TW200400027A

TW200400027A - Compounds that modulate PPAR activity

Info

Publication number: TW200400027A
Application number: TW092104847A
Authority: TW
Inventors: Xue-Min Cheng; Noe Ouano Erasga; Gary Frederick Filzen; Andrew George Geyer; Chitase Lee; Kalidas Trivedi Bharat
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2004-01-01
Also published as: OA12781A; IS7399A; WO2003074052A1; GT200300053A; ZA200406491B; PL372971A1; CO5601013A2; EP1485091A1; AU2003207891A1; US20030207916A1; KR20040091694A; MXPA04008624A; NO20044245L; CN1638768A; BR0308221A; UY27704A1; US6833380B2; CA2476580A1; PE20031010A1; JP2005524665A

Description

200400027 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）

【發明所屬技術領域;J 發明領域本發明係關於可被用以治療由核激素受體所媒介之病 5 症的化合物，特別有關於調節PPAR活性之化合物及藥學配方。

L· ^tT H 發明背景高膽固醇血症、高血脂症及糖尿病已知為動脈粥樣硬 10 化及冠狀心臟疾病發作的危險因子。高膽固醇血症及高血脂症的特徵為過高的血膽固醇及血脂。血膽固醇庫通常視飲食上由腸所攝取的膽固醇，以及整個身體，特別是肝臟的膽固醇生物合成。血漿中之膽固醇多載於含載脂蛋白質 B的月曰蛋白上，例如低密度脂蛋白（LDL)和極低密度脂蛋白 15 (VLDL)。當LDL和VLDL水平昇高時，即有人類疾病中之冠狀動脈的危險。相反地，高密度脂蛋白（HDL)中所載膽固醇的水平高時，可以對抗冠狀動脈疾病（Am. Med.， 1977; 62:707-714) 〇他汀（statins)類可能是降血脂藥劑最重要的代表。此 20等化合物抑制和細胞的膽固醇生物合成過程中之速度限制步驟有關的HMG-CoA還原酶。代表性的他汀類包括阿托伐他汀（at.Vastatin)、洛伐他汀（1〇傾如叫、普拉伐他汀 (pravastatin)，及西伐他汀（Simvastatjn)。此等化合物的效力視LDL受體調節而定。其他重要的抗血脂藥劑包括 200400027 玖、發明說明 (fibrates)，例如 gemfibril和 clofibrate ;膽酸多價螯合劑（bile acid sewuestrants)，例如消膽胺（cholestyramine)和 colestipol 、普羅布考(Pr〇bucol)、煙酸類似物(nicotinic acid analogs)。目前已有許多口服抗糠尿病製劑被研發出來。最常用 5 的降血糠藥為磺醯脲。磺醯脲通常用以刺激胰島素。二曱雙脈（biguanide metformin)通常用以增進胰島素敏感性並降低肝糖的排出。Acarbose被用來限制飯後血糖過高的情形。四氫嗔唾-2,4·雙酮類（thiazolidine_2,4-diones)被用以增進胰島素作用而不增加胰島素的分泌。 10 過氧小體增生活化受體（Peroxisome Proliferator

Activation Receptors，PPAR)和許多生物過程和疾病狀態，包括高膽固醇血症、高i脂症及糖展病相關。PPARs為轉錄因子的核受體超科之成員，包括類固醇、曱狀腺和維他命D受體。其等在控制調節脂質代謝的蛋白質之表現上扮 15 演一角。此外，PPARs為脂肪酸和脂肪酸代謝物所激活。有三種PPAR的亞型PPAR a、PPAR β(亦稱PPAR δ)及PPAR γ 。各受體顯現一種不同的組織表現型式，而且在結構不一樣的化合物中活性不同。例如PPAR γ在脂肪組織中表現得最豐富，在骨骼肌肉、心臟、腸、腎、血管内皮細胞和平 20 滑肌細胞，以及巨噬細胞中則是低水平。PPAR受體與胰島素敏感度的調節和血糖水平、巨噬細胞分化、發炎反應，以及細胞分化相關。因此，PPARs與肥胖、糖尿病、致癌作用、增生、動脈粥樣硬化、高血脂、高膽固醇血症相關聯。 8 200400027 玖、發明說明另夕卜，PPAR α激動劑降低三酸甘油酉旨和LDL膽固醇，因此在治療高甘油S旨血症、高血脂症與肥胖症上有效。 PPAR γ與非胰島素依賴性的糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)、高血壓、冠狀動脈疾病、高血 5 脂症症與特殊惡性腫瘤相關。最後，PPAR β的活性顯示在增加 HDL 水平上（Leibowitz，WO 97/28149, Aug. 1997·)。晚近，有一種PPAR β選擇性激動劑被報導為在胰島素-抗性的中年恒河猴，血清中DHL-C表現出一劑量相關的增加，而LDL-C和 VLDL-TG則是減少（W. R. Oliver et al·，PANS， 10 ν· 98, ρρ· 5306-5311，2001)。抗脂血症及抗糖尿病製劑仍然被認為效果不一致。抗糖尿病和抗脂血症的治療被認為效果有限，部份係因不能被接受的副作用造成病患順應性差所致。這些作用包括腹篇和腸胃不適，而在抗糖尿病的情形中，則是有水腫、高 15 血糖和肝毒性。此外，每一型的藥物都無法在所有病患身上產生一樣好的效果。針對上述原因，需要有一種可以單獨或組合使用之新穎的抗脂血症及抗糖尿病製劑。此外，在設計血脂異常的治療上，可能需要單獨取PPAR β活化作用，或者同時與 20 PAR α及/或PPAR γ活化作用相組合。【發明内容】發明概要本發明提供可以改變PPAR活性之化合物。本發明之化合物係以式I表示： 200400027 玖、發明說明

或其一藥學上可接受鹽類，其中： T為一飽和或不飽和，經取代或未經取代之具有3至6 5個原子的碳氫鏈或碳氫-雜原子鏈，其中2號碳原子與3號碳原子連結而形成五員至八員環； w 為 Ο、s、CH2、CR4R5、NR3、亞環烷基 (cycloalkylene)，或雜亞環烧基（heter〇cycl〇alkylene); Y或不存在，或為〇或CR4R5，其中 10 當貿為〇、S或NR3時，丫為^^或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，γ為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烷基、-0-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、-〇h、-Sh、-CF3、-S(0)p 烷基 _、_s(〇、芳基 _、^CH2)m〇R3、_ 15 (CH2)mNR6R7、-C0R3、C〇2 η。-C〇2R3_ 或撕〜7 ; R為氣、烧基、細基、快基或芳基； R4和R5各自獨立分別為氫、烷基、烯基、炔基或芳基 10 200400027 玫、發明說明或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； R6和R7各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基、 CO烧基、-CO芳基、環烷基、_c〇2烷基、-C02芳基、·8〇貌基、-S〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有1至3個雜廣 5 子的四至七員環； X0和X1各自獨立，分別為0或S ;

Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為0至5 ; η為0至5 ;且 10 ρ為0至2。在一具體實施態樣中，本發明提供以式Ila、lib、lie 、lid或式lie所系的化合物：

Ila lib

11 200400027 玖、發明說明

He

lid

或其等之一藥學上可接受鹽類，其中： W為〇、S、CH2、cr4r5、撒3、環烯基，或雜環烯基； 7或不存在，或為Ο或CR4R5，其中當W為〇、S或NR3時，γ為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，γ為〇或不存在； R1和R—各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烷基、-0-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基…〇H、-SH、-CF3 -S(0)p烧基-、-S(0)p芳基-、-(CH2)m〇R3、-(CH2)mNR6R7 12 200400027 玖、發明說明、-COR3、-C02 H-、C〇2R3_，或_ nr6r7 ; R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R和R各自獨立為氫、烷基、烯基、快基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； 5 以和117各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基、-C0 烷基、-CO芳基、環烷基、_c〇2烷基、-c〇2芳基、_s…烷基、-so2芳基，或鍵結在一起而形成一含有⑴個雜原子的四至七員環； X0和X1各自獨立，分別為0或S ; 10 Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為0至5 ; η為0至5 ; ρ為0至2 ;且 Υ1、Υ2、Υ3和Υ4各自獨立，分別為一個碳原子或一個 15雜原子，其中該碳原子和該雜原子鍵結至足夠數目的氫原子或取代基以使各原子的原子價完整，但是γ1、γ2、γ3和 Υ4不是全部為雜原子，且γ〗、Υ2、Υ3和Υ4中，不能有兩個以上的相鄰原子為雜原子，並且sIIa、nb、IIc、IId和式 lie中，Υ1、Y2、Y3和Y4不是全部為碳。

20 本發明之一具體實施態樣提供式Ilia或式mb或式IIIC 所示之化合物， 13 200400027 玖、發明說明

γ°

IIIc 或其等之一藥學上可接受鹽類，其中： W為Ο、s、CH2、CR4r5、NR3、亞環烧基，或雜亞環 5 烷基； Y或不存在，或為〇或cr4r5，其中當W為Ο、s或NR3時，Y為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，丫為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵 14 200400027 玖、發明說明烷基、-0-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、_〇H、_SH、_ CF3、-S(0)p 烷基 _、-S(0)p 芳基 _、·(cHJmOR3、· (CH2)mNR6R7、-COR3、-C02 Η-、-C02R3-，或-NRV ; R3為氫、院基、婦基、炔基或芳基； 5 “和r5各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； R和R各自獨立，分別為氫、烧基、稀基、快基、烷基、-co芳基、環烷基、-c〇2烷基、_c〇2芳基、_s〇2烷 10基、-S〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有〗至3個雜原子的四至七員環； x〇和χ1各自獨立，分別為Ο或S ; A〆為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為〇至5 ; 15 η為〇至5 ; Ρ為0至2 ;且 ζ Ζ和ζ各自獨立，分別為一個碳原子或一個雜原〃中Θ故原子和該雜原子鍵結至^夠數目的氫原子或取代基以使各原子的原子價完整，前提是ζ^ζ2和Ζ3不是 20全部為雜原+，而且式叫和式nib中，Ζ4和Ζ3不是全 σΡ為Ζ反原子。本‘月之另貫施態樣提供一種式化合物之製備方法。本發明之方法包含使 15 200400027 玖、發明說明

在一例如碳酸絶之驗的存在下，於一溶劑中與

反應，其中 5 T、Rl、R2、R3、R4、R5、r6、R7、x〇、, Λ、Ar1、m 、11和口係如上所述； X為一鹵素；且 R1()為一環烷基。本發明之另一實施態樣提供一種藥學組成，其中包含式！和-或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑，或_劑匕。3 本發明之另一實施態樣提供—種治療、預防或控制哺乳動物之高膽固醇血症的方法。該方法包含對有需要的哺乳類動物投與一治療有效量之本發明化合物。本發明之另-實施態樣提供一種治療、預防或控制肥 15 胖症的方法。本；月之另Μ施悲樣提供一種治療、預防或控制高血糖症的方法。本發明之另-實施態樣提供一種治療、預防或控制動脈粥樣硬化的方法。 16 200400027 玖、發明說明本發明之另一實施態樣提供-種治療、預防或控制高甘油酯血症的方法。本發明之另-實施態樣提供_種治療、預防或控制高胰島素血症的方法。預防或控制糖本發明之另一實施態樣提供一種治療尿病的方法。本' 月之另一貫施悲樣提供一種治療表現出與環循糖皮貝類固醇、生長激素、兒茶酉分胺、膜升糖素，或甲狀旁腺激素相關的葡萄糖疾病之病患的方法。 10 為能以本發明之方法對各種疾病狀態有效地加以治療、預防或控制，一治療有效量之本發明化合物被投與有需要的哺乳類。本發明之另一實施態樣提供一種製造式以匕合物的方法。 t實施方式]I 15 發明之詳細說明除非另有記載，將採用下述定義：烷基、烷氧基、烯基、炔基等同時表示直鏈及分枝鏈狀的基團；但是個別的原子團，例如“丙基，，則僅包括直鏈基團，一分枝鏈狀異構物例如“異丙基”將特別指明。 20 此處所使用之“烷基，，一詞係指一碳原子數從1至11的直鏈或分枝鏈狀烴基，例如甲基、乙基、n_丙基、異丙基、η-丁基、sec-丁基、異丁基、价卜丁基、卜戊基、n_己基，以及其它類似者。烷基也可以被一或多個選自低烷氧基、低硫代烷氧基（lower thioalkoxy)、-0(CH2)〇_2CF3、鹵素 17 200400027 玖、發明說明、硝基、氰基、=0、=S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、 COAw 烷基、-NH2、-NHCu 烷基、-CONR，R，，，或-Nfu 烧基）2 ’其中R’和R”各自獨立，分別為烧基、烯基、炔基、芳基’或鍵結在一起而形成一個四至七員環。有用的烧 5 基具有1至6個碳原子（Cw烷基）。此處所使用之“低烧基”一詞係指烧基之一子集，意指具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈狀碳氫基團，包含例如，甲基、乙基、η-丙基、異丙基、n_ 丁基、sec_丁基、異丁基、ieri-丁基、η-戊基、n_己基，及類似物。選擇性地 10 將低烷基表示為“Cw烷基”。 “烯基’’一詞意指具有2至12個碳原子之直鏈或分枝鏈狀的不飽和碳氳基團，包含例如，乙烯基、丙烯基、2_ 丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、i-戊烯基、2-戊烯基、弘甲基-3-丁烯基、己烯基、2-己烯基、弘己烯基、％庚烯 15基、丨-辛烯基、丨-壬烯基、ι-癸烯基、1-十一碳烯基、卜十二碳稀基，及類似物。 “炔基”一詞意指具有2至12個碳原子之直鏈或分枝鏈狀而至少有一三鍵之碳氫基團，包含例如，卜丙炔基、卜丁炔基、3-丁炔基、卜戊炔基、3_戊炔基、3_甲基丁炔 2〇基、丨-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、卜辛炔基、卜壬炔基、1-杂快基、1·十_碳炔基、i•十二碳快基，及類似物。此處所採用之“亞烷基，，一詞意指從具有1至1〇個碳原子之直鏈或分枝鏈狀的飽和煙基，藉移除2個氮原子而衍生成之二價基，例如，亞甲基、^―亞乙基、^•亞乙基 18 200400027 玖、發明說明、1，3-亞丙基、2,2-二甲基亞丙基，及類似物。本發明之亞烧基可以任意地被取代。亞烧基亦可被一或多個選自低烷基、低烷氧基、低硫代烷氧基、-GKCHJgjCFs、_素硝基、氰基、=0、=S、·0ί1、-SH、-CF3、_<：〇2Ρί、_C02CN6 5 烷基、-ΝΗ2、-NHCw烷基、-CONR，R，，，或 _n(Ci_6烷基）2 取代，其中R’和R”各自獨立，分別為烷基、烯基、炔基、芳基，或鍵結在一起而形成一個四至七員環。有用的亞烧基具有1至6個碳原子（Cw亞烧基）。 “鹵素’’一詞包含氯、氟、漠和埃。 10 此處所使用之‘‘雜原子，，一詞除非有其他說明，代表氧、氮，或硫（Ο、N、S)，以及硫氧基（sulf0xyl)或磺醯基 (SO或 so2)。此處所使用之“雜烷基，，一表示一烷基在其碳鏈中含有一或多個例如氧、硫，或氮（其原子價以氫或氧而達到完 15 整），或者形成碳鏈終端。此處所使用之“烴鏈，，一詞表示2至6個碳原子所形成之一直鏈烴。烴鏈可任意地為一或多個選自低烷基、低烷氧基、低硫代烷氧基、-〇(CH2)〇-2CF3、鹵素、硝基、氰基、 =0、二S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、-C〇2Cl_6烧基一贿2 20 、-NHCw烷基、-C0NR，R，，，或-N(c“6烷基）2所取代，其中R’和R”各自獨立，分別為烷基、烯基、炔基、芳基，或鍵結在一起而形成一個四至七員環。此處所使用之“烴-雜原子鏈，，係指一烴鏈，其中一個或多個碳原子被一雜原子所取代。烴-雜原子鏈任意 19 200400027 玖、發明說明地為一或多個選自低烷基、低烷氧基、低硫代烷氧基 -〇(CH2)0-2CF3、鹵素、石肖基、氰基、=0、=S、-OH 、-SH、_CF3、_C02H、-CC^Cu烷基、_NH2、-NHCw烷基、-CONR，R，，，或-NCCu烷基）2所取代，其中R，和R，，各 5 自獨立，分別為烷基、烯基、炔基、芳基，或鍵結在一起而形成一個四至七員環。此處所使用之“雜亞烷基，，一詞係指一如上所述之亞烷基團在其碳鏈中含有一或多個如氧、硫，或氮（其原子價以氫或氧而達到完整），或者形成碳鏈終端。 10 此處所使用之“低烷氧基，，和“低硫代烷氧基，，一詞係指如上所述之從1至6個碳的低烷基之〇烷基或S-烷基。此處所使用之“鹵烷基，，一詞係指一如上所述之低烷基帶有至少一個_素取代基，例如，氯甲基、氟甲基，或三氟甲基，及類似物。鹵烧基亦可包含全氟烧基，其中一低烷基之所有的氫都被氟取代。此處所使用之“芳基，，一詞係指一芳香環，或未被取代 ’或任意為1至4個選自低烧基、低烧氧基、低硫代烧氧基、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-C02H、-CC^Ck 烷基、-NH2、-NHCw烷基、-S02烷基、-S02NH2、-CONR’R，， 20 ，或-Ν((ν6烷基）2的取代基所取代，其中R’和R”各自獨立，分別為烷基、烯基、炔基、芳基，或鍵結在一起而形成一個四至七員環。舉例而言，包含但不限定於苯基、2 -氯苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、 4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯 20 200400027 玖、發明說明基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-曱基苯基、4-氯-2-甲基苯基、 4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-曱基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二曱基苯基、3,4-二甲基苯 5 基，及類似者。此處所使用之“亞芳基”一詞係指從一芳香環衍生來的二價基團。亞芳基亦可以被一或多個如上所列之芳基的取代基所取代。此處所使用之“雜芳基”一詞係指一芳香環含有一或多 10 個雜原子。雜芳基可為一或多個在芳基中所列舉之基團所取代。雜芳基之例包含但不限於°塞吩基（thienyl)、咬喃基 (furanyl)、咐洛基（pyrrolyl)、咐^ 唆基（pyridyl)、喊 σ定基 (pyrimidyl)、口米峻基（imidazolyl)、口比嗔基（pyrazinyl)、σ惡 σ坐基（oxazolyl)、σ塞唾基（thiazolyl)、苯并σ塞吩基 15 (benzothienyl)、°引 π朶基（indolyl)、°查°林基（quinolinyl)、異口奎淋基(丨3(^1^11〇1丨11}^)，°奎°坐琳基(quina-zolinyl)，和類似物。此處所使用之“亞環烷基”一詞係指從一具有3至8個碳原子之環狀飽和烴經移除2個氫原子而衍生成之二價基團。本發明之亞環烷基可以任意地被取代。亞環烷基 20 亦可被一或多個選自低烷基、低烷氧基、低硫代烷氧基、-O(CH2)0_2CF3、鹵素、硝基、氰基、=0、、-OH、-SH 、-CF3、-0CF3、-C02H、-C02C"烷基、-NH2、-NHC].6 烷基、-CONR’R”，或-N(Ci_6烷基）2所取代，其中R’和R” 各自獨立，分別為烷基、烯基、炔基、芳基，或鍵結在一 21 200400027 玖、發明說明起而形成一個四至七員環。有用的亞環烷基具有3至6個碳原子（C3.6烷基）。此處所使用之“雜亞環烷基”一詞係指一亞環烷基在其碳鏈上含有一或多個如同氧、硫或氮（原子價藉氫或氧而 5 獲得完整）之雜原子，或形成碳鏈的終端。 ‘‘雜環”一詞意指飽和或不飽和之單-或多環（即雙環）結合了一或多個（即1-4個）選自N、Ο和S之雜原子。雜環被任思地以-OH、-0(烧基）、SH、S(烧基）、胺、鹵素、酸、酉旨、醯胺、肺、烧基酮（alkyl ketone)、酸、腈、鹵烧基、硝 10 基、颯、亞颯或(^-6烷基。合適的單環雜環基之例包含但不限於飽和或不飽和σ塞吩基、咬喃基、σ比H各基、咪嗤基、吡唑基（pyrazolyl)、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基 (triazolyl)、四唑基（tetrazolyl)、π比啶基（pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基（pyrimidinyl)、哌啶基（piperidinyl)、吡咯烷基 15 (pyrrolidinyl)、哌嗪基（piperazinyl)、氮雜環丁烷 (azetidinyl)、吖丙啶基（aziridinyl)、嗎啉基（morpholinyl) 、硫雜環丁烷基（thietanyl)、氧雜芳基（oxetaryl)。單環雜環基之例包含但不限於1-,2-,4-,或5-咪峻基、1-，3-，4-，或5-咄唑基、2-，4-，或5·噻唑基、3-，4-，或5-異噻唑基、2-，4-5或 20 5-噁唑基、3-，4-，或5-異噁唑基、1-，3-，或5-三唑基、1-，2-，或3-四唑基、2-吡嗉基、2·，4、或5-嘧啶基、1-,或2-哌嗉基、2-，3-，或4-嗎啉基。合適的雙環雜環基之例包含但不限於中氮茚（indolizinyl)、異氮雜茚基（isoindolyl)、笨并呋喃基 (bezofuran-yl)、苯并噻吩基（benzothienyl)、苯并噁唑基 22 200400027 玖、發明說明 (benzoxazolyl)、苯并味。坐基（benzimidazolyl)、σ奎琳基 (quinolinyl)、異 ϋ查琳基（iSOqUin〇Hnyi)、σ奎嗤琳基 41^1^2〇111^1)、1-，2、3-，4-,5-，6-，或7-吲。朶基、1-，2-，3、4-55-，6-，或7-中氮茚基、^^^，^，-，或了-異吲哚基、〕·^-，^ 5 ，5-，6_，或7_苯并噻吩基、2-54-，5-，6-，或7-苯并噁唑基、1-，2_ ，4-，5-，6-，或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喳啉基，和 1- ，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異。奎琳基。 “環婦基”一詞意指環院基上有一或多個碳_碳雙鍵。具體例包含環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環丁二稀 10 、環戊二烯及類似物。 “雜環烧基’’一詞意指四至八員，至多具有四個例如Ν 、Ο和S之雜原子的非芳香環。雜環烷基之例包含但不限於 2- 或3-四氫嗔吩基（2-或3-tetrahydrothieno)、2-或3-四氫吱喃基（2-或 3-tetrahydrofurano)、2-或 3-吡咯烷基（2-或 3-15 pyrrolidino)、2、4-或 5-噻唑烷基（2-，‘或 5-thiazolidino)、 2-，4-或惡唾烧基（2-，4-或 5-oxazolidino)、2-，3_ 或 4呢唆子基（2-，3-或4-piperidino)、N-嗎啉基或队硫嗎啉基（N_ thiamorpholinyl)或四氫吡喃基（tetrahydropyrano) 〇 “環烷基”一詞意指一飽和烴環，包含例如環丙基、環 20 丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基及類似物。環烷基可任意地為1至3個如上所述之芳基的取代基所取代。有用的環烷基包含具有3至8個碳原子者。 “病患一詞意指包括人類在内之所有哺乳類。病患之例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔子。 23 200400027 玖、發明說明一“治療有效量”係本發明 , H ^ 化口物，在投與一個病患打曰改善異常異常血脂症、〜非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、间血糖症、高膽固醇血症、一呵血月日症、動脈粥樣硬 5 10 15 20 、商甘油醋血症或高胰島素血症的一種徵狀之量。 “藥學上可接受鹽類，，—詞係指本發明之化合物的相當無毋性之無機和有機酸添加。該等鹽類可以在該等化合物之最終分離和純化期間於原位製備，或者透過分別使經過純化的化合物以其游離驗形式與一合適的有機或無機酸反應，並分離藉而形成之鹽類。代表性的鹽類包含氫溴酸鹽硫酸鹽、硫酸氫鹽、石肖酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、賴鹽、笨甲酸鹽、乳酸鹽、碟酸鹽、甲苯石黃酸鹽、轉樣酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥轴酸鹽、酒石酸鹽、萘甲磺酸 I (naphthalate mesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽（laurylsu丨phonate)等鹽類及類似物。其等亦包含以鹼金屬或鹼土金屬為基礎的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物，以及無毒性之銨、季銨，及胺陽離子，包含但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二曱胺、三曱胺、二乙胺、乙胺和類似物（參見，例如Berge S M·，以Μ.，

Pharmaceutical Salts，” J. Pharm. Sci·，1977; 66:1-19，併於此處做參考）。游離鹼形式可以過使鹽類與一鹼接觸而再生。儘管游離鹼可能和鹽類在物理性質，例如溶解度上有所差異’但是鹽類和其各自的游離在供本發明之目的所用上是相等的。 24 200400027 玖、發明說明本發明提供可以改變PPAR活性之具有式I的化合物：

或其一藥學上可接受鹽類，其中： T為一飽和或不飽和，經取代或未經取代之具有3至6 個原子的碳氫鏈或碳氫-雜原子鏈，其中2號碳原子與3號碳原子連結而形成五員至八員環； W為Ο、S、CH2、CR4R5、NR3、亞環烧基，或雜亞環烷基； Y或不存在，或為〇或CR4R5，其中當W為〇、S或NR3時，Y為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，Y為〇或不存在； R和R各自獨立’分別為氫、低烧基、低烧氧基、鹵烧基、-0-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、·〇Η、-SH、-CF3 、-烧基…-S(0)p芳基-、_(CH2)mOR3、-(CH2)mNR6R7 、-COR3、-C02H-、-C02R3-，或-NR6R7 ; R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； 25 200400027 玖、發明說明 R4和R5各自獨立分別為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； R6和R7各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基、_c〇烷基、-CO芳基、環烷基、-C02烷基、-C02芳基、-S02烷 5 基、-s〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有1至3個雜原子的四至七員環；和X1各自獨立，分別為0或S ;

Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為0至5 ; 10 η為0至5 ;且 ρ為0至2。在本態樣中，Τ任意地為1或多數選自包含低烷基、低烷氧基、低硫代烷氧基、-0(CH2)G_2CF3、鹵素、硝基、氰基、=0、=S、-OH、-SH、-CF3、-C02H、-C02CW烷基 15 、-NH2、-NHC].6烷基、-0CH20-，和-Νβυ烷基）2。 τ之例包括但不限於-ch2ch2co-o-、-ch2-ch2-o-co-、-CH2-CH2_CH2-CH2- 、-HC=CH-HC=CH- 、-N=CH- HC=CH-、-HC=N-HC=CH-、-HC=CH-N=CH-、-HC=CH-HC=N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-CH2-、-CH2-HC=CH- 20 ch2-、-ch2-hoch-、-ch2ch2-nh-ch2-、-coch=ch-o-、-o-ch=ch-co-、-ch=ch-nr4-、-nr4-ch=ch-、-ch=ch-ch2-、-ch2ch2-nr4-、nr4-ch2-ch2-、-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-、-ch2-ch2-co-、-ch2-co-ch2-、-co-ch2- CH2- > -CH2-CH2-CH2-CO- ' -CO-CH2-CH2-CH2- ' -CH2-CO- 26 200400027 玫、發明說明 CH2-CH2-、_CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-nr4-ch2-ch2-CH2-、_0_CH2_CH2_Ch2…cH2媽- CH2-0-、-CO-NR4-CH2-CH2-、-NR4-CO-CH2-CH2-、-CH2_ ch2-nr4-c〇-和-CH2-Ch2-CO,叭。此等基團最左邊的原子連結於式I中標不為“3”的原子，而此等基團最右邊的原子則是連結於式I中標示為“2”的原子。式I化合物之例包含貨為〇，γ不存在，而11為1者。 10 15 20 式I化合物其他的例子包含…和化2各自獨立，分別為氫、烷基’或烷氧基者。式]；化合物中R1和r2各自獨立，分別為烧基之例包含但不限於r^r2&自獨立，分別為甲基、乙基、異丙基、η-丙基、t_ 丁基、n•丁基，或異丁基者。式I化合物中r>r2各自獨纟，分別為院氧基之例包含但不限於和h自獨立，分別為甲氧基、乙氧基、旦丙氧基、n_丙氧基、t.丁氧基、η_τ氧基，或異丁氧基者。〃式1化合物其他的例子包含Rl為氫，而R2為貌基或烧乳基者。式】化合物中厌1為氫，而r2為燒基或烧氧基之例包含但不限於R2為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、η-丙氧基 t· 丁氧基、丁氧基、显丁轰其田甘 …、丁减、甲基、乙基、異丙基、η-丙基、t-丁基、基，或異丁基者。 2在本發明化合物之其他例中，式I中之τ^γ4=γ3_ Υ 4 …Υ4·γ3_γ、γ1· Υ -Υ -Υ ^ -Υ4.γ3.γ2 = γ1_ 或-，γ3_γ2_γι_。本發明化合物中， Y2r3 _rr，Yi-、·〜、二::二: 成Υ-Υ.Υ-Υ-之例包含但不限於式⑴、式仍、以、式 27 200400027 玖、發明說明 lid，及lie的化合物：

Y'

28 200400027 玖、發明說明或其藥學上可拉受鹽類；其中：w、y、r】、r2、r3、r4 、R5、R6、r7、χ〇、χΐ 】 κ Λ入Ar、m、η和ρ與上述式；[之定義相同；且 ίο 15 20 γ1、γ2、γ3和γ4各自獨立，分別為-個碳原子或—個雜原子，其中该石反原子和該雜原子鍵結至足夠數目的氣原子或上面所列之Τ的取代基以使各原子之原子價完整，复前提在4於¥1、Υ2、γ3和γ4不全是雜原子’而且γ1、γ/、、 γ3和γ4中不能有多於兩個相鄰原子為雜原子，並且在式瓜、lie、和式„d中，Υ]、γ2、全是碳原子。式II、式Ila、式lib、IIc、式IId，及IIe的化合物之例包含W為〇，γ不存在，且11為丨者。式π、式IIa、式IIb、IIc、式IId，及…化合物之其他例包含R1和R2各自獨立，分別為氯、烧基，或烧氧基者。式11式Ila、式lib、lie、式IId，及IIe化合物中尺丨和尺2各自獨立，分別為烧基之例包含但不限於r丨和尺2各自獨立，分別為甲基、乙基、異丙基、n•丙基、t 丁基、n_丁基，或異丁基者。式„、式IIa、式仍、山、式仙，及以化合物中R^R2各自獨立’分別為烧氧基之例包含但不限於R丨何2各自獨立’分別為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基t_T氧基、n_丁氧基’或異丁氧基者。式II、式IIa、式lib、Ilc、式IId，及IIe化合物之其他 |J匕3 R為氯’而尺2為烧基或院氧基者。式II、式IIa、式 He式IId，及ne化合物中…為氫，而γ為烷基或烷氧基之例包含但不限純2為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 29 200400027 玖、發明說明 η-丙氧基、t-丁氧基、η-丁氧基、異丁氧基、甲基、乙基、異丙基、η-丙基、t-丁基、η_ 丁基，或異丁基者。在本發明化合物之其他例中，式^之丁為_ζ3=ζ2_ζ1_ 、-z'zkz1-、或Ζβ-Ζ1-。本發明化合物中，式艸之丁為zkz'z1-、-Z^ZLZ1-、或Ζ3-Ζ2-Ζ】_之例包含但不限於式Ilia、式Illb及IIIc的化合物：

或其藥學上可拉受鹽類；其中·· W、Z、RI、r2、R3、R4 、R5、R6'R7、’又^心^和續上述^之定義 30 200400027 玖、發明說明相同；且 Z、Z和Z各自獨立，分別為一個碳原子或一個雜原子，其中該碳原子和該雜原子鍵結至足夠數目的氣原子或上面所列之T的取代基以使各原子之原子價完整，其前提 5在於式Ilia和式mb中，Z1、Z>Z3不全是雜原子。式mc 化合物之一例為Z、Z和z3全部都是碳原子。式III、式Ilia、式Ilib和111〇化合物之例包含冒為〇，γ 不存在，且η為1者。式III、式Ilia、式Ilib和nIc化合物之其他例包含…和 ίο r2各自獨立，分別為氫、烷基，或烷氧基者。式ΠΙ、式 Ilia、式Illb和IIIc化合物中自獨立，分別為燒基之例包含但不限於R1和R2各自獨立，分別為甲基、乙基、異丙基、η-丙基、t-丁基u基，或異丁基者。化合物中R1和R2各自獨立，分別為烷氧基之例包含但不限於…和 15 R各自獨立’分別為曱氧基、乙氧基、異丙氧基、η·丙氧基、t·丁氧基、η-丁氧基’或異丁氧基者。式III、式Ilia、式Illb和Iiic化合物之其他例包含…為氫，而R2為烧基或烧氧基者。式m、式ma、式肠和叫化合物中R1為氫，而R2為烧基或烧氧基之例包含但不限於 20 R2為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、η-丙氧基、t_T氧基、 π-丁氧基、異丁氧基、甲基、乙基、異丙基、n_丙基、卜丁基、η-丁基，或異丁基者。式I化合物之例包括 {4 [4-甲基-2-(4-二氟甲基-苯基）基甲硫基] 31 200400027 玖、發明說明氧代-5,6,7,8-四氫-萘-1-基氧代}-乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naphthalen-l-yloxy}-acetic acid ； 5 {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基:噻唑-5-基曱硫基]-8- 氧代-5,6,7,8-四氫-萘-卜基氧代}•乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naphthalen-l-yloxy}-acetic acid ; 10 {4-[4-甲基-2-(4·三氟甲基-苯基）-噻唑·5·基曱硫基]·7- 氧代-5,6,7,8-四氫-萘-1-基氧代}-乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naphthalen-1-yloxy}-acetic acid ； 15 {4-[4-甲基- 2-(4-三氟曱基-苯基）-°塞°坐-5-基甲硫基]-6- 氧代-5,6,7,8·四氫-萘-1-基氧代}-乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naphthalen-1-yloxy}-acetic acid ； 20 {5-[4-甲基- 2-(4 -三氣曱基-苯基）-1¾ σ坐-5-基甲硫基]-4- 氧代-4Η-苯并二氫吡喃-8-基氧代}-乙酸 {5-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-4-oxo-4H-chroman-8-yloxy}-acetic acid ； {8-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-4- 32 200400027 玖、發明說明氧代-4H-苯并二氫吡喃-5-基氧代卜乙酸 { 8-[4-methy 1-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-4-oxo-4H-chroman-5-yloxy}-acetic acid ； {8-[4-甲基-2· (4-三氟甲基·苯基）-°塞17坐-5-基曱硫基]-4-5 氧代-苯并二氫吡喃-5-基氧代}•乙酸 {S-l^-methyU-G-trifluoro-methyl-phenyG-thiazol-S-ylmethylsulfanylH-oxo-chroman-S-yloxyPacetic acid ; {5-[4-甲基- 2-(4-三氣甲基-苯基）-σ塞σ坐-5-基甲硫基]-4 _ 氧代-苯并二氫吡喃-8-基氧代}-乙酸 10 {5-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-4-oxo-chroman-8-yloxy}-acetic acid ； {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-喳琳-5 -基氧代}-乙酸 {8-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-15 ylmethylsulfanyl]-quinolin-5-yloxy}-acetic acid ；甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-異喳啉-5-基氧代卜乙酸 {8-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-isoquinolin-5-yloxy}-acetic acid ； 20 {1-甲基-7-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-1Η -苯并咪唑-4 -基氧代卜乙酸 {1 -methyl-7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-y lmethy lsul fany 1] - lH-benzo-imidazol-4-yloxy}-acetic acid ; 33 200400027 玖、發明說明 {3-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-1Η-苯并咪唑-4-基氧代卜乙酸 {3-methyl-7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-lH-benzo-imidazol-4-yloxy}-acetic 5 acid ； {7-[4-曱基- 2- (4-二氣曱基-苯基）-°塞。坐-5-基甲硫基]_ 1H-吲嵘-4-基氧代卜乙酸 {7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-lH-indol-4-yloxy}-acetic acid ； 10 {1-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-1Η-σ引0朶-4-基氧代}-乙酸 { 1-methyl-7-[4-methy 1-2-(4-tri-fluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-lH-indol-4-yloxy}-acetic acid ； {7-[4-甲基- 2- (4-二氣甲基-苯基）-嗔17坐-5-基甲硫基]苯 15 弁[b]17塞吩-4-基乳代}-乙酸 {7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-benzo[b]thiophen-4-yloxy}-acetic acid ； {7 -[4·甲基-2-(4-二氣甲基-苯基）-1¾17坐-5-基甲硫基]-苯并呋喃-4-基氧代}-乙酸 20 { 7-[4-methy l-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5- ylmethylsulfanyl]-benzofuran-4-yloxy}-acetic acid ；及其等之藥學上可接受鹽類。式I化合物之其他例包括 {8-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-苯 34 200400027 玖、發明說明并二氫吡喃-5-基氧代}-乙酸 { 8-[4-methy 1-2-(4-trifluoromethy 1-phenyl )-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-chroman-5-yloxy}-acetic acid ； {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基甲硫基]-5 5,6,7, 8-四氫-萘-1-基氧代}-乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-5,657,8-tetrahydro-naphtha_len- 1-yloxy}-acetic acid ； {4-[4·甲基-2_(4-三氣甲基-苯基）-0塞〇坐-5·基甲硫基]-10 萘-1-基氧代}-乙酸 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-naphthalen-l-yloxy}-acetic acid ； 2-[6-甲基-8-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-(l，3-噻唑-5-基）}甲硫基）-苯并二氫吡喃-5-基氧代]-乙酸 15 2-[6-methyl-8-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-(153-thiazol-5-yl)}methyl-thio)-chroman-5-yloxy]-acetic acid ； 2-[5-甲基-7-({4-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-(1，3-噻唑· 5-基）}甲硫基）-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基氧代]•乙酸 20 2-[5-methyl-7-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)ph,enyl]- (1 ?3-thiazol-5-yl)} methylthio)-2?3-dihydrobenzo[b]furan-4-yloxyj-acetic acid ； {5-甲基-7-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代}-乙酸 35 200400027 玖、發明說明 {5-methyl-7-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-indan-4-yloxy}-acetic acid ;及其等之藥學上可接受鹽類。式I化合物之另一例包含 5 {7-[4·甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代}-乙酸 |7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-indan-4-yloxy}-acetic acid ；及其藥學上可接受鹽類。 10 本發明之特定化合物具有一或多個對掌性中心，而各個中心可能存在R或S構型。本發明包含所有非鏡像異構、鏡像異構和差向異構型，以及其等之合適的混合物。如果需要，可以利用本項技藝中之習知方法取得立體異構，例如以對掌色譜柱（chiral chromatographic column)分離立體 15 異構物。此外，本發明化合物亦可以幾何異構物的形式存在。本發明包含所有的順式（cis)、反式（trans)、順（syn)、反 (anti)、相反（entgegen，E)和共同（zusammen，Z)異構物，及其專之合適的混合物。 2〇某些情況中，化合物可以互變異構物的形式存在。在式I-III的範圍中包含所有的互變異構物，且由本發明提供。本發明包含本發明化合物之所有藥學上可接受的無毒性S旨類，包括CrC6烷基酯，其中烷基為一直鏈或分枝鏈。可接受之酯類亦包含c5-c7環烷基酯，以及芳烷基酯， 36 200400027 玖、發明說明例如但不限於；基。以Cl-C4烷基酯為佳。本發明化合物之酯類可以依據傳統的方法製備。此外’本發明化合物可以和藥學上可接受溶劑，如水、乙醇及類似物共同以非溶劑化形式及溶劑化形式存在。 5通常，溶劑化形式被認為和非溶劑化形式同樣適合本發明之目的。本發明化合物適合於投與一病患以治療、控制或預防非胰島素依賴性糖尿病、高膽固醇血症、高血脂症、肥胖症、高血糖症、動脈粥樣硬化、高甘油酯血症和高胰島素 10血症島素。如前所述，該等化合物可單獨，或做為含有其他成份如賦形劑、稀釋劑和載劑等所有屬此項技藝之公知成分的組成配方之一部分而投與一病患。該等組成可以經口、經直腸、非腸道（靜脈、肌内，或皮下）、腦池内 (intracistemal)、陰道内、腹膜内、膀胱内、局部（粉劑、 15軟膏或滴劑），或當做頰或鼻喷霧劑投與人類及/或動物。適合用於非腸道注射的組合物可包含生理上可接受之無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及無菌粉劑以供再製成無菌的可注射溶液或分散劑。合適的水及非水載劑、稀釋劑、溶劑或賦形劑之例包含水、乙醇、多元 20醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似物），其等之合適的混合物’植物油（如撖欖油），和可注射之有機酯，例如油酸乙酯。適當的流動性可透過例如，使用一例如卵磷脂之包衣、在分肢劑的情形中藉維持所需的粒子尺寸，以及藉表面活性劑而加以維持 37 200400027 玖、發明說明此等組合物亦可含有佐劑，例如保存濕潤、乳化和和調配劑。防止微生物的活動可藉各抗細菌和抗真菌劑，例如對經基苯甲酸醋(parabens)、氣代丁醇、⑲、山梨酸和類以物加以確保。亦可依需要而含有等張劑，例如糖、氣化納和類似物。可注射的藥學劑型之延長吸收可藉使用延遲吸收的助劑’例如單硬脂酸銘和明膠而獲致。曰 10 15 20 供口服之固態劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在此種固態劑型中’有效化合物與至少—種惰性的習用賊形劑（或載劑），例如棒檬酸鈉或磷酸二每，或⑷填充劑或增賴，例如搬粉、乳糖，及石夕酸（sil心aeid);(b)M劑，例㈣甲基纖維辛、海藤酸鹽、明缪、聚乙稀。比嘻烧_、蔗糖和阿拉伯取.⑷ 致濕劑，例如甘油；⑷崩解劑，例如洋菜、碳㈣、馬铃薯或木薯澱粉、藻酸、特定的絡合石夕酸鹽（咖咖咖一 silic蜂碳酸鈉；⑷溶解抑，例如石速劑，例如季錄化合物；⑷濕潤劑，例如十六燒醇和甘油單硬脂醯酯；（h)吸附劑，例如高嶺土和、七土，及⑴潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固能心I g二醇、十二烧基硫酸納’或其等之混合物。在膠囊任胗震>5劑和丸劑的情形中，各劑型亦可含有緩衝劑。一種類似型式的固態組成物亦可在軟質和硬質填充的明膠膠囊中’使用像是乳糖及高分、 ν1里的聚乙二醇及類似物，而當做填充劑使用。固恶劑型如片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以製 38 200400027 玫、發明說明成含有包衣與外殼，像是腸溶性包衣和其他此項技藝中所習知者。其等可以含有不透明劑，而且也可以是一種在腸道的特定部分以延遲模式釋放有效化合物的組成。可以採用的包埋組成物之例為聚合物質及朦。有效化合物，如果 5 口適’亦可以和上述賦形劑之_❹者—起呈現微膠囊狀。供口服之液態劑型包含藥學上可接受之乳劑、溶液、懸〉于液、糖漿和馳劑。除了有效化合物以外，液態劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑，像是水或其他溶劑，加溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙酉曰苄醇，笨甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特別是棉花籽油、花生油、玉米胚牙油、撖欖 :匕麻油和之麻油，甘油、四氫糠醇⑽ alcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及此荨物質之混合物和類似物。除了此種惰性稀釋劑以外，組成物亦可含有佐劑，像是濕潤劑、乳化和懸浮劑、增甜劑、調味劑和香味劑懸浮液除有效化合物外可以含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇（ethoxylated isostearyl alcohols)、聚氧乙烯山木糖醇（p〇ly〇xyethylene s〇rbit〇1)和山梨糖醇酯、微晶纖、准不偏氣氣化铭（aluminum metahydroxide)、皂土、洋釆-洋菜和西黃蓍膠，或此等物質之混合物及類似物。直腸投與的組成物以栓劑為佳，可以藉混合本發明化合物與合適的無刺激性賦形劑或載劑，像是可可油、聚乙一醇，或者一種栓劑臘來製備，其於正常的溫度下為固態 39 200400027 玖、發明說明，但是在體溫下為液態，因此會在直腸或陰道腔内融化並釋放該有效成分本發明化合物之局部投藥劑型包含軟膏、粉劑、喷劑和吸入劑。有效成分係於無菌的條件下與一生理上可接受 5載劑和任一種可能需要的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。眼科配方、眼用軟膏、粉劑和溶液也在本發明之範相。本發明化合物可以在每天大约〇1至大約2，_叫的範圍之劑量水準下投與-病患。一正常成年人類，體重约7〇公斤，以每日投與每公斤體重約〇〇1至約ι〇呵的劑量範 10圍為佳。然而，所使用的特殊劑量可以改變。例如，劑量可乂視夕重因素，包括病患的需要、治療中的病況嚴重程度和所使用的化合物之藥理學上的活性而定。一特定病患之最適劑量的決定為此項技藝人士所熟知者。本發明化合物之製備 15 轉明包含可以用多種為習於有機合成者所熟知的方法加以合成之化合物。此處所概括記載的化合物可以依照以下所述的方法，以及一合成化學家所採用之典型的方法，和結合或改變一熟習合成化學技術者所周知之方法來進仃合成。本發明化合物之合成途徑不不限於以下所整理出 20來的方法。一般熟習此項技術者將可利用以下所列的方式合成本發明所請求的化合物。個別的化合物可能需要控制各項條件以適應不同的官能基。熟習此項技術者所周知的許多保護基可能都會用到。如果需要，可以在矽膠管枝上以合適的有機溶劑系統洗出而獲得純化。如果需要，也可 40 200400027 玖、發明說明以用逆相HPLC或再結晶來進行純化。本發明之另一具體實施態樣提供式化合物的一種製備方法。式I-III化合物之製備可以透過：於一溶劑中

下，與芳基鹵

反應，其中 10 τ、Ri、R2、R3、R4、R5、R6 、Y、m、Ι^σρ與上述者相同； χ為鹵素；且 R1()為低烷基。 ”，π μ知之將酯類轉化成酸類的方法，例如像是透過水觭辦’而轉化成式Ι-ΙΙΙ的化合物。一有用的芳基鹵為，例如， 15

R7、X0、X]、Ar1、W 一 \乳曱基-4-甲基-2- (4-三氟甲基-笨基）·噻唑。當τγ、3 ϊ , .γ4.γ3.γ2_ γ1- " -Υ^Υ^γ2^1. . -Y4-Y3-Y2=yi 、，或時 ’所提供者為具有式IIa_e的化合物又3成途徑。當丁為如上所述之-Zlz^Z1- '-Z^ZkZ1-或、! 、 ·乙·z _時，所提供者為具有式Illa-C的化合物之製備。 41 200400027 玖、發明說明

本發明化合物可以透過例如圖^所载的方法製成。圖1提供本發明化合物之一種替代性製備方法。關：圖1 : -般式A的化合物係和三甲基甲我基異硫氰酸醋與笨基蛾（III)雙（三氟乙酉旨）反應形成一般式⑽化合物。接著利: 甲醇中之二硫蘇糖醇(dithi〇threit〇1)使一般式B還原以製備一般式C的化合物。—般式⑽化合物接著用_化物D烧基化而开v成化合物E。一有用的芳基鹵化合物D可舉例如孓氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基·苯基）_噻唑。一般式e之化合物接著以THF中之Li〇H皂合以製成最終化合物f。化合物F 10 對應於本發明化合物中以式〗表示者。當τ γ4=γ3_γ2=γι_ 、-Υ -Υ -Υ'Υ1-、-Υ^Υ^γ^γ1-、-γ^γ^γΐγ1-，或-Υ4-Υ Υ Υ-Β寸’所提供者為具有式的化合物之合成途徑。當T為如上所述之-zkz^z1-、-z^zkz1-或-z^z^z1-時’所提供者為具有式IIIa_c的化合物之製備。 15 42 200400027 玖、發明說明圖1

yC〇2Rl (CH2)n A 笨基碘（111)雙（三氟乙酯）/1^-亂5 硫氮酸化

二硫蘇糖醇/ .02M KH2P04 還原

Cs2C03/CH3CN 烷基化^

當W為Ο，Y不存在，R1G為曱基，且η為1時，圖2提供一合成圖1中之化合物Α的合成途徑。關於圖2，一般式G 的化合物接著以漠乙酸曱酯（methyl bromoacetate)進行烧基化而獲得一般式A’的化合物。圖2

當W為Ο，Y不存在，R1G為甲基，且η為1時，圖3提供 10 化合物Β的一種替代性合成途徑。關於圖3，一般式Η的化 43 200400027 玫、發明說明合物係以溴和硫氰酸鈉的混合物進行硫氰酸化以獲得一般式j的化合物。一般式j的化合物可以得自商業來源，戋者由熟習該項技術者合成。一般式j的化合物接著以溴乙酸甲酯加以院基化而生成一般式B的化合物。

SCN B 圖4提供製備本發明化合物之又另一種替代方法。關於圖4，一般式κ的化合物係與三異丙基矽烷硫醇鈉 (potassium 11^丨8〇卩1*〇卩)^1131161:11丨〇1316)和四重（三苯膦）合|巴 10 (〇)反應，接著以氟化铯將所獲得之產物還原以製成一般式

C的化合物。一碌式K的化合物可以從對應化合物之溴化、商業來源或習知該項技藝者之合成而得。一般式c的化合物接著以鹵化物D予以烷基化而形成化合物E。一有用之芳基_化合物D可舉例如5-氯曱基-4-甲基-2-(4-三氟甲 15 基·苯基）-噻唑。，一般式C的化合物接著以THF中之LiOH 加以皂化而獲得最終化合物F。化合物F對應於本發明化合物中以式I表示者。當τγίγ^γΐγ1-、-Y4-Y3-Y2-Y^ 、一Υ4 = γ3-γ2.γ1_、-Y4_y3-Y2=y1_，或-γ4_γ3 = γ2_γ1-時，所提供者為具有式Ila-e的化合物之合成途徑。當Τ為如上 20 所述之-Ζ3=Ζ2-Ζ】-、-Ζ^Ζ^Ζ1-或-z^zLz1-時，所提供者為具有式IIIa-c的化合物之製備。 44 200400027 玖、發明說明圖4

1) TMS>S~K+/ (Ph3P)4Pd 2) CsF 硫醇化

乂:o2r】0 、(CH2)n c

E F

以下之非限制性敛述亦提供式I-III化合物的合成方法。實施例1 5 {8_『4_甲基_2_(4-二說曱基-苯基)-口塞。坐_5_基甲硫基笨开二

氫吡喃-5-基氧代卜乙酸（化合物1)之合成 {8-[4-methyl-2-(4-trifluoromethy 1-phenyl )-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-chroman-5-yloxy}-acetic acid ΗΟγΟ 、0

45 200400027 玖、發明說明苯并二氫σ比喃-5 -醇（化合物1A )之製備

將0·5 g之10% Pd/C加到5-羥基-笨并二氫吡喃4-酮（5-hydroxy-chromen-4-one? J. Het. Chem, 135 1975, 211)(2.5 g? 5 I5·4 mmol)和 lmL HCl(c)之75 mL除氣的 EtOH/THF (3:1)溶液中。在1 atm HJg)的氣氛下，於室溫中攪拌反應混合物 20 h。接著濾除Pd/C，收集並在真空中濃縮濾液，獲得n g (91%)之純度足供後續使用的標題化合物。 400 MHZiHNMR(DMSOd6) 5 9.27 (s，1H)，6.76 (t， 10 1H，8·1 Hz)，6.26 (d，1H，J=8.1 Hz)，6.12 (d，1H，戶8.1

Hz)，3.98 (t5 2H，J=5.0 Hz)，2.46 (m5 2H)，1.80 (m，2H). (本并二氫13比喃-5-基氧代）-乙酸甲醋（化合物iB)之製備

將苯并二氫σ比喃-5-酉同（2.1 g，14 mmol)、';臭乙酸甲S旨 15 U.6mL，16.8 mmol)，和碳酸絶之50 mL乙腈溶液在60〇C加熱3小時。將P S _三胺去除劑樹脂加到加熱過的溶液中，再另外加熱30分鐘。接著將反應混合物冷卻並加以過濾。收集濾液，以100 mL乙醚稀釋，用鹽水（1x50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，在真空中移除溶劑而獲得2.1 g (68%)之純度 20 足供後續使用的標題化合物。 400 MHz NMR (DMSO-^6) δ 6.92 (t? 1H? J=8.3 Hz)? 46 200400027 玖、發明說明 6.33 (d，1H，J=8.3 Hz)，6.31 (d，1H，J=8.3 Hz)，4.72 (s，2H)， 4.02 (t，2H，J=5.1 Hz), 3.64 (s，3H)，2.56 (t5 2H, J=6.6 Hz)， 1.83 (m，2H). (8-氰硫基-苯并二氫π比喃-5-基氧代）_乙酸甲酷（化合物ic) 5 之製備

SCN 1C · 在一 N2氣氛下，將經過攪拌之（苯并二氫吡喃_5•基氧代）-乙酸甲酯（2.1 g5 9.4 mmol)和三甲基甲矽烷基異氰酸醋 (2 mL，14.1 mmol)的 30 mL之 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇溶液 10 ，以苯基碘（III)雙（三氟乙酯）處理。反應混合物在室温下攪拌1小時，並且在真空中濃縮。以高速管柱層析法（flash column chromatography)(溶劑梯度洗提：10% EtOAc/己烷至40% EtOAc/己烷）純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (1.3g，50%)。 _ 15 400 MHz NMR (DMSO-J6) δ 7.31 (d? 1H? J=8.8 Hz)? · 6.54 (d，1H，>8.8 Hz)，4.83 (s，2H)，4.21 (t，2H，/=4.9 Hz)， 3.64 (s5 3H)? 2.60 (t? 2H5 J=6.4 Hz)? 1.89 (m? 2H). (8-氫硫基-苯并二氫吡喃基氧代乙酸甲酯（化合物1D) 之製備 20

SH

1D 47 200400027 玖、發明說明將（8-氰硫基-苯并二氫吡喃_5_基氧代乙酸甲酯（13 g， 4.6 mmol)、二硫蘇糖醇（91〇 mg，6 mm〇i)，和 κη2Ρ04 (0.02M溶液4·6 mL)之30 mL MeOH溶液，在回流下加熱1 小日π ’反應時間結束後予以冷卻並在真空中濃縮。以高速 5管柱層析法（溶劑梯度洗提：10% EtOAc/己烧至35%

EtOAc/己烷）純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（71〇 mg， 61%)。 400 MHz NMR (DMSO-J6) δ 6.97 (d? 1H? J=8.5 Hz)? 6.31 (d，1H，>8.5 Hz)，4.70 (s5 2H)5 4.40 (s，1H)，4.11 (t， 10 2H，J=5.4 Hz), 3.63 (s，3H)，2.56 (t5 2H#6.3 Hz)，1.84 (m， 2H); MS m/z 255 (M+l). {8-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）·噻唑_5_基甲硫基]-苯并二氫啦喃-5-基氧代乙酸甲酯（化合物ιΕ)之製備

將（8氫硫基_苯并二氫σ比喃基氧代）_乙酸甲酯（4⑺ mg，1,6 mmol)、5一氯甲基-4-甲基-2-(4-三a甲基-苯基）嗔坐（564 mg，1·9 _〇1)和碳酸铯（787邮，2 *匪⑷之卜址 48 200400027 玖、發明說明無水乙腈溶液，在60°C攪拌2.5小時。接著使反應冷卻，加以過濾並在真空中濃縮。殘渣以高速管柱層析法（梯度洗提·· 10% EtOAc/己烷至35% EtOAc/己烷）純化而產生標題化合物（95%)。 5 IR (薄膜）cm'· 1759; 400 MHz NMR (DMSO-J6) δ 7.98 (d? 2H? 7=8.3 Hz)5 7.75 (d，2H，J=8.3 Hz), 6.96 (d5 1H，>8.6 Hz)，6.29 (d，1H， >8.6 Hz)，4·72 (s5 2H)，4.19 (s，2H)，4.12 (t，2H，>5·1 Hz)， 3.61 (s，3H)，2.56 (t，2H5 J=6.6 Hz)，2.15 (s，3H)，1.84 (m， 10 2H); MS m/z 510 (M+l). 之分析計算值 C5 56.57; Η, 4.35; Ν· 2.75; 確認值：C，56·45; Η, 4·27; N，2.68. 15 甲基-2-(4-二氟甲基·"苯基）-嘍唾-5-基甲硫基]_苯并二氫11比喃-5-基氧代卜乙酸（化合物j)之製備將溶於5 ml THF及1 mi水中之{8_[4_甲基三氟甲基-笨基）-噻唑-5-基甲硫基]_苯并二氫吡喃基氧代卜乙酸甲酯，以氫氧化鋰一水合物（327 mg，7·8 mm〇1)處理； 20在室溫攪拌1小時。接著將反應混合物以2 Ν Ηα酸化成大約pH 3。然後將反應萃取到乙酸乙酯（2χ2〇中。有機萃取物以鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，經過傾析，並在真空中〉辰縮。從氯仿/己烷再結晶後，產生淡黃色固體之標題化合物（750 mg，96%)。 49 200400027 玖、發明說明 IR (薄膜）011^:17455 400 MHz 】H NMR (DMSOd6) δ 7.98 (d，2H，J=8.0 Hz)， 7.75 (d5 2H? J=8.0 Hz)? 6.97 (d? 1H5 J=8.5 Hz)5 6.27 (d5 1H? J=8.5 Hz)5 4.60 (s? 2H)? 4.18 (s? 2H)? 4.11 (t5 2H? J=4.6 Hz)? 5 2.56 (t，2H，J=6.6 Hz), 2.15 (s，3H)，1.83 (m，2H); MS m/z 496 (M+l). 。2出2(^3川0482 0.3 CHC13之分析計算值 C，52.67; H， 3.85; N? 2.64;確認值：C5 52·49; H，3·77; N，2.54. 實施例2 l〇 {4-『4 -甲基-2-(4-三It甲基-笨基V0窠吨-5-基甲硫基1-5,6,7,8· 四氮-秦-1-基氧代丨-乙酸（化合物2)之合成 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5- ylmethylsulfanyl]-5?6?7?8-tetrahydro-naphthalen-l-yloxy}- acetic acid

15 4-氰硫基-5,6,7,8-四氫-萘醇（化合物2A)之製備

2A

&〇H 將 5,6,7,8-四氫-萘-1-醇（1 g，6.8 mmol)溶於 25 ml MeOH中。加入硫氰酸鈉（1·76 g5 22 mmol)和溴化鈉（〇·7 g， 20 6·8 mmol)並在室溫下攪拌5分鐘。以5分鐘的時間將溴（j 2 g，7·48 mmol) —滴一滴的加入。持續攪拌橙色溶液2小時 50 200400027 玖、發明說明。加入鹽水並將粗產物萃取到乙酸乙酯中2次。合姘的有機萃取物以鹽水洗一次，用無水硫酸鈉乾燥，經過傾析並濃縮。經過正相色譜法（normal phase chromatography)產生標題化合物1.28 g，92%。 400 MHz ]H NMR (DMSO-i/6) δ 11.1 (s5 1Η)? 7.40 (d5 1Η，8.8 Ηζ)，6.61 (d5 1Η，/=8.8 Ηζ)，2·78 (m，2Η)，2.59 (m，2H)，1.70 (m，4H). MS m/z 278 (m+1). (4-氰硫基-5,6,7,8-四氫-萘-l-基氧代）-乙酸甲酯（化合物2B) 10 之製備

NCS

2B 用化合物2A，以類似實施例IB的方式製備標題化合物 15 400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7.4 (d，1H，J=8.8 Hz), 6.80 (d5 1H5 J=8.8 Hz)，4.84 (s，2H)，3.64 (s5 3H)5 2.78 (m， 2H)，2.59 (m，2H)，1.70 (m，4H). MS m/z 278 (m+1). (4-氫硫基- 5,6,7,8-四氫-秦-1-基氧代）-乙酸曱醋（化合物2c) 之製備

HS

2C 用化合物2B，以類似實施例1D的方式製備標題化合物 51 20 200400027 玖、發明說明 400 MHz 】H NMR (DMSO-Α) δ 7.08 (d，1Η，/=8·8 Hz)， 6.55 (d，1H，J二8.8 Hz)，4.71 (s，1H)，4.70 (s，2H)，3.63 (s， 3H)? 2.45 (m? 2H)? 2.44 (m? 2H)9 1.65 (m? 4H). MS m/z 253 (m+1). 5 {4-[4_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-5,6,7,8- 四氫-萘-1-基氧代}-乙酸甲酯（化合物2D)之製備

用化合物2C，以類似實施例1E的方式製備標題化合物。 400 MHz NMR (DMSO-A) δ 7.98 (d，2H，J=8 Hz)， 10 7.66 (d，2H，J=8 Hz)，7.11 (d，1H，J=8.8 Hz)，6.61 (d5 1H， J=8.8 Hz)，4.74 (s，2H)，4.22 (s，2H)，3.62 (s，3H)，2.63 (m， 2H)，2.55 (m，2H)，1.59 (m，4H). MS m/z 508 (m+1). {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5-基曱硫基卜5,6,7,8_ 15 四氫-萘-1-基氧代}-乙酸（化合物2)之製備用化合物2D，以類似實施例1的方式製備標題化合物。 Mp 166-167〇C ； IR (薄膜Rm·1: 2928, 1744, 1711，1326, 1245, 1118; 400 MHz NMR (DMSO〇 δ 12.93 (br，1H)，8.00 (d， 20 2H, J~% Hz), 7.76 (d, 2H, Hz), 7.13 (d5 1H J=S 4 Hz) 6-60 (d5 1H，《7=8.4 Hz)，4.62 (s5 2H)，4.22 (s，2H)，2.63 (m， 2H)? 2.54 (m? 2H)? 1.58 (m? 4H); 52 200400027 玖、發明說明 MS m/z 494 (M+l). 之分析計算值 C，58.40; Η，4·49; N, 2.84;確認值：C，58.10; H，4.38; N，2·80· 實施例3 5 {4-「4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基V噻唑-5-某甲鈽基1-蓁-1·基氧代丨-乙酸（化合物3)之合成 {4-[4-methyl-2-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-naphthalen- 1-yloxy}-acetic acid

10 4-氰硫基-萘-卜醇（化合物3A)之製備

以類似實施例2A的方式製備標題化合物。 400 MHz lH NMR (DMS0^6) δ U 09 (s，1H) 8 20 (d，1H，J=8.4 Hz)，8.17 (d5 1H，J=8.4 Hz)，7.84 (d，iH 8 15 Hz)，7.74 (m，1H)，7.58 (m，1H)，6.91 (d，1H，Hz) MS m/z 202 (m+1). (4 - fL硫基-萘-1-基氧代）-乙酸甲g旨（化合物3B)之製備 9^。人

NCS 人J 3B 用化合物3A，以類似實施例1B的方式製備標題化人 20 物。 53 200400027 玖、發明說明 400 MHz ]H NMR (DMSO-J6) δ 8.31 (a i t, ，川，化8.4 Hz)， 8.22 (d，1H，J=8.4 Hz)5 7.95 (d，1H，7 n J，7·81 (m，1H)， 7.69 (m，1H)，7.01 (d，1H，J=8 Hz)，5.08〔s v 5 2H)5 3t69 (S? 3H)· 5 MS m/z 274 (m+1). (4 -氮硫基-秦_ 1 -基氧代）-乙酸曱酉旨 (化合物3C)之製備

3C 用化合物3B，以類似實施例1D的方式製備標題化合物。 10 400 MHz NMR (DMSOd6) δ 8.20 (d，1H，4 Hz) 8·05 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.60 (m，1H)，7·56 (m，1H) 7 50 (d 1H, J=8 Hz)，6.8 (d，1H，J=8 Hz)5 5.32 (s，1H)，4.94 (s，2H)， 3.67 (s，3H)· MS m/z 249 (m+1). 15甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基卜萘基氣代}-乙酸甲酯（化合物3D)之製備

Λ。，

3D 用化合物3C，以類似實施例1E的方式製備標題化合物。 400 MHz *H NMR (DMSO-J6) δ 8.29 (d? 1H? /=8.4 Hz)? 20 8.21 (d，ih5 J二8 Hz), 7·93 (d5 2H，戶8 Hz)，7.74 (d，2H， ^8.4 Hz)? 7.55 (m5 2H)? 7.49 (d? 1H? J=S Hz)? 6.81 (d5 1H? 54 200400027 5久、發明說明

Hz), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS m/z 504 (m+1). {4·[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唾-5_基曱硫基]-萘基 5 氧代}-乙酸（化合物3)之製備用化合物3D，以類似實施例1的方式製備標題化合物。 Mp 181-183〇C ； IR (薄膜icm·1·· 2924, 1719, 1323, lli〇;

400 MHz !H NMR (DMSO-J6) δ 13.1 (br 1H) 8 28 l〇 (d, 2H5 y—7.2 Hz), 8.22 (d, 2H? J—l.2 Hz), 7.94 (d 2H

Hz)，7.75 (d，2H, J=8 Hz)，7.54 (m，2H)5 7.52 (d5 1H，

Hz)，6.80 (d，1H，J=8 Hz)，4.85 (s，2H)，4.29 (s, 2H)，1.87 (s? 3H); MS m/z 490 (M+l). 15 C24H18F3N03S2之分析計算值 C，58·88; H，3.71; N， 2.86;確認值：C，58.40; H，3.62; N，2.76. 實施例4 2-『6-甲基-8-({4·甲基-2·丨4-(三氟甲基）笨基i(i，3_P塞P坐·5·基 )}曱硫基）苯开二氫ρ比喃-5-基氧代乙酸（化合物4)之合成 20 2-[6-methyl-8-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl](l?3-thiazol-5-yl)}methylthio)chroman-5-yloxy]-acetic acid 55 200400027 玖、發明說明

5-甲氧基-2-甲酚（化合物4A)之製備

1500 ml乙酸乙酯中之2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛（30.4 g， 5 0.20 mol)、鈀/碳（10%，50%水，30 g)、濃縮的 HC1(15 ml)之混合物在50 psi下被氫化，室溫下過夜，然後經過Celite® 過濾。濾液以水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，經過濃縮並以正相色譜法純化。 400 MHz NMR (CDC13) 57.01 (d? 1H)5 6.44-6.38 (m? 10 2H)，4.65 (s，1H)，3.79 (s，3H)5 2.18 (s，3H). 4-甲氧基-1-曱基_2-全氫吡喃-2-基苯酚（化合物4B)之製備 4-methoxy-1-methyl-2-perhydropyran-2-yloxybenzene

56 200400027 玖、發明說明於室溫下，在實施例4A之產物（丨8.6 g，〇·135 m〇1)的二氯甲烧（250ml)溶液中加入3,4-二氫-2//-吡喃（28.4 g，0.338 mol)和尺甲苯磺酸吡啶鏘（pyridinium ^t〇luenesulf〇nate， 1·70 g，6.75 mmol)。在室溫下攪拌此溶液並放置過夜，接 5著用飽和碳酸氫鈉（40 ml)使其驟冷。分離有機成分，而水浴液則以一氣甲烧（100 ml)萃取兩次。合併的有機部分用鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，經濃縮得到純度良好之4B。 400 MHz NMR (CDC13) 57.04 (d5 1H)5 6.72 (d? 1H)? 6.44 (dd，1H)，5.40 (t5 1H)，3.92 (m，1H)，3.76 (s，3H)，3.61 10 (m，1H)，2.19 (s，3H)，2.02 (m，1H)，1.88 (m，2H)，1.65 (m， 3H). 步驟3· 3-碘-4-甲氧基-1-甲基-2-全氫吡喃-2-基苯酚（化合物 4C)之製備

15 於〇°C下，將丁基鋰（2.5 Μ之己烷溶液，73.2 ml，0.183 mol)加入實施例4B之產物（27·1 g，0.122 mol)的庚烧（500 ml)溶液中。在0°C攪拌此溶液3小時，然後在〇°C下緩慢地加入碘（52.6 g)之600 ml的二乙醚溶液。反應混合物在攪:拌30分鐘後’以飽和硫代硫酸納（8〇〇 mi)使之驟冷，並 20且用二乙醚（3x800 ml)萃取。合併的有機部分用硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，再以硫酸鈉乾燥，經濃縮得到純度良好之 57 200400027 玫、發明說明 4C。 400 MHz 】H NMR (CDC13) δ7·10 (d，1H)，6_58 (d，1H)， 5·08 (m，1H)，4·17 (m，1H)，3·89 (s5 3H)，3.52 (m5 1H)5 2.38 (s，3H)，2.16-1.24 (m，6H). 5 2-埃-4-甲基-3-全氫σ比喃-2-基氧代苯盼（化合物4D)之製備 2-iodo-4-methyl-3 _perhydropyran_2_yloxyphenol 室溫下將乙硫醇納（sodium ethanethiolate，80%，12.62 g，0·12 mol)加入實施例4C 之產物（20.88 g，0.06 mol)的 200 ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，然後將該混合物在i60°C加 10 熱20分鐘。冷卻後，加入2N HC1至pH 6〜7，再以乙酸乙酯萃取。有機部分以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，經濃縮後採用正相色譜法加以純化而產生標題化合物。 400 MHz lH NMR (CDC13) 6 7.02 (d? 1H)5 6.76 (d? 1H)? 5.30 (s，1H)，5.03 (m，1H)，4.16 (m，1H)，3.55 (m，1H), 2.35 15 (s，3H)，2.04-1.62 (m，6H)· 4-(3-溴代丙氧基）-3-碘-1-曱基-2-全氫吡喃基苯酚（化合物4E)之製備

於o°c下，將氫化鈉（在礦物油中，60%，48g 〇12 mol)—次一部分地加入實施例4D之產物（2〇〇4 g 〇〇6 的200 ml DMF溶液中，然後在室溫攪拌3〇々麵。加入1，3 - 58 20 200400027 玖、發明說明二溴丙烷（14.54 g5 0.072 mol)，並且在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然後傾倒於冰上，用二乙醚萃取，再以鹽水洗過，然後用硫酸鈉乾燥，經濃縮後以正相色譜法進行純化而得到標題化合物。 400 MHz ^NMRCCDCls) 6 7.6 (d? 1H)? 6.58 (d? 1H)? 5.09 (m，1H)，4.14 (m，3H)，3.74 (t，2H)，3.55 (m，1H)，2.39 (m，2H)，2.37 (s5 3H)，2.16-1.62 (m，6H). 6甲基5-王虱π比喃基氧代苯并二氫p比喃（化合物之製備

4F 1〇於-78 C下，將丁基鋰（2·5 Μ之己烷溶液，13 2 ml， 0.033 mol)逐滴加入實施例4]£之產物〇3 65 g，〇〇3〇瓜〇1)的 250 ml THF溶液中，在相同溫度下攪拌3〇分鐘，然後以飽和的氯化銨溶液使之驟冷，加熱至室溫，用二乙醚萃取，再以鹽水洗過，然後用硫酸鈉乾燥，經濃縮後以正相色譜 15 法純化而得到標題化合物。 400 MHz NMR (CDC13) 5 6.89 (d? 1H)5 6.56 (d5 1H)? 4·83 (m，1H)，4.10 (m，3H)，3.55 (m，ih)，2.92 (m，1H)， 2·76 (m，1H)，2.22 (s，3H)，1.96-1.60 (m，8H)· 6-曱基苯并二氫喻喃-5·醇（化合物4G)之製備 59 200400027 玖、發明說明

將實施例4F之產物（94.96 g，0.02 mol)與;;·曱苯磺酸吡啶鏘（600 ml)於乙醇（200 ml)中的混合物，在70°C加熱2小時，然後冷卻至室溫，並於真空中將溶劑移除。將殘渣溶 5 於乙酸乙酯，以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，經過濃縮獲得純度良好之4G。 400 MHz 1H NMR (CDC13) δ6.84 (d，1H)，6.40 (d，1H)， 4.60 (s，1H)，4.12 (m，2H)，2.64 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2·02 (m? 2H). 10 2-(6-甲基苯并二氫吡喃-5-基氧代）乙酯（化合物4H)之製備 2-(6-methylchroman-5-yloxy)acetate

將實施例4G之產物（3.28 g，0.020 mol)、溴乙酸甲酯 (3.36 g5 0.022 mol)，和碳酸鉋（9.77 g5 0.030 mol)於 100 ml 15 之無水乙腈中的混合物，在60°C加熱2小時。冷卻後使反應混合物通過Celite®加以過濾。濾液以500 ml二乙醚稀釋，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，經過濃縮獲得純度良好之 4H。 60 200400027 玖、發明說明 400 MHz ln NMR (CDC13) 56.90 (d5 iH)? 6.58 (d? 1H)5 4.41 (s，2H)，4.12 (m，2H)，3.83 (s，3H)，2.79 (t，2H)，2.21 (s5 3H)? 1.98 (m? 2H). 2-(8_氰硫基-6-甲基苯并二氫吡喃_5_基氧代）乙酸甲酯（化合 5 物41)之製備 methyl 2-(8-cyanothio-6-methylchroman_5-yl〇Xy)acetate

SCN 41 〇°c下，於經過攪拌之實施例4H的產物（4 72 g，〇〇2 mol)、硫氰酸鈉（6.48 g，〇.〇8 mol)，和溴化鈉（2 〇6 g，〇〇2 10 mol)之15 ml甲醇溶液中，以20分鐘的時間逐滴加入溴 (3·52 g，0.022 mol)的15 ml甲醇溶液。完成溴的添加後，在至下授拌反應混合物1小時，然後在真空中濃縮至约$ ml。所產生之殘渣以乙酸乙酯萃取，用飽和的碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，經過濃縮並以正相色譜法 15 純化而獲得標題產物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 57.20 (s? 1H)? 4.42 (s5 2H)5 4.26 (m，2H)，3.83 (s，3H)，2.80 (t，2H)，2.24 (s，3H)，2.00 (m，2H). 2-(6-甲基-8-硫氫基苯并二氫吡喃基氧代）乙酸甲酯（化合 20物4J)之製備 61 200400027 玖、發明說明 methyl 2-(6-methyl-8-sulfanylchroman-5-yloxy)acetate

4J

將實施例41的產物（5.16 g，17.6 mmol)、二硫蘇糖醇 (5.43 g，35.2 mmol)，和 0_2 Μ 磷酸二氫鉀（25 ml)之 100 ml 5 甲醇溶液在氮氣下回流1小時，然後在真空中冷卻並且濃縮。生成的殘渣以二乙醚（200 ml)萃取，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，經過濃縮並以正相色譜法純化而獲得標題產物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 5 6.93 (s5 1H)5 4.41 (s? 2H)5 10 4.22 (m，2H)，3·82 (s，3H)，3.64 (s，1H)，2.79 (t，2H)，2.19 (s，3H)，1.98 (m，2H).

2-[6-甲基-8-({4-甲基2-[4-(三氟甲基）苯基](l，3-^^-5-S)} 甲硫基）苯并二氫吡喃_5-基氧代]乙酸甲酯（化合物4K)之製備 methyl 2-[6-methyl-8-({4-methy 1-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl] 15 (1 ?3-thiazol-5-yl)}methylthio)chroman-5-yloxy] acetate

62 200400027 玖、發明說明將實施例4J的產物（〇.8〇 g，3·0 mmol)溶於20 ml之無水乙腈，然後先加入5-(氣甲基）-4·甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基 ]-1，3-噻唑（0.96 g，3.3 mmol)，再加入碳酸铯（ι·95 g，6.0 mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時，然後使其通過 5 Celite®加以過濾，濃縮，並以正相色譜法純化而生成標題產物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 57.98 (d9 2H)? 7.64 (d5 2H)? 6.98 (s，1H)，4.40 (s，2H)，4.25 (m，2H)，4.18 (s5 2H)，3.82 (s，3H)，2.80 (t，2H)，2.28 (s5 3H)，2.15 (s，3H)，1·97 (m， 10 2H). 步驟12· 2-[6-甲基-8-({4-甲基2-[4-(三氟甲基）苯基](i，3_噻唑-5-基）}甲硫基）苯并二氫吡喃-5-基氧代]乙酸（化合物4)之製備 2-[6-methyl-8-({4-methy 1-2-[4-(trifluoromethy l)pheny 1] (153-15 thiazol-5-yl)}methylthio)chroman-5-yloxy]acetic acid 將實施例4K的產物（1.58 g，2.98 mmol)溶於20 ml THF 和4 ml水的混合物中，然後以氫氧化鋰一水合物（0.38 g， 9.0 mmol)處理。在室溫下攪拌1小時後，以1N HC1將反應混合物酸化至pH 3，然後用乙酸乙g旨（2x40 ml)萃取。合併 20 的有機部分以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並且濃縮。從乙酸乙酯/己烷再結晶出標題產物，mp 203.5-205.5。(：。 400 MHz'HNMRCCDCls) 5 12.96 (brs? 1H)5 8.06 (d5 2H)，7.82 (d5 2H)，6.98 (s5 1H)，4.38 (s5 2H)，4.35 (s，2H)， 4.17 (m，2H)，2.71 (t，2H)，2.30 (s5 3H)，2.10 (s，3H)，1.84 63 200400027 玖、發明說明 (m5 2H). MS m/z 510 (M+l). C24H22N04S2F3 之分析計算值：C5 56.57; Η, 4.35; N， 2.75;確認值：C，56.18; H，4.31; N，2·68· 5 實施例5

2-『5-曱基-7-({4-曱基三氟曱基）苯基UU-噻唑-5·基H甲硫基）-2,3-二氫笨并fbl呋喃-4-基氣代1乙酸(化合物5)之合成 2-[5-methyl-7-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl] (l?3-thiazol-5-yl)}methylthio)-2?3-dihydrobenzo[b]furan-4-10 yl-oxy]-acetic acid

5 4-(2-溴乙氧基）-3-碘-1-甲基_2-全氫吡喃-2-基苯酚（化合物 5A)之製備 4-(2-bromoethoxy)-3-iodo-1 -methyl-2-perhydropyran-2-15 yloxy-benzene

64 200400027 玖、發明說明將 4D(8.0 g，0.023 mol)、1，2-二溴乙烷（14.54 g，0.072 mol)，和碳酸铯(23.25 g5 0.069 mol)於30 ml的N，N-二甲基曱醯胺中之混合物，在80°C加熱2小時，然後將之冷卻，令其通過Celite®加以過濾。在濾液中加入500 ml乙酸乙酯，以水、 5 鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮而獲得純度良好之5A。 400 MHz NMR (CDC13) 57.08 (d9 1H)? 6.54 (d9 1H)? 5.07 (m，1H)，4.30 (t，2H)，4.12 (m，1H)，3.69 (t，2H)，3.50 (m? 1H)? 2.30 (s? 3H)5 2.17-1.52 (m? 6H). 5-甲基-4-全氫呲喃-2-基氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃（化合物 10 5B)之製備 5-methyl-4-perhydropyran-2-yloxy-2?3-dihydrobenzo[b] furan

Ο 5Β 在實施例5Α的產物（7·27 g，0.0164 mil)之100 ml四氫呋喃和30 ml己烷溶液中，以30分鐘的時間，在-78°C下逐 15 滴加入η-丁基裡（2.5 Μ己烧中，7.9 ml，0.0196 mol)，並且在相同溫度下攪拌1小時，在環境溫度下攪拌1.5小時，接著以乙酸乙酯（3χ100 ml)萃取，以水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後不進一步純化地供下一步驟使用。 400 MHz lK NMR (CDC13) 56.90 (d? 1H)? 6.45 (d? 1H)5 20 5.10 (m，1H)，4·55 (t，2H)，4.01 (m，1H)，3.60 (m，1H)，3.30 (t5 2H)，2.20 (s，3H)，1.90-1.80 (m5 3H)，1.70-1.55 (m5 3H). 65 200400027 玖、發明說明 5-甲基-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-醇（化合物5C)之製備 5-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-4-ol

OH

將實施例5B的產物（3.5 g，0.014 mil)和/7-甲苯磺酸吡 5 啶鏘（0.7 g)於甲醇（50 ml)中之混合物回流2小時，然後加以冷卻並濃縮。將殘渣溶於乙酸乙酯（100 ml)，以水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後以正相色譜法純化。 400 MHz lH NMR (CDC13) 56.87 (d? 1H), 6.34 (d? 1H)? 4.61 (t，2H)，4.55 (s，1H)，3.15 (t，2H)，2.20 (s5 3H)· 10 [4-罗坐基-5-甲基-(2,3-二鼠苯弁[2,3-b]σ夫喃-7-基）]琉月青（化合物5D)之製備 [4-hydroxy-5-methyl-(2,3-dihydrobenzo[2,3-b]furan-7-yl)] thio-carbonitrile

15 用20 ml無水甲醇中之實施例5C的產物（1.47 g5 0.0098 mol)、硫氰酸納（2.6g，0.03 mol)、漠化鈉（0.99 g，0.0098 mol)，和漠（1·67 g，0.0107 mol)，以類似於實施例2A之方式製備標題化合物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 6 7.08 (s9 1H)5 4.85 (s9 1H), 66 200400027 玖、發明說明 4.73 (t? 2H)? 3.22 (t? 2H)? 2.20 (s9 3H). 2-(7-氰硫基-5-曱基-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基氧代）乙酸曱酯（化合物5E)之製備 methyl 2-(7-cyanothio-5-methyl-2 ? 3-dihydrobenzo[b] furan-5 4-yl-oxy)acetate

用5 ml乙腈中之實施例5D的產物（1.98 g，0.0095 mol) 、漠乙酸曱酯（1.60g，0.010 mol)和碳酸铯（4.6 g，0.014 mol) ，以類似於實施例1B之方式製備標題化合物。 10 400 MHz NMR (CDC13) 57.12 (s? 1H)? 4.70 (t5 2H)? 4.62 (s，2H)，3.81 (s，3H)，3.35 (t，2H)，2·22 (s，3H).

2-(5-甲基-7-硫氫基-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基氧代）乙酸甲酯（化合物5F)之製備 methyl 2-(5-methyl-7-sulfanyl-2?3-dihydrobenzo[b]furan-4-15 yl-oxy)acetate

5F 67 200400027 玖、發明說明用40 ml曱醇中之實施例5E的產物（2.6 g，0.0093 mol) 、二硫蘇糖醇（1.85 g; 0.0119 mol)和 0·2 Μ 磷酸二氫鉀（4.42 ml)，以類似於實施例ID之方式製備標題化合物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 5 6.87 (s? 1H)? 4.69 (s? 2H)? 5 4.52 (t，2H)，3.70 (s，3H)，3.27 (t，2H)，2.10 (s，3H)· 2-[5-曱基-7-({4-甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基](1，3-嚷唾-5-基 )}甲硫基）-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基氧代]乙酸甲酯（化合物5G)之製備 methyl 2-[5-methyl-7-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl] 10 (l53-thiazol-5-yl)}methylthio)-2?3-dihydrobenzo[b]furan-4-yloxyjacetate

用25 ml無水乙腈中之實施例5F的產物（600 mg，2.36 mmol)、5-(氣甲基）-4-曱基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑 15 (760 m5 2.59 mmol)和碳酸铯（1.54 g，4.72 mmol)，以類似於實施例1E之方式製備標題化合物。 400 MHz ]H NMR (CDC13) 6 7.97 (d? 2H)? 7.4 (d? 2H)5 6.90 (s，1H)，4.60 (t，2H)，4.55 (s，2H)，4.17 (s5 2H)，3.80 (s，3H)，3.29 (t5 2H)，2.25 (s，3H)，2.14 (s，3H). 68 200400027 玖、發明說明 2-[5-甲基-7-({4·曱基·2-[4-(三氟甲基）苯基](1，3-噻唑-5-基）}甲硫基)-2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基氧代]乙酸(化合物5)之製備 2-[5-methyl-7-({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl](l53-thiazol-5-yl)}methylthio)-2?3-dihydrobenzo[b]furan-4-yloxy] 5 acetate

用15 ml四氫呋喃/水混合物（10: 1)中之實施例5g的產物（1.0 g，0.0019 mol)和氫氧化鋰一水合物（0.25 g，0.0058 mol)，以類似於實施例1之方式製備標題化合物。 mp 157-158〇C . MS m/z 496 (M+l) 10 400 MHz ]H NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (d? 2H)? 7.82 (d? 2H)，6.90 (s5 1H)，4_65 (s，2H)，4.52 (t，2H)，4.30 (s，2H)， 3.30 (t5 2H)，2·24 (s，3H)，2.08 (s，3H). C23H20NO4S2F3分析計算值：c，55.75; H，4·07; N5 2.83;確認值：C，55.38; H，4.18; N，2.66. 15 實施例6

{5-甲基-7_「4-甲基-2-(4-三氟甲基-茉基）-噻唑_5-基甲硫基1-茚滿-4-基氣代丨-乙酸（化合物6)之合成 {5-methyl-7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-yl]}methyl- sulfanyl]-indan-4-yloxy]-acetic acid

6 69 20 200400027 玖、發明說明 {5-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代}-乙酸甲酯（化合物6A)之製備 {5-methyl-7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-yl]}methyl- sulfanyl]-indan-4-yloxy]-acetic acid methyl ester

5 6A 從5-(氯曱基）-4-甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-1，3-噻唑和（7-氫硫基-5-甲基·茚滿-4-基氧）-乙酸甲酯（以類似於實施例1D所述之方式製得），以類似於實施例比之方式製備標題化合物。 10 MS m/z 508 (M+l) {5-甲基_7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代}-乙酸（化合物6)之製備從實施例6A之產物，以類似於實施例1之方式製備標題化合物。 15 Mp: 184〇C ; 400 MHz 4 NMR (DMSO〇 δ 12.83 (s，1H)，7.82 (d， 2H)，J=8 Hz)，7.76 (d，J=8.4 Hz)，7.00 (s，1H)，4.43 (s，2H)， 4.29 (s，2H)，2.83 (t，2H，J=7.2 Hz)，2.65 (t，2H，J=7.2 Hz)， 2.12 (s，3H)，1.86 (m5 2H). MS m/z 494 (M+l). 70 200400027 玖、發明說明實施例7 {7-『4-甲基-2-(4-三氟甲基-笨基）-噻唑-5-基甲硫基1-茚滿-4-基氧代丨·乙酸（化合物7)之合成 {7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-yl]} 5 methylsulfanyl]-indan-4-yloxy]-acetic acid

茚滿-4-醇（化合物7A)之製備 Indan-4-ol

OH όο 7Α 10 將二氯乙烧中之4-基-茚滿-1-酮（5·0 g，33.7 mmol)、氰基棚氫化納（sodium cyanoborohydride)(6.4 g，101.1 mmol) ，和埃化鋅（32.3 g5 101.1 mmol)的混合物在回流下加熱2小時。然後在反應混合物還溫熱時使其通過50 g的Si02加以過濾，再進一步用二氯乙烷洗提。收集濾液並在真空下將 15 其濃縮。將殘渣加到二乙醚並濾除生成的白色沈澱。收集濾液並在真空下濃縮，得到4.2 g純度夠高而足供後續操作使用之標題化合物。 400 MHz !H NMR (DMS0^6) δ 9.06 (s? 1Η)5 6.86 (t? 71 200400027 玖、發明說明 1H? J= 7.8 Hz)5 6.59 (d? 1H? J= 7.8 Hz)? 6.48 (d? 1H5 J= 7.8 Hz)，2.75 (t，2H，7.3 Hz)，2.67 (t，2H，7.3 Hz)，1.92 (m，2H). 7-硫氰基-茚滿-4-醇（化合物7B)之製備

SCN 7B 用實施例7A之產物，以類似於實施例2A之方式製備標題化合物。MS m/z 192 (M+1) (7-硫氫基-茚滿-4-基氧代）-乙酸甲酯（化合物7C)之製備 10 (7-mercapto-indan-4-yloxy)-acetic acid methyl ester

將7-硫氰基-茚滿-4-醇（實施例7B)(1.47 g，7.7 mmlo)、碳酸鉋（3.77 g，11.6 mmol)和溴乙酸甲酯（1.24 g，8.08 mmol)於20 ml乙腈中，在室溫下擾拌4小時。反應物經過 15 濾並濃縮。粗產物在實施例2D的條件下進行處理以獲得標題產物。MS m/z 239 (M+1)。 {7-[4-曱基-2_(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代}-乙酸甲酯（化合物7D)之製備 72 200400027 玖、發明說明 {7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethyl-sulfanyl]-indan-4-yloxy}-acetic acid methyl ester

用得自實施例7C的產物和5-(氯甲基）-4-甲基-2-[4-(三 5 氟甲基）苯基]-1，3-喀唑，以類似於實施例1E的方式製備標題化合物。MS m/z 494 (M+1)。 {7-[4·甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧代卜乙酸（化合物7)之製備 {7-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethyl-10 sulfanyl]-indan-4-yloxy}-acetic acid 用得自實施例7D的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。 400 MHz !H NMR (DMS〇.^6) δ 7.99 (d5 2H5 J=8.1 Hz)? 7.77 (d，2H，J=8.3 Hz), 7.09 (d，1H，J=8.3 Hz)，6.59 (d，1H， 15 J=8.5 Hz)，4.63 (s，2H)，4.22 (s，2H)，2.75 (m，4H)，2.09 (s， 3H)，1.89 (m，2H). MS m/z 480 (M+l). 生物性分析法本發明之化合物在熟習此項技藝者所常用的標準測定中顯示出PPAR調節活性。因此，此等化合物及含有此等 73 200400027 玖、發明說明化合物配方在治療、預防或控制高膽固醇血症與高血脂症上是有用的。 A.選擇性測定 1.試驗A.使用H e p G 2肝癌細胞系進行瞬時轉染 5 HepG2細胞以一編碼 hPPARa、hPPARp 或 niPPARy礙合型受體，和包含控制一蟲螢光素酶報告基因（luciferase reporter gene)之病毒E1B的酵母菌上游活化序列（UAS)上游的一個報告子之表現質體予以短暫轉染。此外，質體 pRSVp-gal被用來控制轉染效率。HepG2細胞在被補充以 10 10%FBS及ΙμΜ非必需胺基酸的DMEM中生長。第一天，將細胞以2·5χ106/盤分到100 mm盤中，並在37°C/5% C02 下維持恆溫過夜。第二天，以編碼一嵌合型受體、該蟲螢光素酶報告基因之質體DNA，及β-gal將細胞短暫轉染。每一個100 mm盤中，將15pg的蟲螢光素酶報告（PG5Elb) 15 DNA、15pg 的 Gal4-PPAR嵌合型報告 DNA，及 1·5μ§ 的 β-gal質體DNA與1.4 ml之試管中的opti-MEM混合。將28μ1之 LipoFectamine-2000試劑加到 1.4 ml之試管中的 opti-MEM ，並在RT保溫5分鐘。經過稀釋的LipoFectamine_2000試劑與DNA混合物配合，並在rt保溫20分鐘。待新鮮媒質被加 20 到細胞的每一個100 mm盤以後，將2.8 ml之LipoFectamine 2000-DNA逐滴地加到含有14 mi媒質的1〇〇 mm盤中，並在 37°C保溫過夜。第三天，將細胞以胰蛋白酶從該等1〇〇 mm 盤切下並重植到96槽培養盤。將細胞以2.5χ104細胞每槽的密度植150μ1的媒質中，並且添加以媒質稀釋之化合物50μ1 74 200400027 玖、發明說明。所添加之受測化合物介於50μΜ至50pM的範圍。加入化合物後，將該等培養盤在37°C保溫24小時。接著以ΙΟΟμΙ 之PNS清洗細胞一次，經溶解，處理以供利用Tropix®製之 Dual-Light luciferase kit，在製造商的建議下於一 5 EG&Gbethold MicroLumat LB96P照度測量儀（luminometer) 上測定蟲螢光素酶和β-gal活性。採用GraphPad Prism™程序獲得EC5〇值。令人驚訝地，本發明化合物對PPARot及 ΡΡΑΙΙβ都表示出活性。因此，本發明化合物應可在高膽固醇血症和高血脂症上找到許多治療方面的應用。本發明化 10 合物之 Hep G2-hBeta EC5〇(“EC5〇p”）數據以及1^?02-hAlphaEC5G(“EC5〇(x”)數據示於下表。表1 實施例 Hep G2-hp EC5〇 nM Hep G2-ha EC50 nM 1 187 402694 2 52 2966 3 76 3581 4 45 1761 5 0.8 52 6 133 191 7 34 2716 配方 15 本發明化合物可以單獨投與，或與一或多種治療劑合併使用。包括例如，其他供治療、預防或控制異常異常血脂症（dyslipidemia)、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、高血糖症、高膽固醇血症、高血脂症、動脈粥樣硬化、高甘 75 200400027 玖、發明說明油酯血症或高胰島素血症的藥劑。該等化合物亦適合於製備成可供方便地投與哺乳類以預聚防及治療該等病症之配方。以下進一步例示本發明所提供之典型的配方。 5 配方1

成分量式I-III之化合物 0.5至800 mg 苯甲酸鈉 5 mg 等張食鹽水 1000 mL 以上成分經過混合並溶解於鹽水中以供投與一病患。以下進一步例示本發明所提供之典型的配方。配方2 成分量式I-III之化合物 0.5至 800 mg 纖維素，微晶質的 400 mg 硬脂酸 5 mg 二氧化矽 10 mg 糖，糖膏 50 mg 將以上成分混合至均質並壓製成極適合供經口投與一病患的片劑。配方3 成分量式I-III之化合物 0.5至800 mg 澱粉，乾燥的 250 mg 硬脂酸鎂 10 mg 76 200400027 玖、發明說明將以上成分混合並研磨成適合填充到投與病患之硬明膠膠囊的材料。配方4 成分量％wt·/(總重量）式ι-m之化合物 1 至50 mg 聚乙二醇1000 32 至 75 聚乙二醇4000 16 至 25 5 將以上成分混合並溶融，再倒入含有2 · 5 g總重量之鑄模。本發明之具體例業經例示並詳述，惟此等具體例並非用以說明本發明之所有型態。更確實地說，說明書中所使用的文字係說明文字而非限制文字，許多不同的變化都可 10 以在不偏離本發明之精神與範疇下完成。【圖式簡單說明】 (無）【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 77

Claims

200400027 拾、申請專利範圍 h 一種具有式I之化合物：

或其一藥學上可接受鹽類，其中： 5 T為一飽和或不飽和，經取代或未經取代之具有3至 6個原子的碳氫鏈或碳氫-雜原子鏈，其中2號碳原子與3 號碳原子連結而形成五員至八員環； W為〇、S、CH2、CR4R5、NR3、亞環烷基，或雜亞環烷基； 10 y或不存在，或為〇或cr4r5 ,其中當W為Ο、S或NR3時’ Y為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時’ γ為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烧基、-〇-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、_qh、-SH 15 、-CF3、-S(0)p烷基-、-S(0)p芳基-、#!^)…!^、- (CH2)mNR6R7、-COR3、-C02H-、-CO2R3-，或-NR6R7 ; R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； 78 200400027 拾、申請專利範圍 R4和R5各自獨立分別為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有0至3個雜原子之四至七員環； R6和R7各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基 5 、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-C02烷基、-C02芳基、-S〇2烧基、-S〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有1 至3個雜原子的四至七員環； XG和X1各自獨立，分別為0或S ; Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； 10 m為0至5 ; η為0至5 ;且 ρ為0至2。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： τ為-ch2ch2co-o-、-ch2-ch2-o-co-、-ch2-ch2- 15 CH2-CH2-、-HC=CH-HC=CH-、-N=CH-HC=CH-、- HC=N-HC=CH-、-HC=CH-N=CH-、-HC=CH-HC==N-、- ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-hc=ch-ch2- 、-ch2-hc=ch-、-ch2ch2-nh_ch2-、-coch=ch-o- 、-0-CH=CH-C0-、-CH=CH_NR4-、·ΝΙ14-(：Η=(：Η-、- 20 ch=ch-ch2-、-ch2ch2-nr4_、nr4-ch2_ch2-、-o- ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-、-ch2-ch2-co-、-ch2-co-ch2-、-co-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-co-、-co-ch2-ch2-ch2-、-ch2-co-ch2-ch2 -、-ch2-ch2-co-ch2-、-ch2-ch2-ch2-nr4-、-nr4-ch2-ch2-ch2-、_o-ch2- 79 200400027 拾、申請專利範圍 CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-0-、-CO-NR4-CH2-CH2-、- nr4_co-ch2-ch2·、-ch2-ch2-nr4-co-，或-ch2-ch2- CO-NR4- 〇 3· —種具有式Ila、式lib、式lie、式lid或式lie之化合物

lid 80 200400027 拾、申請專利範圍或其等之一其中： γ、Y2、Y3和Y4各自獨立，分引為一個碳原子或 —個雜原子’其中該碳原子和該雜原子鍵結至足夠數目的氫原子或取代基以使各原子之原子價完整，Μ 提在於γ〗、Υ2、γ3和Υ4不全是雜原子，而且γ〗、Υ2、 Υ3和Υ4中不能有多於兩個相鄰原子為雜原子，並且在 10

式lib、nc、和式IId中，、γ2、γ3#〇γ>全是碳原子； M〇、s、CH2、cr4r5、nR3、亞㈣基，或雜亞環烷基； Y或不存在，或為0或CR4R5，其中當W為0、S或NR3時，Y為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，Y為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烧基、-(MCHJpCFs、鹵素、硝基、氰基、-oh 、-SH、-CF3、-S(0)p烷基-、-S(〇)p芳基-、-(CH2)mOR3 、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-C〇2 H_、_C02R3-，或 _ 81 15 200400027 拾、申請專利範圍 nr6r7 ； R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R4和R5各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有0至3個雜原子之四至七 5 員環； R6和R7各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、_c〇2烷基、_c〇2芳基、-S〇2烧基、-S〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有！至3個雜原子的四至七員環； 10 χ()和χ1各自獨立，分別為Ο或S ; Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為0至5 ; η為0至5 ; ρ為0至2。 15 4. —種具有式Ilia、式Illb，或式Illc之化合物

82 200400027 拾、申請專利範圍

或其等之一藥學上可接受鹽類，其中： W為O、s、CH2、CR4R5、NR3、亞環烧基，或雜亞環烷基；丫或不存在，或為〇或cr4r5，其中當W為0、S*NR3時，γ為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，Y為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烷基、·〇-(CH2)pCF3、_素、硝基、氰基、·〇Η 、-SH、-CF3、-s(0)p院基-、-s(0)p芳基-、-(CH2)m〇R3 、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-C02 Η·、-C02R3-，或 _ NR6R7 ； R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R4和R5各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； 83 200400027 拾、申請專利範圍 R6和R7各自獨立，分別為氫、烷基、烯基、炔基、-CO烷基、_c〇芳基、環烷基、_c〇2烷基…c〇2芳基、-s〇2烷基、-S〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有1 至3個雜原子的四至七員環； x〇和χ1各自獨立，分別為Ο或S ; Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； m為0至5 ; η為0至5 ; ρ為0至2 ;且 ζ、Ζ和ζ各自獨立，分別為一個碳原子或一個雜原子’纟中該碳原子和該雜原子鍵結至^夠數目的氣原2子或取代基以使各原子的原子價完整，前提是21 Ζ和2不是全部為雜原子，而且式Ilia和式mb中， z、Z2和Z3不是全部為碳原子。 15 5. 如申請專利範圍第卜3或第4項之化合物，其中 ’ Y不存在，且η為1。 6. 如申請專利範圍第1、3或第4項之化合物，其中： R1和R2各自獨立為氫、烷基或烷氧基。 20 如申請專利範圍第i、3或第4項之化合物，其中： R1為氫；且 R2為烷基或烷氧基。 •如申請專利範圍第1、3或第4項之化合物，其中： R1為氫；且 R2為烷氧基。 84 200400027 拾、申請專利範圍 9. 一種化合物，係選自： {4-[4 -甲基-2-(4-二氣曱基-苯基）-0塞°坐-5-基甲硫基 ]_5 -氧代- 5,6,7,8·四氮秦-1-基氧代}_乙酸， {4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噻唑-5_基曱硫基 5 ]-8·氧代- 5,6,7,8 -四氮-秦-1-基乳代}-乙酸， {4-[4_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5·基甲硫基 ]-7 -氧代- 5,6,7,8·四氮-秦-1-基氧代}-乙酸， {4-[4-甲基- 2- (4-二氣甲基-苯基）-嚷σ坐·5-基甲硫基 ]-6 -氧代- 5,6,7,8 -四氮-秦-1-基氧代}-乙酸； 10 {5-[4 -甲基- 2- (4 -二鼠甲基-苯基）-嚷ϋ坐-5 -基甲硫基 ]-4-氧代-4Η-苯并二氫吡喃-8-基氧代}-乙酸； {8-[4-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲硫基 ]-4-氧代-4Η-苯并二氫吡喃-5-基氧代}-乙酸； {8-[4-甲基-2-(4-二氣曱基-苯基）-嚷0坐-5-基甲硫基 15 ]-4-氧代·苯弁二氮13比喃·5·基氧代}-乙酸； {5-[4·甲基- 2-(4-二氣甲基-苯基）-°塞0坐-5-基曱硫基 ]-4-氧代-苯并二氫吡喃-8-基氧代}•乙酸； {8·[4·甲基-2-(4-二亂甲基·苯基）-嚷0坐-5-基甲硫基 ]-σ查琳-5-基氧代}-乙酸； 20 {8-[4·甲基- 2- (4 -二氣甲基·苯基）-嚷嗤-5 -基甲硫基 ]-異σ奎琳-5-基氧代}-乙酸， {1-甲基- 7- [4-曱基- 2- (4-二亂甲基·苯基）-嚷ϋ坐-5-基甲硫基]-1Η-苯并咪唑-4-基氧代卜乙酸； {3 -甲基-7-[4 -甲基-2-(4-二氣甲基-苯基）-°塞。坐-5-基 85 200400027 拾、申請專利範圍曱硫基]-1Η-苯并咪唑·4-基氧代}_乙酸；甲基-2·(4-三氟曱基-苯基）·噻唑基甲硫基 ]-1Η-η引哚_4_基氧代}_乙酸； 5 甲基-7-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑-5-基甲硫基>1Η-吲哚-4-基氧代}-乙酸；甲基_2-(4-三氟甲基·苯基）_噻唑基甲硫基笨并[b]嘍吩_4·基氧代}•乙酸； 10 Π-[4-甲基_2_(4_三氟曱基-苯基）_噻唑基曱硫基 ]*"笨并吱喃-4-基氧代}-乙酸；《[4甲基-2·(4-二氟甲基_苯基）·嗔嗤基甲硫基 ]苯并二氫吡喃-5-基氧代卜乙酸； {4 [4-甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）_噻唑_5_基甲硫基 ]·5,6,7, 四氫-萘·1_基氧代}-乙酸； 15 + {4 [4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）』塞哇-5_基甲硫基氧代卜乙酸； -6-曱基_8-({4-甲基々，[‘（王氟甲基）苯基](13_ °塞嗅-5_基)}曱琉基)_笨并二氫吨喃_5_基氧代]_乙酸； [5曱基-7-({4-曱基_2_[4_(三氧甲基）苯基]_(ι，3· 20 σ塞哇-5-基）}甲硫基）_23 - 笑並rui ，3_一虱本开[b]呋喃_4_基氧代]· 乙酸； {5_曱基-7-[4_曱基·？ M —备田# I 2-(4•二亂甲基·笨基>噻唑_5_基硫基]-茚滿-4-基氧代丨·乙酸； {7_[4-甲基- 2-(4- = 田其贫| Ί ^ 〜鼠甲基-本基嘍唑-5-基甲硫基卜印滿-4-基氧代卜乙酸；及 86 400027 拾、申請專利範圍 10. 申請專利範圍第1項之化的載劑、稀釋劑或賦形其等之藥學上可接受鹽類一種藥學組成物，其包含一種合物和一或多個藥學上可接受劑。 U· 一種供治療、預防或控制非騰島素依賴性糖尿病之藥予、、且成物，其包含一治療有效量之申請專利範圍第1項的化合物。 12·—種供治療、預防或控制高血脂症之藥學組成物，其包含一治療有效量之申請專利範圍第丨項的化合物。 1〇丨3· 一種供治療、預防或控制高膽固醇血症之藥學組成物 ’其包含一治療有效量之申請專利範圍第1項的化合物。 14. 一種供治療、預防或控制動脈粥樣硬化之藥學組成物 ’其包含一治療有效量之申請專利範圍第1項的化合物。 15·種I造申晴專利範圍第1項之化合物的方法，該方法 15 包含使與

反應，其中 87 200400027 拾、申請專利範圍 X為一鹵素； x〇和χ1各自獨立，分別為〇或s ; Ar1為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； τ為一飽和或不飽和，經取代或未經取代之具有3 至6個原子的碳氫鏈或碳氫_雜原子鏈，其中2號碳原子與3號碳原子連結而形成五員至八員環； W為〇、S、CH2、CR4R5、NR3、亞環烷基，或雜亞環烷基； Y或不存在，或為〇或Cr4r5，其中當W為Ο、S或NR3時，γ為CR4R5或不存在；而當W為CH2或CR4R5時，γ為〇或不存在； R1和R2各自獨立，分別為氫、低烷基、低烷氧基、鹵烷基、-0-(CH2)pCF3、鹵素、硝基、氰基、_〇H -SH、-CF3、-S(0)p烧基-、_s(0)p芳基-、-(cH2)m〇R3 、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-C02 Η-、-C02R3-，或 _ NR6R7 ； R3為氫、烷基、烯基、炔基或芳基； R和R各自獨立分別為氫、烧基、婦基、炔基或芳基，或鍵結在一起而形成一含有〇至3個雜原子之四至七員環； R和R各自獨立，分別為氫、燒基、稀基、炔基、-CO烧基、-CO芳基、j哀烧基、_c〇2燒基、<〇2芳基、-s〇2烷基、-s〇2芳基，或鍵結在一起而形成一含有1 至3個雜原子的四至七員環； 88 200400027 拾、申請專利範圍 m為0至5 ; η為0至5 ;且 ρ為0至2。 200400027 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式=

5