do[2,3-c]carbazol¡lo, 2-, 3-, 6-, ó 7-¡midazo[1 ,2-b](1 ,2,4]tr¡ac¡nilo,7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxacinilo, 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 u 11-1 H-p¡rrolo[1 ,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo condensados característicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-brenzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo. El término "cadena de hidrocarburo-heteroátomo" utilizado en la presente invención se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono están sustituidos con un heteroátomo. La cadena de hidrocarburo-heteroátomo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -C02H, -C02(alquilo dC6), -NH2> -NH(alquilo Ci-C6), -CONR'R", o -N(alquilo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros.
El término "heteroalquileno" utilizado en la memoria, se refiere a un radical alquileno como se define anteriormente que incluye uno o más heteroátomos como oxígeno, azufre, o nitrógeno (con la valencia completada con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o que termina la cadena de carbono. Los términos "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" utilizados en la presente memoria, se refieren a O-alquilo o S-alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono como se han definido anteriormente para "alquilo inferior". El término "cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El ejemplo incluye ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, y similares. El símbolo ' * significa un enlace con un grupo en el que se forma un anillo de entre 4 y 8 miembros. Normalmente este símbolo aparecerá por parejas. Cuando un enlace está representado por una línea de puntos " — ", significa que el enlace puede estar ausente o presente siempre que el ¦compuesto resultante sea estable y de valencia satisfactoria. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluido el ser humano. Los ejemplos de pacientes incluyen los seres humanos, las vacas, los perros, los gatos, las cabras, las ovejas, los cerdos y los conejos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de dislipidemia, diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, hiperglucemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, trastornos de la glucosa ligados a glucocorticoides circulantes, la hormona del crecimiento, catecolaminas, glucagón o la hormona paratiroidea. Además, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de un trastorno alimentario, suprime el apetito, o modula los niveles de leptina. El término "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o base orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o por reacción separada del compuesto purificado, en su forma libre, con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, éstearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Estas también incluyen cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, como el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amino que incluyen, pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Véase, por ejemplo; Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sc¡., 1977; 66:1-19, que se incorpora en este punto como referencia). La forma de base libre puede regenerarse al entrar en contacto la forma de sal con una base. Mientras la base libre puede diferir de la forma de sal en términos de propiedades físicas, como la solubilidad, las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son descritos por la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2> o -S(O)-; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, siempre que Ar1 no sea tiazolilo u oxazolilo; está ausente, o cuando está presente, \ es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que está sustituida o insustituida, donde dicha cadena tiene entre 1 y 4 átomos que manera que \ , Ar1, X1 , (CH2)r, y Ar2, formen juntos un anillo de entre cinco y ocho miembros; R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7, o junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre cinco y ocho miembros; R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H; -C02R5, o -NR6R7; siempre que al menos uno de R R4 sea H, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, 0(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3l -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6. En los compuestos de la fórmula I, R1, R2, R3 y R4 son preferentemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo o alcoxi. Más preferentemente, R2 y R3 son hidrógeno; y R1 y R4 son alquilo o alcoxi. En una realización preferida de la fórmula I, R2 y R3 son hidrógeno; R1 es alquilo; y R4 es alcoxi. El alcoxi prefendo incluye metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi, o isobutoxi. De manera similar, el alquilo prefendo incluye metilo, etilo, isopropilo, n-propllo, t-butilo, n-butilo, o isobutilo. En una realización aun más preferente de la fórmula I, q es 1 , Ar1 es fenilo, X1 está ausente, r es 0, V1 está ausente, y Ar2 es 4-trifluorometilfenilo. * v1 En los compuestos de la fórmula I, \ es preferentemente (CH2)t donde t es 1 a 4. ¿1 Además, _ está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, donde los sustituyentes incluyen pero no se limitan a alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -OCF3, -C02H, -C02(alquilo CiC6), -NH2, -NH(alquilo d-Ce), -CONR'R", o -N(alquilo C C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros. En una realización preferida de la fórmula I, R1 y R2 juntos forman un anillo de entre cinco y ocho miembros que tiene la fórmula II. Dicho anillo incluye, por ejemplo, anillos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, donde cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2, o -S(0)-; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, siempre que Ar1 no sea tiazolilo u oxazolilo; está ausente, o cuando está presente, es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que está sustituida o insustituida, donde dicha cadena tiene i \ entre 1 y 4 átomos que manera que , Ar1, X1, (CH2)r, y Ar2, formen juntos un anillo de entre cinco y ocho miembros. R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H; -C02R5, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; ss una cadena de hidrocarburo o una cadena de hidrocarburo-heteroátomo saturada o insaturada, sustituida o insustituida que tiene entre 3 y 6 átomos donde el átomo de carbono de la posición 2 está conectado con el átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de entre 5 y 8 miembros. m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6. es -CH2CH2CO-0-, CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, CH2-HC=CH-, -CH2CH2-NR -CH2, -COCH=CH-0-, 0-CH=CH-CO-, CH=CH-NR4-, -NR -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, 0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR4-CH2-CH2-, -NR4CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CO, o -CH2-CH2-CO-NR4-. Se entenderá que el átomo más a la izquierda de estos grupos está unido al átomo designado con un "3" en la fórmula I y el átomo más a la derecha de estos grupos está unido al átomo designado con un "2" en la fórmula I.
En la presente realización, está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados que consisten en alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)i-5CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -C02H, -C02(alquilo dC6), -NH2, -NH(alquilo C C6), -OCH20-, y -N(alquilo C C6)2. compuestos de la fórmula II, R3 y R4 están preferentemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, o alcoxi más preferentemente, R3 y R4 son hidrógeno; y es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que tiene entre 3 y 6 átomos, donde el átomo de carbono de posición 2 está conectado al átomo de carbono de posición 3 para formar un anillo de entre cinco y ocho miembros como un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización más preferida de la fórmula II, q es 1 , Ar1 es fenilo, X1 es O, r es 1 , V1 está ausente, y Ar2 es 4-trifluorometilfenilo.
También en esta realización, es preferentemente (CH2)t donde t es de 1 a 4.
Además, está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, donde el sustituyente incluye pero no se limita a alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, 0(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano =0, =S, -OH, -SH, CF3, -OCF3, -C02H, -C02(alquilo dCe), -NH2, -NH(alquilo CrC6), -CONR'R", o -N(alquilo C^C6)2 donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o juntos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros. Los ejemplos de los compuestos de las fórmulas I y II incluyen ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido [2.metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acét¡co; ácido [5-metoxi-2.metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [2.metil-4-(2',4',6'-trimet¡lbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(4'-cloro-3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxilacético; ácido [4-(2',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxilacético; ácido [4-(3',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético; ácido [5-metoxi-2.metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(4'-fluorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxijacético; ácido . [5-metoxi-2.metil-4-(3'-trifluorometilb¡fenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-tr¡fluorometilbenciloxi)bencilsulfan¡nfenox¡)acético; ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometilbencilox¡)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [5-metox¡-2-metil-4-(3'-trifluorometoxibifenil-3-ilmetilsulfoniOfenoxilacético; ácido [4-(9H-fluoren-2-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido {5-metox¡-2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-¡nbencilsulfaninfenoxilacético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometilpiridin-3-ilmetilsulfanillfenoxijacético; ácido [5-cloro-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-i I metilsu Ifan il)f enoxilacético; ácido [3-metoxi-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etilsulfanii]fenoxi]acético; ácido {2-met¡l-4-[2-(trifluorometilbifenil-4-il)vinil]fenoxi]acético; ácido {2-metil-4-[2-(trifluorometilbifenil-4-il)etil]fenoxi]acético; ácido {7-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil]indan-4-¡loxi}acético; ácido {5-metil7-[4-(5-trifluorometilpindini-2-il)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}-acético; ácido [5-metil-7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético; ácido (4-{4-[2-(3-fluorofenil)vinil]benmcilsulfanil}-5-metoxi-2-metilfenoxi)-acético; ácido {2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {4-[4-(2,4-difluorobenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxijacético; ácido {4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxijacético; ácido {4-[4-(4-metoxibenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; ácido {4-[4-(4-tercbutilbenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; ácido {2-metil-4-[4-(4-trifluorometoxibenxiloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {6-metil-8-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil]croman-5-iloxi}acético; ácido {5-cloro-2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpiridini-2-il)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {5-hidroxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-¡ImetilsulfaniQfenoxilacético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {7-[4-(4-trifluorometilbencil)-bencilsulfanil]indan-4-iloxijacético; ácido {4-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metoxi-2-metilfenoxi}-acético; ácido {2-metil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]fenoxi}-acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {7-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]indan-4-iloxi}-acético; ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmet¡lsulfanil]fenoxi}-acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [2-metil-4-(4-fenoxibencilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-3-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético; ácido [5-metoxi-3-metil-4-(4'-trifluorometilbifen¡l-3-ilmetilsulfaniDfenoxilacético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetanosulfonil)fenoxi]acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ílmetanosulfinil)fenoxi]acético; ácido [2-propil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {7-[3-(5-trifluorométilpiridin-2-il)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido (5-metoxi-2-metil-4-{2-[1-(4-trifluorometilbenc¡l)-1 H-indol-3-il]etilsulfanil}fenoxi)acético; ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-2-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético¡ ácido {5-metoxi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfaninfenoxi}acético; ácido {4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; ácido {4-[4-(4-clorobenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; ácido {4-[4-(2,5-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; {2-metil-4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {5-cloro-2-metil-4-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {7-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {5-metil-7-[4-{4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}-acético; ácido {7-[4-(4-fluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(2,4-difluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-terc-butilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-metoxibenciloxi)benc¡lsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido [7-(4-benciloxibencilsulfanil)indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-clorobenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(2,5-diclorobenciloxi)bencilsulfanii]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(3,4-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]¡ndan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-fluoro-3-trifluorornetilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-(3,5-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[4-metoxi-3-(4-tnfluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan- 4-iloxi}acético; ácido {7-[3-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[3-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[2-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[3,5-dicloro-4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {8-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]croman-5-iloxijacético; ácido {8-[3-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]croman-5-iloxi}acético¡ ácido {8-[4-(2,5-diclorobenciloxi)bencilsulfanil]croman-5-iloxi}acético; ácido {8-[4-(5-trifluorometil-2-il)benc¡lsulfanil]croman-5-iloxi}acético; ácido {7-[5-(2-cloro-fenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[3-(2,6-diclorofenil)5-meti-isoxazol-4-ilmetilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[3-(4-trifluorometilfenil)5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}acético; ácido {7-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etil[indan-4-iloxi}acético; ácido {5-metil-7-[4-(5-trifluorometilpiridini-2-il)bencilsulfanil]2,3-dihidro-benzo-furan-4-iloxi}acético; ácido [8-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)croman-5-iloxi]acético; ácido {8-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]croman-5-iloxi}acético; ácido {4-[5-(4-clorofenil)isoxazo]-3-ilmetilsulfan¡l]-2-metilfenoxi}acético; ácido {7-[5-(4-clorofenil)¡soxazol-3-ilmetilsulfanil]indan-4-iloxi}acético¡ ácido {7-[3-(4-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {5-cloro-2-metil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanillfenoxij-acético; ácido 2-[2-butil-4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]fenil}metilito)fenoxi]acético; ácido {6-metil-8-[4-(4-trifluorometilbencilox¡)bencilsulfanil]croman-5-iloxi}acético; ácido {4-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi}acético; ácido (4-{2-butil-5-cloro-1-[4-(1-cianociclopentil)bencil]-1 H-imidazol-4-ilmetilsulfanil}-2-metilfenoxi)acético; ácido [4-(5-bifenil-4-il-2-tiofen-2-il-4,5-dihidrooxazol-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metoxi-2-metilfenoxi]acético; {4-[2-(4-bromofenoxi)et¡lsulfanil]-2,6-dimetilfenoxi}acético; ácido [4-(3-{2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenil]bencimidazol-1 -il}propilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético¡ ácido [4-(5-bifenil-4-il-2-tiofen-2-il-4,5-dihidrooxazol-4-ilmetilsulfanil)-2-metiifenoxi]acético; ácido (4-{2-[3-(4-fluorofenil)benzo[b]tiofen-7-il]etilsulfanil}-2-metilfenoxi)-acético; ácido {2-metil-4-[2-(5-fenil nafta len-1 -iloxi)etilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [2-m,etil-4-(3-fenoxibencilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [2,5-dimetil-4-(5-p-tolil-1 ,3,4-oxadazol-2-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [2-metil-4-(4-pirazol-1 -ílbencilsulfanil)fenoxi]acético¡ ácido [2-metil-4-(45-metil-3-fenilisoxazol-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido {4-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metilfenoxijacético; ácido [2-metil-4-(5-p-tolil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {4-[3-(4-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético; ácido [2,5-dimetil-4-(4-pirazol-1-ilbencilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-2,5-dimetilfenoxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iloxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)-2,6-dimetilfenoxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)-2,5-dimetilfenoxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido [4-(4-benciloxibencilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi]acético; ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2,6-dimetilfenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)2,5-dimetilfenoxi]acético; ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético¡ ácido {4-[3-(2-fluorofenoxi)bencilsulfanil]-2,6-dimetilfenoxi}acético; ácido [4-(2-{4-[2-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)etil]piperacin-1 -il}etilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(2-{4-[2-(3-fenilbenzofuran-7-il)etil]piperacin-1 -il}etilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {4-[2-(2,6-difenilpiperidin-1 -il)eti!sulfanil]-5-metoxi-2-metilfenoxij-acético; ácido [2-metil-4-(2-{4-[2-(3-fenilbenzofuran-7-il)etil]piperacin-1 -il}etilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {4-[2-(2,6-difenilpiperidin-1 -il)etilsulfan¡l]-2-metilfenoxijacético; y sus sales farmacéuticamente aceptable. Un subconjunto de compuestos ejemplares de las fórmula I y II incluyen: ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-¡lmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(2',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoci]acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfaniDfenoxilacético; ácido [4-)4'-fluorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxijacético; ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometoxivifenil-3-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpirid¡n-2-il)bencilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [3-metoxi-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-¡lmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifen¡l-4-il)etilsulfanil]fenoxi}-acético; ácido (4-{4-[2-(3-fluorofenil)vinil]bencilsulfanil}-5-metoxi-2-metilfenoxi)-acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido {4-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metoxi-2-metilfenoxi}acético; ácido {5-rrietoxi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-3-ilmetilsulfaniQfenoxilacético; ácido {7-[4-(4-trifluorometiibenciloxi)bencilsulfanil]indan-4-iloxi}acético; ácido {5-metil-7-[4-(5-trifluoromet¡lpiridin-2-il)bencilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi}acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como sus mezclas apropiadas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, por procedimientos conocidos en la técnica, como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas crómate-gráficas quirales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como sus mezclas apropiadas. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos en las fórmulas I y II se proporcionan por esta invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en forma solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. La presente invención incluye todos los ésteres no-tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I y II. Dichos ésteres incluyen los ésteres de alquilo CrC6 donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como ésteres de arilalquilo, así como, pero no se limita a bencilo. Se prefieren los ésteres C1-C4. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos convencionales. Los compuestos de la presente invención son apropiados para ser administrados a un paciente para el tratamiento, control o la prevención de la hipercolesteremia, dislipidemia, obesidad, híperglucemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia. Los compuestos de la presente invención son también apropiados para ser administrados a un paciente para la supresión del apetito y la modulación de los niveles de leptina. En consecuencia, los compuestos pueden administrarse a un paciente, solos o como parte de una composición que contiene otros componentes, como excipientes, diluyentes y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones pueden ser administradas a humanos y/o animales, por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), ¡ntracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos, o gotas) o como una pulverización bucal o nasal. Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de los excipientes, diluyentes, disolventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas apropiadas, aceites vegetales (como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo). La fluidez apropiada puede mantenerse por ejemplo, utilizando un revestimiento como lecitina manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como. agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, Clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse por la utilización de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y granulados. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) complementos o cargas, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poli(pirrolidona de vinilo), sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de humedad, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (b) absorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponación. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina de relleno duro y blando que utilizan dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado, y similares. Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulados pueden prepararse con revestimientos y vainas, como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Estos pueden contener agentes de opacidad, y también pueden ser de tal composición, que liberan el compuesto o los compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden utilizarse son ceras y sustancias poliméricas. Los compuestos activos también pueden tener una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes arriba mencionados. Las formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administraciones rectales son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes apropiados como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a temperatura corporal y por consiguiente, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente activo y cualquier conservante, tampón, o propelente según necesidad. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos, y soluciones para ojos también están contemplados dentro del campo de aplicación de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente en niveles de dosificación entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2,000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosificación entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día es preferible. La dosificación específica utilizada, puede, sin embargo variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de numerosos factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la afección tratada, y la actividad farmacológica del compuesto utilizado. La determinación de dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos de la técnica.
PREPARACION DE COMPUESTOS DE LA INVENCION La presente invención contiene compuestos que pueden ser sintetizados de numerosas maneras, con las que están familiarizados los expertos en síntesis orgánica. Los compuestos expuestos en la presente memoria pueden sintetizarse según los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos normalmente utilizados por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de estos procedimientos, que son generalmente conocidos por un experto en la técnica de la química sintética.
La vía sintética de los compuestos en la presente invención no se limita a los procedimientos expuestos a continuación. Se entiende que un experto en la técnica será capaz de utilizar los esquemas expuestos a continuación para sintetizar los compuestos reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir la manipulación de las condiciones para adaptarse a diversos grupos funcionales. Se puede requerir una variedad de grupos protectores generalmente conocidos por un experto en la técnica. La purificación, si fuese necesaria, puede llevarse a cabo sobre una columna de gel de sílice eluida con el sistema de disolvente orgánico apropiado. También se puede emplear la HPLC de fase inversa o la recristalización. Muchos de los compuestos con fórmulas I y II se preparan preferentemente por reacción de: en un disolvente en presencia de una base como carbonato de cesio, con el haluro de arilo: X (CH2)q AR x1 V1 I (CH2)r - AR2 donde: n, R1 , R2, R3, R4, Xo, X1, V1, Ar1, Ar2 son iguales a como se han definido anteriormente para la fórmula I; R11 es un alquilo inferior; y X es un halógeno. El éster resultante se hidroliza preferentemente para formar los compuestos de las fórmulas I y II. Específicamente, los compuestos de las fórmulas I y II pueden prepararse utilizando la vía sintética expuesta en el esquema 1 -6. El esquema 1 se ocupa de la preparación de compuestos de las fórmulas I y II donde Xo es S, q es 0-3, \>1 está ausente, X1 está ausente y r es 0. Los compuestos de la fórmula general A se tiocianan con una mezcla de bromo y tiocianato sódico para obtener compuestos de la fórmula general B, los cuales se alquilan entonces con un halocarboxilato de alquilo para obtener compuestos de la fórmula general C. El halocarboxilato de alquilo preferido es bromoacetato de metilo. Las vías alternativas a los compuestos de fórmula C serán fácilmente evidentes para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la fórmula general D se preparan entonces por reducción de C con ditiotreitol en metanol. Los compuestos de la fórmula general D se alquilan entonces con compuesto de fórmula general Y de la misma manera que para B para obtener E. Los compuestos de la fórmula general Y se preparan como se describe en el esquema 7 (a continuación) o están fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales. Los compuestos de la fórmula general E se saponifican entonces con -LiOH en THF para obtener el compuesto final F.
ESQUEMA 1 El esquema 2 se ocupa de la preparación de los compuestos de las fórmulas l-ll donde Xo es O, q es 0-3, X1 está ausente, ¿ 1 i _ está ausente, y r es 0. Los compuestos de la fórmula general A están alquilados con un halocarboxilato de alquilo para obtener compuestos de la fórmula general G. El halocarboxilato de alquilo preferido es bromoacetato de metilo. Las vías alternativas a los compuestos de fórmula G cuando Y es O serán evidentes para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la fórmula general G se acilan entonces utilizando las condiciones de Friedel-Crafts para obtener los compuestos de la fórmula H que se oxidan entonces con ácido m-cloroperoxibenzoico seguido de hidrólisis para obtener los compuestos fenólicos de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I reaccionan de manera similar a los de la fórmula D para obtener después de la saponificación con LiOH en THF, los compuestos de la fórmula general K.
ESQUEMA 2 El esquema 3 se ocupa de la preparación de los compuestos de las fórmulas l-ll donde Xo es -CH2-CH2-, -C=C-, q es 0-3, X1 está ausente, está ausente, y r es 0. Los compuestos de la fórmula general A se broman con bromo utilizando ácido acético como disolvente para obtener la fórmula general L. Alternativamente, se puede utilizar N-bromosuccinimida en lugar de bromo y diclorometano en lugar de ácido acético como disolvente. Los compuestos de la fórmula general L se alquilan entonces con un halocarboxilato de alquilo para obtener los compuestos de la fórmula general M. El carboxilato de alquilo preferido es bromoacetato de metilo. Las vías alternativas a los compuestos de fórmula M serán fácilmente evidentes para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la fórmula general M reaccionan entonces en presencia de compuestos de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y bifenilo de la fórmula general EE para obtener los compuestos de la fórmula general N. Los compuestos de la fórmula general EE se preparan entonces como se describe en el esquema 9 o están fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales. Los compuestos de la fórmula general N se saponifican entonces con LiOH en THF, para obtener el compuesto final O.
ESQUEMA 3 El esquema 4 se ocupa de la preparación de los compuestos de las fórmulas l-ll donde Xo es -CH2-CH2-, q es 0-3, X1 está ausente, )I 1 \ está ausente, y r es 0. En consecuencia, los compuestos de la fórmula general N se pueden reducirse con hidrógeno y paladio como catalizador para obtener los compuestos de la fórmula general P que se saponifican con LiOH en THF, para obtener el compuesto final Q.
ESQUEMA 4 El esquema 5 se ocupa de la preparación de los compuestos de las fórmulas l-ll donde Xo está ausente, q es 0, X1 está ausente, v1 está ausente, y r es 0. Se permite que los compuestos de la fórmula general M reaccionen con compuestos de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y bifenilo de la fórmula general HH para obtener los compuestos de la fórmula general R. Los compuestos de la fórmula general HH se preparan como se describe en el esquema 10 ó están fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales. Los compuestos de la fórmula general R se saponifican entonces con LiOH en THF, para obtener el compuesto final S.
ESQUEMA 5 Con referencia al esquema 6, los compuestos de las fórmulas donde Xo es S ó O, q es 1-3, X1 es O y r es 1-3, se preparan utilizando I mismas condiciones utilizadas para la preparación de K.
ESQUEMA 6 Con referencia al esquema 7, los compuestos de la fórmula general X se preparan haciendo reaccionar ácido arilbórico W con bromuro de arilo V en presencia de Pd(0) y carbonato de cesio. Los compuestos de la fórmula general X reaccionan después con cloruro de metanosulfonilo para obtener los cloruros de la fórmula general Y.
ESQUEMA 7 Con referencia al esquema 8, se preparan los compuestos de la fórmula general CC en los que un alcohol hidroxibencílico AA es apropiado se alquila con un bromuro apropiado Z. El compuesto resultante BB reacciona entonces con cloruro de metansulfonilo para obtener los cloruros de la fórmula general CC.
ESQUEMA 8 BB CC Con referencia al esquema 9, los compuestos de la fórmula general EE se preparan entonces haciendo reaccionar ácido arilbórico V con bromuro de arilo DD en presencia de Pd(0) y carbonato de cesio.
ESQUEMA 9 BB Con referencia al esquema 10 los compuestos de la fórmula general HH se preparan entonces haciendo reaccionar bromuro de arilo V con ácido bórico FF para obtener GG. Los compuestos de la fórmula general GG reaccionan entonces con un reactivo de alquiltio y a continuación se inactivan con un borato que se hidroliza para obtener los compuestos de la fórmula general HH.
ESQUEMA 10 GG HH Con referencia al esquema 1 1 los compuestos de la fórmula l-ll donde Xo es S ó O, q es 1-3, X1 está ausente, r es 0, y V1 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado sustituido o insustituido, se preparan utilizando las mismas condiciones utilizadas para la preparación de K. Los compuestos de la fórmula general NN se preparan como se describe en el esquema 12 ó están fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales.
ESQUEMA 11 Con referencia al esquema 12, los compuestos de la fórmula general NN pueden prepararse haciendo reaccionar una arilamina apropiadamente sustituida LL bajo condiciones de Sandmeyer seguido de un calentamiento para obtener el intermedio MM. El intermedio resultante MM reacciona entonces con cloruro de metansulfonilo para obtener los cloruros de la fórmula general NN.
ESQUEMA 12 LL MM NN No todos los compuestos de las fórmulas l-ll dentro de una clase dada, pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción descritas. Dichas restricciones son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica y entonces se deben utiliza procedimientos alternativos. Las siguientes descripciones no restrictivas también demuestran los procedimientos para la síntesis de los compuestos de las fórmulas I y II.
EJEMPLO 1 Síntesis de ácido f4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2- metilfenoxilacético (compuesto 1 ) 2-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído (3 g, 19.7 mmoles) formiato de amonio (6.2 g, 99 mmoles) y paladio/carbono (900 mg @ 10%) se añadieron 26 mi de ácido acético glacial y se calentaron a 1 10°C durante 1 h. La reacción se enfrió, filtró y diluyó con agua (100 mi). El producto bruto se extrajo con cloroformo (3x50 mi), se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución resultante se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z 139 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de 5-metoxi-2-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 1 B) 1 B El producto del ejemplo 1A (3.5 g, 25 mmoles), tiocianato sódico (6.48 g, 80 mmoles), y bromuro sódico (2.6 g, 25 mmoles) se disolvieron en 30 mi de metanol anhidro. Se añadió bromo (4.4 g, 28 mmoles) gota a gota durante 15 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió salmuera (50 mi) y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y concentraron para obtener el producto del título con una gran pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.0 (s, 3H); EM m/z 196 (M+1 ) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-tiocianatofenoxil)acético (compuesto 1 C) 1 C El producto del ejemplo 1 B (620 mg, 3.2 mmoles), bromoacetato de metilo (854 mg, 3.5 mmoles), y carbonato de cesio (3.1 g, 9.6 mmoles) se agitaron en 10 mi de acetonitrilo anhidro a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró a través de Celite®, se concentró y purificó utilizando cromatografía de fase normal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.33 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); 3.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); EM m/z 268 (M+1 ) Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-5-metoxi-2-metilfenoxi)acético (compuesto 1 D) 1 D El producto del ejemplo 1 C (1.1 g, 4.1 mmoles) y ditiotreitol (824 mg, 5.4 mmoles) se disolvieron en 20 mi de metanol con 2.5 mi de agua. La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se concentró y purificó por cromatografía de fase normal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.02 (s, H), 6.54 (s, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (s, 1 H); 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); EM m/z 243 (M+1 ) Etapa 5. Preparación de 4-bromometilbifenilo (compuesto 1 E) 1 E Bifenil-4-ilmetanol (500 mg, 2.72 mmoles) tribromuro de fósforo (809 mg, 2.99 mmoles), y bromuro de litio (260 mg, 2.99 mmoles) se disolvieron en 10 mi de DME y se agitaron a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (10 mi) y el producto bruto se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de gel de sílice y se concentró. EM m/z 167 (?+1 -Br).
Etapa 6. Preparación del éster metílico del ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxnacético (compuesto 1 F) El producto del ejemplo 1 D (100 mg, 0.38 mmoles), el producto del ejemplo 1 E (92 mg, 0.38 mmoles) y carbonato de cesio (250 mg, 0.76 mmoles) se añadieron a 5 mi de acetonitrílo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se filtró a través de Celite®, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal. EM m/z 409 (M+1 ).
Etapa 7. Preparación de ácido f4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxilacético (compuesto 1 ) El producto del ejemplo 1 F (101 mg) se disolvió en 10 mi de una solución de THF/agua (10:1 ). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (300 mg) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCI acuoso 2N hasta alcanzar un pH inferior a 5 y a continuación se lavó con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se decantó y se concentró. El producto del título se recristalizó a partir de cloroformo/hexanos. Punto de fusión 60-62°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), EM m/z 393 (M-1 ) Análisis calculado para C32H2204S-3H20 C, 69.05; H, 5.07; encontrado C, 69.04; H, 5.35.
EJEMPLO 2 Síntesis de ácido f4-fbifenií-4-ilmetilsulfanin-2-metilfenoxi1acético (compuesto 2) Etapa 1. Preparación de 2-metil-4-tiocianatofenol (compuesto 2A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo B a partir de 2-metilfenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 6.83 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 2.08 (s, 3H); EM m/z 166 (M+1 ) Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-tiocianatofenoxi) acético (compuesto 2B) 2B El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 2A de una manera análoga al ejemplo 1 C. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 6.80 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 4.86 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); EM m/z 238 (M+1 ) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi) acético (compuesto 2C) El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (2-metil-4-tiocianatofenoxi)acético de una manera análoga al ejemplo 1 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.05 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J=10.3 Hz), 6.70 (d, 1 H, J=10.3 Hz), 5.00 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.63 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); EM m/z 213 (M+1 ) Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido [4-(bÍfen¡l-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxi] acético (compuesto 2D) El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 2C y 1 E. EM m/z 379 (M+1 ) Etapa 5. Preparación del ácido f4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxilacético (compuesto 2) El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 138°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2H, J=9.5 Hz); 7.53 (d, 2H, J=9.5 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 3H); 7.14 (d, 1 H, J=1.7 Hz); 7.09 (d, 1 H, J=10.7 Hz), 6.70 (d, 1 H, J=10.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.1 1 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); EM m/z 363 (M-1 ).
EJEMPLO 3 Síntesis del ácido [2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfanil)fenox¡1acético (compuesto 3) Se añadió 1-bromo-4-trifluorometilbenceno (814 mg, 362 mmoles), ácido 4-hidroximetilfenilbórico (600 mg, 3.98 mmoles), carbonato de cesio (2.36 g, 7.24 mmoles), y PdCI2 (dppf) (132 mg, 0.181 mmoles) a 10 ml de una solución 1 :1 de DMF/THF. La reacción se inundó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante una hora. La reacción se enfrió, se vertió sobre éter dietílico y se lavó con agua (2x50 mi), salmuera (1 x50 mi) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se filtró a través de gel de sílice, se eluyó con éter dietílico, y se concentró para obtener el compuesto del titulo. EM m/z 251 (M-1 ).
Etapa 2. Preparación de 4-cloromet¡l-4'-trifluorometilbifenilo (compuesto 3B) El producto del ejemplo 3A se disolvió en 10 mi de cloruro de metileno. Se añadieron trietilamina (468 mg, 4.62 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (422 mg, 3.68 mmoles) y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se decantó y se concentró para obtener el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 235 (M-CI+1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido f2-metil-4-(4'-trifluoromet¡lbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxnacético (compuesto 3C) El compuesto del título se preparó de una manera análoga ejemplo 1 F utilizando 3B y 2C. EM m/z 447 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación del ácido [2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmet¡lsulfani[)fenoxflacético (compuesto 3) El compuesto del título se preparó de una manera análoga al ejemplo 1 utilizando 3C. Punto de fusión 140-141 °C; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 1 H), 7.82 (d, 2H, J=8.4 Hz); 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.70 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 431 (M-1 ). Análisis calculado para C23H 19F3O3S.O.7H2O C, 62.07; H, 4.62; encontrado C, 61 .98; H, 4.22.
EJEMPLO 4 Síntesis del ácido r5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbífenil-4- ilmetilsulfaniDfenoxilacético (compuesto 4) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido f5-metoxi-2-met¡l-4-(4'-trifluoromet¡lb¡fenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi1acético (compuesto 4A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 1 D y 3B. EM m/z 477 ( +1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenox¡1acético (compuesto 4) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 4A. Punto de fusión 170-171 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H, J=8 Hz); 7.60 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). EM m/z 463 (M+1 ). Análisis calculado para C24H21 F3NO4S.O.I H20 C, 62.09; H, 4.60; encontrado: C, 62.00; H, 4.36 EJEMPLO 5 Síntesis de ácido r5 netoxi-2-met¡M-(2\4\6'4rimetilbifenil-4- ¡ImetilsulfaniDfenoxilacético (compuesto 5) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(2',4',6',-trimetilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxilacético (compuesto 5A) Se añadieron 2-bromo-1 ,3,5-trimetilbenceno (396 mg, 2 mmoles, ácido 4-hidroximetilfenilbórico (344 mg, 2.2 mmoles), carbonato de cesio (1.3 g, 4 mmoles) y PdC (dppf) (82 mg, 0.1 mmoles) a 5 mi de una solución 1 :1 de DMF/THF. La reacción se inundó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante una hora. La reacción se enfrió, vertió en éter dietílico y se lavó con agua (2x10 mi), salmuera (1x10 mi) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se filtró a través de gel de sílice, se eluyó con éter dietílico, y se concentró. El producto bruto se disolvió en 10 mi de diclorometano. A esta solución se le añadió trietilamina (202 mg, 2 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (184 mg, 1,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se decantó y se concentró para obtener el cloruro de alquilo bruto. Se agitó el producto del ejemplo 1 D (387 mg, 1 .6 mmoles), el 4'-clorometil-2,4,6-trimetilbifenilo bruto y carbonato de cesio (1 g, 3.06 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo durante 3 horas, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener el producto del título. EM m/z 451 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido [5-metoxi-2-metil-4-(2',4',6'-trimetilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenox¡lacético El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 5A. Punto de fusión 141 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (sa, 1 H), 7.04 (d, 2H, J=8.4 Hz); 6.77 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.36 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1 .82 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). EM m/z 437 (M+1 ).
EJEMPLO 6 Síntesis de ácido f4(4'-cloro-3'-trifluorometilbifenil- -ilmetilsulfanil)-2- metilfenoxilacético (compuesto 6) Etapa 1 . Preparación de (4'-cloro-3'-trifluorometilbifenil-4-¡Dmetanol (compuesto 6A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3A utilizando 4-bromo-1 -cloro-2-trifluorometilbenceno. EM m/z 288 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de 4-cloro-4'-cloromet¡l-3-trifluorometilbifenilo (compuesto 6B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 6A. EM m/z 305 (M).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido [4-(4'-cloro-3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxilacético (compuesto 6C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 2C y 6B. EM m/z 481 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido r4-(4'-cloro-3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metilfenoxilacético (compuesto 6) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 6C. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J=10.5 Hz); 7.74 (d, 1 H, J=10.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.14 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J=1 1.0 Hz), 6.70 (d, 1 H, J=11.0 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 465 (M-1 ).
EJEMPLO 7 Síntesis del ácido r4-(2'-4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2- metilfenoxilacético (compuesto 7) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [4-(2',4' d¡clorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxilacético (compuesto 7A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 5A utilizando 1 D y 1-bromo-2,4-diclorobenceno. EM m/z 479 (M+2).
Etapa 2. Preparación de ácido |4-(2',4'-diclorobifenil-4-ilmet¡lsulfanil)-5-metoxi-2-metil-fenoxflacético (compuesto 7B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 7A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 7.67 (dd, 1 H, J=2 Hz, J'=8.4 Hz), 7.43 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (s, 4H), 7.02 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); EM m/z 465 (M+2).
EJEMPLO 8 Síntesis de ácido r4-(3 '-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2- metilfenoxflacético (compuesto 8) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [4-(3',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi1acético (compuesto 8A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 5A utilizando 1 D y 4-bromo-1 ,2-dicloro-benceno. EM m/z 479 (M+2).
Etapa 2. Preparación de ácido [4-(3',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfani0-5-metoxi-2-metilfenoxflacético (compuesto 8) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 8A. Punto de fusión 161 -162°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d), 1 H, J=2 Hz), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.01 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)¡ EM m/z 494 (M+1 ).
EJEMPLO 9 Síntesis de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfaníQfenoxilacético (compuesto 9) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenox¡1acético (compuesto 9A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 5A utilizando 1 D y 1-bromo-3-trifluorometilbenceno. EM m/z 477 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi1acético (compuesto 9) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 9A. Punto de fusión 138-139°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa,1 H), 7.91 (m, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); EM m/z 463 (M+1 ).
EJEMPLO 10 Síntesis de ácido f4-(4'-fluorobifen¡l-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2- metilfenoxflacético (compuesto 10) Etapa 1. Preparación (4'-fluorobifenil-4-il)metanol (compuesto 0A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A utilizando 1-bromo-4-fluorobenceno. EM m/z 185 (M-H20).
Etapa 2. Preparación 4-clorometíl-4'-fluorobifenilo (compuesto 10B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 10A. EM m/z 222 (M+2).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido í4-(4'-fluoro-bifenil-4-¡lmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxilacético (compuesto 10C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 10B y 1 D. EM m/z 427 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido [4-(4'-fluorobifenil-4-ílmetilsulfanil)--metoxi-2-metilfenox¡1acético El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo F utilizando 10C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.93 (sa, 1 H), 7.62 (m, 2H), .49 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1 H), 6.52 , 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); EM m/z 411 (M+1 ).
EJEMPLO 11 Síntesis de ácido r5-metoxi-2-metil-4-(3'trifluorometoxibifenil-4- ilmetilsulfaniQfenoxflacético (compuesto 11 ) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometoxibifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxilacético (compuesto 1 1A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 5A utilizando 1 D y 1-bromo-3-trifluorometoxibenceno EM m/z 493 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido r5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometoxibifeníl-4-ilmetilsulfaniDfenoxilacético (compuesto 1 1 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 1 1 A. Punto de fusión 137°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.56 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.69 (s 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). EM m/z 493 (M+1 ).
EJEMPLO 12 Síntesis de ácido f7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfan¡l)indan-4- iloxilacético (compuesto 12) 12A Una mezcla de 4-hidroxündan-1 -ona (5.0 g, 33.7 mmoles), cianoborohidruro sódico (6.4 g, 101.1 mmoles), y yoduro de zinc (32.3 g, 101 .1 mmoles) en dicloroetano se calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de 50 g de Si02 mientras todavía estaba caliente, eluyéndose además con dicloroetano. El filtrado se recogió y concentró al vacío. El residuo se añadió a éter dietílico y el precipitado blanco resultante se filtró. El filtrado se recogió y concentró al vacío para obtener 4.2 g del compuesto del título con una pureza suficientemente elevada para su posterior utilización. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.06 (s, 1 H), 6.86 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.59 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.48 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 2.75 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 1.92 (m, 2H).
Etapa 2. Preparación de 7-tiocianatoindan-4-ol (compuesto 12B) 12B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B utilizando 12A. EM m/z 192 (M+1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (7-mercaptoindan-4-iloxQacético (compuesto 12C) 12C Se agitó 7-tiocianatoindan-4-ol (ejemplo 12B) (1.47 g, 7.7 mmoles), carbonato de cesio (3.77 g, 1 1.6 mmoles) y bromoacetato de metilo (1.24 g, 8.08 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se filtró y concentró. El producto bruto se trató en las condiciones del ejemplo 1 D para obtener el producto del título.
EM m/z 239 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-ilox¡1acético (compuesto 12D) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 12C y 3B. EM m/z 473 (M+1 ).
Etapa 5. Preparación de ácido (7-[4-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi)acético (compuesto 2) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 12D Punto de fusión 158-159°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa, 1 H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.72 (m, 4H). 1.90 (c, 2H); E m/z 457 (M-1 ) EJEMPLO 13 Síntesis de ácido í4-(4-benciloxibencilsulfanil)-2-metilfenoxnacético (compuesto 13) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [4-(4'-benciloxibencilsulfanil)-2-metilfenox¡1acético (compuesto 13A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 1-clorometil-4-benciloxibenceno y 2C. EM m/z 409 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido f4-(4-benciloxibencilsulfani0-2-metilfenoxilacético (compuesto 13) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 13A Punto de fusión 120-121 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.39-7.25 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 395 (M+ ) EJEMPLO 14 Síntesis de ácido {5-metoxi-2-metil-4-f4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencil- sulfanillfenoxilacético (compuesto 14) Se calentó a reflujo 4-hidroximetilfenol (1 g, 8.06 mmoles) 1-clorometil-4-trifluorometilbenceno (1.57, 8.06 mmoles), y carbonato de cesio (5.26 g, 16.12 mmoles) en acetonitrilo durante 20 horas, se enfrió, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título. EM m/z 265 (M-H20+1 ).
Etapa 2. Preparación de 4-clorometil-(4-trifluorometilbenciloxi- El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 14A. EM m/z 265 (M-CI+1 ) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-f4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfaninfenoxi)acético (compuesto El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 14B y 1 D. EM m/z 507 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-r4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfan¡nfenoxi)acético (compuesto 14) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 14C. Punto de fusión 145°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa, 1 H), 7.70 (d, 2H, J = 8, Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.97 (s, 1 H), 6.97 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); EM m/z 491 (M-1 ) EJEMPLO 15 Síntesis de ácido (2-metil-4-r4-(4- trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil1fenox¡1acético (compuesto 15) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido {2-metil-4-r4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencílsulfaninfenoxi)acético (compuesto 15A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 2C y 14B. EM m/z 477 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (2-metil-4-r4-(4-trifluorometil-benciloxi)bencilsulfaninfenoxi)acético (compuesto 15) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 15A. Punto de fusión 133°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) d 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz) 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J' = 8.4 Hz), 6.87 (m, 2H) 6.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 461 (M-1 ).
EJEMPLO 16 Síntesis de ácido r5-metox¡-2-metil-4-(3'-trifluorometoxib¡fenil-3- MmetilsulfaniDfenoxflacético (compuesto 16) Etapa 1 . Preparación del éster de 3'-trifluorometoxibifenil-3- 16 ¡Dmetanol (compuesto 16A) 16A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3A utilizando ácido 3-hidroximetilfenilbórico y 1-bromo-3-trifluorometoxibifenilo EM m/z 251 (M- ).
Etapa 2. Preparación de 3-clorormetil-3'-trifluorometoxibifenilo (compuesto 16B) 16B El compuesto del título se preparó análoga al ejemplo 3B utilizando 16A. EM m/z 251 (M-1 ).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometoxibifenil-3-ilmetilsulfanil)fenox¡1acético (compuesto 6C) 16C El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 16B y 1 D. EM m/z 491 (M-1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometoxibifeníl-3-ilmetilsulfanil)fenoxnacét¡co (compuesto 16) El compuesto del título se presentó de manea análoga al ejemplo 1 utilizando 16C. Punto de fusión 92-94°C; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa, 1 H), 7.55-7.24 (m, 8H), 7.01 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); EM m/z 479 (M+1 ).
EJEMPLO 17 Síntesis de ácido f4-(9H-fluoren-2-ilmetilsulfanil-2-metilfenoxi1acético (compuesto 17) Etapa 1 . Preparación del (9H-fluoren-2-il)metanol (compuesto Se disolvió 9H-fluoren-2-carbaldehído (500 mg, 2.6 mmoles) en 10 mi de metanol. Se añadió borohidruro sódico (200 mg, 5.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (10 mi) y se extrajo el producto bruto con acetato etílico (50 mi), se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se decantó y concentró para obtener el producto del título con una pureza elevada. EM m/z 195 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de 2-clorometil-9H-fluoreno (compuesto 7B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo B utilizando 17A. EM m/z 179 (M-CI+1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido í4-(9H-fluoren--ilmetilsulfanil-2-metilfenoxilacético (compuesto 17C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo F utilizando 17B y 2C. EM m/z 422 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido [4-(9H-fluoren-2-ilmetilsulfanil-2-metilfenoxflacético (compuesto 17) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 17C. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.93 (sa, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J = 7.6, Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.5 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J' = 8.4 Hz), 6.7 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); EM m/z 375 (M-1 ). Análisis calculado para C23H20O3S.O.3H2O C, 72.34; H, 5.44; encontrado C, 72.46; H, 5.20.
EJEMPLO 18 Síntesis de ácido {5-metoxi-2-metil-4-r4-(5-trifluorometilpirid¾n-2-¡l)- bencilsulfan¡nfenoxi>acético (compuesto 18) Preparación de [4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)fenillmetanol (compuesto 18A) El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-trifluormetilpiridina y ácido 4-(hidroximetil)bórico del catalizador de PdCI2(dppb) de manera análoga al ejemplo 3A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J' = 8.4 Hz), 8.09 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8.54 Hz), 5.23 (t, 1 H), 4.54 (d, 2H, J = 6 Hz) EM m/z 254 (M+1 ).
Preparación de 2-(4-clororneti[feníl)-5-trífluorometilpiridina (compuesto 18B) El compuesto del título se preparó de manea análoga al ejemplo 3B utilizando 18A. EM m/z 272 (M+1 ) Preparación del éster metílico del ácido {5-metoxi-2-metil-4[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanillfenoxi)acético (compuesto 18C) El compuesto del título se preparó de manea análoga al ejemplo 1 F utilizando 1 D y 18B. EM m/z 478 (M+1 ).
Preparación de ácido {5-metoxi-2-metil-4r4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil1fenoxi|acético (compuesto 18) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 18C de manea análoga al ejemplo 1 . Punto de fusión 225°C (dea); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J' = 8.4 Hz), 8.13 (m, 1 H), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (s, 2H, J = 8.4 Hz), 6.95 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). EM m/z 464 (M+1 ).
EJEMPLO 19 Síntesis de ácido (5-metoxi-2-metil- r6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3 ilmet¡lsulfanillfenoxi)acético (compuesto 19) Etapa 1 . Preparación del éste metílico del ácido í4-(6-cloropirídin-3-ilmetilsulfanil V5-metoxi-2-metilfenoxflacético (compuesto 19A) 19A El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-clorometil-piridina y 1 D de manera análoga al ejemplo 1 F. EM m/z 370 (M+2).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-í6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético (compuesto 19 B) El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 19A y 1-bromo-4-trifluorometilbenceno de manera análoga al ejemplo 3A. EM m/z 478 (M+1 ).
Etapa 3. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilmetilsulfaninfenoxi}acético (compuesto 19) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 19B de manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 203°C (dea); H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, H, J = 2.4 Hz, J' = 8.4 Hz), 6.93 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). EM m/z 464 (M+ ).
EJEMPLO 20 Síntesis de ácido f5-cloro-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfaniQfenoxílacético (compuesto 20) Etapa 1. Preparación de 5-cloro-2-metil-4-tiocíanatofenol (compuesto 2QA) 20A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B a partir de 5-cloro-2-metilfenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 2.07 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-4-tiocianatofenoxi)acético (compuesto 20B) 20B El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 20A de manera análoga al ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (5-cloro-4-mercapto-2-metilfenoxi)acético (compuesto 20C) 20C El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-4-tiocianatofenoxi)acético de manera análoga al ejemplo 1 D. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.27 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.31 (s, H), 4.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido [5-cloro-2-metil- -(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxilacético (compuesto 20D) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 'F utilizando 3B y 20C. 1H RN RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), .74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 , 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); EM m/z 480 (M+).
Etapa 5. Preparación de ácido [5-cloro-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético (compuesto 20) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 20D. Punto de fusión 161 -162°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 467 (M+1 ).
EJEMPLO 21 Síntesis de ácido f3-metoxi-4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfaniQfenoxflacético (compuesto 21) Etapa 1. Preparación de 3-metoxi-4-tiocianatofenol (compuesto 21A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo B a partir de 3-metoxifenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = .3 Hz), 6.53 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.81 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (3-metoxi-4-tíocianatofenoxOacético (compuesto 21 B) 21 B El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 21 A de manera análoga al ejemplo 1 C. EM m/z 227 (M-CN).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-3-metoxifenoxi)acético (compuesto 21 C) 21C El compuesto del título se preparó a partir , del éster metílico del ácido (3-metoxi-4-tiocianatofenoxi)acético de manera análoga al ejemplo 1 D.
H RN RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.13 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.56 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.51 (s, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido [3-metoxi-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenox¡lacético (compuesto 21 D) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3B y 21 C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.1 1 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.56 (s, 1 H), 6.37 (d, H, J = 8.5 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); EM m/z 463 (M+1 ).
Etapa 5. Preparación del ácido [3-metox¡-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi1acético (compuesto 21 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 21 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.56 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); EM m/z 449 (M+1 ). Análisis calculado para C23H19F3O4S, C, 61.60; H, 4.27; encontrado C, 61 .35; H, 4.25.
EJEMPLO 22 Síntesis de ácido (2-metil-4-r2-(4'-trifluorometilbifenil-4- iOetilsulfanillfenoxilacético (compuesto 22) Etapa 1. Preparación de 2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etanol (compuesto 22A) Se calentó a reflujo una mezcla de 2-(4-bromofenil)etanol (2.3 ml, 3.3 g, 16.4 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilbórico (5.0 g, 26.3 mmol), solución acuosa de carbonato sódico 1.0 M (44.0 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.98 g, 0.85 mmol) en 180 ml de etanol de tolueno durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de ayuda a la filtración Celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato sódico (2x750 ml) y salmuera (3x750 ml), a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. EM m/z 266 (M).
Etapa 2. Preparación de 4-(2-bromoetil)-4'-trifluorometilbifenilo (compuesto 22B) Se enfrió en hielo una solución de 2-(4'-trifluorometilbifenil-4- il)etanol (2.8 g, 10.3 mmol) y tetrabromuro de carbono (3.8 g, 1 1.5 mmol) en 50 mi de diclorometano, y se añadió trifenilfosfina (2.9 g, 11.1 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en 75 mi de éter, y se filtró la mezcla. El material insoluble se lavó en el embudo con éter nuevo (3x75 mi). Los filtrados combinados de éter se concentraron, y el producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. EM m/z 328 (M-1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico de ácido (2-metil-4-í2-(4'-trifluorometilbifenil-4-inetilsulfanil1fenoxi)acético (compuesto 22C) Se trató una solución de 4-(2-bromoetil)-4'-trifluorometilb¡fenilo (0.66 g, 2.0 mmol) y éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético (0.42 g, 2.0 mmol) en 10 mi de acetonitrilo con carbonato de cesio (1.3 g, 4.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a 200 mi de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (4x75 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x200 mi), a continuación se lavaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. EM m/z 461 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (2-metil-4-í2-f4'-trifluorometilbifenil-4-il)-etilsulfaninfenoxi}acét¡co (compuesto 22) Se trató una solución de éster metílico del ácido {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)etilsulfanil]fenoxi}acético (0.78 g, 1 .7 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano y 2.0 mi de agua con monohidrato de hidróxido de litio (0.21 g, 5.0 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5.0 mi de agua convirtiéndose en fuertemente ácida por la adición de ácido clorhídrico 4.0N. Se extrajo con la mezcla de acetato de etilo (4x30 mi), y se lavaron los extractos combinados con salmuera (2x50 mi), a continuación se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano. Punto de, fusión 132- 34°C, IR (película fina)cm"1: 1741 , 1709, 1490, 1326, 1239, 1 1 10, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.1 1 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.12 (s, 3H); EM m/z 447 (M+1 ). Análisis calculado para C24H21F3O3S: C, 64.56; H, 4.74; encontrado C, 64.45; H, 4.58.
EJEMPLO 23 Síntesis de ácido (5-metoxi-2-metil-4-r2-(4'-trifluorometilbiferiil-4-il)- etilsulfaninfenoxi)acético (compuesto 23) Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etilsulfaninfenoxi)acético (compuesto 23A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 22C utilizando 4-(2-bromoetil)-4'-trifluorometilbifenilo y 1 D. EM m/z 491 (M+1 ).
Etapa 2 Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-r2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)etilsulfaninfenoxi)acético (compuesto 23) El compuesto del título se preparó de manea análoga al ejemplo 1 utilizando éster metílico de ácido {5-metoxi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etilsulfanil]fenoxi}acético. Punto de fusión 169-171 °C, IR (película final)cm'1: 1718, 1500, 1330, 1 162, 1 109, 1052; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.06 (s, 3H); EM m/z 477 (M+1 ). Análisis calculado para C25H23F3O4S: C, 63.02; H, 4.87; encontrado C, 62.77; H, 4.62.
EJEMPLO 24 Síntesis de ácido (2-metil- -f2-(4'-trifluoromet¡lbifenil-4-il)-vinil1fenoxi>- acético (compuesto 24) Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido (4-bromo-2-metilfenoxQ-acético (compuesto 24A) 24A Se ha tratado una solución de éster metílico del ácido o-toliloxi-acético (Balleney J, et al., J. Heterocyclic Chem., 1984; 21 :1431 ; 3.7 g, 20.5 mmol) en 70 mi de acetonitrilo en porciones durante 10 minutos con N-bromosuccinimida (3.8 g, 21.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en 75 mi de tetracloruro de carbono, y la mezcla se filtró. El material insoluble se lavó en el embudo con tetracloruro de carbono nuevo (x 50 mi). Los filtrados combinados se concentraron, y el producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. EM m/z 258 (M-1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido 4-trifluorometil-4-vin¡lbifenilo (compuesto 24B) El compuesto del título se preparó de manea análoga al ejemplo 3A utilizando 1-bromo-4-vinilbenceno y ácido 4-trifluorometilfenilbórico. EM m/z 248 (M).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-r2-(4'- trifluorometilbifenil-4-il)vinil1fenoxi)acético y ácido {2-metil-4-f2-(4'- trifluorometilbifenil-4-il)v¡nil1fenoxi)acét¡co (compuesto 24) Se calentó una mezcla de 4-trifluorometil-4'-vinilbifenilo (1 .9 g, 7.7 mmol), éster metílico del ácido (4-bromo-2-metilfenoxi)acético (2.0 g, 7.7 mmoles), acetato sódico anhidro (1 .2 g, 14.6 mmol), A/,A -dímetilglicina (0.23 g, 2.2 mmol) y acetato de paladio (0.025 g, 0.1 1 mmol), en 10 mol de 1 - metilpirrolídin-2-ona 130°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se repartió entre 250 mi de salmuera y 300 mi de acetato de etilo. La mezcla total se filtró a través de un lecho de ayuda filtrante de Celite. La fase orgánica se lavó con un 5% de solución acuosa de carbonato sódico (3x250 mi) y salmuera (2x250 mi), y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal para obtener éster metílico del ácido {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il )vinil]fenoxi}acético. EM m/z 427 (M-1 ). Durante los lavados precedentes con carbonato sódico, se formó un precipitado y se eliminó por filtración. La materia sólida se agitó durante 18 horas en una solución de 150 mi de agua, 50 mi de metanol, y 50 mi de ácido clorhídrico 4.0N. El producto acidificado se filtró y recristalizó a partir de acetonitrilo acuoso para obtener ácido {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)vinil]fenoxi}-acético. Punto de fusión 243-245°C; IR (película fina)cm"1: 1746, 1717, 1502, 1323, 1125, 1069; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, H, J = 1 .7 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 2.1 . 8.5 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 16.5 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.68 (s, 2H), 2.18 (s, 3H); E m/z 413 (M+1 ). Análisis calculado para C24H-19F3O3, C, 69.90; H, 4.64; encontrado C, 69.77; H, 4.57.
EJEMPLO 25 Síntesis de ácido f2-metil-4-f2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)et¡nfenoxi)- acético (compuesto 25) Se hidrogenó una solución de ácido 2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifen¡l-4-il)-vinil]fenoxi}acético (0.98 g, 2.4 mmol) en 10 mi de tetrafurano sobre 0.16 g de un catalizador de paladio sobre carbono al 20%. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El producto bruto se recristalizó a partir de acetonitrilo acuoso. Punto de fusión 174- 76°C; IR (película finajcrn 1: 1747, 171 1 , 1500, 1318, 1 160, 1 123; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, 2H, J = 8.01 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.59 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.1 1 (s, 3H); EM m/z 413 (M-1 ). Análisis calculado para C24H21F3O3, C, 69.56; H, 5.11 ; encontrado C, 69.28; H, 4.96.
EJEMPLO 26 Síntesis de ácido {7-r4- 5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfaninindan-4- iloxi)acético (compuesto 26) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-G4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 26A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 18B y 12C. EM m/z 474 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido {7-f4-(5-trifluorometilp¡ridin-2-il)bencilsulfanill¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 26) El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 26A de manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 220°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.2 (dd, 2H, J = 2 Hz, J' = 8.8 H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), EM m/z 460 (M+1 ).
EJEMPLO 27 Síntesis de ácido {5-metil-7-r4-(5-trifluorometilpiridin-2- il)bencilsulfaninindan-4-iloxi>acétíco (compuesto 27) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (5-metil-7-r4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 27A) El compuesto del título se preparó a partir de los productos del ejemplo 18B y éster metílico del ácido (7-mercapto-5-metílindan-4-iloxi)acético (preparado de manera similar a la descrita para el ejemplo 12C) de manera análoga al ejemplo 1 F. EM m/z 488 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido {5-metil-7-f4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil1indan-4-iloxnacético (compuesto 27) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 27A de manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 180°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.24 (dd, 2H, J = 2 Hz, J" = 8.8 H), 8.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (s, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.87 (m, 2H); EM m/z 474 (M+1 ).
EJEMPLO 28 Síntesis de ácido rS-metil-y-í^-trifluorometilbifeniM-Nmetilsulfaninindan- 4-iloxilacético (compuesto 28) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido f5-metil-7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmet¡lsulfanin¡ndan-4-iloxilacético (compuesto 28A) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 3B y éster metílico del ácido (7-mercapto-5-metil-indan-4-iloxi)acético de manera análoga al ejemplo 1 F. EM m/z 487 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido í5-metil-7-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfaninindan-4-iloxflacético (compuesto 28) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 28A de manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 177°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (d, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.99 (s, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.89 (m, 2H); EM m/z 473 (M+1 ).
EJEMPLO 29 Síntesis de ácido (4- 4-r2-(3-fluorofenil)vininbencilsulfanil>-5-metoxi-2- metilfenox'Qacético (compuesto 29) Etapa L Preparación de {4-G2-(3-fluorofenil)vinillbencilsulfanil)metanol (compuesto 29A) Se calentó (4-bromofenil)metanol (1 g, 5.35 mmol), 3-fluoroestireno (718 mg, 5.89 mmol), acetato de paladio (60 mg, 0.3 mmol), y trifenilfosfina (140 mg, 0.6 mmol) en trietilamina a 90°C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía de fase normal para obtener el compuesto del título. EM m/z 227 (M-1 ).
Etapa 2. Preparación de {4-[2-(3-fluorofeníl)vinillfenil)clorometano (compuesto 29B) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 29A de manera análoga al ejemplo 3B. EM m/z 245 (M-1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-(4-[2-(3-fluorofeninvininbencilsulfanil}-5-metoxi-2-metilfenoxi)acético (compuesto 29C) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 29B y el producto del ejemplo 1 D de manera análoga al ejemplo 1 F. EM m/z 453 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (4-{4-f2-(3-fluorofenil)vinillbencilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi)acét¡co (compuesto 29) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 29C de manera análoga al ejemplo 1. Punto de fusión 154°C (dea); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1 ), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.27-7.15 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), EM m/z 439 (M+1 ).
EJEMPLO 30 Síntesis de ácido (2-metil-4-r4-(5-tr¡fiuorometilpiridin-2- ¡QbencilsulfanillfenoxQacético (compuesto 30) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-r4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencílsulfanillfenoxi)acético (compuesto 30A) El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 2C y del producto del ejemplo 18B de manera análoga al ejemplo 1 F. EM m/z 448 (M+1 ).
Preparación de ácido {2-metil-4-f4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanirifenoxi)acético El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 30A de manera análoga al ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H, J = Hz, J' = 8.8 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4, Hz), 7.07 (s, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J' = 2.4 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). EM m/z 434 (M+1 ).
EJEMPLO 31 Síntesis de ácido 4-r4-(2,4-difluorobenciloxi)bencilsulfanill-2-metil- fenoxpacético (compuesto 31 ) Etapa 1. Preparación de f4-(2,4-difluorobenciloxi)fenillmetanol (compuesto 31A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1 -bromometil-2,4-difluorobenceno y 4-hidroximetilfenol. EM m/z 233 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 1-(4-clorometilfenoximetil)-2,4- difluorobenceno (compuesto 31 B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 31A. EM m/z 233 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-f4-(2,4- difluorobenciloxi)bencilsulfanin-2-metilfenoxi)acético (compuesto 31 C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 31 B y 2C. EM m/z 445 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido {4-r4-(2,4-difluorobenciloxQ-bencilsulfanin-2-metilfenoxi)acético A una solución del producto del ejemplo 31 C (1.5 g, 3.3 mmol) en una mezcla de 20 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de agua se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0.42 g, 9.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a continuación se evaporó para obtener un residuo, que se suspendió en 50 mi de agua. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta un pH = 2. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y a continuación se secó para obtener el compuesto del título sin ninguna purificación adicional. Punto de fusión 139-141 °C; IR (KBr) cm'1: 3081 , 2917, 1735, 1604, 1508, 1233. H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7.51 -7.59 (m, 1 H), 7.02-7.31 (m, 6H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). EM m/z 129 (M-1 ). Análisis calculado para C23H2oF204S: C, 64.17; H, 4.68; encontrado C, 64.1 1 ; H, 4.59.
EJEMPLO 32 Síntesis de ácido {4-r4-(2,4-dicloro-benciloxi)bencilsulfanin-2- metilfenoxflacético (compuesto 32) Etapa 1 . Preparación de r4-(2,4-diclorobenciloxi)feninmetanol (compuesto 32A) El compuesto de| título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 2,4-dicloro-1-clorometilbenceno y 4-hidroximetilfenol. EM m/z 265 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 2,4-dicloro-1-(4-clorometilfenoximetiObenceno (compuesto 32B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 32A. EM m/z 265 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido {4-G4-2.4-d¡cloro-benciloxi)bencilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 32C) emplo 1 F utilizando 32B y 2C. EM m/z 477 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (4-r4-(2,4-diclorobenciloxi)-bencilsulfan¡n-2-metilfenoxi)acético (compuesto 32) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 32C. Punto de fusión 143-145°C; IR (KBr) cm"1: 3062, 2936, 1724, 1492, 1227, 1 192. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812.97 (sa, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.01-720 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). EM m/z 461 (M-1 ), Análisis calculado para C23H2oCI204S: C, 59.62; H, 4.35; encontrado C, 59.33; H, 4.28.
EJEMPLO 33 Síntesis de ácido (4-f4-(4-metoxibenciloxi)bencilsulfan¡n-2-metilfenoxi>- acético (compuesto 33) Etapa 1 . Preparación de [4-(4-metoxíbenciloxi)fenillmetanol (compuesto 33A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1 -cloromet¡l-4-metoxibenceno y 4-hidroximetilfenol. EM m/z 227 (M-OH).
Etapa Preparación de 4-metoxi-1 -(4-clorometilfenoximetinbenceno (compuesto 33B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 33A. EM m/z 227 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-f4-(4-metoxi-benciloxi)bencilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 33C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 33B y 2C. EM m/z 439 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (4-|4-(4-metoxibenciloxi)benc¡lsulfanin-2-metilfenoxi)acético (compuesto 33) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 33C. Punto de fusión 150-152°C; HPLC: % de área = 96.69, t.r. = 2.93 min., ? = 214 nm. fase móvil = acetonitrilo/agua con 0.10% de TFA: IR (KBr) crrf1: 2929, 1728, 1707, 1513, 1491 , 1225. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612.98 (sa, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.81 -6.91 (m, 4H), 6.69 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.91 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); EM m/z (M-1 ; Análisis calculado para C24H2405S: C, 67.90; H, 5.70: encontrado C, 67.48, H, 5.59.
EJEMPLO 34 Síntesis de ácido {4-r4-(4-terc-butilbenciloxi)bencilsulfanill-2-metil- fenoxi)acético (compuesto 34) Etapa 1 . Preparación de [4-(4-terc-butilbenciloxi)fenillmetanol (compuesto 34A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1-bromometil-4-terc-butilbenceno y 4-hidroximetilfenol. EM m/z 253 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 4-terc-butil-1-(4-clorometilfenoximetiQbenceno (compuesto 34B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 34A. EM m/z 253 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-|"4-(4-terc-butil-benciloxi)bencilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 34C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 34B y 2C. EM m/z 465 (M+1 ) Etapa Preparación de ácido |4-f4-(4-terc-butilbenciloxi)bencilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 34) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 34C. Punto de fusión 150-152°C; IR (KBr) cm' : 2961 , 2908, 1751 , 1495, 1233, 1 194; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 13.00 (sa, 1 H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.02-7.17 (m, 4H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.96 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1 .22 (s, 9H); EM m/z 451 (M+1 ); Análisis calculado para C27H30O4S: C, 71.97; H, 6.71 ; encontrado C, 71 .66; H, 6.52.
EJEMPLO 35 Síntesis de ácido (2-metil-4-f4-(4- trifluorometoxibenciloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acético (compuesto 35) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido [4-(4-acetoxi-bencilsulfanil)-2-metilfenoxilacético (compuesto 35A) 35A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster 4-clorometil fenílico de ácido acético y 2C. EM m/ 361 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido r4-(4-hidroxibencilsulfanil)-2-metilfenoxilacético (compuesto 35B) 35B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 35A. EM m/z 303 (M-l).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido r4-(4-hidroxi-bencilsulfanil)-2-met¡lfenoxi]acético (compuesto 35C) 35C A una solución del producto del ejemplo 35B (0.43 g, 1.4 mmol) se añadió en 14 mi de 2,2-dimetoxipropano, se le añadió 1.4 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía ultra-rápida para obtener el compuesto del título.
EM m/z 317 (M-1 ).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-f4-(4-trifluorometoxibenciloxObencilsulfaniQfenoxilacético (compuesto 35D) 35D El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando bromometil-4-trifluorometoxibenceno y 35C. EM m/z 493 (M+1 ).
Etapa Preparación de ácido (2-metil-4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxQ-bencilsulfaniOfenoxilacético (compuesto 35) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 35D. Punto de fusión 141 -142°C. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 512.96 (sa, 1 H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z (M-1 ). Análisis calculado para C24H21F3O 5S: C, 60.25; H, 4.42; encontrado C, 59.92; H, 4.07.
EJEMPLO 36 Síntesis de ácido {6-metil-8-r4-(5-trifluorometilpiridin-2-inbencilsulfanin- croman-5-iloxi}acético (compuesto 36) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (6-metil-8-f4-(5-trifluorometilpiridina-2-il)bencilsulfan¡ncroman-5-iloxi)acético (compuesto 36A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercapto-6-metilcroman-5-iloxi)acético y 8B. EM AT7/Z 504 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (6-metil-8-[4-(5- trifluorometilpiridin-2-il)benceilsulfanincroman-5-iloxi}acét¡co (compuesto 36) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 36A. Punto de fusión de 156-157°C; IR (KBr) cm" : 2928, 1731 , 1710, 1603, 1329, 1 1 13, 1082; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.84 (sa, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H, J=8.4 2.0 Hz), 8.12 (d, 1 H, J =8.4 Hz), 8.04 (d, 2H J =8.2 Hz), 7.42 (d, 2H, J =8.2 Hz), 6.88 (s, 1 H), 4.29 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J =6.3 Hz), 2.04 (s, 3H), 1.81 (pentet, 2H); EM m/z 490 (M+1 ). Análisis calculado para C25H22F3O 4S: C, 61.34; H, 4.53; N 2.86; encontrado C, 60.96; H, 4.48; N, 2.79.
EJEMPLO 37 Síntesis de ácido ¦f5-cloro-2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)- bencilsulfanil1fenoxi}acético (compuesto 37) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido {5-cloro-2-metil- 4-[4-(5-tr¡fluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanillfenoxi)acético (compuesto 37A) El compuesto 37A se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando los productos del ejemplo 18B y el ejemplo 20C. EM m/z (M+).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-cloro-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)bencilsulfanil1fenoxi)acético (compuesto 37) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 37A. IR cm'1: 1708, 1 122; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J =8.3 Hz), 8.12 (d, 1 H, J =8.2 Hz), 8.04 (d, 3H, J =8.3 Hz) 7.43 (d, 2H, J =8.3 Hz), 7.25 (S, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). Análisis calculado para C22H17CI F3NO3S: C, 56.47, H, 3.66; N 2.99; encontrado C, 56.48; H, 3.28; N, 3.04.
EJEMPLO 38 Síntesis de ácido f5-hidroxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfanil)fenoxi)acético (compuesto 38) Una solución de ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil- -ilmetilsulfanil)fenoxi}acético, preparada según el ejemplo 4, (1.0 g, 2.2 mmol) en 75 MI de DCM a 0°C, se trató con adición gota a gota de BBr3 (5.5 mi de una solución de 10 M en DCM). Después de 30 minutos, la reacción se inactivo con cuidado con un 50% de NH4OH. La reacción se acidificó con un pH 1 con HCI concentrado, y se extrajo con AcoEt. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se recogió en MeOH, seguida por la adición de 50 µ? de H2S04, y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se diluyó con AcoEt, se lavó 1 x 50 mi de agua, se secó (Na2S04) y la reacción se concentró al vacío. El éster resultante se purificó por recristalización con AcoEt (hexanos). El éster se saponificó de la misma manera descrita para el ejemplo 1 ; para obtener el compuesto del título con un rendimiento global del 37%. IR cm"1: 3408, 1752, 1323. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H), J = 8.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 6.92 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.95 (s, 3H). Análisis calculado para C23H19F3NO 4S. 0.1 H20; C, 61.35, H, 4.30; encontrado C, 61.08; H, 3.92.
EJEMPLO 39 Síntesis de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfaniQfenoxilacético (compuesto 39) Etapa 1. Preparación de (3-metil-4'-trifluorometílbifenil-4- ¡Qmetanol (compuesto 39A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3A utilizando (4-bromo-2-metilfenil)metanol y ácido 4-(trifluorometil)bencenobórico. EM m/z 249 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 4-clorometil-3-metil-4'-trifluorometilbifenilo (compuesto 39B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 39A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (d, 2H, J =8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxilacético (compuesto 39C) El compuesto del título de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 1 D y 39B. EM m/z 491 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4ilmetilsulfaninfenoxilacético (compuesto 39) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 39C. IR crrf1 : 1740, 1322. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.04 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); EM m/z 477 (M+1 ). Análisis calculado para C25H23F3O 4S.0.1 H20; C, 62.78; H, 4.89; encontrado C, 62.57; H, 4.82.
EJEMPLO 40 Síntesis de ácido {7-f4-(4-trifluorometilbencil)bencilsulfanillindan-4-iloxi)- acético (compuesto 40) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido 4-(4-trifluorometilbenciQ-benzoico (compuesto 40A) Se trató una solución de 1-bromo-4-trifluorometilbenceno (10.0 g, 44.4 mmol) en THF a -78°C con adición gota a gota de n-butilitio (33.3 mi de una solución de 1 .6 M en hexanos). Después de 20 minutos, se añadió éster metílico del ácido 4-formilbenzoico en 50 mi de THF. Se llevó la reacción a temperatura ambiente y después de una hora se inactivo con NH4CI saturado. La reacción se concentró a continuación al vacío, y se recogió en AcoEt, y se lavó con HCI 2M (1 x 10 mi), salmuera (1 x 100 mi), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el intermedio alcohol. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (elución por gradiente: AcoEt/hexano al 5% a AcoEt/hexano al 40%) proporcionó 6.2 g del intermedio alcohol, 4.0 g (12.9 mmol) del intermedio se hidrogenó en AcoEt utilizando 0.5 g de Pd(OH)2/C al 10% como catalizador. La filtración a través de Celite®, y la concentración al vacío proporcionaron el compuesto del título (3.60 g, 95%). EM m/z 295 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de [4-(4-trifluorometilbencil)fenillmetanol (compuesto 40B) 40B Una solución de 40A (3.6 g, 12.2 mmol) en 75 mi de THF a temperatura ambiente se trató porción a porción con hidruro de litio y aluminio (0.97 g, 25.6 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivo con cuidado con NH4CI saturado. La mezcla de reacción se ha extraído con AcoEt, y la fase orgánica se lavó con HCI 2M (1 x 50 mi), salmuera (1 x 50 mi), se secó (NasS04) y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultra-rápida (elución por gradiente: AcoEt/hexano al 5% a AcoEt/hexano al 40%) proporcionó el compuesto del título (2.8 g, 86%). EM m/z 265 (M-1 ).
Etapa 3, Preparación de cloro-[4-(4-trifluorometilbenciOfeninmetano (compuesto 40C) 40C El compuesto del título se preparó de manera análoga para 3B utilizando 40B y cloruro de tionilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40 (d, 2H), J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido (7-[4-(4- trifluorometil-bencil)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 40D) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando los productos del 12C y el ejemplo 40D. MS m/z 473 (M+1 ).
Etapa 5. Preparación de ácido (7-f4-(4-trifluorometil-bencil)bencilsulfanill¡ndan-4-iloxi|acético (compuesto 40) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando ejemplo 40D. IR cm"1; 1745, 1704, 1325. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 1.81 (m, 2H); EM m/z 473 (M+1 ). Análisis calculado para C26H23F3O 3S.0.1 H20; C, 65.84; H, 4.93; encontrado C, 65.58; H, 4.96.
EJEMPLO 41 Síntesis de ácido (4-r5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanin-5-metoxi-2- metilfenoxilacético (compuesto 41 ) 41 Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (4-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil1-5-metoxí-2-metilfenoxi)acético (compuesto 41A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 1 D y 3-clorometil-5-(4-cloroffeníl)ísoxazol. EM m/z 434 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (4-r5-(4-cloro-feníl)isoxazol-3-ilmetilsulfanil1-5-metoxi-2-metilfenoxi}acético (compuesto 41 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 41 A. IR cm"1: 1747, 1432; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.52 (s, H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); EM m/z 420 (M+1 ). Análisis calculado para C2oHi8CIN05S, C, 57.21 ; H, 4.32, N, 3.34; encontrado C, 56.84; H, 4.62, N, 2.96.
EJEMPLO 42 Síntesis de ácido {2-metil-4-f5-(4-trifluoeometilfenil)isoxazol-3- ilmetilsulfanil1fenoxi>acético (compuesto 42) 42 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido 5-(4-trifluorometilfenil)-isoxazol-3-carboxilico (compuesto 42A) 42A Se añadió hidruro sódico (1.6 g, 63.7 mmol, 95%) a una solución de 1-(4-trifluorometilfenil)etanona (10.0 g, 53.1 mmol) y éster dietólico de ácido oxálico (8.7 mi, 63.7 mmol) en 75 mi de DMF seco a 0°C. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se calentó a 45°C durante 45 minutos. A continuación se enfrió, se concentró al vacío, y el residuo se recogió en AcoEt. A continuación la fase orgánica se lavó con HCI 2M (1 x 100 mi), se secó (Na2S04) y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultra-rápida (elución por gradiente: 5% de AcoEt/hexano a 55% de AcoEt/hexano proporcionó el intermedio éster etílico de ácido 2,4-dioxo-4-(4-trifluorometi-fenil)butírico (12.2 g, 80%) que se recogió en EtOH y se calentó a reflujo en presencia de clorhidrato de hidroxilamina (10.2 g, 132.3 mmol) durante 3 horas. Entonces, la reacción se enfrió, se diluyó con AcoEt, se lavó con NaHCOa diluido, salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. La recristalización con AcoEt/hexano propircionó 5.2 g del compuesto del título. EM m/z 286 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de [5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-illmetanol (compuesto 42B) 42B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 40B utilizando 42A. EM m/z 244 (M+1 ).
Etapa 3. Preparación de 3-clorometil-5-(4-trifluorometilferiil)-isoxazol (compuesto 42C) 42C El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 42B. EM m/z 262 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido |2-metil-4-[5-(4-trifluoromet¡lfen¡l)isoxazol-3-ilmetilsulfan¡llfenoxi)acét¡co (compuesto 42D) 42D El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 42C y 2C. EM m/z 438 (M+1 ).
Etapa 5. Preparación de ácido (2-met¡l-4-r5-(4-trifluorometilfenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanillfenoxi)acético (compuesto 42) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 42D. IR cm-1; 1746, 1326. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (sa, 1 H), 8.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 2H) 6.71 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); EM m/z 424 (M+1 ). Análisis calculado para C2oH 6F3N04S, C, 56.73; H, 3.81 N, 3.31 ; encontrado C, 56.59; H, 3.58, N, 3.22.
EJEMPLO 43 Síntesis de ácido {5-metoxi-2-metil-4-r5-(4-tr¡fluorometilfenil)isoxazol-3- ilmetilsulfanillfenoxilacético (compuesto 43) 43 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-metox¡-2-metil-4-í5-(4-trifluorometilfen¡l)isoxazol-3-ilmetilsulfanillfenoxi}acético (compuesto 43A) 43A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 42C y 1 D. EM m/z 468 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido {5-metoxi-2-metil-4-r5-(4-trifluorometil-fenil)isoxazol-3-¡lmetilsulfanillfenox¡!acético (compuesto 43) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 43A. IR cm"1: 1745, 1322; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa, 1 H), 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); EM m/z 454 (M+1 ). Análisis calculado para C2iHi8F3 NO5S.0.1 H2O, C, 54.46; H, 3.92, N, 3.01 ; encontrado C, 54.54; H, 3.74, N, 2.93.
EJEMPLO 44 Síntesis de ácido (7-r5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanill- ¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 44) 44 Etapa 1 , Preparación del éster metílico del ácido {7-G5-(4-trifluorometil-feniQisoxazol-3-¡lmetilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 44A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 42C y 12C. EM m/z 464 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-f5-(4-tr¡fluorometilfenil)isoxazol--ilmetilsulfanill¡ndan-4-iloxi}acético (compuesto 44) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo utilizando 44A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa, 1 H), 8.01 (d, 2H, J = .4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 (s, 2H), 6.58 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.62 (s, H), 4.08 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.89 (S, 2H); EM m/z 450 (M+1 ). Análisis calculado para C22Hi8F3 N04S, C, 58.79; H, 4.04, N, .12; encontrado C, 58.59; H, 3.80, N, 3.01.
EJEMPLO 45 Síntesis de ácido {2-metil-4-r3-(4-trifluorometilfenin¡soxazol-5- ilmetilsulfanillfenoxilacético (compuesto 45) Se añadió una solución de oxima de 4-trifluorometil- benzaldehído (8.9 g, 47.1 mmol) en 100 mi de DMC a una solución agitada con rapidez de cloruro de propargilo (47.1 mmol), trietilamina (4.71 mmol) y 91 mi de lejía comercial (6.5% en peso) todo en 50 mi de DCM a 0°C. Después de una hora, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultra-rápida (elución por gradiente: 5% de AcoEt/hexano a 25 de AcoEt/hexano) proporcionó el compuesto del título (2.9 g, 3%). EM m/z 262 ( +1 ).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-f3-(4-trifluorometilfenin¡soxazol-5-ilmetilsulfaniNfenoxi)acético (compuesto 45B) 45B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 45A y 2C. EM m/z 438 (M+1 ).
Etapa 3. Preparación de ácido {2-metil-4-f3-(4-trifluorometilfeninisoxazol-5-ilmetilsulfanil1fenoxi}acético (compuesto 45) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 45B. IR crrf1 : 1747. 1H RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (sa, 1 H) 7.99 (d, 2H, J = .0 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J =8.5 Hz), 6.86 (s, H), 6.74 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); EM m/z 424 (M+1 ).
EJEMPLO 46 Síntesis de ácido {5-metoxi-2-metil-4-f3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5- ilmetilsulfanillfenoxi acético (compuesto 46) 46 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-f3-(4-trifluorometilfeninisoxazol-5-ilmetilsulfanil1fenoxi}acético (compuesto 46A) 46A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 45A y 1 D. EM m/z 468 ( +1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-feninisoxazol-5-ilmet¡lsulfanillfenoxi>acético (compuesto 46) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 46A. IR cm"1 1752, 171 1 . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa, 1 H), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.54 (s, H), 4.71 (S, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); EM m/z 454 (M+1 ).
EJEMPLO 47 Síntesis de ácido f2-metil-4-(4-fenoxibencilsulfanil)fenoxi)acético (compuesto 47) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido [2-metil-4-(4-fenoxi-bencilsulfaniQfenoxijacético (compuesto 47A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F con 1 -clorometil-4-fenoxibenceno y 2C; EM m/z 321 (M-metilacetato).
Etapa 2. Preparación de ácido [2-metil-4-(4-fenoxibencilsulfani0-fenoxilacético (compuesto 47) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 47A.
H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 1 H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.09 (s, 3H). EM m/z 379 (M-1 ).
EJEMPLO 48 Síntesis de ácido f7-(4'-trifluorometilbifenil-3-ilmetilsulfanil)indan-4- iloxilacético (compuesto 48) 48 Etapa 1. Preparación de (4'-trifluorometilbifenil-3-il)metanol (compuesto 48A) 48A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejempl 3A con 1-bromo-4-trifluoromet¡l-benceno y ácido 3-(hidroximetil)fenil bórico. EM m/z 251 (M-1 ).
Etapa 2. Preparación de 3-clorometil-4'-trifluorometilbifenil (compuesto 48B) 48B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 48A. EM m/z 236 (M+1-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido f7-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi1acético (compuesto 48C) 48C El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 12C y 48B. EM m/z 473 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido 7-(4'-tr¡fluorometilbifenil-3-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloxilacético (compuesto 48) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 48C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1 .81 (m, 2H). EM m/z 459 (M+1 ).
EJEMPLO 49 Síntesis de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-3- ¡lmet¡lsulfanil)fenox¡1acético (compuesto 49) 49 Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido r5-metox¡-2-metil-4(4'-trufluorometilbifenil-3-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético (compuesto 49A) 49A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 48B y 1 D. EM m/z AU (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-3-ilmetilsulfanil)fenoxi1acético (compuesto 49) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 49A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 9 Hz); 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). EM m/z 463 (M+1).
EJEMPLO 50 Síntesis de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetilsulfoniDfenoxilacético (compuesto 50) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetansulfonil)fenoxnacético (compuesto 50A) El ejemplo 4 (200 mg) se disolvió en 5 mi de diclorometano. Se añdió exceso de ácido m-cloroperbenzóico (300 mg) y se agitó la reacción durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vació y el producto bruto se purificó por MPLC. EM miz 509 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido r5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetansulfonil)fenoxilacético (compuesto 50) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 50A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.13 (sa, 1 H), 7.85 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.3 (m, 3H), 6.76 (s, 1 H), 4.89 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). EM m/ 495 (M+1 ).
EJEMPLO 51 Síntesis de ácido [5-metoxi-3-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil- ilmetansulfiniQfenoxilacético (compuesto 51) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trífluorometilbifenil-4-ilmetansulfinil)fenoxi]acético (compuesto 51 A) El ejemplo 4 (0.5 g, 10 mmol) se disolvió en 25 mi de diclorometano seguido por la adición de 2-bencenosulfonil-3-feniloxaziridina (0.274 g, 1 .04 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora. Se añadieron 10 mi de agua, las fases se separaron y la solución de diclorometano se secó sobre sulfato sódico anhidro, se decantó y se concentró. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el producto del título. EM m/z 493 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido í5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetansulfaninfenoxilacético (compuesto 51 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 51A. vRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, 2H, J = 8.78 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.30 Hz), 7.59 (d, 2H, J - 8.30 Hz), 7.1 1 (d, 2H, 8.30 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.03 (S, 3H); EM m/z 479 (M+1 ).
EJEMPLO 52 Síntesis de ácido r2-propil-4-(4'-trífluorometiíbifenH-4- ilmetilsulfaniQfenoxflacético (compuesto 52) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido [2-propil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmet¡lsulfanil)fenoxi1acético (compuesto 52A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 48B y éter metílico del ácido (4-mercapto-2-propilfenoxi)acético, preparando a aprtir de 2-propilfenol de manera análoga al ejemplo 2. EM m/z 475 (M+ ).
Etapa 2. Preparación de ácido |"2-propil-4-(4'-trifluoronnetilbifenil--ilmetilsulfanil)fenoxilacético (compuesto 52) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo utilizando 52A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.10 (m, 1 H), .02 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.60 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.43 (m, 2H), .77 (m, 3H). EM m/z 459 (M-1 ).
EJEMPLO 53 Síntesis de ácido (7-r3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanillindan-4- iloxilacético (compuesto 53) 53 Etapa Preparación de [3-(5-trifluorometilpiridin-2- iQfeniljmetanol (compuesto 53A) 53A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3A utilizando ácido 3-(hidroximetil)fenil bórico y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina. EM m/z 253 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de 2-(3-clorometilfenil)-5-trifluorometilpiridina (compuesto 53B) 53B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 53A. EM /77/Z 237 (M+1-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido {7-G3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 53C) 53C El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 12C y 53B. EM m/z 474 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido (7-r3-(5-trifluorometilpiridin-2-i0-bencilsulfanil1¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 53) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 53C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (m, H), 8.23 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.58 Hz), 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1 H)m 7.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.33 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.84 (m, 2H). EM m/z 460 (M+1 ).
EJEMPLO 54 Síntesis de ácido f5-metoxi-2-metil-4-(2-ri -(4-tr8fluorometilbencil)-1H- indo1-3-iHetilsu)fanil)fenoxi)acético (compuesto 54) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido |4-[2-(1 H-indol-3-il)-etilsulfanin-5-metoxi-2-metilfenoxi)acético (compuesto 54A) 54A Se disolvió el compuesto 1 D (1.622 g, 6.7 mmol) y 3-(2-bromoetil)-1 H-indol (1.50 g, 6.69 mmol) en 5 mi de DMF. Se añadió carbonato potásico (1.11 g, 8.03 mmol) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por MPLC para obtener el compuesto del título. EM /n/z 225 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-metil-4-(2-f1 -(4-trifluorometilbencil)-1 H-indol-3-illetilsulfanil}fenoxi)acético (compuesto 54B) 54B Se disolvió el compuesto 54A (0.300 g, 0.778 mmol) en 5 mi de DMF. Se añadió NaH y se agitó durante media hora. Se añadió bromuro de 4-trifluorometilbencilo (0.223 g, 0.934 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora y media. Se añadió 10 mi de HCI 2N para llegar a pH < 4. La solución de DMF se repartió entre 30 mi de agua y 30 mi de acetato de etilo. La solución se lavó con 2 x 30 mi de agua, 1 x 30 mi de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se decantó, concentró y se purificó por MPLC para obtener el producto del título. EM m/z 544 (M+1 ).
Etapa 3. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-(2-ri -(4-trifluorometil-bencil)-1 H-indol-3-illetilsulfanil)feoxi)acético (compuesto 54) El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 54B. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.0 (sa, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=7.96 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.43 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 2.86 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.04 (s, 3H). EM m/z 530 (M+1 ).
EJEMPLO 55 Síntesis de ácido r7-(4'-trifluoromet¡lbifenil-2-ilmetilsulfanil indan-4- iloxflacético (compuesto 55) 55 Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (G7-(4'-trifluorometil-bifen¡l-2-¡lmet¡lsulfanil)indan-4-iloxi1acético (compuesto 55A) 55A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 12C y 2-cloromet¡l-4'-trifluorometilbifenilo, que se preparó de manera análoga a los ejemplos 3A y 3B. EM m/z A72> (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido r7-(4'-trifluorometilbífenil-2-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloxflacét¡co (compuesto 55) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 55A. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.97 (sa, 1 H), 7.68 (d, 2H), J= 8.5 Hz), 7.32 (m, 5H), 7.11 (m, 1 H), 6.77 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.47 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). EM m/z 459 (M+1 ).
EJEMPLO 56 Síntesis de ácido 5-metoxi-2-metil-4-f2-(4-trifluorometil- benciloxi)bencilsulfanillfenoxi)-acético (compuesto 56) 56 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-metoxi-2-met¡l-4-f2-(4-trifluorometilbenciloxnbencilsulfaninfenoxi)acético (compuesto 56A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 81 A y 1 D. EM m/z 507 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-metoxi-2-metil-4-í2-(4-trifluorometil-benciloxi)bencilsulfanillfenoxi}acético (compuesto 56) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 56A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 1 H), 7.67 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.96 (m, 3H). EM m/z 493 (M+1 ).
EJEMPLO 57 Síntesis de ácido (4-f4-(4-fluorobenciloxi)bencilsulfanií1-2-metilfenoxiy acético (compuesto 57) Etapa 1 . Preparación de r4-(4-fluorobencilox¡)fenillmetanol (compuesto 57A) 57A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1-bromomet¡l-4-fluorobenceno y 4-h¡drox¡metilfenol. EM m/z 215 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 1 -(4-clorometilfenoximetil)-4-difluorobenceno (compuesto 57B) 57B El compuesto de título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 57A. EM m/z 215 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (4-r4-(4-fluoro-bencilox¡)bencilsulfanil1-2-metilfenoxi}acético (compuesto 57C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 57B y 2C. EM m/z 427 (M-1).
Etapa 4. Preparación de ácido {4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 57C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando el producto del ejemplo 57C. Punto de fusión 154-155°C; IR (KBr) cm" : 3050, 2925, 1727, 1495, 1228, 1156; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (sa, 1 H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.99-7.22 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). EM m/z 411 (M-1 ). Análisis calculado para C23H21 FO4S: C, 66.97; H, 5.13; encontrado C, 66.64; H, 4.88.
EJEMPLO 58 Síntesis de ácido {4-r4-(4-clorobenciloxi)bencilsulfaniil-2-metilfenoxi} acético (compuesto 58) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (4-G4-(4-clorobenciloxi)-bencilsulfan¡ll-2-metilfenoxi)acét¡co (compuesto 58A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 1 -bromometil-4-clorobenceno y el producto del ejemplo 35C. EM m/z 443 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (4-í4-(4-clorobencilox0-bencilsulfaniri-2-metilfenoxi)acético (compuesto 58) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 58A.
Punto de fusión 164°C; IR (KBr)cm'1: 3062, 1727, 1612, 1493, 1226, 1193; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.99 (sa, 1 H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.01-7.17 (m, 4H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). EM m/z 427 (M- ). Análisis calculado para C23H21CIO4S: C, 64.40; H, 4.93; encontrado C, 64.43; H, 4.81.
EJEMPLO 59 Síntesis de ácido (4-f4-(2,5-diclorobenciloxi)bencilsulfanill-2- metilfenoxilacético (compuesto 59) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (4-f4-(2.5-diclorobenciloxi)bencilsulfanin-2-metilfenoxi)acético (compuesto 59A).
El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 2-bromometil-1 ,4-diclorobenceno y el producto preparado a partir del ejemplo 35C. EM m/z 265 ( -211 ).
Etapa 2. Preparación de ácido {4-r4-(2.4-diclorobenc¡loxQ-bencilsulfanill-2-metilfenoxi}acético (compuesto 59) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 59A. Punto de fusión 101-103°C; IR (KBr) cnr1: 3077, 1715, 1608, 1496, 1437, 1234; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.37-7.63 (m, 3H), 6.99-7.20 (m, 4H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.63 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); HPLC % de área= 97.61 , t.r .= 5.56 min., ?= 214 nm, fase móvil= acetonitrilo/agua con 0.10% de TFA; EM m/z 461 (M-1 ). Análisis calculado para C23H2oCI204S: 59.62; H, 4.35; encontrado C, 58.04; H, 4.26.
EJEMPLO 60 Síntesis de ácido (2-metil-4-r4-(piridin-2-ilmetoxi)bencilsulfaninfenoxi>- acético (compuesto 60) 60 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (2-metil-4-r4-(piridin-2-ilmetoxi)bencilsulfanil1fenox¡}acético (compuesto 60A) 60A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando clorhidrato de 2-bromometilpiridina y el producto preparado a partir del ejemplo 35C. EM m/z 410 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (2-met¡l-4-r4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencilsulfanillfenoxilacético (compuesto 60) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 60A. Punto de fusión 150°C; IR (KBr) cm"1: 2917, 1723, 1605, 1511 , 1490, 1217; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa, 1 H), 8.49-8.55 (s, 1 H), 7.73-7.81 (m, 1 H), 7.40-7.48 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.00-7.19 (m, 4H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); HPLC % de área = 96.24, t.r.=1.95 min., ?= 214 nm, fase móvil = acetonitrilo/agua con 0.10% de TFA; EM m/z 396 ( +1 ); Análisis calculado para C22H21NO4S: C, 66.82; H, 5.35; N, 3.54, encontrado C, 66.12; H, 5.09, N, 3.44.
EJEMPLO 61 Síntesis de ácido (5-cloro-2-metil-4-f4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencil- sulfanillfenoxilacético (compuesto 61) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-4-f4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfan¡nfenoxi)acético (compuesto 61 A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 14B y 20C. E m/z 265 (M-245).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-cloro-2-metil-4-f4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanillfenoxi)acético (compuesto 61 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 61A.
Punto de fusión 142-143°C; IR (KBr) crn 1: 3074, 1747, 1321 , 1234, 1175, 1124; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (sa, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.87-6.95 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); EM m/z 495 (M-1 ). Análisis calculado para C24H2oCIF304S: C, 58.01 ; H, 4.06, encontrado C, 57.73; H, 4.06.
EJEMPLO 62 Síntesis de ácido {7-f4-(2.4-diclorobenciloxi)bencilsulfaninindan- -iloxi> acético (compuesto 62) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido {7-|4-(2,4-didorobenciloxi)bencilsulfanil1¡ndan-4-iloxi)acét¡co (compuesto 62A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 12C y 4-cloromet¡l-(2,4-diclorobenciloxibenceno)preparado a partir de 4-hidroximetilfenol y 1-clorometil-2,4-diclorobenceno de manera análoga a los ejemplos 14A y 14B. EM m/z 503 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido |7-[4-(2,4-d¡clorobenciloxi)bencilsulfan¡n-¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 62) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 62A. Punto de fusión 149-150°C; IR (KBr) crn"1: 3089, 1734, 1512, 1473, 1295, 1234; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.1 1 (sa, 1 H), 7.40-7.71 (m, 3H), 6.88-7.19 (m, 5H), 6.58 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.77 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.69 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.91 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22CI2O4S: C, 61.35; H, 4.53, encontrado C, 60.95; H, 4.41.
EJEMPLO 63 Síntesis de ácido (7-r4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfan¡n¡ndan-4- iloxi)acético (compuesto 63) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-G4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 63A).
El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 14B y 12C. EM m/z 265 (M-237).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-r4-(4-tr¡fluorometilbenciloxQ-bencilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 63) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 63A. Punto de fusión 145°C; IR (KBr) crn 1: 2968, 1740, 1510, 1325, 1248, 1 110; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.99 (sa, 1 H), 7.66-7.75 (m. 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 2H). 6.56 (d. 1 H, J= 8.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1 .87 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C26H23F3O4S. C, 63.92; H, 4.75, encontrado C, 63.95; H, 4.65.
EJEMPLO 64 Síntesis de ácido (5-metil-7-r4-(4-tr¡fluorometilbenciloxi)bencilsu indan-4-iloxi)acético (compuesto 64) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-metil-7-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 64A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 14B y éster de metilo del ácido (7-mercapto-5-metilindan-4-ilox¡)-acético, que se preparó de manera similar a la descrita para el ejemplo 12C. EM m/z 265 (M-251 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-metil-7-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfari¡l]¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 64) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 64A. Punto de fusión 165-167°C; IR (KBr) cm"1: 3039, 1707, 1510, 1329, 1163, 1 112; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (sa, 1 H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.56-7.64 (m. 2H), 7.1 1-7.19 (m. 2H), 6.94 (s, 1 H), 6.85-691 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, t, J= 7.4 Hz), 2.59 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.86 (pentet, 2H); EM m/ 501 (M-1 ). Análisis calculado para C27H25F3O4S: C, 64.53; H, 5.01 , encontrado C, 64.33; H, 4.82.
EJEMPLO 65 Síntesis de ácido {7-r4-(4-fluorometilbenciloxi)bencilsulfanil1indan-4- iloxpacético (compuesto 65) 65A El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 4-clorometil-(4-fluorobenciloxibenceno)preparado a partir de 4-h¡droximet¡lfenol y 1-bromometil-4-fluorobenceno de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM m/z 53 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido {7-f4-(4-fluorometilbenciloxi)-bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 65) El compuesto de título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 65A. Punto de fusión 153-155°C; IR (KBr) crn 1: 3117, 3028, 1731 , 1512, 1471 , 1231; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.01-7.20 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1 .89 (pentet, 2H); E m/z 437 (M-1 ). Análisis calculado para C25H23FO4S: C, 68.48; H, 5.29, encontrado C, 68.24, H 5.15.
EJEMPLO 66 Síntesis de ácido -f7-r4-(2,4-difluorobenciloxi)bencilsulfaninindan-4-iloxiV acético (compuesto 66) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-[4-(2,4-dif[uoro-bencilox¡)bencilsulfanin¡ndan-4-iloxi}acético (compuesto 66A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 4-clorometil-(2,4-difluorobenciloxibenceno) preparado a partir de 4-hidroximetilfenol y 1-bromometil-2,4-difluorobenceno de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM /77/Z 471 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido (7-f4-(2,4-d¡fluorobenciloxi)bencilsulfanin-indan-4-iloxi}acético (compuesto 66) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 66a. Punto de fusión 158-160°C; IR (KBr) crn"1: 3065, 3043, 1751 , 1510, 1433, 1239; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.51-7.61 (m, 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.01-7.16 (m, 4H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.68 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.90 (pentet, 2H); EM m/z 455 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22F2O4S: C, 65.78; H, 4.86, encontrado C, 65.58; H, 4.83.
EJEMPLO 67 Síntesis de ácido (7-[4-(4-terc-butilbenc¡loxi)bencilsulfanin¡ndan-4-iloxi)- acético (compuesto 67) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido {7-f4-(4-terc-butil-bencilox¡)bencilsulfaninindan-4-ilox¡)acético (compuesto 67A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 4-clorometil-(4-terc-butilbenciloxibenceno) preparado a partir de 4-hidroximetilfenol y 1-bromometil-4-terc-butilbenceno de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM ?7/? 491 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido 7-[4-(4-terc-butilbenciloxi)benc¡lsulfanil1-indan-4-iloxi}acético (compuesto 67) El compuesto de título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 67a. Punto de fusión 152-153°C; IR (KBr) cm"1: 3134, 3032, 1745, 1708, 1473, 1228; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.57 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1 .89 (pentet, 2H), 1.22 (s, 9H); EM m/z 475 (M- ). Análisis calculado para C29H32O4S: C, 73.08; H, 6.77, encontrado C, 72.97; H, 6.84.
EJEMPLO 68 Síntesis de ácido (7-r4-(4-metoxibenc¡loxi)bencilsulfanin¡ndan-4-iloxi>- acético (compuesto 68) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-f4-(4-metox¡-benciloxi)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 68A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1F utilizando 12C y 4-clorometil-(4-metoxibenciloxibenceno) preparado a partir de 4-hidroximetilfenol y 1 -bromometil-4-metoxibenceno de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. E m/z 465 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido (7-[4-(4-metoxibenciloxi)bencilsulfanill-indan-4-iloxi)acét¡co (compuesto 68) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 68a. Punto de fusión 183-185°C; IR (KBr) crrf1: 3015, 2588, 1742, 1716, 1514, 1243; 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.97 (sa), 1 H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.80-6.92 (m, 4H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.89 (pentet, 2H); EM m/z 449 (M-1 ). Análisis calculado para C26H26O5S: C, 69.31 ; H, 5.82, encontrado C, 69.00; H, 5.74.
EJEMPLO 69 Síntesis de ácido f7-(4-benciioxibencilsulfanil)indan-4-iloxi1acético (compuesto 69) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido f7-(4-benciloxi-bencilsulfaniQindan-4-iloxflacético (compuesto 69A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 1-benc¡loxi-4-clorometilbenceno preparado a partir de 4-hidroximetilfenol y 4-bromometilbenceno de manera análoga a los Ejemplo 14a 14B. EM m/z 435 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido l7-(4-benciloxibencilsulfanil)indan-4-iloxil-acético (compuesto 69) El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 69A. Punto de fusión 145-147°C; IR (KBr) cm"1: 3066, 2584, 1742, 151 , 1234; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.21-7.44 (m, 5H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.89 (pentet, 2H); EM m/ 419 (M-1 ). Análisis calculado para C25H24O4S: C, 71.40; H, 5.75, encontrado C, 71.46; H, 5.75.
EJEMPLO 70 Síntesis de ácido {7-r4-(4-clorobenciloxi)bencilsulfanil1indan-4-iloxi>- acético (compuesto 70) 70 Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (7-Í4-Í4-clorobenc¡loxi)-bencilsulfan¡n¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 70A) 70A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 1-(4-clorobenciloxi)-4-clorometilbenceno preparado a partir de 1 -bromometil-4-clorobenceno y 4-hidroximetílfenol de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. E m/z 469 (M+1 ) Etapa 4. Preparación de ácido (7-[4-(4-clorobenciloxi)bencilsulfanill-indan-4-iloxi)acético (compuesto 70) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 70A. Punto de fusión 170-172°C; IR (KBr) crn : 3054, 2577, 1731 , 1710, 1471 , 1234; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.39 (s, 4H), 6.99-7.25 (m, 3H), 6.79-6.97 (m, 2H) 6.56 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1 .88 (pentet, 2H); EM m/z 453 (M-1 ). Análisis calculado para C25H23CI04S: C, 66.00; H, 5.10, encontrado C, 65.95; H, 4.97.
EJEMPLO 71 Síntesis de ácido {7-f4-(2.5-dicloro-benciloxi)bencilsulfaninindan-4-iloxi)- Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido {7-[4-(2,5-dicloro-benciloxi)bencilsulfanillindan-4-¡lox¡}acético (compuesto 71 A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 1 ,4-dicloro-2-(4-clorometilfenoximetil)benceno preparado a partir de 1 ,4-dicloro-2-clorometilbenceno y 4-hidroximetilfenol de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM m/z 265 (M-237) Etapa 2. Preparación de ácido (7-f4-(2,5-dicloro-benciloxi)bencilsulfan¡n-indan-4-iloxi}acético (compuesto 71 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 71 A. Punto de fusión 158-160°C; IR (KBr) cm' : 3070, 2573, 1747, 1716, 1236, 1 106; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 1 H), 7.08-7.16 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.89 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22CI2O4S: C, 61.35; H 4.53, encontrado C, 61 .24; H, 4.43.
EJEMPLO 72 Síntesis de ácido {7-f4-(3,4-diclorobenciloxi)benc¡lsulfan¡n¡ndan-4-iloxi) acéico (compuesto 72) 72 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-f4-(3,4-diclorobenciloxi)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 72A) 72A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 1 ,2-dicloro-4-(4-clorometilfenoximetil)benceno preparado a partir de 1-bromometil-3,4-diclorobenceno y 4-hidroximet¡lfenol de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM m/z 503 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido (7-G4-(3,4-diclorobenciloxi)bencilsulfanin-indan-4-iloxi}acéico (compuesto 72) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 72A. Punto de fusión 168°C; IR (KBr) cnT1: 3084, 3039, 1744, 1708, 1244, 1226; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.37 (dd, 1 H, J= 8.3, 2.0 Hz), 7.01-7.14 (m, 3H). 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22CI2O4S: C, 61.35; H, 4.53, encontrado C, 61 .13; H, 4.38.
EJEMPLO 73 Síntesis de ácido {7-r4-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxí)bencilsulfan¡n- indan-4-iloxi)acético (compuesto 73) 73 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-[4-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 73A) 73A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 12C y 1-cloro-4-(4-clorometilfenoximetil)-2-trifluorometilbenceno preparado a partir de 1-bromometil-4-cloro-3-trifluorometilbenceno y 4-hidroximetilfenol de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM m/z 299 (M-237) Etapa 2. Preparación de ácido (7-[4-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfanil1indan-4-ilox¡)acét¡co (compuesto 73) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 73A. Punto de fusión 151-152°C; IR (KBr) crn 1: 3076, 3050, 1748, 1426, 1244, 1209; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H) 6.82-6.92 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H), J= 8.5 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.5 HZ), 1.87 (pentet, 2H); E m/Z 521 ( -1 ). Análisis calculado para C26H22CIF3O4S: C, 59.71 ; H, 4.24, encontrado C, 59.54; H, 4.1 1.
I EJEMPLO 74 Síntesis de ácido (7-r4-(4-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanin- ¡ndan-4-iloxí)acét¡co (compuesto 74) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido f7-f4-(4-fluoro-3-trifluorometilbenc¡loxi)bencilsulfaninindan-4-ilox¡|-acético (compuesto 74A) 74A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo F utilizando 12C y 4-(4-clorometilfenoximetil)-1 -fluoro-2-trifluorometilbenceno preparado a partir de 1-bromometil-4-fluoro-3-trifluorometilbenceno y 4-hidroximetilfenol de manera análoga a los Ejemplos 14A y 14B. EM m/z 283 (m-237) Etapa 2. Preparación de ácido {7-f4-(4-fluoro-3-trifluorometilbenc¡loxi)-bencilsulfanil1-indan-4-iloxi>acético (compuesto 74) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 74A. Punto de fusión 116-117°C; IR (KBr) cm'1: 3028, 1741 , 1704, 1511 , 1235, 1 110; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa), 1 H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1 H), 7.08-7.15 (m, 2H) 7.04 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 505 (M-1 ). Análisis calculado para C26H22F404S: C, 61.65; H, 4.38, encontrado c, 61.50; H, 4.07.
EJEMPLO 75 Síntesis de ácido {7-f4-(4-trifluorometoxibenciloxi)bencilsulfaninindan-4- iloxi)acético (compuesto 75) Etapa 1 - Preparación del éster metílico del ácido |7-(4- cetoxibencilsulfanil)indan-4-iloxflacético (compuesto 75A) 75A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 5A utilizando éster de 4-clorometil fenílico de ácido acético y 12C. EM m/z 387 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación del ácido f7-(4-hidroxibencilsulfani0indan-4-iloxil-acético (compuesto 75B) 75B El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 35B utilizando 75A. EM m/z 391 (M-1 ).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido f7-(4-hidroxi-bencilsulfanil)indan-4-ilox¡1acético (compuesto 75C) 75C El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 5C utilizando el producto del Ejemplo 75B. EM m/z 237 (M-107) Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido (7-f4-(4-trifluorometox¡-benciloxi)bencilsulfanillindan-4-¡lox¡}acético (compuesto 75D) 75D El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 1 -bromometil-4-trifluorometoxibenceno y 75C. EM m/z 519 (M+1 ) Etapa 5. Preparación de ácido {7-r4-(4-trifluorometoxibenciloxi)-bencilsulfaniHindan-4-iloxi)acético (compuesto 75) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 75D. Punto de fusión 140-142°C; IR (KBr) crrf13072, 3043, 1724, 151 1 , 1226, 1156; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.95 (sa) 1 H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.00-7.16 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 503 (M-1 ).
Análisis calculado para C26H23F3O5S: C, 61.90; H, 4.60, encontrado C, 61.53; H. 4.36.
EJEMPLO 76 Síntesis de ácido (7-f4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfanin- indan-4-iloxi)acético (compuesto 76) 76 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-f4-(4-fluoro- 2-trifluorometilbenc¡loxi)bencilsulfanin¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 76A) 76A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 1-bromomet¡l-4-fluoro-2-trifluorometilbenceno y el producto preparado a partir del Ejemplo 75C. EM m/z 283 Etapa 2. Preparación de ácido (7-f4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfan¡nindan-4-iloxi)acético (compuesto 76) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 76A. Punto de fusión 125-127°C; IR (KBr) cm-1: 3132, 3032, 1742, 1708, 1244, 1 110; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.71-7.81 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1 H, J= 9.3, 2.6 Hz), 7.51 -7.61 (m, 1 H) 7.01-7.19 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.57 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.89 (pentet, 2H); EM m/z 502 (M-1 ). Análisis calculado para C26H22F404S: C, 61.65; H, 4.38, encontrado C, 61.28; H, 4.12.
EJEMPLO 77 Síntesis de ácido (7-r4-(3.5-dlclorobenciloxi)bencilsulfaninindan-4-Hoxi)- acético (compuesto 77) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido |7-G4-(3,5-diclorobenciloxi)bencilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 77A) Se disolvió el producto del Ejemplo 75C (0.43 g, 1 mmol), (3,5-diclorofenil)-metanol (0.24 g, 1.3 mmoles), trifenilfosfina (0.3 g, 1.5 mmoles) y 0.23 mi de azodicarboxilato dietílico (0.25 g, 1.5 mmoles) en 9 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó para obtener un residuo, que se ha sometido acromatografía ultra-rápida (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título con una pureza elevada. EM m/z 265 Etapa 2. Preparación de ácido {7-G4-(3,5-d¡clorobenciloxi)bencilsulfan¡n-indan-4-ilox¡)acético (compuesto 77) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 77A. Punto de fusión 134-35°C; IR (KBr) crn"1: 3070, 1747, 1708, 1572, 1432, 1244; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.51-7.53 (m, 1 H) 7.42-7.45 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, H, J= 87.6 Hz), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.66 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22CI2C S: C, 61.35; H, 4.53, encontrado C, 61.01 ; H, 4.36.
EJEMPLO 78 Síntesis de ácido (7-r4-(metoxi-3-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanin- indan-4-iloxi}acético (compuesto 78) Etapa 1. Preparación í4-metoxi-3-í4-tr¡fluorometilbencilox¡)fenil1-metanol (compuesto 78A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14A utilizando 1-bromometil-4-tr¡fluoromet¡lbenceno y 5-hidroximetil-2-metoxifenol. EM m/z 295 ( -OH).
Etapa 2. Preparación de 4-clorometil-1-metoxi-2-(4-trifluorometil-benciloxQbenceno (compuesto 78B) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3B utilizando 78A. EM m/z 295 (M-CI) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido {7-f4-(metoxi-(3-(4-trifluoromet¡lbenciloxi)bencilsulfanil1indan-4-iloxi}acético (compuesto 78C) 78C El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 78B y 12C. EM m/z 373 (m-159) Etapa 4. Preparación de ácido (7-[4-(metoxi-3-(4-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfaninindan-4-iloxi}acét¡co (compuesto 78) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 78C. punto de fusión 150-151 °C¡ IR (KBr) cm"1: 3046, 722, 1515, 1328, 1232, 1106; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.71 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.03 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.70-6.86 (m, 3H), 6.57 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 517 (M-1 ). Análisis calculado para C27H25F3O5S: c, 62.51 ; H, 4.86, encontrado C, 62.54; H 4.71 .
EJEMPLO 79 Síntesis de ácido (7-í3-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanillindan-4- iloxilacético (compuesto 79) Etapa 1 . Preparación de7f§-(4-trifluorometilbencíloxi)fen¡l1metanol (Compuesto 79A) 79A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14a utilizando 1-bromometil-4-trifluorometilbenceno y 3-hidroximetilfenol. EM m/z 265 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 1-(4-trifluorometilbenciloxi)-3-clorometilbenceno (compuesto 79B) 79B El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3B utilizando 79A. EM m/z 265 (m-CI) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (7-G3-(4-trifluorometil-benciloxi)bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 79C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 79B y 12C.
EM m/z 503 (M+1 ) Etapa 4. Preparación de ácido (7-[3-(4-trifluorometilbenciloxi)indan-4-iloxi)acético (compuesto 79) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 79C. Punto de fusión 145-146°C; IR (KBr) crn 1: 3076, 3028, 1705, 1318, 1232, 1 109: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.71 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.59 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.75-6.86 (m, 4H), 6.58 (d, 1 H), J= 8.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.88 (pentet, 2H); EM m/z 487 ( -1 ). Análisis calculado para C26H23F304S: C, 63.92; H, 4.75, encontrado c, 63.78; H, 4.53.
EJEMPLO 80 Síntesis de ácido {7[3-(4-cloro-3-trifluorometilbencilox¡)benc¡lsulfan¡l]- indan-4-iloxi}acético (compuesto 80) trifluorometílbencíloxOfeniHmetanol (compuesto 80A) 80A El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14A utilizando 4-bromometil-1-cloro-2-trifluoromet¡lbenceno y 3-hidroximetilfenol. EM m/z 299 (M-OH) Etapa 2. Preparación de 1-cloro-4-(3-clorometilfenoximetil)-2-trifluorometilbenceno (Compuesto 80B) 80B El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3B utilizando 80A. EM m/z 299 (M-CI) Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (7-f3-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)benc¡lsulfanil1indan-4-ilox¡)acético (compuesto 80C) 80C El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 F utilizando 80B y 12C. EM m/z 537 (M+1 ) Etapa 4. Preparación de ácido (7-r3-(4-cloro-3-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 80) El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 80C. Punto de fusión 121-122°C; IR (KBr) crn 1: 3027, 2584, 1742, 1255, 1129, 1109; H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 6.73-6.88 (m, 3H), 6.56 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.87 (pentet, 2H)¡ EM m/z 523 (M+1 ). Análisis calculado para C26H22CIF3O4S: C, 59.71 ; H, 4.24, encontrando C, 59.45; H, 4.08. t EJEMPLO 81 Síntesis de ácido {7-r2-f4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfaninindan-4- iloxi)acético (compuesto 81) Etapa 1. Preparación de r2-(4-trifluorometilbenciloxi)fenil1metanol (compuesto 81A) 81A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1-bromomet¡l-4-trifluoromet¡lbenceno y 2-hidroximetilfenol. EM m/z 265 (M-OH).
Etapa 2. Preparación de 1 -(4-trifluorometilbencilox¡)-2-clorometilbenceno (compuesto 81 B) 81 B El compuesto del título ser preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 81A. EM m/z 265 (M-CI).
Etapa 3. Preparación del éster metílico del ácido (7-G2-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanill-indan-4-iloxi)-acético (compuesto 81 C) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 81 B y 12C. EM m/z 503 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de ácido {7-f2-(4-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 8 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 81 C. Punto de fusión 150- 52°C; IR (KBr)crn 1: 3074, 3042, 1701 , 1324, 1 124, 1099; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58-7.75 (m, 2H), 6.92-7.20 (m, 4H), 6.80 (t, 1 H, j=7.5 Hz), 6.51 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.80 (pentet, 2H); EM m/z 487 (M-1 ). Análisis calculado para C26H23F304S: C, 63.92; H, 4.75, encontrado C, 63.54; H, 4.52.
EJEMPLO 82 Síntesis de sal de litio de ácido {7-r3,5-dicloro-4-(4-trifluorometH- benciloxi)bencilsulfoninindan-4-iloxi)acético (compuesto 82) Etapa 1. Preparación de f3,5-dicloro-(4-trifluorometilbenciloxi)fenin-metanol (compuesto 82A) 82A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 14A utilizando 1-bromometil-4-trifluorometilbenceno y 2,6-dicloro-4-hidroximetil-fenol.
Etapa 2. Preparación de 1 ,3-dicloro-5-clorometil-2-(4-trifluorometil-benciloxObenceno (compuesto 82B) 82 B El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 3B utilizando 82A. EM m/z 333 (M-CI).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (7-r3.5-dicloro-4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfoninindan-4-iloxi>acético (compuesto 82C) 82C El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 83B y 12C. EM m/z 571 (M+1 ).
Etapa 4. Preparación de la sal de litio de ácido (7-r3,5-dicloro-4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfonin¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 82) El compuesto del título, en forma no protonada, se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 82C. Punto de fusión 235°C dec; IR (KBr)cm'1: 3414, 1622, 1591 , 1472, 1326, 1265; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.66-7.76 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.99 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 6.45 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1 .88 (pentet, 2H); EM m/ 555 (M-1 ). Análisis calculado para C26H20CI2F3O S: Li: 0.50 H20: C, 54.56; H, 3.70 ; Li, 1.21 ; H20, 1.57; encontrado C, 54.63; H, 3.68; Li, 1 .46; HzO 1.61.
EJEMPLO 83 Síntesis de ácido f8-f4-(4-tr¡fluorometilbenclloxi)bencílsulfanincroman-5- iloxflacético (compuesto 83 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (8-f4-(4-trifluorometil-benciloxi)bencilsulfan¡ncroman-5-iloxi)acético (compuesto 83A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercapto-croman-5-iloxi)-acético y 14B. EM m/z 519 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido f8-[4-(4-trfluorometílbenciloxi)-bencilsulfan¡ncroman-5-iloxi)acético (compuesto 83) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 83A. Punto de fusión 143-144°C; HPLC: % de área = 93.02, t.r.=3.770 min. ?=214 nm, fase móvil = acetonitrilo/agua TFA 0.10%; IR (KBr) crn ; 3042, 2581 , 1739, 1714, 1325, 1 116; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.26 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.83 (pentet, 2H); EM m/z 503 (M-1 ). Análisis calculado para C26H23F3O5S: C, 61.90; H, 4.60; encontrado C, 6 .41 ; H, 4.50 EJEMPLO 84 Síntesis de ácido (8-f3-(4-trifluorometilbenciloxnbencilsulfanincroman-5- iloxpacético (compuesto 84) 84 Etapa 1. Preparación del éster metílico (8-f3-(4-trifluorometil-benciloxi)benc¡lsulfanil1croman-5-iloxi}acético (compuesto 84A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercapto-croman-5-iloxi)-acético y 79B.
EM m/z 519 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación !8-f3-(4-tr¡fluorometilbenc¡loxi)bencílsulfanincroman-5-iloxi)acético (compuesto 84) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 84A. Punto de fusión 1 13-1 15°C; HPLC: % de área = 97.30, t.r.= 3.140 min. ?=214 nm, fase móvil = acetonitrilo/agua con TFA 0.10%; IR (KBr) cm-1: 2952, 2577, 1742, 1582, 1323, 1 120; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.67-7.74 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.13 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 6.76-6.93 (m, 4H), 6.22 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.54 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.82 (pentet, 2H); EM m/z 505 (M+1 ). Análisis calculado para C26H23F3O5S: C, 61 .90; H, 4.60; encontrado C, 61.41 ; H, 4.50 EJEMPLO 85 Síntesis de ácido {8-r4-(2,5-díclorobenciloxi)bencilsulfanincroman-5- iloxpacético (compuesto 85) 85 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido |8-í4-(2,5-dicloro-benciloxi)bencilsulfanil1croman-5-ilox¡)acét¡co (compuesto 85A) 85A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercapto-croman-5-iloxi)acético y 1 ,4-dicloro-2-(4-clorometilfenoximetil)benceno preparado de manera análoga al ejemplo 71 A. EM m/z 505 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (8-G4-(2.5-d¡clorobenciloxi)bencilsulfan¡n-croman-5-iloxi}acét¡co (compuesto 85) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 85 A. Punto de fusión 98-100°C; IR (KBr) crn-1; 3038, 2854, 1729, 1508, 1240, 1124; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.84-6.96 (m, 3H), 6.26 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 5.5 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.92 (s, 2H), 4.55 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1 .83 (pentet, 2H); E m/z 503 (M-1 ). Análisis calculado para C25H22CI2O5S: C, 59.41 ; H, 4.39; encontrado C, 59.20; H, 4.20 EJEMPLO 86 Síntesis de ácido (8-r4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil1croman 5-iloxi>acético (compuesto 86) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (8-f4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)bencilsulfanincroman-5-ilox¡)acético (compuesto 86A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercaptocroman-5-iloxi)acético y 18B. EM /77/z 490 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (8-[4-(5-trifluoromet¡lp¡ridin-2-il)-bencilsulfan¡ncroman-5-iloxi)acético (compuesto 86) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 86A.
Punto de fusión 178-179°C; IR (KBr) cm-1; 3034, 2577, 1707, 1604, 1332, 1 1 11; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.99-8.24 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.26 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 4.1 1 (t, 2H, J=4.9 Hz), 4.04 (s, 2H), 2.56 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.84 (pentet, 2H); EM m/z 473 (M+1 ). Análisis calculado para C24H2oF3N04S: C, 60.63; H, 4.24, N, 2.95; encontrado C, 60.31 ; H, 4.24; N, 3.02.
EJEMPLO 87 Síntesis de ácido ^7-r5-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil1indan - iloxilacético (compuesto 87) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido {7-[5-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanin¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 87A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3-clorometil-5-(2-clorofenil)isoxazol comercialmente disponible y 12C. EM m/z 430 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-f5-(2-clorofen¡Qisoxazol-3-ilmetilsulfanill¡ndan-4-iloxi)acético (compuesto 87) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 87A. Punto de fusión 161 -162°C; IR (KBr) cm'1; 3177, 3065, 1706, 1475, 1432, 1233; H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 13.00 (bs, 1 H), 7.78-7.85 (m, 1 H), 7.58-7.64 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.15 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 6.84 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.72-2.82 (m, 4H), 1.91 (pentet, 2H); EM m/z 416 (M+1 ). Análisis calculado para C2iH18CIN04S: C, 60.65; H, 4.36, N, 3.37; encontrado C, 60.56; H, 4.28; N, 3.16.
EJEMPLO 88 Síntesis de ácido (7-r3-(2,6-diclorofenil)-5-metil¡soxazol-4-ilmetilsulfanil1- indan-4-iloxi)acético (compuesto 88) Etapa 1 preparación del éster metílico del ácido (7-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-ilmetilsulfanill-indan-4-iloxi)acético (compuesto 88A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 4-bromometil-3-(2,6-diclorofenil)-5-met¡lisoxazol comercialmente disponible y 12C. EM m/z 78 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-r3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-ilmetilsulfanillindan-4-iloxi}acético (compuesto 88) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 88A. Punto de fusión 151-152°C; IR (KBr) cnY1; 3084, 1743, 1430, 1277, 1245, 1 106; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) d 12.97 (sa), 1 H), 7.47-7.70 (m, 3H), 6.90 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 6.52 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.89 (pentet, 2H); E m/ 464 (M+1 ). Análisis calculado para C22H19CI2NO4S: C, 56.90; H, 4.12, N, 3.02; encontrado C, 56.51 ; H, 3.96; N, 2.95.
EJEMPLO 89 Síntesis de ácido ^7-r3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil1- indan-4-iloxi)acético (compuesto 89) 89A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 42c y 12C. EM m/z 464 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido (7-r3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmetilsulfan¡llindan-4-iloxi)acético (compuesto 89) El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 89A. Punto de fusión 166-168°C; HPLC: % de área = 96.95, t.r. = 3.140 min., ? = 214 nm, fase móvil = acetonitrilo/agua/TFA 0.10%; IR (KBr) crn- ; 3140, 3085, 1742, 1322, 1255, 1 109; 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.96 (sa), 1 H), 7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.81 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.23 (s,2H), 2.76 (t, 4H J=7.5 Hz), 1.91 (pentet, 2H); EM m/ 450 (M+1 ). Análisis calculado para C22H18F3 O4S: C, 58.79; H, 4.04, N, 3.12; encontrado C, 58.38; H, 3.92; N, 2.95.
EJEMPLO 90 Síntesis de ácido (7-r2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-etilsulfaninindan-4- iloxpacético (compuesto 90) Etapa 1 . Preparación del éster metílico del ácido (7-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-¡n-etilsulfanillindan-4-iloxi)acético (compuesto 90) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 90A. Punto de fusión 170-172°C; IR (película fina) (KBr) cm"1; 1724, 1471 , 1327, 1239, 1 175, 11 10; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa), 1 H), 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.08 (t, 2H J=7.6 Hz), 2.80 (m, 6H), 1.96 (m, 2H); EM m/z 471 (M-1 ). Análisis calculado para C26H23F3O3S: C, 66.09; H, 4.491 ; encontrado C, 65.95; H, 4.63.
EJEMPLO 91 Síntesis de ácido {7-[2-(4'-tr¡fluorometilbifen¡l-4-il)etin¡ndan-4- iloxijacético (compuesto 91) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (indan-4-iloxQacético (compuesto 91A) 91A El compuesto 91 A se preparó a partir de indan-4-ol y éster de metilo del ácido bromoacético de manera análoga al ejemplo 1C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.00 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 6.79 (d, 1 H, J=7.3 Hz), 6.56 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 1.95 (m, 2H).
Etapa 2. Preparación de ácido (4'-trifluorometilbifenil-4-il)acético (compuesto 91 B) 91 B Se trató gota a gota una mezcla de ácido (4-bromofenil)acétíco (10.2, g, 47.4 mmoles), ácido 4-tnfluorometilfenilbórico (10.0 g, 52.7 mmoles), y un catalizador de paladio sobre carbón al 5% húmedo de agua al 50% (4.6 g) en 50 mi de agua y 8.0 mi de 2-propanol durante 30 minutos con una solución de carbonato sódico (6.8 g, 64.2 mmoles) en 18 mi de agua. La mezcla se calentó a 65-70°C durante 3 horas, a continuación se enfrío a 40°C y se trató con 13.0 mi de una solución de 2-propanol/agua/solución de hidróxido sódico acuosa 2.0 N (70/15/1 ). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de materia filtrante Celite, y la torta de filtro se lavó 5 veces con la anterior solución 2-propanol/agua/solución de hidróxido sódico acuosa 2.0 N. íos filtrados combinados se diluyeron con 125 mi de agua, y la solución se asimiló en el baño de vapor con carbón y se filtró. El filtrado se diluyó con 150 mi adicionales de agua y se acidificó fuertemente por la adición de ácido clorhídrico 4.0 N. el producto precipitado se filtró y se suspendió en 350 mi de agua más 50 mi de metanol. La nueva mezcla se agitó durante varias horas y se volvió a filtrar. El producto bruto se recristalizó a partir de acetonitrilo acuoso. Una muestra recristalizada por segunda vez a partir de acetonitrilo acuoso presentaba un punto de fusión de 158-60°C; EM m/z 280 (M) Etapa 3. Preparación de cloruro de (4'-trifluorometilbifenil-4- iQacetilo (compuesto 91 C) 91C Una suspensión 91 B (2.0 g, 7.1 mmoles) y 5 gotas de N-N-dimetilformamida en 30 mi de diclorometano se enfrió en hielo y se trató gota a gota con una solución de cloruro de oxalilo (0.70 mi, 1.0 g, 8.0 mmoles) en mi de diclorometano. Se retiro el baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se recristalizó rápidamente para producir el intermedio de cloruro de ácido, que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 4. Preparación del éster metílico del ácido (7-G2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)acetillindan-4-ilox¡)acético (compuesto 91 D) Se enfrió en hielo una solución de 91 C (2.1 g, 7.0 mmoles) en 25 mi de 1 ,2-dicloro-etano y se trató con cloruro férrico anhidro (1.2 g, 7.4 mmoles). La mezcla se agitó, y se añadió una solución de 91 A (1.5 g, 7.3 mmoles) en 10 mi de 1 ,2-dicloroetano, gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a 300 g de hielo y de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Los extractos combinados se lavaron con un 5% de solución acuosa de bicarbonato sódico (4 x 250 mi) y salmuera (1 x 250 mi), a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. Una muestra recristal izada a partir de acetato de etilo/hexano presentaba un punto de fusión de 141-143, EM m/z 467 (M-1 ).
Etapa 5. Preparación de éster metílico de ácido (7-G2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)etinindan-4-iloxi)acético (compuesto 91 E) 91 E Se trató gota a gota una solución de 91 D (1 .0 g, 2.1 mmoles) en 0.0 mi de ácido trifluoroacético con trietilsilano (1.5 mi, 1 .1 g, 9.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió a 200 g de hielo y agua. El sólido precipitado se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 250 mi), un 5% de solución acuosa de bicarbonato sódico (4, x 250 mi), y de nuevo con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase normal. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.53 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.77 (m, 8H), 1.94 (m, 2H); Etapa 6. Preparación de ácido (7-r2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)etinindan-4-iloxi}acét¡co (compuesto 91 ) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 91 E. Punto de fusión 188-190°C; IR (película fina) (KBr) crn 1; 1745, 1322, 1252, 1 170, 1112, 1071 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.89 (sa), 1 H), 7.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 6.51 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.75 (m, 8H), 2.45 (m, 2H); EM m/ 439 (M-1 ). Análisis calculado para C26H23F3O3S: C, 70.90; H, 5.26; encontrado C, 70.92; H, .01.
EJEMPLO 92 Síntesis de ácido (5-met¡l-7-r4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-bencilsulfariil1- 2,3-dihidrobenzofuran-4-iloxi)acético (compuesto 92) 92 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-metil-7-f4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanill-2,3-diriidrobenzofuran-4-ilox¡)-acético (compuesto 92A) 92A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 18B y éster de metilo del ácido 7-mercapto-5-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)acético (preparado de manera similar a la descrita para el ejemplo 12C). Punto de fusión 94-95°C; EM m/z 490 (M+1 ) Etapa 2. Preparación de ácido {5-metil-7-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-bencilsulfonil]-2,3-dihidrobenzofuran-4-iloxi)acético (compuesto 92) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 62a. Punto de fusión 155-157°C IR (película fina) cnV ; 1732, 1587, 1416, 1331 , 1211 , 1 129: 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.89 (sa), 1 H), 8.97 (m, 1 H), 8.21 (dd, 1 H, J=2.0, 8.5 Hz), 8.12 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 8.02 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H) 4.48 (t, 2H, J=8.7 Hz), 4.08 (s, H), 3.26 (t, 2H, J=8.7 Hz) 2.02 (s, 3H); EM m/z 479 (M-1 ). Análisis calculado para C-24H20F3NO4S: C, 60.63; H, 4.24; N, 2.95; encontrado C, 60.54; H, 4.19, N, 2.94.
EJEMPLO 93 Síntesis de ácido {8-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfan¡l)croman-5- iloxijacético (compuesto 93) 93 Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (8-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfan¡l)corman-5-ilox¡}acético (compuesto 93A) 93A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 18B y éster metílico del ácido (8-mercaptocroman-5-iloxi)acético. Punto de fusión 122-124°C; EM m/z 489 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (8-í4'-trifluorometilbifenil-4-¡lmetilsulfanil)-croman-5-iloxi}acético (compuesto 93) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 93A. Punto de fusión 170-172°C; IR (película fina) cm" : 1717, 1584, 1473, 1330, 1231 , 1 18; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 7.82 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.28 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.58 (s, 2H) 4.1 1 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 2.56 (t, 2H, J=6.5 Hz) 1.84 (m, 2H); EM m/z 473 (M-1 ). Análisis calculado para C25H21F3O4S: C, 63.28; H, 4.46; Encontrado C, 23.28; H, 4.26 EJEMPLO 94 Síntesis de ácido {8-f5-(4-trif¡uorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil1 croman-5-iloxi>acético (compuesto 94) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (8-f5-(4- trifluorometil-feninisoxazol-3-ilmetilsulfan¡ncroman-5-iloxnacético (compuesto El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 42 C y éster metílico del ácido (8-mercaptocroman-5- iloxi)acético.
Punto de fusión 1 12-1 13°C; E m/z 480 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido l8-f5-(4-trfluorometilfen¡hisoxazol-3-¡lmetilsulfanil1croman-5-iloxi}acético (compuesto 94) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplol utilizando 94A. el producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para producir el producto final. Punto de fusión 171 -173°C; IR (película fina) cnY : 1722, 1432, 1322, 1232, 1 103, 1065; 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.94 (sa), 1 H), 8.01 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.09 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 6.29 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.04 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.83 (m, 2H); EM m/z 464 (M-1 ). Análisis calculado para C22H18F3NO5S: C, 56.77; H, 3.90, N, 3.04; Encontrado C, 56.80; H, 3.58, N, 3.07 EJEMPLO 95 Síntesis de ácido (8-r5-(4-clorofenil)¡soxazol-3-¡lmetilsulfanillcroman-5- iloxi>acético (compuesto 95) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (8-G5-(4-clororenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanillcroman-5-iloxi)acético (compuesto 95A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3-clorometil-5-(4-clorofenil)isoxazol y éster metílico del ácido (8-mercaptocroman-5-iloxi)acético.
Punto de fusión 131-133°C; EM m/z 446 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (8-í5-(4-clorofen¡n¡soxazol-3-ilmetilsulfanil1-croman-5-iloxi)acético (compuesto 95) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplol utilizando 95A. Punto de fusión 181 -183°C; IR (película f¡na) cm-1: 1723, 1612, 1479, 1428, 1231 , 1 134; 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.95 (sa), 1 H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.02 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.29 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0 Hz) 4.01 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.83 (m, 2H); EM m/z 430 (M-1 ). Análisis calculado para C2iH 8CIN05S: C, 58.40; H, 4.20, N, 3.24; Encontrado C, 58.30; H, 3.91 , N, 3.28 EJEMPLO 96 Síntesis de ácido {4-r5-(4-clorofenil)isoxazoi-3-ilmetHsulfanin-2-metil- fenoxflacético (compuesto 96) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (4-G5-(4-clororen¡n-isoxazol-3-ilmetilsulfanill-2-metilfenoxi)acético (compuesto 96A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3-clorometil-5-(4-clorofenil)isoxazol 2C.
Punto de fusión 79-80°C; EM m/z 404 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (4-f5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil1-2-metilfenoxi)acético (compuesto 96) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando 96A. Punto de fusión 152-153°C; IR (película fina) crn"1: 1724, 1495, 1433, 1309, 1225, 1 196; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (sa), 1 H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, 1 H, J=1.5 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J=2.1 , 8.4 Hz), 6.97 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.1 1 (s, 2H), 2.0 (s, 3H); EM m/z 388 (M-1 ). Análisis calculado para C19H16CIN04S: C, 58.54; H, 4.14, N, 3.59; Encontrado C, 58.53; H, 4.08, N, 3.50 EJEMPLO 97 Síntesis de ácido {7-r5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfaninindan-4- iloxiiacético (compuesto 97) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido |7-f5-(4-clororen¡l)-isoxazol-3-ilmetilsulfaninindan-4-iloxi)acético (compuesto 97A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3-clorometil-5-(4-cloro-enil)isoxazol y 12C.
Punto de fusión 112-114°C; EMm/z430 (M+1).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-r5-(4-clorofenil)ísoxazol-3-¡lmetilsulfanil1indan-4-iloxi)acético (compuesto 97) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplol utilizando 97A. Punto de fusión 157-159°C; IR (película fina) cm"1: 1731, 1612, 1465, 1433, 1231, 1110; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.92 (m, 2H); EM m/z414 (M-1). Análisis calculado para C2iH18CIN04S: C, 68.65; H, 4.36, N, 3.37; Encontrado C, 60.62; H, 4.10, N, 3.31 EJEMPLO 98 Síntesis de ácido {7-r3-(4-clorofenil)¡soxazol-5-ilmetilsulfaninindan-4- iloxi)acético (compuesto 98) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (7-[3-(4-clororenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil1¡ndan-4-iloxi}acético (compuesto 98A) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 5-clorometil-3-(4-cloro-fenil)-isoxazol y 12C.
Punto de fusión 92-94°C; EM m/z 430 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (7-["3-(4-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfan¡n¡ndan-4-¡loxi)acético (compuesto 98) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplol utilizando 98A. Punto de fusión 158-160°C; IR (película fina) crn 1: 1741 , 1574, 1476, 1429, 1252, 1 1 10; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (m, 2H). 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 6.72 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.91 (m, 2H); EM m/z 414 (M-1 ). Análisis calculado para C2iH18CIN04S: C, 60.65; H, 4.36, N, 3.37; Encontrado C, 60.55; H, 4.17, N, 3.34 EJEMPLO 99 Síntesis de ácido 5-cloro-2-metil-4-r5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3- ilmetilsulfanillfenoxftacético (compuesto 99) Etapa 1. Preparación del éster metílico del ácido (5-cloro-2-metil-4-r5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfaninfenoxi)acétíco (compuesto El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando 3-clorometil-5-(4-clorofenil)isoxazol y 20C.
Punto de fusión 120-121 °C; EM m/z 472 (M+1 ).
Etapa 2. Preparación de ácido (5-cloro-2-metil-4-[5-(4-tr¡fluorometilfenil)-isoxazol-3-ilmet¡lsulfaninfenoxi)acético (compuesto 99) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplol utilizando 99A. Punto de fusión 180-182°C; IR (película fina) cm'1: 1743, 1484, 1325, 1236, 1 165, 111 1 ; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.03 (br s, 1 H), 8.03 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); EM m/z 456 (M-1 ). Análisis calculado para C20H15CIF3NO4S: C, 52.47; H, 3.30, N, 3.06; Encontrado C, 52.39; H, 3.02, N, 2.86 EJEMPLO 100 Síntesis de ácido 2-f2-butil-4-({-4r-4(trifluorometil)feninfenil>metiltio)- fenoxilacético (compuesto 100) 100A Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (42.9 g, 0.12 moles) en 400 mi de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y se enfría a - 78°C. Se añadió gota a gota hidruro sódico (60% en aceite mineral, 6.0 g, 0.15 moles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, a continuación se añadió gota a gota 2-metoxicinamaldehído (16.2 g, 0.10 moles) en 200 mi de THF a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió agua (200 mi) y éter dietílico (800 mi). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal para obtener el producto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.48 -6.56 (m, 7H), 5.32 (d, 1 H), 5.16 (d, 1 H), 3.84 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación de 2-buti-1-metoxibenceno (compuesto 100B) Se hidrogenó una mezcla del producto del ejemplo 100A (12.8 g, 0.08 moles) y paladio/carbono (10%, 50% de agua, 12 g) en 400 mi de acetato de etilo a 344.75 kPa a temperatura ambiente durante una noche, a continuación se filtró a través de Celite®, y se concentró para obtener 100 B. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Etapa 3. Preparación de 2-butilfenol (compuesto 100C) A una solución agitada del producto del ejemplo 100B (13.1 g, 0.08 moles) en 400ml de diclorometano a -78°C, se añadió gota a gota solución de tribromuro de boro (100.2 g, 0.4 moles) en 200 mi de d ¡clore-metano. Después de la conclusión de la adición de tribromuro de boro, la mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora, y a continuación se alcanzó la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C, y se inactivo con cuidado con 100 mi de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico, y se concentró para obtener 100C. 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, 1 H), 6.78 (d, H), 4.61 (sa, H), 2.61 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
Etapa 4. Preparación de (3-butil-4-hidroxifenil)tiocarbonitrilo (compuesto 100D) 100D El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 B con el producto del ejemplo 100C (2.38 g, 0.016 moles), tocionato sódico (5.14 g, 0.063 moles), bromuro sódico (1.63 g, 0.016 moles), y bromo (2.8 g, 0.017 moles) en metanol. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (m, 2H), 6.81 (s, 1 H), 5.49 (sa, 1 H), 2.60 (m, 2H), 1 .59 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
Etapa 5. Preparación de 2-(2-butil-4-cianotiofenoxi)acetato de metilo (compuesto 100E). 100E El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 C con el producto del ejemplo 100D (2.80 g, 0.014 moles), bromo de metilo (2.28 g, 0.015 moles), y carbonato de cesio (6.60 g, 0.020 moles), en 100 mi de acetonitrilo.
H-RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.38 (m, 2H), 6.72 (d, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). Etapa 6. Preparación de 2-(2-butil-4-sulfanilfenox¡)acetato de metilo (compuesto 100R. 100F El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 D con el producto del ejemplo 100E (2.79 g, 10.0 moles), ditiotreitol (3.08 g, 0.0 moles), y fosfato diácidico potásico 0.2 M (15 mi), en 60 mi de metanol.. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.1 1 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 4.61 (s, (s, 3H), 3.36 (s, 1 H), 2.63 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 Etapa Preparación de 2-f2-butil-4-f(4-r4- (trifluorometil)feninfenil)-metiltio)fenoxilacetato de metilo (compuestos 100G) 100G El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando el producto del ejemplo 100F y 1-(bromometil)-4-[4-((trifluorometil)fenil]benceno preparado a partir de tribromuro fosforoso y (4'-trifluorometilbifenil-14-il)metanol de manera análoga al ejemplo 3B. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (m, 4H), 7.51 (d, 1 H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Etapa 8. Preparación de ácido 2-f2-butil-4-((4-r4-(trifluorometil)feninfenil)-metiltio)fenoxnacetato de metilo (compuestos 100) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 con el producto del ejemplo 100G. Punto de fusión 55-157°C; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). 7.17 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, 3H); EM m/z 473 (M-1 ) Análisis calculado para C26H25O3SF3: C, 65.81 ; H, 5.31 , Encontrado C, 65.95; H, 5.36 EJEMPLO 101 Preparación de ácido (6-metil-8-r4-(4-trifluorometilbencilox¡)bencil- sulfanillcroman-5-ilox¡)acético (compuesto 101). 101 Etapa 1. Ester metílico de ácido (6-metil-8-r4-(4-trifluorometilbenciloxi)-bencilsulfanincroman-5-iloxi>acético (compuesto 101 A) 101A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (8-mercapto-6-metilcroman-5-iloxi)acético y el producto del ejemplo 14B. EM m/2 533 ( +1 ) Etapa 2. Acido (6-metil-8-r4-(4-trifluoroiTietilbenciloxi)-bencil-sulfanil1croman-5-iloxi)acético (compuesto 101 ) Se añadió una solución de KOH 2N (5 mi) a una suspensión agitada del producto del ejemplo 101 A (0.4 g, 0.75 mmoles) en 2-3 mi de metanol, y la mezcla se calentó brevemente sobre un baño de vapor hasta que se volvió casi transparente, y a continuación se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con 15-20 mi de hielo-agua y se acidificó con H3PO4. Después de 15 minutos, el precipitado se filtró, se lavó 3 veces con agua, y se secó para obtener el producto del título 0.2 g, 51 %. 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83 (s, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.79 (quint, 2H); EM m/z 517 (M-1 ) EJEMPLO 102 Preparación de ácido (4-f5-(4-trifluorometilfenil)isoxazon-3-ilmetilsulfanill-5,6 J,8-tetrahidronaftalen-1 -iloxi)acético (compuesto 102).
Etapa 1. Ester metílico de ácido (4-í5-(4-tr¡fluorometilfeninisoxazol)-3-ilmetilsulfan¡n-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iloxilacético (compuesto 102A) 102A El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 F utilizando éster metílico del ácido (4-mercapto-5,6,7,8-tetrahidrofaftalen-1-iloxi)acético y el producto del ejemplo 42C; recristalizando con metanol para obtener el compuesto del título. EM m/z 478 (M+1 ) Etapa 2. Acido {4~r5-(4-trifluorometílfeníl)isoxazol)-3-ilmetilsulfanil1-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iloxi>acético (compuesto 102 El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 utilizando el producto del ejemplo 102A. Punto de fusión 167-170°C; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, 2H, J=8 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.07 (s, 1 H), 6.58 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.53 (m, 2H); EM m/z 464 (M-1 ) Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse utilizando procedimientos de química combinatoria. En particular, los compuestos de los ejemplos 103-134 se prepararon utilizando química combinatoria análoga a la descrita anteriormente en los ejemplos 1-102. Los procedimientos de química combinatoria, útiles en la presente invención, incluyen aquellos en los que un alcohol activado se pone en contacto con un tiol seguido de Ja saponificación del éster resultante para obtener los productos deseados. Dichos procedimientos pueden verse en el esquema 1 descrito, anteriormente donde el compuesto D es un tiol ejemplar, el compuesto Y es un alcohol activado ejemplar, y el compuesto F es un producto deseado ejemplar.
EJEMPLO 103-134 Ejemplo n° Nombre EM m/z 129 ácido {4-[3-(2-fluorofenoxi)bencilsulfanil]-2,6- 411.2 dimetil-fenoxi acético 30 ácido [4-(3-{4-[2-(3-cloro-4- 531.31 ciclohexilfenil)etil]piperacin-1-il}et¡lsulfanil)-2- metilfenoxijacético 131 ácido [5-metoxi-2-metil-4-(2-{4-[2-(3- 561 .37 fenilbenzofuran-7-il)-etil]piperacin-1- il}etilsulfanil)fenoxi]acético 132 Ácido {4-[2-(2,6-difenilpiperidin-1-il)etilsulfanil]-5- 492.31 metoxi-2-metilfenoxi}acético 133 ácido [2-metil-4-(2-{4-[2-(3-fenilbenofuran-7- 531.32 il)etil]-piperacin-1-il}etilsulfanil)fenoxi]acético 134 ácido {4-[2-(2-2,6-difenilpiperidin-1-il)etilsulfanil]- 462.25 2-metil-fenoxi}acético La preparación de los ejemplos 103-134 se describe adicionalmente a continuación. Preparación de tioles utilizado en procedimientos combinatorios.
Tiol WW Preparación de 2,5-dimetil-4-tiocianatofenol (compuesto WWA) WWA El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto 1 B. 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.0 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (s, 1 H), 2.3 (s,3H), 2.04 (s,3H); EMm/z180 (m+1).
Preparación del éster metílico del ácido (2,5-dimetil-4-tiocianatofenoxiVacético (compuesto WWB) WWB El compuesto del título se preparó a partir del compuesto WWA de manera análoga al compuesto 1C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), (s, 2H), 3.76 (s, 3H), (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); EM m/z 250 (m+1).
Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-2,5-dimetilfenoxOacético (compuesto WW) WW El compuesto del título se preparó a partir del compuesto WWB de manera análoga al compuesto 1 D. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (s, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); EM m/z 227 (M+1 ).
Tiol XX Preparación de 2,6-dimetil-4-tiocianatofenol (compuesto XXA) XXA El compuesto XXA se preparó a partir de 2,6-dimetilfenol de manera análoga a la descrita para el compuesto 1B. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1 H), 7.22 (s, 2H), 2.13 Preparación del éster metílico del ácido (2,6-dimetil-4-tiocianatofenoxQ-acético (compuesto XXB) XXB El compuesto XXB se preparó a partir del compuesto XXA de manera análoga a la descrita para el compuesto C para obtener 2.5 g (46%) del compuesto del título, suficientemente puro ara su posterior utilización.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-2,6-dimetilfenoxQ-acético (compuesto XX) XX El compuesto XX se preparó a partir del compuesto XXB de manera análoga a la descrita para el compuesto 1 D, para obtener, después de la purificación por cromatografía en columna ultra-rápida (elución por gradiente: 100% de hexanos a 30% de AcoEt/hexanos), 1.8 g (82%) del compuesto del título. 1H-R N (400 Hz, DMSO-d6) d 6.90 (s, 2H), 5.51 (s, 1 H), 4.39 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); EM m/z 225 (M-1).
Tiol YY Preparación de 4-tiocianato-5,6,7,8-tetrariidronaftalen-1-ol (compuesto YYA) YYA Se disolvió 5,6,7,8-tetrahifronaftalen-l-ol (1 g, 6.8 mmoles) en 25 mi de acetonitrilo. Se añadieron tiocianato sódico (1.76 g, 22 mmoles) y bromuro sódico (0.7 g, 6.8 mmoles) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió bromo (1.2 g, 7.48 mmoles), gota a gota, durante 5 minutos. Se dejó agitar la solución naranja durante dos horas. Se añadió salmuera y el producto bruto se extrajo dos veces en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, e secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y concentraron. El producto de título (1.28 g, 92%) se obtuvo por cromatografía de fase normal. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.1 (s, H), 7.40 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.61 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.70 (m, 4H).
EM A77/Z 278 (m+1 ).
Preparación del éster metílico del ácido (4-tiocianato)-5, 6,7,8-tetrahidro-na talen-1-iloxi)acético (compuesto YYB) YYB El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 C utilizando el compuesto YYA. 1H-RMN (400 Hz, D SO-d6) d 7.4 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.80 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 )m, 2H), 2.59 (m. 2H), 1.70 (m, 4H). EM m/z 278 (m+1 ).
Preparación del éster metílico del ácido (4-mercapto-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-acético ícompuesto YY) YY El compuesto del título de preparó de manera análoga al ejemplo D, utilizando el compuesto YYB. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.55 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 4.71 (s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.65 (m 4H). EM m/z 253 (m+1 ).
Tiol ZZ Preparación de 4-tiocianatofenol (compuesto ZZA) ZZA El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 B utilizando fenol. EM m/z 152 (M+1 ).
Preparación del éster metílico del ácido (4-tiocianatofenoxOacético (compuesto ZZB) ZZB el compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 C utilizando ZZA. EM m/z 224 (M+1 ).
Preparación del éster metílico del ácido (4-mercaptofenoxOacético (compuesto ZZ) zz El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 1 D, utilizando ZZB. EM m/z 197 (M-1 ).
Preparación de Ejemplos 103-134 Preparación del alcohol: Los alcoholes apropiados en forma de sal (0.65 mmoles) se disolvieron en 3.0 de MeOH bajo en agua. Se añadió MP-CO3 (3.21 mmoles/g, 3.70 equivalentes a alcohol, 2.4 mmoles) a cada frasco que contenía el alcohol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las muestras se filtraron, a continuación, en frascos tarados y se concentraron.
Activación del alcohol Cada muestra de alcohol se diluyó hasta 0.15 mi de cada se llevó a un tubo de reacción. Se añadieron mmoles/g, 2 equivalentes a alcohol, 0.3 mmoles) y 25 µ? de cloruro de metanosulfonilo a cada tubo de reacción. Los tubos de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las muestras se filtraron, a continuación, en tubo de recogida, la resina se lavó con dos partes alícuotas de 1.0 mi de DC y se concentró.
Alquilación Los ejemplos 103-134 se sintetizaron de la siguiente manera, utilizando los productos de tiol 2C, WW, XX, YY o XX y el alcohol activado o haluro de alquilo apropiados. Cada tiol se diluyó en 0.15 M con CH3CN y cada alcohol activado se diluyó hasta 0.15 M con CH3CN. Las alícuotas de 1 .0 mi de cada tiol (0.15 mmoles) y las alícuotas de 1.0 mi de cada alcohol activado (1.0 equivalentes, 0.15 mmoles). Los tubos de reacción se agitaron a 60°C durante 2.5 horas. Las mezclas de reacción se filtraron a los tubos de recogida, la resina se lavó con dos partes alícuotas de 1 .0 mi de CH3CN, y se concentró.
Saponificación Los ejemplos 103-134 se sintetizaron de la siguiente manera, utilizando los productos de la anterior etapa de alquilación. Cada producto de alquilación se diluyó con 3.0 mi de LiOH 0.5 M en una relación de 4: 1 de metox¡etanol:H20, se agitó a 60°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A cada reacción, se añadió 1 .0 mi de HCI 1 N y 1.0 mi de salmuera. Cada reacción se extrajo dos veces con 2.0 mi de AcoEt, y las fases orgánicas se concentraron para obtener los productos deseados.
Ensayos biológicos Los compuestos de la presente invención han demostrado una actividad de modulación de PPAR en los ensayos estándares comúnmente empleados por los expertos en la técnica. Por consiguiente, dichos compuestos y dichas formulaciones que comprenden dichos compuestos son útiles para suprimir el apetito, modular la leptina, y tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia, la dislipidemia, la obesidad, los trastornos alimentarios, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la hipertrigliceridemia, la hiperinsulinemia y la diabetes.
A. Mediciones de selectividad 1. Prueba A. Ensayo de transfección transitoria que utiliza la línea celular de hepatoma HepG2 Las células HepG2 se transfectaron temporalmente con plásmidos de expresión que codifican receptores quiméricos de hPPARa, hPPARp o mPPARy y un indicador que contenía la secuencia de activación aguas arriba de levaduras (UAS) aguas arriba del promotor viral E1 B que controla un gen indicador de luciferasa. Además, el plásmído pRSVp-gal se utilizó para controlar la eficacia de transfección. Las células HepG2 se cultivaron en DMEM suplementado con un 10% de FBS y una solución 1µ?t? de amino ácido no esencial. El primer día, las células se dividieron en placas de 100 mm en 2.5 x 106/cápsula y se incubaron, durante una noche, a 37°C de CO2 5%. El segundo día, las células se transfectaron temporalmente con ADN plasmídico que codifica un receptor quimérico, el gen indicador de luciferasa; y ß-gal. Para cada placa de 100 mm, se mezclaron 15pg de ADN (PG5E1 b) indicador de luciferasa, 15 pg de ADN receptor quimérico de Gal4-PPAR, y 1.5 g de ADN plasmídico de ß-gal con 1.4 mi de opti-MEM (medio libre de suero) en el tubo. Se añadieron 25 µ? de reactivo Lipofectamina-2000 a 1 .4 mi de opti-MEM (medio libre de suero) en el tubo, y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. El reactivo Lipofectamina-2000 diluido se combinó con la mezcla de ADN, y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir el medio recién preparado a cada placa de 100 mm de células, se añadieron 2.8 mi e mezcla Lipofectamina 2000-ADN gota a gota a la placa de 100 mm que contenía 14 mi de medio, y se incubó a 37°C durante una noche. El tercer día, las células se tripsinizaron fuera de las cápsulas de 100 mi, y se resembraron en placas de 96 pocilios. Las células se sembraron a 2.5x104 células en pocilio en 150 µ? del medio y se añadieron 50 pl del compuesto diluido en el medio. El compuesto de la prueba añadido se encontraba en un intervalo de 50 µ? a 50 pM. Después de la adición de los compuestos, las placas se incubaron a 37°C durante 24 horas. Posteriormente, las células se lavaron una vez con 100 µ? de PBS, se lisaron y procesaron para medir la actividad de luciferasa y de ß-gal utilizando un kit Dual-Light de luciferasa de Tropix ®, según las recomendaciones del fabricante, sobre un luminómetro EG&G Bethold MicroLumat LB96P. Los valores de CE50 se obtuvieron utilizando el programa GraphPad Prism . Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad para ambos PPARa y PPARp. Los compuestos de la presente invención exhibían un intervalo de CE50 de Hep G2-hBeta ("CE50p") y CE50 de Hep G2-Halfa ("CEsoa") desde mayor que 0 a aproximadamente 20 µ?. Específicamente, como se ve en el Cuadro 1 , los CE50 de HepG2-hBeta y los CE50 de G2h-alfa están dentro de los siguientes 6 grupos: I) >0-300 nM II) >300-500 nM III) >500-1000 nM IV) > 1000-2000 nM V) >2000-5000 nM VI) >5000 nM CUADRO 1 Compuesto CE50p nM CE50a nM (Grupo) (Grupo) 1 I I 3 I V 4 I I IV - 7 I I 9 I I I II 11 I III 12 I - 14 I I I - 16 I I 17 IV V 18 I VI 19 I I I V 21 I I 22 IV III 23 I I V IV 26 I - 27 V III 28 IV IV 29 I .1 IV IV 31 VI IV 32 II IV 33 IV IV 34 I 1 II 1 36 V 1 37 I - 38 I - 39 I - 40 III - 41 I V 42 I V 43 I III 44 III VI 45 I - 46 I 1 47 VI - 48 I V 49 i II 50 V - 51 V - 52 I II 53 I IV 54 II - 57 V IV 58 V - 59 IV IV 60 VI - 61 II - 62 IV VI 63 I V 64 VI - 65 VI - 66 VI - 67 I - 68 IV - 69 V - 70 III - 71 III - 72 IV - 73 I V 74 I V 75 III - 76 IV - 77 II - 78 II - 79 II VI 80 IV - 81 VI 84 II VI 85 IV - 87 V - 88 VI - 89 IV - 90 III - 91 V - 92 I I 93 III - 97 III VI 98 V - 99 II -00 III - Efecto de los moduladores de PPAR sobre las concentraciones de lípidos v apoproteínas humanas A1 en el ratón transqénico de hApoAl Los ratones, transgénicos para apoA1 humana, e compraron en los laboratorios Jackson. A todos los animales se les permitió pienso normal (Ralston-Purina) y agua a voluntad en habitáculos con temperatura controlada, durante un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad que empezó las luces encendidas a las 6 am. Durante la fase de tratamiento del estudio, a los ratones se les administró, por sonda nanoggástrica oral, entre las 6 y 9 am, un vehpiculo de suspensión, se carboximetilcelulosa 1.5% más 0.2% de Tween-20 (CMCT-Tween), que contenía los compuestos especificados. Los animales de control recibieron sólo el vehículo. El volumen del vehículo representaba el 0.25% del peso corporal. Bajo anestesia, se extrajo semanalmente, sangre de la cola, por la mañana los días indicados del estudio. Finalmente, se tomaron muestras de tejidos (hígado, intestino, grasa y músculo) para estudiar los efectos en los genes que llevan a cabo el metabolismo lipídico. Cada uno de los compuestos de la presente invención, que fueron ensayados, dieron lugar a un incremento significativo de HDL d}frente a los observados para los animales de control. Además, estos compuestos dieron como resultado niveles de triglicéridos inferiores a los observados en los controles. Los compuestos de la presente invención ensayados en el modelo de ratón transgénico apoya mostraron una gama de aumento de HDL-c y reducción de los triglicéridos cuando se administraban 30 mg por kilo y por día. Por ejemplo, el Ejemplo 4 aumentó el nivel de HDL-c en un 97% y redujo en un 65% los triglicéridos respecto de la población de control, el ejemplo 6 elevó en un 24% el nivel de HDL-c y redujo en un 59% los triglicéridos respecto de la población de control, y el Ejemplo 3 elevó en un 9% el nivel de HDL-c y redujo en un 70% los triglicéridos respecto a la población del control.
C. Efecto de los compuestos de la invención en los monos Cynomolqus Insulinoresistentes o diabéticos Se trataron mono Cynomolgus que eran insulinoresistentes o diabéticos (tipo II), durante 8 semanas con ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético con modo de dosis creciente (0.1 a 1 mg/kg). se tomó muestra del plasma cada dos semanas y se analizaron los niveles glicémicos y de leptina. El peso corporal también se midió, en diversos momentos puntuales a lo largo del estudio. Los datos de peso corporal medio de los monos diabéticos se presentan en el Cuadro 2 y los datos de peso corporal medio de los monos insulinoresistentes se presentan en el Cuadro 3.
CUADRO 2 Peso corporal medio de los monos diabéticos -7 smnas -4 smnas Media 2 smnas 5 smnas 7 smnas 8 smnas Basal Media Ctrl 8.10 8.05 8.08 8.17 8.18 8.17 8.19 diabético Desv típica Ctl 3.77 3.77 3.77 3.74 3.70 3.70 3.64 Diab ETM Ctl Diab 1.89 1.88 1.89 1.87 1.85 1.85 1.82 Media exprtal. 8.84 8.91 8.87 8.75 8.37 8.08 7.80 Diabético Desv. Típica 3.73 3.68 3.70 3.61 3.52 3.34 3.20 exprtal diab ETM exprtal diab 1.32 1.30 1.31 1.28 1.24 1.18 1.13 IR = Insulinoresistente, Diab = diabético, Ctl = control, exprtal = experimental, Desv. Típica = desviación típica, ETM = Error típico de la media CUADRO 2 Peso corporal medio de los monos diabéticos -7 smnas -4 smnas Media 2 smnas 5 smnas 7 smnas 8 smnas Basal Media Ctrl IR 6.18 6.15 6.17 6.04 6.00 5.94 5.91 Desv típica Ctl IR 3.48 3.43 3.46 3.22 3.19 3.16 3.17 ETM Ctl IR 1.74 1.72 1.73 1.61 1.60 1.58 1.59 Media exprtal. IR 5.25 5.32 5.29 5.26 5.04 4.91 4.71 Desvío típica 3.17 3.22 3.19 3.42 3.40 3.34 3.20 exprtal IR ETM exprtal IR 0.95 0.97 0.96 1.03 1.03 1.01 0.96 IR= Insulinoresistente, Diab=diabético, Ctl= control, exprtal = experimental, Desv. Típica = desviación típica, ETM = Error típico de la media Los valores de leptina en plasma, presentado como valores básales frente a un tratamiento de 8 semanas, se determinaron por el ensayo ELISA y se presentan en el Cuadro 4. El efecto del ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilb¡fenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acét¡co sobre los valores de leptina en plasma en los monos Cynomolgus obesos diabéticos e insulinoresistentes se demuestra por el menor incremento de los valores de leptina en plasma observador en los animales tratados. La cantidad de insulina exógena que los monos diabéticos recibían para mantener los niveles apropiados de glucosa, la necesidad de insulina exógena, también se representa en el Cuadro 4 como valores básales drente a un tratamiento de 8 semanas. Por definición, los monos insulinoresistentes no son aún diabéticos y no reciben insulina exógena. Una reducción de las necesidades de insulina exógena es una medida de sensibilidad mejorada a la insulina y de control de la glucosa.
CUADRO 4 Leptina e insulina exógena Pretratamiento Postratamiento Necesidad de insulina exógena (u/día) Controles diabéticos 89 ± 71 101 + 73 Diabéticos tratados 66 ± 16 18 ± 4 Leptina (ng/ml) Controles diabéticos 6.55 ± 1.38 18.83 ± 0.24 Diabéticos tratados 7.22 ± 0.93 10.89 ± 2.7 Controles 9.85 ± 0.45 13.60 ± 3.45 insulinoresistentes Insulinoresitentes 7.33 + 1.16 5.73 ± 2.14 tratados Formulaciones Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos incluyen, por ejemplo, otros agentes para el tratamiento, control o prevención de la hipercolesteremia, la dislipidemia, la obesidad, la hiperglucemia, la aterosclerosis, la hipertrigliceridemia la hiperinsulinemia. Los compuestos de la presente invención, pueden administrarse, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para la supresión del apetito y la modulación de la leptina. Estos compuestos, son de este modo, apropiados para la formulación de la administración adecuada a mamíferos para la prevención y el tratamiento de tales trastornos. Los siguientes ejemplos muestran, además, las formulaciones usuales proporcionadas por la invención.
Formulación 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven en la solución salina para la administración IV a un paciente Formulación 2 Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se prensan un comprimido que también es apropiado para su administración oral a paciente.
Formulación 3 Los ingredientes se combinan y trituran para obtener un material apropiado para llenar cápsulas de gelatina dura administradas a un paciente.
Formulación 4 Los ingredientes se combinan por fusión y a continuación se vierten en moldes que contienen un peso total de 2.5 g.
Al describir e ilustrar las realizaciones de la invención, no se ha pretendido que estas realizaciones muestren y describan todas las posibles formas de la invención. Los términos utilizados en la especificación son términos descriptivos y no limitativos, y se entiende que se pueden realizar diversos cambios sin salirse del espíritu y del alcance de la invención.

Claims (15)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES
  3. Dmpuesto de fórmula (I):
  4. H y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2-, o -S(O)-; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente fenilo o piridinilo sustituido o insustituido; 1 2 N-- está ausente; R y R se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7, o junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre cinco a ocho miembros; R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -S H , -CF3, -S(0)palquilo, S(0)pahlo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H; -CO2R5, o -NR6R7; siempre que al menos uno de R1-R4 sea H, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, 0(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH , -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02ahlo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Xo es S; X1 está ausente; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo sustituido o insustituido; _ está ausente; R es hidrógeno; R es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, - CF3, -S(0)palquilo, -S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02R5, o -NR6R7, R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -CO2alquilo, -CO2arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de entre 4 a 7 miembros que tiene entre 1 a 3 heteroátomos; m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 1 ; y r es 0. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Xo es S; X1 está ausente; Ar es fenilo, Ar2 es fenilo sustituido: está ausente; R es hidrógeno; R2 es alcoxi inferior; R3 es alquilo inferior; R4 es hidrógeno; q es 1 ; y r es 0. 4.- Un compuesto que tiene la fórmula II: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Xo y X1 independientemente están ausentes, son O, S, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-, -S(0)2, o -S(O)-; Ar y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, siempre que Ar1 no sea tiazolilo u oxazolilo; * / ' / \>1 V1 está ausente, o cuando está presente, v-- es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que está sustituida o insustituida, en donde dicha cadena tiene de 1 a 4 átomos que manera que _ Ar1, X1, (CH2)r, y Ar2, formen juntos un anillo de cuatro a ocho miembros; R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H; -CO2R5, o -NR6R7; R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -CO2alquilo, -CO2arilo, SO2alquilo, -SO2arilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; _ es una cadena de hidrocarburo o una cadena de hidrocarburo-heteroátomos saturado o insaturado, sustituido o insustituido que tiene entre 3 y 6 átomos en donde el átomo de la posición 2 está conectado con el átomo de carbono de la posición 3 para formar un anillo de cinco a ocho miembros; m es 0 a 5; p es 0 a 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6.
  5. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Xo es S; X1 es O; Ar1 es fenilo; Ar2 es 4-trifluorometilfenilo; está ausente, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior; R4 hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior; m es 0 a 5; p es 0, 1 ó 2; q es 1 ; r i ; y es -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NR4-CH2-, COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2--CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2 NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, 0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque _ es CH2CH2CO-O-, CH2-CH2-O-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, CH2-HC=CH-, -CH2CH2-N R4-CH2-, -COCH=CH-0-, 0-CH=CH-CO-, CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR4-CH2-CH2-, -NR4CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-CO, o -CH2-CH2-CO-NR4-.
  7. 7.- Un compuesto seleccionado entre: ácido [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(2',4'-diclorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]-acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]acético; ácido [4-(4'-fluorobifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metilfenoxi]acético; ácido [7-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)indan-4-iloxi]acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benc¡lsulfanil]-fenox¡}acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-trifluorometox¡bifenil-3-ilmetilsulfanil)fenoxi]-acético; ácido {{5-metoxi-2- met¡l-4-[4-(5-tr¡fluorometilpirid¡n-2-il)bencilsulfan¡l]-fenoxi}acét¡co; ácido {5-metox¡-2-metil-4-[6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-3-ilmetilsulfan ácido [3-metoxi-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)fenoxi]ac0tico; ácido {5-metox¡-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometilbifen¡l-4-il)etilsulfanil]fenoxi}-acético; ácido (4-{4-[2-(3-fluorofenil)vinil]benmcilsulfanil}-5-metoxi-2-metilfenoxi)-acético; ácido [5-metoxi-2-met¡l-4-(3-metil-4'-trifIuorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoxi]acético; ácido {4-[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metoxi-2-metilfenoxi}-acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometilfen¡l)¡soxazol-3-ilmetilsulfanil]fenox¡}acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(4'-tnfluorometilbifenil-3-¡lmetilsulfanil)fenoxi]-acéti ácido {7-[4-(4-trifluorometilbenc¡loxi)bencilsulfanil]¡ndan-4-ilox¡}acético; ácido {5-met¡l-7-[4-(5-trifluorometilpiridini-2-il)bencilsulfan¡l]-2,3-dih¡dro-benzofuran iloxijacético; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con un vehículo, un diluyente o un excipiente.
  9. 9.- El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, prevenir o controlar la diabetes mellitus no insulinodependiente en un mamífero.
  10. 10.- El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, prevenir o controlar la obesidad en un mamífero.
  11. 11. - El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para modular los niveles de leptina en un mamífero.
  12. 12. - El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, prevenir o controlar la dislipidemia en un mamífero.
  13. 13. - El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, prevenir o controlar la hipercolesteremia en un mamífero.
  14. 14. - Un procedimiento para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende hacer reaccionar: con en donde: Xo es OH o SH; X1 está ausente, es O o S; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, está ausente, o es una cadena de hidrocarburo o una cadena de hidrocarburo-heteroátomo saturada o insaturada, sustituida o insustituida, tiene entre 0 y 3 átomos, en donde se forma un anillo de cuatro a ocho miembros condensado con Ar1 y Ar2, donde si i está ausente y o bien " — " es un enlace, entonces Ar se enlaza directamente con Ar2; R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)mCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, -S(0)par¡lo, -(CH2)mOR8, -(CH2)mNR9R10, -COR8, -C02H, -C02R8, o -NR9R10, o tomados conjuntamente forman un anillo de entre cinco y ocho miembros; R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, -0-(CH2)pCF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palquilo, S(0)parilo, -(CH2)mOR8, -(CH2)mNR9R10, -COR8, -C02H; -C02R8, o -NR9R10; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o están unidos juntos para formar un cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -COalquilo, -COarilo, cicloalquilo, -C02alquilo, -C02arilo, -S02alquilo, -S02arilo, o están unidos para formar un anillo de entre 4 y 7 miembros que tiene entre 1 y 3 heteroátomos; R1 es un alquilo inferior; X es un halógeno; m es 0 a 5; p es 0 a 2; q es 0 a 6; y r es 0 a 6.
  15. 15.- Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1-4 que es: que comprende: (a) la conversión de fenol 1A al tiocianato 1B; (b) alquilación del resto fenol del tiocianato 1B al acetoxiéster (c) reducción del resto tiocianato en 1 C para formar el tiol 1 D; (d) alquilación del tiol 1 D con el cloruro 3C para formar 4a; (e) saponificación del resto éster en 4a para formar I-4; donde R1 es hidrógeno o junto con R2 forma un anillo carbocíclico de 5 miembros; R2 es metoxi o junto con R forma un anillo carbocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno; X1 está ausente o es O; y r es 0 ó 1.
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