KR20040091694A

KR20040091694A - Ｐｐａｒ 활성을 조절하는 티아졸 및 옥사졸 유도체

Info

Publication number: KR20040091694A
Application number: KR10-2004-7013962A
Authority: KR
Inventors: 쑤에-민 쳉; 노에 오우아노 에라스가; 개리 프레데릭 필젠; 앤드류 죠지 게이어; 치테이스 리; 바랫 칼리다스 트리베디
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2004-10-28
Also published as: OA12781A; IS7399A; WO2003074052A1; GT200300053A; ZA200406491B; PL372971A1; CO5601013A2; EP1485091A1; AU2003207891A1; US20030207916A1; MXPA04008624A; NO20044245L; CN1638768A; BR0308221A; UY27704A1; US6833380B2; CA2476580A1; PE20031010A1; JP2005524665A; HRP20040810A2

Abstract

본 발명은 PPAR 활성을 변경시키는 화합물을 개시한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물, 및 포유류에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방용 치료제로서 이들을 사용하는 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 개시된 화합물의 제조 방법을 개시한다.

Description

ＰＰＡＲ 활성을 조절하는 티아졸 및 옥사졸 유도체 {THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES THAT MODULATE PPAR ACTIVITY}

고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 당뇨병은 죽상경화증 및 관상동맥성심장질환 발병의 위험한 인자로 잘 알려져 있다. 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 과다하게 높은 수치의 혈중 콜레스테롤 및 지질을 특징으로 한다. 혈중 콜레스테롤 울혈 (pool)은 일반적으로 음식물을 통한 장에서 콜레스테롤 섭취 및 신체 전반에서의, 특히 간에서의 콜레스테롤 생합성에 따라 좌우된다. 혈장 중의 대부분의 콜레스테롤은 저밀도지단백질 (LDL) 및 초저밀도지단백질 (VLDL)과 같은 아포지단백질 B 함유 지단백질 상에서 운반된다. LDL 및 VLDL 수치가 증가할 경우 인간의 관상동맥질환의 위험이 증가하게 된다. 반대로, 높은 수치의 고밀도지단백질 (HDL) 상에서 운반되는 콜레스테롤은 관상동맥질환을 예방한다 (문헌[Am. J. Med., 1977; 62: 707-714] 참조).

스타틴은 아마도 가장 중요한 부류의 지질 강하제를 나타낸다. 이 화합물은세포내 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 제한 단계와 연관된 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 대표적인 스타틴으로는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 있다. 이들 화합물의 효과는 LDL 수용체 조절에 따라 좌우된다. 다른 중요한 항지혈제로는 겜피브릴 및 클로피브레이트와 같은 피브레이트, 콜레스티라민 및 콜레스티폴과 같은 담즙산 교환수지 (bile acid sequestrant), 프로부콜 및 니코틴산 유사체가 있다.

최근에, 수많은 경구용 항당뇨제가 개발되어 왔다. 가장 일반적으로 사용되는 저혈당 약물은 술포닐우레아이다. 술포닐우레아는 일반적으로 인슐린 분비를 자극하기 위해 사용된다. 비구아니드 메트포르민은 일반적으로 인슐린 감수성을 향상시키고, 간의 글루코스 생산량을 감소시키기 위해 사용된다. 아카르보스는 식후 고혈당을 제한하기 위해 사용된다. 티아졸리딘 2,4 디온은 인슐린 분비를 증가시키지 않으면서 인슐린 작용을 강화시키기 위해 사용된다.

퍼옥시솜 증식자 활성 수용체 (PPAR)는 수많은 생물학적 과정 및 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 당뇨병을 비롯한 질환 상태와 연관되어 있다. PPAR은 스테로이드, 티로이드 및 비타민 D 수용체를 포함하는 전사 인자의 핵 수용체 상과 (superfamily)의 구성원이다. 이들은 지질 대사를 조절하는 단백질의 발현을 조절하는 역할을 한다. 또한, PPAR은 지방산 및 지방산 대사물에 의해 활성화된다. 3종의 아류형 PPARα, PPARβ (또한, PPARδ로도 불리움) 및 PPAR γ가 있다. 각 수용체는 조직 발현의 상이한 양식 및 구조적으로 다양한 화합물에 의한 활성에서의 차이점을 보인다. 예를 들어, PPAR γ는 지방 조직에서 가장 많이 발현되고,골근육, 심장, 간, 장, 신장, 혈관 내피 및 평활근 세포 및 대식세포에서 보다 낮은 수치로 발현된다. PPAR 수용체는 인슐린 감수성 및 혈중 글루코스 수치, 대식세포 분화, 염증 반응 및 세포 분화의 조절과 관련이 있다. 따라서, PPAR는 비만, 당뇨병, 발암, 과형성, 죽상경화증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 관련이 있다.

또한, PPARα아고니스트는 혈장 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤을 낮추어, 고중성지방혈증, 고지혈증 및 비만 치료에 유용하다. PPARγ는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM), 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증 및 특정 악성 종양의 진행과 관련이 있다. 마지막으로, PPARβ의 활성은 HDL 수치를 증가시키는 것으로 입증되었다 (문헌[Leibowitz, WO97/28149, Aug. 1997] 참조). 보다 최근에, PPARβ선택성 아고니스트가 인슐린 저항성 중년의 레수스 원숭이에서 투여량과 관련하여 혈청 HDL-C를 증가시키고, LDL-C 및 VLDL-TG를 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [W. R. Oliver 등, PNAS, v. 98, 페이지 5306-5311, 2001] 참조).

항지혈제 및 항당뇨제는 여전히 불균일한 효과가 있는 것으로 여겨진다. 항당뇨제 및 항지혈증제 치료 효과는 제한적인데, 이러한 이유의 일부는 수용하기 어려운 부작용으로 인해 환자가 제대로 순응하지 않는다는 것이다. 이러한 부작용으로는 설사 및 위장의 거북함, 및 항 당뇨제의 경우에서의 부종, 저혈당 및 간세포독성이 있다. 또한, 각 유형의 약물이 모든 환자에게 동일하게 잘 작용하지 않는다.

상기 제시한 이유로 인해, 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있는 신규한 항지혈증제 및 항당뇨제가 요구된다. 또한, PPARβ단독의 활성 또는 PPARα 및(또는) PPARγ의 동시 활성과 조합된 PPARβ의 활성이 지질이상증 (dyslipidemia)의 치료를 처방하는데 바람직할 수 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 PPAR 활성을 변경할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 나타내어지며, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

상기 식에서,

T는 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자와 연결되어 5원 내지 8원 고리를 형성하는, 치환된 또는 비치환된, 원자수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 탄화수소-헤테로원자 쇄이고;

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고;

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않으며;

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -S(O)_p알킬, S(O)_p아릴, -(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬-, CO아릴, 시클로알킬, -CO₂알킬, -CO₂아릴, -SO₂알킬, -SO₂아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 또는 화학식 IIe로 나타낸 바와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고,

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이고;

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 치환체가 결합되어 있되,

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 모두 헤테로원자가 아니고, Y¹, Y², Y³및 Y⁴중 2개 이하의 인접한 원자가 헤테로원자이고 화학식 IIb, IIc 및 IId에서 Y¹, Y², Y³및 Y⁴가 모두 탄소가 아니다.

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc로 나타낸 바와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이고;

Z¹, Z²및 Z³은 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 치환체가 결합되어 있되,

Z¹, Z²및 Z³은 모두 헤테로원자가 아니고, 화학식 IIIa 및 IIIb에서 Z¹, Z²및 Z³이 모두 탄소 원자는 아니다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 III의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 용매 중의 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.

상기 식에서, T, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X⁰, X¹, Ar¹, m, n 및 p는 상기에 기재된 바와 동일하며; X는 할로겐이고; R¹⁰은 저급 알킬이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 포유 동물의 고콜레스테롤혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 방법이 제공된다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 그것이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 비만의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 고혈당증의 치료, 예방 또는 조절 방법이제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 죽상경화증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 고중성지방혈증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 고인슐린혈증의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 당뇨병의 치료, 예방 또는 조절 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 혈중 글루코코르티코이드, 성장 호르몬, 캐테콜아민, 글루카곤, 또는 부갑상샘 호르몬과 관련된 글루코스 장애를 나타내는 환자의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 방법에 의해 치료, 예방 또는 조절이 가능한 각 질환 상태의 경우, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 치료, 예방 또는 조절이 필요한 포유 동물에게 투여한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명은 핵 호르몬 수용체에 의해 매개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있는 화합물 및 제약학적 제제에 관한 것이며, 구체적으로는 PPAR 활성을 조절하는 화합물 및 제약학적 제제에 관한 것이다.

달리 기재되지 않는다면, 다음 정의가 사용된다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄기 및 분지쇄기 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 단일 라디칼의언급은 오직 직쇄 라디칼을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다.

본원에 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 11인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. 또한, 알킬기는 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소 원자수가 1 내지 6인 알킬기 (C_l-C₆알킬)가 유용하다.

본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하는 알킬의 부분을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. 임의로, 저급 알킬은 "C₁-C₆알킬"로 언급된다.

용어 "알케닐"은 탄소 원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등이 있다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 3중 결합을 갖는, 탄소 원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 1-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-3-부티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 1-옥티닐, 1-노니닐, 1-데시닐, 1-운데시닐, 1-도데시닐 등이 있다.

본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자가 제거됨으로써 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다. 본 발명의 알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 또한, 알킬렌기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소 원자수가 1 내지 6인 알킬렌 (C₁-C₆알킬렌)기가 유용하다.

용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 달리 언급되지 않는다면 산소, 질소 또는 황 (O, N, 또는 S) 및 술폭시 또는 술포닐 (SO 또는 SO₂)을 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 탄소 쇄 내에, 또는 탄소 쇄 말단에산소, 황 또는 질소 (수소 또는 산소에 의해 원자가가 채워짐)와 같은 하나 이상의 헤테로원자가 포함되는 알킬기를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "탄화수소 쇄"는 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄 탄화수소를 의미한다. 탄화수소 쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

본원에 사용되는 용어 "탄화수소-헤테로원자 쇄"는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄화수소-헤테로원자 쇄는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환한다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"는 탄소 쇄 내에, 또는 탄소 쇄 말단에 산소, 황, 또는 질소 (수소 또는 산소에 의해 원자가가 채워짐)와 같은 하나 이상의 헤테로원자가 포함되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "저급 알콕시" 및 "저급 티오알콕시"는 "저급 알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자수가 1 내지 6인 O-알킬 또는 S-알킬을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등이 있다. 또한, 할로알킬은 저급 알킬기의 모든 수소가 불화물로 대체된 퍼플루오로알킬을 포함할 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "아릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -SO₂알킬, -SO₂NH₂, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되거나 또는 비치환된 방향족 고리를 의미한다. 그 예로는, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용되는 용어 "아릴렌"은 방향족 고리로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 또한, 아릴렌기는 아릴에 대해 상기 열거한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 아릴에 대해 열거된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다조일, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2개의 수소 원자의 제거에 의해 탄소 원자수가 3 내지 8인 환계 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 본 발명의 시클로알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다. 또한, 시클로알킬렌기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O(CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -OCF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴이거나 또는 함께 결합하여 4원 내지 7원 고리를 형성함) 또는 -N(C_l-C₆알킬)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 탄소 원자수가 3 내지 6 (C₃-C₆알킬)인 시클로알킬렌기가 유용하다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 탄소 쇄 내에, 또는 탄소 쇄 말단에 산소, 황 또는 질소 (수소 또는 산소에 의해 원자가가 채워짐)와 같은 하나 이상의 헤테로원자가 포함된 시클로알킬렌기를 의미한다.

용어 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상 (즉, 1 내지 4개)의 헤테로원자가 혼입된 포화 또는 불포화 단환계 또는 다환계 (즉, 2환계) 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 -OH, -O(알킬), SH, S(알킬), 아민, 할로겐, 산, 에스테르, 아미드, 아미딘, 알킬 케톤, 알데히드, 니트릴, 할로알킬, 니트로, 술폰, 술폭시드 또는 C₁-C₆알킬로 임의로 치환된다. 적합한 단환계 헤테로사이클의 예로는 치환된 또는 비치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 옥세타릴이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 단환계 헤테로사이클의 예로는 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1, 3- 또는 5-트리아졸릴, 1-, 2- 또는 3-테트라졸릴, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1- 또는 2-피페라지닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 2환계 헤테로사이클의 예로는 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬기를 의미한다. 예로는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔 등이 있다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 예를 들어 N, O 및 S와 같은 4개 이하의 헤테로원자를 갖는, 4원 내지 8원의 비방향족 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예로는 2- 또는 3-테트라히드로티에노, 2- 또는 3-테트라히드로푸라노, 2- 또는 3-피롤리디노, 2-, 4- 또는 5-티아졸리디노, 2-, 4- 또는 5-옥사졸리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리디노, N-모르폴리닐 또는 N-티아모르폴리닐 또는 테트라히드로피라노가 있으나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "시클로알킬"은 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등이 있다. 시클로알킬기는 아릴에 대해 상기 기재된 치환체의 군으로부터 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 유용한 시클로 알킬에는 탄소 원자수가 3 내지 8인 시클로알킬이 포함된다.

용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유 동물을 의미한다. 환자의 예에는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함된다.

용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여하였을 때 지질이상증, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 또는 고인슐린혈증의 증상이 개선되는 본 발명의 화합물의 양이다.

용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인, 무기 및 유기 산 부가 염을 의미한다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조하거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 있다. 또한, 이들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리토 금속 기재의 양이온 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다 (예를 들어, 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌[Berge S. M. 등, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19] 참조). 유리 염기 형태는 염 형태를 염기에 접촉시킴으로써 재생될 수 있다. 용해도와 같은 물성 측면에서 유리 염기는 염 형태와 다를 수 있으나, 염은 본 발명의 목적을 위한 그들의 각 유리 염기에 상당한다.

본 발명은 PPAR 활성을 변경시킬 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -S(O)_p알킬, S(O)_p아릴,-(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이다.

본 발명의 실시양태에서, T는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O (CH₂)_0-2CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, =O, =S, -OH, -SH, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C₁-C₆알킬, -NH₂, -NHC₁-C₆알킬, -OCH₂O- 및 -N(C₁-C₆알킬)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

T의 예로는 -CH₂CH₂CO-O-, -CH₂-CH₂-O-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH=, -HC=CH-HC=N-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-HC=CH-CH₂-, -CH₂-HC=CH-, -CH₂CH₂-NH-CH₂-, -COCH=CH-O-, -O-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR⁴-, -NR⁴-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-NR⁴-, -NR⁴-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-CH₂-, -CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CO-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-, -NR⁴-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CO-NR⁴-CH₂-CH₂-, NR⁴CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NR⁴-CO- 및 -CH₂-CH₂-CO-NR⁴-가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기의 최좌측 원자가 화학식 I에서 "3"으로 표시된 원자에 부착되고, 상기 기의 최우측 원자는 화학식 I에서 "2"로 표시된 원자에 부착되는 것을 이해할 것이다.

화학식 I의 화합물의 예로는 W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, n이 1인 것이 있다.

화학식 I의 화합물의 추가의 예로는 R¹및 R²이 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹및 R²가 독립적으로 알킬인 화학식 I의 화합물의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R¹및 R²가 독립적으로 알콕시인 화학식 I의 화합물의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물의 추가의 예로는 R¹이 수소이고 R²가 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹이 수소이고 R²가 알킬 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물의 예로는 R²가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 이소부톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 또다른 예에서, 화학식 I의 T가 -Y⁴=Y³-Y²=Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴=Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²=Y¹- 또는 -Y⁴-Y³=Y²-Y¹-이다. 화학식 I의 T가 -Y⁴=Y³-Y²=Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴=Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²=Y¹- 또는 -Y⁴-Y³=Y²-Y¹-인 본 발명의 화합물의 예로는 하기 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 및 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

<화학식 IIc>

<화학식 IId>

<화학식 IIe>

식 중, W, Y, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X⁰, X¹, Ar¹, m, n 및 p는 화학식 I에서 상기 정의된 바와 동일하고,

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 각각 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 T에 대해 상기에 열거된 치환체가 결합되어 있되,

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 모두 헤테로원자가 아니고, Y¹, Y², Y³및 Y⁴중 2개 이하의 인접한 원자가 헤테로원자이고, 화학식 IIb, IIc 및 IId에서 Y¹, Y², Y³및 Y⁴가모두 탄소가 아니다.

화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 lId 및 화학식 IIe의 화합물의 예로는 W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, n이 1인 것이 있다.

화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 및 화학식 IIe의 화합물의 추가의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹및 R²가 독립적으로 알킬인 화학식 I의 화합물의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R¹및 R²가 독립적으로 알콕시인 화학식 I의 화합물의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 및 화학식 IIe의 화합물의 추가의 예로는 R¹이 수소이고, R²가 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹이 수소이고, R²가 알킬 또는 알콕시인 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 및 화학식 IIe의 화합물의 예로는 R²가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 이소부톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 또다른 예에서, 화학식 I에서 T가 -Z³=Z²-Z¹-, -Z³-Z²=Z¹-, 또는 -Z³-Z²-Z¹-이다. 화학식 I에서 T가 -Z³=Z²-Z¹-, -Z³-Z²=Z¹- 또는 -Z³-Z²-Z¹인 본 발명의 화합물의 예로는 하기 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 및 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

<화학식 IIIa>

<화학식 IIIb>

<화학식 IIIc>

식 중, W, S, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Ar¹, X⁰, X¹, m, n 및 p는 화학식 I에서 상기 정의된 바와 동일하고,

Z¹, Z²및 Z³은 각각 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 T에 대해 상기에 열거된 치환체가 결합되어 있되,

화학식 IIIa 및 IIIb에서 Z¹, Z²및 Z³은 모두 헤테로원자가 아니다.

화학식 IIIc의 화합물의 예에서, Z¹, Z²및 Z³이 모두 탄소 원자는 아니다.

화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 및 화학식 IIIc의 화합물의 예로 W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, n이 1인 것이 있다.

화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 및 화학식 IIIc의 화합물의 추가의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹및 R²가 독립적으로 알킬인 화학식 I의 화합물의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메틸, 에틸,이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R¹및 R²가 독립적으로 알콕시인 화학식 I의 예로는 R¹및 R²가 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 및 화학식 IIIc의 화합물의 추가의 예로는 R¹이 수소이고, R²가 알킬 또는 알콕시인 것이 있다. R¹이 수소이고, R²가 알킬 또는 알콕시인 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 및 화학식 IIe의 화합물의 예로는 R²가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 이소부톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, t-부틸, n-부틸 또는 이소부틸인 것이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물의 예로는 {4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-4H-크로멘-5-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-크로만-5-일옥시}-아세트산,

{5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-크로만-8-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-퀴놀린-5-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-이소퀴놀린-5-일옥시}-아세트산,

{1-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸-4-일옥시}-아세트산,

{3-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-인돌-4-일옥시}-아세트산,

{1-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-인돌-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-벤조[b]티오펜-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-벤조푸란-4-일옥시}-아세트산 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 있다.

화학식 I의 화합물의 추가의 예에는 {8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

2-[6-메틸-8-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)크로만-5-일옥시]아세트산,

2-[5-메틸-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시]아세트산,

{5-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 있다.

화학식 I의 화합물의 추가의 예에는 {7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 원할 경우, 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리로 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (entgegen) (E) 및 주잠멘 (zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.

일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 화학식 I 내지 III에 포함되고, 본 발명에서 제공된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 모든 비독성 에스테르를 포함하며, 그 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C_l-C₆알킬 에스테르가 있다. 또한, 허용되는 에스테르로는 C₅-C₇시클로알킬 에스테르는 뿐만 아니라 벤질 (이에 제한되지 않음)과 같은 아릴알킬 에스테르가 있다. C₁-C₄알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등한 것으로 여겨진다.

본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 비만, 고혈당증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증의 치료, 억제 또는 예방을 위해 환자에게 투여하기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로, 또는 부형제, 희석제 및 담체와 같은 당업계에 잘 공지된 다른 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 이 조성물은 인간 및(또는) 동물에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 대조내 (intracisternally), 질내, 복막내, 방광내, 국소 (산제, 연고제 또는 점적제) 또는 구강 또는 비내 분무로 투여할 수 있다.

비경구 주사용으로 적합한 조성물은 약리학상 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예를 들면 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트)를 들 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지 및 계면 활성제의 사용으로 유지할 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 요망될 수 있다. 흡수 지연제, 예를 들어 암모늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용으로 주사용 제약 형태의 지속 흡수가 가능할 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 들 수있다. 이러한 고체 투여형에서는, 활성 화합물을 1종 이상의 비활성의 통상적인 부형제 (또는 담체), 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 착물 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤화제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전재로도 사용할 수 있다.

정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제와 같은 고체 투여형은 장용제피 및 당업계에 잘 공지된 그밖의 것들과 같은 코팅제 및 외피로 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 위장관의 특정 부위에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 미세캡슐화 형태로, 적합하다면 1종 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 존재할 수 있다.

경구 투여용 액체 투여형으로는 제약학적으로 허용되는 유화제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 들 수 있다. 액체 투여형은 활성 화합물 뿐만 아니라 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

조성물은 이러한 비활성 희석제 이외에 보조제, 예를 들면 습윤화제, 유화제 및 침강 방지제, 감미료, 향미증진제 및 방향제를 포함할 수도 있다.

현탁액은 활성 화합물 뿐만 아니라 침강 방지제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 고무 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형으로는 연고제, 산제, 분무제 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 성분을 멸균 상태에서 요구될 수 있는 약리학상 허용되는 담체 및 임의의 방부제, 완충액 또는 추진제와 혼합한다. 안과용 제제, 안용 연고제, 산제 및 액제는 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로서 고려한다.

본 발명의 화합물은 일일 약 0.1 내지 약 2,000 mg의 범위의 투여량으로 환자에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 kg인 보통의 성인의 경우, 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나 사용되는 구체적인 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 심도 및 사용된 화합물의 약리 활성을 비롯한 많은 요인들에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자들에게 잘 공지되어 있다.

<본 발명의 화합물의 제조>

본 발명은 유기 합성 분야에 있어서 숙련자들에게 통상적인 여러가지 방법으로 합성될 수 있는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물들은 합성 화학자들이 전형적으로 이용하는 방법 및 합성 화학계 숙련자들에게 일반적으로 공지된 이 방법들의 조합 또는 변형과 함께 하기에 기재된 방법 및 실시예에 따라 합성될 수 있다. 본 발명에서의 화합물의 합성 경로는 하기에 요약된 방법으로만 제한되지는 않는다. 당업자들이라면 하기에 요약된 반응식을 이용하여 본 발명에서 청구된 화합물을 합성할 수 있을 것이라 생각된다. 각 화합물은 다양한 관능기를 도입하기 위하여 조건들을 조작하는 것이 필요할 수 있다. 당업자들에게 일반적으로 공지된 다양한 보호기를 필요로 할 수 있다. 필요한 경우, 적합한 유기 용매계로 용출하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제할 수 있다. 필요한 경우, 또한 역상 HPLC 또는재결정화를 이용할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I 내지 III의 화합물은 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 용매 중의 하기 화학식 C의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

<화학식 B>

그 후, 생성된 에스테르를, 예를 들어 가수분해를 통해 에스테르를 산으로 전환시키는 다양한 공지 방법으로 화학식 I 내지 III의 화합물로 전환시킨다. 유용한 아릴 할라이드는, 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸이다. 화학식 IIa 내지 IIe의 화합물에 대한 합성 경로는 T가 상기 정의된 바와 같이 -Y⁴=Y³-Y²=Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴=Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²=Y¹- 또는 -Y⁴-Y³=Y²-Y¹-인 경우 제공된다. 화학식 IIIa 내지 IIIc의 화합물의 제조는 T가 상기 정의된 바와 같이 -Z³=Z²-Z¹-, -Z³-Z²=Z¹- 또는 -Z³-Z²-Z¹-인 경우 제공된다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 반응식 1 내지 3에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1은 본 발명의 화합물을 위한 별법의 제조를 제공한다. 반응식 1과 관련하여, 화학식 A의 화합물을 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 및 페닐요오드(III)비스(트리플루오로아세테이트)와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성시킨다. 그 후, 화학식 C의 화합물을 메탄올 중의 디티오트레이톨로 B를 환원시킴으로써 제조한다. 이어서, 화학식 C의 화합물을 할라이드 화합물 D로 알킬화하여 화합물 E를 형성시킨다. 유용한 아릴 할라이드 화합물 D는, 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸이다. 그 후, 화학식 E의 화합물을 THF 중의 LiOH로 비누화하여 최종 화합물 F를 수득한다. 화합물 F는 화학식 I로 기재된 본 발명의 화합물에 해당한다.

화학식 IIa 내지 IIe의 화합물에 대한 합성 경로는 T가 상기 정의된 바와 같이 -Y⁴=Y³-Y²=Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴=Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²=Y¹- 또는 -Y⁴-Y³=Y²-Y-인 경우 제공된다. 화학식 IIIa 내지 IIIc의 화합물의 제조는 T가 상기 정의된 바와 같이 -Z³=Z²-Z¹-, -Z³-Z²=Z¹- 또는 -Z³-Z²-Z¹-인 경우 제공된다.

반응식 2는 W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, R¹⁰이 메틸이고, n이 1인 경우, 반응식 1의 화학식 A로의 합성 경로를 제공한다. 반응식 2와 관련하여, 그 후 화학식 G의 화합물을 메틸 브로모아세테이트와 알킬화하여 화학식 A'의 화합물을 수득한다.

반응식 3은 W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, R¹⁰이 메틸이고, n이 1인 경우반응식 1의 화합물 B로의 별법의 합성 경로를 제공한다. 반응식 3과 관련하여, 화학식 H 의 화합물을 브롬 및 티오시안산나트륨의 혼합물로 티오시안화하여 화학식 J의 화합물을 수득한다. 화학식 J의 화합물은 상업적 공급처로부터 얻거나 또는 당업자에게 공지된 합성법으로 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 J의 화합물을 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 화학식 B의 화합물을 수득한다.

반응식 4는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 또다른 별법의 방법을 제공한다. 반응식 4와 관련하여, 화학식 K의 화합물을 칼륨 트리이소프로필실란티오레이트 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)과 반응시킨 후, 생성된 생성물을 불화세슘으로 환원시켜 화학식 C의 화합물을 생성한다. 화학식 K의 화합물은 상응하는 화합물의 브롬화, 상업적 공급처 또는 당업자에게 공지된 합성법으로부터 구할 수 있다. 그 후, 화학식 C의 화합물을 할라이드 화합물 D로 알킬화하여 화합물 E를 형성시킨다. 유용한 아릴 할라이드 화합물 D는, 예를 들어 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸이다. 이어서, 화학식 C의 화합물을 THF 중의 LiOH로 비누화하여 최종 화합물 F를 수득한다. 화합물 F는 화학식 I로 기재된 본 발명의 화합물에 해당한다. 화학식 IIa 내지 IIe의 화합물에 대한 합성 경로는 T가 상기 정의된 바와 같이 -Y⁴=Y³-Y²=Y¹, -Y⁴-Y³-Y²-Y¹, -Y⁴=Y³-Y²-Y¹-, -Y⁴-Y³-Y²=Y¹- 또는 -Y⁴-Y³=Y²-Y¹-인 경우 제공된다. 화학식 IIIa 내지 IIIc의 화합물의 제조는 상기 정의된 바와 같이 T가 -Z³=Z²-Z¹-, -Z³-Z²=Z¹- 또는 -Z³-Z²-Z¹-인 경우 제공된다.

하기의 비제한적 기재는 또한 화학식 I 내지 III의 화합물의 합성법을 예시한다.

<실시예 1>

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 1)의 합성

크로만-5-올 (화합물 1A)의 제조

75 ㎖의 탈기된 EtOH/THF (3:1) 중의 5-히드록시-크로멘-4-온 (문헌[J. Het. Chem, 13, 1976, 211] 참조) (2.5 g, 15.4 m㏖) 및 HCl(c) 1 ㎖의 용액에 10 ％ Pd/C (0.5 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 1 atm H₂(g)의 분위기하에 교반하였다. 그 후, Pd/C를 여과 제거하고, 여액을 수거하고, 진공하에 농축하여 후속 사용하기에 충분히 순수한 2.1 g (91 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.

(크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1B)의 제조

50 ㎖의 아세토니트릴 중의 크로만-5-올 (2.1 g, 14 m㏖), 메틸 브로모아세테이트 (1.6 ㎖, 16.8 m㏖) 및 탄산세슘 (6.8 g, 21 m㏖)의 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, PS-트리스아민 스캐빈져 수지를 가온된 용액에 가한 후, 30 분 더 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 수거하고, 100 ㎖ 에테르로 희석시키고, 염수 (1 x 50 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 후속 사용하기에 충분히 순수한 2.1 g (68 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.

(8-티오시아네이토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1C)의 제조

30 ㎖의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 중의 (크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (2.1 g, 9.4 m㏖) 및 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 (2 ㎖, 14.1 m㏖)의 교반 용액을 N₂분위기하에 페닐요오드(III)비스(트리플루오로아세테이트)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 10 ％ EtOAc/헥산에서 40 ％ EtOAc/헥산으로)로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (1.3 g, 50 ％)을 수득하였다.

(8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1D)의 제조

30 ㎖의 MeOH 중의 (8-티오시아네이토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (1.3 g, 4.6 m㏖), 디티오트레이톨 (910 ㎎, 6 m㏖) 및 KH₂PO₄(4.6 ㎖의 0.02M 용액)의 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 10 ％ EtOAc/헥산에서 35 ％ EtOAc/헥산으로)로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (710 ㎎, 61％)을 수득하였다.

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 1E)의 제조

15 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 (8-머캅토-크로만-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (410 ㎎, 1.6 m㏖), 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸 (564 ㎎, 1.9 m㏖) 및 탄산세슘 (787 ㎎, 2.4 m㏖)의 용액을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 10 ％ EtOAc/헥산에서 35 ％ EtOAc/헥산으로)로 정제하여 표제 화합물 (95 ％)을 수득하였다. IR (박막) ㎝^-1: 1759;

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 (화합물 1)의 제조

5 ㎖의 THF 및 1 ㎖의 물에 용해되어 있는 {8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르를 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (327 ㎎, 7.8 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2 N HCl로 약 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ㎖) 중으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 진공하에 농축하였다. 클로로포름/헥산으로부터 재결정하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (750 ㎎, 96 ％)을 수득하였다.

IR (박막) ㎝^-1: 1745;

<실시예 2>

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 2)의 합성

4-티오시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (화합물 2A)의 제조

5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (1 g, 6.8 m㏖)을 25 ㎖의 MeOH에 용해시켰다. 티오시안산나트륨 (1.76 g, 22 m㏖) 및 브롬화나트륨 (0.7 g, 6.8 m㏖)을 가하고, 5 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 브롬 (1.2 g, 7.48 m㏖)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 오렌지색 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 염수를 가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사분리하고, 농축하였다. 정상 크로마토그래피하여 표제 생성물 (1.28 g, 92 ％)을 수득하였다.

(4-티오시아네이토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸에스테르 (화합물 2B)의 제조

표제 화합물을 화합물 2A를 이용하여, 실시예 1B와 유사한 방식으로 제조하였다.

(4-머캅토-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 2C)의 제조

표제 화합물을 화합물 2B를 이용하여, 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조하였다.

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (2D)의 제조

표제 화합물을 화합물 2C를 이용하여, 실시예 1E와 유사한 방식으로 제조하였다.

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 2)의 제조

표제 화합물을 화합물 2D를 이용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 166-167 ℃; IR (박막) ㎝^-1: 2928, 1744, 1711, 1326, 1245, 1118;

<실시예 3>

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 3)의 합성

4-티오시아네이토-나프탈렌-1-올 (화합물 3A)의 제조

표제 화합물을 실시예 2A와 유사한 방식으로 제조하였다.

(4-티오시아네이토-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (3B)의 제조

표제 화합물을 화합물 3A를 이용하여, 실시예 1B와 유사한 방식으로 제조하였다.

(4-머캅토-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3C)의 제조

표제 화합물을 화합물 3B를 이용하여, 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조하였다.

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 3D)의 제조

표제 화합물을 화합물 3C를 이용하여, 실시예 1E와 유사한 방식으로 제조하였다.

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산 (화합물 3)의 제조

표제 화합물을 화합물 3D를 이용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 181-183 ℃; IR (박막) ㎝^-1: 2924, 1719, 1323, 1110;

<실시예 4>

2-[6-메틸-8-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)메틸티오)크로만-5-일옥시]아세트산 (화합물 4)의 합성

5-메톡시-2-메틸페놀 (화합물 4A)의 제조

1500 ㎖의 에틸 아세테이트 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 (30.4 g, 0.20 ㏖), 팔라듐/탄소 (10 ％, 50 ％ 물, 30 g), 진한 HCl (15 ㎖)의 혼합물을50 psi에서 실온으로 밤새 수소화한 후, 셀라이트 (Celite 등록상표)을 통해 여과하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

4-메톡시-1-메틸-2-퍼히드로피란-2-일옥시벤젠 (화합물 4B)의 제조

디클로로메탄 (250 ㎖) 중의 실시예 4A로부터의 생성물 (18.6 g, 0.135 ㏖)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (28.4 g, 0.338 ㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.70 g, 6.75 m㏖)를 실온에서 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 (40 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기물을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 양호한 순도의 4B를 수득하였다.

단계 3. 3-아이오도-4-메톡시-1-메틸-2-퍼히드로피란-2-일옥시벤젠 (화합물 4C)의 제조

헵탄 (500 ㎖) 중의 실시예 4B로부터의 생성물 (27.1 g, 0.122 ㏖)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 73.2 ㎖, 0.183 ㏖)을 0 ℃에서 가하였다. 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 600 ㎖의 디에틸 에테르 중의 요오드 (52.6 g)의 용액을 0 ℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 (800 ㎖)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 800 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 티오황산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 양호한 순도의 4C를 수득하였다.

2-아이오도-4-메틸-3-퍼히드로피란-2-일옥시페놀 (화합물 4D)의 제조

소듐 에탄티오레이트 (80 ％, 12.62 g, 0.12 ㏖)을 200 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 중의 실시예 4C로부터의 생성물 (20.88 g, 0.06 ㏖)의 용액에 가한 후, 혼합물을 160 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 2 N HCl을 가하여 pH 6 내지 7로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

4-(3-브로모프로폭시)-3-아이오도-1-메틸-2-퍼히드로피란-2-일옥시벤젠 (화합물 4E)의 제조

200 ㎖의 DMF 중의 실시예 4D로부터의 생성물 (20.04 g, 0.06 ㏖)에 수소화나트륨 (광유 중의 60 ％, 4.8 g, 0.12 ㏖)을 0 ℃에서 적가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1,3-디브로모프로판 (14.54 g, 0.072 ㏖)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

6-메틸-5-퍼히드로피란-2-일옥시크로만 (화합물 4F)의 제조

250 ㎖의 THF 중의 실시예 4E로부터의 생성물 (13.65 g, 0.030 ㏖)에 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 13.2 ㎖, 0.033 ㏖)을 -78 ℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

6-메틸크로만-5-올 (화합물 4G)의 제조

에탄올 (200 ㎖) 중의 실시예 4F로부터의 생성물 (94.96 g, 0.02 ㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (600 ㎎)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 양호한 순도의 4G를 수득하였다.

메틸 2-(6-메틸크로만-5-일옥시)아세테이트 (화합물 4H)의 제조

100 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 실시예 4G로부터의 생성물 (3.28 g, 0.020 ㏖), 메틸 브로모아세테이트 (3.36 g, 0.022 ㏖) 및 탄산세슘 (9.77 g, 0.030 ㏖)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 500 ㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 양호한 순도의 4H를 수득하였다.

메틸 2-(8-시아노티오-6-메틸크로만-5-일옥시)아세테이트 (화합물 4I)의 제조

15 ㎖의 메탄올 중의 실시예 4H로부터의 생성물 (4.72 g, 0.02 ㏖), 티오시안산나트륨 (6.48 g, 0.08 ㏖) 및 브롬화나트륨 (2.06 g, 0.02 ㏖)의 교반 용액 에 15 ㎖의 메탄올 중의 브롬 (3.52 g, 0.022 ㏖) 용액을 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 브롬 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에 약 5 ㎖로 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 수거하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

메틸 2-(6-메틸-8-술파닐크로만-5-일옥시)아세테이트 (화합물 4J)의 제조

100 ㎖의 메탄올 중의 실시예 4I로부터의 생성물 (5.16 g, 17.6 m㏖), 디티오트레이톨 (5.43 g, 35.2 m㏖) 및 0.2 M 칼륨 디히드로겐포스포네이트 (25 ㎖)의 용액을 질소하에 1 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ㎖)에 넣은 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

메틸 2-[6-메틸-8-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)크로만-5-일옥시]아세테이트 (화합물 4K)의 제조

실시예 4J로부터의 생성물 (0.80 g, 3.0 m㏖)을 20 ㎖의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 후, 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 (0.96 g, 3.3 m㏖)을 가하고, 이어서 탄산세슘 (1.95 g, 6.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

단계 12. 2-[6-메틸-8-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)크로만-5-일옥시]아세트산 (화합물 4)의 제조

실시예 4K로부터의 생성물 (1.58 g, 2.98 m㏖)을 20 ㎖의 THF 및 4 ㎖의 물의 혼합물에 용해시킨 후, 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (0.38 g, 9.0 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 3으로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 표제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하였다. 융점 203.5-205.5 ℃;

<실시예 5>

2-[5-메틸-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시]아세트산 (화합물 5)의 합성

4-(2-브로모에톡시)-3-아이오도-1-메틸-2-퍼히드로피란-2-일옥시벤젠 (화합물 5A)의 제조

30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 4D (8.0 g, 0.023 ㏖), 1,2-디브로모에탄 (14.54 g, 0.072 ㏖) 및 탄산세슘 (23.25 g, 0.069 ㏖)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액에 500 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 양호한 순도의 5A를 수득하였다.

5-메틸-4-퍼히드로피란-2-일옥시-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (화합물 5B)의 제조

100 ㎖의 테트라히드로푸란 및 30 ㎖의 헥산 중의 실시예 5A로부터의 생성물 (7.27 g, 0.0164 ㏖)에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.9 ㎖, 0.0196 ㏖)을 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.

5-메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-올 (화합물 5C)의 제조

메탄올 (50 ㎖) 중의 실시예 5B부터의 생성물 (3.5 g, 0.014 ㏖) 및 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 (0.7 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

(4-히드록시-5-메틸-(2,3-디히드로벤조[2,3-b]푸란-7-일))티오카르보니트릴 (화합물 5D)의 제조

표제 화합물을 20 ㎖의 무수 메탄올 중의 실시예 5C로부터의 생성물 (1.47 g, 0.0098 ㏖), 티오시안산나트륨 (2.6 g, 0.03 ㏖), 브롬화나트륨 (0.99 g, 0.0098 ㏖) 및 브롬 (1.67 g, 0.0107 ㏖)을 사용하여, 실시예 2A와 유사한 방식으로 제조하였다.

메틸 2-(7-시아노티오-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시)아세테이트 (화합물 5E)의 제조

표제 화합물을 50 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 실시예 5D로부터의 생성물 (1.98 g, 0.0095 ㏖), 메틸브로모아세테이트 (1.60 g, 0.010 ㏖) 및 탄산세슘 (4.6 g, 0.014 ㏖)을 사용하여, 실시예 1B와 유사한 방식으로 제조하였다.

메틸 2-(5-메틸-7-술파닐-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시)아세테이트 (화합물 5F)의 제조

표제 화합물을 40 ㎖의 메탄올 중의 실시예 5E로부터의 생성물 (2.6 g, 0.0093 ㏖), 디티오트레이톨 (1.85 g, 0.0119 ㏖) 및 0.2 M 칼륨 디히드로겐포스페이트 (4.42 ㎖)를 사용하여, 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조하였다.

메틸 2-[5-메틸-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일) }메틸티오)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시]아세테이트 (화합물 5G)의 제조

표제 화합물을 25 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 실시예 5F로부터의 생성물 (600 ㎎, 2.36 m㏖), 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 (760 ㎎, 2.59 m㏖) 및 탄산세슘 (1.54 g, 4.72 m㏖)을 사용하여, 실시예 1E와 유사한 방식으로 제조하였다.

2-[5-메틸-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시]아세트산 (화합물 5)의 제조

표제 화합물을 15 ㎖의 테트라히드로푸란/물 혼합물 (10:1) 중의 실시예 5G로부터의 생성물 (1.0 g, 0.0019 ㏖) 및 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (0.25 g, 0.0058 ㏖)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 157-158 ℃. MS m/z 496 (M+1).

<실시예 6>

{5-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 6)의 합성

{5-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 6A)의 제조

표제 화합물을 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 및 (7-머캅토-5-메틸-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1D에기재된 바와 유사한 방식으로 제조)로부터 실시예 1E와 유사한 방식으로 제조하였다. MS m/z 508 (M+1).

{5-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 6)의 제조

표제 화합물을 실시예 6A의 생성물로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 184 ℃;

<실시예 7>

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 7)의 합성

인단-4-올 (화합물 7A)의 제조

디클로로에탄 중의 4-히드록시-인단-1-온 (5.0 g, 33.7 m㏖), 소듐 시아노보로히드리드 (6.4 g, 101.1m㏖) 및 요오드화아연 (32.3 g, 101.1 m㏖)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각 전에 50 g의 SiO₂를 통해 여과하고, 디클로로에탄으로 더 용출하였다. 여액을 수거하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 가하고, 생성된 백색 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 수거하고, 진공하에 농축하여 후속 사용하기에 충분히 고순도인 4.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.

7-티오시아네이토-인단-4-올 (화합물 7B)의 제조

표제 화합물을 실시예 7A로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 2A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS m/z 192 (M+1).

(7-머캅토-인단-4-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7C)의 제조

7-티오시아네이토-인단-4-올 (실시예 7B) (1.47g, 7.7 m㏖), 탄산세슘 (3.77g, 11.6 m㏖) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.24g, 8.08 m㏖)를 주변 온도에서 4 시간 동안 20 ㎖의 아세토니트릴에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실시예 2D의 조건하에 처리하여 표제 생성물을 수득하였다. MS m/z 239 (M+1).

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 7D)의 제조

표제 화합물을 실시예 7C로부터의 생성물 및 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸을 사용하여, 실시예 1E와 유사한 방식으로 제조하였다. MS m/z 494 (M+1).

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산 (화합물 7)의 제조

표제 화합물을 실시예 7D로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

<생물학적 분석>

본 발명의 화합물은 당업자들이 통상적으로 사용하는 표준 분석법으로 PPAR 조절 활성을 갖는 것으로 증명되었다. 따라서, 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제제는 고콜레스테롤혈증 및 고지질혈증을 치료, 예방 또는 조절하는데 유용하다.

A. 선택성 측정

1. 시험 A. HepG2 간암 세포주를 이용한 일시적 형질감염 분석.

hPPARα, hPPARβ 또는 mPPARγ 키메릭 수용체, 및 루시퍼라아제 리포터 유전자를 조절하는 바이러스 E1B 프로모터의 상류인 효모 상류 활성화 서열 (UAS)을 함유하는 리포터를 코딩하는 발현 플라스미드로 HepG2 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 플라스미드 pRSVβ-gal을 사용하여 형질감염 효율을 조절하였다. HepG2 세포를 10 ％ FBS 및 1 μM 불필수 아미노산이 보강된 DMEM에서 생장시켰다. 1일째에, 세포를 2.5 x 10⁶개/디쉬로 100 ㎜ 디쉬로 나누고, 37 ℃/5 ％ CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일째에, 키메릭 수용체, 루시퍼라아제 리포터 유전자 및β-gal을 코딩하는 플라스미드 DNA로 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 각 100 ㎜ 디쉬에 대해, 루시퍼라아제 리포터 (PG5E1b) DNA 15 ㎍, Gal4-PPAR 키메릭 수용체 DNA 15 ㎍ 및 β-gal 플라스미드 DNA 1.5 ㎍을 튜브 내의 opti-MEM 1.4 ㎖와 혼합하였다. 리포펙타민 (LipoFectamine)-2000 시약 28 ㎕를 튜브 내의 opti-MEM 1.4 ㎖에 가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 희석된 리포펙타민-2000 시약을 DNA 혼합물과 합하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 신선한 배양액을 세포의 각 100 ㎜ 디쉬에 가한 후, 리포펙타민 2000-DNA 혼합물 2.8 ㎖를 배양액 14 ㎖을 함유한 100 ㎜ 디쉬에 적가하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 3일째에, 세포를 100 ㎜ 디쉬에서 트립신화하고 96 웰 플레이트에 다시 재플레이팅하였다. 세포를 배양액 150 ㎕에서 각 웰당 2.5 x 10⁴개의 세포로 플레이팅하고, 배양액으로 희석한 화합물 50 ㎕를 가하였다. 첨가된 시험 화합물은 50 μM 내지 50 pM 범위였다. 화합물을 가한 후, 플레이트를 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 세포를 PBS 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해시키고, EG&G 베톨드 마이크로루매트 (Bethold MicroLumat) LB96P 발광 측정기에서 제작자의 추천에 따라 트로픽시 (Tropix 등록상표)의 듀얼-라이트 루시퍼라아제 키트 (Dual-Light luciferase kit)를 사용하여 루시퍼라아제 및 β-gal 활성을 측정하기 위한 처리를 하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism 상표명) 프로그램을 사용하여 EC₅₀값을 얻었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARβ 모두에 대해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증에 대한 중요한 치료 용도를 가질 것이다. 본 발명의 화합물의 Hep G2-h알파 EC₅₀("EC₅₀-α") 데이타 및 Hep G2-h베타 EC₅₀("EC₅₀-β") 데이타를 하기 표 1에 나타내었다.

실시예	Hep G2-hβEC₅₀nM	Hep G2-hαEC₅₀nM
1	187	402694
2	52	2966
3	76	3581
4	45	1761
5	0.8	52
6	133	191
6	34	2716

제제

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 지질이상증, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 고중성지방혈증 또는 고인슐린혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 다른 제제를 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 질병을 예방 및 치료하기 위해 포유류에게 편리하게 투여하기 위한 제제로 만든다.

하기 예는 본 발명에 의해 제공되는 전형적인 제제를 더 예시한다.

제제 1

성분	양
화학식 Ⅰ-III의 화합물	0.5 내지 800 mg
나트륨 벤조에이트	5 mg
등장성 염수	1000 ㎖

상기 성분들을 환자에게 Ⅳ 투여하기 위해 혼합하고, 염수에 용해하였다.

제제 2

성분	양
화학식 Ⅰ-III의 화합물	0.5 내지 800 mg
미세결정질 셀룰로오즈	400 mg
스테아르산	5 mg
이산화규소	10 mg
당, 당과	50 mg

성분들을 균일하게 블렌딩하고, 환자에게 경구 투여용으로 매우 적합한 정제로 압축하였다.

제제 3

성분	양
화학식 Ⅰ-III의 화합물	0.5 내지 800 mg
건조 전분	250 mg
마그네슘 스테아레이트	10 mg

성분들을 합하고, 분쇄하여 환자에게 투여되는 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기에 적합한 물질을 수득하였다.

제제 4

성분	양 중량 ％/총 중량
화학식 Ⅰ-III의 화합물	1 내지 50
폴리에틸렌 글리콜 1000	32 내지 75
폴리에틸렌 글리콜 4000	16 내지 25

성분들을 용융으로 합한 후, 총 중량 2.5 g을 함유하는 주형에 부었다.

본 발명의 실시양태가 예시 및 기재되었지만, 이들 실시양태는 본 발명의 가능한 모든 형태를 예시 및 기재하려는 것은 아니다. 오히려, 본 명세서에 사용된용어는 제한하려기 보다는 설명하기 위한 용어이며, 본 발명의 취지와 범주에 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

T는 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자와 연결되어 5원 내지 8원 고리를 형성하는, 치환된 또는 비치환된, 원자수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 탄화수소-헤테로원자 쇄이고;

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고;

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않으며;

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -S(O)_p알킬, S(O)_p아릴, -(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬-, CO아릴, 시클로알킬, -CO₂알킬, -CO₂아릴, -SO₂알킬, -SO₂아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이다.
제1항에 있어서, T가 -CH₂CH₂CO-O-, -CH₂-CH₂-O-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH=, -HC=CH-HC=N-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-HC=CH-CH₂-, -CH₂-HC=CH-, -CH₂CH₂-NH-CH₂-, -COCH=CH-O-, -O-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR⁴-, -NR⁴-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-NR⁴-, -NR⁴-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-CH₂-, -CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CO-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-NR⁴-, -NR⁴-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CO-NR⁴-CH₂-CH₂-, NR⁴CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NR⁴-CO- 또는 -CH₂-CH₂-CO-NR⁴-인 화합물.
하기 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId 또는 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

<화학식 IIc>

<화학식 IId>

<화학식 IIe>

상기 식에서,

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 치환체가 결합되어 있되,

Y¹, Y², Y³및 Y⁴는 모두 헤테로원자가 아니고, Y¹, Y², Y³및 Y⁴중 2개 이하의 인접한 원자가 헤테로원자이고 화학식 IIb, IIc 및 IId에서 Y¹, Y², Y³및 Y⁴가 모두 탄소는 아니고;

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고;

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않고;

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -S(O)_p알킬, S(O)_p아릴, -(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬-, CO아릴, 시클로알킬, -CO₂알킬, -CO₂아릴, -SO₂알킬, -SO₂아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이다.
하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약학적으로허용되는 염.

<화학식 IIIa>

<화학식 IIIb>

<화학식 IIIc>

상기 식에서,

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고;

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않고;

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -S(O)_p알킬, S(O)_p아릴, -(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬-, CO아릴, 시클로알킬, -CO₂알킬, -CO₂아릴, -SO₂알킬, -SO₂아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이고;

Z¹, Z²및 Z³은 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로원자로서, 탄소 원자와 헤테로원자에는 각 원자의 원자가가 채워지도록 충분한 수의 수소 원자 또는 치환체가 결합되어 있되,

Z¹, Z²및 Z³은 모두 헤테로원자가 아니고, 화학식 IIIa 및 IIIb에서 Z¹, Z²및 Z³이 모두 탄소 원자는 아니다.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O이고, Y가 존재하지 않으며, n이 1인 화합물.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²가 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소이고, R²가 알킬또는 알콕시인 화합물.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소이고, R²가 알콕시인 화합물.
{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-4H-크로멘-5-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-크로만-5-일옥시}-아세트산,

{5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-4-옥소-크로만-8-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-퀴놀린-5-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-이소퀴놀린-5-일옥시}-아세트산,

{1-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸-4-일옥시}-아세트산,

{3-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-인돌-4-일옥시}-아세트산,

{1-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-1H-인돌-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-벤조[b]티오펜-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-벤조푸란-4-일옥시}-아세트산,

{8-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-크로만-5-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

{4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-나프탈렌-1-일옥시}-아세트산,

2-[6-메틸-8-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)크로만-5-일옥시]아세트산,

2-[5-메틸-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메틸티오)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-4-일옥시]아세트산,

{5-메틸-7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산,

{7-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-인단-4-일옥시}-아세트산으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항의 화합물의 치료적 유효량을 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료, 예방 또는 조절이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 인슐린 비의존성 당뇨병을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
제1항의 화합물의 치료적 유효량을 고지혈증의 치료, 예방 또는 조절이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 고지혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
제1항의 화합물의 치료적 유효량을 고콜레스테롤혈증의 치료, 예방 또는 조절 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 고콜레스테롤혈증을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
제1항의 화합물의 치료적 유효량을 죽상경화증의 치료, 예방 또는 조절이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 죽상경화증을 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.

<화학식 A>

<화학식 B>

상기 식에서,

X는 할로겐이고;

X⁰및 X¹은 독립적으로 O 또는 S이고;

Ar¹은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

T는 2번 위치의 탄소 원자가 3번 위치의 탄소 원자와 연결되어 5원 내지 8원 고리를 형성하는, 치환된 또는 비치환된, 원자수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄 또는 탄화수소-헤테로원자 쇄이고;

W는 O, S, CH₂, CR⁴R⁵, NR³, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고;

Y는 존재하지 않거나, O 또는 CR⁴R⁵이되,

W가 O, S 또는 NR³일 경우 Y는 CR⁴R⁵이거나 또는 존재하지 않고, W가 CH₂또는 CR⁴R⁵일 경우 Y는 O이거나 또는 존재하지 않으며;

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, -O-(CH₂)_pCF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -CF₃, -OCF₃, -S(O)_n알킬, S(O)_p아릴, -(CH₂)_mOR³, -(CH₂)_mNR⁶R⁷, -COR³, -CO₂H, -CO₂R³또는 -NR⁶R⁷이고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이거나, 또는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CO알킬-, CO아릴, 시클로알킬, -CO₂알킬, -CO₂아릴, -SO₂알킬, -SO₂아릴이거나, 또는 함께 결합하여 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;

m은 0 내지 5이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이다.