TW518222B - Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the preparation of medicines intended to reduce hyperglycaemia - Google Patents

Description

518222 五、發明說明（1) 含有二甲雙胍 選自芬諾非伯瑞特 z a f i b r a t e )之組合物作 胍及非伯瑞特，選自芬 製備一種用以降低非胰 合物之用途。 活性，廣泛用於治療非 賴性糖尿病，二甲雙胍 於非伯瑞特族，其抗高 別作用於高膽固醇血症 固醇量及膽固醇連接於 ，及三酸甘油酯量，特 白（VLDL-三酸甘油酯） 本發明係關於一種醫藥組合物， (metformin)及非伯瑞特（fibrate) (f enof ibrate)及貝沙非伯瑞特（be 為活性成份。本發明亦關於二甲雙 諾非伯瑞特及貝沙非伯瑞特，用於 島素依賴性糖尿病高血糖之醫藥組 已知二甲雙胍主要具有抗高血糖 胰鳥素依賴性糖尿病。在胰島素依 亦可與胰島素組合施用於病人。 貝沙非伯瑞特及芬諾非伯瑞特屬 脂性質為眾所周知。非伯瑞特更特 及高三酸甘油醋血症，由引起總膽 低密度脂蛋白（LDL-膽固醇）量降低 別是三酸甘油酯連接極低密度脂蛋 量更大降低。 貝沙非伯瑞特已施用於非胰島素依賴性糖尿病，由於1 降低血脂肪性質。這是因為非胰島素依賴性糖尿病通常^ 於嚴重脂肪代謝違常所致；因此，罹患此類糖尿病之病人 死亡之主要原因之一為出現腦血管系統或周圍血管系統之 旭狀動脈疾病或运常，其可導致心肌梗塞。 ’' 以貝沙非伯瑞特治療非胰島素依賴性糖尿病之價值已由 P.W· Seviour et al· Diabetic Medicine, Vol· 5 1 66-1 7 1 ( 1 988 )報告。 ·’ 低血糖劑及抗血脂劑之組合已知於此技藝中，特別是用 518222 五、發明說明（2) 於治療亦顯示高血脂之糖尿病。相反結果之獲得依活性物 質之本質而定。例如，Α· K. Jain etal· Diabetes，

Vol· 34，1 985，Vol· 293 (25 )， 1 283 顯示高血糖之較佳 控制係由合併施用磺醯基脲（低血糖劑）及鹵化物（抗血脂 劑）而獲得。然而，該資料顯示氯非伯瑞特 (c 1 〇 f i b r a t e )(已知之抗血脂劑）對於同時以確醯基脲治療 之糖尿病病人之血清葡萄糖量無影響。

在有關合併治療之研究中，亦可提及S. R. De Silva et al· Diabete & Metabolisme，1 979，5，223-229 所提 出之二曱雙胍及氯非伯瑞特之組合。該作者述及同時施用 鼠非伯瑞特及二曱雙胍在低血糖稍有改進。然而，此組合 之主要優點在於平行降低膽固醇及三酸甘油酯之量。因 此，該文獻之結果為該組合之整體效果為各活性物質之各 別效果之簡單加成。 令人驚奇地，本案發明人已發現低血糖劑與抗血脂劑之 ^定組合導致罹患非胰島素依賴性糖尿病之糖尿病病人之 回血糖症狀顯著改進。更特定言之，合併施用二甲雙胍及 非伯5而特，選自芬諾非伯瑞特及貝沙非伯瑞特，已獲得增

放效果。使用二甲雙胍之醫藥可接受鹽與這二種非伯瑞特 之一組合已獲得相同優異結果。 、 所獲得之增效效果在於低血糖顯著改進，發現於高血脂 谪人及非異常血脂（non-dysl ipidaemic)病人。 因_此，本發明係關於一種醫藥組合物，包含活性 1 一曱雙胍，選擇性呈—種醫藥可接受鹽形式，及（η)

第6頁 518222 五、發明說明（3) 非伯瑞特，選自 多種醫藥可接受 此組合物更特 高血糖。其亦可 依據本發明， 用，如鹽酸鹽， 酸鹽，雙羥萘酸 鹽，軟脂酸鹽， 對氯苯氧基異丁 鹽，酒石酸鹽， 鹽，十六酸鹽， 鹽，對甲苯磺酸 鹽，吡咯啶酮羧 鹽，亞硫酸鹽， 在這些鹽中， 氯苯氧基醋酸鹽 二曱雙胍之醫 應酸作用而獲得 本發明之組合 雙胍及非伯瑞特 二曱雙胍或其 圍為1 : 1至20 : 1 本發明之組合 除其他施用途徑 芬諾非伯瑞特及貝沙非伯瑞特，組合一或 之賦形劑。 別適合用於降低非胰島素依賴性糖尿病之 用於非異常血脂之病人。 二甲雙胍可以一種醫藥可接受鹽形式施 醋酸鹽，苯甲酸鹽，擰檬酸鹽，反丁烯二 鹽（embonate)，氯笨氧基醋酸鹽，羥乙酸 天冬胺酸鹽’甲磺酸鹽，順丁烯二酸鹽， 酉^鹽，甲酸鹽，乳酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸 環己烧魏酸鹽’己酸鹽，辛酸鹽，癸酸 十八酸鹽，笨石黃酸鹽，三甲氧基苯曱酸 鹽，金剛烧羥酸鹽，乙酸酸鹽，麩胺酸 酸鹽’奈續酸鹽，1 —葡萄糖磷酸鹽，硝酸 連二硫酸鹽（dithi〇nate)，或磷酸鹽。 鹽酸鹽，反丁烯二酸鹽，雙羥萘酸鹽，及 特佳。 藥可接受鹽係以已知方式由二甲雙胍與對 〇 物含有治療有效量之各種活性成份。二甲 之各別量之比例可變化。 醫藥可接受鹽對於非伯瑞特之重量比例範 較佳為1:1至5:1，更佳為2:1至5:1。 物幸乂佳非經腸施用，更佳經口，雖然不排 ’例如經直腸施用。

第7頁 五、發明說明（4) 當口服施用時，太旅na 4人h ^ 七—#丄 叮 本發明組合物係呈明膠膠囊，起泡錠，

包衣或未包衣錠，承軎, , L 〇 ^ 香囊（sachets)，糖衣錠，飲用小瓶或 >谷二，，顆粒，或持續釋放形式。 =fI腸施用時，本發明組合物係呈注射溶液及懸浮液 υ衣；^瓶或瓶中之形式，用於緩慢靜脈輸注。 、服％用之形式係由混合活性物質與各種賦形劑或媒 液，如填料，崩解（或粉碎）劑，黏合劑，染料，增味劑 等，然後將混合物成形而製備。 染料可為任何醫藥用染料。 增味劑之實例包括可可粉，薄荷，龍腦（b〇rne〇i)，及 肉桂粉。 可提及之黏合劑之實例為聚乙烯基吡咯啶酮，羥基丙基 甲基纖維素，海藻酸，卡波莫（carb〇mer)，羧基甲基纖維 素，糊精，乙基纖維素，澱粉，海藻酸鈉，聚甲基丙烯酸 酯，麥芽糖糊精，液態葡萄糖，石夕酸鋁鎂，羥基乙基纖維 素，乙基纖維素，曱基纖維素，及瓜爾（guar)膠。 可使用海藻酸，羧曱基纖維素鈉，膠態二氧化矽，克羅 斯叛甲_纖維素（croscarmellose)鈉，克羅斯聚乙稀吡咯 啶酮（crospovidone)，瓜爾膠，矽酸鋁鎂，甲基纖維素， Μ晶纖維素，波拉克林（p〇lacr i 1 i n)鉀，纖維素粉，預膠 化殺粉，海藻酸鈉，羥乙酸澱粉鈉作為崩解劑。 填料為例如纖維素，乳糖，磷酸氫鈣，及微晶纖維素。 〜錠可以習知方式在一或多種潤滑劑存在下壓成顆粒而獲 得。適合潤滑劑為硬脂酸鈣，一硬脂酸甘油酯，軟脂基硬

第8頁 518222 五、發明說明（5) 月曰醆甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油， 鎂，聚乙二醇，笨甲酸鈉，月桂基硫酸二更脂酸 脂鈉，硬脂酸，滑石，及硬脂酸鋅。妙德^ 丁烯一醆硬 合物，如經基丙基甲基纖維素或乙基織些：可使用聚 浮液中包覆。 |纖維素，於溶液或懸 所用之顆粒係由例如使用濕途徑萝 、 此合物開始而製備。 W 及填科之 ^獲得硬明膠膠囊，活性成份與適合填 此合物併入空明膠膠囊中 礼糖） 硬月^ Ή T 擇性在潤滑劑如硬脂酸鎂， 硬知酸，滑石，或硬脂酸鋅存在下。 軟明膠膠囊係由活性成份溶於適合溶劑（例如聚乙二醇） 中’然後併入軟膠囊中而製備。 得 非，腸施用之形式係以習知方式由混合活性成份與缓衝 片文疋劑’防腐劑’溶解劑，張力劑，及懸浮劑而獲 射形式 然後依據已知技術，這些混合物滅菌，包裝呈靜脈注 工、0 至於緩衝液’熟習技藝人士可使用基於有機磷酸鹽之 衝液。 缓 素，金合 梨酸 懸浮劑之實例包括曱基纖維素，羥基乙基纖維 歡膠’及叛基甲基纖維素納。 溶解劑之實例包括以聚氧乙烯固化之蓖麻油，聚山 酯80，'菸鹼醯胺，或聚乙二醇（macr〇g〇1) 〇 长 此外，依據本發明可用之安定劑為亞硫酸鈉及偏亞硫酸

第9頁 518222 . 五、發明說明（6) 鈉，而對~羥基苯甲酸鈉， 紛可作為防腐劑。關於製4梅酸，甲苯盼，&氯甲苯 =散劑，潤濕劑，懸“(口二之液或懸浮液，活性成份 腐劑（如對羥苯甲醆甲酯或:聚乙烯基吡咯啶_)，防 料溶於或懸浮於適合媒液中。！本甲酸丙酯），增味劑或染 為製備栓劑，活性成份 乙二醇或半合成甘油酯混合。σ方式與適合基劑成份如聚 為製備微膠囊，活性成：丄 劑，促進活性物質持續釋放=適合稀釋劑，適合安定 央核心之添加劑，然後其以尚j 或任何種類用以形成中 或水不溶性樹脂）塗覆。/孰羽聚合物（例如水溶性樹脂 此目的。 、自 食人士已知之技術可用於 然後所獲得之微膠囊選擇性 本發明之一主題亦為二：:己成適合劑量單位。 受鹽形式，與非伯瑞特，难選擇性呈一種醫藥可接 特，組合用於製備一種降低=5非伯瑞特及貝沙非伯瑞 糖之醫藥組合物之用途。_ 島素依賴性糖尿病之高血 依據另一方面，本發明係關於二甲 ，選 醫接受鹽形式’與該非伯瑞特組合用於製傷二 Si::;:之非胰島素依賴性糖尿病… 依據本發明，術語「醫藥組合物」意為一種如上 之醫藥組合物，其中二種活性成份為該組合物之主要^義 成，或一種套組，包含二種分離組合物，第一種包含=甲

第10頁 J 厶ΔΔ 五、發明說明（7) 成份 及第二種 雙胍或其醫藥可接受鹽作為唯一 含非伯，特作為唯一之活性成份 ¥醫樂組合物為矣纟日^:彡4、ndb 在入极、二汰丄马1 ^式時，構成此套叙之_入仏 在口併h療中同時施用，雖然分別進行。之一種組合物 二甲雙胍可呈上述定義之任一鹽之 用二甲雙胍或其鹽酸豳，万τ、咕—& $ ，然而，較佳使 氯笨氧基醋酸鹽。I 、 一攻孤’雙羥萘酸鹽，或 至=發：，二甲雙胍或其鹽之量為非伯瑞特 一 “ °車乂佳為一至五倍，更佳為二至五拉 里 田一甲雙胍或其鹽及非伯瑞特併入同一 位劑量較佳包含100至1 0 00毫克二甲雙胍果位劑篁時，單 在此情況，單位劑量有利包含5〇至3 〇〇 特，，50至600毫克貝沙非伯瑞特。 克分諾非伯瑞 蜊里一般依施用方式，治療微候，及病 而定。 人之年齡及症狀 一般’每日劑量範圍為1〇〇至2〇〇〇毫克二 6〇〇毫克芬諸非伯瑞特，及50至1 20 0毫克貝、、」、雙肌、二50至 本發明組合物之用途及該用途之優點說V非伯瑞特。 列實例。 兄明如下，參考下 增效作用係使用動物模型證明。非騰島 (NIDD)係由鏈脲菌素（31：1^1^0201:0以11)射5賴1糖3病 y〆土射於W 1 s t a r雄鼠 引發。單獨氣非伯瑞特之作用，單獨貝沙非伯瑞特之作 用，單獨芬諾非伯瑞特之作用，及單獨二曱雙胍之作用先 518222 五、發明說明（8) 由血糖，膽固醇之量，及三酸甘油酯之量評估。然後，研 究二甲雙胍+氯非伯瑞特，二曱雙胍+貝沙非伯瑞特，及二 甲雙胍+芬諾非伯瑞特組合。 程序如下進行。 45毫克/公斤之鏈脲菌素（STZ)溶於生理食鹽水中，施用 於W i s t a r雄鼠。此處理後二星期，取得血液，測量血糖。 僅血糖在每升2克至3克間之動物用於治療（約6/10)。然後 動物僅口服二甲雙胍，或僅口服非伯瑞特，或二者之組 合，劑量示於下表1。注射鏈脲菌素後2 3天，殺死動物， 測定下列參數：血糖，膽固醇，及三酸甘油S旨。由每組1 0 隻鼠所獲得之平均值係以平均之標準誤差修飾。進行 S t u d e n t t試驗以評估所獲得結果之顯著性。 合併結果報告於下表1中：

第12頁 518222 五、發明說明（9) 表 處理 .血糖 克/升 膽固醇 克/升 三酸甘油酯 克/升 絕對對照 __ 1.06 ± 0.06 0.50 ± 0.02 0.86 ± 0.04 單獨轉脲菌素_ 2·68 ± 0.06。0 0.65 ± 0.04。° 1.25 ± 0·07。0 二甲雙胍(50毫克/公斤） 1.74 ± 0.14” 0.61 ± 0.03 0.35 ± 0.10” 氯非伯瑞特(100毫克/公斤） 2.58 ± 0.11 0.63 ± 0.03 C.93 ± 0.11· 芬諾非伯瑞特(50毫克/公斤） 1.92 ± 0.20” 0.45 ± 0.02” 0.61 ± 0.10" 貝沙非伯瑞特(50毫克/公斤） 2.20 ± 0.21’ 0.52 ± 〇.05” 0.31 ± 0.11" 氣非伯瑞特(100毫克/公斤） +二甲雙脈(50毫克/公斤） 1.72 ± 0.09” 0.63 ± 0.02 0.94 ± 0.08" 芬語非伯瑞特(50毫克/公斤） +二甲雙胍(50毫克/公斤） 1.44 ± 0.11" 0.56 ± 0.05 0.63 ± 0.12" 貝沙非伯瑞特(50毫克/公斤） +二甲雙孤(50毫克/公斤）， 1.43 ± 0.05"§ 0.48 ± 0.04”§ 0.52 ± 0.02”§ 。p > 0.01絕對對照及NIDDSTZ鼠間之比較 • ρ > 0·〇5, ·· p > 0.01對照及經處理之STZ鼠間之比較 § ρ > 0.05單辦二甲雙胍及組合間之比較： ， 所獲得之結果十分明白地顯示（二甲雙胍+芬諾非伯瑞 特）或（二曱雙胍+貝沙非伯瑞特）組合對於血糖之增效作 用。單獨二曱雙胍導致1. 74克/升之血糖，單獨貝沙非伯 瑞特導致2. 20克/升之血糖，單獨芬諾非伯瑞特導致1. 92 克/升之血糖，二甲雙胍+貝沙非伯瑞特/芬諾非伯瑞特組 合分別導致1.43克/升及1.44克/升之血糖。 另一方面，氯非伯瑞特+二曱雙胍組合未測得增效作

第13頁 518222 五、發明說明（ίο) 用；事實上，產生之1. 72克/升血糖等於施用氯非伯瑞特 所產生者。 令人有興趣地，更測得下列： - -非伯瑞特，特別是貝沙非伯瑞特及芬諾非伯瑞特，當 單獨施用時，顯示抗高血糖性質。此效果可能與作用於葡 萄糖-6 -磷酸酶（與抗吡啶之變化有關之作用）之酶引發效 果有關。 -二甲雙胍，單獨施用，除抗糖尿病活性外，具有減少 膽固醇量及三酸甘油S旨量之效果（於動物，如人類）。 - 此實例明白例示在同時施用二甲雙胍及非伯瑞特，選自 ® 芬諾非伯瑞特及貝沙非伯瑞特，期間所測得之驚奇效果。

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Claims (1)

1. 518222 ， π · 881〇2〇fi^ - ;· .*· 丨年（1月 日\ 修正减it 六、申請專利範圍 1 . 一―.………一… ^ 種用於降低非胰島素依賴性糖尿病高血糖之醫藥組 a物—其包含活性成份（丨）二甲雙脈（肌e七^ 〇厂㈤丨n )，選擇性 ，4，可接受鹽形式，及（丨丨）非伯瑞特（丨丨b r a t e )，其係 k自力4非伯^特（f e n 〇 f i b r a t e )及貝沙非伯瑞特 (b e z a f i b r ate)所組成之群，組合一或多種醫藥可接受之 f =劑’其中二甲雙胍或其醫藥可接受鹽對於非伯瑞特之 重篁比例範圍為 1 : 1 至 2 0 : 1 〇 2 ·根f申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於降 低非異#血月曰（non-dy s 1 i p i daem i c )病人之非胰島素依賴 性糖尿病之高血糖。 、 3 ·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其特徵在於 二甲雙胍或其醫藥可接受鹽對於非伯瑞特之重量比例範圍 為 2 : 1 至 5 : 1。 4 ·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其特徵在於 一甲雙胍之鹽為鹽酸鹽，反丁烯二酸鹽，雙羥萘酸鹽 (embonate)，或氣笨氧基醋酸鹽。 5 ·根據申，專利範圍第1項之醫藥組合物，其適合口服 施用。 ?· 6.根據申請專利範圍第1項之醫·藥組合物，其係呈 劑量形式。 · 抑7 ·根，申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其特徵在於 單位劑夏包含1〇〇至1〇〇〇毫克二甲雙胍及5〇至3〇〇毫克 非伯瑞特。 $

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