TWI249522B - Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation - Google Patents

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TWI249522B
TWI249522B TW092107732A TW92107732A TWI249522B TW I249522 B TWI249522 B TW I249522B TW 092107732 A TW092107732 A TW 092107732A TW 92107732 A TW92107732 A TW 92107732A TW I249522 B TWI249522 B TW I249522B
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Gary Frederick Filzen
Andrew George Geyer
Paul Charles Unangst
Larry Don Bratton
Bruce Jeffrey Auerbach
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Warner Lambert Co
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Description

1249522 玫、發明說明： 本申請案聲明2002年4月5曰提出申請的美國臨時申請序 號60/3 70,508和2002年6月5日提出申請的60/3 86,026之優先 權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關可以治療由核激素受體媒介的狀況所用之 化合物和醫藥調配物，更特定言之，有關可以調節過氧化 酶體增殖體活化受體（PPAR)活性之化合物和醫藥調配物v 【先前技術】 、_ 1 高膽固醇血症，血脂肪異常，糖尿病和肥胖症都是動脈 粥樣硬化和冠狀心臟疾病起始的公認危險因素。該等疾病 的特徵在於血液中有高水平的膽固醇和脂質。血膽固醇池 (pool)通常依賴來自小腸的膽固醇食物攝取，及整個身體， 特別是肝，的膽固醇生物合成。血漿中的大部份膽固醇都 是承載在含有脫輔基脂蛋白B的脂蛋白上，例如低密度脂蛋 白（LDL)和非常低密度脂蛋白（VLDL)。人類冠狀動脈疾病 的危險性會再LDL和VLDL水平增加時增高。相反地，在高 密度脂蛋白（HDL)中所載高膽固醇水平會對抗冠狀動脈疾 病（Am· J. Med·，1977; 62:707-714)。
Statin類代表可能為最重要類別的脂質降低性藥物。此等 化合物會抑制涉及細胞膽固醇生物合成的速率限制步驟中 之 HMG-CoA還原酶。代表性 statins 包括 atorvastatin，lovastatin ，pravastatin和simvastatin。此等化合物的效用性決定於對 LDL受體調節作用。其他重要的抗脂血症藥物包括fibraus 83777.doc 1249522 例如gemHbril和clofibrate，膽酸錯隔劑例如消膽胺 (cholestyramine)和 colestipol，probucol和菸鹼酸類似物。 到目前為止，已開發出許多種口服抗糖尿病藥。最常用 的降血糖要為績S皇基脲類（sulfonylureas) 45績Si基脲類通常 疋用來刺激胰島素。雙胍，二甲雙胍（metformin)，通常是 用來改良騰島素敏感性及減低肝的葡萄糖輸出。Acarbose 係用來限制餐後高血糖。塞吐咬2,4二銅係用以增強胰島素 作用而不增加胰島素分泌。 > 肥胖症為一種在現代社會中高度普及的慢性病且不僅與 社會污名有關聯，而且也關聯到遞減的一生與多種醫學問 題，包括糖尿病，胰島素抗性，高血壓，高膽固醇血症， 血栓性插塞性疾病與冠狀心臟病。Rissaneri et al，BHtish
Medical Journal，301:835-837 (1990)。肥胖症的治療仍然是 一項問題且不清楚吃規定的食物（dieting)是否會導致長期 以來的早期死亡危險性。另一項重要的肥胖症介入因素為 身體活動。不過，運動在促進體重減低上經察一般僅有中 等的成功性。組合著吃規定食物和運動以及行為改變的計 畫被廣泛地視為減輕體重的最佳法門。研究證實食物限制 和運動兩者的組合可促進脂肪的實質減少同時維持住無月^ 防組織。 ^ 過氧化酶體增殖體活化受體（PPAR)涉及在許多生物程序 和疾病狀態之中包括高膽固醇血症，血脂肪異常和糖尿病 »PPARS為轉錄因子的核受體超族之成員，包括_醇，甲狀 腺和維生素D等的受體1等對於可調節脂質新陳代謝的蛋 83777.doc 1249522 白質的表現之控制上有起作用。另外，PPARs係由脂肪酸和 脂肪酸代謝物所活化者。有三種PPAR亞型，PPAR a，PPAR β (也稱為PPAR δ)，與PPAR γ。每一種受體顯示出不同的組 織表現樣式，及由構造不同的化合物所致活化之差異。例 如，PPAR γ在脂肪組織中表現得最豐盛，而在骨骼肌，心 臟，肝臟，腸，腎，血管内皮和平滑肌等細胞内以及巨噬 細胞内則有較低的水平。PPAR受體與胰島素敏感性和血液 葡萄糖水平的調節，巨嗟細胞分化，炎性反應和細胞分化〜-等都有關聯。因此之故，PPARs與肥胖症，糖尿病，致癌作二 用，增生，動脈粥樣硬化，血脂肪異常和高膽固醇血症有 關聯。 此外，PPAR α激動劑會降低血漿三酸甘油脂和LDL膽固 醇且因而可用來治療高三酸甘油脂血症，血脂肪異常和肥 胖症。PPAR γ係與非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)，高血 壓，冠狀動脈疾病，血脂肪異常和某些惡質病有關聯。最 後，ΡΡΑΙΙβ的活化經證實可增加HDL水平。（Leibowitz，W0 97/28149, Aug. 1997)。更最近時，PPAR β選擇性激動劑經 報導在胰島素抗拒性中年恆河猴中有顯示出在血清HDL-C 上有劑量相關性增加且其LDL-C和VLDL-TG有減低。（W·R· Oliver et al·，PNAS，ν·98, ρρ· 5306-53 11，2001)。 抗脂血藥，抗糖尿病藥和抗肥胖症劑仍然被認為具有不 一致的效用性。抗糖尿病和抗脂血療法係有限者，特別是 因為不可接受的副作用而具有不良的患者順應性。此等副 作用包括腹滴和胃腸不舒服，且於抗糖尿病的情況中，有 83777.doc 1249522 水腫，低糖血症和肝毒性。再者，每一類型的藥物不能對 所有的患者都有同等效用。 於上述諸理由之下，對於可單獨或組合使用的抗脂血藥 ，糖尿病藥和抗肥胖症劑仍然有需要。再者，可能需要 多種PPARs的活化，例如PPAR β單獨活化或配合著ppAR以 及/或PPAR γ的同時活化，來調配11]3]：有增加降低的 血脂肪異常所用的治療。 【發明内容】 r 本發明提出能夠調制PPAR活性的化合物。本發明化合物; 為式I所描述者： ?八C02H L /R1
(CH2)(
與其醫藥可接受鹽，其中： X0 和 X1 獨立地為不存在，〇 , S，_CH2-，_CH2-CH2-， -CH=CH'，-Csc.，-s(0)2-或-s(0)-;
Ar1和Ar2各獨立地為未經取代或經取代的芳基或雜芳基 ’但其限制條件為Ar1不是三哇基或崎咬基； 83777.doc -9- 1249522 \ % 、〜為不存在；或於存在時，''、、%·為經取代或未經 取代的飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈具有1到4個原子，使得 t \ \ 、· ，Ar1，X1，（CH2)r和Ar2—起形成一個5到8員環； R和R k選自下列之中者：氫，低碳數燒基，低碳數燒 氧基，鹵烷基，-0-(CH2)mCF3，鹵素，硝基，氰基，_〇h -SH，-CF3，-S(0)p 烷基，S(0)p 芳基，-(CH2)mOR5 , -(CH2)mNR6R7 ’ -COR5 ’ -C02R5 或-NR6R7，或與彼等所接著 的原子一起形成一 5到8員環； R3和R4係選自下列之中者：氫，低碳數烷基，低碳數烷 氧基’ li燒基’ ·〇-(€Η2)!η€Ρ3，函素，硝基，氰基，-0H， -SH，-CF3，-S(0)p 烷基，S(0)p 芳基，-(CH2)m〇R5 , -(CH2)mNR6R7，-COR5，-C〇2H，-C02R5或-NR6R7 ; 但其限制條件為！^至“中至少有一者為H，低碳數烷基， 低碳數烷氧基，鹵烷基，-〇_(CH2)mCF3，鹵素，硝基，氰基 ，-OH ’ -SH ’ -CF3，-S(0)p燒基，S(0)p芳基，-(CH2)m〇R5 ’ -(CH2)mNR6R7或-NR6R7 ; R5為氫，烷基，缔基，炔基或芳基； R和R务獨互地為氫，统基，締基，块基，_C〇捷基，<〇 芳基，環烷基，-C〇2烷基，-C〇2芳基，或“和汉7與彼等所 接著的原子一起形成一具有丨至3個雜原子的4到7員環； 83777.doc -10· 1249522 m為〇至5 ; Ρ為Ο，1或2 ; q為Ο至6 ;且 r為0至6。 本發明也提出式（II)化合物：
(CH2)q 个Ρ Y1 f ''、、、（〒H2)r 、、-Ar2 Π 與其醫藥可接受鹽，其中： X0和X1獨立地為不存在，〇，S , …CHrCHr， -CH=CH-，-CHECH-，-S(Ch +
Ar1和Ar2各獨立地為未經取代或經取代的芳基或雜芳基 ，但其限制條件為Arl不是三唑基或Γ等唑基； \/1 \>1 、··為不存在；或於存在時，、'、、Α ^抱说七土 取代的飽和或不飽和烴鏈，龙 為！取代或未經 、中孩鏈具有1到4個原子，使得 83777.doc •11· 1249522
I
I 、、、〜 ，Ar1，X1，（CH2)r和Ar2—起形成一個5到8員環； R3和R4係選自下列之中者：氫，低碳數烷基，低碳數烷 氧基，_燒基’ -〇-(CH2)mCF3 ’ _素，硝基，氰基，-0H， -SH，-CF3，-S(0)p 烷基，S(〇)p 芳基，-(CH2)mOR5， -(CH2)mNR6R7，-COR5，，C02H，-C02R5或-NR6R7 ; R5為氫，烷基，晞基，炔基或芳基； R6和R7各獨立地為氫，烷基，晞基，炔基，<0烷基，-C〇 芳基，環烷基’ -co2烷基，_c〇2芳基，_s〇2烷基，-s〇2芳 基’或R6和R7與彼等所接著的原子一起形成一具有1至3個 雜原子的4到7員環； 、為飽和或不飽和，經取代或未經取代具有3到6個原 子的烴鏈或烴-雜原子鏈其中立朽w 1 * 难丹甲在位置2的碳原子係連接到位 置3碳原子而形成一 5到8員環； m為0至5 ; p為0至2 ; q為0至6 ;且 r為0至6。 具體實例中，提出，•，控制 哺乳動物南膽固醇血症和▲脂防異常之方括 給有此需要的哺乳動物施用—〜 / 。此外’本發明化合物也可=政量的尽發明化合物 ，預防或控制肥胖症，攝食發明方法中用以治療 凋猛，向糖血症，動脈粥樣 83777.doc -12 < 1249522 硬化，高三酸甘油脂血症，高胰島素血症和糖尿病。再者 ，本發明化合物也可以用於壓制哺乳動物的食慾，調節哺 乳動物痩素水平和治療展現出與循環糖皮質激素，生長激 素，兒茶酚胺，胰高血糖激素或副甲狀腺激素相關聯的葡 萄糖失調症之方法。對於可用本發明方法治療，預防或控 制的每一種疾病狀態，都給有此需要的哺乳動物施用一治 療有效量的本發明化合物。 於本發明又另一具體實例中，提出一種製備式ι-π化合物 或其醫藥可接受鹽之方法。此具體實例的方法包括用
co2r R1 在一溶劑内，於鹼例如碳酸铯的存在中，與
反應， 其中 XQ為 0H或 SH ; n，q , 1： , R1，R2 , r3，R4，χι , 、、〜·，八^和 為皆 為對式I所定義者； 83777.doc -13· 1249522 R"為低碳數烷基；且 乂為_素。 於本，明又另—具體實例中’提出—種製備式化合物 或其醫樂可接受鹽之另—方法。此具體實例的方法包括用
其中乂為_素，R^R4具有上面所定義的任何意義；且^ 為低碳數烷基； t (CH2)q X1 (CH2)r
X1 ο X 其中·_—為一鍵或不存在且其中n，q, r ，Ar1和Ar2為皆為對式I所定義者； 在一觸媒例如鈀觸媒的存在中反應形成
(CH2)r 其中----為一鍵或不存在。 該雙鍵可視需要移除掉，例如，經由氩化且較佳者將 83777.doc -14. 1249522 得酯水解形成式I或！〗化合物。 於又另-具體實例中，本發明提出一種製備式Μ化合物 ’該化合物為：
(CH2)r ΙΑ
F^F 或其醫藥可接受鹽之方法，包括： (a)將酚1Α轉化為硫氰酸酯iB ; R3 P3
(b)將硫氰酸酯1B所含酚分子圓烷基化成為乙醯氧基 酯1C ; R3
R3 〇
83777.doc -15- 1249522 (c)將1C所含硫氰酸酯分子團還原形成硫醇ID ;
(d)用氯化物3C將硫醇ID烷基化形成4a ;
(e)將4a所含酯分子團皂化形成1-4 ; 其中 R1為氫或與R2—起形成一 5員碳環； R2為甲氧基或與R1—起形成一 5員碳環； R3為氫或甲基； R4為氩.； X1為不存在或為0 ;且 r為0或1。 83777.doc -16- 1249522 【實施方式】 發明詳細說明 除非另有不同的說明，否則都使用下列定義··鹵基為氟 基、氯基、溴基或碘基。烷基、烷氧基、晞基、炔基等同時 表直鏈基和支鏈基；不過在指稱個別基例如“丙基”係只涵 蓋直鏈基，其支鏈異構物例如“異丙基，，則要特定地指稱。 術語“烷基”如本文中所用者係指具有1至丨丨個碳原子的 直鏈或支鏈烴基且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、 正己基和類似者。烷基也可含有一或多個選自下列之中的 取代基：低碳數烷氧基、低碳數硫代烷氧基，-〇-(CH2)i 5CF3 ，鹵素，硝基，氰基，=〇，，-〇n , , ，-C02H，-COzCW完基，-NH2, -NHCVC6燒基，-C0NR，R，， 或-NfrC：6烷基）2,其中R，和R”獨立地為烷基，婦基，炔基 ，芳基，或接合在一起成為4至7員環。較佳的烷基具有 6個碳原子（CVC6燒基）。 術語“低碳數烷基，，如本文中所用者係指一烷基亞組其意 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基且包括，例如，甲 基、乙基、正丙基、異丙基、 、正丁基、第二丁基、異丁基
中烷基也稱為“(^-(^烷基”。
甲基或1，1，1-三氟乙基和類似者。 齒境基也可包括全氟烷基 83777.doc -17- 1249522 ，其中低碳數烷基的所有氫都用氟原子置換掉。 術#吾~基”意指具有2至12個碳原子的直鏈或支鏈不飽 和烴基且包括，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙晞基、1 _ 丁烯基、2-丁晞基、1-戊烯基、2-戊缔基、3 -甲基-3-丁烯基 、1-己烯基、2-己埽基、3-己婦基、3-庚烯基、1-辛晞基、 1 -壬晞基、1 -癸烯基、:μ 晞基、1 -十二缔基和類似者。 術語“炔基”意指具有2至12個碳原子且具有至少一個參 鍵的直鏈或支鏈烴基且包括，例如，1 -丙決基、丁块基、 3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3 -甲基-3-丁炔基、1-己块 基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1·癸炔基 、l-^ 決基、1-十二決基和類似者。 術語“伸烷基”如本文中所用者意指從具有1至1〇個碳原 子的直鏈或支鏈飽和烴基經由移除2個氫原子所衍生的二 價基，例如1,2-伸乙基，1,1-伸乙基，ΐ，3-伸丙基，2,2-二甲 基伸丙基等。本發明伸烷基可視需要含取代基。伸烷基也 可含有一或多個選自下列之中的取代基：低碳數烷基、低 碳數烷氧基、低碳數硫代烷氧基，-CKCHd^CF;，鹵素，硝 基’氰基，=0，=S，-OH，-SH，-CF3、C02H，-C02CVC6燒基 ，-NH2，-NHCi-Cs烷基，-CONR’R”，或-N(Cl-C6烷基）2， 其中R’和R”獨立地為烷基，晞基，炔基，芳基，或接合在 一起成為4至7員環。較佳的伸烷基具有1至6個碳原子 烷基）。 術語“環烷基”意指具有3至12個碳原子的烴環，例如，環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基'十氫 83777.doc -18- 1249522 莕基、原蒎烷基和金剛烷基。於可能時，環烷基可含有雙 鍵，例如，3-環己烯-1-基。環烷基環可為未經取代者或含i 至3個選自下列之中的取代基者··烷基、烷氧基、硫代烷氧 基、羥基、硫醇基、硝基、鹵素、胺基、一烷胺基及二烷
胺基、甲醯基、羧基、CN、-NH-CO-R， 、-COR’、芳基或雜芳基，其中烷基、 文中所定義者。經取代環烷基的例子包括氟環丙基、2_碘 玉衣丁基、 戊基。 2,3-二甲基環戊基、2,2-二甲氧基環己基和％苯基 術語“雜原子，，如本文中所用者，除非另有不同的指明，否 則表氧、氮或硫（0、N或S)以及硫氧基或磺醯基（3〇或3〇2)。 術語“雜環烷基，，意指單環狀，稠合或螺旋雙環狀雜環族 環系統。單環狀雜環族環的環中含有約3至12個環原子，有 1至5個選自N, 0和S之中的雜原子，且較佳者為3至7員環 原子。雙環狀雜環族環中含有約7至約丨7員環原子，較佳者 7至12員環原子。雙環狀雜環族環可為稠合，螺旋或橋聯環 系統。雜環基的例子包括環賴（環氧境類）例如環氧乙燒， 四氫咬喃’三氧雜環己燒與經取代環義，其中該等取代 基為上面對垸基和環垸基所述及者。典型的經取代環酸類 ⑽m氧μ ’苯基環氧乙燒（氧化苯乙婦），順·2·丁缔-氧 物（2,3-一甲基銥氧乙烷），3•氯四氫呋喃，2,6_二甲基·ι，4· -乳雜％己燒和類似者。含氮的雜環為諸如下列基··说。各 疋辰哫，哌啩，四氫三畊，四氫吡唑和經取代基例如3· )土比各哫，4-甲基哌哜]·基和類似者。典型的含硫雜環 83777.doc -19· 1249522 基包括四氫p塞吩，二氫-1，3-二硫環戊统基和六氫嚷4 ·革基 (hexahydrothiepin-4-yl)。其他常用的雜環包括二氫-氧雜硫 雜環戊烷-4-基，四氫-崎唑基，四氫-崎二唑基，四氣-二口等 唑基，四氫-嘮嘍唑基，六氫三啡基，四氫啡基，嗎琳基 ，硫代嗎啉基，四氫嘧啶基，二氧雜環戊烷基，八氳苯并 呋喃基，八氫苯并咪唑喃基和八氫苯并噻唑基。對於含硫 的雜環’也包括含有SO或S〇2的氧化含硫雜環。其例子包括 亞颯和四氫嘧吩的颯形式。 術語“煙鏈”具有2至6個碳原子的直鏈烴。烴鏈可視需要 含有一或多個選自下列之中的取代基··低碳數烷基、低碳 數燒氧基、低碳數硫代烷氧基，·0((：Η2)(3·2(：；Ρ3 , #素，硝基， 氰基，=0，=S，-OH，-SH，-CF3 , ·0：Ο2Η , -COKCrCe烷基） ，-NH2，-NHCVC6烷基，-C0NR，R”或-ΝΑΑ烷基）2，其 中R’和R”獨立地為烷基，烯基，炔基，芳基，或接合在一 起成為4至7員環。 術語“芳基，，意指具有5到12個碳原子的環狀或多環狀芳 族％ ’其可為未經取代者或經多達4個選自下列之中的基取 代者：C^C：6烷基，環烷基，雜芳基，二烷胺基烷氧基，或 上面對纪基所述的彼等取代基。術語芳基包括單價者，例 2 如Ar為芳基的情況，與二價者，例如Afl為芳基的情況。芳 基的例子包括，但不限於，苯基、聯苯、莕基、2_氯苯基 、3-氣苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基笨基、4-甲基 苯基、2-甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、‘甲氧基苯基、氯 -3-甲基苯基、2-氣-4-甲基苯基、2-氣-5-甲基苯基、3-氣-2- 83777.doc -20- 1249522 甲基苯基、3-氣-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、‘氯甲 基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2,3-二氣苯基、2,5-二氣笨基、 3,4-二氯苯基、2,3_二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4·三氣甲 基;fn類似者。 術語“雜芳基，，意指掺加著一或多個（亦即1-4個）選自N , 〇 和S中的雜原子之芳族單-，雙-或多環狀環。術語雜芳基包 括單價物種，例如Ar2為雜芳基的情況，與二價物種，例如 Ar1為雜芳基的情況。要了解者，雜環可視情況經多達*個 選自下列之中的基所取代：C^C：6烷基，環烷基，雜芳基， 二烷胺基烷氧基，或上面對烷基所述的彼等取代基。適當 單環狀雜芳基的例子包括，但不限於，經取代或未經取代 的嶁吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異嘧唑基 、異噚唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啡基、嘧啶基 、哌啶基、吡咯啶基、哌畊基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙 燒基、嗎淋基、硫雜環丁燒基、氧雜環丁燒基。較佳的單 環狀雙雜環基包括’但不限於’ 1 -、2-、4-或5-味峻基，I· 、3-、4-或5-?比也基，3-、4-或5-異嘆唆基，3_、4-或5-異吟 吐基，1-、3-或5-三哇基，1-、2·或3-四吐基，井基， 2-、4-或5-嘧啶基，1·或2-哌啩基，2·、3-或4-嗎啉基。適當 雙環狀及多環狀雜芳基的例子包括，但不限於，1-、2-、3-、5-、6-、7-或 8-4 哚畊基，1-、3,、4-、5-、6-或 7-異 4 哚 基，2-、3-、4-、5-、6-或 7-吲嗓基，2_、3-、4-、5-、6-或 7-4丨峻基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嗓吟基，卜、2-、3-、4-、6-、7-、8-或 9-峻呼基 ’ 2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-p奎淋 83777.doc -21 - 1249522 基，1-、3-、4-、5-、6-、7 -或 8 -異 口查琳基，1-、4-、5-、6-、7-或 8-呔啩基，2-、3-、4-、5-或 6-嗉啶基，2-、3-、5-、 6-、7-或 8-4σ坐淋基，3-、4-、5-、6-、7-或 林基，2-、 4-、6-或 7-喋啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-4aH 咔 口坐基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7 -或 8 -叶峻基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8 -或 9 -17卡淋基，1·、2-、3-、4-、6-、7·、8-、9-或 10 -与卜咬基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8 -或 9 -口丫淀 基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或 9-αΕ 淀基（perimidinyl)， 2- 、3-、4-、5-、6-、8-、9 -或 10 -啡口林基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或 9-啡畊基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或 10-啡嘧畊基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噚啡基 ，2-、3-、4-、5-、6 -或 1·、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9 -或 10- +并異峻淋基’ 2-、3_、4-或ρ塞吩并[2，3-b]咬喃基’2· 、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或 11-7H-0比畔并[2,3-c]咔唑 基，2-、3-、5-、6-或 7-2H-呋喃并[3,2-b]哌喃基，2-、3-、 4-、5-、7-或 8-5H-吡啶并[2,3-d]-o·嘮畊基，1-、3·或 5-1H-吡唑并[4,3-d]-呤唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-dp塞唑基 ，3-、5-或8-吡唑并[2,3-d]嗒啡基、2-、3-、5-或6-咪唑并 [2，l-bh塞唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]唓啉基 ，：μ、2-、3·、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H“比啶并[2,3-_c] 咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[l，2-b][l，2,4]三畊基，7-苯 并[b]4吩基，2_、4-、5-、6-或7-苯并崎唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并嘍唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或 9-苯并氧雜革基，2-、4-、5-、 83777.doc -22- 1249522 6-、7-或8-苯并 4畊基，卜、2_、3一 5_、6-、7一 8_、弘、 10-或11-1H-吡咯并[l，2-b][2]苯并氮雜萆基。典型的稠合雜 芳基包括，但不限於，2-、3·、4·、5·、6_ 7_或8_喹啉基 ，1-、3-、4-、5-、6_、7-或 8-異喳啉基，2·、3-、4_、、 6-或Ή丨哚基，2-、3-、4·、5-、6-或7-苯并[b]嘍吩基，2-、心、5-、6-或7-苯并喝唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑 基，2_、4-、5-、6-或7-苯并嘍唑基。 術語“烴-雜原子鏈，，如本文中所用者指一烴鏈其中有一 或多個碳原子被雜原子所置換。烴-雜原子鏈可視需要含有 一或多個選自下列之中的取代基··低碳數烷基、低碳數烷 乳基、低碳數硫代燒氧基，-〇(CH2)G-2CF3，鹵素，硝基，氰基 ’ =0，=S，-OH，-SH , -CF3 , -C02H，-C02Ci-C6燒基，-NH2 ，-NHCi-C6 烷基，-CONR’R”或-NCCi-Cs烷基）2 ’ 其中R，和 r” 獨立地為烷基，烯基，炔基，芳基，或接合在一起成為4至 7員環。 術語“伸雜烷基，，如本文中所用者意指在碳鏈或碳鏈終端 包括一或多個諸如氧、硫或氮的雜原子（以氩或氧將價數補 足）的上面所定義之伸烷基。 術語“低碳數烷氧基，，及“低碳數硫代烷氧基”如本文中所 用者意指如上文所定義的“低碳數烷基”具有1至6個碳原予 之0-烷基或S_烷基。 術語“環烯基，，意指具有一或多個碳-碳雙鍵的環烷基。其 例子包括環丁晞、環戊烯、環己晞、環庚晞、環丁二埽、 壤戊一缔和類似者。 83777.doc -23- 1249522 符號“〇，’意指鍵結到一基的鍵其中有形成一4至8員環。 典型地此符號係以成對出現。 當一鍵以線段例如表出時，其意為代表該鍵可為不 存在或存在，但其限制條件為所得化合物為穩定者且具有 合用的價數。 術語“患者”意指所有哺乳動物包括人類。患者的例子人 類、牛、狗、貓、山羊、绵羊、豬和兔子。 ‘‘治療有效量”為本發明化合物於給患者服用時可以改善 下列徵候的量：血脂肪異常，非胰島素依賴性糖尿病，肥 胖症，高糖血症，高膽固醇血症，高血脂症，動脈硬化， 咼二酸甘油脂血症’南胰島素血症，與循環糖皮質激素， 生長激素，兒余酚胺，胰南血糖激素或副甲狀腺激素相關 聯的糖失調症。此外，“治療有效量，，為本發明化合物於給 患者服用時可以改善攝食失調症徵候，壓制食慾或調制痩 素含量。 ‘‘醫藥可接受鹽”指的是本發明化合物的相當無毒性，無 機或有機鹼或酸加成鹽。此等鹽可在化合物的最後離析和 純化之中原位（in situ)製備或可分開地用游離形式的純化 合物與適當的有機或無機鹼或酸反應並分離如此所形成的 鹽而製備。代表性鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽？ 硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、 棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳 酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁晞二酸鹽、 反丁晞二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、-甲酸鹽、甲烷磺 83777.doc •24- 1249522 酸鹽‘、葡萄糖庚酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽與類似者 此等也包括以鹼金屬和鹼土金屬，例如鈉、鋰、却、約 、鎂等為基的鹽，以及以無毒性銨、季銨和胺陽離子包括 ，但不限於，銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲 胺、三乙胺、乙胺等為基的鹽。（參看，例如，BergeSM.，et a1·，“Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm· Sci·，1977; 66:1-19，其 以引用方式併於本文）。游離鹼形式可以經由將鹽形式與鹼 接觸而再生。雖然游離鹼與鹽形式在物理性質，例如，溶 解度上面可能有所不同，但對於本發明目的而言，鹽與彼 等的個別游離鹼係等效的。 本發明化合物為式][所描述者：
與其醫藥可接受鹽，其中·· X和X獨互地為不存在，〇, s, _CH2·，, •CH^CH…CHeCH〜s(〇)2 或，〇)”·
Ar和Ar2各獨立地為未經取代或經取代的芳基或雜芳基 ，但其限制條件為Ari不是三峻基或$峻基； 83777.doc -25 - 1249522
A \ , \ 、'、、·為不存在，或於存在時’、…為經取代或未經取 代的飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈具有1到4個原子，使得
I
I 、、、〜· ，Ar1，X1 ’（CH2)r和Ar2—起形成一個5到8員環； R1和R2係選自下列之中者：氫，低碳數烷基，低碳數燒 氧基，鹵烷基，-〇-(CH2)mCF3，鹵素，硝基，氰基，-0Ii， -SH，-CF3，-S(0)P 烷基，S(0)p 芳基，-(CH2)m〇R5， -(CH2)mNR6R7，-COR5，-C02R5或-NR6R7，或與彼等所接著 的原子一起形成一 5到8員環； R3和R4係選自下列之中者··氫，低碳數烷基，低碳數燒 氧基，函烷基，-0-(CH2)mCF3，#素，硝基，氰基，-〇Ii , -SH，-CF3，-S(0)P 烷基，S(0)p 芳基，-(CH2)m〇R5， _(CH2)mNR6R7，-COR5，-C02H，-C02R5或-NR6R7 ; 但其限制條件為R1至R4中至少有一者為H，低碳數燒基， 低碳數烷氧基，鹵烷基，-0-(CH2)mCF3，鹵素，硝基，氰基 ，-OH，-SH，-CF3，-S(0)p烷基，S(0)p芳基，\(cH2)m〇R5 ’ -(CH2)mNR6R7或-NR6R7 ; _ R5為氩，烷基，缔基，炔基或芳基； R6和R7各獨立地為氫，燒基，烯基，块基，-C〇^基，-C0 芳基，環烷基，-C〇2烷基，-C〇2芳基，或r6*r7與彼等所 接著的原子一起形成一具有1至3個雜原子的4到7員環； 83777.doc -26· 1249522 m為〇至5 ; ρ為Ο，1或2 ; q為Ο至6 ;且 r為0至6。 於式1化合物中，Rl，R2，R3和R4較佳地為選自氫，烷基 或烷氧基< 中者。更佳者，R2*R3為氫；且…和尺4為烷基 或鴕氧基。於式I的一特別較佳具體實例中，以2和R3為氫； R1為烷基；且R4為烷氧基。較佳的烷氧基包括甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正丁氧基或異 丁氧基。類似地、較佳的烷基包括正甲基、乙基、異丙基 、正丙基、第三丁基、正丁基或異丁基。於式j的一最佳具 月豆爲例中’ q為1 ’ Ar1為苯基；X1為不存在，r為〇，V1為不 存在且A r2為4-二氣甲基苯基。 v/：
I \
N 於式I中， '、〜 較佳者為（CH2)t其中t為1至4。此外， 〆· v" % \ 、、〜可視情況含有至少一個取代基，其中該取代基包括 ，但不限於，低碳數燒基、低碳數虎氧基、低碳數硫代燒 氧基，-〇(CH2)〇.2CF3，鹵素，硝基，氰基，=〇，=s , -0H ，-SH, -CF3, -OCF3, -C02H，-C02CVC6烷基，-NH2, -NHCVC6 烷基，-CONR，R”或烷基）2，此處R，和R”獨立地為 烷基，缔基，炔基，芳基，或接合在一起成為4至7員環。 83777.doc • 1Ί · 1249522 於式1的一較佳具體實例中，R1和R2接合在一起形成一具 有式II的5至8員環。此等環包括，例如，環烷基，芳基，雜 環院基或雜芳基環，其中每一此等環如上述般視情況經取 代。
Π 與其醫藥可接受鹽，其中： X0 和 X1獨立地為不存在，0，S，-CH2-，-CH2-CH2-, -CH=CH-，-CHECH-，-S(〇)2-或-S(0)-;
Ar1和Ar2各獨立地為未經取代或經取代的芳基或雜芳基 ，但其限制條件為Ar1不是三吐基或，号唆基； /’ /··· \ \
\ I 、、' '、、 、…為不存在；或於存在時，為經取代或未經 取代的飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈具有1到4個原子，使得
Ar，X ,(CH2)>Ar2—起形成一個5到8員環； 83777.doc -28- 1249522 R3和R4係選自下列之中者··氫，低碳數烷基，低碳數烷 氧基，_烷基，-〇-(CH2)mCF3，#素，硝基，氰基，-0H， -SH，-CF3，-S(0)p 烷基，S(0)p 芳基，-(CH2)mOR5， -(CH2)mNR6R7，-COR5，-C02H，-C〇2R5 或-NR6R7 ; R5為氫，烷基，烯基，炔基或芳基； R6和R7各獨立地為氫，统基，婦基，炔基，-C0烷基，-C0 芳基，環烷基，-C02烷基，-C02芳基，-S〇2烷基，402芳 基’或R6和R7與彼等所接著的原子一起形成一具有1至3個 雜原子的4到7員環； ίΓ 、為飽和或不飽和，經取代或未經取代具有3到6個原 子的烴鏈或烴雜原子鏈其中在位置2的碳原子係連接到位 置3竣原子而形成一 5至8員環； m為0至5 ; p為0至2 ; q為0至6 ;且 r為0至6。 ίΓ 較佳者，、*-ch2ch2co-o-，-ch2ch2-o-co-，-ch2ch2-ch2ch2.，-hc=ch-hc=ch-，-n=ch-hc=ch-，-hc=n-hc=ch-，-hc=ch-n=ch-，-hc=ch-hon-，-ch2-ch2-ch2-，-ch2-ch2-〇-ch2-，-ch2-o-ch2-ch2-，-ch2-hc=ch-ch2-，-ch2-hc=ch- ，-CH2-CH2-NR4-CH2-，-C0CH=CH-0-，-0-CH=CH-C0-，-CH=CH- NR4-, -nr4-ch=ch-，_ch=ch-ch2-，_ch2-ch2-nr4-，_nr4-ch2· 83777.doc -29- 1249522 ch2- ’ -o-ch2-ch2-，-ch2-ch2-o-，-CH2-CH2-CO-，-CH2-CO-CH2-，-C〇-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CO-，-CO-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C〇-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CO-CH2，-CH2-CH2-CH2-NR4-，-NR4- ch2-ch2-ch2-，-o-ch2-ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch2-o-，-co-nr4-ch2-ch2-，nr4co_ch2-ch2-，-ch2_ch2-nr4-co-或-ch2-ch2-co_ NR4。要了解者此等基的最左邊原子係接著到式I中標記為 “3”的原子且此等基的最右邊原子係接著到式ί中標記為“ 2，， 的原子。 於本發明中，、視情況含有一或多個選自包括下列 的群組中之取代基：低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數 硫代烷氧基，-CKCHDuCF〕，li素，硝基，氰基，=：〇 , =s ’ -OH ’ -SH，-CF3，-C02H，-C02CrC6燒基，-NH2，-NHCVC6 烷基，-0CH20-及-Ν(〇ν(：6 烷基）2。 於式II化合物中’ R3和R4較佳地為選自氫，燒基或烷氧基 之中者；更佳者，R3和R4為氩且、為飽和或不飽和，未 經取代具有3到6個原子的烴鏈其中在位置2的碳原子係連 接到位置3碳原子而形成一 5至8員環例如環戊基或環己基 環。於式II的一最佳具體實例中，q為1 , Ari為苯基，义為。 ，1"為1，V1為不存在且Ar2為4-三氟甲基苯基。 ν/； 亦於此具體實例中，'、、·較佳者為（CH2)t其中a i 83777.doc -30- 1249522 V1
I
I \ 至4。此外，、、--可視情況含有至少一個取代基，其中該 取代基包括，但不限於，低碳數烷基、低碳數烷氧基、低 碳數硫代烷氧基，-〇(CH2)〇-2CF3，鹵素，硝基，氰基，=〇 ，，-OH，-SH，-CF3，-0CF3，-C02H，-COzCrCs烷基， -NH2，-NHCVC6烷基，-CONR’R”或-Νγυ烷基）2，此處R， 和R”獨立地為燒基，烯基，決基，芳基，或接合在一起成 為4至7員環。 式I和式II化合物的例子包括 [4-(聯苯-4_基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙 酸； [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-2·甲基-苯氧基]·乙酸； [2-甲基-4-(4·-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4’·三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(2·，4，，6·-三甲基-聯苯-4-基甲基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； [4-(4、氣-3’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-2-甲基-苯 氧基]-乙酸； [4-(2、4’-二氣-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-f氧基-2-甲基· 苯氧基乙酸； [4-(3\4、二氯-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基- 83777.doc -31 · 1249522 苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(3，-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-苯氧基]-乙酸； [4-(4f-氟-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧 基]-乙酸； [5-甲氧基-2-曱基-4-(3，-三氟甲氧基-聯苯-4-基曱基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； [7-(4f-三氟甲基-聯苯基甲基硫烷基氫茚基氧基]-乙酸； [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2-曱基-苯氧基>乙酸； {5_甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫 烷基]-苯氧基}-乙酸； {2-甲基-4-[4-(4·三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-苯 氧基卜乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(3，-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； [4-(9Η·苐基甲基硫烷基>2•甲基-苯氧基]-乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基·吡啶-2-基）-苯甲基 硫燒基]-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2·甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲 基硫淀基]-苯氧基}-乙酸； [5-氯-2-甲基-4-(4’·三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）·苯 氧基]-乙酸； [3-甲氧基-4_(4·-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-笨氧基]- 83777.doc -32- 1249522 乙酸； {2-甲基-4-[2-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基）_乙基硫烷基卜苯氧 基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4f-三氟甲基-聯苯基 > 乙基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸； {2-甲基-4-[2-(4·-三氟甲基-聯苯_4-基）-乙烯基]-苯氧基卜 乙酸； {2-甲基-4-[2-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙基]-苯氧基卜乙 酸， {7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基硫烷基卜氫茚基 氧基丨-乙酸； {5-甲基-7-[4-(5·三氟甲基·吡啶·2-基）-苯甲基硫烷基]-氫 印-4 -基氧基}乙酸； [5-甲基-7-[4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基]-氫茚-4- 基氧基]-乙酸； (4-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙缔基]-苯甲基硫烷基卜5-甲氧基 -2-甲基·苯氧基）-乙酸； {2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶基）苯甲基硫烷基]-苯 氧基卜乙酸； {4-[4-(2,4-二氟-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]甲基_苯氧 基卜乙酸； {4-[4-(2,4-二氣-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜2-甲基-苯氧 基卜乙酸； {4-[4-(4-甲氧基-苯甲氧基笨甲基硫烷基]-2_甲基·苯氧 83777.doc •33- 1249522 基卜乙酸； {4-0(4-第三丁基-苯甲氧基 > 苯甲基硫烷基]·2·甲基-苯 氧基卜乙酸； {2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯τ氧基）_苯甲基硫烷基]_ 氧基}-乙酸； {6甲基-8-[ 4- (5-二氣甲基比淀-2 -基）-苯甲基硫虎基]-咬 -5-基氧基卜乙酸； {5 -氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基比違-2-基）-苯甲基硫燒 基l·苯氧基}-乙酸； [5-經基-2-甲基-4-(4，-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基·2-甲基基-4、三氟甲基-聯苯-4-基甲基 硫燒基）-苯氧基]-乙酸； {7-[4·(4-三氟甲基-苯甲基）·苯甲基硫烷基>氩茚基氧 基卜乙酸； {4-0(4-氯-苯基）-異嘮唑-3-基甲基硫烷基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基卜乙酸； {2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基·苯基異哼唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異嘮唑-3-基甲 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； {7-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑-3-基甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基卜乙酸； {2-甲基-4-[3-(4-三敗甲基·苯基）·異σ号峻-5-基甲基硫院基]- 83777.doc •34· 1249522 苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-〒基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基）_異呤唑-5-基 甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； [2-甲基-4-(4-苯氧基-苯甲基硫燒基）-笨氧基卜乙酸； [7-(4f-三氟甲基-聯苯-3-基甲基硫烷基）-氫雖-4-基氧基]- 乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4f-三氟甲基-聯笨-3-基甲基硫烷基)_ 苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4·-三氟甲基-聯苯-4-基甲烷磺醯基）-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2_曱基三氟甲基_聯苯-4-基甲烷亞磺醯 基）-苯乳基]-乙酸； [2-丙基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基卜 乙酸； {7-[3-(5-三氟甲基-吨啶-2-基）-苯甲基硫烷基卜氩茚-4-基 氧4基}-乙feC， (5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[ 1-(4-三氟甲基-苯甲基）·1Η-吲哚 -3-基]-乙基硫烷基卜苯氧基乙酸； [7-(4 -二氣甲基-聯冬-2-基甲基硫奴基）-氮印-4 -基氧基]_ 乙酸； . {5 -甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-笨甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸； {4-[4·(4-氟·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜 乙酸； 83777.doc -35- 1249522 {4-[M4_氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基卜2_甲基-苯氧基卜 乙酸； 4-[4-(2,5-二氯-苯甲氧基)-苯甲基硫烷基]_2_甲基·苯氧基卜 乙酸； {2_甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲基硫烷基]-苯氧基卜 乙酸； {5-氣-2-甲基-4-[4-(4_三氟甲基-苯甲氧基)_苯甲基硫烷基卜 苯氧基}-乙酸； {7-[4·(2,4-二氯-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基卜氫茚基氧 基卜乙酸； {7-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基苯甲基硫烷基]•氫茚冬基 氧基卜乙酸； {5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯τ基硫烷基卜氩 茚-4-基氧基卜乙酸； {7-[4-(4-氟甲基-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜氫茚•基氧 基卜乙酸； {7-[4-(2,4·二氟-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜氫茚基氧 基卜乙酸； {7-0(4-第三丁基-苯甲氧基>苯甲基硫烷基氫雖基 氧基卜乙酸； _ {7-[4-(4-甲氧基·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧 基}-乙酸； [7-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基>氫茚基氧基]-乙酸； {7-[4-(4-氣-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜氫茚基氧基 83777.doc -36- 1249522 乙酸； {7-[4-(2,5-二氯-苯甲氧基>苯甲基硫烷基氫茚基氧 基卜乙酸； {7-[4-(3,4-二氯-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜氫茚基氧 基卜乙酸； {7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲氧基>苯甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基}-乙酸； {7-[4-(4_氟-3·三氟甲基_苯甲氧基>苯甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基}-乙酸； {7-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-氫茚_4_ 基氧基卜乙酸； {7-[4-(4·氟-2-三氟甲基-苯甲氧基>苯甲基硫烷基卜氩茚 -4-基乳基}-乙酸； {7-[4-(3,5· —氣-冬甲氧基）-苯甲基硫燒基]-氫雖-4 -基氧 基卜乙酸； {7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基卜 氫茚-4-基氧基}-乙酸； {7-[3-(4-三氟甲基·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基卜氫茚-4-基 氧基卜乙酸； {7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基}-乙酸； {7-〇(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基氫茚-4-基 氧基卜乙酸； {7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）_苯甲基績醯基）_氫 83777.doc -37- 1249522 茚-4-基氧基]-乙酸； {8_[4-(4_三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-咬-5-基氧 基卜乙酸； {8-[3-(4-三氟甲基-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基]_咬小基氧 基卜乙酸； {8-[4-(2,5-二氯-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜咣冬基氧基卜 乙酸； {8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧 基卜乙酸； {7-[5-(2-氯-苯基）-異$峻-3-基甲基硫燒基]-氫雖-4-基氧 基卜乙酸； {7-[3-(2,6-二氣-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸； {7-0(4-三氟甲基-苯基）_異崎唑基甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基卜乙酸； {7-0(4、三氟甲基-聯苯·4_基）·乙基硫烷基]-氫茚-4-基 氧基卜乙酸； {7-[2-(4’-三氟甲基-聯苯_4·基）-乙基]-氩茚-4-基氧基卜乙 酸； (5-甲基-7·[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基硫烷基] ·2,3-二氫-苯并呋喃-4·基氧基卜乙酸； 0(4、三乳甲基-聯苯-4·基甲基硫烷基基氧基卜乙 酸； (8-[5-(4-氯-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基]-咬-5-基氧基}- 83777.doc -38- 1249522 乙酸； {4-[5-(4-氯-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基卜乙酸； {7-[5-(4-氯-苯基）-異嘮唑-3-基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧 基卜乙酸； {7-[3-(4-氯-苯基）-異吟唑-5-基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧 基卜乙酸； {5-氣-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基異噚唑基甲基 硫烷基]-苯氧基}-乙酸； 2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基）苯基]苯基}甲硫基）苯氧基 ]乙酸； {6-甲基-8·[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基卜咣 -5-基氧基}·-乙酸； {4-[5-(4-三氟f基-苯基）-異噚唑-3-基甲基硫烷基] -5,6,7,8-四氮-奈-1-基乳基}-乙酸； (4-{2 -丁基-5-3iL-l-[4-(l -氰基-環戊基）·苯甲基]-1H -咪峻 -4-基甲基硫烷基}-2-甲基-苯氧基）-乙酸； [4·(5-聯苯-4-基-2塞吩-2-基-4,5-二氩-〃号吐-4-甲基硫虎 基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸； {4-[2-(4-溴-苯氧基）-乙基硫燒基]-2,6-二甲基-苯氧基^}-乙酸； [4-(3-{2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基）-苯基]-苯并咪峻·卜基卜 丙基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸； [4-(5-聯苯-4-基-2塞吩-2-基-4,5-二氫号峻-4-基甲基硫 83777.doc -39- 1249522 烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸； (4-{2-[3-(4-氟-苯基）苯并[b]·嘧吩基]-乙基硫烷基卜2-甲基-苯氧基）_乙酸； {2-甲基-4-[2-(5-苯基-莕-1-基氧基乙基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； [2-甲基-4-(3-苯氧基-苯甲基硫烷基苯氧基]-乙酸； [2,5 - —甲基-4-(5-對·甲苯基号二哇-2-基甲基硫虎 基）-冬氧基]-乙酸； [2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苯甲基硫烷基）_苯氧基]-乙酸； [2-甲基-4_(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲基硫烷基）-苯氧 基]-乙故， [4-(聯苯-2-基甲基硫烷基）-2·甲基·苯氧基]·乙酸； {4-[5-(4-氯-苯基）-異噚唑·3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基卜乙酸； 〇甲基-4-(5-對-甲苯基-1，3,4-嘮二唑-2-基甲基硫烷基）· 苯氧基]-乙酸； {4-[3-(4-氣-苯基）-1，2,4-哼二唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸； [2,5-二甲基-4-(4•吡唑-1-基-苯甲基硫烷基）·苯氧基]-乙 ττΖ% · 酸， - [4-(聯苯-2-基甲基硫烷基）-2,5-二甲基-苯氧基卜乙酸； [4-(4-苯甲氧基·笨甲基硫烷基）-5,6,7,8-四氫-莕-1-基氧 基]-乙酸； [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2,6-二甲基·苯氧基]-乙酸； 83777.doc -40- 1249522 [4_(4_笨甲氧基-苯甲基硫烷基）-2,5-二甲基·苯氧基]，乙酸； [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基卜乙酸； [4-(4-本甲氧基-本甲基硫規基）_私氧基]_乙酸； [4-(4-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5,6,7,8-四氫-莕-1-基氧基]_ 乙酸； [4-(聯苯-4-基-甲基硫烷基）-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸； [4-(聯苯-4-基-甲基硫烷基）-2,5-二甲基-苯氧基]-乙酸； [4-(聯苯-4_基-甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {4-[3_(2-氟-苯氧基）-苯甲基硫烷基]-2,6-二甲基-苯氧基卜 乙酸； [4-(2-{4-[2-(3-氣-4-環己基-苯基）·乙基]-旅畊-l-基}-乙基 硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基）-乙 基]-哌畊-1-基卜乙基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {4-[2·(2,6-二冬基-喊淀-1-基）-乙基硫炫》基]-5·甲氧基·2· 甲基-苯氧基卜乙酸； [2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基）-乙基]-哌畊 -1-基卜乙基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {‘[2-(2,6-二苯基-哌啶-1-基）-乙基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基卜乙酸； - 及彼等的醫藥可接受鹽。 一亞組範例式I和式II化合物包括 [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]_乙 酸； 83777.doc -41 - 1249522 [5·甲氧基-2_甲基-4-(4，-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-笨氧基]-乙酸； [4-(2^4^二氯-聯苯-4-基甲基硫奴基）-5-甲氧基-2-甲基-笨氧基]-乙酸； [5 -甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氣甲基-聯冬-4-基甲基硫乾基）· 笨氧基]-乙酸； [4-(4f_‘-聯苯-4_基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧 基乙酸； [7-(4^三氟甲基-聯苯基甲基硫烷基）-氫茚-4-基氧基]· 乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(3匕三氟甲氧基-聯苯-4-基甲基硫烷 基）·禾乳基]_乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟T基-吡啶-2-基）-苯甲基 硫燒基]-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； [3-甲氧基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； _ {5-甲乳基-2 -甲基-4-(^2-(41.二氟甲基-聯苯-4-基）-乙基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸； (4-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙晞基]-苯曱基硫烷基卜％甲氧基 •2-甲基-苯氧基）-乙酸； 83777.doc -42- 1249522 [5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基 硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {4-[5-(4-氣-苯基）-異哼唑-3-基甲基硫烷基]-5-甲氧基-2-曱基-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟曱基-苯基）-異噚唑-3-基 曱基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟曱基-苯基）·異哼唑〇-基 曱基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-3-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {7-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基)_苯甲基硫烷基卜氩茚·‘基 氧基卜乙酸； {5-甲基-7-[4-(5_三氟甲基_吡啶_2-基）·苯甲基硫烷基] -2,3-二氫-苯并吱喃-4-基氧基}-乙酸； 及彼等的醫藥可接受鹽。 某些本發明化合物擁有一或多個對掌中心且每一中心可 呈R或S構型存在。本發明包括所有非鏡像異構物，鏡像異 構物和表異構物，以及彼等的恰當混合物。立體異構物可 於需要時經由技藝中已知的方法得到，例如，使用對掌性 管柱層析術分離立體異構物4外，本發明化合物可呈幾 何異構物存在。本發明包括所有順式、反式、同側、對側 、反（entgegen)⑻和順（zusammen)(z)異構物以及彼等的恰 當)昆合物。 於某些情況中’化合物可呈互變異構物。所有互變異構 83777.doc •43· 1249522 物都包括在式i和式π之内且由本發明 所提出。
幕甲基。較佳者為CleC4酯。本發明化合物 的酿可以按照傳統方法製備。 本發月化5物適合於給患者服用以治療，控制或預防高 膽固醇血症，血脂肪異常， 血症，動脈粥樣硬化，高j 吊’肥胖症，高糖血症，高膽固醇 高三酸甘油脂血症和高胰島素血症 。本發明化合物也適合於給患者服用以壓制食慾與調制痩 素〃據此，该等化合物可以單獨地或作為含有其他成分例 如賦形劑、稀釋劑和載劑等技藝中熟知者之組合物的部份 之开/式給患者服用。該等組合物可以經口，經直腸，非經 腸（靜脈内、肌肉内或皮下），腦池内，陰道内，腹膜内，膀 胱内’局部（粉末、軟膏或滴藥）等方式，或以頰含或鼻噴藥 形式給人類及/或動物服用。 適合以非經腸注射的組合物可以包括生理可接受的無菌 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及無菌粉末 供重調成無菌注射溶液或分散液。適當的水性和非水性載 劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之例子包括水、乙醇、多元醇（丙二 醇、乙二醇’甘油等），彼等的適當混合物，植物油（例如 83777.doc •44- 1249522 撤才見油）和彳/王射的有機醋類例如油酸乙醋。恰當的流體性 可以、、·：由’例如使用塗料例如卵翻，於分散液情況中經 由維_的粒度及經由使用界面活性劑等而維持住。 此等、，且口物也可以包含佐劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化 戶|J和刀政d。微生物作用的預防可以經由使用各種抗菌劑 t抗真菌劑，例如對苯甲酸醋類，氯了醇，苯酉分，山梨酸 等乂雀保也可把為要包括等張劑，例如糖類、氯化鈉等 。注射型藥劑形式的延長吸收可以經由使用延遲吸收劑例 如，一硬脂酸鋁和明膠予以促成。 供口服所用的Sj體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑和 粒劑。於此等固體劑型中，係將活性化合物與至少一種惰 性習用賦形劑（或載劑）例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充 劑或增充劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇 和矽酸，（b)黏合劑，例如，羧〒基纖維素、海藻酸鹽、明 膠、聚乙缔基吡咯烷酮、蔗糖和阿膠；（c)保濕劑，例如， 甘油；（d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯澱粉或木 薯澱粉、海藻酸、某些種複雜矽酸鹽和碳酸鈉；（e)溶解滯 缓劑，例如，石蠟；⑺吸收加速劑，例如，季銨化合物，· (g)濕潤劑，例如，鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；（h)吸附劑， 例如，高嶺土和膨潤土；與⑴潤滑劑，例如，滑石、硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或彼等的 混合物。於膠囊、錠劑和丸劑的情況中，劑型也可以包括 緩衝劑。 相似類型的固體組合物也可以使用賦形劑例如乳糖或奶 83777.doc •45- 1249522 糖，以及高分子量聚乙二醇，等以填充料形式用於軟質-或 硬質-填充明膠膠囊中。 固體劑型例如錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑和粒劑可以使 用塗料和蟲膠，例如腸溶性塗料和技藝中熟知的其他者， 予以製造。彼等可包含不透光劑，且也可以為在腸道中的 某一部份以延遲方式釋放活性化合物或多化合物之組合物 。可以使用的包覆型組成物之例子為聚合物型物質和蠟類 。活性化合物也可於恰當處，為具有一或多種上述賦形劑 之微包膠形式。 供經口服用的液體劑型包括醫藥可接受的乳液，溶液， 懸浮液，糖漿和酏劑。&了上述化合物之外，液體劑型可 以包含技藝中常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，溶 解化劑和乳化齋!，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸 乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、丁二醇、二甲 基甲醯胺、油類、特料，棉子油、花生油、玉米胚芽油 、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙 二醇與山柴糖醇奸脂肪酸酿及此等物質的混合物和類似 者。 除了此等惰性稀釋劑之外，該組合物也可以包括佐劑， 例如’澡潤劑、礼化劑和懸浮齊|，甜味劑，調味劑和芳香 劑。 除了活.性化合物之外，懸浮劑可含有懸浮劑，例如，乙 氧基化異硬脂醇、&乙二醇’山梨糖醇和山梨糖醇纤醋類 、微晶纖維素、偏氫氧化銘、_潤土、瓊脂和黃蓍膠，或 83777.doc .46- 1249522 此等物質的混合物和類似者 供直腸給藥所用的組人％ 4 ，·且口物較佳者為栓藥，其可經由將本 發月化口物與適§的非’激性賦形劑或載劑例如可可亘 如，聚乙-醇或检藥蟻混合而製備成，比等在常溫下為固 體但在體溫下為液體，所以备―山 ^所以會在直腸腔或陰道腔内熔化而 釋放出活性成分。 供尽發明化合物局部給用所用的劑型包括軟膏、散劑、 噴劑和吸人劑。活性成分係在無菌狀況下與生理可接受的 載劑和視需要的任何防腐劑、緩衝劑或氣霧劑基質惨合。 眼用調配物，眼用軟膏，散劑和溶液也都涵蓋在衣發明範 圍之内。 本發明化合物可以用在約O.i至約2,000毫克/天範圍内的 劑量水平給患者服用。對於體重約70公斤的成人患者而古 ，較佳者為在約〇·〇1至約10毫克/公斤/天範圍内的劑量。例 如’該劑量可決定於許多因素包括患者的要求，要治療的 狀況之嚴重性及所用化合物的藥學活性。對一特別患者的 最佳劑量之決定係諳於此技者所熟知者。 本發明化合物之製備 本發明包含可以用諳於有機合成技藝者所熟知的多種方 法合成之化合物。本文所列述的化合物都可以根據下面所 述方法，加上合成化學家所典型利用的方法與此等方法的 組合或變異予以合成，此等方法通常皆為諳於合成化學者 所知者。本發明化合物的合成途徑不限於下面所述方法。 諳於此技者應該能夠使用下述諸流程以合成本發明所揭示 廣 83777.doc -47- 1249522 勺化合物。個別化合物可能需要調整條件以順應各種官能 土可把需要用到為謂於此技者所通常知悉的各種保護基 。於需要時，可以在矽膠管柱上使用恰當的有機溶劑系統 進行溶析而完成純化。此外，也可以採用逆相^1]?1^或再結 晶。 终多種式I和式II化合物較佳者係經由將： O^CC^R11
R^jfR r3"V^r2 x° 在溶劑内於關如碳酸铯存在中，與芳基_化物反應而進 行製備：
X
I (?H2)q ，·' f「1 y1笮 \ (〇Η2)γ 其中： η ’ R1，R2，R3，R4，χ〇，χ1，yl，Afl 和 Αγ2 皆與上文中 對式I所定義者相同； R11為低碳數烷基；且 X為_素。 然後軚佳者將所得酯水解形成式π化合物。特定言之， 可以使所概述的合成途徑以製備式化合物。 流程1包括式1和11中為s，q為0-3, χΐ為不存在’ 83777.doc •48- 1249522 V1
I 、、、，》為不存在且1>為〇之化合物的製備。將通式A化合物 用溴和硫氣S艾鈉的混合物予以硫氰酸化而得通式B化合物 。然後將通式B化合物用鹵羧酸烷基酯予以烷基化而得通式 C化合物。較佳的鹵羧酸烷基酯為溴乙酸甲酯Q式c化合物 的其他途徑為邊於有機合成技藝者所輕易明白者。然後經 由用二硫蘇糖醇在甲醇内將C還原而製備通式D化合物。接 著用通式Y化合物以對B所用的相同方式將通式〇化合物燒 基化而得E。通式Y化合物係按流程7 (下文）中所述製備者或 可從商業來源順利取得者。然後將通式E化合物用Li〇H在 THF内予以皂化而得最後化合物F。 流程1
CS2CO31OH3ON 烷基化
二硫蘇糖醇/0.2 Μ ΚΗ2Ρ〇4 還原 〇^CH2C〇2r1 R1
Brx Λθ-R11 C η2
R3^Y^r2
SH D
〇^ch2co2r11 Ar2 - (CHA-xkrMCHA.X r4>Y^r1 Li0H/K20/THF r4Ar, Y R3^^R2 皂化 ^ (卜 i1 /pu \ Cs2C03/CH3CN 燒基化 ► 5 (CH2)q I; V i 'z/r E Γ F 83777.doc -49- 1249522 流程2包括式MI中XG為Ο，q為0-3，X1為不存在， f \ \ ''、、^為不存在且r為0之化合物的製備。將通式A化合物 用鹵羧酸烷基酯予以烷基化而得通式G化合物。較佳的鹵羧 酸烷基酯為溴乙酸甲酯。當Y為Ο時式G化合物的其他途徑 為諳於有機合成技藝者所輕易明白者。然後使用Friedel-Crafts條件將通式G化合物醯基化而得通式Η化合物，其然 後用間-氯過氧苯甲酸予以氧化接著水解而得通式I酚化合 物。之後將通式I化合物以對D的相同方式反應且在用LiOH 在THF内予以皂化之後得到通式K化合物。 流程2 /CH2co2n1
OH
A Ο Cs2C03 / CH3CN 燒基化 ·
Friedel · Crafts 醯基化 G
(〇H2)q (CH2)r Ar2
CS2CO3 / CH3CN 娱：4化
Y
83777.doc -50 口49522 流程 3 包括式 I-II 中 XG為-CH2-CH2-，-OC-，q為 0-3，X1 ί \ \ \ 為不存在， '、、…為不存在且r為0之化合物的製備。將通 式A化合物用溴以乙酸作為溶劑予以潰化而得L。另外，可 以使用N-溴丁二醯亞胺取代溴且用二氯甲烷取代乙酸作為 溶劑。然後將通式L化合物用鹵羧酸烷基酯予以烷基化而得 通式Μ化合物。較佳的函叛酸健基g旨為溴乙酸甲g旨。達到μ 化合物的其他途徑為諳於有機合成技藝者所輕易明白者。 通式Μ化合物然後在四（三苯基膦）鈀（〇)和通式ΕΕ聯苯基化 合物的存在中反應而得到通式Ν化合物。通式ΕΕ化合物係 按照流程9中所述製備者或可從商業來源順利取得者。然後 將通式Ν化合物用LiOH在THF内予以皂化而得最後化合物 0 0 流程3
OH
Βγ2或N-溴丁 二醯亞胺溴化
R2 Br L
Rti Cs2C〇3/ CH3CN 烷基化 〇λ〇- (CH2)n 、R2
A
Μ
(卜
£, Pd(Ph3)4/Cs2C〇3 〇/C^02RnLj〇„/H2〇,THF Γ 甲苯 rvv’惠化 η4〆 (CH2)q ΕΕ (CH2)r 83777.doc -51 - 1249522 流程4包括式I-II中X0為-CH2-CH2-，q為0-3，X1為不存在 ’ '、、、〜為不存在且r為〇之化合物的製備。將通式N化合 物用氫和纪作為觸媒予以還原而得通式p化合物，其再經用 Li〇HS THF内丁以息化而得最後化合物q。 流程4
流程5包括式卜Π中Xg為不存在，q為〇，χι為不存在， 為不存在且r為0之化合物的製備。將通式μ化合物 與四（二苯基膦）鈀（〇)和通式ΗΗ聯苯基化合物反應而得到 通式R化合物。通式ΗΗ化合物係按照流程1〇中所述製備者 或可從商業來源順利取得者。然後將通式R化合物用Li〇H 在THF内予以皂化而得最後化合物s。 _ 83777.doc -52- 1249522 0， 流程5 B(〇H)2 /CH2C02R11
Br M (CH2)q令1 - (CH2)r
Pd(Ph3)4 / Cs2C〇3
HH
〇^ch2co2r11
R Li0H/H20/THF A4 人卜 R2 __ (ch2) q (CH2)r R At2 參照流程6，式I-II中X0為s或〇，q為1-3，X1為0，且r為 1-3的化合物係使用對K的製備所用條件予以製備。 流程6
參照流程7，通式X化合物係經由用芳基硼酸w與芳基溴 化物V於Pd(0)和碳酸铯存在中反應而製成。然後將通式X化 合物與甲烷磺醯氣反應而得通式Y氯化物。 83777.doc -S3- 1249522 流程7
0Γ X1 + 1 OH (CH2)q OH / (CH2)q Pd(0) / Cs2CO3 αγ1 Ms-CI / Et3N Cl / (CH2)q Ar1 THF/DMF w X1 〇CM w X1 [CH2)r B(〇H)2 (CH2)r Ar2 (〒H2)r Ar2 V w X Y 參照流程8，製備通式CC化合物，其中係將恰當的經基苯 甲醇AA用恰當的溴化物Z予以烷基化。然後將所得化合物 BB與甲烷磺醯氣反應而得通式CC氯化物。 流程8
Rr OH / Cl Dl X1 (CH2)r + OH (CH2)q 坑基化^ (CH2)q Ar1 Ms-CI / Et3N ^ X1 DCM / (CH2) ^ X1 Z OH (CH2)r ^ (CH2), i p AA BB Ar CC 參照流程9，通式EE化合物係經由用芳基硼酸v與芳基溴 化物DD於Pd(0)和碳酸铯存在中反應而製成。
流程9 Br 4 (n〇 Pd(〇)/cs2c〇3 (CH2)q T (CH2)r I 2q THF/DMF 丨今 B(OH)2 (CH2)r V DD EE 參照流程10，通式HH化合物係經由用芳基溴化物V與硼 酸FF反應而得GG。然後將通式GG化合物與烷基鋰藥劑反應 -54- 83777.doc 1249522 且接著與硼酸酯反應，於水解後得到通式HH化合物。 流程10
Br / 严 oh)2 Br R ，乂、 Pd(0)/Cs2CO3 个1 + (f 2)q THF/DmF (CH2)q | 1) R-Li 2) B(OEt)^ (CH2)q x1 ,yH2)r Ar1---►· Ar2 B(OH)2 (CH2)r 3) NaOH (CH2)r V FF GG HH 參照流程11，式I-II中XG為S或〇，q為1-3，X1為不存在， r為0且V1為一經取代或未經取代的飽和或不飽和烴鏈之化 合物係使用對K的製備所用相同條件予以製備。通式NN化 合物係按照流程12中所述製備者或可從商業來源順利取得 者。 流程11 uoh/h2o/thf 皂化
Cs2C03/CH3CN
σ / (CH2)q /- Ar1
PP 參照流程12，通式NN化合物可經由用恰當的經取代芳基 胺LL於Sandmeyer條件下反應後加熱而得中間產物MM。然 後用所得中間產物MM與與甲烷磺醯氣反應而得通式NN氯 化物。 83777.doc -55- 1249522 流程12 (CH2)q ，一 -Ar1 ' 1)HONO ( 2)加熱> 'Ar2—NH2
LL 並非所有落於一所給類別内的式MI化合物都可以與所 述的某些反應條件相容。此等限制皆為諳於有機合成技藝 者所輕易明白者，且應隨即使用替代方法。 下面非限制性說明也展示出式丨及〗〗化合物合成所用方法。 實施例1 碁甲基.硫燒基甲篡-芡氪甚酩 α匕合物η之合忐
步驟1. 5 -甲氧基-2-甲基-S分（化合物1Α)之製備
1Α 於26¾升冰酷酸中加入2-幾基-4-甲氧基-苯甲酸（3克， 19·7毫莫耳），甲酸銨（6.2克，99毫莫耳）和鈀/碳（900毫克@ 10%)並在ll〇°C下加熱1小時。將反應冷卻，過濾及用水（100 83777.doc -56· 1249522 耄升）稀釋。用氯仿（3 X 50毫升）萃取粗產物，用水，鹽水萃 洗，並以無水硫酸鈉脫水。將所得溶液濃縮並不進一步純 化即用於下一步驟中。MS m/z 139 (M+1)。 步驟2· 5-甲氧基-2-甲基-4-硫氰酸基-酚（化合物iB)之製備
1B 將實施例1A產物（3.5克，25毫莫耳），硫氰酸鈉（6.48克， 80毫莫耳）和溴化鈉（2.6克，25毫莫耳）溶解在30毫升無水甲 醇中。於15分鐘期間滴加溴（4.4克，28毫莫耳）並在周溫下 揽拌1小時。加入鹽水（5〇毫升）並將粗產物萃取到乙酸乙酯 内（3 X 100毫升）。將合併有機萃取液周鹽水萃洗，以無水硫 酸#3脫水’傾析並濃縮而得良好純度的標題產物。4〇〇 mHz !H NMR (DMSO-d6) δ 1〇·ΐ3 (s，1H)，7·25 (s，1H)，6.54 (s， 1Η)，3·77 (s，3Η)，2·〇 (s，3H); MS m/z 196 (Μ+1)。 步驟3· (5-甲氧基-2-甲基-4-硫氰酸基-苯氧基）·乙酸甲酯（化 合物1C)之製備
將實施例1B產物（620毫克，3.2毫莫耳），溴乙酸甲酯（854 笔克，3.5¾莫耳）和碳酸絶（31克，96毫莫耳）置於毫升 83777.doc -57- 1249522 A水乙腈中在周溫下攪拌1小時。將反應濾過Celite®，濃縮 並使用正相層析術予以純化。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7·33 (s，1Η)，6.72 (s, 1Η)，4.93 (s，2Η)，3·84 (s，3Η)，3·66 (s, 3H)，2.09 (s，3h); MS m/z 268 (M+l)。 步驟4·(‘巯基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物 1D)之製備
將實施例1C產物（1·1克，4.1毫莫耳）和二硫蘇糖醇（824毫 克，5.4毫莫耳）溶解於20毫升甲醇和2.5毫升水中。將該溶 液回流4小時，濃縮並使用正相層析術予以純化。400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS m/z 243 (M+l) 〇 步驟5· 4-溴甲基-聯苯（化合物IE)之製備
IE 將聯苯-4-基-甲醇（500毫克，2.72毫莫耳），三溴化磷（809 毫克，2.99毫莫耳）和溴化鋰（260毫克，2.99毫莫耳）溶解於 10毫升DMF中並在周溫下攪拌1小時。加入水（10毫升）並將 粗產物萃取到二氣甲烷中，以無水硫酸鈉脫水，濾過矽藻 83777.doc -58- 1249522 土並濃縮。MS m/z 167 (M+1-Br)。 步驟6· [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]_ 乙酸甲酯（化合物1F)之製備
將實施例1D產物（100毫克，0.38毫莫耳），實施例1E產物 (92毫克，0.38毫莫耳）和碳酸铯（250毫克，0.76毫莫耳）加到 5毫升乙腈中在周溫下攪拌4小時。將反應濾過Celite®，濃 縮並透過正相層析術予以純化。MS m/z 409 (M+1)。 步驟7· [4·(聯苯-4-基甲基硫烷基）_5·甲氧基_2_甲基-苯氧基]-乙酸（化合物1)之製備 將實施例1F產物（101毫克）溶解在10毫升THF/水溶液（10 :1)内。加入氫氧化鋰一水合物（300毫克）並攪拌30分鐘。 加入2 N HC1水溶液到ρΗ<5後，用乙酸乙酯萃洗。將有機相 以無水硫酸鈉脫水，傾析並濃縮。將標題化合物用氯仿/己 烷再結晶。mp 60-62°C ; 400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br(s)，1H)，7.58 (d，2H，J=8 Hz)，7.52 (d，2H，J=8 Hz)，7.39 (t，2H，J=7.2 Hz)，7.30 (m，3H)，7·02 (s，1H)，6·52 (s，1H)， 4.69 (s，2H)，4·01 (s，2H)，3.73 (s，3H)，2.01 (s，3H)。MS m/z 393 (M-l)。元素分析C32H2204S ·3Η20計算值：C，69.05 ; H，5.07 ;實測值：C，69·04 ; Η, 5.35。 實施例2 83777.doc -59- 1249522 「4-(趨_苯-4-基甲某硫烷某）-2-甲基-笨氣基1-乙酸（化合物2) 之合成
步驟1. 2-甲基-4-硫氰酸基-酚（化合物2A)之製備 以類似實施例1B之方式用2-甲基酚製備標題化合物。400 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.08 (s, 3H); MS m/z 166 (M+l)。 步驟2· (2-甲基-4-硫氰酸基-苯氧基）乙酸甲酯（化合物2B)之 製備
以類似實施例1C之方式用實施例2A製備標題化合物。49〇 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.86 (s5 2H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 238 (M+l)。 步驟3· (4-巯基-2-甲基-苯氧基）乙酸甲酯（化合物2C)之製備 83777.doc -60- 1249522
以類似實施例ID之方式用（2-甲基-4-硫氰酸基-苯氧基） 乙酸甲酯製備標題化合物。400 MHz巾NMR (DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=10.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J=10.3 Hz), 5.00 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 213 (M+l)。 步驟4. [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲 酯（化合物2D)之製備
2D 以類似實施例1F之方式用2C和1E製備標題化合物。MS m/z 379 (M+1)。 步驟5· [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-2-甲基·苯氧基]-乙酸（化 合物2)之製備 以類似實施例1之方式製備標題化合物。mp 138°C ; 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (d，2H，J=9.5 Hz); 7.53 Cd, 2H, J=9.5 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J-10.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J=10.7 Hz), 4.62 (s, 2H)，4.11 (s，2H)，2.09 (s，3H); MS m/z 363 (M-l)。 實施例3 83777.d〇c • 61 - 1249522 「2-甲某三1甲基-聯茉-4-基甲某硫燒基）_笨氲甚卜Λ 酸（化合物3)之合成_
步驟1. (41-三氣甲基-聯苯-4-基）-甲鮮（化合物3Α)之製備
將1-溴-4-三氟甲基-苯（814毫克，3.62毫莫耳），4_羥基甲 基苯基硼酸（600毫克，3.98毫莫耳），碳酸铯（2·36克，7.24 毫莫耳）和PdCl2(dppf)(132毫克，0.181毫莫耳）加到10毫升 DMF/THF的1 : 1溶液之内。用氮氣充滌反應物並加熱到90°C 1小時。將反應物冷卻，倒在乙醚内並用水（2 X 50毫升），鹽水 (1 X 50毫升）萃洗且以無水硫酸鈉脫水。將粗產物濾過矽膠， 用乙醚溶析且濃縮而得標題化合物。MS m/z 25 1 (Μ-1)。 步驟2· 4-氯甲基-41-三氟甲基-聯苯（化合物3B)之製備
將實施例3 A產物溶解在1 〇毫升二氣甲烷中。然後加入三 乙胺（468¾克’ 4.62毫莫耳）和甲烷磺醯氯（422毫克，3.68 毫莫耳）並揽拌18小時。將反應物倒在水中並用二氣甲烷萃 83777.doc '62- 1249522 取。將有機溶液以無水硫酸鈉脫水，傾析並濃縮而得標題 化合物且不進一步純化即可使用。MS m/z 235 (M-C1+1)。 步騾3· [2-甲基三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧 基]-乙酸甲酯（化合物3C)之製備
3C 以類似實施例1F之方式使用3Β和2C製備標題化合物。MS m/z 447 (M+l) ° 步驟4· [2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧 基]-乙酸（化合物3)之製備 以類似實施例1之方式使用3C製備標題化合物 0 mp 140-141〇C ； 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), 7.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.4 Hz)，7·35 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.10 (m，2H)，6.70 (d，1H， J=8.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 431 (M-l)。元素分析 C23H19F3O3S ·0·7Η2Ο計算值：C，62.07 ; Η，4·62 ;實測值·· C，61.98 ; H，4.22。 實施例4 「5-曱氣某-2-甲基-4-J4匕三氟甲基二IL苯某甲基硫烷篡> 笨氣基乙酸（化合物金-成
83777.doc •63- 1249522 步驟1· [5_甲氧基-2-甲基-4-(4^-三氟甲基-聯苯基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物4A)之製備
以類似實施例1F之方式使用1D和3B製備標題化合物。MS m/z 477 (M+1) 0 步驟2· [5 -甲乳基-2 -甲基二氣甲基-聯苯-4 -基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物4)之製備 以類似實施例1之方式使用4A製備標題化合物。mp 170-171°C。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7·81 (d，2H，J=8 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s，3H)。MS m/z 463 (M+1)。元素分析 C24H21F3NO4S ·0 · 1 H2O 計算值：C，62.09 ; H，4.60 ;實測值：C，62·00 ; H，4.36。 實施例5 『5-甲氪等-2-甲基三甲某-聯笨-4-基甲基硫烷基上 笨氧基-乙酸（化合物5)之合成
步驟1· [5-甲氧基-2-甲基-4-(2f，4f，6’-三甲基-聯苯-4-基甲基 83777.doc -64- 1249522 硫燒基）-苯氧基]-乙酸甲Ϊ旨（化合物5 A)之製備
將2-溴-1，3,5-三甲基-苯（396毫克，2毫莫耳），4-經基甲基 苯基硼酸（334毫克，2.2毫莫耳），碳酸铯（1·3克，4毫莫耳） 和PdCl2(dppf) (82毫克，0.1毫莫耳）加到5毫升DMF/THF的1 ·· 1溶液之内。用氮氣充滌反應物並加熱到9〇。〇 1小時。將 反應物冷卻，倒在乙醚内並用水（2x10毫升），鹽水（ιχι〇 爱升）卒洗且以播水硫fee鋼脫水。將有機溶液滤過梦膠，用 乙酸落析且濃縮。將粗產物溶解在1 〇毫升二氯甲燒中。然 後加入三乙胺（202毫克，2毫莫耳）和甲烷磺醯氯（184毫克， 1·6毫莫耳）並在周溫下攪拌18小時。將反應物倒在水中並用 二氣甲烷萃取。將有機溶液以無水硫酸鈉脫水，傾析並濃 縮而得粗製烷基氣化物。將實施例1D產物（387毫克，1.6毫 莫耳），粗製4’-氯甲基-2,4,6-三甲基-聯苯和碳酸絶（1克，3.06 毫莫耳）置於10毫升乙腈中攪拌3小時，過濾，濃縮並以正 相層析術予以純化而得標題產合物。MS m/z 451 (Μ+1)。 步驟2. [5-甲氧基-2-甲基-4-(2\4’，6’·三甲基-聯苯-4-基甲基 硫烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物5)之製備 以類似實施例1之方式使用5A製備標題化合物。mp 14TC ;400 MHz 巾 NMR (DMSO-d6) δ 12.81 (br(s)，1H)，7·04 (d， 2H，J=8,4 Hz), 6·77 (m，3H)，6·69 (s，2H), 6.36 (s，1H)，4·43 83777.doc -65- 1249522 (s，2H)，3.82 (s，2H)，3.58 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.82 (s，3H)， 1.67 (s，6H)。MS m/z 437 (M+l) o 實施例6 「4-14’-量-一3f-三氟甲篡-聯苯-4-基甲某硫烷某甲基-茉氫 基乙酸（化合物6)々合成
步驟1· (4·-氣-3’-三氟甲基-聯苯-4·基）-甲醇（化合物6A)之 製備
以類似實施例3A之方式使用4-溴-1-氯-2-三氟甲基-苯製 備標題化合物。MS m/z 288 (M+1)。 步驟2. 4-氯-41-氯甲基-3-三氟甲基-聯苯（化合物6B)之製備
以類似實施例3B之方式使用6A製備標題化合物。MS m/z 305 (Μ) 〇 步驟3. [4-(4·-氯-3·-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基.)-2-甲基 •苯氧基]-乙酸甲酯（化合物6C)之製備 83777.<i〇c -66- 1249522
以類似實施例IF之方式使用2C和6B製備標題化合物。MS m/z 481 (M+1)° 步驟4· [4-(4^氣-3’·三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-2-甲基 -苯氧基]-乙酸（化合物6)之製備 以類似實施例1之方式使用6C製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=11.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J=11.0 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ； MS m/z 465 (M-l)。 實施例7 「4-(2’，4’-二氯-聯笨-4-某甲某硫烷某v5-甲氫某_2·甲基-茉 氣基乙酸（化合物7)之厶说
步驟1· [4-(2’，4’·二氯·聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲 基-苯氧基]-乙酸甲酉旨（化合物7A)之製備 83777.doc -67- 1249522
以類似實施例5A之方式使用ID和1-溴-2,4-二氯-苯製備 標題化合物。MS m/z 479 (M+2)。 步驟2· [4-(2’，4’_二氯-聯苯-4_基甲基硫烷基）_5_甲氧基-2-甲 基-苯氧基]-乙酸（化合物7)之製備 以類似實施例1之方式使用7A製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), Ί.61 (dd, 1H, J=2 Hz, J’=8.4 Hz)，7.43 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.37 (s，1H)，7.28 (s，4H)， 7.02 (s，1H)，6.52 (s，1H)，4.70 (s，2H), 4.02 (s，2H)，3.72 (s 3H)，2.01 (s，3H); MS m/z 465 (M+2)。 實施例8
氣基乙酸（化合物8)之合成
步驟1· [4-(3’，4’-二氣-聯苯-4-基甲基硫烷基）_5 基-笨氧基]-乙酸甲酯（化合物8A)之製備
I 83777.doc -6名· 1249522 以類似實施例5 A之方式使用1D和4-溴-1，2-二氯·苯製備 標題化合物。MS m/z 479 (M+2)。 步驟2· [4-(3\4f-二氯-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲 基-苯氧基]-乙酸（化合物8)之製備 以類似實施例1之方式使用8 A製備標題化合物。mp 161-162〇C ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H, J=2 Hz), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.01 (s5 1H), 6.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) ; MS m/z 494 (M+l) o 實施例9 『5-曱氣基-2-甲基-4-(3^三氟甲基-聪苽-4-基甲基硫烷基V 笨氣基V乙酸（化合物9)之合成
步驟1. [5_甲氧基·2_甲基_4-(3’-三氟甲基-聯苯-4·基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物9Α)之製備
以類似實施例5Α之方式使用1D和1-溴-3-三氟甲基-苯製 備標題化合物^ MS m/z 477 (Μ+1)。 83777.doc -69· 1249522 步驟2· [5-甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物9)之製備 以類似實施例1之方式使用9A製備標題化合物。mp 138-139〇C ； 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), 7.91 (m, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (s, 1H)，6.52 (s，1H)，4·69 (s，2H)，4.03 (s，2H)，3.73 (s，3H)，2.06 (s，3H) ; MS m/z 463 (M+l)。 實施例10 「4W-氟-聯苯-4-基甲基硫烷某）-5-甲氪甚笨氣n 乙酸（化合物10)之合成
步驟1· (4、氟-聯苯-4-基）甲醇（化合物l〇A)之製備
以類似實施例3A之方式使用Μ臭-4-氟笨製備標題化合物 。MS m/z 185 (Μ·Η20)。 步驟2.4 -氣甲基-4f -氟-聯表（化合物10Β)之製備^ —
實例10B 83777.doc -70 - 1249522 以類似實施例3B之方式使用l〇A製備標題化合物。MS m/z 222 (M+2) 0 步驟3· [4-(4f-氟-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物10C)之製備
以類似實施例1F之方式使用10Β和1D製備標題化合物。 MS m/z 427 (Μ+1)。 步驟4. [4_(4f·氣-聯苯-4-基甲基硫燒基）-5 -甲氧基-2_甲基· 苯氧基]-乙酸之製備 以類似實施例1之方式使用10C製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.93 (br(s), 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。MS m/z 411 (M-l)。 實施例11 [_5-甲氧基-2-甲某三氟甲氣基·聯茉-4-基甲基硫烷基)-苯氧基l·乙酸（化合物11)之合成 -
83777.doc • 71- 1249522 步驟1. [5_甲氧基-2·甲基·4_(3，_三氟甲氧基-聯苯-4-基甲基 硫烷基）·苯氧基]-乙酸甲酯（化合物11Α)之製備
以類似實施例5Α之方式使用1D和1-溴-3-三氟甲氧基·苯 製備標題化合物。MS m/z 493 (Μ+1)。 步驟2. [5-甲氧基-2-甲基-4-(3^三氟甲氧基·聯苯-4·基甲基 硫烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物11)之製備 以類似實施例1之方式使用11A製備標題化合物。mp 137°C ；400 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), 7.66 (d, 1H, J=8-8 Hz), 7.56 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) 〇 MS m/z 493 (M+l) 0 實施例12 Γ7-(4’-三氟甲某-聯笨-4-基甲某硫烷基某氧其广 酸（化合物12)之合成
步驟1·氫茚-4-醇（化合物12A)之製備
^r0H
12A 83777.4oc -72- 1249522 將4-羥基-氫茚-1-酮（5.0克，33.7毫莫耳），氰硼氫化鈉（6·4 克，101.1毫莫耳）和碘化鋅（32·3克，101.1毫莫耳）在二氯乙 烷中的混合物回流加熱2小時。然後將反應混合物趁熱濾過 50克的Si02，用二氣乙烷進一步溶析。收集濾液並真空濃 縮。將剩餘物加到乙醚内並濾掉所得白色沉澱物。收集濾 液並真空濃縮而得4.2克標題化合物，其具有夠高的純度供 後續使用。400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (s，1H)，6·86 (t, 1Η, J=7.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.67 (t5 2H, J=7.3 Hz), 1.92 (m, 2H)。 步驟2· 7-硫氰酸基-氫茚-4-醇（化合物12B)之製備
12B 以類似實施例1B之方式使用12A製備標題化合物。MS m/z 192 (M+l) 0 步驟3· (7-巯基-氫茚-4-基氧基）-乙酸甲酯（化合物12C)之 製備
12C Η 將7-硫·氰酸基-氫茚-4-醇（實施例12Β)(1.47克，7.7毫莫耳） ，碳酸絶（3.77克，11.6毫莫耳）和溴乙酸甲酯（1.24克，8.08 毫莫耳）置於20毫升乙腈内在周溫下攪拌4小時。將反應物 83777.doc • 73- 1249522 過濾並濃縮。在實施例ID的條件下處理粗產物而得標題產 物。MS m/z 239 (M+1)。 步驟4. [7-(4f-三氟甲基·聯苯-4-基甲基硫烷基）-氫茚-4-基氧 基]-乙酸甲酯（化合物12D)之製備
12D 以類似實施例1F之方式使用12C和3B製備標題化合物。 MS m/z 473 (M+1) 〇 步驟5. [7-(4’·三氟甲基-聯苯-4·基甲基硫烷基）-氫茚-4·基氧 基]-乙酸（化合物12)之製備 以類似實施例1之方式使用12D製備標題化合物。mp 158-159〇C ； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br(s), 1H), 7.82 (d, 2H, J=8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.90 (q，2H) ; MS m/z 457 (M-l)。 實施例13 「4-(4_茉甲氫某-苽甲基硫烷基）-2-甲基二笨氡基μ乙醢（化合 物13)之合成
83777.doc -74· 1249522 步驟1· [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基甲基-苯氧基]_乙 酸甲酯（化合物13A)之製備
以類似實施例1F之方式使用1-氯甲基-4·苯甲氧基-苯和 2C製備標題化合物。MS m/z 409 (M+1)。 步驟2· [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基卜乙 酸（化合物13)之製備 以類似實施例1之方式使用13A製備標題化合物。mp 120-121〇C ； 400 MHz {E NMR (DMSO-d6) δ 7.39-7.25 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=8r4 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ； MS m/z 395 (M+l) 0 實施例14 (5-甲氫基-2-甲基-444-(4-三氟甲某-笨甲氧基V茉甲某硫烷 某L茉氫基乙酸（化合物14)之合成
步驟1. [4-(4-三氟甲基-笨甲氧基）-本基]-甲醇（化合物14A) 之製備 83777.doc -75· 1249522
將4-#空基甲基-S分（1兄’ 8.06¾莫耳），1-氯甲基三氟甲 基-苯（1.57克’ 8.06¾莫耳）和碳酸铯（5.26克，16.12毫莫耳） 置於乙腈内回流20小時，冷卻，過濾並濃縮而得標題化合 物。MS m/z 265 (Μ-Η20+1) 〇 步驟2· 4-氯甲基-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯（化合物14Β)之 製備
以類似實施例3Β之方式使用14Α製備標題化合物。 m/z 265 (M-C1+1)。 步驟3· [5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲 基硫烷基]-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物14C)之製備
以類似實施例1F之方式使用14B和1D製備標題化合物。 MS m/z 507 (M+1)。 步驟4· {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-笨甲 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物14)之製備 83777.doc -76- 1249522 以類似實施例1之方式使用14C製備標題化合物。mp 145°C ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br(s), 1H), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.97 (s，1H)，6.87 (m，2H), 6.50 (s，1H)，5.14 (s，2H), 4.68 (s， 2H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ； MS m/z 491 (M-l” 實施例15 {2 -甲基-4-J 4-(4-三氟甲基-笨甲氣基）-笨曱某硫燒基1-笨氣 某}-乙酸（化合物15)之合成
步驟1· {2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯（化合物15A)之製備
以類似實施例1F之方式使用2C和14B製備標題化合物。 MS m/z 477 (M+1)。 步驟2. {2_甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸（化合物15)之製備
以類似實施例1之方式使用15A製備標題化合物。mp 133°C 83777.doc ·77· 1249522 ;400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.09 (m3 1H), 7.04 (dd, 1H, J=2.4 Hz, Jf=8.4 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ； MS m/z 461 (M-l) ° 實施例16 「5-甲氣基-2-甲某三氣甲氧签-聯笨-3-基甲基硫烷基 笨氣基1-乙酸（化合物16)之合成
步驟1. (3匕三氟甲氧基-聯苯-3-基）-甲醇（化合物16A)之製備
以類似實施例3A之方式使用3-羥基甲基苯基硼酸和1-溴 -3-三氟甲氧基-苯製備標題化合物。MS m/z 251 (M-1)。 步驟2· 3-氣甲基-3、三氟甲氧基-聯苯（化合物16B)之製備
16B 以類似實施例3B之方式使用16A製備標題化合物。MS m/z 251 (Μ·1) 〇 83777.doc -78- 1249522 步驟3· [5-甲氧基-2-甲基·4·(3·_三氟甲氧基-聯苯基甲基 硫烷基）-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物16C)之製備
以類似實施例1F之方式使用16B和1D製備標題化合物。 MS m/z 491 (M-1)。 步驟4· [5-甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氟甲氧基-聯苯_3·基甲基 硫烷基）-苯氧基l·乙酸（化合物16)之製備 以類似實施例1之方式使用16C製備標題化合物。mp 92-94〇C ； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br(s), 1H), 7.55-7.24 (m, 8H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)，3·72 (s，3H)，1.99 (s，3H) , MS m/z 479 (M+l) o 實施例17
17)之合成
步驟1· (9H-苇-2-基）-甲醇（化合物17 a)之製備
83777.doc -79- 1249522 將9H-f-2-甲酸（500毫克，2.6毫莫耳）溶解在10毫升甲醇 中。加入硼氫化鈉（200毫克，5.2毫莫耳）並在周溫下攪拌1 小時。加入水（10毫升）並將粗產物萃取到乙酸乙酯（5〇毫升） 内，用鹽水（50毫升）萃洗，以無水硫酸鈉脫水，傾析並濃縮 而得良好純度的標題產物。MS m/z 195 (M+1)。 步驟2· 2-氣甲基-9H-苐（化合物17B)之製備
以類似實施例3B之方式使用17A製備標題化合物。MS m/z 179 (M-C1 + 1) 〇 步驟3· [4·(9Η-苐-2-基甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲 酯（化合物17C)之製備 ·
17C 以類似實施例1F之方式使用17B和2C製備標題化合物。 MS m/z 422 (M+1) 0 步驟4· [4-(9H-苐-2-基甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化 合物17)之製備 以類似實施例1之方式使用17C製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.93 (br(s), 1H), 7.80 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.23 (d5 1H, J=8 Hz), 7.5 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 83777.doc • 80- 1249522 7.31 (t, 1H, J=6.4 Hz), 7.24 (m5 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J*=8.4 Hz), 6.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s，2H)，3.82 (s，2H)，2·09 (s，3H)。MS m/z 375 (M-l)。 元素分析C23H2G03S · 0·3 H20計算值：C，72.34 ; H，5.44 ;實測 值：C，72.46 ; H，5·20。 實施例18 {5-jL氧基..-2-甲基-444-(5-三氟甲基-吡啶-2-某V茇甲基硫 健基1-本乳基卜乙酸（化合物18)之合成
[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯基]-甲醇（化合物18Α)之製備_
以類似實施例3Α之方式自2-氯-5-三氟甲基-吡啶和4-(羥 基甲基）硼酸PdClddppb)觸媒製備標題化合物。4〇〇 μΉζ 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (s，1Η)，8.2 (dd，1Η，J=2.4 Ηζ，Γ = 8·4 Hz)，8·09 (m，3H)，7.42 (d，2H，J=8.54 Hz)，5·23 (t，1H)，4.54 (d，2H，J=6 Hz) ; MS m/z 254 (M+l)。 2-(4-氯甲基-苯基）-5-三氟甲基-吡啶（化合物18B)之製備
83777.doc •81· 1249522 以類似實施例3B之方式使用18A製備標題化合物。MS m/z 272 (M+1) 〇 {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基·吡啶-2-基）-苯甲基硫 炫*基]•苯乳基}*·乙酸甲醋（化合物isc)之製備
以類似實施例1F之方式使用1D和18B製備標題化合物。 MS m/z 478 (M+l) {5·甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物18)之製備 以類似實施例1之方式自實施例18C的產物製備標題化合 物。mp 225〇C (dec·) ; 400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 8:97 (s， 1H)，8·2 (dd，1H，J=2.4 Hz，Γ = 8·4 Hz)，8.13 (m，1H)，8·01 (d， 2H，J=8.4 Hz)，7.34 (s，2H，J=8.4 Hz)，6·95 (s，1H)，6.42 (s， 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)； MS m/z 464 (M+l)。 實施例19 {5-甲氫基-2-甲基三氟甲某-苯某V吡啶-3-某甲某 絲虼某1-笨氫基丨-乙酸（化合物19)之合成
83777.doc -82- 1249522 步驟1· [4-(6_氣-吡啶-3_基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-笨 氧基]-乙酸甲酯（化合物19A)之製備
以類似實施例1F之方式自2-氯-5-氯甲基-吡啶和1D製備 標題化合物。MS m/z 370 (M+2)。 步驟2. {5-甲氧基-2-T基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物19B)之製備
以類似實施例3A之方式自實施例19A的產物和1-溴-4-三 氟甲基-苯製備標題化合物。MS m/z 478 (M+1)。 步驟3· {5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4•三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲基硫烷基]·苯氧基卜乙酸（化合物19)之製備 以類似實施例1之方式自實施例19B的產物製備標題化合 物。mp 203°C (dec·) ; 400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d， 1H，J=1.6 Hz)，8·21 (d，2H，J=8 Hz)，7.92 (d，1H，J=8.4 Hz), 7.77 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.65 (dd，1H，J=2.4 Hz，J，= 8.4 Hz)， 6.93 (s，1H)，6·39 (s，1H)，4.15 (s，2H)，4.00 (s，2H)，3.66 (s， 83777.doc 83 - 1249522 3H)，1.95 (s，3H)。MS m/z 464 (Μ+l)。 實施例20 f5-氣-2-曱某三氟甲基-聯苯-4-某甲某疏烷其 基卜乙酸（化合物20)之合成
•ch3 步驟1· 5-氣-2-甲基-4-硫氰酸基-酚（化合物20A)之製備
以類似實施例1B之方式自5-氣-2-甲基-酚製備標題化合 物。400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 10.60 (s，1H)，7.54 (s， 1Η)，6·98 (s，1Η)，2·07 (s，3Η)。 步驟2· (5-氯-2-甲基-4-硫氰酸基-苯氧基）_乙酸甲酯（化合物 20B)之製備
以類似.實施例1C之方式自實施例20A的產物製備標題化 合物。400 MHz iH NMR (DMSO-d6) δ 7·62 (s，1H)，7·40 (s， 1Η)，4·94 (s，2Η)，3·65 (s，3Η)，2·15 (s，3Η)。 83777.doc -84- 1249522 步驟3· (5-氯-4-銃基-2-甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物20C) 之製備
20C 以類似實施例1D之方式自（5-氣-2-甲基-4-硫氰酸基-笨氧 基）-乙酸甲酯製備標題化合物。400 MHz 4 NMR .(DMSO-d6) δ 7.27 (s，1Η)，6·97 (s，1Η)，5.31 (s，1Η)，4.79 (s，2Η)，3.64 (s， 3H)，2.07 (s，3H)。 步騾4· [5-氯-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物20D)之製備
以類似實施例1F之方式使用3B和20C製備標題化合物。 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.74 (d, 2H3 J=8.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.3 Hz)，7.27 (s，1H)，7.00 (s，1H)，4.82 (s，2H)，4.20 (s，2H)，3.64 (s，3H)，2.09 (s，3H) ; MS m/z 480 (M+)。 步驟5. [5 -乳-2 -甲基-4-(4f-二氣甲基-聯私-4-基甲基硫烧》基)_ 苯氧基]-乙酸（化合物20)之製備 83777.doc -85 - 1249522
CH3 20 以類似實施例1之方式使用20D製備標題化合物。mp 161-162〇C ； 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d5 2H5 J=8.3 Hz)，7.74 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·62 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.51 (d， 2H, J=8.3 Hz), 7.26 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)，2.08 (s，3H) ; MS m/z 467 (M+l) 0 實施例21 「3-曱氯基三氟甲基-聯茉-4-基甲基硫烷某茇氧其卜 乙酸（化合物21)之合成
步驟1· 3_甲氧基-4-硫氰酸基-鼢（化合物21A)之製備 ch3
21A 以類似實施例1B之方式自3 -甲乳基-紛製備標題化合物
。400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s，1H)，7 34 (d 1H JN8.3 Hz)，6·53 (s，1H)，6.43 (d，1H，J=8.3 Hz)，3.81 (s，3H)。 步驟2. (3 -甲氧基-4-硫氰酸基-表氧基）-乙酸甲g旨（化合物 83777,doc -86- 1249522 21B)之製備
以類似實施例1 c之方式自實施例21A的產物製備標題化 合物。MS m/z 227 (M-CN)。 步驟4· (4-巯基-3-甲氧基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物21C)之 製備
以類似實施例1D之方式自（3-甲氧基-4-硫氰酸基-苯氧基)-乙酸甲酯製備標題化合物。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7.13 (d, 1Η, J=8.5 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.72 (s，2H)，4.51 (s，1H)，3.75 (s，3H)，3·64 (s，3H)。 步驟5. [3-甲氧基-4-(4^三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯 氧基]-乙酸甲酯（化合物21D)之製備
以類似實施例1F之方式使用3B和21C製備標題化合物。 400 MHz [E NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.3 83777.doc -87· 1249522
Hz)，7.11 (d，1H，J=8.5 Ηζ)，6·56 (s，lH)，6·37 (d，1H，J=8·5
Hz), 4·73 (s，2H)，4·04 (s，2H)，3.76 (s，3H)，3.63 (s，3H) ; MS m/z 463 (M+l)。 步驟6· [3-甲氧基-4-(4^三氟甲基-聯苯基甲基硫烷基苯 氧基]-乙酸（化合物21)之製備
以類似實施例1之方式使用21D製備標題化合物。400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.61 (d, 2H5 J=8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) ； MS m/z 449 (M+l) 。元素分析C23Hi9F304S計算值：C，61.60 ; H，4.27 ;實測值 :C，61.35 ; H，4.25。 實施例22 11，甲基三氟甲基-聯笨基絲m氫基卜 二l酸（化合物22)之合成
83777.doc 88· 1249522 步驟1. 2-(4、三氟甲基_ 聯苯-4-基）·乙醇（化合物22Α)之製備
將2-(心溴-苯基）_乙醇（2 3毫升，3 3克，164毫莫耳），4
液（44.0¾升）和四（二苯基膦）免（〇98克，〇85毫莫耳）在刚 毫升乙醇和180毫升甲苯中的混合物回流加熱4小時。將經 冷卻的反應混合物用500毫升乙酸乙酯稀釋並濾過一床 〇61如過/慮助劑。將滤液用5%碳酸納水溶液（2 X乃〇毫升）和 鹽水（3 X 750¾升）萃洗，然後以無水硫酸鈉脫水且濃縮。將 粗產物以正相層析術純化。MS m/z 266 。 步驟2· 4-(2-溴-乙基）-4，-三氟甲基-聯苯（化合物22B)之製備
將2_(4’-二氟甲基-聯苯-4-基）-乙醇（2.8克，1〇·3毫莫耳）和 四溴化碳（3.8克，11.5毫莫耳）在5〇毫升二氣甲烷中的溶液置 於冰中冷卻並於10分鐘内分數份地加入三苯基膦（2·9克， 11 · 1耄莫耳）。在罜溫下攪拌混合物丨8小時，並移除掉溶劑 。將剩餘物置於75毫升乙醚中攪拌並過濾混合物。用新鮮 乙醚（3 X 75毫升）洗滌在漏斗上的不溶物質。將合併的乙醚 83777.doc -89 - 1249522 濾液濃縮’並將粗產物以正相層析術純化。MS m/z 328 (M-1)。 步驟3, {2-甲基-4-[2-(4’··三氟甲基-聯苯基卜乙基硫烷基]_ 苯氧基卜乙酸甲酯（化合物22C)之製備
將4-(2-溴-乙基）-4匕三氟甲基-聯苯（〇.66克，2.0毫莫耳）和 (4-巯基-2-甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（0.42克，2.0毫莫耳）在10 毫升乙腈内的溶液用碳酸铯（1.3克，4.0毫莫耳）處理並在室 溫下攪拌該混合物18小時。將反應混合物加到200毫升鹽咚 中並用乙酸乙酯（4 X 75毫升）萃取。將合併萃取液以鹽水（2 X 200毫升）萃洗後，以無水硫酸鈉脫水且濃縮。將粗產物以 正相層析術純化。MS m/z 461 (M+1)。 步驟4· {2-甲基-4-[2-(4^三氟甲基-聯苯-4-基）-乙基硫烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物22)之製備
將{2-甲基-4-[2-(4、三氟甲基-聯苯-4-基）-乙基硫烷基]-苯 氧基卜乙酸甲酯（0.78克，1.7毫莫耳）在10毫升四氫呋喃和2·0 毫升水中的溶液用氫氧化經一水合物（0.21克，5.0毫莫耳） 處理並在室溫下攪拌該混合物2小時。將反應混合物用5.0 毫升水稀釋並經由添加4.0 Ν鹽酸使其成為強酸性。用乙酸 乙酯（4 X 30毫升）萃取該混合物，並將合併萃取液以鹽水（2 X 83777.doc •90- 1249522 5 0毫升）萃洗後，以無水硫酸鈉脫水且濃縮。將粗產物以乙 酸乙酯/己祝再結晶。mp 132-134°C ; IR (薄膜）cnT1 : 1741 1709，1490，1326，1239，1110; 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d? 2H, J=8.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.3 Hz)，4.64 (s，2H)，3·11 (t，2H，J=7.6 Hz)，2.82 (t，2H， J=7.6 Hz)，2·12 (s，3H) ; MS m/z 447 (M+l)。元素分析 C24H21F303S計算值：C，64·56 ; H，4·74 ;實測值：C，64·45 ;Η，4·58。 實施例23 (5-甲氣基-2-甲基-4-「2-(4f-三氟甲基-聯茇-4-某V乙基硫烷 某1-茉氣基卜乙酸（化合物23)之合成
Me
步驟1· {5-甲氧基-2-甲基-4·[2-(4·-三氟甲基-聯笨-4-基）-乙 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物23Α)之製備
以類似實施例22C之方式使用4-(2-溴-乙基）-4f-三氟甲基- 83777.doc -91- 1249522 聯苯和ID製備標題化合物。MS m/z 491 (M+1)。 步驟2. {5-甲氧基-2 -甲基-4-[2-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基）·乙 基硫烷基]-苯氧基}-乙酸（化合物23)之製備 以類似實施例1之方式使用{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4、三 氟甲基-聯苯-4-基）-乙基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯製備標 題化合物。mp 169-171 °C ; IR (薄膜）cm·1 ·· 1718, 1500, 1330, 1162, 1109, 1052； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.78 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.06 (s, 3H) ; MS m/z 477 (M+l)。元素分析 C25H23F304S計算值：C， 63.02 ; H，4.87 ;實測值：C，62.77 ; H，4·62。 實施例24 _ {2-甲基三氟甲基-聯茇-4-基V乙烯基1-笨氣基卜乙 酸（化合物24)之合成
步驟1. (4-溴-2-甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物24Α)之製備
24Α 83777.doc -92- 1249522 對鄰-甲苯氧基-乙酸甲酯（Belleney J·，et al·，J· Heterocyclic
Chem·，1984; 21·· 1431; 3·7克，20.5毫莫耳）/70毫升乙腈溶液 用溴丁二醯亞胺（3·8克，21·3毫莫耳）於1〇分鐘内分數份處 理。在室溫下攪拌該混合物丨8小時並移除掉溶劑。將剩餘 物置於75愛升四氯化碳中攪拌，並過濾該混合物。用新鮮四 氯化碳（2x50毫升）洗滌在漏斗上的不溶物質。將合併的濾液 濃縮並將粗產物以正相層析術純化。MS m/z 25 8 (Μ-1)。 步驟2· 4-三氟甲基-4f-乙缔基-聯苯（化合物24B)之製備
以類似實施例3A之方式使用1-溴-4-乙晞基-苯和4-三卷 甲基苯基硼酸製備標題化合物。MS m/z 248 (M)。 步驟3· {2-甲基-4-[2-(4·-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙烯基]-苯氧 基}-乙酸曱酯和{2-甲基-4-[2-(4，-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙 晞基]-苯氧基}-乙酸（化合物24)之製備 將4-三氟甲基·4’_乙烯基-聯苯（1.9克，7.7毫莫耳），（4-溴 -2-甲基-苯氧基）·乙酸甲酯（2·〇克，7.7毫莫耳），無水乙酸鈉 (1.2克’ 14.6毫莫耳），Ν，Ν-二甲基甘胺酸（0.23克，2.2毫莫 耳）和乙酸鈀（0.025克，0.11毫莫耳）在1〇毫升1-甲基-吡咯啶 -2-酮中的混合物在n〇°C下加熱10小時。將反應混合物置於 250毫升鹽水與300毫升乙酸乙酯之間分溶。將整個混合物 濾過一床Celite過濾助劑。將有機層用5%碳酸鈉水溶液（3
X 83777.doc -93· 1249522
且濃縮。將粗產物以正相層析術純化而得{2•甲基-心[2_(4,· 三氟甲基-聯苯-4-基）-乙缔基苯氧基卜乙酸甲酯；MS m/z 427 (M+l) 〇 於上述碳酸鋼萃洗中’形成一沉殿物，將其過遽取出。 將該固體置於150毫升水，50毫升甲醇和50毫升4.0Ν鹽酸的 溶液中攪拌18小時。過濾出經酸化的產物並用水性乙腈再 結晶而得{2-甲基-4-[2-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙烯基]-苯 氧基卜乙酸。mp 243-245°C ; IR(薄膜）cm·1: 1746, 1717, 1502, 1323, 1125, 1069； 400 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H, 1-8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.71 (d, 2H, J—8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=2.1, 8.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J=16.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J=16.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.68 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) ； MS m/z 413 (M+l)。元素分析 CwHeFaCb 計算值：C，69.90 ; Η, 4·64 ;實 測值：C，69.77 ; H，4.57。 實施例25 {2-甲某-4-f2-(4，-三举，甲某-聯芄-4-基）·乙基卜笨氣基卜乙酸 (化合物25)之会忐
83777.doc -94· 1249522 將{2-甲基-4-1:2-(4^三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸（0.98克，2.4毫莫耳）在100毫升四氫呋喃中的溶液用 0.16克的20%鈀/碳觸媒予以氫化。過濾移除掉觸媒並蒸發 濾液。將粗產物用水性乙腈再結晶。mp 174-176°C ; IR (薄 膜）cm·1 ·· 1747, 1711，1500, 1318, 1160，1123 ; 400 MHz【Η NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.01 (d5 1H, J=2.0 Hz), 6.94 (dd, 1H, J=2.0, 8.3 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.59 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H)； MS m/z 413 元素分析 C24H21F3〇3計算值：C, 69.56 ;H, 5.11 ;實測值：C，69.28 ; H，4.96。 實施例26 三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲某爲柃基1-氤茚-4-某里 基}-乙酸（化合物26)之合成
步驟1. {7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）·苯甲基硫烷基]-氫茚 -4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物26A)之製備
83777.doc -95- 1249522 以類似實施例IF之方式使用18B和12C製備標題化合物。 MS m/z 474 (M+1) 〇 步驟2· {7-[4-(5-二氟甲基比唉-2-基）-苯甲基硫燒基]-氫雖 -4-基氧基卜乙酸（化合物26)之製備
以類似實施例1之方式自實施例26A的產物製備標題化合 物。mp 220°C (分解）；400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (s， 1Η)5 8.97 (s, 1Η), 8.2 (dd, 1H, J=2 Hz, J5 = 8.8 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8 Hz), 4.61 (s3 2H)，4·07 (s，2H)，2.72 (m，4H)，1.89 (m，2H)。MS m/z 460 (M+1)。 實施例27 丄5-甲基- 7- f4-(5-三氟甲基比症-2 -基笨甲基硫燒幕氫印· -4-某氫某乙酸（化合物27)之合忐
步驟1· {5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲基硫烷基l· 氫茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物27A)之製備 83777.doc -96· 1249522
以類似實施韻之方式自實施m_產物和㈣基·5_ 甲基-氫茚_4_基氧基)_乙酸甲酯(以類似於實施例DC所述方 式製備者）製備標題化合物。MSm/z 488 (M+1卜 知=2. {5-甲基-7-[4-(5-二氟甲基比淀_2_基)_苯甲基硫燒基]- 氫印-4-基氧基}-乙酸（化合物27)之製備
以類似實施例1之方式自實施例27A的產物製備標題化合 物。mp 186°C ; 400 ΜΗζ NMR (DMSO-d6) δ 12·94 (s，1H)， 8·97 (s，1Η)，8·24 (dd，1Η，J=2 Ηζ，J，= 8.8 Ηζ)，8·14 (d，1Η， j==8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.34 (d5 2H, J=8.8 Hz), 6-99 (S, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.2 Hz)，2.62 (t，2H，J=7.2 Hz), 2.13 (s，3H)，1.87 (m, 2H)。MS m/z 474 (M+l) 〇 實施例28 三氟甲基，聯茉-4-某甲基硫烷某某 复羞1-乙酸（化合物28)之合成 83777.doc •97- 1249522
步驟1· [5-甲基-7-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-氫印 -4-基氧基]-乙酸甲酯（化合物28A)之製備
以類似實施例1F之方式自實施例3B的產物和（7-巯基-5-甲基-氫茚-4-基氧基）-乙酸甲酯製備標題化合物^ MS m/z 487 (M+l) ° 步驟2· [5-甲基-7-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-氫雖 -4-基氧基]-乙酸（化合物28)之製備
以類似實施例1之方式自實施例28A的產物製備標題化合 物。mp 177。。； 400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.82 (s，1H)， 7.82 (d, 2Η, J=8 Hz), 7.75 (d, J=8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 6.99 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.83 (t，2H，J=7.2 Hz)，2.62 (t，2H，J=7.2 Hz)，2·13 (s，3H)， 83777.doc -98- 1249522 1.89 (m，2H)。MS m/z 473 (M+l) ° 實施例29 (4-{4-「2-(3-氟-茉某）-乙烯基1-苯甲基硫烷基丨-5-甲氧其-入 甲基-苯氣基）-乙酸（化会物29)之合成
步驟1· {4-〇(3-氟-苯基）-乙晞基]-苯基卜甲醇（化合物29A) 之製備
將（4-溴-苯基）-甲醇（1克，5.35毫莫耳），3-氟苯乙烯（718 毫克，5.89毫莫耳），乙酸鈀（60毫克，0·3毫莫耳）和三苯基 膦（140毫克，0.6毫莫耳）置於密封的管子内，在三乙胺中， 於90°C下加熱18小時。將反應物濃縮並以正相層析術純化 而得標題化合物。MS m/z 227 (M-1)。 步驟2· {4·[2-(3·氟-苯基）-乙缔基]•苯基}·氣甲燒（化合物 29Β)之製備
以類似實施例3Β之方式自實施例29Α的產物製備標題化 83777.doc -99- 1249522 合物。MS m/z 245 (M-1)。 步驟3· (4-{4-[2-(3-氟·苯基）-乙烯基卜苯甲基硫烷基卜甲 氧基-2 -甲基-苯氧基）-乙酸甲g旨（化合物29c)之製備
以類似實施例1F之方式自實施例29B的產物和實施例1D 的產物製備標題化合物。MS m/z 453 (M+1)。 步驟4· (4-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙烯基]-苯甲基硫烷基卜5-甲 氣基-2-甲基·苯氧基）-乙酸（化合物29)之製備
以類似實施例1之方式自實施例29C的產物製備標題化合 物。mp 154°C (分解）；400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1Η), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.27-7.15 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), MS m/z 439 (M+l)。 實施例30 {2-甲基._-4二左氟甲基」说咬-2-基）笨甲某硫嫁基μ笨t 基卜乙酸（化合物30)之合成 83777.doc -100 - 1249522
步驟1· {2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基_吡啶-2-基 >苯甲基硫烷 基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物30A)之製備
以類似實施例1F之方式自實施例2C的產物和實施例18B 的產物製備標題化合物。MS m/z 448 (M+1)。 步驟2· {2-甲基-4-[4-(5·三氟甲基-吡啶-2-基）-笨甲基硫烷 基]-苯氧基卜乙酸之製備
以類似實施例1之方式自實施例30Α的產物製備標題化合 物。400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 8·97 (s，1Η)，8·2 (dd，1Η J=2 Ηζ，Γ = 8·8 Ηζ)，8·13 (d，1Η，J=8.4 Ηζ)，8·01 (d，2Η， J=8.4 Ηζ)，7·36 (d，2Η，J=8.4 Ηζ)，7.07 (s，1Η)，7.01 (dd，1Η， J=8.4 Ηζ，Γ=2·4 Ηζ)，6.57 (d，1Η，J=8.8 Ηζ)，4.09 (s，2Η)， 4·06 (s，2Η)，2·04 (s，3Η)。MS m/z 434 (Μ+1)。 -101- 83777.doc 1249522 實施例3 1 {_4 - f 4 - (2，4 -二氣-笨甲氣基）-笨甲某硫健基1-2-甲基-表乳基}-乙酸（化合物31)之合成
步驟1· [4-(2,4-二氟-苯甲氧基）-苯基]•甲醇（化合物31A)之製備
以類似實施例14A之方式使用1-溴甲基-2,4-二氟-苯和4-羥基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 233 (M-OH)。 步驟2· 1-(4-氯甲基-苯氧基甲基）-2,4-二氟-苯（化合物31B) 之製備
以類似實施例3B之方式使用31A製備標題化合物。MS m/z 233 (Μ-Cl)。 步驟3· {4-[4-(2,4-二氟-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物31C)之製備
«3
31C 83777.doc -102- 1249522 以類似實施例IF之方式使用31^和2C· I仏標題化合物 MS m/z 445 (M+1) 〇 步驟4· {4·[4·(2,4.二氟-苯甲氧基）·笨甲基魏朴2_甲基 苯氧基}-乙酸之製備
將實施例31C產物（1.5克，3·3毫莫耳）在2〇毫升四氫呋喃 及4毫升水混合物中的溶液内加入氫氧化鋰一水合物（〇 42 克’ 9.9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌18小時後蒸發 得到剩餘物，將其懸浮於50毫升水中。用1 ν HC1將混合物 酸化到pH 2。過濾收集沉澱固體，用水萃洗，然後脫水而 得標題化合物，不再進一步純化。mp 139-141°C ; IR (KBr) cm'1 ： 3081, 2917, 1735, 1604, 1508, 1233 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 7.51-7.59 (m, 1H), 7.02-7.31 (m, 6H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s，2H)，2·08 (s，3H) ; MS m/z 429 (M-l)。元素分析 C23H2〇F2〇4S計算值：C，64.17 ; H，4.68 ;實測值：c，64·11 ;H，4.59。 實施例32 {444-(2,4-二氣-苯曱氣基）-笨甲某絲校基1-2-甲某-笨氧基)二 乙酸（化合物32)之合成 83777.doc -103 - 1249522
步驟1· [4-(2,4-一氣-本甲氧基）-苯基]-甲醇（化合物32A)之製備
以類似實施例14A之方式使用2,4-二氣-；μ氣甲基-苯和4-羥基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 265 (Μ-ΟΗ)。 步驟2· 2,4-二氣-1-(4-氯甲基·苯氧基甲基>苯（化合物32B) 之製備
以類似實施例3B之方式使用32A製備標題化合物。MS m/z 265 (M-C1) 0 步驟3· {4-[4-(2,4-二氣-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-T基-苯氧基}-乙酸甲酯（化合物32C)之製備
以類似實施例1F之方式使用32Β和2C製備標題化合物。 83777.doc -104- 1249522 MS m/z 477 (Μ+l)。 步驟4· {4-[4-(2,4-二氯·笨甲氧基）·苯甲基硫烷基卜2-甲基_ 苯氧基卜乙酸（化合物32)之製備
以類似實施例1之方式使用32C製備標題化合物。mp 143-145〇C ； IR (KBr) cm*1: 3062, 2936, 1724, 1492, 1227, 1192 ； 400 MHz NMR (DMSO-d6)： δ 12.97 (br(s), 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.3 ,2.0 Hz), 7.01-7.20 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ;MS m/z 461 (M-l)。元素分析 C23H2〇Cl2〇4S計算值：c，59.62 ;H，4.35 ;實測值：C，59.33 ; H，4.28。 實施例33 { 4 -甲氣基-笨甲氣基）-笨T某硫抗基1 - 來-笨氣基] 乙酸（化合物33)之合成
步驟1· [4-(4_甲氧基-苯甲氧基）-苯基]-甲醇（化合物33Α)之 製備 83777.doc -105 - 1249522
33Α Η 以類似實施例14Α之方式使用1-氯甲基-4-甲氧基-苯和4-經基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 227 (Μ-ΟΗ)。 步驟2· 4-甲氧基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基苯（化合物33B) 之製備
以類似實施例3B之方式使用33A製備標題化合物。MS m/z 227 (M_C1)。 步驟3· {4-[4-(4-甲氧基_苯甲氧基）_苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}•乙酸甲酯（化合物33C)之製備
以類似實施例1F之方式使用33B和2C製備標題化合物。 MS m/z 439 (M+1)。 步驟4· {4-[4-(4-甲氧基-笨甲氧基）·苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸（化合物33)之製備
83777.doc • 106 - 1249522 以類似實施例1之方式使用33C製備標題化合物。mp 150-152 C，HPLC ·面積％=96.69，r.t.=2.93 分鐘，γ=214 奈米，移動相=乙腈/水+0.10% TFA; IR (KBr) cm-i: 2929, 1728, 1707, 1513, 1491, 1225 ； 400 MHz NMR (DMSO-d6): δ 12.98 (br(s), 1H), 7.27-7.34 (m5 2H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.81-6.91 (m，4H)，6.69 (d，1H，J=8.6 Hz)，4.91 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.99 (s，2H)，3·69 (s，3H)，2.08 (s，3H) ; MS m/z 423 (M-l)。元素分析 C24H24O5S計算值：C，67.90 ; H，5.70 ;實 測值：C，67.48 ; H，5.59。 實施例34 {4-「4-(4-第三工_基-苯甲氧基笨甲基硫境某ι·2·甲基-笨氣 某}-乙酸（化合物34)之合成
H： H3 ^ 步騾1· [4-(4-第三丁基-苯甲氧基）-苯基]-甲醇（化合物34Α) 之製備
以類似實施例14Α之方式使用1·溴甲基-4-第三丁基-苯和 4-經基甲基-酉分製備標題化合物。MS m/z 253 (Μ-ΟΗ)。 -107- 83777.doc 1249522 步驟2· 4-第三丁基-1-(4-氣甲基-苯氧基甲基 > 苯（化合物 34B)之製備
以類似實施例3B之方式使用34A製備標題化合物。MS m/z 253 (M-C1) 0 步驟3· {4-[4-(4-第三丁基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸甲酯（化合物34C)之製備
以類似實施例1F之方式使用34B和2C製備標題化合物。 MS m/z 465 (M+1)。 步驟4· {4-[4-(4-第三丁基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基卜乙酸（化合物34)之製備
以類似實施例1之方式使用34C製備標題化合物。mp 135-137°C ; IR(KBr) cm·1: 2961，2908，1751，1495，1233, 83777.doc -108 - 1249522 1194 ; 400 MHz 巾 NMR (DMSO-d6): δ 13.00 (br(s)，1H)， 7.27-7.38 (m，4H)，7.02-7.17 (m，4H), 6.82-6.88 (m，2H)，6·69 (d，1H，J=8.5 Hz)，4.96 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.99 (s，2H)，2·08 (s，3H)，1.22 (s，9H); MS m/z 451 (M+l)。元素分析C27H3〇04S 計算值：C，71.97 ; H，6·71 ;實測值：C，71.66 ; H，6.52。 實施例35 i2-甲基-4-「4-(4-三1甲氣基-茉甲氣基V苯甲某處異基」^苯_ 盡.某卜乙酸（化合物35)之合成
步騾1· [4-(4-乙醯氧基-苯甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙 酸甲酯（化合物35A)之製備
以類似實施例1F之方式使用乙酸4-氣甲基-苯基酯和2C 製備標題化合物。MS m/z 361 (M+1)。 步驟2. [4-(4-羥基·苯甲基硫烷基）-2-甲基_苯氧基]-乙酸（化 合物35B)之製備
83777.doc -109- 1249522 以類似實施例1之方式使用35A製備標題化合物。MS m/z 303 (M-l” 步驟3. [4-(4-羥基-苯甲基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲 酯（化合物35C)之製備
於實施例35B產物（0.43克，1.4毫莫耳）在14毫升2,2-二甲 氧基丙烷中的溶液内加入1.4毫升濃鹽酸。在室溫下攪拌反 應混合物18小時。將該混合物濃縮並以快速層析術純化而 得標題化合物。MS m/z 317 (M-1)。 步驟4· {2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷 基]-苯氧基}-乙酸甲酯（化合物35D)之合成
f3c
3SD 以類似實施例IF之方式使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯 和35C製備標題化合物。MS m/z 493 (M+1)。 步驟5. {2-甲基-4·[4-(4-三氟甲氧基-苯T氧基）·苯甲基硫烷 基]-苯氧基}-乙酸（化合物35)之合成
83777.doc -110- 1249522 以類似實施例1之方式使用35D製備標題化合物。mp 141-142〇C ； 400 MHz {H NMR (DMSO-d6): δ 12.96 (br(s), 1H), 7.46-7.57 (m，2H)，7.28-7.38 (m，2H)，7.00-7.20 (m，4H)， 6.82-6.91 (m, 2H)5 6.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s，2H)，4.00 (s，2H)，2.08 (s，3H) ; MS m/z 477 (M-l)。元素 分析 C24H21F305S計算值：C，60.25; H，4.42;實測值：C，59.92 ;H，4·07。 實施例36 i6-甲基三氣甲基-吡啶-2-基V茉甲基硫烷II-吱-5-篡氩基卜乙酸（化合物36)之合成
步驟1· {6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧基卜乙酸甲酯（化合物36A)
以類似實施例1F之方式使用（8-疏基-6-甲基-吭-5-基氧基)-乙酸甲酉旨和18B製備標題化合物。MS m/z 504 (M+1)。 步驟2. {6 -甲基-8-[4-(5-三氟甲基-π比淀-2-基）-苯甲基硫垸基]-吭-5-基氧基卜乙酸甲酯（化合物36) 83777.doc •111· 1249522
以類似實施例1之方式使用36A製備標題化合物。mp 156-157。。； IR (KBr) cm1: 2928，1731，171〇，16〇3，1329, 1113, 1082 ； 400 MHz [H NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (br(s), 1H), 8.97 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.42 (d, 2H, J-8.2 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J=6.3
Hz), 2.04 (s，3H)，1.81 (五重線，2H) ; MS m/z 490 (M+l)。元 素分析 C25H22F3N04S 計算值：C，61.34 ; H，4.53 ; N，2.86 ; 實測值：C，60.96 ; H，4·48 ; N，2.79。 實施例37 (5-氣-2-甲基-4-「4-(5-三氟甲某-吡啶-2-某V茉甲某硫烷某μ 茉氫基乙酸（化合物37)之合成
37 步驟1· {5-氣-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基 硫烷基l·苯氧基卜乙酸甲酯（化合物37Α)之製備
83777.doc -112- 1249522 :頒似貫施例1F之方式使用實施例183和實施例2〇c的產 物製備化合物37A。MS m/z 482 (M+)。 步驟2. {5 -氣-2 -甲基-4-[4-(5-三敦甲基^比淀-2-基）_苯甲基 石見燒基]-笨氧基卜乙酸（化合物37)之製備 以類似實施例1之方式使用37A製備標題化合物。IRem-i: 1708, 1122； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70 (s，2H)，4.21 (s，2H)，2.06 (s，3H)。元素分析 c22H17C1F3N03S 計算值：C，56.47 ; H，3.66 ; N，2·99 ;實測值：c，56.48 ; H，3.28 ; N，3.04。 實施例38 「H_基-1 甲基三氟甲基-聯茉-4-某甲某硫烷基笨 氧基1-乙醴〔化合物38)之合成
對根據實施例4所製[5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯 苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸（1:0克，2.2毫莫耳）/75毫 升DCM溶液於〇t下經由滴加BBr3 (5.5毫升的1·〇 M DCM溶 液）予以處理。30分鐘之後，用50% ΝΗ4ΟΗ小心地將反應驟 83777.doc •113- 1249522 止。然後用濃HC1將反應酸化到pH 1並用EtOAc萃取。將有 機層脫水（Na2S04)並真空濃縮。然後將粗反應混合物溶在 MeOH内，接著添加50微升H2S04並再回流3小時。然後用 EtOAc稀釋反應，用1x50毫升水萃洗，脫水（Na2S04)並將反 應真空濃縮。將所得酯用EtOAc/己烷再結晶純化。然後將 該酯以實施例1所述相同方式予以琶化而得標題化合物，總 產率 37%。IR cm·1: 3408，1752，1323 ; 400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1Η), 7.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4·55 (s, 2H)，4.00 (s, 2H)，1.95 (s, 3H)。元素分析C23H19F3N04S · 0.1 H2〇計算值·· c，61·35 ; η，4·3〇 ;實測值：c，61 〇8 ; H，3.92。 實施例39 甲基-4-(3-甲篡-4、'，甲基-聪装-4-某甲基硫 遂基1-乙酸（化合物39、夕厶占，
步驟1· (3-甲基-4，-三氟甲基-聯苯-4-基）-甲醇（化合物39A) 之製備
39A 以類似實施例3A之方式使用（4-溴-2-甲基-苯基）-甲醇和 83777.doc -114· 1249522 4-(三氟甲基）苯硼酸製備標題化合物。MS m/z 249 (M-OH)。 步驟2. 4_氯甲基-3-甲基-4、三氟甲基-聯苯（化合物39B)之製備
以類似實施例3B之方式使用39A製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.57 (s5 1H), 7.48 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。 步驟3. [5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-4-基 甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物39C)之製備
以類似實施例1F之方式使用1D和39B製備標題化合物。 MS m/z 491 (M+1)。 步驟4. [5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-4-基 甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物39)之製備
以類似實施例1之方式使用39C製備標題化合物。IR cm·1: 1740, 1322； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.71 (s, 2H)5 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ； MS JH777 dnn •U5· 1249522 m/z 477 (Μ+l)。元素分析 C25h23F3〇4S ·〇」h2〇計算值：C， 62.78 ; Η，4·89 ;實測值：c，62·57 ; H，4.82。 實施例40 {_7 士Llii..三氟甲基-苯曱某茉甲某硫烷基μ氤茹-4-基氣基卜 乙酸（化合物40)夕厶士:
步驟1· 4-(4-三氟甲基-苯甲基苯甲酸甲酯（化合物40A)之 製備
將1-溴-4-三氟甲基-苯（10.0克，44 4毫莫耳）/丁11?溶液在 -78°C經由滴加正丁基鋰（33·3毫升的16 μ己烷溶液）予以處 理。20分鐘之後，加入4-甲醯基-苯甲酸甲酯/5〇毫升thf。 使反應回到室溫並於丨小時之後，用飽和NH4C1予以驟止。 然後將反應真空濃縮，溶在EtOAc内並用2 M HC1 (1 X 1〇〇 毫升），鹽水（1 X 1〇〇毫升）予以萃洗，脫水（Na2S〇4)並真空 移除溶劑而得醇中間體。以快速層析術純化（梯度溶析：5〇/〇 EtOAc/己烷至40% EtOAc/己烷）得到6.2克醇中間體。然後將 4.0克（12.9毫莫耳）該中間體在Et〇Ac中用0.5克的1〇〇/0 Pd(OH)2/C作為觸媒予以氫化。濾過c.elite®並真空濃縮而得 標題化合物（3.60克，95%)。MS m/z 295 (M+1)。 8^777 Hnr 1249522 步驟2. [4-(4-三氟甲基-苯甲基）-苯基]-甲醇（化合物40B)之製備
40B 將40A (3.6克，12.2毫莫耳）/75毫升THF溶液在室溫下經 由部份添加氫化鋰鋁（0.97克，25.6毫莫耳）予以處理。1小時 ， 之後，用飽和NH4C1小心地驟止反應混合物。然後將反應混 合物用EtOAc萃取並將有機層用2 M HC1 (1 X 50毫升），鹽水 -(1 χ50毫升）予以萃洗，脫水（Na2S04)並真空移除溶劑。以快 速層析術純化（梯度溶析：5% EtOAc/己烷至40% EtOAc/己烷） 得到標題化合物（2.8克，86%)。MS m/z 265 (M-1)。 步驟3.氣-[4-(4-三氟甲基-苯甲基）-苯基]-甲烷（化合物40C) 之製備
40C
以類似對3B所述方式使用40B和亞績醯氣製備標題化合 物。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) 7.59 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.40 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4·67 (s，2H), 3·99 (s，2H)。 步驟4. {7-[4-(4-三氟甲基-苯甲基）-苯甲基硫烷基]•氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物40D)之合成
8^777 Ηππ -117· 1249522 以類似實施例IF之方式使用實施例12C和實施例4〇C的產 物製備標題化合物。MS m/z 487 (M+1)。 步驟5· {7-[4-(4•三氟甲基-苯甲基）-苯甲基硫烷基]-氫雖 基氧基卜乙酸（化合物40)之製備 以類似實施例1之方式使用40D製備標題化合物。IRcrn·!. 1745, 1704，1325 ; 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (d，
2H，J=8.1 Hz)，7.37 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.09 (s，2H)，7·〇5 (d， 2H, J=8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 4H)，2.71 (t，2H，J=8.3 Hz)，2·58 (t，2H, J=8.3 Hz)，1.81 (m， 2H) ; MS m/z 473 (M+l)。元素分析 C26H23F303S · 0.1 只2〇計 算值：C，65.84 ; H，4·93 ;實測值：C，65.58 ; H，4.96。 實施例41 {4-ί5-(4-氯-茉基V異崎唑-3-基甲某硫烷某1-5-甲氡某 基-苯氫基乙酸（化合物41)之合成
步驟1· {4-[5-(4-氯-苯基）-異哼唑-3-基甲基硫烷基]·5-甲氧 基-2-甲基-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物41Α)之製備
41Α % 1249522 以類似實施例IF之方式使用ID和3-氯甲基-5-(4-氣-苯基)-異噚唑製備標題化合物。MS m/z 434 (M+1)。 步驟2· {4-[5-(4-氯-苯基）-異哼唑-3-基甲基硫烷基]-5-甲氧 基-2-甲基-苯氧基}-乙酸（化合物41)之製備 以類似實施例1之方式使用41A製備標題化合物。IR cm·1: 1747, 1432； 400 MHz lK NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ； MS m/z 420 (M+l)。元素分析 C2〇Hi8ClN〇5S計算值：C，57·21 ; H，4·32 ; N，3·34 ;實測值：C，56.84 ; H，4·62 ; N，2·96。 實施例42 (2-甲某-4-「5-(4-三氣甲篡-茇基V異呤唑-3-基甲基硫烷基 苽氫某乙酸（化合物42)之合成
步驟1. 5-(4-三氟甲基-苯基）-異崎唑-3-羧酸乙酿（化合物 42A)之製備
於1-(4-三氟甲基-苯基）-乙酮（10.0克，53.1毫莫耳）和草酸 83777.doc -119- 1249522 二乙酯（8.7毫升，63.7毫莫耳）在75毫升無水DMF中的溶液内 於0°C下加入氫化鈉（1.6克，63.7毫莫耳，95%)。使反應回 到室溫下’再加熱到45 °C 45分鐘。然後將反應冷卻，真空 濃縮並將剩餘物溶在EtOAc中。將有機層用2 M HC1 (1 x 1〇〇 毫升）予以萃洗，脫水（NkSCU)並真空移除溶劑。以快速層 析術純化（梯度溶析：5%EtOAc/己垸至55%EtOAc/己统）得 到中間產物2,4-二酮基-4-(4-三氟甲基-苯基）·丁酸乙酯（12.2 克，80%)，將其溶在EtOH内並在羥基胺鹽酸鹽（10.2克，132.3 毫莫耳）的存在中回流3小時。將反應冷卻，用EtOAc稀釋， 用稀NaHC03，鹽水萃洗，脫水（Na2S04)並真空濃縮。用 £t〇Ac/己坑再結晶而得5.2克標題化合物〇 MS m/z 28ό (M+1) 〇 步驟2· [5-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑-3-基]-甲醇（化合物 42B)之製備
以類似實施例40B之方式使用42A製備標題化合物。MS m/z 244 (M+1)。 步騾3· 3-氣甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑（化合物42C) 之製備
83777.doc - 120- 1249522 以類似實施例3B之方式使用42B製備標題化合物。MS m/z 262 (M+1) 〇 步驟4· {2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基·苯基）-異巧唆-5-基甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物42D)之製備
以類似實施例1F之方式使用42C和2C製備標題化合物。 MS m/z 438 (M+1) 0 步騾5· {2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異呤唑-5-基甲基硫 烷基]-苯氧基}-乙酸（化合物42)之製備 以類似實施例1之方式使用42D製備標題化合物。IR cm·1: 1746, 1326 ； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6) δ 12.97 (br(s), 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.08 (s，3H) ; MS m/z 424 (M+l)。元素分析 C2〇H16F3N04S 計 算值：C，56.73 ; H，3·81 ; N，3·31 ;實測值：C，56·59; H，3·58 ;Ν，3.22。 實施例43 {5 -甲乳基-2-甲基三氣甲基-笨基）-異0号嗤-3 -基甲 基硫烷基μ茇氩某卜乙酸（化合物43)之合成 83777.doc -121 - 1249522
Me—Ο 43 步騾1· {5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基）·異咩唑 -3-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物43A)之製備
以類似實施例1F之方式使用42C和1D製備標題化合物。 MS m/z 468 (M+1)。 步驟2. {5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基異噚唑 -3-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物43)之製備 以類似實施例1之方式使用43 A製備標題化合物。ir cm'l:1745, 1322 ； 400 MHz lR NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br(s) 1H)，8.01 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.83 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·〇7 (s， 2H)，6.52 (s，1H)，4.70 (s, 2H)，4.03 (s，2H)，3·71 (s，3H)，1·99 (s，3H); MS m/z 454 (M+1)。元素分析 C21H18F3N05S ·0·1 h20 計算值·· C，54.46 ; H，3.92 ; N，3·01 ;實測值：c，54.54 ; H， 3·74 ; N，2.93 〇 實施例44 {7-[5-(4-三氟甲基-苯基卜異11号唾-3-基甲某硫j：完基 基氣基卜乙酸（化合物44)之合成 83777.doc -122- 1249522
步驟1· {7-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑-3-基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物44A)之製備
以類似實施例1F之方式使用42C和12C製備標題化合物。 MS m/z 464 (M+1) 〇 步驟2· {7-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異噚唑-3-基甲基硫烷基]-氣印基氧基}-乙酸（化合物44)之製備 以類似實施例1之方式使用44A製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br(s), 1H), 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.83 (d3 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (s, 2H), 6.58 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.89 (m, 2H) ; MS m/z 450 (M+l)。元素分析 C22H18F3N04S計算值： C，58·79 ; H，4·04 ; N，3.12 ;實測值：C，58.59 ; Η, 3·80 ; N, 3·(Η。 實施例45 丄2 -甲基三氣甲基-笨基）-異〃亏峻-5-基甲基硫餘基 笨氣基卜乙酸（化合物45)之合成 -123- 83777.doc 1249522
步驟1· 5-氯甲基-3气仁三氟甲基-苯基）_異噚唑（化合物45A) 之製備
將4_三氟甲基-苯甲醛肟（8.9克，47.1毫莫耳）/1〇〇毫升 DCM溶液於0°C下加到快速攪拌的丙炔氯（47.1毫莫耳），三 乙胺（4.71毫莫耳）和91毫升市售漂白水（6.5重量％)在50毫升 DCM内的溶液中。於1小時之後，分開液層並將有機層脫水 (Na2S〇4)並真空濃縮。以快速層析術純化（梯度溶析：5% EtOAc/己烷至25% EtOAc/己烷）得到標題化合物（2.9克， 23%) 0 MS m/z 262 (M+1)。 步驟2· {2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異咩唑-5-基甲基硫 烷基]·苯氧基卜乙酸甲酯（化合物45B)之製備
以類似實施例1F之方式使用45 A和2C製備標題化合物。 83777.doc -124- 1249522 MS m/z 438 (Μ+l)。 步驟3. {2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基:l·異呤唑-5-基甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物45)之製備 以類似實施例1之方式使用45B製備標題化合物。111(：111'· 1747 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.97 (br(s), 1H), 7.99 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.81 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.21 (s，1H)，7.16 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s，2H)，4.30 (s，2H)，2.09 (s，3H) ; MS m/z 424 (M+l)。 實施例46 (5-甲氫基-2-甲基三氣甲基-苯基V異哼唑-5-基g__ 某硫烷基1-笨氫基卜乙酸（化合物46)之合成
步騾1. {5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異崎唑 -5-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物46A)之製備
以類似實施例1F之方式使用45A和1D製備標題化合物。 83777.doc -125- 1249522 MS m/z 468 (Μ+l)。 步驟2. {5 -甲氧基-2 -甲基-4- [3-(4-三氣甲基-苯基）·異π号咬 -5-基甲基硫燒基]-本氧基}-乙酸（化合物46)之製備 以類似實施例1之方式使用46A製備標題化合物。ir 0111^:1752, 1711 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br(s), 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (s，3H)，2.00 (s，3H) ; MS m/z 454 (M+l) 〇 實施例47 「2-甲—羞-4-(4-笨氣基-笨甲基硫烷某芡氣某μ乙酸（化合物 47)之合成
47 步驟1· [2-甲基-4-(4-苯氧基-苯甲基硫烷基苯氧基]•乙酸(化 合物47)之製備
47A 以類似實施例1F之方式以1-氣甲基-4-苯氧基-苯和2C製 備標題化合物。MS m/z 321 (M-乙酸甲酯）。 步驟2· [2-甲基-4-(4-苯氧基-苯甲基硫烷基）-笨氧基]•乙酸 甲酯（化合物47)之製備 以類似實施例1之方式使用47 A製備標題化合物。400 83777.doc -126· 1249522 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), 7.33 (m5 2H)? 7.22 (m，2H)，7·07 (m，3H)，6·93 (m，2H)，6·87 (m，2H)，6.71 (d，1H，J=8.3 Hz)，4.62 (s，2H)，4.04 (s，2H)，2.09 (s，3H)。MS m/z 379 (M-l)。 實施例48 LZr(4f-三氟甲基-聯JH-基甲基硫烷某新印·4_某氫基μ乙 酸（化合物48)之合成
步驟1· (41-三氟甲基-聯笨-3-基）-甲醇（化合物48Α)之製備
48Α 以類似實施例3Α之方式以^溴三氟甲基_苯和3-(羥基 甲基）苯基硼酸製備標題化合物。MS m/z 251 (Μ-1)。 步驟2· 3-氣甲基-4’-三氟甲基_聯苯（化合物48B)之製備
48B 以類似實施例3B之方式使用48a製備標題化合物。MS m/z 236 (Μ十 1-C1)。 步驟3· [7-(4^三氟甲基-聯笨基甲基硫烷基氫茚基氧 基]-乙酸甲酯（化合物48C)之製備 83777.doc -127, 1249522
以類似實施例IF之方式使用12C和48B製備標題化合物。 MS m/z 473 (M+1) 〇 步驟4· [7-(4、三氟甲基-聯苯-3-基甲基硫烷基）-氫茚基氧 基]-乙酸（化合物48)之製備 以類似實施例1之方式使用48C製備標題化合物。4〇〇 MHz H NMR (DMSO-d^) δ 12.96 (br(s)，1H)，7.75 (d，2H J=8.3 Hz)，7·67 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.52 (m，1H)，7.37 (t，1H，J=7.6
Hz), 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6.61 (d, 1H J=8.5
Hz)，4.63 (s，2H)，4.05 (s，2H)，2·71 (t，2H)，2.58 (t，2H) 1 81 (m，2H) 0 MS m/z 459 (M+l) 〇 實施例49
茉氣基1-乙酸（化合物49)之合成
步驟1· [5-甲氧基-2-甲基-4-(4^三氟甲基-聯苯_3_基，基硫 烷基）-苯氧基]·乙酸甲酯（化合物49A)之製備
83777.doc -128- 1249522 以類似實施例1F之方式使用48B和1D製備標題化合物。 MS m/z 477 (M+1) 0 步驟2. [5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-3-基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸（化合物49)之製備 以類似實施例1之方式使用49A製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br(s), 1H), 7.73 (d, 2H, J=9 Hz), 7.71 (d, 2H, J=9 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (t5 1H，J=7.8 Hz), 7.28 (m，1H)，6.99 (s，1H)，6.53 (s，1H)，4.70 (s，2H)，4·03 (s，2H)，3.73 (s，3H)，1.99 (s，3H)。MS m/z 463 (M+l) o 實施例50 dj基-2-甲基-4-(4·-三氟甲基-聯苯：_4_基甲掠崎醯基）_ 苯氧基卜乙酸（化合物50)之合成
—氯甲烷中。加入過量 將實施例4 (200毫克）溶解於5毫升 83777.doc -129· 1249522 的間-氯過苯甲酸（300毫克）並攪拌反應3小時。真空移除溶 劑並以MPLC純化粗產物。MS m/z 509 (M+1)。 步驟2· [5-甲氧基-2-甲基三氟甲基-聯苯基甲烷石黃 醯基）-苯氧基]-乙酸（化合物50)之製備 以類似實施例1之方式使用50A製備標題化合物。4〇〇 MHz 'Η NMR (DMSO-d6) δ 13.13 (br(s), 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.77 (d5 2H, J=8.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.3 (m，3H)，6.76 (s，1H)，4.89 (s，2H)，4.67 (s，2H)，3.96 (s，3H)， 2.04 (s，3H)。MS m/z 495 (M+l) 〇 實施例51 1^了甲乳基-2-甲基-4:_(_4·二一氟甲基·聯笨_4_基甲燒亞績醯基 笨氣某1-乙酸〔化合物51)之合成
步驟1· [5-甲氧基-2-甲基-4-(4^三氟甲基·聯苯基甲烷亞 磺醯基）-苯氧基]-乙酸甲酯（化合物51A)之製備
將實施例4 (0.5克，1.0毫莫耳）溶解於25毫升二氣甲烷中 接著加入2-苯績醯基-3·苯基-氧雜氮丙啶（0.274克，1.04 83777.doc -130- 1249522 毫莫耳）。授拌反應1小時。加入1 0毫升水，分開液層並將 二氣甲烷溶液以無水硫酸鈉脫水，傾析並濃縮。將產物以 乙酸乙酯再結晶可得標題產物。MS m/z 493 (Μ+1)。 步驟2. [5-甲氧基-2·甲基-4-(4，-三氟甲基-聯苯-4-基甲烷亞 磺醯基）-苯氧基]-乙酸（化合物51)之製備 以類似實施例1之方式使用51A製備標題化合物。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J=8.78 Hz), 7.76 (d5 2H, J=8.30 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.30 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.30 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (d, 1H, J=12.7 Hz), 3.91 (d, 1H, J=12.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) 0 MS m/z 479 (M+l) 0 實施例52 「2-丙基-4-(4、三氟甲基-聯茉-4-某甲某硫烷篡笨氣基μ乙 酸（化合物52)之合成
步驟1. [2-丙基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧 基]-乙酸甲酯（化合物52Α)之製備
83777.doc • 131 - 1249522 以類似實施例IF之方式使用48B和用2-丙基酚以類似實 施例2的方式製成的（4-巯基-2-丙基-苯氧基）-乙酸甲酯製備 標題化合物。MS m/z 475 (M+1)。 步驟2· [2-丙基-4-(4匕三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基），笨氧 基]-乙酸（化合物52)之製備
以類似實施例1之方式使用52A製備標題化合物。4()() MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.60 (s, 2H)，4.11 (s，2H)，1·43 (m，2H)，0.77 (m，3H” MS m/z 459 (M-l)。 實施例53 j_7_-T3-(5-三氟曱基-吡啶-2-基）-苽甲基硫烷某1-新雖-4-奚$ 基}-乙酸（化合物53)之合成
步驟1· [3-(5-三氟甲基-吹淀-2 -基）-苯基]•甲醇（化合物53A) 之製備
以類似實施例3A之方式使用3-(羥基甲基）苯基硼酸和2-氯-5-三氟甲基-吡啶製備標題化合物。MS m/z 253 (M+1)。 83777.doc -132· 1249522 步驟2. 2-(3-氯甲基-苯基）-5-三氟甲基-吡啶（化合物53B)之 製備
以類似實施例3B之方式使用53A製備標題化合物。MS m/z 237 (Μ十 1-C1” 步驟3· {7-[3-(5-三氟甲基4比啶-2-基）-苯甲基硫烷基]-氫茚 -4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物53C)之製備
53C 以類似實施例1F之方式使用12C和53B製備標題化合物。 MS m/z 474 (M+1)。 步驟4· {7-[3-(5-二氣甲基比淀-2-基）-苯甲基硫燒基]-氮印 -4-基氧基卜乙酸（化合物53)之製備 以類似實施例1之方式使用53C製備標題化合物。400 MHz lU NMR (DMS0-d6) δ 8.98 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H, J=1.7 Hz, J’ = 8.5 Hz)，7.99 (m，2H)，7.87 (s，1H)，7.39 (t，1H，J=7.6 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.58 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.63 (t，2H，J=7.6 Hz)，1.84 (m，2H)。MS m/z 460 (M+1)。 實施例54 〔5:.甲氧基，2-__甲—基4:{_2-Π·(4-三最，甲某-笨甲某卜朵-3- 83777.doc •133- 1249522 基1-乙基硫燒基卜冬乳基）-乙酸（化合物54)之合成
步驟1· {4-[2-(1Η-4哚-3-基）-乙基硫烷基]-5-甲氧基-2-甲基 -苯氧基卜乙酸甲酯（化合物54A)之製備
將化合物1D(1.622克，6·7毫莫耳）和3-(2-溴-乙基ΗΗ·$ 哚（1·50克，6.69毫莫耳）溶解於5毫升DMF中。加入碳酸卸 (1.11克，8·03毫莫耳）接著在室溫下攪拌3小時。將反應物過濾 ，濃縮並以MPLC純化而得標釋化合物。MS m/z 225 (Μ+1)。 步驟2· (5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[ 1-(4-三氟甲基-苯甲基）·1Η-啕哚-3-基]-乙基硫烷基卜苯氧基）-乙酸甲酯（化合物54B)之 製備
將化合物54A (0.300克，0.778毫莫耳）溶解在5毫升DMF 中，加入NaH並攪拌1/2小時。加入4-三氟甲基苯甲基溴 (0.223克，0.934毫莫耳）並攪拌反應1.5小時。加入1〇毫升2 N HC1到pH<4。將該DMF溶液置於30毫升水與30毫升乙酸乙酯 83777.<ioc -134- 1249522 之間分溶。將有機溶液用2 x 30毫升水，1 x 30毫升鹽水萃 洗，以無水硫酸鋼脫水，傾析，濃縮並以MP L C純化而得標 題產物。MS m/z 544 (M+1)。 步騾3· (5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[ 1-(4-三氟甲基-苯甲基）_1H-峭哚-3-基]-乙基硫烷基卜苯氧基）-乙酸（化合物54)之製備 以類似實施例1之方式使用54B製備標題化合物。400 MHz lU NMR (DMSO-d6) δ 13.0 (br(s)5 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.96 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J=8.8 Hz), 2.86 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.04 (s, 3H) 〇 MS m/z 530 (M+1)。 實施例55 f7-(4’-三氟甲基-聯茉-4-篡甲某硫烷基Vi.筘-4-某氪11-乙 酸（化合物55)之厶漱
步騾1· [7-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-氫茚-4-基氧 基]-乙酸甲酯（化合物55A)之製備
-135- 83777.doc 1249522 以類似實施例IF之方式使用12C：和以類似實施例3八和38 之方式製得之2-氯甲基-4、三氟甲基-聯苯製備標題化合物 0 MS m/z 473 (M+1) 〇 步驟2. [7-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）_氫κ基氧 基]-乙酸（化合物55)之製備 以類似實施例1之方式使用55 Α製備標題化合物。4〇〇 ΜΗζ !Η NMR (DMSO-d6) δ 12.97 (br(s), 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.32 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1·76 (m，2H)。MS m/z 459 (M+l)。 實施例56 甲氧基-2-甲基」三氟甲基-苯甲氣某v苯甲基跋檢. 基1-茉氩基卜乙酸（化合物56)之会成
步驟1· {5 -甲氧基-2 -甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物56A)之製備
83777.doc •136- 1249522 以類似實施例IF之方式使用81A和ID製備標題化合物。 MS m/z 507 (M+1)。 步驟2. {5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）_苯甲 基硫烷基l·苯氧基卜乙酸（化合物56)之製備 以類似貫把例1之方式使用5 6 A製備標題化合物。4 〇 〇 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br(s), 1H), 7.67 (m, 4H), 7· 12 (m，2H)，6·96 (m，2H)，6·80 (m，1H)，6·49 (s 1H) 5 19 (s，2H)，4.68 (s，2H)，3·99 (s，2H)，3.67 (s，3H)，1.96 (s，3H) 。MS m/z 493 (M+l)。 實施例57 氟-笨甲氧基）-笨甲基硫燒某1-2-甲基-芝氧某丨-乙 酸（化合物57)之合成
步驟1· [4-(4-氟-苯甲氧基）-苯基]-甲醇（化合物57A)之製備
以類似實施例14A之方式使用1-溴甲基氟-苯和4-羥基 甲基-酉分製備標題化合物。MS m/z 215 (M-OH)。 步驟2· 1-(4-氣曱基-苯氧基甲基）-4-二氟·苯（化合物57B)之 製備 83777.doc -137· 1249522
以類似實施例3B之方式使用57A製備標題化合物。MS m/z 215 (Μ-Cl) 〇 步驟3· {4-[4-(4-氟-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基·苯氧 基卜乙酸甲酯（化合物57C)之製備
57C 以類似實施例1F之方式使用57B和2C製備標題化合物。 MS m/z 427 (M+1)。 步驟4· {4_[4_(4_氟-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2_甲基-苯氧 基卜乙酸（化合物57)之製備 以類似實施例1之方式使用57C所得產物製備標題化合物 。mp 154-155°C ; IR (KBr) cnT1: 3050, 2925, 1727, 1495, 1228, 1156 ； 400 MHz lU NMR (DMSO-d6) δ 13.00 (br(s), 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.99-7.22 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s，3H) ; MS m/z 411 (M-l)。元素分析C23H21F04S計算值： C，66.97 ; H，5.13 ;實測值：C，66.64 ; H，4·88。 實施例58 {4 -「4-(4 -氣-表甲氧基）-笨甲基石虎燒基[2-甲基-未乳基乙 83777.doc -138- 1249522 酸（化合物58)之合成
0 ^ΌΗ 步驟1· {4-[4-(4-氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基卜乙酸甲酯（化合物58Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用1-溴甲基-4-氯-苯和實施例 3 5C的產物製備標題化合物。MS m/z 443 (Μ+1)。 步驟2. {4-[4·(4-氯·苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-2·甲基·苯氧 基}-乙酸（化合物58)之製備 以類似實施例1之方式使用58Α製備標題化合物。mp 164°C ;IR (KBr) cm·1: 3062, 1727, 1612, 1493, 1226, 1193; 400 MHz NMR (DMSO-d6): δ 12.99 (br(s), 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.01-7.17 (m5 4H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.01 (s，2H)，4.61 (s，2H)，4.00 (s，2H)，2.08 (s，3H) ; MS m/z 427 (M-l)。元素分析 C23H21C104S計算值：C，64.40 ; H，4_93 ;實測值：C，64.43 ; H，4.81。 實施例59 4-「4-(2,5-二氯-苯甲氣基）-笨甲某硫烷某1-2-甲基-茉氣基}- 83777.doc -139· 1249522 乙酸（化合物59)之合成
步驟1· 4_[4-(2,5-二氯·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯 氧基卜乙酸甲酯（化合物59A)之製備
以類似實施例1F之方式使用2-溴甲基-1，4-二氣-苯和實施 例35C所製產物製備標題化合物。m/z 265 (M-211)。 步驟2· {4-[4-(2,4·二氣-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸（化合物59)之製備 以類似實施例1之方式使用59A製備標題化合物。mp 101-103°C ; IR (KBr) crrT1: 3077, 1715, 1608, 1496, 1437, 1234 ；400 MHz !H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.63 (m, 3H), 6.99-7.20 (m, 4H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.05 (s，2H)，4·45 (s，2H)，3.99 (s，2H)，2·〇7 (s，3H) ; HPLC :面積％=97.61，r.t. = 5.56分鐘，λ=214奈米，移動相=乙腈/ 水十 0.10% TFA ; MS m/z 461 (M-1)。元素分析 c23H2〇Cl2〇4S 計算值：C，59.62 ; H，4.35 ;實測值：C，58.04 ; H，4.26。 實施例60 83777.doc •140· 1249522 {2-甲基-444七比啶-2-某甲氩美V苯甲某硫坑il·苯氧基> 乙酸（化合物60)之合成
60 Η 步驟1· {2·甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基）-苯甲基硫烷基l·苯 氧基卜乙酸甲酯（化合物60A)之製備
以類似實施例1F之方式使用2-溴甲基-吡啶鹽酸鹽和實施 例35C所製產物製備標題化合物。MS m/z 410 (M+1)。 步驟2· {2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基）-苯甲基硫烷基]-苯 氧基卜乙酸（化合物60)之製備
以類似實施例1之方式使用60A製備標題化合物。mp 150°C ;IR (KBr) cm·1: 2917, 1723, 1605, 1511，1490, 1217; 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (brs, 1H), 8.49-8.55 (s, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.00-7.19 (m, 4H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ； HPLC ••面積。/〇=96.24，1*丄=1.95分鐘，7=214奈米，移動相=乙腈 / 水+0.10% TFA ; MS m/z 396 (M+l)。元素分析 C22H21N04S 83777.doc -141 - 1249522 計算值：C，66.82 ; H，5.35 ; Ν，3·54 ;實測值：c，66.12 ; H，5·09 ; Ν，3·44。 實施例61 甲基-4-「4-(4-三氟甲某-茉甲氣基V茇甲某硫檢其μ 苯氧基卜乙醢（化合物61)之合成
步驟1· {5-氯-2-甲基-4-[4-(4·三氟甲基-苯甲氧基）-笨甲基硫 烷基l·苯氧基卜乙酸甲酯（化合物61Α)之製備
61A p3 以類似實施例IF之方式使用14B和20C製備標題化合物。 MS m/z 265 (M-245” 步驟2· {5-氣-2-曱基-4-[4-(4·三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫 烷基]-苯氧基卜乙酸（化合物61)之製備
以類似實施例1之方式使用61A製備標題化合物。mp 142-143°C ; IR (KBr) cm·1: 3074, 1747, 1321，1234, 1175, 1124 ：400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 13.01 (br(s), 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.87-6.95 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.07 (s, 3H) ； MS 83777.doc -142· 1249522 m/z 495 (Μ-l)。元素分析 C24H2〇C1F304S計算值：c，58.01 ; H，4.06 ;實測值：C，57.73 ; Η，4·06。 實施例62 {7-「4-(2,4-二氣-笨甲—氧基）-笨甲基硫烷某1-氡茹-4-某氧甚卜 乙酸（化合物62)之合成
步驟1. {7-[4-(2,4-二氣-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4· 基氧基卜乙酸甲酯（化合物62Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從4-羥基甲基-酚與1-氣甲基-2,4-二氯-苯以類似實施例14Α和14Β的方式製得之 4-氯甲基-(2,4-二氯-苯甲氧基-苯）製備標題化合物。MS m/z 503 (M+1)。 步驟2· {7-[4_(2,4·二氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基}-乙酸（化合物62)之製備 以類似實施例1之方式使用62A製備標題化合物。11^149-150〇C ; IR (KBr) cm·1: 3089, 1734, 1512, 1473, .1295, 1234 ; 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 13.11 (br(s), 1H), 7.40-7.71 83777.doc -143 - 1249522 (m，3H)，6.88-7.19 (m，5H)，6·58 (d，1Η，】=8·5 Hz)，5.07 (s， 2H)，4.61 (s，2H)，3.96 (s，2H)，2.77 (t，2H，t，卜7.4 Hz)，2.69 (t，2H，J=7.4 Hz)，1·91 (五重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l)。元 素分析 C25H22Cl2〇4S計算值：c，61.35 ; H，4·53 ;實測值·· C，60.95 ; Η，4.41。 實施例63 _ί21[··4-(4-三氟甲基二菜甲.i基V苽甲基硫烷某1-氤茚-4·葚氧 基卜乙酸（化合物63)之合％
步驟1· {7-[4-(4·三氟甲基-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基氫茚 -4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物63 Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用14Β和12C製備標題化合物。 MS m/z 265 (Μ-237)。 步驟2· {7-[4-(4·三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-氫茚 -4 -基氧基}-乙酸（化合物63)之製備 以類似實施例1之方式使用63八製備標題化合物。11^145。0 ;IR (KBr) cm-1: 2968, 1740, 1510, 1325, 1248, 1110; 400 MHz 83777.doc -144- 1249522 lH NMR (DMSO-d6): δ 12.99 (br(s), 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.55-7,65 (m，2H); 7.01-7.15 (m，3H), 6.83-6.90 (m，2H)，6.56 (d，1H，J=8.5 Hz)，5.14 (s，2H)，4.60 (s，2H)，3·93 (s，2H)，2.74 (t，2H，t，J=7.6 Hz)，2.65 (t，2H，J=7.4 Hz)，1.87 (五重線，2h) ;MS m/z 487 (M-l)。元素分析 C26H23F304S計算值：C，63.92 ；Η, 4.75 ；實測值：C，63.95 ; Η, 4.65。 實施例64 ΙΑ-甲基-U4r(.ir.三象...甲基苯甲氧，棊> 苯甲篡爲檢其1- $ -4-某氫某乙酸（化合物64)之合成
步驟1· {5-甲基-7-[4-(4-三氟T基-苯甲氧基莩甲基硫烷基]_ 氫茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物64Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用14Β和以類似實施例12C的方 式製得之（7-巯基_5-甲基-氫茚-4-基氧基）-乙酸甲酯製備標 題化合物。MS m/z 265 (Μ-251)。 步驟2· {5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基)_苯甲基硫烷基p 氫茚-4-基氧基}-乙酸（化合物64)之製備 83777.doc •145- 1249522 以類似實施例1之方式使用64A製備標題化合物。mp 165-167〇C ； IR (KBr) cm'1: 3039, 1707, 1510, 1329, 1163, 1112 ;400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.81 (br(s), 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H); 7.11-7.19 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.59 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.13 (s3 3H), 1·86 (五重線，2H) ; MS m/z 501 (M-l)。元素分析 C27H25F304S 計算值：C，64.53 ; H，5·01 ;實測值：C，64.33 ; H，4.82。 實施例65 氟甲基-笨甲氣基）-苯甲基硫烷基1-氤喆_4_某 乙酸（化合物65)之会成
步驟1· {7-[4-(4-氟甲基··苯甲氧基）-苯甲基硫燒基]-氫辟_4_ 基氧基卜乙酸甲酯（化合物65A)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從4-羥基甲基-酚與卜 、/臭甲基-4-氟-苯以類似實施例14A和14B的方式製得之4-氯 甲基-(4-氟-苯甲氧基-苯）製備標題化合物。MS m/z 453 83777.doc -146 - 1249522 (M+l) 0 步驟2· {7-[4-(4-氟甲基-苯甲氧基）-苯T基硫烷基]-氫茚-4-基氧基}-乙酸（化合物65)之製備 以類似實施例1之方式使用65 Α製備標題化合物° mp 153-155〇C ；IR (KBr) cm*1: 3117, 3028, 1731, 1512, 1471, 1231 ；400 MHz lE NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s), 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.01-7.20 (m, 5H); 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2.67 (t, 2H，J=7.5 Hz)，1.89 (五重線，2H) ; MS m/z 437 (M-l)。元素分析 C25H23F04S計算值：C，68.48 ; H，5.29 ;實測值：C，68.24 ; H，5.15。 實施例66 {7-f4-(2,4-二氣-苯甲氣基V苯甲基硫烷基1-氰茚某氣基}二 乙酸（化合物66)之合成
步騾1· {7-[4-(2,4-二氟-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基卜氫雖-4 基氧基}•乙酸甲酯（化合物66A)之製備
83777.doc -147· 1249522 以類似實施例IF之方式使用12C和從4-羥基甲基-酚與卜 溪甲基-2,4-二氟-苯以類似實施例14A和14B的方式製得之 4-氯甲基-(2,4_二氟-苯甲氧基_苯）製備標題化合物。iMs m/z 471 (M+l) 0 步驟2. {7-[4-(2，心二氟-苯甲氧基苯甲基硫烷基]•氩茚 -4-基氧基}-乙酸（化合物66)之製備 以類似實施例1之方式使用66A製備標題化合物。mp 158-160°C ;IR (KBr) cm·1: 3065, 3043, 1751，1510, 1433, 1239 ；400 MHz !H NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s), 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H); 7.01-7.16 (m, 4H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s5 2H), 3.94 (s, 2H)，2.76 (t, 2H, J=7.4 Hz)，2.68 (t，2H，J=7.4 Hz), 1.90 (五重 線，2H) ; MS m/z 455 (M-l)。元素分析 C25H22F204S計算值： C，65.78 ; H，4.86 ;實測值：C，65·58 ; H，4·83。 實施例67 {7-「4-(4-第三丁基·苯甲氡_基）-苯甲基硫烷某1-氤玆-4-基氡 某}-乙酸（化合物67)之合成
步驟1. {7-[4-(4-第三丁基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚 -4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物67Α)之製備 83777.doc • 148 - 1249522
以類似實施例IF之方式使用12C和從4-羥基甲基-酚與卜 溴甲基-4·第三丁基-苯以類似實施例14A和14B的方式製得 之4-氣甲基-(4-第三丁基-苯）製備標題化合物。MS m/z 491 (M+1)。 步驟2· {7-[4-(4-第三丁基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚 -4-基氧基卜乙酸（化合物67)之製備 以類似實施例1之方式使用67A製備標題化合物。mp 152-153〇C ；IR (KBr) cm*1: 3134, 3032, 1745, 1708, 1473, 1228 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s), 1H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7-01-7.14 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz)，2.67 (t，2H，J=7.5 Hz)，1.89 (五重線，2H)，1.22 (s, 9H); MS m/z 475 (M-l)。元素分析 C29H32〇4S計算值：C，73.08 ;H，6.77 ;實測值：C，72.97 ; H，6.84。 實施例68 {7-L4-(4-—苯甲氧基V茉甲基硫烷某1-翁印-4_篡氫基卜 乙酸（化合物68)之合成
83777.doc -149 - 1249522 步驟1· {7-[4_(4-甲氧基苯甲氧基）_苯甲基硫烷基卜氮茚·4_ 基氧基}-乙酸甲酯（化合物68 Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用12c和從4-羥基甲基-酚與1-溴甲基-4-甲氧基-苯以類似實施例14A和14B的方式製得之4-氣甲基-(4-甲氧基-苯）製備標題化合物。MS m/z 465 (M+1)。 步驟2· {7-[4-(4-甲氧基-苯甲氧基>苯甲基硫烷基卜氫茚-4-基氧基}-乙酸（化合物68)之製備 以類似實施例1之方式使用68A製備標題化合物。mp 183-185〇C ； IR (KBr) cm*1: 3015, 2588, 1742, 1716, 1514, 1243 ；400 MHz lE NMR (DMSO-d6): δ 12.97 (br(s), 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.80-6.92 (m, 4H), 6.56 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.89 (五重線，2H) ; MS m/z 449 (M-l)。元素分析 C26H2605S計算值：C，69·31 ; H，5·82 ;實測值·· C，69.00 ; H，5.74 〇 實施例69 [Ζιί土苯甲氧基-笨甲某硫烷基氤茹-4-基氫基1-乙酸（化合 物69)之会成 83777.doc -150- 1249522
步驟1· [7-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）·氫茚-4-基氧基]-乙 酸甲酯（化合物69A)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從4-羥基甲基-酚與4-溴甲基-苯以類似實施例14A和14B的方式製得之1-苯甲氧 基-4-氣甲基-苯製備標題化合物。MS m/z 435 (M+1)。 步騾2· [7-(4-苯甲氧基-苯$基硫烷基）-氫茚_4_基氧基] 酸（化合物69)之製備 _ 以類似實施例1之方式使用69A製備標題化合物。mp 145-147°C ; IR (KBr) cm·1: 3066, 2584, 1742, 1511，1234 ; 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s), 1H), 7.21-7.44 (m, 5H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=8.3 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz)，2·67 (t，2H，J=7.3 Hz), 1·89 (五重線，2H) ; MS m/z 419 (M-l)。元素分析 C25H2404S計算值：C，71.40 ; H，5.75 ;者 測值：C，71.46 ; H，5.75。 實施例70 氣-苯甲氧基)-苯甲基硫烷基卜氤茚冰基氫某}_乙 -151- 83777.doc 1249522 S以化合物70)之会成
步騾1· {7_[4·(4-氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧 基卜乙酸甲酯（化合物70Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從1-溴甲基-4-氯-苯與 4-羥基甲基-酚以類似實施例14Α和14Β的方式製得之l-(_4-氯-冬甲乳基）·4-乱甲基苯製備標題化合物。MS m/z 469 (M+1)。 步驟2· {7-[4·(4-氣-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚基氧 基卜乙酸（化合物70)之製備 以類似實施例1之方式使用70A製備標題化合物。mp 170-172°C ;IR (KBr) cm.1: 3054, 2577, 1731，1710, 1471，1234 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 7.39 (s, 4H), 6.99-7.25 (m, 3H), 6.79-6.97 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=M Hz), 5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.4 Hz)，2.66 (t，2H，J=7.4 Hz)，1.88 (五重線，2H) ; MS m/z 453 (M-l)。元素分析 C25H23C104S計算值：C，66.00 ; H，5.10 ; 83777.doc -152- 1249522 實測值：C，65·95 ; H，4.97。 實施例71
乙酸（化合物7Π之合忐
步驟1. {7-[4-(2,5-二氯-苯甲氧基苯甲基硫烷基卜氫茚·‘ 基氧基卜乙酸甲酯（化合物71Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從1，4-二氣-2-氯甲基-苯奐4·羥基甲基-酚以類似實施例14Α和14Β的方式製得之 1，4-二氣-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基）·苯製備標題化合物。MS m/z 265 (M-237) 〇 步驟2· {7·[4-(2,5-二氯-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基μ氩茚_4- 基氧基卜乙酸（化合物71)之製備 以類似實施例1之方式使用71A製備標題化合物。卿 15 8-160〇C ； IR (KBr) cm'1: 3070, 2573, 1747, 1716, 1236, 1106 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.08-7.16 (m5 83777.doc . 153 - 1249522 2H)，7·04 (d，1H，J=8.5 Hz)，6.85-6.92 (m，2H)，6.56 (d，1H， J=8.5 Hz)，5.06 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.94 (s，2H)，2.75 (t，2H， J=7.3 Hz)，2.67 (t，2H，J=7.3 Hz)，1.89 (五重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l)。元素分析C25H22C1204S計算值：C，61.35 ; H，4.53 ;實測值：C，61.24 ; H，4.43。 實施例72 {7-I4-(3,4-二氢-笨甲氧基）-笨甲某硫烷基μ氬益-4_某氪某 乙酸（化合物72)之合成 ,
步驟1· {7-[4-(3,4-二氯-苯甲氧基），苯甲基硫烷基卜氫茚_心 基氧基卜乙酸甲酯（化合物72A)之製備
以類似實施例1F之方式使用12 C和從1 ·溪甲基j 4 _ 一氯 苯與4-羥基甲基-酚以類似實施例14A和14B的方式製得之 1，2·二氯-4·(4·氯甲基·苯氧基甲基）-苯製備標題化合物。_ m/z 503 (M+1) 0 步驟2. {7-[4-(3,4-二氯-苯甲氧基）-笨甲基硫烷基氫茚_4· 基氧基}-乙酸（化合物72)之製備 83777.doc •154- 1249522 以類似實施例1之方式使用72A製備標題化合物。mp 1681 ;IR (KBr) cnT1: 3084, 3039, 1744, 1708, 1244, 1226 ; 400 MHz lHNMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s)，1H)，7.57-7.67 (m， 2H), 7.37 (dd, 1H, J=8.3, 2.0 Hz), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (s3 2H), 3.93 (s，2H)，2.75 (t，2H，J=7.4 Hz)，2.66 (t，2H，J=7.4 Hz)，1.88 (五 重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l)。元素分析 C25H22C1204S計算 值：C，61.35 ; H，4·53 ;實測值：C，61.13 ; H，4.38。 ' 實施例73 氯-3-三氣甲基-笨甲氣基笨甲基硫燒某ι·氤益·“ 基氫基卜乙酸（化合物73)之合成
步驟1. {7-[4-(4·氯-3-三氟甲基·苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]_ 氫雖-4-基氧基}-乙酸甲醋（化合物73 Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從1-溴甲基-4-氯-3-三 氟甲基-苯與4-羥基甲基-酚以類似實施例μα和14Β的方式 製得之1-氣-4·(4-氯甲基-苯氧基甲基三氟甲基-苯製備 83777.doc -155- 1249522 標題化合物。MS m/z 299 (M-237)。 步驟2. {7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯f氧基p苯甲基硫烷基]_ 氫茚-4-基氧基}-乙酸（化合物73)之製備 以類似實施例1之方式使用73A製備標題化合物。mp 15 1-152°C ; IR (KBr) cm-1: 3076, 3050, 1748, 1426, 1244, 1109 ,400 MHz ifi NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s)，1H)，7·87 (s， 1H)，7.68-7.72 (m，2H)，7·00-7·15 (m，3H)，6.82-6.92 (m，2H)， 6·56 (d，1H，J=8.5 Hz)，5.12 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.94 (s，2H)， 2.74 (t，2H，J=7.5 Hz)，2.66 (t，2H，J=7.5 Hz)，1.87 (五重線， 2H) ; MS m/z 521 (M-l)。元素分析 c26H22C1F3〇4S計算值： C，59.71 ; H，4·24 ;實測值：C，59.54 ; H，4.11。 實施例74 氟-3-三氟甲基'苯甲氣基V策甲某硫熗基卜f印_4_ 基氧基乙酸（化合物74)之合成
步驟1· {7-[4-(4-氟_3-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基μ 氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物74A)之製備
以類似實施例1F之方式使用12C和從1-溴甲基-4-氟-3·三 83777.doc -156· 1249522 氟甲基-苯與4-經基甲基-S分以類似實施例14A和14B的方式 製得之4-(4-氣甲基-苯氧基甲基）-1_氟三氟甲基-苯製備 標題化合物。MS m/z 283 (M-237)。 步驟2. {7· [4-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲氧基卜苯甲基硫烷基]_ 氫印-4-基氧基}-乙酸（化合物74)之製備 以類似實施例1之方式使用74A製備標題化合物。mp 116-117。。； IR (KBr) cm·1: 3028, 1741，1704, 1511，1235, 11 10 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.96 (br(s), 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.5 Hz)，1.88 (五重線，2H) ; MS m/z 505 (M-l)。元素 分析 C26H22F404S計算值：C，61.65; Η, 4·38;實測值·· C，61j〇 ;H，4·07。 - 實施例75 氟甲氧基-苯甲笨甲某砬忮某l-氫茚-4二 疾氫基卜乙酸（化合物75)夕舍]^
步騾1· [7-(4-乙醯氧基-苯甲基硫烷基）·氫茚_4-基氧基卜己 酸甲酯（化合物75 A)之製備 83777.doc
75A -157 - 1249522 以類似實施例35A之方式使用乙酸-4-氯甲基-苯基酯和 12C製備標題化合物。ms m/z 387 (M+1)。 步驟2· [7-(4-羥基-苯甲基硫烷基）-氫茚基氧基>乙酸（化 合物75B)之製備
以類似實施例35B之方式使用75A製備標題化合物。MS m/z 391 (M-1) 〇 步驟3· [7-(4-羥基-苯甲基硫烷基）-氫茚-4-基氧基]-乙酸甲 酯（化合物75C)之製備
以類似實施例35C之方式使用75B製得之產物製備標題化 合物。MS m/z 237 (M-107)。 步驟4· {7·[4-(4-三氟甲氧基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基μ氫 茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物75D)之製備
以類似實施例1F之方式使用1-溴甲基_4-三氟甲氧基-苯 與75C製備標題化合物。MS m/z 519 (Μ+1)。 83777.doc -158- 1249522 步驟5· {7-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲氧基>苯甲基硫烷基卜氫 茚-4-基氧基}-乙酸（化合物75)之製備 以類似實施例1之方式使用75D製備標題化合物。mp 140-142°C ; IR (KBr) cm·1: 3072, 3043, 1724, 1511，1226, 1156 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6)： δ 12.95 (br(s), 1H), 7.47-7.57 (m，2H)，7.29-7.39 (m，2H)，7.00-716 (m，3H)，6·81-6·91 (m, 2H)，6·56 (d，1H，J=8.5 Hz)，5.05 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.94 (s， 2H)，2·75 (t，2H，J-7·4 Hz)，2.67 (t，2H，J=7.4 Hz)，1·88 (五重 線，2H) MS m/z 503 (M-l)。元素分計算值： C，61.90 ; Η, 4·60 ;實測值：C，61.53 ; H，4.36。 實施例76 -2-三氟基二苯甲氧茱)·笨甲基絲檢華ι_着茹·‘ 某氫基}-乙酸（化合物76)之合成，
步驟1· {7·[4-(4 -氟-2-二氟甲基·苯甲氧基）_苯甲基硫燒基]· 氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物76Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用1-溴甲基氟三氣甲基 83777.doc -159· 1249522 苯和實施例75C製得之產物製備標題化合物。MS m/z 283。 步驟2· {7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸（化合物76)之製備 以類似實施例1之方式使用76A製備標題化合物。mp 125-127〇C ； IR (KBr) cm*1: 3132, 3032, 1742, 1708, 1244, 1110 ；400 MHz lE NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=9.3, 2.6 Hz), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.01-7.19 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2·66 (t，2H，J=7.4 Hz)，1.89 (五重線，2H) ; MS m/z 502 (M-l) 。元素分析C26H22F404S計算值：C，61.65 ; H，4.38 ;實測值 :C，61.28 ; H，4·12。 實施例77 {7-「4-(3.5-二氣-茉甲氩基）-茉甲某疏忮某1-氤茹-4^：氣某1 乙酸（化合物77)之合成
步驟1. {7-[4-(3,5-二氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基l·氫茚_4· 基氧基卜乙酸甲酯（化合物77A)之製備 一
83777.doc -160 - 1249522 將實施例75C產物（0·42克，i毫莫耳），（3,5_二氯苯基）_甲 醇（〇·24克，1.3¾:莫耳），三苯基膦（〇·38克，i 5毫莫耳）和〇 23 毫升偶氮二羧酸二乙酯（〇·25克，1.5毫莫耳）溶解在9毫升四 氫咬喃中，將反應混合物在室溫氮氣下攪拌丨8小時。將反 應混合物蒸發而得一剩餘物，其經快速層析分離（矽膠，2〇% 乙酸乙酯/己烷）而得良好純度的標題化合物。MS m/z 265 ο 步驟2· {7-[4-(3,5-二氣-苯曱氧基>苯甲基硫烷基]·氫茚·4-基氧基卜乙酸（化合物77)之製備 以類似實施例1之方式使用77Α製備標題化合物。mp 134-135°C; IR (KBr) cm·1: 3070，1747，1708，1572，1432, 1244 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.66 (t，2H，7.5 Hz)，1.88 (五重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l) 。元素分析C25H22C1204S計算值：c，61.35 ; H，4.53 ;實測 值：C，61.01 ; H，4.36。 實施例78 {744-甲氧U-(4-三氟甲某-笨甲氫基）.-笨甲基硫烷基μ氤 玆-4-某氣基卜乙酸（化合物78、夕g占
83777.doc -161 · 1249522 步驟1· [4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯基l·甲醇（化 合物78A)之製備
78A 以類似實施例14A之方式使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和 5-羥基甲基-2-甲氧基-酚製備標題化合物。MS m/z 295 (M-OH)。 步驟2· 4-氯甲基-1-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯（化 合物78B)之製備
以類似實施例3B之方式使用78A製備標題化合物。MS m/z 295 (Μ-Cl)。 步驟3. {7-[4-f氧基-3-(4-三氟甲基·苯甲氧基）-苯甲基硫烷 基]-氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物78C)之製備
以類似實施例1F之方式使用78B和12C製備標題化合物。 MS m/z 373 (M-159)。 步驟4· {7-[4·甲氧基-3·(4-三氟甲基·苯甲氧基）-苯甲基硫统 83777.doc • 162 · 1249522 基]-氫印_4_基氧基}-乙酸（化合物78)之製備· 以類似實施例1之方式使用78C製備標題化合物。mp 150-15Γ(： ;IR(KBr) cm·1: 3046, 1722, 1515, 1328, 1232, 11〇6 ;400 MHz iH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s)，1H)，7.71 (d， 2H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.03 (d3 1H, J=8 5 Hz), 6.70-6.86 (m，3H)，6.57 (d，1H，J=8.5 Hz)，5·〇ι (s，2H) 4·61 (s，2H)，3.89 (s，2H)，3·69 (s，3H)，2.75 (t，2H，J=7.3 Hz) 2 62 (t，2H，J-7.3 Hz)，1.87 (五重線，2H)，MS m/z 517 (M-l)。元 素分析 C27H25F3O5S計算值·· C，62·54 ; H，4.86 ;實測值：c 62·54 ; H，4.71。 實施例79 π-「3-(4-三m.基·苯甲氧基）-苯甲基硫檢.其 某}-乙酸（化合物79)之合成
步騾1· [3-(4-三氟甲基·苯甲氧基）-苯基]-甲醇（化合物79A) 之製備
以類似實施例14A之方式使用1·溴甲基-4-三氟甲基-苯和 3-羥基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 265 (μ·〇η)。 83777.doc -163· 1249522 步驟2，1-(4-三氟甲基-笨甲氧基>3-氣甲基-苯（化合物79B) 之製備
79B 以類似實施例3B之方式使用79A製備標題化合物。MS m/z 265 (Μ-Cl)。 步驟3. {7-[3-(4-三氟甲基-苯甲氧基苯甲基硫烷基卜氫茚 -4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物79C)之製備
以類似實施例1F之方式使用79B和12C製備標題化合物。 MS m/z 503 (M+1) 0 步驟4· {7-[3·(4-三氟甲基-苯甲氧基苯甲基硫烷基μ氩茚 -4-基氧基}-乙酸（化合物79)之製備 以類似實施例1之方式使用79C製備標題化合物。mp 145-146〇C ； IR (KBr) cm*1: 3076, 3028, 1705, 1318, 1232, 1109 ；400 MHz [H NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br(s), 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.10-7.19 (m5 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.75-^.86 (m, 4H), 6.58 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2·64 (t，2H, J=7.5 Hz)，1.88 (五重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l) 83777.doc •164- 1249522 。元素分析C26H23F3〇4S計算值：C，63·92 ; Η，4·75 ;實測值 :C，63.78 ; Η，4·53。 實施例80 氯-3-三氟甲基-苯甲氣基）_茉甲某硫烷農 基氣基卜乙酸（化合物80)之合成
步驟1. [3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲氧基）_苯基卜甲醇（化合物 80A)之製備
80A 以類似實施例14A之方式使用4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基· 尽和3-¾基〒基-紛製備標題化合物。MS m/z 299 (M-OH)。 步驟2· 1-氯-4-(3-氯甲基-苯氧基甲基）·2-三氟甲基-苯（化合 物80B)之製備
80B
以類似實施例3B之方式使用80A製備標題化合物。MS m/z 299 (Μ-Cl) 0 步驟3· {7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]_ 氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物80C)之製備 8^777.doc -165 - 1249522
以類似實施例IF之方式使用80B和12C製備標題化合物。 MS m/z 537 (M+1)。
步驟4. {7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫燒基]-氫雖-4-基氧基}-乙酸（化合物80)之製備 以類似實施例1之方式使用80C製備標題化合物。mp
121-122°C ; IR (KBr) cnT1: 3027, 2584, 1742, 1255, 1129, 1109 ；400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 7.87 (s, 1H)，7·64-7·75 (m，2H)，7·09-7·19 (m，1H)，7·01-7,09 (m，1H)， 6.73-6.88 (m, 3H), 6.56 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J=7.4 Hz). 1.87 (五重線，2H) ; MS m/z 523 (M+1)。元素分析 C26H22C1F304S計算值：C，59.71 ; H，4.24 ;實測值：C，59.45 ;H，4·08。 實施例81 {7-Γ2-(·ϋ,·氣甲某，笨甲氬奉V苯甲某硫烷基1-氫茚-4-某氫 基}-乙酸(化合物81、夕厶决
-166- 1249522 步驟1· [2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯基卜甲醇（化合物81A) 之製備 81Α 以類似實施例14Α之方式使用1-溴甲基-4-三氟甲基-笨和 2-經基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 265 (Μ-ΟΗ)。 步驟2· 1-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-2-氯甲基-苯（化合物81B) 之製備
81B
以類似實施例3B之方式使用81A製備標題化合物。MS m/z 265 (Μ-Cl) 〇 步驟3· {7-[2-(4_三氟甲基·苯甲氧基）_苯甲基硫烷基氫茚 -4-基氧基}-乙酸甲酯（化合物81C)之製備
以類似實施例1F之方式使用81B和12C製備標題化合物。 MS m/z 503 (M+1)。 步驟4· {7-[2·(4-三氟甲基-苯甲氧基）_苯甲基硫烷基]-氫茚 83777.doc -167- 1249522 -4-基氧基}-乙酸（化合物81)之製備 以類似實施例1之方式使用81C製備標題化合物。mp 150-152°C ; IR (KBr) cnT1·· 3074，3042，1701，1324，1124, 1099 ； 400 MHz lU NMR (DMSO^d6): δ 7.58-7.75 (m, 2H), 6.92-7.20 (m, 4H), 6.80 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.5 Hz)，2.62 (t，2H，J=7.5 Hz)，1.80 (五重線，2H) ; MS m/z 487 (M-l)。元素分析 C26H23F304S計算值：C，63.92 ; H，4.75 ; 實測值：C，63.54 ; H，4.52。 實施例82 {7-f3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-笨甲氫某v苽甲基磺醯某1-譜 茚-4-基氣基卜乙酸鋰鹽（化合物82)之会成
步驟1· [3,5-二氣-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯基]-甲醇（化合 物82A)之製備
以類似實施例14A之方式使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和 2,6-二氯-4-羥基甲基-酚製備標題化合物。MS m/z 191 (M-159) 0 83777.doc -168 - 1249522 步驟2. 1，3-二氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯（化 合物82B)之製備
以類似實施例3B之方式使用82A製備標題化合物。MS m/z 333 (M-C1) 0 步驟3. {7-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基磺醯 基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物82C)之製備
以類似實施例1F之方式使用82B和12C製備標題化合物。 MS m/z 571 (M+1) 0 步驟4· {7-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基磺醯 基]-氩茚-4-基氧基卜乙酸（化合物82)之製備 以類似實施例1之方式使用82C製備未質子化形式的標題 化合物。mp 235°C 分解；IR (KB〇 cnT1·· 3414，1622，1591， 1472, 1326, 1265 ； 400 MHz lK NMR (DMSO-d6): δ 7.66-7.77 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.45 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7.3 Hz)，2.65 (t，2H，J=7.3 Hz), 1.88 (五重線，2H) ; MS m/z 555 (M-l)。元素分析 C26H2〇C12F304S: Li: 0,50 H20計算值： 83777.doc -169 - 1249522 C，54.56 ; Η，3·70 ; Li，1.21 ; Η20，1·57 ;實測值：C，54.63 ;H，3·68 ; Li，1·46 ; H20, 1·61 〇 實施例83 {8-「4-(4·三氟Τ基二革甲氧基甲基硫掠，基ΐϋ某氣基卜 乙酸（化合物83)之合成
步驟1· {8-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧基卜乙酸甲酯（化合物83Α)之製備
f3
83A 以類似實施例IF之方式使用（8_巯基_咣-5·基氧基乙酸 甲酯和14B製備標題化合物。MS m/z 5 19 (M+1)。 步驟2· {8-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧基}-乙酸（化合物83)之製備 以類似實施例1之方式使用83 A製備標題化合物。mp 143-144C，HPLC·面積％=96.02，r.t. = 3,770分鐘，7=214 奈米，移動相=乙腈/水+〇.1〇〇/。TFA; IR (KBr) crrf1: 3042, 2581, 1739, 1714, 1325, 1116 ； 400 MHz lE NMR (DMSO-d6)： δ 12.95 (br(s), 1H)，7.66-7.74 (m, 2H)，7.56-7.63 (m, 2H); 83777.doc -170- 1249522 7.10-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (t ,2H, J=4.8 Hz), 3.90 (s，2H)，2.55 (t，2H，J=6.5 Hz)，1·83 (五重線， 2H) ; MS m/z 503 (M_l)。元素分析 c26H23F305S :計算值： C，61 ·90 ; H，4.60 ;實測值：c，61.41 ; H，4.50。 實施例84
步驟1· {8-[3-(4-三氟甲基-苯甲氧基苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧基}-乙酸甲酯（化合物84A)之製備
以類似實施例1F之方式使用（8-巯基-咣-5-基氧基）·乙蟀 甲醋和79B製備標題化合物。MS m/z 519 (M+1)。 步驟2· {8-0(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-咣-5-基氧基}-乙酸（化合物84)之製備 83777.d〇( -171 - 1249522 以類似實施例1之方式使用84A製備標題化合物。mp 113-115°C ; HPLC :面積％ = 97.30，r.t. = 3,140分鐘，7 =214 奈米，移動相=乙腈/水+0.10% TFA; IR (KBr) cm·1: 2952, 2577, 1742, 1582, 1323, 1120 ； 400 MHz NMR (DMSO-d6): δ 7.67-7.74 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H); 7.13 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.76-6.93 (m, 4H), 6.22 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.54 (t, 2H, J=6.6 Hz)，1.82 (五重線，2H) ; MS m/z 505 (M+l)。元素分析 C26H23F305S :計算值：C，61.90 ; H，4.60 ;實測值：C，61.49 ;H，4.44。 實施例85 (8-f4-(2,5-二氣-苯甲氧基V茇甲某硫烷某K -5-基氣基K 乙酸（化合物85)之合成
步驟1. {8_[4_(2,5-二氣-苯甲氧基）·苯甲基硫烷基]-咣-5-基 氧基}-乙酸甲酯（化合物85Α)之製備
以類似實施例1F之方式使用（8-鲸基-咣-5-基氧基）_乙酸 83777.doc •172- 1249522 甲酯和以類似實施例71A製得之1，4-二氣-2-(4-氣甲基-苯氧 基甲基）-笨製備標題化合物。MS m/z 519 (M+1)。 步驟2· {8-[4-(2,5-二氯-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-咣-5-基 氧基}-乙酸（化合物85)之製備 以類似實施例i之方式使用85 A製備標題化合物。mp 98-100〇C ; IR (KBr) cm·1: 3038, 2854, 1729, 1508, 1240, 1124 ;400 MHz 4 NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s)，1H), 7·57-7·62 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H); 7.12-7.20 (m, 2H)? 6.84-6.96 (m, 3H), 6.26 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t5 2H，J=4.9 Hz)，3.92 (s，2H)，2.55 (t，2H，J=6.5 Hz)，1·83 (五重 線，2H) ; MS m/z 503 (M-l)。元素分析 C25H22C1205S :計算 值：C，59.41 ; H，4.39 ;實測值：C，59.20 ; H，4.20。 實施例86 {8-f4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-茉甲某硫烷基1-吱-5-基氧基卜 乙酸（化合物86)之合成
步驟1. {8-[4-(5-三氣甲基-17比咬-2 -基）-苯甲基硫坑基]克-5-基氧基卜乙酸甲酯（化合物86Α)之製備 -
83777.doc •173- 1249522 以類似實施例IF之方式使用（8-巯基-咣-5-基氧基）-乙酸 甲酉旨和18B製備標題化合物。MS m/z 490 (M+1)。 步驟2· {8-[4-(5-三氟甲基-p比淀-2-基）-苯甲基硫统基]-咬-5-基氧基卜乙酸（化合物86)之製備 以類似實施例1之方式使用86A製備標題化合物。mp 178-179°C ; IR (KBr) cnT1·· 3034, 2577, 1707, 1604, 1332, 1111 ；400 MHz JH NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br(s), 1H), 8.97 (s5 1H), 7.99-8.24 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.26 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J=4.9
Hz)，4.04 (s，2H)，2·56 (t，2H，J=6.5 Hz)，1·84 (五重線，2H) ;MS m/z 476 (M+l)。元素分析 C24H2QF3N04S :計算值：C， 60·63 ; H，4·24 ; N，2·95 ;實測值：C，60.31 ; H，4·24 ; N，3.02。 實施例87 氯-苯基V異啐唑-3-基甲基硫烷某1-f.益-4-某氧其h 乙酸（化合物87)之合成
步驟1· {7-[5-(2-氣-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基]-氫茚·‘ 基氧基}-乙酸甲酯（化合物87A)之製備
83777.doc • 174- 1249522 以類似實施例IF之方式使用市售的3-氯甲基-5-(2-氯-苯 基）-異17号吐和12C製備標題化合物。MS m/z 430 (M+1) ^ 步驟2· {7-[5-(2-氣-苯基）·異σ号咬-3-基甲基硫统基]-氫雖-4-基氧基}-乙酸（化合物87)之製備
以類似實施例1之方式使用87Α製備標題化合物。mp 161-162〇C ; IR (KBr) cm·1: 3177, 3065, 1706, 1475, 1432, 1233 ；400 MHz lU NMR (DMSO-d6): δ 13.00 (bs, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.09 (s，2H)，2·72·2·82 (m，4H)，1.91 (五重線，2H) ; MS m/z 416 (M+l)。元素分析 C21H18C1N04S :計算值：C，60.65 ; H， 4.36 ; N，3.37 ;實測值：C，60.56 ; Η, 4·28 ; N, 3·16。 實施例88 6-二氪-茉某）-5-甲基-異噚唑-4-基甲基硫烷基1-氫 茹-4-基氣基卜乙酸（化合物88)之合成
步驟1. {7-[3-(2,6-二氣-苯基）-5·甲基-異哼唑-4-基甲基硫烷 基]-氩茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物88A)之製備 一
88A 83777.doc -175· 1249522 以類似實施例IF之方式使用市售的4-溴甲基-3-(2,6-二氯 -苯基）-5-甲基-異吟唑和12C製備標題化合物。MS m/z 478 (M+1)。 步驟2· {7-[3-(2,6-二氣-苯基）-5-甲基-異〃号σ坐-4-基甲基硫疏 基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸（化合物88)之製備 以類似實施例1之方式使用88Α製備標題化合物。mp 15 1-152°C ; IR (KBr) cm-1: 3084, 1743, 1430, 1277, 1245, 1106 ;400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6): δ 12.97 (br(s)，1H)，7.47-7.70 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.07 (s，3H)，1.89 (五重線，2H) MS m/z 464 (M+1)。元 素分析 C22H19C12N04S :計算值：C，56.90 ; H，4.12 ; N，3·02 ;實測值：C，56.51 ; H，3.96 ; N，2.95。 實施例89 (743-(4-三氣甲某-笨某V異呤唑-5-基甲基硫烷基1-氫雖-4-基氣某乙酸f化合物89)之合成
步驟L {7-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異哼唑基甲基硫烷基卜 氫茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物89A)之製備 83777.doc -176- 1249522
以類似實施例IF之方式使用42C和12C製備標題化合物。 MS m/z 464 (M+1) 〇 步驟2· {7-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異嘮唑基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸（化合物89)之製備 以類似實施例1之方式使用89A製備標題化合物。mp 166-168°C ; HPLC :面積 ％=96·95，r.t.=3.140分鐘，7 =214 奈米，移動相=乙腈/水+CUO% TFA ; IR (KBr) cm-1: 3140, 3085, 1742, 1322, 1255, 1109 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6): δ 12.96 (br(s), 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.63 (s，2H)，4·23 (s，2H)，2.76 (t，4H，J=7.5 Hz)，1.91 (五重 線，2H) ; MS m/z 450 (M+1)。元素分析 C22H18F3N04S :計算 值：C，5 8·79 ; H，4.04 ; N，3·12 ;實測值：C，58.38 ; H，3·92 ;N，2.95。 實施例90 {7-「2-(4^三氟甲基-聯笨-4-某V乙某硫烷基氪益-4-基氣基卜 乙酸（化合物90)之合成
83777.doc 1249522 步驟1· {7-〇(4，-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙基硫烷基卜氫茚 基氧基卜乙酸甲酯（化合物90A)之製備
甲基-聯苯(化合物22B)製備標題化合物。MS m/z 487 (M+1)。 步驟2. {7-[2-(4，-三氟甲基·聯苯-4-基）-乙基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸（化合物90)之製備 以類似實施例1之方式使用90A製備標題化合物。mp 170-172°C ; IR(薄膜）criT1: 1724，1471，1327，1239，1175, 1110 ； 400 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.80 (m, 6H)，1.96 (m, 2H) ; MS m/z 471 (M-l)。元素分析C26H23F3〇3S ••計算值：C，66.09 ; H，4·91 ;實測值：C，65.95 ; H，4.63。 實施例91 -三氟甲基-聯笨-4-基）-乙某-4-基氳基乙酸 (化合物9Π之合盅
83777.doc -178 - 1249522 步驟1.(氫茚-4-基氧基）-乙酸甲酯（化合物91A)之製備 OMe
91A 自氫茚-4-醇和溴-乙酸甲酯以類似實施例1C之方式製備 化合物 91A° 400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7.00 (t，1H，JN8.7
Hz), 6.79 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.74 (s, 2H)，3.63 (s，3H)，2_77 (m，4H)，1·95 (m，2H)。 步驟2. (4’-三氟甲基·聯苯-4-基）-乙酸（化合物91B)之製備
對（4-溴-苯基）-乙酸（1〇·2克，47.4毫莫耳），4-三氟甲基苯 基硼酸（10.0克，52.7毫莫耳）和50%水-濕5%鈀/碳觸媒（4.6 克）在50毫升水及8.0毫升2-丙醇中的混合物於30分鐘期間 使用碳酸鈉（6.8克，64.2毫莫耳）/18毫升水溶液予以處理。 在65-70°C下加熱該混合物3小時後，冷卻到40°C並用13.0毫 升的2_丙醇/水/2.0 N氫氧化鈉水溶液（70/15/1)的溶液處理 。將反應混合物濾過一床的Celite過濾助劑並用上述2·丙醇 /水/2.0 N氫氧化鈉水溶液的溶液洗濾餅5x。將合併濾液用 125毫升的水稀釋並將該溶液與碳一起在蒸汽浴上蒸煮後 再過濾。將濾液用另一份150毫升的水稀釋並添加4.0 Ν鹽酸 使呈強酸性。過濾沉澱產物並懸浮在350毫升水加50毫升甲 83777.doc -179· 1249522 醇之中。攪拌該新混合物數小時後再過濾。將粗產物用水性 乙腈再結晶。用第二份水性乙腈再結晶的樣品具有mp 158_ 160°C ; MS m/z 280 (Μ)。 步莖J· (4·’·ϋ甲基-聯苯ν乙醯f r化合物91C)之製備
將9IB (2.0克，7.1毫莫耳）和5滴的N，N•二甲基甲醯胺在3〇 耄升二氣甲燒中的懸浮液置於冰中冷卻並使用草酿氯（Q . 70 毫升，1.0克，8·0毫莫耳）/1〇毫升二氯甲烷溶液逐滴處理。 移開冰浴，並在室溫下攪拌該混合物3小時。過濾該溶液， 並將濾液蒸發。剩餘物快速結晶而得酸氣化物中間產物， 其直接用於下一步驟中。 步驟4· {7·[2·(4’_三氟甲基-聯苯-4-基)-乙醯基]-氫茚·4·基氧 基卜乙酸甲酯（化合物91D)之製備
將91C (2.1克，7.0毫莫耳）在25毫升1，2-二氣-乙烷中的溶 液置於冰中冷卻並用無水氣化鐵（1.2'克，7.4毫莫耳）處理。 攪拌該混合物並滴加91Α (1·5克，7.3毫莫耳）在1〇毫升丨，；^ 二氣-乙烷中的溶液。在室溫下揽拌該混合物18小時。將該 83777.doc -180- 1249522 反應混合物加到3 00克冰和鹽水中並用乙酸乙酯（4 X 1 00毫 升）萃取。合併萃取液用5%碳酸氫鈉水溶液（4x250毫升）及 鹽水（1 X 250毫升）洗滌，再以無水硫酸鈉脫水並濃縮。將粗 產物以正相層析術純化。用乙酸乙酯/己烷再結晶的樣品具 有 mp 141-143°C ; MS m/z 467 (M-1)。 步驟5· {7-[2-(4·-三氟甲基-聯苯-4-基）-乙基]-氫茚-4-基氧基}-乙酸甲酯（化合物91E)之製備
對91D(1.0克，2.1毫莫耳）/1〇·〇毫升三氟乙酸溶液用三乙 基矽烷（1.5毫升，1.1克，9.4毫莫耳）逐滴處理。在室溫下攪拌 該混合物3小時後加到200克冰和水中。用乙酸乙酯（4 x 1〇〇 毫升）萃取出沉澱固體。合併萃取液用鹽水（i X 25〇毫升）， 5%碳酸氫鈉水溶液（4 X 250毫升）且再度用鹽水予以萃洗， 然後以無水硫酸鈉脫水並濃縮。將粗產物以正相層析術純 化。400 MHz iH NMR (DMSO-d6) δ 7·82 (d，2H，J=8.3 Hz)， 7.75 (d，2Η，J=8.3 Ηζ)，7·61 (d，2Η，J=8.3 Ηζ)，7·30 (d，2Η J=8.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.71 (s，2H)，3.63 (s，2H)，2.77 (m，8H)，1.94 (m，2H) 〇 步驟6· {7-[2-(4*-三氟甲基-聯苯基乙基]-氩茚_4•基氧基卜 乙酸（化合物91)之製備 以類似實施例1之方式使用91E製備標題化合物。mp 83777.doc -181· 1249522 188-190°C ; IR (薄膜）cm·1: 1745，1322，1252，1170，1112, 1071 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.75 (m3 8H), 2.45 (m, 2H) ； MS m/z 439 (M-l)。元素分析 c26H23F303 :計算值：C，70.90 ; H，5·26 ;實測值：C，70·92 ; H，5.01。 實施例92 {5 -甲基-7-「4-(5·三氟甲基-tr比咬-2-基笨甲基硫燒基1-2.3-二氫_-苯并呋喃-4-某1基丨-乙酸f化合物92)之合成
步驟1. {5 -甲基-7-[4-(5-三氟甲基4比淀-2-基）-苯甲基硫燒基] •2,3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物92A)之製備
mp 以類似實施例1F之方式使用18B和（7-疏基-5-甲基-2,3-二 氫-苯并呋喃-4-基氧基）-乙酸甲酯（以類似實施例12C所述製 成者）製備標題化合物。mp 94-95°C ; MS m/z 490 (M+1)。_ 步驟2· {5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲基硫烷基] -2,3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基卜乙酸（化合物92)之製備 以類似實施例1之方式使用92 A製備標題化合物。 83777.doc -182 - 1249522 155-157°C ; IR (薄膜）cm·1: 1732，1587，1416，1331，1211， 1129 ; 400 MHz ^ NMR (DMSO-d6) δ 12.89 (br s，1H)，8.97 (m，1H)，8.21 (dd，1H，J=2.0, 8.5 Hz)，8.12 (d，1H，J=8.3 Hz)， 8.02 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.56 (s，2H)，4·48 (t，2H，J=8.7 Hz)，4.08 (s，2H)，3.24 (t，2H， J=8.7 Hz)，2.02 (s，3H); MS m/z 474 (M-l)。元素分析 C24H2〇F3N04S ;計算值：ς，60.63 ; H，4·24 ; N，2·95 ;實測 值：C，60.54 ; Η，4·19 ; Ν，2.94。 實施例93 f8-(4匕三氟甲基-聯茉-4-基甲基硫烷某V吟-5-基氳基1-乙酸(化 合物93)之合成
步驟1· [8-(4’_三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-咣-5-基氧基 ]-乙酸甲酯（化合物93 A)之製備
以類似實施例1F之方式使用18B和（8-疏基-咣-5-基氧基)-乙酸甲酯製備標題化合物。mp 122-124°C ; MS m/z 489 (M+l) 〇 步驟2. [8-(4f-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-咣-5-基氧基]-乙酸（化合物93)之製備 83777.doc -183- 1249522 以類似實施例1之方式使用93 A製備標題化合物。mp 170-172°C ; IR (薄膜）cm' 1717，1584，1473，1330，1231， 1118 ; 400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br s，1H)，7·82 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.3
Hz)，7.34 (d，2H，J=8.3 Hz)，6·96 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.28 (d， 2H，J=8.8 Hz)，4.58 (s，2H)，4.11 (t，2H，J=5.0 Hz)，4·〇3 (s， 2H)，2·56 (t，2H，J=6.5 Hz)，1.84 (m，2H) ; MS m/z 473 (M-1) 。元素分析 C25H21F3〇4S ;計算值：C，63.28 ; H，4.46 ;實制 值：C，63.28 ; H，4.26。 實施例94 三氟更基-苯某V異噚唑-3-基甲某硫烷基 氪某乙酸（化合物94)之合成
步驟1. {8-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫嫁基] 咣-5-基氧基卜乙酸甲酯（化合物94A)之製備
94A 83777.doc -184- 1249522 以類似實施例IF之方式使用42C和（8-鉸基-咬-5-基氧基） -乙酸甲酿製備標題化合物。mp 112· 113 °C ; MS m/z 480 (M+l) 0 步驟2· {8-[5-(4-二氣甲基-苯基）_異号唆基甲基硫乾基]_ 咣-5-基氧基}-乙酸（化合物94)之製備 以類似實施例1之方式使用94Α製備標題化合物。粗產物用 乙酸乙醋/己虎再結晶而得最後產物。mp 171-173°C ; IR (薄 膜）cm·1: 1722，1432，1322，1232，1103，1065 ; 400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 8.01 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.84 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.09 (s，1H)，7.03 (d，1H，J=8.5 Hz)， 6.29 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.04 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.83 (m, 2H) ； MS m/z 464 (M-l)。元素分析 C22Hl8F3N〇5S ;計算值：C，56.77 ; H, 3.90 ;N，3·01 ;實測值：C，56.80 ; H，3·58 ; N，3·07。 實施例95 {8-[5-(4-氯-苯基)-異〃夸幕甲基硫燒基i-咭i - 5-基氣基}· 乙酸（化合物9 5)之合成
步驟1· {8-[5-(4-氣-苯基異哼唑基甲基硫烷基]-咣-5-基 «^777 Hoc -185- 1249522 氧基卜乙酸甲酯（化合物95A)之製備
以類似實施例1F之方式使用 >氯甲基-5-(4-氣-苯基）-異 $唾和（8-巯基-吮基氧基）_乙酸甲酯製備標題化合物^mp 131-133〇C ; MS m/z 446 (M+1)。 步驟2· {8-[5-(4-氣-苯基）-異嘮唑-3-基甲基硫烷基]-咬-5-基 氧基卜乙酸（化合物95)之製備 以類似實施例1之方式使用95 A製備標題化合物。mp 181-183°C ; IR (薄膜）cm·1: 1723，1612，1479，1428，1231， 1134 ； 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.01 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.83 (m, 2H) ； MS m/z 430 (M-l)。元素分析 C21H18C1N05S ;計算值：C, 58.40 ; H，4.20 ;N，3.24 ;實測值：C，58.30 ; Η, 3·91 ; N，3.2S。 實施例9 6 — {445-(4-氯-苯基）-異噚唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氣基卜 Λ醢f化合物96)之合成 83777.doc -186 - 1249522
，又 步驟1· {4·[5-(4-氯-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸甲酯（化合物96A)之製備
以類似實施例1F之方式使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基）-異 呤唑和2C製備標題化合物〇mp 79-80°C ; MS m/z404 (M+1)。 步驟2· {4-[5-(4-氯-苯基）-異呤唑基甲基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸（化合物96)之製備 以類似實施例1之方式使用96Α製備標題化合物。mp 152-153°C ; IR (薄膜）cnr1: 1724，1495，1433，1309，1225, 1196 ; 400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br s，1H)，7』2 (m，2H)，7·54 (m，2H)，7.19 (d，1H，J=1.5 Hz)，7·12 (dd，1H， J=2.1, 8.4 Hz), 6.97 (s3 1H), 6.72 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.63 (s, 2H)，4.11 (s，2H)，2.09 (s，3H) ; MS m/z 388 (M-l)。元素分 9ΊΊΊΊ Ac\r- -187- 1249522 析 C19Hi6ClN04S :計算值·· C，58.54 ; H，4.14 ; Ν，3·59 ;實 測值·· C，58.53 ; Η，4.08 ; Ν，3.50。 實施例97 (745-(4-氣-茉某V異噚唑-3-某甲基硫烷基1-氫茚_4二基氧基卜 乙酸（化合物97)之合成
步驟1· {7-[5-(4·氣-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基l·氫茚-4-基氧基}-乙酸甲酯（化合物97A)之製備
以類似實施例1F之方式使用3-氯甲基-5-(4-氣-苯基）-異 噚唑和12C製備標題化合物。mp U2-114〇c ; MS m/z 430 (M+l) 〇 ~ 步驟2. {7-[5-(4-氣-苯基）-異α号唑基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸（化合物97)之製備 83777.doc -188- 1249522 以類似實施例1之方式使用97A製備標題化合物。mp 157-159°C ; IR (薄膜）cm-1: 1731，1612，1465，1433，1231， 1110 ； 400 MHz !H NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (m5 2H), 7.54 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=8.5 Hz)，4.62 (s，2H)，4·〇6 (s，2H)，2.77 (m，4H)，1.92 (m，2H); MS m/z 414 (M-l)。元素分析C21H1SC1N04S;計算值：C，60·65 ;H，4.36 ; N，3.37 ;實測值：C，60.62 ; H，4·10 ; N，3·31。 實施例98 Π-f3-(4-氣-笨基V異啐唑-5-某曱基硫忮某M蘇-4-基氧基 乙酸（化合物98)之合成
步驟1. {7-[3-(4-氣-苯基）-異噚唑-5-基甲基硫烷基]-氣茚-4-基氧基卜乙酸甲酯（化合物98Α)之製備
83777,doc -189- 1249522 以類似實施例IF之方式使用5-氣甲基-3-(4-氯-苯基）-異呤 唑和 12C製備標題化合物。mp 92-94°C ; MS m/z 430 (M+1)。 步驟2. {7-[3_(4-氯-苯基）-異哼唑-5-基甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基卜乙酸之製備 以類似實施例1之方式使用98A製備標題化合物。mp 158-160°C ; IR (薄膜）cnT1: 1741，1574，1476，1429，1252, 1110 ； 400 MHz lR NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (m, 2H), 7.51 (m, 2H)，7·13 (d，1H，J=8.6 Hz), 6·72 (s，1H)，6.60 (d，1H，J=8.5 Hz)，4.62 (s，2H)，4.20 (s，2H)，2.76 (m，4H)，1.91 (m，2H); MS m/z 414 (M-l)。元素分析 C21H18C1N04S:計算值：C，60.65 ;H，4.36 ; N，3·37 ;實測值：C，60·55 ; H, 4.17 ; N，3·34。 實施例99 (5-氣-2-曱某三氟甲基-苯基）-異呤唑-3-基_甲基硫 烷某1-苯氣某乙酸（化合物99)之合成
F F 99 步驟1· {5-氣-2-甲基-4·[5-(4-三氟甲基-苯基）-異崎唑-3-基 甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯（化合物99Α)之製備 83777.doc -190- 1249522
以類似實施例IF之方式使用3-氯甲基-5-(4_氣-苯基>異 4唆和20C製備標題化合物。mp 120-121°C ; MS m/z 472 (M+1)。 步驟2· {5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基>異哼唑_3·基 甲基硫虎基]-苯氧基}-乙酸（化合物99)之製備 以類似實施例1之方式使用99Α製備標題化合物。mp 180-182°C ; IR(薄膜）cm·1: 1743, 1484, 1325, 1236, 1165, 1111 ；400 MHz NMR (DMSO^d6) δ 13.03 (br s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s，1H)，4.71 (s，2H)，4.23 (s，2H)，2.07 (s，3H) ; MS m/z 456 (M-l)。元素分析 C2QH15C1F3N04S ··計算值：C，52.47 ; H，3·30 ; N，3·06 ;實測值：C，52.39 ; H，3.02 ; N，2.86。 實施例100 2-f2_ 丁基三氟甲基）茉某1茉某丨甲硫基）苯氣基1 乙酸（化合物100)之合成
100 83777.doc -191 - 1249522 步·驟1. 2-(( 1E) 丁-1，3-二烯基）-1-甲氧基苯（化合物100A)之 製備
100 A 將溴化甲基三苯基鳞（42·9克，0.12毫莫耳）於氮氣下懸浮 在400毫升無水THF中並冷卻到-78°C。將氫化鈉（60%礦油中 ，6·0克，0· 15毫莫耳）分數份加入。使反應混合物慢慢地熱 至室溫並在相同溫度下攪拌1小時，然後於室溫下滴加2-甲 氧基肉桂醛（16.2克，0.10莫耳）/200毫升THF，並在相同溫 度下攪拌3小時。加入水（20毫升）和乙醚（800毫升）。分開有 機層，以硫酸鈉脫水，濃縮並使用正相層析術純化而得標 題產物。400 MHz 4 NMR (CDC13) δ 7.48-6.56 (m，7H)，5·32 (d，1H)，5·16 (d，1H)，3·84 (s，3H)。 步驟2. 2-丁基-1-甲氧基苯（化合物100B)之製備 6™
100B 將實施例100A所得產物（12.8克，0.08莫耳）和鈀/碳（10% ，50%水，12克）在400毫升乙酸乙S旨中的混合物在室溫下以 50 psi氩化整夜，然後濾過Celite®並濃縮而得ιοοΒ。400 MHz lU NMR (CDCls) δ 7.16 (m5 2H), 6.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)，2.61 (m，2H)，1.57 (m，2H)，1.38 (m，2H)，〇·92 (t，3H)。 步驟3. 2-丁基酚（化合物100C)之製備 83777.doc -192- 1249522
OH
100C 於實施例100B所得產物（13.1克，〇·08莫耳）/4〇〇毫升二氯 甲烷*在-7 8 C下的攪拌溶液中滴加三溴化硼（1 q 〇 · 2克，〇 · 4莫 耳）/200¾升一氣甲燒溶液。於冗全添加三溴化硼之後，將 反應混合物維持在-78°C 1小時，然後使其到達室溫並在相 同溫度下攪拌整夜。將該混合物冷卻到〇它並用i〇〇毫升水 小心地驟止。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水萃洗，以 硫I鈉脫水並濃縮而得i〇〇C。400 MHz 4 NMR (CDC13) δ 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.61 (brs, 1H), 2.61 (m，2H)，1.60 (m，2H)，1.40 (m，2H)，0.96 (t，3H)。 步驟4_ (3-丁基-4-羥基苯基）硫腈（化合物i〇〇D)之製備
SCN 100D 以類似實施例1B之方式使用實施例100C所得產物（2.38 克，0.016莫耳），硫氰酸鈉（5· 14克，0.063莫耳），溴化鈉（1.63 克，0.016莫耳）和溴（2.8克，0.017莫耳）在甲醇中製備標題 化合物。400 MHz iH NMR (CDC13) δ 7.30 (m，2H)，6.81 (d， 1H), 5.49 (brs5 1H), 2.60 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t，3H) 〇 步驟5· 2-(2-丁基4-氰基硫苯氧基）乙酸甲酯（化合物iooe)之 83777.doc -193- 1249522 製備
以類似實施例1C之方式使用實施例1〇〇D所得產物（2·8〇 克，0.014莫耳）’溴乙酸甲酯（2·28克，〇·〇15莫耳）和碳酸铯 (6.60克，0.020莫耳）在100毫升乙腈中製備標題化合物。4〇〇 MHz [H NMR (CDCls) δ 7.38 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。 步驟6. 2-(2-丁基4-硫fe基苯氧基）乙酸甲g旨（化合物iqqf)之 製備
以類似實施例1D之方式使用實施例100E所得產物（2.79 克，10·0毫莫耳），二硫蘇糖醇（3.08克，20.0毫莫耳）和〇·2 Μ 磷酸二氩鉀（15毫升）在60毫升甲醇中製備標題化合物。400 MHz lE NMR (CDC13) δ 7.11 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.61 (s, 2H)，3.81 (s，3H)，3.36 (s，1H)，2.63 (m，2H)，1.57 (m，2H)， 83777.doc -194- 1249522 1·38 (m，2H)，0.98 (t，3H” 步驟7.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基）苯基]苯基}甲硫基）苯 氧基]乙酸甲酯（化合物l〇〇G)之製備
100G 以類似實施例1F之方式使用i〇〇F和從三溴化磷與（4，-三 氟甲基-聯苯-4-基）-甲醇以類似實施例3B之方式製得之1-溴 甲基-4-[4-(三氟甲基）苯基]苯製備標題化合物。400 MHz 4 NMR (CDCI3) 5 7.68 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (m，2H)，1.55 (m，2H)，1.35 (m，2H), 0.88 (t，3H)。 步驟8· 2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基）苯基]苯基}甲硫基）苯 氧基]乙酸（化合物100)之製備 以類似實施例1之方式使用實施例100G製備標題化合物 0 mp 155-157〇C ; 400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 7·88 (d，2H)， 7,80 (d，2Η)，7·65 (d，2Η)，7·38 (d，2Η)，7.17 (dd，1Η)，7.09 (d，1H)，6·79 (d，1H)，4·65 (s，2H)，4.17 (s，2H)，2.50 (m，2H)， 1.43 (m，2H)，1.22 (m，2H>，0.81 (t，3H)。MS m/z 473 (M-l) 。元素分析 C26H2503SF3 :計算值：C，65.81 ; H，5.31 ;實測 值·· C，65.95 ; H，5.36。 實施例101 83777.doc -195- 1249522 {6-甲基二_8-f4-(4-三i.甲基-苯甲氣基）-茉甲某硫烷某1-吱-5-基氧基}-乙酸（化合物101)之合成
101 步驟1· {6-甲基-S-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基)·苯甲基硫烷基]· 咣-5-基氧基}-乙酸甲酯（化合物ιοίA)之製備
101A 以類似實施例1F之方式使用（8-豉基-6_甲基-咬-5-基氧基)-乙酸甲酯和實施例14B製得之產物製備標題化合物QMSm/z 533 (M+1)。 步驟2· {6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基)·苯甲基硫烷基]_ 咬-5-基氧基}-乙酸（化合物ιοί)之製備 於實施例101A的產物（0.4克，〇·75毫莫耳）/2-3毫升甲醇授 拌漿液中加入2 N KOH溶液（5毫升）並將混合物置於蒸汽浴 上略為加熱直到近乎澄清為止，然後在室溫下攪拌。3小時 之後，用15-20毫升冰-水稀釋該混合物並用HJ04予以酸化 。15分鐘之後，濾出沉澱物，用水清洗3次並乾燥而得標題 83777.doc -196- 1249522 產物，0·2克，51%。400 MHz ^ NMR (DMS〇-d6) δ 7.70 (d， 2Η, J-8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz)? 6·88 (d，2H，J=8.5 Hz)，6·83 (s，1H)，5.14 (s，2H)，4·21 (s，2H)， 4-°6 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2·〇3 (s，3H)，1·79 (五重線，2H) ; MS m/z 517 (M-l)。 實施例102 ί1ζΐυ4-三，甲I-芨某異噚唑-3·篡甲基硫烷基1-5,6,7,8-翌某氩某乙酸（化合物102)之製備
步驟1· {4-[5-(4-三氟甲基-苯基）·異哼唑-3-基甲基硫烷基] -5,6,7,8-四氫-莕-1-基氧基卜乙酸甲酯（化合物ι〇2Α)
以類似實施例1F之方式使用（4-巯基-5,6,7,8·四氫-莕-1-基氧基）-乙酸甲酯和實施例42C的產物製備標題化合物；用 甲醇再結晶而得標題化合物。MS m/z 478 (Μ+1)。 步騾2· {4-[5-(4-三氟甲基-苯基）·異噚唑基甲基硫烷基] -5,6,7,8-四见-莕-1·基氧基卜乙酸（化合物102) 以類似實施例1之方式使用實施例102A的產物製備標題 83777.doc -197- 1249522 化合物。mp 167_170°C ; 400 MHz 〖H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d， 2H, J=8 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.58 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.60 (m, 4H) ； MS m/z 464 (M+l)。 本發明化合物也可以使用組合化學方法予以製備。特別 者 g知例1 〇 3 -13 4化合物係使用類似於前面所述實施例 1 -102的組合化學製備者。可用於本發明中的組合化學方法 包括其中將活化醇與硫醇接觸後將所得酯惠化而得所欲產 物。此等方法可以使用前面所述流程1中化合物D為範例硫 醇’化合物Y為範例活化醇且化合物F為範例所欲產物之情 況予以示範說明。 實施例103-134 實施例 No. 名稱 MS m/z 103 (4_{2· 丁基-5-氯-l-[4-(l-氰基-環戊基）-苯 甲基]-1J-生唑-4·基甲基毯j患基卜2_甲基-H基）·乙酸 552.37 104 [4-(5-聯苯-4-基-2^塞吩-2-基-4,5-二氫 唑-4-基甲基硫烷基）-5_甲氧基-2-甲基-苯 氧基]-乙酸 546.33 105 {4-[2-(4->臭-苯乳基）-乙基硫燒基]-2,6 - — -................ J ___------- — ，基-笨氧基卜乙酸 451.33 106 [4-(3-{2-[4-(2-二乙胺基-乙氧基）-苯基]-苯并咪唑-1-基卜丙基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸 578.43 83777.doc -198- 1249522 107 [4-(5-聯苯-4-基-2-4 吩-2-基-4,5-二氫-嘮 唑-4-甲基硫烷基）-2-〒基-笨氧基]-乙酸 516.31 108 (4-{2-[3-(4-氟-苯基）-苯并[b]嘍吩-7-基]-乙基硫健基}-2 -甲基-冬氧基）-乙fee 451.24 109 {2-甲基-4-[2-(5-苯基-莕-1-基氧基）-乙基 硫烷基苯氧基卜乙酸 443.3 110 [2-甲基-4-(3-苯氧基-苯甲基硫烷基）-苯氧 基]-乙酸 379.23 111 [2,5-二甲基-4-(5-對-甲苯基-1，3,4-噚二唑 -2-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸 385.22 112 [2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苯甲基硫烷基）-苯 氧基]-乙酸 355.2 113 [2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲 基硫烷基）-苯氧基]-乙酸 370.2 114 [4-(聯苯-2-基甲基硫烷基)_2_甲基-苯氧基]-乙酸 363.2 115 {4-[5-(4-氯-苯基）-異哼唑-3-基甲基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸 390.16 116 [2-甲基-4-(5-對-甲苯基-1，3,4^号二唑-2-基 甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸 371.19 117 {4-[3-(4-氣-苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基甲基 硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 391.14— 118 [2,5-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-苯甲基硫烷基） -冬氧i基]-乙紅 369.2 83777.doc -199- 1249522 119 [4-(聯苯-2-基甲基硫烷基）-2,5-二甲基-苯 氧基]-乙酸 377.19 120 [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-5,6,7,8_四 氣-奈-1 -基乳基]-乙酸 433.41 121 [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2,6-二甲 基-苯氧基1-乙酸 407.39 122 [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-2,5-二甲 基•木氧基]-乙酸 407.38 123 [4-(4-苯甲氧基-苯$基硫烷基）-2_甲基-苯 氧i基]-乙酸 393.38 124 [4-(4-苯甲氧基-苯甲基硫烷基）-苯氧基 乙酸 379.35 125 [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-5,6,7,8-四氫莕 -1-基氧基]-乙酸 403.4 126 [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-2,6-二甲基-苯 氧基]-乙酸 377.38 127 [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-2,5-二甲基-苯 氧基l·乙酸 377.37 128 [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸 349.32 129 {4-[3-(2-氟-苯氧基）-苯甲基硫烷基]-2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸 411.2 [4-(2-{4-[2-(3 -乳-4-環己基-苯基）-乙基]* 哌4-1-基卜乙基硫烷基）-2-甲基-苯氧基]_ 乙酸 531.31 83777.doc -200 - 1249522 131 [5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并 呋喃-7-基）_乙基]-哌畊-1-基卜乙基硫烷基 )-苯氧基]"•乙酸 561.37 132 {4-[2-(2,6-二苯基-哌啶-1-基）·乙基硫烷基 ]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基卜乙酸 492.31 133 [2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基) -乙基]-哌畊-1_基卜乙基硫烷基）_苯氧基]_ 乙酸 531.32 134 {4-[2-(2,6-二苯基-哌啶-1-基乙基硫烷基 ]-2-甲基-苯氧基卜乙酸 462.25 下面要進一步說明實施例103-134之製備。 組合方法中所用的硫醇之製備
硫醇W W 2,5-二甲基-4-硫氰酸基-酚（化合物wwa)之製備
WWA 以類似實施例1B之方式製備標題化合物。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 10·〇 (s，1H)，7.35 (s，1H)，6·73 (s，1H)，2·3 (s，3Η)，2·04 (s，3Η) ; MS m/z 180 (Μ+1)。 (2,5-二甲基-4-硫氰酸基-苯氧基乙酸甲酯（化合物WWB) 之製備
83777.doc -201 . 1249522 以類似實施例1C之方式自化合物WWA製備標題化合物 。400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 7.07 (s，1H)，6.50 (s，1H)， 4.56 (s，2Η)，3·76 (s，3Η)，（s，1Η)，2.26 (s，3Η)，2·17 (s，3Η) ;MS m/z 252 (m+1) 0 (4-巯基-2,5-二甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物WW)之製備
以類似實施例ID之方式自化合物WWB製備標題化合物 。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7.07 (s，1H)，6.50 (s，1H)， 4.56 (s，2Η)，3·76 (s，3Η)，3.07 (s，1Η)，2.26 (s，3Η)，2.17 (s， 3H) ; MS m/z 227 (M+1) 〇
硫醇XX 2,6-二甲基-4-碗*氰酸基-酚（化合物χχΑ)之製備
SCN 以類似實施例1B之方式自2,6·二甲基酚製備化合物χχΑ 。400 MHz NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s，1Η)，7.22 (s，2Η)， 2.13 (s，6Η)。 (2,6-二甲基-4-硫氰酸基-苯氧基乙酸甲酯（化合物χχΒ)之 製備
83777.doc -202 - 1249522 以類似實施例1C之方式自化合物XXA製備化合物XXB， 產生2.5克（46%)之標題化合物，其純度足以接續使用。400 MHz lH NMR (DMSO-d6) δ 7.11 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)，2.14 (s，6H)。 (4-巯基-2,6-二甲基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物XX)之製備
XX 以類似實施例1D之方式自化合物XXB，於快速層析術純 化（梯度溶析：100%己烷至30%EtOAc/己烷）製備化合物XX ，1.8克（82%)為標題化合物。400 MHz 4 NMR (DMSO-dJ δ 6.90 (s，2Η)，5.51 (s，1Η)，4·39 (s，2Η)，3.66 (s，3Η)，2·10 (s， 6H) ; MS m/z 225 (M-l)。
硫醇Y Y 4 -硫吼酸基-5,6,7,8-四氮-奈-1-紛（化合物γ ya)之製備
將5,6,7,8-四氫-莕-1-酚（1克，6.8毫莫耳）溶解在25毫升乙 腈中。加入硫氰酸鈉（1.76克，22毫莫耳）和溴化鈉（〇·7克， 6.8毫莫耳）並在周溫下攪拌5分鐘。於5分鐘期間滴加溴（12 克，7.48毫莫耳）。攪拌有機溶液2小時。加入鹽水並將粗產 物萃取到乙酸乙醋内2次。將合併有機萃取液用鹽水萃洗1 次之後，以硫酸鈉脫水，傾析並濃縮。正相層析術純化得 83777.doc -203 . 1249522 到標題產物，1.28 克，92°/〇。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 11·1 (s，1Η)，7.40 (d，1Η，J=8.8 Ηζ)，6.61 (d，1Η，8·8 Ηζ)，2·78 (m，2H)，2·59 (m，2H)，1.70 (m，4H)。MS m/z 278 (m+1)。 (4-硫氰酸基-5,6,7,8-四氫-莕-丨-基氧基乙酸甲酯（化合物 YYB)之製備
以類似實施例1C之方式使用化合物YYA製備標題化合物 。400 MHz 4 NMR (DMSO-d6) δ 7.4 (d，1H，J=8.8 Hz)，6.80 (d? 1H5 8.8 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m，2H)，ΐ·7〇 (m，4H)。MS m/z 278 (m+1)。 (4-鏡基_5,6,7,8-四氫-莕-1-基氧基）-乙酸甲酯（化合物YY)之 製備
以類似實施例1D之方式使用化合物γγΒ製備標題化合物 ° 400 MHz 咕 NMR (DMSO-d6) δ 7.08 (d，1H，J=8.8 Hz)，6.55 (d，1H，8.8 Hz)，4.71 (s，1H)，4.70 (s，2H)，3.63 (s，3H)，2.45 (m，2H)，2.44 (m，2H)，1·65 (m，4H)。MS m/z 253 (M+1)。
硫醇ZZ 4-硫氰酸基-酚（化合物zzA)之製備
83777.doc -204 - 1249522 以類似實施例1B之方式使用S分製備標題化合物。MS m/z 152 (M+l) 〇 (4-硫氰酸基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物ΖΖΒ)之製備
以類似實施例1C之方式使用ΖΖΑ製備標題化合物。MS m/z 224 (M+1)。 (4-巯基-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物ZZ)之製備
以類似實施例1D之方式使用ZZB製備標題化合物。MS m/z 197 (M-1)。 實施例103-134之製備 醇製備： 將鹽形式的恰當醇（〇·65毫莫耳）溶解在3.0毫升低水含量 MeOH中。然後於含有該醇的每一管瓶加入mp-C03(3.21毫 莫耳/克’相對於醇為3,70當量，2.41毫莫耳）並於周溫下搖 盪3小時。然後將樣品過濾到稱重過的管瓶中並濃縮。 醇活化： 之後將醇樣品用DCM稀釋到〇·ΐ5 Μ並各取1.0毫升到一反 應管内。接著於每一反應管中加入ps-嗎啉（4 〇毫莫耳/克， 相對於醇為2當量，〇·3毫莫耳）與25微升甲烷磺醯氯。於周 溫下搖盪反應管16小時。然後將樣品過濾到收集管中，用 兩份的1 ·0毫升液份的DCM清洗樹脂並濃縮。 83777.doc -205- 1249522 烷基化： 以下述方式使用硫醇產物2C、ID、WW、XX、YY或ZZ 與恰當的活化醇或烷基I#化物合成實施例103-134。將每一 硫醇用CH3CN稀釋到0·15 Μ並將每一活化醇用CH3CN稀釋 到0· 15 Μ。然後於一反應管内給入1.0毫升液份的每一種硫 醇（0.15毫莫耳）和1.0毫升液份的每一種活化醇（1.〇當量， 〇·15毫莫耳）並加入100毫克的Cs2C03(2當量，〇·3毫莫耳）。 在60°C下搖盪反應管2.5小時。將反應混合物過濾到收集管 中，用兩份的1.0毫升液份的CH3CN清洗樹脂並濃縮。 皂化： 以下面的方式使用得自上面所討論的烷基化步驟之產物 合成實施例103-134 ^將每一虎基化產物用3.0毫升的〇.5 Μ LiOH在4 : 1甲氧基乙醇：Η20予以稀釋，在60°C下搖盪4小 時並冷卻到室溫。之後，於每一反應中加入1 ·〇毫升的1 N HC1和1.0毫升的鹽水。用2·0毫升EtOAc萃取每一反應物2次 並將有機層濃縮而得所欲產物。 生物學檢定 本發明化合物具有在諳於此技者常用的標準檢定中展示 出的PPAR調制活性。因此，此等化合物與包括此等化合物 的調配物可用來壓制食慾，調制痩素和治療，預防或控置 高膽固醇血症，血脂肪異常，肥胖症，攝食失調症，高糖 血症，動脈粥樣硬化，高三酸甘油脂血症，高騰島素血症 和糖尿病。 A. 選擇率測量 83777.doc -206· 1249522 1.檢驗Α·使用HepG2肝癌細胞系的短暫轉染
用編碼hPPARa，hPPARp或mPPARY嵌合型受體的表現質 體與含有在控制蟲螢光素酶報導子基因的病毒E1B啟動基 因上游處的酵母上游活化序列（UAS)之報導子（reporter)短 暫地轉染HepG2細胞。此外，使用質體pRSVp-gal來控制轉 染效率。將HepG2細胞置於補充10% FBS和1 μΜ非必需胺基 酸的DMEM中生長。於第一天，將細胞以2·5 X 106/皿分開 到100毫米的m中並在37°C /5% C02下培育整夜。於第二天 ，用編碼嵌合型受體的質體DNA，蟲螢光素酶報導子基因 和冷-gal短暫地轉染該細胞。對於每一 1〇〇毫米的皿，將15 微克蟲螢光素酶報導子（PG5Elb) DNA，15微克Gal4-PPAR 嵌合型受體DNA和1.5微克β-gal質體DNA與1.4毫升 opti-MEM在管子内混合。於管子内的1.4¾升opti-MEM加入 28微升LipoFectamine-2000藥劑並在室溫下溫置5分鐘。將 稀釋過的Lipofectamine-2000藥劑與該DNA混合物組合並在 室溫下溫置20分鐘。於每一 100毫米孤的細胞内加入新鮮培 養基之後，於裝有14毫升培養基的宅米皿中逐滴加入2.8 毫升的Lipofectamine-2000-DNA混合物，並在37°C下溫置整 夜。於第三天，將細胞用胰蛋白酶處理移開該等1 〇〇毫米皿 並重新在96洞板上平板培養。細胞係在150微升培養基中以 2.5 X 1〇4細胞/洞平板培養並加入以培養基稀釋過的50微升 化合物。所加入的化合物係在50 μΜ到50 pM的範圍内。於 添加化合物之後，將諸板置於37°C下24小時。隨後，用100 微升PBS洗滌細胞一次，予以溶裂，並使用得自Tropix®的 83777.doc -207 - 1249522
Dual-Light蟲螢光素酶套組根據製造商的建議予以處理而 在EG&G Bethold MicroLumat LB96P光度計上測量蟲螢光素 酶和β-gal的活性。使用GraphPadPrismTlv^l式得到EC5〇值。 令人訝異者，本發明化合物展現出對PPARoc和PPAR 兩者 的抑制活性。本發明化合物展現出從0到約20 μΜ的Hep G2-hBeta EC50 值（“Ε(：50β”）和 Hep G2_hAlpha EC50 值 (“EC5〇a”）範圍。特定言之，如表1中所示者，本發明化合物 的 Hep G2-hBeta EC5〇值和 Hep G2-hAlpha EC5〇值都落於下列 6組中：
I) >0-300 nM II) >300-500 ηΜ III) >500-1000 ηΜ IV) >1000-2000 ηΜ V) >2000-5000 ηΜ VI) >5000 ηΜ 表1
化合物 ECsoP ηΜ (組） EC50CC nM (組） 1 I I 3 I V 4 I I 5 IV • 7 I I 9 I I 10 I II 83777.doc -208- 1249522 11 I III 12 I 14 I I 15 I • 16 I I 17 IV V 18 I VI 19 I I 20 I V 21 I I 22 IV III 23 I I 25 V IV 26 I 猶 27 V III 28 IV IV 29 I I 30 IV IV 31 VI IV 32 II IV 33 IV IV 34 I I 35 II I 36 V I 3 7 I 38 I • 39 I 40 III - 83777.doc -209- 1249522 41 I V 42 I V 43 I III 44 III VI 45 I • 46 I I 47 VI _ 48 I V 49 I II 50 V 一 51 V • 52 I III 53 I IV 54 II 57 V IV 58 V • 59 IV VI 60 VI • 61 II 鳴 62 IV VI 63 I V 64 VI 65 VI • 66 VI • 67 I 爾 68 IV • 69 V 70 III - 83777.doc -210- 1249522 71 III 72 IV 麵 73 I V 74 I V 75 III • * 76 IV • 77 II • 78 II 79 II VI 80 IV 81 I VI 84 II VI 85 IV _ 87 V • 88 VI 89 IV 90 III 91 V 一 92 I I 93 III 赠 97 III VI 98 V 猶 99 II • 100 III - B. PPAR調制劑對於hApoAl轉殖基因型小鼠體内脂質和人 類脫輔基蛋白A1濃度的影響 人類apoAl轉殖基因型小鼠係購自Jackson實驗室。所有動 83777.doc -211 - 1249522 物都在溫度控制室内給予正常食物（Ralst〇n_Purina)及自由 飲用水，且處於從6 AM開始的12-小時照光，12-小時黑暗循 環。於研究的處理階段中，每日在6與9 AM之間使用指定化 a 物在 1_5%幾甲基纖維素+0 2% Tween-20 (CMC/Tween)媒 劑中的懸浮液經口管餵給小鼠投藥。對照動物只接受媒劑 。媒劑體積為體重的〇·25%。於麻醉之下，每星期在所指定 的研究日早上取得尾部血液。於研究終止時，採去组織樣 品（肝、腸、脂肪和肌肉）以研究對於會影響脂質新陳代謝的 基因之影響。接受檢驗的每一種本發明化合物都對對照動 物所觀察到的值造成HDL的明顯增加。此外，此等化合物 都導致比在對照組中所觀察到者較為低的三酸甘油脂水平 。在hApoA1轉殖基因型小鼠模型中檢驗的本發明化合物於 以30耄兄/公斤/天的劑量下都顯示出一範圍的hdl_c增高 和三酸甘油脂降低。例如，實施例4相對於對照族群提高 HDL-c 97%而降低三酸甘油脂65%，實施例6相對於對照族 群提高HDL-c 24%而降低三酸甘油脂59%，且實施例3相對 於對照族群提南HDL-c 9%而降低三酸甘油脂7〇%。 C·本發明化合物對於胰島素抗性或糖尿病性食蟹猴 (Cynomolgus Monkeys)的影響 對胰島素抗性或（第II型）糖尿病性食蟹猴用[5•甲氧基 甲基-4-(4^三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基苯氧基卜乙酸 以遞增劑量方式（0.1至1毫克/公斤）處理8週。每兩星期採取 血漿樣品並分析血糖和瘦素。於研究期間也於不同時點測 量體重。表2列出糖尿病猴的平均體重而表3列出騰島素抗 83777.<loc -212- 1249522 性猴子的平均體重。 表2 糖尿病猴的平均體重 -7wk -4wk 平均基線 2wk 5wk 7wk 8wk DiabCtl平均值 8.10 8.05 8.08 8.17 8.18 8.17 8.19 Diab Ctl StDev 3.77 3.77 3.77 3.74 3.70 3.70 3.64 Diab Ctl SEM 1.89 1.88 1.89 1.87 1.85 1.85 1.82 Diab Txt平均值 8.84 8.91 8.87 8.75 8.37 8.08 7.80 Diab Txt StDev 3.73 3.68 3.70 3.61 3.52 3.34 3.20 Diab Txt SEM 1.32 1.30 1.31 1.28 1.24 1.18 1.13 IR=胰島素抗性，Diab=糖尿病，Ctl=對照組，Txt=實驗組， StDev=標準偏差，SEM=平均值的標準誤差 表3 胰島素抗性猴的平均體重 -7wk -4wk 平均基線 2wk 4wk 6wk 8wk IR Ctl平均值 6.18 6.15 6.17 6.04 6.00 5.94 5.91 IR Ctl StDev 3.48 3.43 3.46 3.22 3.19 3.16 3.17 IR Ctl SEM 1.74 1.72 1.73 1.61 1.60 1.58 1.59 IR Txt平均值 5.25 5.32 5.29 5.26 5.04 4.91 4.71 IR Txt StDev 3.17 3.22 3.19 3.42 3.40 3.34 3.20 IR Txt SEM 0.95 0.97 0.96 1.03 1.03 1.01 0.96 IR=胰島素抗性，Diab=糖尿病，Ctl=對照組，Txt=實驗組， 83777.doc -213- 1249522
StDev=標準偏差，SEM=平均值的標準誤差 以相對於8-週處理的基線值表出的血漿痩素值係以 ELIS A測定且列於表4之中。[5_甲氧基甲基-4·(4，·三氟甲 基-聯苯_4-基甲基硫烷基）_苯氧基]-乙酸對糖尿病性和胰島 素抗性肥胖食蟹猴血漿痩素值的影響係由對有接受處理的 動物所看到的血漿痩素值之較小幅增加而證實。 表4也以相對於8-週處理的基線值表出糖尿病猴所接受 以維持恰當葡萄糖水平之外源胰島素量，外源胰島素需求 量胰島素抗性猴的定義為尚未罹患糖尿病且未接受外源 騰島素者。外源胰島素需求量的減低為有改善的胰島素敏 感性和葡萄糖控制之量度。 表4 痩素和外源騰島素 處理 處理後 素需求量（u/天） 尿病對照組 89±71 101 ±73 糖尿病處理 組 66土 16 18±4 6·55±1·38 18·83±〇·24 處理組
性對照組 性處理組 克/毫升） 對照組 9.85±0.45 7.33± 1.16 13·60±3·45 5.73 + 2.14 83777.doc 214- 1249522 調配物 本發明化合物可以單獨地給用或以與一或多種治療劑的 組合之形式給用。此等包括，例如1以治療，控制或預 防高膽固醇血症，血脂防異常，肥胖症，高糖血症，高膽 固醇血症，動脈粥樣硬化，高三酸甘油脂血症和高胰島素 血症。本發明化合物可以單獨地給用或以與一或多種治療 劑的組合之形式給用以壓制食慾及調節痩素。 孩等化合物因而非常適合於調配來給哺乳動物方便給用 以預防和治療此等疾病。 下面的實施例進一步示範說明由本發明所提出的典型調 配物。 物 1 成分 量 式I-V化合物 0.5至800毫克 茉甲酸鈉 5毫克 _ looo毫升 混合上述成分益溶在鹽水中，作為經IV投予病患β --- ---配物 2 成分_ 量 式I-V化合物 0.5至800毫克 微晶纖維素 400毫克 硬脂酸 5毫克 二氧化矽 10毫克 '—> 糖，製糖用 —- 50毫克 83777.doc '215. 1249522 將諸成分摻合到均勻並壓製成非常適合於給患者口服的 錠劑。
將諸成分組合並研磨成適合於填充到給患者服用的硬質 明膠膠囊内之物質。
雖然已經示範說明過本發明具體㈣，不過此等具體實 例無意用來示範說明本發明的所有可能形式。反而，本說 明書所用的語詞為說明性語詞而非限制性者，且要了解者 ，可以做出多種改變而不達離本發明旨意和範圍β 83777.doc -216-

Claims (1)

  1. 與其醫藥可接受鹽，其中·· X和X獨立地為不存在、0、s、_CH2、CH2CHr、 -CH=CH-、-S(〇)-或-S(0)2-; Ar為可經取代之苯基、吡啶基、異嘮唑基、啕哚基、 咪唑基、苯基咪唑基、哌，井基或哌啶基（取代基為Ci i 烷基、C〗_6烷氧基、鹵素或苯基）或Afl為可經違吩基取 代之4,5二氫異哼唑基； Ar2為可經取代之苯基、吡啶基或苯并呋喃基（取代基 為鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵Ci·6烷基、鹵Cl—烷氧 基、苯基或可經氰基取代之C3·6環烷基或二-Ci 6烷基胺 C 1-6坑氧基）；
    Ar1-X1-(CH2)rAr2 或丨 : 共同形成 R1和R2係選自下列之中者：氳、Cw烷基、Cl_6烷氧基 、鹵Ci-6烷基、-〇(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、qH 83777-940923.doc 1249522 5至7員環（其中環可 或與彼等所接著之原子一起形成一 含一個氧原子）； 4、Cl-6燒基、CN6烷氧基 幽素、硝基、氰基或0H R3和R4係選自下列之中者：氫、 、鹵 Cb6燒基、_〇(CH2)mCF3、鹵 πι 為 0 - 5 ; q為0-6 ;及 r為 0-6。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X0為 S ; X1為不存在； Ar1為可經取代之苯基（取代基為Cl-6烷基、Cl_6烷氧 基、_素或苯基）； Ar2為可經取代之苯基（取代基為鹵素、Cl_6烷基、cN6 烷氧基、鹵Cw烷基、鹵Cw烷氧基、苯基、可經氰基取 代之C3_6環烷基或二-Ci-6烷基胺C!_6烷氧基）； I I 、、'··為不存在； R1為氫； R2為C〗_6烷基、Cw烷氧基、鹵Cw烷基、-0(CH2)mCF3 、鹵素、硝基、氰基或OH ; R3為Cu燒基、C]-6垸氧基、鹵（1；1-6燒基、-〇(匸^12)111€?3 、鹵素、硝基、氰基或OH ; R4為氫、Cw烷基、Cle6烷氧基、鹵C〗-6烷基、 83777-940923.doc -2- 1249522 -〇(CH2)mCF3、自素、硝基、氰基或〇H ; m為 0-5 ; q為1 ;及 r為0 〇 3·如申請專利範園第丨項之化合物，其中·· XG為 S ; X1為不存在； Ar1為苯基； Ar2為經取代之苯基（取代基為鹵素、Gy燒基、 燒氧基、函C】·6燒基、画C!·6燒氧基、苯基或可經氰 代之C3_6環烷基或二_c1-6烷基胺Cw烷氧基）； I I « '、··為不存在； R1為氫； r2為C〗_6烷基； R為C 1-6燒基； R為氯； q為1，及 r為〇 〇 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其具式II 83777-940923.doc 1249522
    與其醫藥可接受鹽，其中： X0和X1獨立地為不存在、〇、s、-CH2-、-CH2CH2-、 -CH=CH-、-S(〇)-或-S(0)2_ ; Ar1為可經取代之苯基、吡啶基、異嘮唑基、啕哚基、 咪唑基、苯基咪唑基、哌畊基或哌啶基（取代基為Cw 烷基、C!_6烷氧基、鹵素或苯基）或Ar1為可經嘧吩基取 代之4,5二氫異咩唑基； Ar2為可經取代之苯基、吡啶基或苯并呋喃基（取代基 為鹵素、C!-6燒基、Cu燒氧基、鹵Ci-6燒基、鹵Ci-6燒氧 基、苯基或可經氰基取代之C3-6環烷基或二-Cw烷基胺 Ci-6燒氧基）；
    R3和R4係選自下列之中者：氫、烷基、cN6烷氧基、 _ CK6烷基、-0(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基或〇H ; 83777-940923.doc -4- 1249522 ί 之為如申請專利範圍第1項所定義之一 5至7員環； m為 0-5 ; q為0-6 ;及 r為 0-6。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中： X0為 S ; X1為 Ο ; Ar1為苯基； Ar2為4-三氟甲基苯基； 尺為氫’（^1-6燒基或(1!1-6燒氧基； R4為氫’ 基或Ci-6燒氧基； m為 0-5 ; q為1 ; r為1 ;及 ίΓ Lg-CHrCHrCHrCHr’-CHrCHrCHw-CHrCHrO-CHr ，-ch2-o-ch2_ch2-，-ch2ch2-nr4-ch2-，-ch2-ch2-nr4- ，-NR4-CHrCH2_，-0-CHrCHr，-CHrCH2-0_，-CH2-CH2-CH2-NR4-，-NR4-CH2-CH2-CH2-，-0-CH2-CH2-CH2-或-CH：tCH2-CH2-0-。 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中、為 -ch2ch2co-o-，-ch2ch2-o-co-，-CH2CH2-CH2CH2-， -ch2-ch2-ch2-，-ch2-ch2-o-ch2-，-ch2-o-ch2-ch2-，-ch2ch2-nr4-ch2-，，-ch2-ch2-nr4-，-nr4-ch2-ch2- 83777-940923.doc 1249522 ，-0-CH：rCH2-，、CH2-CH；r〇-，-ch2-ch2-co-，-ch2-co-ch2-，-co-ch2-ch2-，-ch2-ch2- ch2-co-，-co-ch2-ch2-ch2-， -CH2-CO-CH2-CH2- ’ -ch2-ch2- co-ch2 ， -ch2-ch2-ch2-nr4-，-nr4-ch2-ch2_ch2-，-o-ch2-ch2-ch2-，-CH：tCH2-CH2-0·，-co-nr4-ch2-ch2-，-nr4co- ch2-ch2-，-ch2-ch2-nr4-co-或-ch2-ch2-co-nr4-。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其為選自下列之中者： [4-(聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基·聯苯-4-基甲基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； [4-(2»，4’_二氯-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲 基-苯氧基]-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； [4-(4’_氟-聯苯-4-基甲基硫烷基）-5-甲氧基-2-甲基-苯 氧基]-乙酸； [7-(4’_三氟甲基-聯苯-4-基甲基硫烷基）-氫茚-4-基氧 基]-乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4_[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲 基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(31·三氟甲氧基-聯苯-3-基甲基硫 烷基）-苯氧基]-乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-笨甲 83777-940923.doc 1249522 基硫坑基]-苯氧》基} _乙fel， {5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-二氣甲基-私基）-p比咬-3 -基 甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； [3-甲氧基-4-(4三氣甲基-聯苯-4·基甲基硫基）-苯 氧基]-乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4’-二氣甲基-聯苯-4·基）-乙基 硫烷基]-苯氧基}-乙酸； (4-{4-|；2-(3-氟-苯基）-乙晞基]-苯甲基硫烷基}-5-甲氧 基-2 -甲基-苯乳基）-乙酸， [5-甲氧基-2-甲基-4-(3_甲基-4’-二氣甲基-聯苯-4 -基_ 甲基硫烷基）-苯氧基]-乙酸； {4-[5-(4-氯-苯基）-異呤唑-3-基甲基硫烷基]-5-甲氧基 -2 -甲基-苯乳基}-乙酸， {5-甲氧基-2-甲基·4-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異嘮唑-3-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； {5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異嘮唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； [5-甲氧基-2-甲基-4-(4^三氟甲基-聯苯3-基-甲基硫烷 基）-苯氧基]-乙酸； {7-[4-(4-三氟甲基-苯甲氧基）-苯甲基硫烷基]-氫茚-4-基氧基}-乙酸； {5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-苯甲基硫烷基] -2,3 -二氯-苯并咬喃-4 -基氧基}-乙酸， 及彼等的醫藥可接受鹽。 83777-940923.doc 1249522 8. y ^用於調製過氧化酶體增殖體活化受體（ppAR)活性 《醫：組合物’其包括如申請專利範圍第1項所述化合物 摻合著載劑，稀釋劑或賦形劑。 .種用以治療、預防或控制哺乳動物非姨島素依賴性糖 L醫藥組合物’該醫藥組合物包括—治療有效量的 如申請專利範圍第！項所述化合物與用於彼的醫藥可接 受稀釋劑，賦形劑或載劑。 種用以治療、預防或控制哺乳動物肥胖症之醫藥组人 該醫藥組合物包括—治療有效量的如中請專利· =所述化合物與用於彼的醫藥可接受稀釋劑，賦形劑 或载劑。 11 —種心_哺乳動物痩素（Ieptin)水平 ，該醫藥組合物包括 贊头，“物 1項所述化a物ι的如中請專利範圍第 載劑。σ 々彼的醫藥可接受稀釋劑，賦形劑或 12.種用以治療、預防或控制哺乳動物血脂肪異常之醫藥 組合物’該醫藥組合物包括………醫樂 ^枯 ’口療有效量的如申i杳皇4>丨 軛圍第1項所述化合物與 口 、J 形劑或載劑。 用万、彼的醫樂可接受稀釋劑，賦 13·:Γ:以治療、預防或控制哺乳動物高膽固醇血症之醫 樂組合物，該醫藥組合物包括醫 利範圍第1項所、f ^人 化療有效I的如申請專 貞所义化合物與用於彼 ，賦形劑或載劑。 无又铈釋劑 14· 一種製備如申請專 J靶圍矛I項所述化合物或其醫藥可 83777-940923.doc 1249522 接受鹽之方法，包括用 與
    / 1 V /ν' x—F-r q 反應； 其中： XG為 OH或 SH ; X1為不存在、Ο或S ; Ar1為可經取代之苯基、吡啶基、異哼唑基、啕哚基、 咪峻基、苯基咪咬基、旅p井基或喊咬基（取代基為C】.6 烷基、CK6烷氧基、鹵素或苯基）、或Ar1為可經嘧吩基 取代之4,5二氫異崎唑基； Ar2為可經取代之苯基、吡啶基或苯并呋喃基（取代基 為鹵素、c】·6烷基、C]·6烷氧基、鹵Ci 6烷基、鹵Cw烷氧 基、苯基、可經氰基取代之c3.6環燒基或二c】.6燒基胺 C 1 ·6说氧基）；
    83777-940923.doc 1249522 R1和R2係選自下列之中者：氫、C16烷基、C!·6烷氧基 、鹵CN6烷基、_〇(CH2)m(]F3、鹵素、硝基、氰基、〇H 或與彼等所接著之原子一起形成-5至7員環（其中環可含 一個氧原子）； R和R係選自下列之中者··氫、Cl-6烷基、cN6烷氧基 、由CN6燒基、_0(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基或〇H ; Rl1為CN6烷基； X為自素； m為 0-5 ; q為0-6 ;及 r 為 0 - 6。 15. —種製備式I·4化合物的方法，
    該方法包括· (a)將酚1A轉化為硫氰酸酯1B ·· 83777-940923.doc -10- 1249522 R3
    R3
    (b)將硫氰酸酯IB所含之酚分子團烷基化成為乙醯氧 基酯1C :
    (c)將1C所含硫氰酸酯分子團還原形成硫醇1D :
    (d)用氯化物3C將硫醇1D烷基化形成4a : 83777-940923.doc -11 - 1249522
    (e)將4a所含酯分子團皂化形成1-4 ; 其中 R1為氫或與R2—起形成一 5員碳環； R2為甲氧基或與R1—起形成一 5員碳環； R3為氫或甲基； R4為氫；
    X1為不存在或為〇 ;且 r為0或1。 83777-940923.doc 12-
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