KR100687166B1 - Ｐｐａｒ 활성 조절 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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브해랫 칼리다스 트리베디
앤드류 조지 게이어
폴 챨스 우낭스트
래리 돈 브래튼
브루스 제프리 아우어백
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Abstract

본 발명은 PPAR 활성을 변경시키는 화합물을 개시한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물, 포유류의 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 섭식 장애, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증, 고인슐린혈증 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 이들을 사용하는 방법, 및 포유류의 식욕 억제 및 렙틴 수치 조절 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 개시된 화합물의 제조 방법을 개시한다.
퍼옥시솜 증식자 활성 수용체 (PPAR) 활성, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 섭식 장애, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증, 고인슐린혈증, 당뇨병, 식욕 억제, 렙틴 수치 조절

Description

ＰＰＡＲ 활성 조절 화합물 및 그의 제조 방법 {Compounds that Modulate PPAR Activity and Methods for Their Preparation}
본 출원은 2002년 4월 5일자 미국 가특허 출원 제60/370,508호 및 2002년 6월 5일자 미국 가특허 출원 제60/386,026호를 우선권 주장한다.
본 발명은 핵 호르몬 수용체에 의해 매개된 질환을 치료하는 데 사용할 수 있는 화합물 및 제약 제제에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 퍼옥시솜 증식자 활성 수용체 (PPAR) 활성을 조절하는 화합물 및 제약 제제에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증, 지질이상증 (dyslipidemia), 당뇨병 및 비만은 죽상경화증 및 관상동맥성 심장질환 발병의 위험 인자로 잘 알려져 있다. 상기 질병은 높은 수치의 혈중 콜레스테롤 및 지질을 특징으로 한다. 혈중 콜레스테롤 울혈 (pool)은 일반적으로 음식물을 통한 장에서의 콜레스테롤 섭취 및 신체 전반에서의, 특히 간에서의 콜레스테롤 생합성에 따라 좌우된다. 혈장 중의 대부분의 콜레스테롤은 저밀도지단백질 (LDL) 및 초저밀도지단백질 (VLDL)과 같은 아포지단백질 B 함유 지단백질 상에서 운반된다. LDL 및 VLDL 수치가 증가할 경우 인간의 관상동맥 질환의 위험이 증가하게 된다. 반대로, 고밀도지단백질 (HDL) 상에서 운반되는 높은 수치 의 콜레스테롤은 관상동맥 질환을 예방한다 (문헌 [Am. J. Med., 1977; 62: 707-714] 참조).
스타틴은 아마도 가장 중요한 부류의 지질 강하제이다. 이 화합물은 세포내 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 제한 단계와 연관된 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 대표적인 스타틴으로는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 포함된다. 이들 화합물의 효과는 LDL 수용체 조절에 따라 좌우된다. 다른 중요한 항지혈제로는 겜피브릴 및 클로피브레이트와 같은 피브레이트, 콜레스티라민 및 콜레스티폴과 같은 담즙산 교환수지 (bile acid sequestrant), 프로부콜 및 니코틴산 유사체가 포함된다.
최근까지, 수많은 경구용 항당뇨제가 개발되어 왔다. 가장 일반적으로 사용되는 저혈당 약물은 술포닐우레아이다. 술포닐우레아는 일반적으로 인슐린 분비를 자극하기 위해 사용된다. 비구아니드 메트포르민은 일반적으로 인슐린 감수성을 향상시키고, 간의 글루코스 생산량을 감소시키기 위해 사용된다. 아카르보스는 식후 고혈당을 제한하기 위해 사용된다. 티아졸리딘 2,4 디온은 인슐린 분비를 증가시키지 않으면서 인슐린 작용을 강화시키기 위해 사용된다.
비만은 현대 사회에서 매우 널리 퍼져있고, 사회적 현상 뿐만 아니라 수명 감소 및 수많은 의료 문제, 예를 들어 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 혈전색전증 및 관상동맥성 심장질환과 관련되는 만성 질병이다 (문헌 [Rissanen et al., British Medical Journal, 301: 835-837 (1990)] 참조). 비만 치료에는 문제점이 남아있고, 식이요법이 장기간의 조기 사망 위험을 감소시키는지 의 여부는 불분명하다. 또다른 중요한 비만 치료법은 신체 활동이다. 그러나, 일반적으로 운동은 체중 감소 촉진에 있어 단지 미약하게 성공적이다. 식이요법과 운동 뿐만 아니라 행동 조절을 조합한 프로그램은 체중 감소에 대한 최적 접근법으로서 널리 간주되고 있다. 식품 제한과 운동의 조합은 저지방 조직을 유지하면서 지방의 실질적 감소를 촉진시킨다.
퍼옥시솜 증식자 활성 수용체 (PPAR)는 수많은 생물학적 과정 및 고콜레스테롤혈증, 지질이상증 및 당뇨병을 비롯한 질환 상태와 연관되어 있다. PPAR은 스테로이드, 티로이드 및 비타민 D 수용체를 포함하는 전사 인자의 핵 수용체 상과 (superfamily)의 구성원이다. 이들은 지질 대사를 조절하는 단백질의 발현을 조절하는 역할을 한다. 또한, PPAR은 지방산 및 지방산 대사물에 의해 활성화된다. 3종의 아류형 PPARα, PPARβ (또한, PPARδ로도 불리움) 및 PPAR γ가 있다. 각 수용체는 조직 발현의 상이한 양식 및 구조적으로 다양한 화합물에 의한 활성에서의 차이점을 보인다. 예를 들어, PPAR γ는 지방 조직에서 가장 많이 발현되고, 골근육, 심장, 간, 장, 신장, 혈관 내피 및 평활근 세포 및 대식세포에서 보다 낮은 수치로 발현된다. PPAR 수용체는 인슐린 감수성 및 혈중 글루코스 수치, 대식세포 분화, 염증 반응 및 세포 분화의 조절과 관련이 있다. 따라서, PPAR는 비만, 당뇨병, 발암, 과형성, 죽상경화증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 관련이 있다.
또한, PPARα아고니스트는 혈장 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤을 낮추어, 고중성지방혈증, 지질이상증 및 비만 치료에 유용하다. PPARγ는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM), 고혈압, 관상동맥 질환, 지질이상증 및 특정 악성 종양의 진 행과 관련이 있다. 마지막으로, PPARβ의 활성은 HDL 수치를 증가시키는 것으로 입증되었다 (문헌 [Leibowitz, WO97/28149, Aug. 1997] 참조). 보다 최근에, PPARβ선택성 아고니스트가 인슐린 저항성 중년의 레수스 원숭이에서 투여량과 관련하여 혈청 HDL-C를 증가시키고, LDL-C 및 VLDL-TG를 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [W. R. Oliver et al., PNAS, v. 98, pp. 5306-5311, 2001] 참조).
항지혈제, 항당뇨제 및 항비만제는 여전히 불균일한 효과가 있는 것으로 여겨진다. 항당뇨제 및 항지혈증제 치료 효과는 제한적인데, 이러한 이유의 일부는 수용하기 어려운 부작용으로 인해 환자가 제대로 순응하지 않는다는 것이다. 이러한 부작용으로는 설사 및 위장의 거북함, 및 항당뇨제의 경우에서의 부종, 저혈당 및 간세포독성이 포함된다. 또한, 각 유형의 약물이 모든 환자에게 동일하게 잘 작용하지 않는다.
상기 제시한 이유로 인해, 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있는 신규한 항지혈제, 항당뇨제 및 항비만제가 요구된다. 또한, 다양한 PPAR의 활성, 예를 들어 PPARβ단독의 활성 또는 PPARα 및(또는) PPARγ의 동시 활성과 조합된 PPARβ의 활성이, HDL이 증가되고 LDL이 감소된 지질이상증의 치료를 처방하는 데 바람직할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 PPAR 활성을 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112004044906696-pct00001
식 중,
X0 및 X1은 독립적으로, 존재하지 않거나 O, S, -CH2-, -CH2-CH 2-, -CH=CH-, -C≡C-, -S(O)2- 또는 -S(O)-이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, Ar1은 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 아니며;
Figure 112004044906696-pct00002
는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고,
상기 탄화수소쇄는 1 내지 4개의 원자를 가져서
Figure 112004044906696-pct00003
, Ar1, X1, (CH2)r 및 Ar2가 함께 5 내지 8원 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께 5 내지 8원 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되되,
R1 내지 R4 중 적어도 하나는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O) p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7 또는 NR6R7이며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬 또는 -CO2아릴이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며;
m은 0 내지 5이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0 내지 6이고;
r은 0 내지 6이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112004044906696-pct00004
식 중,
X0 및 X1은 독립적으로, 존재하지 않거나 O, S, -CH2-, -CH2-CH 2-, -CH=CH-, -C≡C-, -S(O)2- 또는 -S(O)-이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, Ar1은 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 아니며;
Figure 112004044906696-pct00005
는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고,
상기 탄화수소쇄는 1 내지 4개의 원자를 가져서
Figure 112004044906696-pct00006
, Ar1, X1, (CH2)r 및 Ar2가 함께 5 내지 8원 고리를 형성하며;
R3 및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬 또는 -SO2아릴이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하고;
Figure 112004044906696-pct00007
은 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자와 결합되어 5 내지 8원 고리를 형성하는, 3 내지 6개의 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄 또는 탄화수소-헤테로원자쇄이며;
m은 0 내지 5이고;
p는 0 내지 2이며;
q는 0 내지 6이고;
r은 0 내지 6이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 포유류의 고콜레스테롤혈증 및 지질이상증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만, 섭식 장애, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증, 고인슐린혈증 및 당뇨병의 치료, 예방 또는 조절 방법에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 포유류의 식욕 억제, 포유류의 렙틴 수치 조절, 및 혈중 글루코코르티코이드, 성장 호르몬, 카테콜아민, 글루카곤, 또는 부갑상선 호르몬과 관련된 글루코스 장애를 나타내는 환자의 치료 방법에도 유용하다. 본 발명의 방법에 의해 치료, 예방 또는 조절가능한 각 질병 상태에 대하여, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 포유류에게 투여한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다. 본 실시양태의 방법은, 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112004044906696-pct00008
<화학식 2>
Figure 112004044906696-pct00009
식 중,
X0은 OH 또는 SH이고;
n, q, r, R1, R2, R3, R4, X1,
Figure 112004044906696-pct00010
, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 상기에 정의한 바와 같으며;
R11은 저급 알킬이고;
X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 별법의 제조 방법이 제공된다. 본 실시양태의 방법은, 팔라듐 촉매와 같은 촉매의 존재 하에 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응 시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
<화학식 3>
Figure 112004044906696-pct00011
<화학식 4>
Figure 112004044906696-pct00012
<화학식 5>
Figure 112004044906696-pct00013
식 중,
X는 할라이드이고;
R1 내지 R4는 상기에 정의된 것 중 임의의 것이며;
R11은 저급 알킬이고;
---은 결합이거나 또는 존재하지 않으며;
n, q, r, X0, X1,
Figure 112004044906696-pct00014
, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 상기에 정의한 바와 같다.
이중 결합은, 예를 들어 수소화에 의해 임의로 제거할 수 있고, 바람직하게는 생성된 에스테르를 가수분해시켜 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
(a) 페놀 1A를 티오시아네이트 1B로 전환시키는 단계;
(b) 티오시아네이트 1B의 페놀 잔기를 아세톡시에스테르 1C로 알킬화하는 단계;
(c) 아세톡시에스테르 1C의 티오시아네이트 잔기를 환원시켜 티올 1D를 형성하는 단계;
(d) 티올 1D를 염화물 3C를 사용하여 알킬화하여 화합물 4a를 형성하는 단계; 및
(e) 화합물 4a의 에스테르 잔기를 비누화하여 화합물 I-4를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-4의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112004044906696-pct00015
Figure 112004044906696-pct00016
Figure 112004044906696-pct00017
Figure 112004044906696-pct00018
Figure 112004044906696-pct00019
식 중,
R1은 수소이거나, 또는 R2와 함께 5원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2은 메톡시이거나, 또는 R1과 함께 5원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소이며;
X1은 존재하지 않거나 O이고;
r은 0 또는 1이다.
달리 기재되지 않는다면, 하기 정의가 사용된다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄기 및 분 지쇄기 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 개별 라디칼의 언급은 직쇄 라디칼만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함된다. 또한, 알킬기는 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)1-5CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3,-CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합되어 4원 내지 7원 고리를 형성함) 및 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소수 1 내지 6의 알킬기, (Cl-C6 알킬)이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하는 알킬의 부분을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함된다. 임의로, 본원에서 저급 알킬은 "C1-C6알킬"로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 상기에 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼, 예를 들어 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 의미한다. 또한, 할로알킬에는 저급 알킬기의 모든 수소가 플루오르 원자로 치환된 퍼플루오로알킬이 포함된다.
용어 "알케닐"은 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등이 포함된다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 3중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 1-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-3-부티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 1-옥티닐, 1-노니닐, 1-데시닐, 1-운데시닐, 1-도데시닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자가 제거됨으로써 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 포함된다. 본 발명의 알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 또한, 알킬렌기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)1-5CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -NH2 , -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합되어 4원 내지 7원 고리를 형성함) 및 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, (C1-C6 알킬렌)이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 12의 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 데칼리닐, 노르피나닐 및 아다만틸을 의미한다. 가능한 경우, 시클로알킬기는 이중 결합을 가질 수 있고, 예를 들어 3-시클로헥센-1-일이 포함된다. 시클로알킬 고리는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노, 알킬 및 디알킬아미노, 포르밀, 카르복실, CN, -NH-CO-R', -CO-NHR'-, -C02R', -COR', 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 치환된 시클로알킬기의 예로는, 플루오로시클로프로필, 2-요오도시클로부틸, 2,3-디메틸시클로펜틸, 2,2-디메톡시시클로헥실 및 3-페닐시클로펜틸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 달리 언급되지 않는다면 산소, 질소 또는 황 (O, N, 또는 S) 및 술폭시 또는 술포닐 (SO 또는 SO2)을 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 모노시클릭, 또는 접합, 가교 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 의미한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 원자를 가질 수 있다. 비시클릭 헤테로시클릭은 고리 내에 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클릭은 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 접합, 스피로 또는 가교 고리계일 수 있다. 헤테로시클릭기의 예로는, 시클릭 에테르 (옥시란), 예를 들어 에틸렌옥시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 치환체가 알킬 및 시클로알킬기에 대해 상기 에 기재한 바와 같은 것인 치환된 시클릭 에테르가 포함된다. 전형적인 치환된 시클릭 에테르로는, 프로필렌옥시드, 페닐옥시란 (스티렌 옥시드), 시스-2-부텐-옥시드 (2,3-디메틸옥시란), 3-클로로테트라히드로푸란, 2,6-디메틸-1,4-디옥산 등이 포함된다. 질소를 갖는 헤테로사이클에는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로트리아진, 테트라히드로피라졸 등의 기, 및 3-아미노피롤리딘, 4-메틸피페라진-1-일 등의 치환된 기가 포함된다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클에는, 테트라히드로티오펜, 디히드로-1,3-디티올-2-일 및 헥사히드로티에핀-4-일이 포함된다. 통상적으로 사용되는 다른 헤테로사이클에는, 디히드로-옥사티올-4-일, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로-디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴 및 옥타히드로벤조티아졸릴이 포함된다. 황 함유 헤테로사이클에는, SO 또는 SO2를 함유하는 산화된 황 헤테로 사이클도 포함된다. 그 예로는 술폭시드 및 술폰 형태의 테트라히드로티오펜이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "탄화수소쇄"는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 탄화수소를 의미한다. 탄화수소쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3 , 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2(C1-C 6 알킬), -NH2, -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아 릴이거나, 또는 함께 결합되어 4 내지 7원 고리를 형성함) 및 -N(C1-C6알킬)2 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 디알킬아미노알콕시, 및 알킬에 대한 치환체로서 상기에 언급한 것들로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 탄소수 5 내지 12의 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴에는 1가 화학종 (예를 들어 Ar2가 아릴인 경우) 및 2가 화학종 (예를 들어 Ar1이 아릴인 경우) 모두가 포함된다. 아릴기의 예로는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상 (즉, 1 내지 4개)의 헤테로원자가 도입된 방향족 모노-, 비- 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴에는 1가 화학종 (예를 들어 Ar2가 헤테로아릴인 경우) 및 2가 화학종 (예를 들어 Ar1이 헤테로아릴인 경우) 모두가 포함된다. 헤테로사이클은 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 디알킬아미노알콕시, 및 알킬에 대한 치환체로서 상기에 언급한 것들로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환된다는 것이 이해된다. 적합한 모노시클릭 헤테로아릴의 예로는, 치환되거나 비치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 옥세타릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 모노시클릭 디헤테로사이클에는, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 3- 또는 5-트리아졸릴, 1-, 2- 또는 3-테트라졸릴, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1- 또는 2-피페라지닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비시클릭 및 폴리시클릭 헤테로아릴기의 예로는, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노 [2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 접합 헤테로아릴기로는, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "탄화수소-헤테로원자쇄"는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 탄화수소쇄를 의미한다. 탄화수소-헤테로원자쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -C02C1-C6 알킬, -NH2 , -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합되어 4 내지 7원 고리를 형성함) 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬렌"은 탄소쇄 내에 또는 탄소쇄 말단에 산소, 황 또는 질소 (수소 또는 산소에 의해 원자가가 채워짐)와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬렌 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시" 및 "저급 티오알콕시"는 "저급 알킬"에 대해 상기에 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 6의 O-알킬 또는 S-알킬을 의미한다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬기를 의미한다. 그 예로는, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔 등이 포함된다.
기호 "
Figure 112004044906696-pct00020
"은 4 내지 8원 고리가 형성된 기와의 결합을 의미한다. 전형적으로, 이 기호는 쌍으로 표시된다.
결합을 "---"와 같은 선으로 나타낸 경우, 결합이 존재하지 않거나 존재할 수 있되, 생성된 화합물은 안정하고 원자가가 채워져 있다는 것을 의미한다.
용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유류를 의미한다. 환자의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함된다.
용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 투여하였을 때 지질이상증, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증, 고인슐린혈증, 및 혈중 글루코코르티코이드, 성장 호르몬, 카테콜아민, 글루카곤 또는 부갑상선 호르몬과 관련된 글루코스 장애의 증상이 개선되는 본 발명의 화합물의 양이다. 또한, "치료학적 유효량"은 환자에게 투여하였을 때 섭식 장애의 증상이 개선되거나, 식욕이 억제되거나, 또는 렙틴 수치가 조절되는 본 발명의 화합물의 양이다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인, 무기 및 유기 염기 또는 산 부가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조하거나, 또는 유리된 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 포함된다. 또한, 이들에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리토 금속 기재의 양이온 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트 라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다 (예를 들어, 본원에 참고로서 인용된 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19] 참조). 유리 염기 형태는 염 형태를 염기에 접촉시킴으로써 재생될 수 있다. 용해도와 같은 물성 측면에서 유리 염기는 염 형태와 다를 수 있으나, 염은 본 발명의 목적상 그들의 각 유리 염기와 동등하다.
본 발명의 화합물은 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112004044906696-pct00021
식 중,
X0 및 X1은 독립적으로, 존재하지 않거나 O, S, -CH2-, -CH2-CH 2-, -CH=CH-, -C≡C-, -S(O)2- 또는 -S(O)-이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, Ar1은 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 아니며;
Figure 112004044906696-pct00022
는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고,
상기 탄화수소쇄는 1 내지 4개의 원자를 가져서
Figure 112004044906696-pct00023
, Ar1, X1, (CH2)r 및 Ar2가 함께 5 내지 8원 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께 5 내지 8원 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되되,
R1 내지 R4 중 적어도 하나는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O) p알킬, S(O)p아릴, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7 또는 NR6R7이며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬 또는 -CO2아릴이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며;
m은 0 내지 5이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0 내지 6이고;
r은 0 내지 6이다.
화학식 I의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 바람직하게는 수소, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 수소이고, R1 및 R 4는 알킬 또는 알콕시이다. 화학식 I의 특히 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이고, R1 은 알킬이며, R4는 알콕시이다. 바람직한 알콕시로는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시가 포함된다. 유사하게, 바람직한 알킬로는, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸이 포함된다. 화학식 I의 가장 바람직한 실시양태에서, q는 1이고, Ar1은 페닐이며, X1은 존재하지 않고, r은 0이며, V1은 존재하지 않고, Ar2는 4-트리플루오로메틸페닐이다.
화학식 I의 화합물에서,
Figure 112004044906696-pct00024
는 바람직하게는 (CH2)t (여기서, t는 1 내지 4임)이다. 또한,
Figure 112004044906696-pct00025
는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 치환체로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2C1-C 6 알킬, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합되어 4 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 화학식 II의 5 내지 8원 고리 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 고리로는, 예를 들어 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리가 포함되며, 상기 각 고리는 상기에 기재한 바와 같이 임의로 치환된다.
<화학식 II>
Figure 112004044906696-pct00026
식 중,
X0 및 X1은 독립적으로, 존재하지 않거나 O, S, -CH2-, -CH2-CH 2-, -CH=CH-, -C≡C-, -S(O)2- 또는 -S(O)-이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, Ar1은 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 아니며;
Figure 112004044906696-pct00027
는 존재하지 않거나, 존재하는 경우 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고,
상기 탄화수소쇄는 1 내지 4개의 원자를 가져서
Figure 112004044906696-pct00028
, Ar1, X1, (CH2)r 및 Ar2가 함께 5 내지 8원 고리를 형성하며;
R3 및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF 3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF3, -S(O)p알킬, S(O)p아릴, -(CH2) mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H, -CO2R5 및 -NR6R7로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬, -CO아릴, 시클로알킬, -CO2알킬, -CO2아릴, -SO2알킬 또는 -SO2아릴이거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하고;
Figure 112004044906696-pct00029
은 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자와 결합되어 5 내지 8원 고리를 형성하는, 3 내지 6개의 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄 또는 탄화수소-헤테로원자쇄이며;
m은 0 내지 5이고;
p는 0 내지 2이며;
q는 0 내지 6이고;
r은 0 내지 6이다.
바람직하게는,
Figure 112004044906696-pct00030
은 -CH2CH2CO-O-, -CH2-CH2-O-CO-, -CH2-CH2 -CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH 2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2 CH2-NR4-CH2-, -COCH=CH-O-, -O-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -0-CH 2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2 -CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2 -CH2-CO-CH2, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4-CH2 -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH 2-CH2-O-, -CO-NR4-CH2-CH2-, NR4CO-CH2-CH2-, -CH 2-CH2NR4-CO- 또는 -CH2-CH2-CO-NR4-이다. 상기 기의 최좌측 원자는 화학식 I에서 "3"으로 표시된 원자에 결합되고, 상기 기의 최우측 원자는 화학식 I에서 "2"로 표시된 원자에 결합되는 것을 이해할 것이다.
본 실시양태에서,
Figure 112004044906696-pct00031
은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)1-5CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OCH2O- 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물에서, R3 및 R4는 바람직하게는 수소, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3 및 R4는 수소이고,
Figure 112004044906696-pct00032
은 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자에 결합되어 5 내지 8원 고리를 형성하는 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다. 화학식 II의 가장 바람직한 실시양태에서, q는 1이고, Ar1은 페닐이며, X1은 O이고, r은 1이며, V1은 존재하지 않고, Ar2는 4-트리플루오로메틸페닐이다.
또한, 본 실시양태에서,
Figure 112004044906696-pct00033
는 바람직하게는 (CH2)t (여기서, t는 1 내지 4임)이다. 또한,
Figure 112004044906696-pct00034
는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 치환체로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH2)0-2CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2C1-C 6 알킬, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합되어 4 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C1-C6알킬)2가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 예로는,
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(2',4',6'-트리메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(4'-클로로-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(3',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(9H-플루오렌-2-일메틸술파닐-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
[5-클로로-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시] -아세트산;
[3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-페녹시}-아세트산;
{7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
[5-메틸-7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
(4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산;
{2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{6-메틸-8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{5-클로로-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹 시}-아세트산;
[5-히드록시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{7-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
[2-메틸-4-(4-페녹시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산;
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술포닐)-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술피닐)-페녹시]-아세트산;
[2-프로필-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{7-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
(5-메톡시-2-메틸-4-{2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-3-일]-에틸술파닐}-페녹시)-아세트산;
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{4-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
4-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{2-메틸-4-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-클로로-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시} -아세트산;
{7-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{5-메틸-7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
[7-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
{7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[3,5-디클로로-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술포닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{8-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{8-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{7-[5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시)-아세트산;
{7-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일옥시}-아세트산;
[8-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-크로만-5-일옥시]-아세트산;
{8-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{7-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{7-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{5-클로로-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
2-[2-부틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸티오)페녹시]아세트 산;
{6-메틸-8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질-술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산;
{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산;
(4-{2-부틸-5-클로로-1-[4-(1-시아노-시클로펜틸)-벤질]-1H-이미다졸-4-일메틸술파닐}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
[4-(5-비페닐-4-일-2-티오펜-2-일-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸술파닐]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(3-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-벤즈이미다졸-1-일}-프로필술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(5-비페닐-4-일-2-티오펜-2-일-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
(4-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조[b]티오펜-7-일]-에틸술파닐}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
{2-메틸-4-[2-(5-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
[2-메틸-4-(3-페녹시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산;
[2,5-디메틸-4-(5-p-톨릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[2-메틸-4-(4-피라졸-1-일-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산;
[2-메틸-4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-2-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[2-메틸-4-(5-p-톨릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(4-클로로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[2,5-디메틸-4-(4-피라졸-1-일-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-2-일메틸술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시]-아세트산;
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2,5-디메틸-페녹시]-아세트산;
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{4-[3-(2-플루오로-페녹시)-벤질술파닐]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산;
[4-(2-{4-[2-(3-클로로-4-시클로헥실-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(2-{4-[2-(3-페닐-벤조푸란-7-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{4-[2-(2,6-디페닐-피페리딘-1-일)-에틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산;
[2-메틸-4-(2-{4-[2-(3-페닐-벤조푸란-7-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{4-[2-(2,6-디페닐-피페리딘-1-일)-에틸술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 부분 예로는,
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
[4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트 산;
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
[3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
(4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
{5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산;
{5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-2,3-디히드로- 벤조푸란-4-일옥시}-아세트산; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 필요한 경우, 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리로 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (entgegen) (E) 및 주잠멘 (zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.
일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 화학식 I 및 II에 포함되고, 본 발명에서 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 비독성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 Cl-C6 알킬 에스테르가 포함된다. 또한, 허용되는 에스테르로는 C5-C7 시클로알킬 에스테르는 뿐만 아니라 벤질 (이에 제한되지는 않음)과 같은 아릴알킬 에스테르가 포함된다. C1-C4 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 고콜레스테롤혈증, 지질이상증, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증의 치료, 조절 또는 예방을 위해 환자에게 투여하기에 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 식욕 억제 및 렙틴 조절을 위해 환자에게 투여하기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로, 또는 부형제, 희석제 및 담체와 같은 당업계에 공지된 다른 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 이 조성물은 인간 및(또는) 동물에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 대조내 (intracisternally), 질내, 복막내, 방광내, 국소 (산제, 연고제 또는 점적제) 또는 구강 또는 비내 분무로 투여할 수 있다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 약리학적으로 허용되는 멸균 수용액 또 는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예를 들어 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제, 예를 들어 암모늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 주사용 제형의 지속 흡수가 가능할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함된다. 이러한 고체 투여형에서는, 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 착물 및 탄산나트륨; (e) 용 해 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤화제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로도 사용할 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제와 같은 고체 투여형은 장용제피 및 당업계에 공지된 그밖의 것들과 같은 코팅제 및 외피로 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 위장관의 특정 부위에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 포매 (embedding) 조성물의 예로는 중합 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 미세캡슐화 형태로, 적합하다면 1종 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형으로는 제약학적으로 허용되는 유화제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 들 수 있다. 액체 투여형은 활성 화합물 뿐만 아니라 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
조성물은 이러한 불활성 희석제 이외에 보조제, 예를 들어 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 감미료, 향미증진제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 뿐만 아니라 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 고무 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형으로는 연고제, 산제, 분무제 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분을 요구될 수 있는 약리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 방부제, 완충액 또는 추진제와 멸균 상태에서 혼합한다. 안과용 제제, 안용 연고제, 산제 및 액제도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로서 고려한다.
본 발명의 화합물은 1일 당 약 0.1 내지 약 2,000 mg의 범위의 투여량으로 환자에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인의 경우, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나 사용되는 구체적 인 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 심도 및 사용된 화합물의 약리 활성을 비롯한 많은 요인들에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자들에게 잘 공지되어 있다.
<본 발명의 화합물의 제조>
본 발명은 유기 합성 분야의 숙련자에게 통상적인 여러 방법으로 합성할 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 합성 화학자들이 통상적으로 이용하는 방법 및 합성 화학 분야 숙련자에게 일반적으로 공지된 이 방법들의 조합 또는 변형과 함께 하기에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명에서 화합물의 합성 경로는 하기에 요약된 방법으로만 제한되지는 않는다. 당업자라면 하기에 요약된 반응식을 이용하여 본 발명에서 청구된 화합물을 합성할 수 있을 것이라 생각된다. 각 화합물은 다양한 관능기를 도입하기 위하여 조건을 조작하는 것이 필요할 수 있다. 당업자에게 일반적으로 공지된 각종 보호기를 필요로 할 수 있다. 필요한 경우, 적합한 유기 용매계로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제할 수 있다. 역상 HPLC 또는 재결정화를 이용할 수 있다.
바람직하게는, 많은 화학식 I 및 II의 화합물은, 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 제조한다.
<화학식 1>
Figure 112004044906696-pct00035
<화학식 2>
Figure 112004044906696-pct00036
식 중,
n, R1, R2, R3, R4, X0, X1, V1 , Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 상기에 정의한 바와 같으며;
R11은 저급 알킬이고;
X는 할로겐이다.
그 후, 생성된 에스테르를 바람직하게는 가수분해시켜 화학식 I 및 II의 화합물을 제조한다. 구체적으로, 화학식 I 및 II의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 요약된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
하기 반응식 1은 X0이 S이고, q가 0 내지 3이며,
Figure 112004044906696-pct00037
이 존재하지 않고, X1 이 존재하지 않으며, r이 0인 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 브롬과 나트륨 티오시아네이트의 혼합물을 사용하여 화학식 A의 화합물을 티오시안화하여 화학식 B의 화합물을 얻는다. 그 후, 알킬 할로카르복실레이트를 사용하여 화학식 B의 화합물을 알킬화하여 화학식 C의 화합물을 얻는다. 바람직한 알킬 할로카르복실레이트는 메틸 브로모아세테이트이다. 화학식 C의 화합물로의 별법의 합성 경로는 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 인지될 것이다. 그 후, 화학식 C의 화합물을 메탄올 중의 디티오트레이톨을 사용하여 환원시켜 화학식 D의 화합물을 제조한다. 그 후, 화학식 Y의 화합물을 사용하여 화학식 B의 화합물과 동일한 방법으로 화학식 D의 화합물을 알킬화하여 화학식 E의 화합물을 제조한다. 화학식 Y의 화합물은 (하기) 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 시판원으로부터 용이하게 입수가능하다. 그 후, 화학식 E의 화합물을 THF 중의 LiOH를 사용하여 비누화하여 최종 화합물 F를 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00038
하기 반응식 2는 X0이 O이고, q가 0 내지 3이며, X1이 존재하지 않고,
Figure 112004044906696-pct00039
이 존재하지 않으며, r이 0인 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 알킬 할로카르복실레이트를 사용하여 화학식 A의 화합물을 알킬화하여 화학식 G의 화합물을 얻는다. 바람직한 알킬 할로카르복실레이트는 메틸 브로모아세테이트이다. Y가 O인 화학식 G의 화합물로의 별법의 합성 경로는 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 인지될 것이다. 그 후, 프리델 크라프트 (Friedel-Craft) 조건을 사 용하여 화학식 G의 화합물을 아실화하여 화학식 H의 화합물을 얻은 후, 이것을 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 산화시킨 후 가수분해시켜 화학식 I의 페놀계 화합물을 얻는다. 그 후, 화학식 I의 화합물을 화학식 D의 화합물과 동일한 방법으로 반응시켜 THF 중의 LiOH를 사용하여 비누화한 후에 화학식 K의 화합물을 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00040
하기 반응식 3은 X0이 -CH2-CH2- 또는 -C=C-이고, q가 0 내지 3이며, X 1이 존재하지 않고,
Figure 112004044906696-pct00041
이 존재하지 않으며, r이 0인 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 화학식 A의 화합물을 용매로서 아세트산 및 브롬을 사용하여 브 롬화하여 화학식 L의 화합물을 얻는다. 별법으로, 브롬 대신에 N-브로모숙신이미드를, 용매로서 아세트산 대신에 디클로로메탄을 사용할 수 있다. 그 후, 알킬 할로카르복실레이트를 사용하여 화학식 L의 화합물을 알킬화하여 화학식 M의 화합물을 얻는다. 바람직한 알킬 할로카르복실레이트는 메틸 브로모아세테이트이다. 화학식 M의 화합물로의 별법의 합성 경로는 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 인지될 것이다. 그 후, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 화학식 M의 화합물을 화학식 EE의 비페닐 화합물과 반응시켜 화학식 N의 화합물을 얻는다. 화학식 EE의 화합물은 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 시판원으로부터 용이하게 입수가능하다. 그 후, 화학식 N의 화합물을 THF 중의 LiOH를 사용하여 비누화하여 최종 화합물 O를 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00042
하기 반응식 4는 X0이 -CH2-CH2-이고, q가 0 내지 3이며, X1이 존재하지 않고,
Figure 112004044906696-pct00043
이 존재하지 않으며, r이 0인 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 따라서, 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 N의 화합물을 환원시켜 화학식 P의 화합물을 얻은 후, THF 중의 LiOH를 사용하여 비누화하여 최종 화합물 Q를 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00044
하기 반응식 5는 X0이 존재하지 않고, q가 0이며, X1이 존재하지 않고,
Figure 112004044906696-pct00045
이 존재하지 않으며, r이 0인 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 화학식 M의 화합물을 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 화학식 HH의 비페닐 화합물과 반응시켜 화학식 R의 화합물을 얻는다. 화학식 HH의 화합물은 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 시판원으로부터 용이하게 입수가능하다. 그 후, 화학식 R의 화합물을 THF 중의 LiOH를 사용하여 비누화하여 최종 화합물 S를 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00046
하기 반응식 6을 참조하여, 화학식 K의 화합물 제조에 사용한 것과 동일한 조건을 사용하여 X0가 S 또는 O이고, q가 1 내지 3이며, X1이 O이고, r이 1 내지 3인 화학식 I 및 II의 화합물을 제조한다.
Figure 112004044906696-pct00047
하기 반응식 7을 참조하여, Pd(0) 및 탄산세슘의 존재 하에 아릴 보론산 W와 아릴 브로마이드 V를 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제조한다.
Figure 112004044906696-pct00048
하기 반응식 8을 참조하여, 적절한 브롬화물 Z를 사용하여 적절한 히드록시 벤질 알콜 AA를 알킬화하여 화학식 BB의 화합물을 제조한다. 그 후, 생성된 화합물 BB를 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 CC의 염화물을 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00049
하기 반응식 9를 참조하여, Pd(0) 및 탄산세슘의 존재 하에 아릴 보론산 V를 아릴 브로마이드 DD와 반응시켜 화학식 EE의 화합물을 제조한다.
Figure 112004044906696-pct00050
하기 반응식 10을 참조하여, 아릴 브로마이드 V를 보론산 FF와 반응시켜 화학식 GG의 화합물을 얻음으로써 화학식 HH의 화합물을 제조한다. 그 후, 화학식 GG의 화합물을 알킬 리튬 시약과 반응시킨 후 붕산염으로 켄칭하고 가수분해시켜 화학식 HH의 화합물을 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00051
하기 반응식 11을 참조하여, 화학식 K의 화합물 제조에 사용한 것과 동일한 조건을 사용하여 X0가 S 또는 O이고, q가 1 내지 3이며, X1이 존재하지 않고, r이 0이며, V1이 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 탄화수소쇄인 화학식 I 및 II의 화합물을 제조한다. 화학식 NN의 화합물은 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조하거 나, 또는 시판원으로부터 용이하게 입수가능하다.
Figure 112004044906696-pct00052
하기 반응식 12를 참조하여, 적절하게 치환된 아릴 아민 LL을 샌드메이어 (Sandmeyer) 조건 하에 반응시킨 후 가열하여 중간체 MM을 얻는다. 그 후, 생성된 중간체 MM을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 NN의 화합물을 얻는다.
Figure 112004044906696-pct00053
소정의 군에 포함되는 모든 화학식 I 및 II의 화합물이 상기에 기재된 일부 반응 조건과 상용적인 것은 아닐 수 있다. 이러한 제한은 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 인지되며, 따라서 별법을 사용할 수 있다.
또한, 하기의 비제한적 기재는 화학식 I 및 II의 화합물의 합성 방법을 나타낸다.
<실시예 1>
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 1)의 합성
Figure 112004044906696-pct00054
단계 1. 5-메톡시-2-메틸-페놀 (화합물 1A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00055
2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 (3 g, 19.7 mmol), 포름산암모늄 (6.2 g, 99 mmol) 및 팔라듐/탄소 (900 mg, 10 ％)를 26 mL의 빙초산에 가하고 110 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 조 생성물을 클로로포름 (3 x 50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS m/z 139 (M+1).
단계 2. 5-메톡시-2-메틸-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 1B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00056
실시예 1A로부터의 생성물 (3.5 g, 25 mmol), 소듐 티오시아네이트 (6.48 g, 80 mmol) 및 브롬화나트륨 (2.6 g, 25 mmol)을 30 mL의 무수 메탄올 중에 용해시켰 다. 브롬 (4.4 g, 28 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 염수 (50 mL)를 가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리 (decanting)하고, 농축시켜 표제 화합물을 우수한 순도로 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00057
단계 3. (5-메톡시-2-메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00058
실시예 1B로부터의 생성물 (620 mg, 3.2 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (854 mg, 3.5 mmol) 및 탄산세슘 (3.1 g, 9.6 mmol)을 주변 온도에서 1시간 동안 10 mL의 무수 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (Celite, 등록상표)로 여과하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
Figure 112004044906696-pct00059
단계 4. (4-머캅토-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00060
실시예 1C로부터의 생성물 (1.1 g, 4.1 mmol) 및 디티오트레이톨 (824 mg, 5.4 mmol)을 2.5 mL의 물을 함유한 20 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112004044906696-pct00061
단계 5. 4-브로모메틸-비페닐 (화합물 1E)의 제조
Figure 112004044906696-pct00062
비페닐-4-일-메탄올 (500 mg, 2.72 mmol), 삼브롬화인 (809 mg, 2.99 mmol) 및 브롬화리튬 (260 mg, 2.99 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하고, 조 생성물 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔로 여과하고, 농축시켰다. MS m/z 167 (M+1-Br).
단계 6. [4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1F)의 제조
Figure 112004044906696-pct00063
실시예 1D로부터의 생성물 (100 mg, 0.38 mmol), 실시예 1E로부터의 생성물 (92 mg, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (250 mg, 0.76 mmol)을 5 mL의 아세토니트릴에 가하고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 409 (M+1).
단계 7. [4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 1)의 제조
실시예 1F로부터의 생성물 (101 mg)을 10 mL의 THF/물 용액 (10:1) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (300 mg)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 2 N 수성 HCl을 가하여 pH를 5 미만으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켰다. 표제 생성물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하였다.
Figure 112004044906696-pct00064
<실시예 2>
[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 2)의 합성
Figure 112004044906696-pct00065
단계 1. 2-메틸-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 2A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00066
실시예 1B와 유사한 방법으로 2-메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00067
단계 2. (2-메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00068
실시예 1C와 유사한 방법으로 실시예 2A로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00069
단계 3. (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00070
실시예 1D와 유사한 방법으로 (2-메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00071
단계 4. [4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00072
실시예 1F와 유사한 방법으로 화합물 2C 및 1E를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 379 (M+1).
단계 5. [4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 2)의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00073
<실시예 3>
[2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 3)의 합성
Figure 112004044906696-pct00074
단계 1. (4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-메탄올 (화합물 3A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00075
1-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠 (814 mg, 3.62 mmol), 4-히드록시메틸페닐보론산 (600 mg, 3.98 mmol), 탄산세슘 (2.36 g, 7.24 mmol) 및 PdCl2(dppf) (132 mg, 0.181 mmol)을 10 mL의 DMF/THF 1:1 용액에 가하였다. 반응물을 질소로 플러쉬하고 1시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 붓고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔로 여과하고, 디에틸 에테르로 용출하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 251 (M-1).
단계 2. 4-클로로메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 3B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00076
실시예 3A로부터의 생성물을 10 mL의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 그 후, 트리에틸아민 (468 mg, 4.62 mol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (422 mg, 3.68 mmol)를 가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드 로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 235 (M-Cl+1).
단계 3. [2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00077
화합물 3B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 447 (M+1).
단계 4. [2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 3)의 제조
화합물 3C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00078
<실시예 4>
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]- 아세트산 (화합물 4)의 합성
Figure 112004044906696-pct00079
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 4A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00080
화합물 1D 및 3B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 477 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 4)의 제조
화합물 4A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00081
<실시예 5>
[5-메톡시-2-메틸-4-(2',4',6'-트리메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아 세트산 (화합물 5)의 합성
Figure 112004044906696-pct00082
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(2',4',6'-트리메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 5A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00083
2-브로모-1,3,5-트리메틸-벤젠 (396 mg, 2 mmol), 4-히드록시메틸페닐보론산 (334 mg, 2.2 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol) 및 PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol)를 5 mL의 DMF/THF 1:1 용액에 가하였다. 반응물을 질소로 플러쉬하고, 1시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 붓고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 실리카 겔로 여과하고, 디에틸 에테르로 용출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (202 mg, 2 mmol)을 가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (184 mg, 1.6 mmol)를 가하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켜 조 알킬 클로라이드를 수득하였다. 실시예 1D (387 mg, 1.6 mmol)로부터의 생성물, 조 4'-클로로메틸- 2,4,6-트리메틸-비페닐 및 탄산세슘 (1 g, 3.06 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴 중에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 451 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(2',4',6'-트리메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산의 제조
화합물 5A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00084
<실시예 6>
[4-(4'-클로로-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 6)의 합성
Figure 112004044906696-pct00085
단계 1. (4'-클로로-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-메탄올 (화합물 6A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00086
4-브로모-1-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 288 (M+1).
단계 2. 4-클로로-4'-클로로메틸-3-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 6B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00087
화합물 6A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 305 (M).
단계 3. [4-(4'-클로로-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 6C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00088
화합물 2C 및 6B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 481 (M+1).
단계 4. [4-(4'-클로로-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 6)의 제조
화합물 6C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00089
<실시예 7>
[4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 7)의 합성
Figure 112004044906696-pct00090
단계 1. [4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00091
화합물 1D 및 1-브로모-2,4-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 5A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 479 (M+2).
단계 2. [4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 7)의 제조
화합물 7A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00092
<실시예 8>
[4-(3',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 8)의 합성
Figure 112004044906696-pct00093
단계 1. [4-(3',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 8A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00094
화합물 1D 및 4-브로모-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 실시예 5A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 479 (M+2).
단계 2. [4-(3',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 8)의 제조
화합물 8A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00095
<실시예 9>
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 9)의 합성
Figure 112004044906696-pct00096
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 9A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00097
화합물 1D 및 1-브로모-3-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 5A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 477 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 9)의 제조
화합물 9A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00098
<실시예 10>
[4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 10)의 합성
Figure 112004044906696-pct00099
단계 1. (4'-플루오로-비페닐-4-일)-메탄올 (화합물 10A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00100
1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 185 (M-H2O).
단계 2. 4-클로로메틸-4'-플루오로-비페닐 (화합물 10B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00101
화합물 10A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 222 (M+2).
단계 3. [4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 10C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00102
화합물 10B 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 427 (M+1).
단계 4. [4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산의 제조
화합물 10C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00103
<실시예 11>
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 11)의 합성
Figure 112004044906696-pct00104
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸술파 닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 11A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00105
화합물 1D 및 1-브로모-3-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 5A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 493 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 11)의 제조
화합물 11A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00106
<실시예 12>
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 12)의 합성
Figure 112004044906696-pct00107
단계 1. 인단-4-올 (화합물 12A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00108
디클로로에탄 중의 4-히드록시-인단-1-온 (5.0 g, 33.7 mmol), 수소화시아노붕소 나트륨 (6.4 g, 101.1 mmol) 및 요오드화아연 (32.3 g, 101.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 온도 유지 하에, 추가로 디클로로에탄으로 용출하며 50 g의 SiO2로 여과하였다. 여액을 수거하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 가하고, 생성된 백색 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 수거하고, 진공에서 농축시켜 4.2 g의 표제 화합물을 후속 사용에 충분한 고순도로 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00109
단계 2. 7-티오시아네이토-인단-4-올 (화합물 12B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00110
화합물 12A를 사용하여 실시예 1B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 192 (M+1).
단계 3. (7-머캅토-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 12C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00111
7-티오시아네이토-인단-4-올 (실시예 12B) (1.47 g, 7.7 mmol), 탄산세슘 (3.77 g, 11.6 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.24 g, 8.08 mmol)을 주변 온도에서 4시간 동안 20 mL의 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물울 실시예 1D의 조건 하에 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 239 (M+1).
단계 4. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 12D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00112
화합물 12C 및 3B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 473 (M+1).
단계 5. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 12)의 제조
화합물 12D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00113
<실시예 13>
[4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 13)의 합성
Figure 112004044906696-pct00114
단계 1. [4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 13A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00115
1-클로로메틸-4-벤질옥시-벤젠 및 화합물 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 409 (M+1).
단계 2. [4-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 13)의 제조
화합물 13A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00116
<실시예 14>
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 14)의 합성
Figure 112004044906696-pct00117
단계 1. [4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 14A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00118
4-히드록시메틸-페놀 (1 g, 8.06 mmol), 1-클로로메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠 (1.57 g, 8.06 mmol) 및 탄산세슘 (5.26 g, 16.12 mmol)을 아세토니트릴 중에서 20시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 265 (M-H20+1).
단계 2. 4-클로로메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시-벤젠) (화합물 14B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00119
화합물 14A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-Cl+1).
단계 3. {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 14C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00120
화합물 14B 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 507 (M+1).
단계 4. {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 14)의 제조
화합물 14C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00121
<실시예 15>
{2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시]-아세트산 (화합물 15)의 합성
Figure 112004044906696-pct00122
단계 1. {2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 15A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00123
화합물 2C 및 14B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. {2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 15)의 제조
화합물 15A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00124
<실시예 16>
[5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 16)의 합성
Figure 112004044906696-pct00125
단계 1. (3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-메탄올 (화합물 16A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00126
3-히드록시메틸페닐보론산 및 1-브로모-3-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 251 (M-1).
단계 2. 3-클로로메틸-3'-트리플루오로메톡시-비페닐 (화합물 16B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00127
화합물 16A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 251 (M-1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 16C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00128
화합물 16B 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 491 (M-1).
단계 4. [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 16)의 제조
화합물 16C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00129
<실시예 17>
[4-(9H-플루오렌-2-일메틸술파닐-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 17)의 합성
Figure 112004044906696-pct00130
단계 1. (9H-플루오렌-2-일)-메탄올 (화합물 17A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00131
9H-플루오렌-2-카르브알데히드 (500 mg, 2.6 mmol)을 10 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 (200 mg, 5.2 mmol)을 가하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켜 표제 화합물을 우수한 순도로 수득하였다. MS m/z 195 (M+1).
단계 2. 2-클로로메틸-9H-플루오렌 (화합물 17B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00132
화합물 17A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 179 (M-Cl+1).
단계 3. [4-(9H-플루오렌-2-일메틸술파닐-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 17C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00133
화합물 17B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 422 (M+1).
단계 4. [4-(9H-플루오렌-2-일메틸술파닐-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 17)의 제조
화합물 17C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00134
<실시예 18>
{{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 18)의 합성
Figure 112004044906696-pct00135
[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-페닐]-메탄올 (화합물 18A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00136
실시예 3A와 유사한 방법으로 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘, 4-(히드록시메틸) 보론산 및 PdCl2(dppb) 촉매로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00137
2-(4-클로로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘 (화합물 18B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00138
화합물 18A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 272 (M+1).
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 18C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00139
화합물 1D 및 18B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 478 (M+1).
{5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 18)의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 18C의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00140
<실시예 19>
{5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 19)의 합성
Figure 112004044906696-pct00141
단계 1. [4-(6-클로로-피리딘-3-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 19A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00142
실시예 1F와 유사한 방법으로 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘 및 화합물 1D로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 370 (M+2).
단계 2. {5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 19B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00143
실시예 3A와 유사한 방법으로 실시예 19A의 생성물 및 1-브로모-4-트리플루 오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 478 (M+1).
단계 3. {5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 19)의 제조
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 19B의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00144
<실시예 20>
[5-클로로-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 20)의 합성
Figure 112004044906696-pct00145
단계 1. 5-클로로-2-메틸-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 20A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00146
실시예 1B와 유사한 방법으로 5-클로로-2-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00147
단계 2. (5-클로로-2-메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 20B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00148
실시예 1C와 유사한 방법으로 실시예 20A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00149
단계 3. (5-클로로-4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 20C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00150
실시예 1D와 유사한 방법으로 (5-클로로-2-메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00151
단계 4. [5-클로로-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐 )-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 20D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00152
화합물 3B 및 20C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00153
단계 5. [5-클로로-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 20)의 제조
Figure 112004044906696-pct00154
화합물 20D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00155
<실시예 21>
[3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트 산 (화합물 21)의 합성
Figure 112004044906696-pct00156
단계 1. 3-메톡시-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 21A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00157
실시예 1B와 유사한 방법으로 3-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00158
단계 2. (3-메톡시-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00159
실시예 1C와 유사한 방법으로 실시예 21A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 227 (M-CN).
단계 4. (4-머캅토-3-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00160
실시예 1D와 유사한 방법으로 (3-메톡시-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00161
단계 5. [3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 21D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00162
화합물 3B 및 21C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00163
단계 6. [3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 21)의 제조
Figure 112004044906696-pct00164
화합물 21D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00165
<실시예 22>
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시]-아세트산 (화합물 22)의 합성
Figure 112004044906696-pct00166
단계 1. 2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에탄올 (화합물 22A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00167
180 mL 에탄올 및 180 mL 톨루엔 중의 2-(4-브로모-페닐)-에탄올 (2.3 mL, 3.3 g, 16.4 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (5.0 g, 26.3 mmol), 1.0 M 탄산나트륨 수용액 (44.0 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.98 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 여과 보조층으로 여과하였다. 여액을 5 ％ 탄산나트륨 수용액 (2 x 750 mL) 및 염수 (3 x 750 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 266 (M).
단계 2. 4-(2-브로모-에틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 22B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00168
50 mL 디클로로메탄 중의 2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에탄올 (2.8 g, 10.3 mmol) 및 사브롬화탄소 (3.8 g, 11.5 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (2.9 g, 11.1 mmol)을 10분에 걸쳐 일부분씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 75 mL의 에테르 중에서 교반하고, 혼합물을 여과하였다. 불용성 물질을 깔대기 상에서 신선한 에테르 (3 x 75 mL)로 세척하였다. 합한 에테르 여액을 농축시키고, 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 328 (M-1).
단계 3. {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페 녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 22C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00169
10 mL 아세토니트릴 중의 4-(2-브로모-에틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (0.66 g, 2.0 mmol) 및 (4-머캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.42 g, 2.0 mmol)의 용액을 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 염수에 가하고, 에틸 아세테이트 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2 x 200 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 461 (M+1).
단계 4. {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 22)의 제조
10 mL 테트라히드로푸란 및 2.0 mL 물 중의 {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (0.78 g, 1.7 mmol) 용액을 수산화리튬 일수화물 (0.21 g, 5.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5.0 mL의 물로 희석하고, 4.0 N 염산을 가하여 강산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다.
Figure 112004044906696-pct00170
<실시예 23>
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시]-아세트산 (화합물 23)의 합성
Figure 112004044906696-pct00171
단계 1. {5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 23A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00172
4-(2-브로모-에틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐 및 화합물 1D를 사용하여 실시예 22C와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 491 (M+1).
단계 2. {5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 23)의 제조
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00173
<실시예 24>
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오르메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 24)의 합성
Figure 112004044906696-pct00174
단계 1. (4-브로모-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 24A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00175
70 mL 아세토니트릴 중의 o-톨릴옥시-아세트산 메틸 에스테르 (문헌 [Belleney J., et al., J. Heterocyclic Chem., 1984; 21: 1431], 3.7 g, 20.5 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 일부분씩 N-브로모숙신이미드 (3.8 g, 21.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 75 mL의 사염화탄소 중에서 교반하고, 혼합물을 여과하였다. 불용성 물질을 깔대기 상에서 신선한 사염화탄소 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 258 (M-1).
단계 2. 4-트리플루오로메틸-4'-비닐-비페닐 (화합물 24B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00176
1-브로모-4-비닐-벤젠 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 248 (M).
단계 3. {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 및 {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 24)의 제조
10 mL 1-메틸-피롤리딘-2-온 중의 4-트리플루오로메틸-4'-비닐-비페닐 (1.9 g, 7.7 mmol), (4-브로모-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 7.7 mmol), 무수 아세트산나트륨 (1.2 g, 14.6 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.23 g, 2.2 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.025 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 250 mL의 염수와 300 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 총 혼합물을 셀라이트 여과 보조층으로 여과하였다. 유기층을 5 ％ 탄 산나트륨 수용액 (3 x 250 mL) 및 염수 (2 x 250 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 정상 크로마토그래피로 정제하여 {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS m/z 427 (M+1).
상기 탄산나트륨을 세척하는 동안, 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 고형물을 물 150 mL, 메탄올 50 mL 및 4.0 N 염산 50 mL의 용액 중에서 18시간 동안 교반하였다. 산성화된 생성물을 여과하고, 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산을 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00177
<실시예 25>
{2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-페녹시}-아세트산 (화합물 25)의 합성
Figure 112004044906696-pct00178
100 mL 테트라히드로푸란 중의 {2-메틸-4-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-페녹시}-아세트산 (0.98 g, 2.4 mmol) 용액을 20 ％ 팔라듐/탄소 촉매 0.16 g으로 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하였다.
Figure 112004044906696-pct00179
<실시예 26>
{7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 26)의 합성
Figure 112004044906696-pct00180
단계 1. {7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 26A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00181
화합물 18B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 474 (M+1).
단계 2. {7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 26)의 제조
Figure 112004044906696-pct00182
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 26A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00183
<실시예 27>
{5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 27)의 합성
Figure 112004044906696-pct00184
단계 1. {5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단 -4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 27A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00185
실시예 1F와 유사한 방법으로 실시예 18B의 생성물 및 (7-머캅토-5-메틸-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 12C에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 488 (M+1).
단계 2. {5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 27)의 제조
Figure 112004044906696-pct00186
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 27A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00187
<실시예 28>
[5-메틸-7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아 세트산 (화합물 28)의 합성
Figure 112004044906696-pct00188
단계 1. [5-메틸-7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 28A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00189
실시예 1F와 유사한 방법으로 실시예 3B의 생성물 및 (7-머캅토-5-메틸-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 487 (M+1).
단계 2. [5-메틸-7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 28)의 제조
Figure 112004044906696-pct00190
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 28A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조 하였다.
Figure 112004044906696-pct00191
<실시예 29>
(4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 (화합물 29)의 합성
Figure 112004044906696-pct00192
단계 1. {4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-메탄올 (화합물 29A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00193
(4-브로모-페닐)-메탄올 (1 g, 5.35 mmol), 3-플루오로스티렌 (718 mg, 5.89 mmol), 아세트산팔라듐 (60 mg, 0.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.6 mmol)을 밀봉 튜브 내에서 90 ℃에서 18시간 동안 트리에틸아민 중에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 227 (M-1).
단계 2. {4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-클로로메탄 (화합물 29B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00194
실시예 3B와 유사한 방법으로 실시예 29A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 245 (M-1).
단계 3. (4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 29C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00195
실시예 1F와 유사한 방법으로 실시예 29B의 생성물 및 실시예 1D의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 453 (M+1).
단계 4. (4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 (화합물 29)의 제조
Figure 112004044906696-pct00196
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 29C의 생성물로부터 표제 화합물을 제조 하였다.
Figure 112004044906696-pct00197
<실시예 30>
{2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 30)의 합성
Figure 112004044906696-pct00198
단계 1. {2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 30A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00199
실시예 1F와 유사한 방법으로 실시예 2C의 생성물 및 실시예 18B의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 448 (M+1).
{2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산의 제조
Figure 112004044906696-pct00200
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 30A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00201
<실시예 31>
{4-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 31)의 합성
Figure 112004044906696-pct00202
단계 1. [4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 31A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00203
1-브로모메틸-2,4-디플루오로-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 233 (M-OH).
단계 2. 1-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-2,4-디플루오로-벤젠 (화합물 31B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00204
화합물 31A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 233 (M-Cl).
단계 3. {4-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 31C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00205
화합물 31B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 445 (M+1).
단계 4. {4-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산의 제조
Figure 112004044906696-pct00206
20 mL 테트라히드로푸란과 4 mL 물의 혼합물 중의 실시예 31C로부터의 생성 물 (1.5 g, 3.3 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.42 g, 9.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 잔사를 얻고, 이것을 50 mL의 물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 1 N 염산으로 pH 2까지 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과 수거하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 더 정제하지 않고 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00207
<실시예 32>
{4-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 32)의 합성
Figure 112004044906696-pct00208
단계 1. [4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 32A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00209
2,4-디클로로-1-클로로메틸-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-OH).
단계 2. 2,4-디클로로-1-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 (화합물 32B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00210
화합물 32A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-Cl).
단계 3. {4-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 32C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00211
화합물 32B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 477 (M+1).
단계 4. {4-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 32)의 제조
Figure 112004044906696-pct00212
화합물 32C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00213
<실시예 33>
{4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 33)의 합성
Figure 112004044906696-pct00214
단계 1. [4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 33A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00215
1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 227 (M-OH).
단계 2. 4-메톡시-1-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 (화합물 33B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00216
화합물 33A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하 였다. MS m/z 227 (M-Cl).
단계 3. {4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 33C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00217
화합물 33B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 439 (M+1).
단계 4. {4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 33)의 제조
Figure 112004044906696-pct00218
화합물 33C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00219
<실시예 34>
{4-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 34)의 합성
Figure 112004044906696-pct00220
단계 1. [4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 34A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00221
1-브로모메틸-4-tert-부틸-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 253 (M-OH).
단계 2. 4-tert-부틸-1-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 (화합물 34B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00222
화합물 34A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 253 (M-Cl).
단계 3. {4-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트 산 메틸 에스테르 (화합물 34C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00223
화합물 34B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 465 (M+1).
단계 4. {4-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 34)의 제조
Figure 112004044906696-pct00224
화합물 34C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00225
<실시예 35>
{2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트 산 (화합물 35)의 합성
Figure 112004044906696-pct00226
단계 1. [4-(4-아세톡시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 35A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00227
아세트산 4-클로로메틸-페닐 에스테르 및 화합물 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 361 (M+1).
단계 2. [4-(4-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 35B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00228
화합물 35A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 303 (M-1).
단계 3. [4-(4-히드록시-벤질술파닐)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테 르 (화합물 35C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00229
14 mL 2,2-디메톡시 프로판 중의 실시예 35B로부터의 생성물 (0.43 g, 1.4 mmol)의 용액에 1.4 mL의 진한 염산을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 317 (M-1).
단계 4. {2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 35D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00230
1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠 및 화합물 35C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 493 (M+1).
단계 5. {2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 35)의 제조
Figure 112004044906696-pct00231
화합물 35D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00232
<실시예 36>
{6-메틸-8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 36)의 합성
Figure 112004044906696-pct00233
단계 1. {6-메틸-8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 36A)
Figure 112004044906696-pct00234
(8-머캅토-6-메틸-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 18B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 504 (M+1).
단계 2. {6-메틸-8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로 만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 36)
Figure 112004044906696-pct00235
화합물 36A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00236
<실시예 37>
{5-클로로-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 37)의 합성
Figure 112004044906696-pct00237
단계 1. {5-클로로-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 37A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00238
실시예 18B 및 실시예 20C로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 화합물 37A를 제조하였다. MS m/z 482 (M+).
단계 2. {5-클로로-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 37)의 제조
화합물 37A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00239
<실시예 38>
[5-히드록시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 38)의 합성
Figure 112004044906696-pct00240
75 mL DCM 중의 실시예 4에 따라 제조된 [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오 로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (1,0 g, 2.2 mmol) 용액을 0 ℃에서 BBr3 (DCM 중의 1.0 M 용액 5.5 mL)로 적가하여 처리하였다. 30분 후, 반응물을 50 ％ NH40H로 조심스럽게 켄칭하였다. 그 후, 반응물을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화하고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 진공에서 농축시켰다. 그 후, 조 반응 혼합물을 MeOH 중에서 수거한 후, 50 ㎕의 H2S04를 가하고, 이어서 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 반응물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 에스테르를 EtOAC/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다. 그 후, 에스테르를 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 비누화하여 표제 화합물을 총 수율 37 ％로 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00241
<실시예 39>
[5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 39)
Figure 112004044906696-pct00242
단계 1. (3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-메탄올 (화합물 39A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00243
(4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠보론산을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 249 (M-OH).
단계 2. 4-클로로메틸-3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 39B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00244
화합물 39A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00245
단계 3. [5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸 술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 39C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00246
화합물 1D 및 39B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 491 (M+1).
단계 4. [5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 39)의 제조
화합물 39C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00247
<실시예 40>
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 40)의 합성
Figure 112004044906696-pct00248
단계 1. 4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 40A) 의 제조
Figure 112004044906696-pct00249
THF 중의 1-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠 (10.0 g, 44.4 mmol) 용액을 -78 ℃에서 n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 33.3 mL)으로 적가하여 처리하였다. 20분 후, 50 mL THF 중의 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르를 가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 1시간 후 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 중에서 수거하고, 2 M HCl (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 용매를 진공에서 제거하여 알콜 중간체를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 5 ％ EtOAc/헥산 ~ 40 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여 6.2 g의 알콜 중간체를 수득하였다. 그 후, 4.0 g (12.9 mmol)의 중간체를 촉매로서 10 ％ Pd(OH)2/C 0.5 g을 사용하여 EtOAc 중에서 수소화시켰다. 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.60 g, 95 ％). MS m/z 295 (M+1).
단계 2. [4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-페닐]-메탄올 (화합물 40B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00250
75 mL THF 중의 화합물 40A (3.6 g, 12.2 mmol) 용액을 실온에서 수소화알루 미늄 리튬 (0.97 g, 25.6 mmol)으로 일부분씩 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 2 M HCl (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 용매를 진공에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 5 ％ EtOAc/헥산 ~ 40 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 86 ％). MS m/z 265 (M-1).
단계 3. 클로로-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-페닐]-메탄 (화합물 40C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00251
화합물 40B 및 티오닐 클로라이드를 사용하여 화합물 3B에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00252
단계 4. {7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 40D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00253
실시예 12C 및 실시예 40C로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 487 (M+1).
단계 5. {7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 40)의 제조
화합물 40D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00254
<실시예 41>
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 41)의 합성
Figure 112004044906696-pct00255
단계 1. {4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 41A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00256
화합물 1D 및 3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 434 (M+1).
단계 2. {4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 41)의 제조
화합물 41A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00257
<실시예 42>
{2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 42)의 합성
Figure 112004044906696-pct00258
단계 1. 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 42A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00259
수소화나트륨 (1.6 g, 63.7 mmol, 95 ％)을 0 ℃에서 75 mL의 무수 DMF 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온 (10.0 g, 53.1 mmol)과 옥살산 디에틸 에스테르 (8.7 mL, 63.7 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온까지 가온한 후, 45분 동안 45 ℃까지 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc 중에서 수거하였다. 그 후, 유기층을 2 M HCl (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 용매를 진공에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 5 ％ EtOAc/헥산 ~ 55 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 2,4-디옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부티르산 에틸 에스테르 (12.2 g, 80 ％)를 수득한 후, 이것을 EtOH 중에서 수거하고, 히드록실 아민 히드로클로라이드 (10.2 g, 132.3 mmol)의 존재 하에 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 묽은 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 진공에서 농축시켰다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 5.2 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 286 (M+1).
단계 2. [5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-메탄올 (화합물 42B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00260
화합물 42A를 사용하여 실시예 40B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 244 (M+1).
단계 3. 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸 (화합물 42C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00261
화합물 42B를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 262 (M+1).
단계 4. {2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 42)의 제조
Figure 112004044906696-pct00262
화합물 42C 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 438 (M+1).
단계 5. {2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 42)의 제조
화합물 42D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00263
<실시예 43>
{5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 43)의 합성
Figure 112004044906696-pct00264
단계 1. {5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 43A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00265
화합물 42C 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 468 (M+1).
단계 2. {5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 43)의 제조
화합물 43A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00266
<실시예 44>
{7-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 44)
Figure 112004044906696-pct00267
단계 1. {7-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 44A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00268
화합물 42C 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 464 (M+1).
단계 2. {7-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 44)의 제조
화합물 44A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00269
<실시예 45>
{2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시]-아세트산 (화합물 45)의 합성
Figure 112004044906696-pct00270
단계 1. 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸 (화합물 45A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00271
100 mL DCM 중의 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 옥심 (8.9 g, 47.1 mmol) 용액을 0 ℃에서 50 mL DCM 중의 프로파길 클로라이드 (47.1 mmol), 트리에틸 아민 (4.71 mmol) 및 91 mL의 시판되는 블리치 (bleach, 6.5 중량％)의 급속 교반 용액에 가하였다. 1시간 후, 층을 분리하고 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축 시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 5 ％ EtOAc/헥산 ~ 25 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.9 g, 23 ％)을 수득하였다. MS m/z 262 (M+1).
단계 2. {2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 45B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00272
화합물 45A 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 438 (M+1).
단계 3. {2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 45)의 제조
화합물 45B를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00273
<실시예 46>
{5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시)-아세트산 (화합물 46)의 합성
Figure 112004044906696-pct00274
단계 1. {5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 46A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00275
화합물 45A 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 468 (M+1).
단계 2. {5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 46)의 제조
화합물 46A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00276
<실시예 47>
[2-메틸-4-(4-페녹시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 47)의 합성
Figure 112004044906696-pct00277
단계 1. [2-메틸-4-(4-페녹시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 47A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00278
1-클로로메틸-4-페녹시-벤젠 및 화합물 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 321 (M-메틸아세테이트).
단계 2. [2-메틸-4-(4-페녹시-벤질술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 47)의 제조
화합물 47A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00279
<실시예 48>
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 48)의 합성
Figure 112004044906696-pct00280
단계 1. (4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-메탄올 (화합물 48A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00281
1-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 3-(히드록시메틸)페닐 보론산을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 251 (M-1).
단계 2. 3-클로로메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 48B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00282
화합물 48A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 236 (M+1-Cl).
단계 3. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 48C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00283
화합물 12C 및 48B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 473 (M+1).
단계 4. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 48)의 제조
화합물 48C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00284
<실시예 49>
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 49)의 합성
Figure 112004044906696-pct00285
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 49A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00286
화합물 48B 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 477 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐 )-페녹시]-아세트산 (화합물 49)의 제조
화합물 49A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00287
<실시예 50>
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술포닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 50)의 합성
Figure 112004044906696-pct00288
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술포닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 50A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00289
실시예 4 (200 mg)를 5 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 과량의 m-클로로퍼벤조산 (300 mg)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 MPLC로 정제하였다. MS m/z 509 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술포닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 50)의 제조
화합물 50A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00290
<실시예 51>
[5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술피닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 51)
Figure 112004044906696-pct00291
단계 1. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술피닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 51A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00292
실시예 4 (0.5 g, 1.0 mmol)의 화합물을 25 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2-벤젠술포닐-3-페닐-옥사지리딘 (0.274, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 가하고, 층을 분리하고, 디클로로메탄 용액 을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 493 (M+1).
단계 2. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메탄술피닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 51)의 제조
화합물 51A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00293
<실시예 52>
[2-프로필-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 52)의 합성
Figure 112004044906696-pct00294
단계 1. [2-프로필-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 52A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00295
실시예 2와 유사한 방법으로 2-프로필페놀로부터 제조된 (4-머캅토-2-프로필-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 48B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 475 (M+1).
단계 2. [2-프로필-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산 (화합물 52)의 제조
화합물 52A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00296
<실시예 53>
{7-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 53)의 합성
Figure 112004044906696-pct00297
단계 1. [3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-페닐]-메탄올 (화합물 53A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00298
3-(히드록시메틸)페닐 보론산 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 3A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 253 (M+1).
단계 2. 2-(3-클로로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘 (화합물 53B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00299
화합물 53A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 237 (M+1-Cl).
단계 3. {7-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 53C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00300
화합물 12C 및 53B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 474 (M+1).
단계 4. {7-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 53)의 제조
화합물 53C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00301
<실시예 54>
(5-메톡시-2-메틸-4-{2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-3-일]-에틸술파닐}-페녹시)-아세트산 (화합물 54)의 합성
Figure 112004044906696-pct00302
단계 1. {4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 54A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00303
화합물 1D (1.622 g, 6.7 mmol) 및 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌 (1.50 g, 6.69 mmol)을 5 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.11 g, 8.03 mmol)을 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, MPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 225 (M+1).
단계 2. (5-메톡시-2-메틸-4-{2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-3- 일]-에틸술파닐}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 54B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00304
화합물 54A (0.300 g, 0.778 mmol)를 5 mL의 DMF 중에 용해시켰다. NaH를 가하고, 1/2시간 동안 교반하였다. 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (0.223 g, 0.934 mmol)을 가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 10 mL의 2 N HCl을 가하여 pH를 4 미만으로 조정하였다. DMF 용액을 30 mL의 물과 30 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시키고, MPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 544 (M+1).
단계 3. (5-메톡시-2-메틸-4-{2-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-3-일]-에틸술파닐}-페녹시)-아세트산 (화합물 54)의 제조
화합물 54B를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00305
<실시예 55>
[7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 55)의 합성
Figure 112004044906696-pct00306
단계 1. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 55A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00307
실시예 3A 및 3B와 유사한 방법으로 제조한 2-클로로메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 473 (M+1).
단계 2. [7-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 55)의 제조
화합물 55A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00308
<실시예 56>
{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시} -아세트산 (화합물 56)의 합성
Figure 112004044906696-pct00309
단계 1. {5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 56A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00310
화합물 81A 및 1D를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 507 (M+1).
단계 2. 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 56)의 제조
화합물 56A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00311
<실시예 57>
{4-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 57)의 합성
Figure 112004044906696-pct00312
단계 1. [4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 57A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00313
1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 215 (M-OH).
단계 2. 1-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-4-디플루오로-벤젠 (화합물 57B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00314
화합물 57A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 215 (M-Cl).
단계 3. {4-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 57C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00315
화합물 57B 및 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 427 (M+1).
단계 4. {4-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 57)의 제조
실시예 57C로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00316
<실시예 58>
{4-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 58)의 합성
Figure 112004044906696-pct00317
단계 1. {4-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 58A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00318
1-브로모메틸-4-클로로-벤젠 및 실시예 35C로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 443 (M+1).
단계 2. {4-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 58)의 제조
화합물 58A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00319
<실시예 59>
4-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 59)의 합성
Figure 112004044906696-pct00320
단계 1. {4-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세 트산 메틸 에스테르 (화합물 59A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00321
2-브로모메틸-1,4-디클로로-벤젠 및 실시예 35C로부터 제조된 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z 265 (M-211).
단계 2. {4-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 (화합물 59)의 제조
화합물 59A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00322
<실시예 60>
{2-메틸-4-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 60)의 합성
Figure 112004044906696-pct00323
단계 1. {2-메틸-4-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 60A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00324
2-브로모메틸-피리딘 히드로클로라이드 및 실시예 35C로부터 제조된 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 410 (M+1).
단계 2. {2-메틸-4-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 60)의 제조
화합물 60A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00325
<실시예 61>
{5-클로로-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 61)
Figure 112004044906696-pct00326
단계 1. {5-클로로-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질-술파닐]페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 61A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00327
화합물 14B 및 20C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-245).
단계 2. {5-클로로-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질-술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 61)의 제조
화합물 61A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00328
<실시예 62>
{7-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합 물 62)의 합성
Figure 112004044906696-pct00329
단계 1. {7-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 62A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00330
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸-페놀 및 1-클로로메틸-2,4-디클로로-벤젠으로부터 제조된 4-클로로메틸-(2,4-디클로로-벤질옥시-벤젠) 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 503 (M+1).
단계 2. {7-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 62)의 제조
화합물 62A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00331
<실시예 63>
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 63)의 합성
Figure 112004044906696-pct00332
단계 1. {7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 63A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00333
화합물 14B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-237).
단계 2. {7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 63)의 제조
화합물 63A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00334
<실시예 64>
{5-메틸-7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 64)의 합성
Figure 112004044906696-pct00335
단계 1. {5-메틸-7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 64A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00336
실시예 12C에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 (7-머캅토-5-메틸-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 14B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-251).
단계 2. {5-메틸-7-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 64)의 제조
화합물 64A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00337
<실시예 65>
{7-[4-(4-플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 65)의 합성
Figure 112004044906696-pct00338
단계 1. {7-[4-(4-플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 65A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00339
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸페놀 및 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠으로부터 제조된 4-클로로메틸-(4-플루오로-벤질옥시-벤젠) 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 453 (M+1).
단계 2. {7-[4-(4-플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 65)의 제조
화합물 65A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00340
<실시예 66>
{7-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 66)의 합성
Figure 112004044906696-pct00341
단계 1. {7-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 66A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00342
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸-페놀 및 1-브로모메틸-2,4-디플루오로-벤젠으로부터 제조된 4-클로로메틸-(2,4-디플루오로-벤질옥시-벤 젠) 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 471 (M+1).
단계 2. {7-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 66)의 제조
화합물 66A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00343
<실시예 67>
{7-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시-아세트산 (화합물 67)의 합성
Figure 112004044906696-pct00344
단계 1. {7-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 67A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00345
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸-페놀 및 1-브로모메틸-4-tert-부틸-벤젠으로부터 제조된 4-클로로메틸-(4-tert-부틸-벤질옥시-벤젠) 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z 491 (M+1).
단계 2. {7-[4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 67)의 제조
화합물 67A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00346
<실시예 68>
{7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 68)의 합성
Figure 112004044906696-pct00347
단계 1. {7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 68A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00348
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸-페놀 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로부터 제조된 4-클로로메틸-(4-메톡시-벤질옥시-벤젠) 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 465 (M+1).
단계 2.
{7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 68)의 제조
화합물 68A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00349
<실시예 69>
[7-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 69)의 합성
Figure 112004044906696-pct00350
단계 1. [7-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 69A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00351
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 4-히드록시메틸-페놀 및 4-브로모메틸-벤젠으로부터 제조된 1-벤질옥시-4-클로로메틸-벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 435 (M+1).
단계 2. [7-(4-벤질옥시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 69)의 제조
화합물 69A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00352
<실시예 70>
{7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 70)의 합성
Figure 112004044906696-pct00353
단계 1. {7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 70A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00354
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀로부터 제조된 1-(4-클로로-벤질옥시)-4-클로로메틸 벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 469 (M+1).
단계 4. {7-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 70)의 제조
화합물 70A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00355
<실시예 71>
{7-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 71)의 합성
Figure 112004044906696-pct00356
단계 1. {7-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 71A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00357
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 1,4-디클로로-2-클로로메틸-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀로부터 제조된 1,4-디클로로-2-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-237).
단계 2.
{7-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합 물 71)의 제조
화합물 71A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00358
<실시예 72>
{7-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 72)의 합성
Figure 112004044906696-pct00359
단계 1. {7-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 72A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00360
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 1-브로모메틸-3,4-디클로로-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀로부터 제조된 1,2-디클로로-4-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 503 (M+1).
단계 2. {7-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 72)의 제조
화합물 72A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00361
<실시예 73>
{7-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시-아세트산 (화합물 73)의 합성
Figure 112004044906696-pct00362
단계 1. {7-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 73A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00363
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 1-브로모메틸-4-클로로-3-트리플루오 로메틸-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀로부터 제조된 1-클로로-4-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 299 (M-237).
단계 2. {7-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 73)의 제조
화합물 73A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00364
<실시예 74>
{7-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 74)의 합성
Figure 112004044906696-pct00365
단계 1. {7-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 74A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00366
실시예 14A 및 14B와 유사한 방법으로 1-브로모메틸-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤젠 및 4-히드록시메틸-페놀로부터 제조된 4-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-l-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 283 (M-237).
단계 2. {7-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 74)의 제조
화합물 74A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00367
<실시예 75>
{7-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 75)의 합성
Figure 112004044906696-pct00368
단계 1. [7-(4-아세톡시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 75A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00369
아세트산 4-클로로메틸-페닐 에스테르 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 35A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 387 (M+1).
단계 2. [7-(4-히드록시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 (화합물 75B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00370
화합물 75A를 사용하여 실시예 35B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 391 (M-1).
단계 3. [7-(4-히드록시-벤질술파닐)-인단-4-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 75C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00371
실시예 75B로부터의 생성물을 사용하여 실시예 35C와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 237 (M-107).
단계 4. {7-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥 시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 75D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00372
1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠 및 화합물 75C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 519 (M+1).
단계 5. {7-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 75)의 제조
화합물 75D를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00373
<실시예 76>
{7-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 76)의 합성
Figure 112004044906696-pct00374
단계 1. {7-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 76A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00375
1-브로모메틸-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠 및 실시예 75C로부터 제조된 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 283
단계 2. {7-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 76)의 제조
화합물 76A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00376
<실시예 77>
{7-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 77)의 합성
Figure 112004044906696-pct00377
단계 1. {7-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 77A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00378
실시예 75C로부터의 생성물 (0.42 g, 1 mmol), (3,5-디클로로페닐)-메탄올 (0.24 g, 1.3 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.38 g, 1.5 mmol) 및 0.23 mL의 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.25 g, 1.5 mmol)를 9 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 20 ％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 우수한 순도로 수득하였다. MS m/z 265.
단계 2. {7-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 77)의 제조
화합물 77A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였 다.
Figure 112004044906696-pct00379
<실시예 78>
{7-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 78)의 합성
Figure 112004044906696-pct00380
단계 1. [4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 78A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00381
1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 5-히드록시메틸-2-메톡시-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 295 (M-OH).
단계 2. 4-클로로메틸-1-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤젠 (화 합물 78B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00382
화합물 78A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 295 (M-Cl).
단계 3. {7-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 78C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00383
화합물 78B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 373 (M-159).
단계 4. {7-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 78)의 제조
화합물 78C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00384
<실시예 79>
{7-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 79)의 합성
Figure 112004044906696-pct00385
단계 1. [3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 79A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00386
1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 3-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-OH).
단계 2. 1-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-클로로메틸-벤젠 (화합물 79B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00387
화합물 79A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-Cl).
단계 3. {7-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 79C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00388
화합물 79B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 503 (M+1).
단계 4. {7-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 79)의 제조
화합물 79C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00389
<실시예 80>
{7-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시} -아세트산 (화합물 80)의 합성
Figure 112004044906696-pct00390
단계 1. [3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 80A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00391
4-브로모메틸-1-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠 및 3-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 299 (M-OH).
단계 2. 1-클로로-4-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠 (화합물 8OB)의 제조
Figure 112004044906696-pct00392
화합물 80A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 299 (M-Cl).
단계 3. {7-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 80C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00393
화합물 80B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 537 (M+1).
단계 4. {7-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 80)의 제조
화합물 80C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00394
<실시예 81>
{7-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 81)의 합성
Figure 112004044906696-pct00395
단계 1. [2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 81A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00396
1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 2-히드록시메틸-페놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-OH).
단계 2. 1-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-클로로메틸-벤젠 (화합물 81B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00397
화합물 81A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 265 (M-Cl).
단계 3. {7-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 81C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00398
화합물 81B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 503 (M+1).
단계 4. {7-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 81)의 제조
화합물 81C를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00399
<실시예 82>
{7-[3,5-디클로로-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술포닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 리튬염 (화합물 82)의 합성
Figure 112004044906696-pct00400
단계 1. [3,5-디클로로-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-메탄올 (화합물 82A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00401
1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 2,6-디클로로-4-히드록시메틸-페 놀을 사용하여 실시예 14A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 191 (M-159).
단계 2. 1,3-디클로로-5-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤젠 (화합물 82B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00402
화합물 82A를 사용하여 실시예 3B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 333 (M-Cl).
단계 3. {7-[3,5-디클로로-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술포닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 82C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00403
화합물 82B 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 571 (M+1).
단계 4. {7-[3,5-디클로로-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술포닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 82)의 리튬염의 제조
화합물 82C를 사용하여 실시예 1와 유사한 방법으로 표제 화합물을 비양성자 화된 형태로 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00404
<실시예 83>
{8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 83)의 합성
Figure 112004044906696-pct00405
단계 1. {8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 83A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00406
(8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 14B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 519 (M+1).
단계 2. {8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 83)의 제조
화합물 83A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00407
<실시예 84>
{8-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 84)의 합성
Figure 112004044906696-pct00408
단계 1. {8-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 84A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00409
(8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 79B를 사용 하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 519 (M+1).
단계 2. {8-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 84)의 제조
화합물 84A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00410
<실시예 85>
{8-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 85)의 합성
Figure 112004044906696-pct00411
단계 1. {8-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 85A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00412
실시예 71A와 유사한 방법으로 제조된 1,4-디클로로-2-(4-클로로메틸-페녹시메틸)-벤젠 및 (8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z 519 (M+1).
단계 2. {8-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 85)의 제조
화합물 85A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00413
<실시예 86>
{8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 86)의 합성
Figure 112004044906696-pct00414
단계 1. {8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 86A)
Figure 112004044906696-pct00415
(8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 화합물 18B를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 490 (M+1).
단계 2. {8-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 86)
화합물 86A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00416
<실시예 87>
{7-[5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 87)의 합성
Figure 112004044906696-pct00417
단계 1. {7-[5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}- 아세트산 메틸 에스테르 (화합물 87A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00418
상업적으로 입수가능한 3-클로로메틸-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 430 (M+1).
단계 2. {7-[5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 87)의 제조
화합물 87A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00419
<실시예 88>
{7-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 88)의 합성
Figure 112004044906696-pct00420
단계 1. {7-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 88A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00421
상업적으로 입수가능한 4-브로모메틸-3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 478 (M+1).
단계 2. {7-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 88)의 제조
화합물 88A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00422
<실시예 89>
{7-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시} -아세트산 (화합물 89)의 합성
Figure 112004044906696-pct00423
단계 1. {7-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 89A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00424
화합물 42C 및 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 464 (M+1).
단계 2. {7-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 89)의 제조
화합물 89A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00425
<실시예 90>
{7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 90)의 합성
Figure 112004044906696-pct00426
단계 1. {7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 90A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00427
화합물 12C 및 4-(2-브로모-에틸)-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (화합물 22B)을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 487 (M+1).
단계 2. {7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 90)의 제조
화합물 90A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00428
<실시예 91>
{7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 91)의 합성
Figure 112004044906696-pct00429
단계 1. (인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 91A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00430
실시예 1C와 유사한 방법으로 인단-4-올 및 브로모-아세트산 메틸 에스테르로부터 화합물 91A를 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00431
단계 2. (4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아세트산 (화합물 91B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00432
50 mL 물 중의 (4-브로모-페닐)-아세트산 (10.2 g, 47.4 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (10.0 g, 52.7 mmol) 및 50 ％ 물-습윤 5 ％ 팔라듐/목탄 촉매 (4.6 g)의 혼합물 및 8.0 mL의 2-프로판올을 30분에 걸쳐 18 mL 물 중의 탄산나트륨 (6.8 g, 64.2 mmol) 용액으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 65 내지 70 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 40 ℃까지 냉각시키고, 13.0 mL의 2-프로판올/물/2.0 N 수산화나트륨 수용액 (70/15/1)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 보조층으로 여과하고, 필터 케이크를 상기 2-프로판올/물/2.0 N 수산화나트륨 수용액으로 5회 세척하였다. 합한 여액을 125 mL의 물로 희석하고, 용액을 목탄으로 증기조 상에서 증해 (digest)시켰다. 여액을 추가의 물 150 mL로 희석하고, 4.0 N 염산을 가하여 강산성화하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 350 mL의 물 및 50 mL의 메탄올 중에 현탁시켰다. 새로운 혼합물을 수시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 조 생성물을 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 수성 아세토니트릴로부터 2회 재결정화한 샘플의 mp는 158 내지 160 ℃였다. MS m/z 280 (M).
단계 3. (4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아세틸 클로라이드 (화합물 91 C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00433
30 mL 디클로로메탄 중의 현탁액 91B (2.0 g, 7.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 5 방울을 빙조에서 냉각시키고, 10 mL 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드 (0.70 mol, 1.0 g, 8.0 mmol) 용액을 적가하여 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 빠르게 결정화하여 산 염화물 중간체를 수득하였고, 이것을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. {7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아세틸]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 91D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00434
25 mL 1,2-디클로로-에탄 중의 화합물 91C (2.1 g, 7.0 mmol) 용액을 빙조에서 냉각시키고, 무수 염화제2철 (1.2 g, 7.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 10 mL 1,2-디클로로-에탄 중의 화합물 91A (1.5 g, 7.3 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 g의 아이스 및 염수에 가하고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 5 ％ 중탄산나트륨 수용액 (4 x 250 mL) 및 염수 (1 x 250 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 샘플의 mp는 141 내지 143 ℃였다. MS m/z 467 (M-1).
단계 5. {7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 91E)의 제조
Figure 112004044906696-pct00435
10.0 mL 트리플루오로아세트산 중의 화합물 91D (1.0 g, 2.1 mmol) 용액을 트리에틸실란 (1.5 mL, 1.1 g, 9.4 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 200 g의 아이스 및 물에 가하였다. 침전된 고형물을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (1 x 250 mL), 5 ％ 중탄산나트륨 수용액 (4 x 250 mL)로 세척하고, 염수로 다시 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112004044906696-pct00436
단계 6. {7-[2-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸]-인단-4-일옥시}- 아세트산 (화합물 91)의 제조
화합물 91E를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00437
<실시예 92>
{5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일옥시}-아세트산 (화합물 92)의 합성
Figure 112004044906696-pct00438
단계 1. {5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 92A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00439
화합물 18B 및 7-머캅토-5-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 12C에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조함)를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 94-95 ℃; MS m/z 490 (M+1).
단계 2. (5-메틸-7-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일옥시)-아세트산 (화합물 92)의 제조
화합물 92A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00440
<실시예 93>
[8-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-크로만-5-일옥시]-아세트산 (화합물 93)의 합성
Figure 112004044906696-pct00441
단계 1. [8-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-크로만-5-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 93A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00442
화합물 18B 및 (8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 122-124 ℃; MS m/z 489 (M+1).
단계 2. [8-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-크로만-5-일옥시]-아세트산 (화합물 93)의 제조
화합물 93A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00443
<실시예 94>
{8-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 94)의 합성
Figure 112004044906696-pct00444
단계 1. {8-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 94A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00445
화합물 42C 및 (8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 112-113 ℃; MS m/z 480 (M+1).
단계 2. {8-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 94)의 제조
화합물 94A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00446
<실시예 95>
{8-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 95)의 합성
Figure 112004044906696-pct00447
단계 1. {8-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 95A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00448
3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸 및 (8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 131-133 ℃; MS m/z 446 (M+1).
단계 2. {8-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 95)의 제조
화합물 95A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00449
<실시예 96>
{4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시]-아세트산 (화합물 96)의 합성
Figure 112004044906696-pct00450
단계 1. {4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 96A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00451
3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸 및 화합물 2C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 79-80 ℃; MS m/z 404 (M+1).
단계 2. {4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-2-메틸-페녹시}- 아세트산 (화합물 96)의 제조
화합물 96A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00452
<실시예 97>
{7-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 97)의 합성
Figure 112004044906696-pct00453
단계 1. {7-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 97A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00454
3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 112-114 ℃; MS m/z 430 (M+1).
단계 2. {7-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 97)의 제조
화합물 97A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00455
<실시예 98>
{7-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 98)의 합성
Figure 112004044906696-pct00456
단계 1. {7-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 98A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00457
5-클로로메틸-3-(4-클로로-페닐)-이속사졸 및 화합물 12C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 92-94 ℃; MS m/z 430 (M+1).
단계 2. {7-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산의 제조
화합물 98A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00458
<실시예 99>
{5-클로로-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페닐옥시}-아세트산 (화합물 99)의 합성
Figure 112004044906696-pct00459
단계 1. {5-클로로-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 99A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00460
3-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸 및 화합물 20C를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. mp 120-121 ℃; MS m/z 472 (M+1).
단계 2. {5-클로로-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산 (화합물 99)의 제조
화합물 99A를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00461
<실시예 100>
2-[2-부틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 100)의 합성
Figure 112004044906696-pct00462
단계 1. 2-((1E)부타-1,3-디에닐)-1-메톡시벤젠 (화합물 100A)의 제조
Figure 112004044906696-pct00463
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (42.9 g, 0.12 mol)를 질소 하에 400 mL의 무수 THF 중에 현탁시키고, -78 ℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨 (광유 중 60 ％, 6.0 g, 0.15 mol)을 일부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 200 mL THF 중의 2-메톡시신남알데히드 (16.2 g, 0.10 mol)를 적가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 및 디에틸 에테르 (800 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화 합물을 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00464
단계 2. 2-부틸-1-메톡시벤젠 (화합물 100B)의 제조
Figure 112004044906696-pct00465
400 mL 에틸 아세테이트 중의 실시예 100A로부터의 생성물 (12.8 g, 0.08 mol)과 팔라듐/탄소 (10 ％, 50 ％ 물, 12 g)의 혼합물을 50 psi, 실온에서 밤새 수소화한 후, 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 농축시켜 화합물 100B를 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00466
단계 3. 2-부틸페놀 (화합물 100C)의 제조
Figure 112004044906696-pct00467
-78 ℃에서 400 mL 디클로로메탄 중의 실시예 100B로부터의 생성물 (13.1 g, 0.08 mol)의 교반 용액에 200 mL 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 (100.2 g, 0.4 mol) 용액을 적가하였다. 삼브롬화붕소의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 실온까지 가온하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 100 mL의 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 100C를 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00468
단계 4. (3-부틸-4-히드록시페닐)티오카르보니트릴 (화합물 100D)의 제조
Figure 112004044906696-pct00469
메탄올 중의 실시예 100C로부터의 생성물 (2.38 g, 0.016 mol), 티오시안산나트륨 (5.14 g, 0.063 mol), 브롬화나트륨 (1.63 g, 0.016 mol) 및 브롬 (2.8 g, 0.017 mol)을 사용하여 실시예 1B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00470
단계 5. 메틸 2-(2-부틸-4-시아노티오페녹시)아세테이트 (화합물 100E)의 제조
Figure 112004044906696-pct00471
100 mL 아세토니트릴 중의 실시예 100D로부터의 생성물 (2.80 g, 0.014 mol), 메틸 브로모아세테이트 (2.28 g, 0.015 mol) 및 탄산세슘 (6.60 g, 0.020 mol)을 사용하여 실시예 1C와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00472
단계 6. 메틸 2-(2-부틸-4-술파닐페녹시)아세테이트 (화합물 100F)의 제조
Figure 112004044906696-pct00473
60 mL 메탄올 중의 실시예 100E로부터의 생성물 (2.79 g, 10.0 mmol), 디티오트레이톨 (3.08 g, 20.0 mmol) 및 0.2 M 인산이수소칼륨 (15 mL)을 사용하여 실시예 1D과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00474
단계 7. 메틸 2-[2-부틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸티오)페녹시]아세테이트 (화합물 100G)의 제조
Figure 112004044906696-pct00475
실시예 3B와 유사한 방법으로 삼브롬화인 및 (4'-트리플루오로메틸-비페닐- 4-일)-메탄올로부터 제조된 1-(브로모메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠 및 화합물 100F를 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00476
단계 8. 2-[2-부틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸티오)페녹시]아세트산 (화합물 100)의 제조
실시예 100G로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00477
<실시예 101>
{6-메틸-8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질-술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 101)의 제조
Figure 112004044906696-pct00478
단계 1. {6-메틸-8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만- 5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 101A)
Figure 112004044906696-pct00479
(8-머캅토-6-메틸-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 실시예 14B로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 533 (M+1).
단계 2. {6-메틸-8-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-크로만- 5-일옥시}-아세트산 (화합물 101)
2 N KOH 용액 (5 mL)을 2 내지 3 mL 메탄올 중의 실시예 101A로부터의 생성물 (0.4 g, 0.75 mmol)의 교반된 슬러리에 가하고, 혼합물을 거의 투명해질때까지 증기조에서 약간 가열한 후, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 15 내지 20 mL의 아이스-물로 희석하고, H3PO4로 산성화하였다. 15분 후, 침전물을 여과하고, 물로 3회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 51 ％).
Figure 112004044906696-pct00480
<실시예 102>
{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라 히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 102)의 제조
Figure 112004044906696-pct00481
단계 1. {4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 102A)
Figure 112004044906696-pct00482
(4-머캅토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 및 실시예 42C로부터의 생성물 사용하여 실시예 1F와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득함). MS m/z 478 (M+1).
단계 2. {4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 102)
실시예 102A로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00483
또한, 조합 화학 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 특 히, 상기에 실시예 1 내지 102에 기재된 것과 유사한 조합 화학을 사용하여 실시예 103 내지 134의 화합물을 제조하였다. 본 발명에 유용한 조합 화학 방법은, 활성화된 알콜을 티올과 접촉시킨 후 생성된 에스테르를 비누화하여 목적한 생성물을 수득하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은, 화합물 D가 예시적으로 티올이고, 화합물 Y가 예시적으로 활성화된 알콜이며, 화합물 F가 예시적으로 목적한 생성물인 경우의 상기에 기재된 반응식 1에 의해 예시할 수 있다.
<실시예 103 내지 134>
Figure 112004044906696-pct00484
Figure 112004044906696-pct00485
Figure 112004044906696-pct00486
실시예 103 내지 134의 제조는 하기에 기재한다.
<조합 방법에 사용된 티올의 제조>
티올 WW
2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 WWA)의 제조
Figure 112004044906696-pct00487
화합물 1B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00488
(2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 WWB)의 제조
Figure 112004044906696-pct00489
화합물 1C와 유사한 방법으로 화합물 WWA로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00490
(4-머캅토-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 WW)의 제조
Figure 112004044906696-pct00491
화합물 1D와 유사한 방법으로 화합물 WWB로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00492
티올 XX
2,6-디메틸-4-티오시아네이토-페놀 (화합물 XXA)의 제조
Figure 112004044906696-pct00493
화합물 1B에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 2,6-디메틸페놀로부터 화합물 XXA를 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00494
(2,6-디메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 XXB)의 제조
Figure 112004044906696-pct00495
화합물 1C에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 화합물 XXA로부터 화합물 XXB을 제조하여 표제 화합물을 후속 사용에 충분한 순도로 수득하였다 (46 ％).
Figure 112004044906696-pct00496
(4-머캅토-2,6-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 XX)의 제조
Figure 112004044906696-pct00497
화합물 1D에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 화합물 XXB로부터 화합물 XX를 제조하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 100 ％ 헥산 ~ 30 ％ EtOAc/ 헥산)로 정제하여 1.8 g (82 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004044906696-pct00498
티올 YY
4-티오시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (화합물 YYA)의 제조
Figure 112004044906696-pct00499
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (1 g, 6.8 mmol)을 25 mL의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 티오시안산나트륨 (1.76 g, 22 mmol) 및 브롬화나트륨 (0.7 g, 6.8 mmol)을 가하고, 주변 온도에서 5분 동안 교반하였다. 브롬 (1.2 g, 7.48 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 오렌지색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 염수를 가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.28 g, 92 ％).
Figure 112004044906696-pct00500
(4-티오시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 YYB)의 제조
Figure 112004044906696-pct00501
화합물 YYA를 사용하여 실시예 1C와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112004044906696-pct00502
(4-머캅토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 YY)의 제조
Figure 112004044906696-pct00503
화합물 YYB를 사용하여 실시예 1D와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
티올 ZZ
4-티오시아네이토-페놀 (화합물 ZZA)의 제조
Figure 112004044906696-pct00505
페놀을 사용하여 실시예 1B와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 152 (M+1).
[(4-티오시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 ZZB)의 제조
Figure 112004044906696-pct00506
화합물 ZZA를 사용하여 실시예 1C와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 224 (M+1).
(4-머캅토-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 ZZ)의 제조
Figure 112004044906696-pct00507
화합물 ZZB를 사용하여 실시예 1D와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 197 (M-1).
<실시예 103 내지 134의 제조>
알콜 제조:
염 형태의 적절한 알콜 (0.65 mmol)을 3.0 mL의 저농도 MeOH-물 중에 용해시켰다. 그 후, MP-CO3 (3.21 mmol/g, 알콜에 대해 3.70 당량, 2.41 mmol)을 알콜을 함유한 각 바이알에 가하고 주변 온도에서 3시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 샘플을 무게측정된 (tared) 바이알 중으로 여과하고 농축시켰다.
알콜 활성화:
그 후, 각 알콜 샘플을 DCM으로 0.15 M로 희석하고, 1.O mL씩 반응 튜브로 옮겼다. 그 후, PS-모르폴린 (4.0 mmol/g, 알콜에 대해 2 당량, 0.3 mmol) 및 25 ㎕의 메탄술포닐 클로라이드를 각 반응 튜브에 가하였다. 반응 튜브를 주변 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 샘플을 수거 튜브 중으로 여과하고, 수지를 1.O mL 분취량 (aliquot)의 DCM으로 2회 세척하고, 농축시켰다.
알킬화:
티올 생성물 2C, 1D, WW, XX, YY 또는 ZZ 중 하나와 적절한 활성화된 알콜 또는 알킬 할라이드를 사용하여 하기 방법으로 실시예 103 내지 134를 합성하였다. 각각의 티올을 CH3CN으로 0.15 M로 희석하고, 각각의 활성화된 알콜을 CH3CN으로 0.15 M로 희석하였다. 그 후, 1.O mL 분취량의 각각의 티올 (0.15 mmol) 및 1.O mL 분취량의 각각의 활성화된 알콜 (1.0 당량, 0.15 mmol)을 반응 튜브로 옮기고, 100 mg의 Cs2CO3 (2 당량, 0.3 mmol)을 가하였다. 반응 튜브를 60 ℃에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 수거 튜브 중으로 여과하고, 수지를 1.O mL 분취량의 CH3CN으로 2회 세척하고, 농축시켰다.
비누화:
상기에 기재된 알킬화 단계로부터의 생성물을 사용하여 하기 방법으로 실시예 103 내지 134를 합성하였다. 각각의 알킬화 생성물을 4:1 메톡시에탄올:H2O 중의 0.5 M LiOH 3.0 mL로 희석하고, 60 ℃에서 4시간 동안 진탕시키고, 주변 온도까지 냉각시켰다. 그 후, 각각의 반응물에 1.O mL의 1 N HCl 및 1.O mL의 염수를 가하였다. 각각의 반응물을 2.0 mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다.
<생물학적 분석>
본 발명의 화합물은 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 분석법으로 PPAR 조절 활성을 갖는 것으로 증명되었다. 따라서, 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제제는 식욕 억제, 렙틴 조절, 및 고콜레스테롤혈증, 지질이상증, 비만, 섭식 장애, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증, 고인슐린혈증 및 당뇨병의 치료, 예방 또는 조절에 유용하다.
A. 선택성 측정
1. 테스트 A. HepG2 간암 세포주를 이용한 일시적 형질감염 분석.
hPPARα, hPPARβ 또는 mPPARγ 키메릭 수용체, 및 루시퍼라아제 리포터 유전자를 조절하는 바이러스 E1B 프로모터의 상류인 효모 상류 활성화 서열 (UAS)을 함유하는 리포터를 코딩하는 발현 플라스미드로 HepG2 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 플라스미드 pRSVβ-gal을 사용하여 형질감염 효율을 조절하였다. HepG2 세포를 10 ％ FBS 및 1 μM 불필수 아미노산이 보강된 DMEM에서 생장시켰다. 1일째에, 세포를 2.5 x 106 개/디쉬로 100 mm 디쉬로 나누고, 37 ℃/5 ％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일째에, 키메릭 수용체, 루시퍼라아제 리포터 유전자 및 β-gal을 코딩하는 플라스미드 DNA로 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 각 100 mm 디쉬에 대해, 루시퍼라아제 리포터 (PG5E1b) DNA 15 ㎍, Gal4-PPAR 키메릭 수용체 DNA 15 ㎍ 및 β-gal 플라스미드 DNA 1.5 ㎍을 튜브 내의 opti-MEM 1.4 mL와 혼합하 였다. 리포펙타민 (LipoFectamine)-2000 시약 28 ㎕를 튜브 내의 opti-MEM 1.4 mL에 가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 희석된 리포펙타민-2000 시약을 DNA 혼합물과 합하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 신선한 배양액을 세포의 각 100 mm 디쉬에 가한 후, 리포펙타민 2000-DNA 혼합물 2.8 mL를 배양액 14 mL을 함유한 100 mm 디쉬에 적가하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 3일째에, 세포를 100 mm 디쉬에서 트립신화하고 96 웰 플레이트에 다시 재플레이팅하였다. 세포를 배양액 150 ㎕에서 각 웰 당 2.5 x 104 개의 세포로 플레이팅하고, 배양액으로 희석한 화합물 50 ㎕를 가하였다. 첨가된 테스트 화합물은 50 μM 내지 50 pM 범위였다. 화합물을 가한 후, 플레이트를 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 PBS 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해시키고, EG&G 베트홀드 마이크로루매트 (Bethold MicroLumat) LB96P 발광 측정기에서 제작자의 추천에 따라 트로픽시 (Tropix, 등록상표)의 듀얼-라이트 루시퍼라아제 키트 (Dual-Light luciferase kit)를 사용하여 루시퍼라아제 및 β-gal 활성을 측정하기 위한 처리를 하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, 상표명) 프로그램을 사용하여 EC50 값을 얻었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARβ 모두에 대해 활성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 Hep G2-h베타 EC50 ("EC50β") 및 Hep G2-h알파 EC50 ("EC50α") 값이 0 내지 약 20 μM의 범위를 나타내었다. 구체적으로, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물의 Hep G2-h베타 EC50 및 Hep G2-h알파 EC50 값은 하기 6개의 군에 포함된다.
I) 0 nM 초과 내지 300 nM
II) 300 nM 초과 내지 500 nM
III) 500 nM 초과 내지 1000 nM
IV) 1000 nM 초과 내지 2000 nM
V) 2000 nM 초과 내지 5000 nM
VI) 5000 nM 초과
Figure 112004044906696-pct00508
Figure 112004044906696-pct00509
Figure 112004044906696-pct00510
Figure 112004044906696-pct00511
B. hApoA1 트렌스제닉 마우스에서의 지질 및 인간 아포단백질 A1 농도에 대한 PPAR 조절제의 효과
인간 apoA1에 대한 트렌스제닉 마우스를 잭슨 (Jackson) 실험실로부터 구입하였다. 모든 동물을 온도 조절된 방에서 오전 6시에 빛 공급을 시작하여 12시간 빛, 12시간 어둠 순환 하에 두고 정상식 (랄스톤-푸리나 (Ralston-Purina)) 및 물을 임의로 공급하였다. 연구의 처리 단계 동안 마우스에게 매일 오전 6시 및 9시에 특정 화합물을 함유한 0.2 ％ 트윈 (Tween)-20 (CMC/트윈) 및 1.5 ％ 카르복시메틸셀룰로스의 현탁액 비히클을 사용하여 경구 투여하였다. 대조군 동물에게는 단지 비히클만 투여하였다. 비히클 부피는 체중의 0.25 ％였다. 마취 하에, 꼬리 혈액을 매주 지정된 연구일 아침에 채취하였다. 연구 종결시, 조직 샘플 (간, 장, 지방 및 근육)을 채취하여 지질 대사 유전자에 대한 효과를 연구하였다. 테스트된 본 발명의 화합물 각각은 대조군 동물에서 관찰된 것에 비해 HDL 값의 상당한 증가를 초래하였다. 또한, 이들 화합물은 대조군에 비해 중성지방 수치 감소를 초래하였다. hApoAI 트렌스제닉 마우스 모델에서 테스트된 본 발명의 화합물은 30 mg/kg/일로 투 여시 일정 범위의 HDL-c 상승 및 트리글리세리드 감소를 나타내었다. 예를 들어, 실시예 4는 대조군에 비해 HDL-c를 97 ％ 상승시키고 트리글리세리드를 65 ％ 감소시켰고, 실시예 6은 대조군에 비해 HDL-c를 24 ％ 상승시키고 트리글리세리드를 59 ％ 감소시켰으며, 실시예 3은 대조군에 비해 HDL-c를 9 ％ 상승시키고 트리글리세리드를 70 ％ 감소시켰다.
C. 본 발명의 화합물의 인슐린 저항성 또는 당뇨병 사이노몰거스 (Cynomolgus) 원숭이에 대한 효과
인슐린 저항성 또는 당뇨병 (II형)을 갖는 사이노몰거스 원숭이를 [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산으로 8주 동안 투여량 상승 방식 (0.1 내지 1 mg/kg)으로 처리하였다. 혈장을 2주마다 샘플링하고 혈당 및 렙틴을 분석하였다. 또한, 연구 동안 각 시점에 체중을 측정하였다. 당뇨병 원숭이의 평균 체중 데이타를 하기 표 2에, 인슐린 저항성 원숭이의 평균 체중 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112004044906696-pct00512
Figure 112004044906696-pct00513
기준선 값 대 8주 처리된 값으로 나타낸 혈장 렙틴 값은 ELISA로 측정하였고, 하기 표 4에 나타내었다. 당뇨병 및 인슐린 저항성 비만 사이노몰거스 원숭이의 혈장 렙틴 값에 대한 [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산의 효과는 처리된 동물의 혈장 렙틴 값이 보다 적게 증가한 것에 의해 입증되었다.
또한, 적절한 글루코스 수치를 유지하기 위해 당뇨병 원숭이가 수용하는 외인 인슐린의 양, 즉 외인 인슐린 요구량을 기준선 값 대 8주 처리된 값으로 하기 표 4에 나타내었다. 정의상, 인슐린 저항성 원숭이는 아직 당뇨병은 아니며 외인 인슐린을 수용하지 않는다. 외인 인슐린 요구량의 감소는 향상된 인슐린 감수성 및 글루코스 조절의 척도이다.
렙틴 및 외인 인슐린
처리전 처리후
외인 인슐린 요구량 (㎍/일)
당뇨병 대조군 89 ±71 101 ±73
당뇨병 처리군 66 ±16 18 ±4
렙틴 (ng/일)
당뇨병 대조군 6.55 ±1.38 18.83 ±0.24
당뇨병 처리군 7.22 ±0.93 10.89 ±2.7
인슐린 저항성 대조군 9.85 ±0.45 13.60 ±3.45
인슐린 저항성 처리군 7.33 ±1.16 5.73 ±2.14

<제제>
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이들은, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 지질이상증, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증을 치료, 조절 또는 예방을 위한 다른 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 식욕 억제 및 렙틴 조절을 위한 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 질병을 예방 및 치료하기 위해 포유류에게 편리하게 투여하기 위한 제제로 만든다.
하기 예는 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 제제를 더 예시한다.
제제 1
성분 양
화학식 I-V의 화합물 0.5 내지 800 mg
나트륨 벤조에이트 5 mg
등장성 염수 1000 mL

환자에게 화합물 I-V를 투여하기 위해 상기 성분들을 혼합하고, 염수 중에 용해시킨다.
제제 2
성분 양
화학식 I-V의 화합물 0.5 내지 800 mg
미세결정질 셀룰로스 400 mg
스테아르산 5 mg
이산화규소 10 mg
당, 당과 50 mg

성분들을 균일하게 블렌딩하고, 환자에게 경구 투여용으로 매우 적합한 정제로 압축한다.
제제 3
성분 양
화학식 I-V의 화합물 0.5 내지 800 mg
건조 전분 250 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg

성분들을 합하고, 분쇄하여 환자에게 투여되는 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기에 적합한 물질을 얻는다.
제제 4
성분 양 (중량 ％/총 중량)
화학식 I-V의 화합물 1 내지 50
폴리에틸렌 글리콜 1000 32 내지 75
폴리에틸렌 글리콜 4000 16 내지 25

성분들을 용융시켜 합한 후, 총 중량 2.5 g을 함유하는 주형에 붓는다.
본 발명의 실시양태가 예시 및 기재되었지만, 이들 실시양태는 본 발명의 가능한 모든 형태를 예시 및 기재하려는 것은 아니다. 오히려, 본 명세서에 사용된 용어는 제한하려기 보다는 설명하기 위한 용어이며, 본 발명의 취지와 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006044408943-pct00535
    식 중,
    X0은 S이고, X1은 존재하지 않거나 O, S, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
    Figure 112006044408943-pct00536
    는 존재하지 않고;
    R1 및 R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3이며;
    R3 및 R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3로부터 선택되되,
    R1 내지 R4 중 적어도 하나는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3이며;
    m은 0 내지 5이고;
    q는 0 내지 1이며;
    r은 0 내지 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 존재하지 않거나 O이고;
    Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
    R1이 수소이고;
    R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3이며;
    R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3이고;
    R4가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3 또는 할로겐이며;
    m이 0 내지 5이고;
    q가 1이며;
    r이 0 내지 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X1이 존재하지 않고;
    Ar1이 페닐이며;
    Ar2가 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
    R1이 수소이며;
    R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, -OH 또는 -SH이고;
    R3이 C1-C6 알킬 또는 할로알킬이며;
    R4가 수소이고;
    m이 0 내지 5이며;
    q가 1이고;
    r이 0인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. [4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시}-아세트산;
    {(5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    [3-메톡시-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    (4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    {4-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-메톡시-2-메틸-페녹시}-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산; 및
    [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 지질이상증 (dyslipidemia)의 치료 또는 조절을 위한 제약 조성물.
  13. 제1항의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 조절을 위한 제약 조성물.
  14. 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112006044408943-pct00526
    <화학식 2>
    Figure 112006044408943-pct00527
    식 중,
    X0은 SH이고;
    X1은 존재하지 않거나 O 또는 S이며;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
    Figure 112006044408943-pct00537
    는 존재하지 않으며;
    R1 및 R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3이고;
    R3 및 R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, -O-(CH2)mCF3, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH 또는 -CF3로부터 선택되며;
    R11은 C1-C6 알킬이고;
    X는 할로겐이며;
    m은 0 내지 5이고;
    q는 0 내지 1이며;
    r은 0 내지 1이다.
  15. (a) 페놀 1A를 티오시아네이트 1B로 전환시키는 단계;
    (b) 티오시아네이트 1B의 페놀 잔기를 아세톡시에스테르 1C로 알킬화하는 단계;
    (c) 아세톡시에스테르 1C의 티오시아네이트 잔기를 환원시켜 티올 1D를 형성하는 단계;
    (d) 티올 1D를 염화물 3C를 사용하여 알킬화하여 화합물 4a를 형성하는 단계; 및
    (e) 화합물 4a의 에스테르 잔기를 비누화하여 화합물 I-4를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-4의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I-4>
    Figure 112006044408943-pct00530
    <반응식 a>
    Figure 112006044408943-pct00531
    <반응식 b>
    Figure 112006044408943-pct00532
    <반응식 c>
    Figure 112006044408943-pct00533
    <반응식 d>
    Figure 112006044408943-pct00534
    식 중,
    R1은 수소이고;
    R2은 메톡시이며;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소이며;
    X1은 존재하지 않거나 O이고;
    r은 0 또는 1이다.
  16. 제1항에 있어서,
    X1이 존재하지 않거나 O이고;
    Ar1이 페닐이며;
    Ar2가 치환된 페닐이고;
    R1이 수소이며;
    R2가 C1-C6 알콕시이고;
    R3이 C1-C6 알킬이며;
    R4가 수소이고;
    q가 1이며;
    r이 0 내지 1인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    X1이 존재하지 않거나 O이고;
    Ar1이 페닐이며;
    Ar2가 치환된 페닐이고;
    R1이 수소이며;
    R2가 메톡시이고;
    R3이 메틸이며;
    R4가 수소이고;
    q가 1이며;
    r이 0 내지 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Ar1이 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Ar2가 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 수소이고;
    R1 및 R4가 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2 및 R3이 수소이며;
    R4가 알콕시인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸이고;
    R2 및 R3이 수소이며;
    R4가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 화합물.
  25. 제1항의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 죽상경화증의 치료 또는 조절을 위한 제약 조성물.
  26. 제1항의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 고중성지방혈증의 치료 또는 조절을 위한 제약 조성물.
  27. 하기 화학식 I-4의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I-4>
    Figure 112006044408943-pct00538
    식 중,
    R1은 수소이고;
    R2은 메톡시이며;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소이며;
    X1은 존재하지 않거나 O이고;
    r은 0 또는 1이다.
  28. [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [4-(4'-플루오로-비페닐-4-일메틸술파닐)-5-메톡시-2-메틸-페녹시]-아세트산;
    {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
    {(5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산;
    (4-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-벤질술파닐}-5-메톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산;
    [5-메톡시-2-메틸-4-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸술파닐)-페녹시]-아세트산; 및
    {5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 화합물 {5-메톡시-2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 화합물 {(5-메톡시-2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
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