SK283212B6 - Farmaceutický prostriedok pozostávajúci z kombinácie metformínu a fibrátu a jeho použitie na znižovanie hyperglykémie - Google Patents
Farmaceutický prostriedok pozostávajúci z kombinácie metformínu a fibrátu a jeho použitie na znižovanie hyperglykémie Download PDFInfo
- Publication number
- SK283212B6 SK283212B6 SK1156-2000A SK11562000A SK283212B6 SK 283212 B6 SK283212 B6 SK 283212B6 SK 11562000 A SK11562000 A SK 11562000A SK 283212 B6 SK283212 B6 SK 283212B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- metformin
- fibrate
- combination
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú látku (i) metformín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a (ii) fibrát zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát s aspoň jedným farmaceuticky prijateľným excipientom, pričom hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli k fibrátu je 1 : 1 až 20 : 1, je obzvlášť vhodný na liečenie cukrovky nezávislej od inzulínu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku kombináciu metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát. Vynález sa týka tiež používania metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na prípravu liečivových kombinácií určených na znižovanie hyperglykémie pri cukrovke nezávislej od inzulínu.
Doterajší stav techniky
Metformín je známy hlavne na antihyperglykemické pôsobenie a používa sa v širokej miere na znižovanie hyperglykémie pri cukrovke nezávislej od inzulínu. V prípade cukrovky závislej od inzulínu sa pacientom podáva tiež metformín v kombinácii s inzulínom.
Benzaflbrát a fenofibrát patria do rodiny fibrátov, ktorých antihyperlipidické vlastnosti sú dobre známe. Fibráty pôsobia na hypercholesterolémiu a hypertriglyccridémiu navodením zníženia hladiny celkového cholesterolu rovnako ako cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-cholesterol) a dokonca väčšie zníženie hladiny triglyceridov a najmä triglyceridov viazaných od lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL-triglyceridy).
Benzaflbrát sa už podáva diabetikom nezávislým na inzulíne vzhľadom na hypolipemické vlastnosti, pretože cukrovka, nezávislá od inzulínu, je často sprevádzaná vážnymi poruchami lipidového metabolizmu; dôsledkom je, že jednou z hlavných príčin úmrtnosti pacientov trpiacich cukrovkou tohto typu, je výskyt koronárnych porúch cerebrovaskulárneho systému alebo periférneho vaskulárneho systému, ktoré môžu viesť na infarkt myokardu.
O význame liečenia bezaflbrátom v prípade diabetikov trpiacich cukrovkou nezávislou od inzulínu pojednáva najmä P. W. Seviour a kol. (Diabetic Medicíne zv. 5, str. 166 až 171, 1988).
Kombinácia hypoglykemického činidla a antilipemického činidla je v odbore známa najmä na liečenie diabetikov majúcich tiež hyperlipémiu. Boli získané rozporné výsledky v závislosti od povahy účinných látok. A.K. Jain a kol. (Diabetes zv. 24, 1985, zv. 293 (25), 1283) uvádza napríklad, že lepšie zvládanie hyperglykémie sa dosiahne spojeným podávaním sulfonylmočoviny (hypoglykemické činidlo) ahalogenátu (antilipemické činidlo). Nič sa ale neuvádza o účinku clofíbrátu (známe antilipemické činidlo) na hladinu glukózy v sére na diabetikov liečených súčasne sulfonylmočovinou.
Zo štúdií zaoberajúcich sa kombinovanou terapiou je možné tiež pripomenúť kombináciu metformínu a clofibrátu, ktorú opisuje S.R. Da Silva a kol. (Diabetes & Metabolisme 5, str. 223 až 229, 1979). Autor pozoroval mierne zlepšenie pri hyperglykémii pri súčasnom podávaní clofibrátu a metformínu. Hlavnou výhodou tejto kombinácie je ale zrejme paralelné zníženie hladiny cholesterolu a triglyceridov. Z tejto publikácie teda vyplýva aditívne pôsobenie každej účinnej látky.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že špecifická kombinácia hypoglycemického činidla s antilipemickým činidlom vedie k významnému zlepšeniu hyperglykémie diabetikov trpiacich cukrovkou nezávislou od inzulínu. Dosiahol sa synergický účinok kombinovaným podávaním metformínu a fibrátu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát. Rovnaké výhodné výsledky sa pozorujú pri použití farmaceutický prijateľnej soli metforbinu v kombinácii s jedným z týchto dvoch fibrátov.
Pozorovaný synergický účinok sa prejavuje významným zlepšením hypoglykémie tak pacientov s hyperlipémiou ako aj nedislipidemických pacientov.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok spočíva podľa vynálezu v tom, že obsahuje ako účinnú látku (i) metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a (ii) a fibrát zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi, pričom hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k fibrátu je 1 : 1 až 20 : 1.
Obsahuje ako účinnú látku (i) metformín vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) a fibrát, zvolený so súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi.
Prostriedok podľa vynálezu je obzvlášť vhodný na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu. Môže sa použiť tiež pri nedyslipidemických pacientoch.
Podľa vynálezu sa metformín môže podávať vo forme farmaceutický prijateľných solí, ako sú hydrochlorid, acetát, benzoát, citrát, fumarát, embonát, chlórofenoxyacetát, glykolát, palmoát, aspartát, matansulfonát, maleát, parachlórfenoxyizobutyrát, formát, laktát, sukcinát, sulfát, tartrát, cyklohexankarboxylát, hexanoát, oktonoát, dekanoát, hexadekanoát, oktodekanoát, benzénsulfonát, trimetoxybenzoát, paratoluénsulfonát, adamantankarboxylát, glykoxylát, glutamát, pyrrolidonkarboxylát, naftalénsulfonát, 1-glukosfosfát, nitrát, sulfit, ditionát alebo fosfát. Z týchto solí sú obzvlášť výhodné hydrochlorid, fumarát, embonát a chlórfcnoxyacetát.
Farmaceutický prijateľné soli metformínu sa získajú osebe známym spôsobom, pôsobením metformínu na zodpovedajúcu kyselinu.
Prostriedky podľa vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvá rôznych účinných látok. Vzájomné pomery zodpovedajúcich množstiev metformínu a fibrátu teda kolíšu. Hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k fibrátu je 1 : 1 až 20 : 1, výhodne 1 : 1 až 5 : 1 a ešte výhodnejšie 2 : 1 až 5 : 1.
Prostriedky podľa vynálezu sa podávajú výhodne parenterálne, výhodnejšie orálne, vylúčené ale nie sú ani iné spôsoby podania, napríklad rektálne.
Pokiaľ ide o orálne podanie, majú prostriedky podľa vynálezu formu želatínových kapsúl, šumivých tabliet, povlečených alebo nepovlečených tabliet, vrecúšok, tabliet s cukrovým povlakom, nápojových liekoviek alebo roztokov, mikrogranúl alebo foriem s trvalým účinkom.
Na parenterálne podanie majú prostriedky podľa vynálezu formu injektovateľných roztokov a suspenzií balených v liekovkách alebo vo fľašiach na pomalú infúziu do žily. Formy na orálne podanie sa pripravujú zmiesením účinnej látky s rôznymi typmi excipientov alebo nosičov, ako sú plnidlá, rozpadavé (drobivé) činidlá, spojivá, farbivá, ochucovacie činidlá, a následným vytvarovaním.
Farbivom môže byť akékoľvek farbivo uznané na farmaceutické použitie. Ochucovacími činidlami sú napríklad kakaový prášok, mäta, bomeol a škoricový prášok.
Ako spojivá prichádzajú do úvahy polyvinypyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, kyselina algová, karbomer, karboxymetylcelulóza, dextrín, etylcelulóza, škrob, alginát sodný, polymetakrylát, maltodextrín, tekutá glukóza, kremičitan horcčnatohlinitý, hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza, metylcelulóza a guarová živica.
Ako rozpadavé činidlá sa ako príklad uvádzajú kyselina algová, sodná soľ karboxymetylcelulózy, koloidný oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy, krospovidón, guarová živica, kremičitan horečnatohlinitý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, polaklirín draselný, prášková celulóza, predželatinovaný škrob, alginát sodný a natriumglykolát škrobu.
Ako plnidlá sa príkladne uvádzajú celulóza, laktóza, hydrogenofosfát vápenatý a mikrokryštalická celulóza.
Tablety sa získavajú bežným spôsobom lisovaním granúl za prítomnosti jedného alebo niekoľkých mazadiel.
Ako vhodné mazadlá sa príkladne uvádzajú stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, ľahký minerálny olej, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselina stearová, mastenec a stearát zinočnatý. Tieto tabletky sa potom môžu vybaviť povlakom s použitím polymérov v roztoku alebo suspenzií, ako sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo etylcelulóza.
Potrebné granuly sa pripravujú napríklad granulačnými spôsobmi na mokrej ceste, pričom sa vychádza zo zmesí účinných látok s jedným alebo s niekoľkými excipientmi, ako sú spojivá a mrvivé činidlá (rozpadové činidlá) a plnidlá.
Na získanie tvrdých kapsúl sa do prázdnych želatínových kapsúl vnáša zmes účinných látok s vhodným plnidlom (napríklad laktóza), výhodne za prítomnosti mazadla, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec alebo stearát zinočnatý.
Mäkké želatínové kapsuly sa pripravujú rozpustením účinných látok vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad polyetlénglykol) a plnením do mäkkých želatínových kapsúl.
Formy na parenterálne podanie sa získajú obvyklým spôsobom zmiesením účinných látok pufrov, stabilizátorov, konzervačných činidiel, rozpúšťadiel, povrchovo aktívnych a suspenzačných činidiel. Osebe známymi spôsobmi sa tieto zmesi sterilujú a plnia na získanie intravenosných injekcií.
Ako pufre sa používajú pufre na báze solí organického fosfátu. Ako suspenzačné činidlá sa príkladne uvádzajú metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, akácie a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Ako rozpúšťadlá sa príkladne uvádzajú ricínový olej, stužený polyoxyetylénom, polysorbát 80, nikotínamid alebo makrogol.
Prostriedky podľa vynálezu môžu prídavné obsahovať stabilizátory, ako je siričitan sodný a metasiričitan sodný, do úvahy prichádzajú tiež p-hydroxybenzoát sodný, kyselina sorbová, kresol a chlórkrezol ako konzervačné činidlá. Na prípravu orálnych roztokov alebo suspenzií sa účinné látky rozpúšťajú alebo suspendujú vo vhodnom nosiči spolu s dispergačným činidlom, so zmáčadlom, so suspenzačným činidlom (napríklad polyvinylpyrrolidónom), s konzervačným činidlom (napríklad metylparabén alebo propylparabén), s ochucovacím činidlom alebo s farbivom.
Na prípravu čapíkov sa účinné látky zmiesia obvyklým spôsobom s vhodnou bázou, ako sú polyetylénglykol alebo polosyntetické glyceridy.
Na prípravu mikrokapsúl sa účinné látky kombinujú s vhodnými látkami, ako sú riedidlá, vhodné stabilizátory, činidlá podporujúce trvalé uvoľňovanie účinnej látky alebo iné typy prísad na formovanie stredového jadra povlečeného vhodným polymérom (napríklad živica rozpustná alebo nerozpustná vo vode). Na tento účel sa používajú spôsoby známe pracovníkom v odbore. Takto získané kapsuly sa potom prípadne formujú na vhodné dávkovacie jednotky.
Vynález sa týka tiež použitia metformínu prípadne vo forme jeho farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s fibrátom zvoleným so súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na prípravu liečivovej kombinácie zameranej na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu.
Vynález sa ďalej týka použitia metformínu prípadne vo forme jeho farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s uvedeným fibrátom na prípravu liečebnej kombinácie zameranej na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu pre nedyslipidemických pacientov.
Pojmom „liečebné kombinácie“ podľa vynálezu sa mieni tak definovaný farmaceutický prostriedok, v ktorom sú podstatnou zložkou obidve účinné látky, ako git obsahujúci dva oddelené prostriedky, prvý obsahujúci metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako jedinú účinnú látku a druhý obsahujúci fibrát ako jedinú účinnú látku.
Pokiaľ je liečebná kombinácia vo forme gitu, podávajú sa obidva prostriedky tvoriace git, aj keď sú uložené oddelene, súčasne na kombinovanú liečbu.
Metformín môže byť vo forme akejkoľvek z uvedených solí; je ale vhodné používať metformín sám osebe alebo vo forme hydrochloridu, fumarátu, embonátu alebo chlórfenoxyacetátu.
Vo výhodnom uskutočnení tvorí množstvo metformínu alebo jeho použité soli jeden až dvadsaťnásobok hmotnosti fibrátu, výhodne jeden až päťnásobok, výhodnejšie dvoj až päťnásobok.
Ak sú metformín alebo jeho soľ a fibrát začlenené do tej istej jednotkovej dávky, obsahuje dávka výhodne 100 až 1000 mg metformínu. V takom prípade obsahuje jednotková dávka výhodne 50 až 300 mg fenofibrátu alebo 50 až 600 mg bezafibrátu.
Dávkovanie prirodzene závisí od spôsobu podania, od terapeutickej indikácie a od pacientovho veku a stavu. Všeobecne je denná dávka 100 až 2000 mg metformínu, 50 až 600 mg fenofibrátu a 50 až 1200 mg bezafibrátu.
Vynález objasňuje, nijako ale neobmedzuje nasledujúci príklad praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Synergizmus účinku sa overuje na zvieracom modeli. Samcom krýs Wistar je injektovaný streptozotocín na vyvolanie cukrovky nezávislej od inzulínu (NIDD). Účinok samotného clofibrátu, samotného bezafibrátu, samotného fenofibrátu a samotného metformínu sa vyhodnocuje najprv z hľadiska glykémie, hladiny cholesterolu a hladiny triglyceridov. Potom sa študuje kombinácia metformín + clofibrát, metformín + bezafibrát a metformín + fenofibrát. Postup je nasledujúci.
Vo fyziologickej soľanke sa rozpustí 45 mg/kg streptozotocínu (STZ) a podáva sa samcom krýs Wistar. Za dva týždne sa odoberie krv a meria sa glykémia. Na ošetrenie sa použijú len zvieratá s glykémiou 2 g až 3 g na liter (približne 6/10). Zvieratám sa podá orálne buď samotný metformín, alebo samotný fibrát, alebo kombinácia obidvoch v dávkach vyznačených v tabuľke I. 23 dní po injekcii streptozotocínu sa zvieratá usmrtia a zistia sa nasledujúce parametre: glykémia, cholesterol a triglyceridy. Priemery získané od skupiny desiatich krýs sa modifikujú strednou štandardnou chybou. Na vyhodnotenie významnosti získaných výsledkov sa urobí Študentov t-test.
Kombinované výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka I
| Ošetrenie | Glykémia g/i | Cholesterol g/i | Triglyceridy g/i |
| Absolútna kontrola | 1,06+0,06 | 0,5D±0,02 | 0,86+0,04 |
| Streptozotocín samotný | 2, 68+0,06'‘ | 0,6510,04'· | 1,25+0,07·· |
| Metformín (50 mg/kg) | i,74+0,14” | 0,61+0,03 | 0,85+0,10° |
| Clofibrát (100 mc/kg) | 2,58+0,11 | C,53 + 0,03 | 0,93 + 0,11 ’ |
| Fenofibrát (50 mc/kg) | 1,92+0,20 | 0,45 + 0,02“ | 0.61+0,10“ |
| Bezafibrát (50 mg/kg) | 2,20+0,21 ‘ | 0,52+0,05* * | 0,81+0,11·’ |
| Clofibrát (100 mg/kg) + Metformín (50 mg/kg) | 1,72+0, 09 ' ' | 0,63+0,02 | 0,94+0,08“ |
| Fenofibrát (50 ng/kg) + Metformín (50 mg/kg) | 1,44 + 0,11“ | 0,56+0,05 | 0,63+0,12“ |
| Bezafibrát (50 ir.g/kg) + Metformín (50 mg/kg) | 1,43+0,05· S | 0,48+0,04**$· | 0,62+0,02**$ |
0 p > 0,01 Porovnanie absolútnych kontrol a krýs NIDD STZ • p > 0,05, p > 0,01 Porovnanie kontrol a ošetrení STZ § p > 0,05 Porovnanie metformínu samotného a v kombinácii.
Z porovnania výsledkov zreteľne vyplýva synergizmus účinku kombinácie (metíormín + fenofibrát) alebo (metformin + bezafibrát) pri ošetrovaní glykémie. Zatiaľ čo metformín samotný vedie ku glykémii 1,74 g/1 a bezafibrát samotný vedie ku glykémii 2,20 g/1 a fenofibrát samotný vedie ku glykémii 1,92 g/1, vedie kombinácia metformín + + bezafibrát ku glykémii 1,43 g/1 a kombinácia metformín + fenofibrát vedie ku glykémii 1,44 g/1.
Na druhej strane nie je zrejmý synergizmus pri kombinácii clofibrát + metformín; skutočne výsledná glykémia 1,72 g/1 je zdanlivo rovnaká ako pri podaní clofíbrátu.
Z výsledkov skúšok je zrejmé, že
- fibráty, najmä bezafibrát a fenofibrát, keď sú podané samotné, majú zrejmé antihyperglykemické vlastnosti; tento jav môže súvisieť s enzymaticky navodenými javmi pôsobenia na glukózo-6-fosfatázu (účinok súvisiaci so zmenou antipyrínu);
- metformín, podávaný samostatne, pôsobí vedľa svojho antidiabetického účinku na znižovanie hladiny cholesterolu a triglyceridov (na zvieratách a pri ľuďoch).
Tento príklad nezvratné dokazuje prekvapivý jav pozorovaný pri súčasnom podávaní metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k fibrátu je 2 : 1 až 5 : 1.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že metformínovou soľou je hydrochlorid, fumarát, embonát alebo chlórfenoxyacetát.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že je vhodný na orálne podávanie.
7. Použitie metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli spolu s fibrátom zo súboru zahŕňajúceho bezafibrát a fenofibrát na prípravu farmaceutického prostriedku na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu.
8. Použitie podľa nároku 7 na prípravu farmaceutického prostriedku na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu pre nedyslipidemických pacientov.
9. Použitie podľa nároku 7 a 8 metformínu vo forme hydrochloridu, fumarátu, embonátu alebo chlórofenoxyacetátu.
10. Použitie podľa nároku 7 až 9 na prípravu farmaceutického prostriedku vo forme jednotkovej dávky obsahujúcej metformín alebo jeho farmaceutický vhodné soli a fibrát.
11. Použitie podľa nároku 10 na prípravu jednotkovej dávky obsahujúcej 100 až 1000 mg metformínu a 50 až 300 mg fenofibrátu.
12. Použitie podľa nároku 10 na prípravu jednotkovej dávky obsahujúcej 100 až 1000 mg metformínu a 50 až 600 mg bezafibrátu.
Koniec dokumentu
Priemyselná využiteľnosť
Kombinácia metformínu a fibrátu voleného zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát na výrobu farmaceutických prostriedkov na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku (i) metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a (ii) a fibrát zo súboru zahŕňajúceho fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými excipientmi, pričom hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k fibrátu je 1 : 1 až 20 : 1.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že slúži na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že slúži na znižovanie hyperglykémie cukrovky nezávislej od inzulínu nedyslipidemických pacientov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801709A FR2774591B1 (fr) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
| PCT/EP1999/000614 WO1999040904A2 (en) | 1998-02-12 | 1999-01-30 | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the treatment of hyperglycemia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11562000A3 SK11562000A3 (sk) | 2000-12-11 |
| SK283212B6 true SK283212B6 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=9522912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1156-2000A SK283212B6 (sk) | 1998-02-12 | 1999-01-30 | Farmaceutický prostriedok pozostávajúci z kombinácie metformínu a fibrátu a jeho použitie na znižovanie hyperglykémie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372790B1 (sk) |
| EP (1) | EP1054665B1 (sk) |
| JP (1) | JP4767411B2 (sk) |
| KR (1) | KR100567608B1 (sk) |
| CN (1) | CN1151785C (sk) |
| AR (1) | AR018286A1 (sk) |
| AT (1) | ATE204754T1 (sk) |
| AU (1) | AU746821B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI9907866B8 (sk) |
| CA (1) | CA2320039C (sk) |
| CZ (1) | CZ290101B6 (sk) |
| DE (1) | DE69900249T2 (sk) |
| DK (1) | DK1054665T3 (sk) |
| ES (1) | ES2162517T3 (sk) |
| FR (1) | FR2774591B1 (sk) |
| HK (1) | HK1034913A1 (sk) |
| HU (1) | HU224619B1 (sk) |
| ID (1) | ID26254A (sk) |
| MY (1) | MY118164A (sk) |
| NO (1) | NO328314B1 (sk) |
| PL (1) | PL196874B1 (sk) |
| PT (1) | PT1054665E (sk) |
| RU (1) | RU2207850C2 (sk) |
| SK (1) | SK283212B6 (sk) |
| TW (1) | TW518222B (sk) |
| UA (1) | UA70315C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999040904A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA991077B (sk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4278863B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2009-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | メトホルミンの新規塩および方法 |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| FR2796551B1 (fr) * | 1999-07-23 | 2003-07-25 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR2796940B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2005-04-08 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| JP4879433B2 (ja) * | 2000-01-13 | 2012-02-22 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための化合物および組成物 |
| US6531158B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
| JP4829411B2 (ja) * | 2001-02-23 | 2011-12-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| AU2002356419A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| EP1424070A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Combination of a PPAR alpha agonist and metformin for decreasing the serum triglycerides |
| JP2006511525A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ヤゴテック アーゲー | ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤 |
| FR2851734B1 (fr) * | 2003-02-28 | 2006-06-09 | Galenix Innovations | Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede |
| FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
| US8062664B2 (en) * | 2003-11-12 | 2011-11-22 | Abbott Laboratories | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs |
| KR101329369B1 (ko) | 2003-12-19 | 2013-11-14 | 오메가 바이오 파마(아이.피.3) 리미티드 | 당뇨 치료용 조성물 및 방법 |
| EP1559419A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-03 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention |
| CA2555316A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmaceutical composition |
| EP1591114A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-11-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity |
| US20060286182A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-21 | Abeille Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic cinnamon combinations and methods for enhancing insulin activity |
| GB0602639D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0621942A2 (pt) | 2006-08-04 | 2011-10-18 | Aska Pharm Co Ltd | preparação que reduz uma concentração de um ácido graxo livre e/ou fibrinogênio no sangue, agente para redução da quantidade de um ácido graxo livre no sangue, agente para redução da quantidade de fibrinogênio no sangue, método de prevenção ou tratamento de hiper-acidemia de ácido graxo livre, sìndrome metabólica, diabetes tipo ii, complicações causadas por diabetes tipo ii, lipotoxicidade, metabolismo anormal de lipìdeos, intoleráncia à glicose, secreção prejudicada de insulina, gordura hepática, lipoproteinemia de hipo-alta densidade, ou trombose, e uso de uma preparação |
| CN101342164B (zh) * | 2007-08-21 | 2011-04-20 | 阜新市仙鹤制药有限责任公司 | 苯扎贝特控释制剂及其制备方法 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| ES2344183B1 (es) * | 2009-02-18 | 2011-06-10 | Italfarmaco, S.A. | Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal. |
| US9339458B2 (en) * | 2009-02-18 | 2016-05-17 | Itf Research Pharma, S.L.U. | Use of vaginal insulin sensitizing agents |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| JP2012171911A (ja) | 2011-02-22 | 2012-09-10 | Kao Corp | Ｐｐａｒ活性化剤 |
| US8765811B2 (en) * | 2012-07-10 | 2014-07-01 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
| CN104684889A (zh) * | 2012-07-10 | 2015-06-03 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 二甲双胍的三盐形式 |
| US9382187B2 (en) * | 2012-07-10 | 2016-07-05 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
| EP3140316A1 (en) | 2014-05-05 | 2017-03-15 | Thetis Pharmaceuticals LLC | Compositions and methods relating to ionic salts of peptides |
| WO2015183794A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | City Of Hope | Tgr5 agonist complexes for treating diabetes and cancer |
| CN107074884A (zh) | 2014-06-18 | 2017-08-18 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 活性剂的矿物质氨基酸复合物 |
| US9242008B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-01-26 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Mineral amino-acid complexes of fatty acids |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| FR3050112B1 (fr) * | 2016-04-15 | 2020-09-04 | Soc Civ Immobiliere Gecinq | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques |
| JP6906047B2 (ja) | 2016-06-03 | 2021-07-21 | テティス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
| US10344002B2 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-09 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| FR3056908B1 (fr) * | 2016-09-30 | 2019-04-19 | Nashpharm | Sel de metformine et d'elafibranor presentant une activite duale pour le traitement de l'obesite associee a la steato-hepatite non alcoolique (nash) et a l'hypertriglyceridemie |
| WO2018098501A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| GB2599950A (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Zentiva Ks | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same |
| WO2023119100A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2264525B1 (sk) * | 1974-03-22 | 1977-11-04 | Expl Marques Brevets Et | |
| US4080472A (en) | 1974-03-22 | 1978-03-21 | Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. | Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate |
| DE3729209A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
| JP3852621B2 (ja) * | 1992-01-21 | 2006-12-06 | あすか製薬株式会社 | 血管内皮細胞機能改善剤 |
| WO1998005331A2 (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
-
1998
- 1998-02-12 FR FR9801709A patent/FR2774591B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-30 RU RU2000123567/14A patent/RU2207850C2/ru active
- 1999-01-30 JP JP2000531156A patent/JP4767411B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 CN CNB998029041A patent/CN1151785C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 PT PT81108560T patent/PT1054665E/pt unknown
- 1999-01-30 CZ CZ20002828A patent/CZ290101B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 AT AT99910169T patent/ATE204754T1/de active
- 1999-01-30 HU HU0100801A patent/HU224619B1/hu active IP Right Grant
- 1999-01-30 ES ES99910169T patent/ES2162517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 US US09/601,618 patent/US6372790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 EP EP99910169A patent/EP1054665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 WO PCT/EP1999/000614 patent/WO1999040904A2/en active IP Right Grant
- 1999-01-30 UA UA2000095172A patent/UA70315C2/uk unknown
- 1999-01-30 BR BR9907866A patent/BRPI9907866B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 ID IDW20001765A patent/ID26254A/id unknown
- 1999-01-30 DK DK99910169T patent/DK1054665T3/da active
- 1999-01-30 SK SK1156-2000A patent/SK283212B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 CA CA002320039A patent/CA2320039C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 AU AU29233/99A patent/AU746821B2/en not_active Expired
- 1999-01-30 PL PL342665A patent/PL196874B1/pl unknown
- 1999-01-30 DE DE69900249T patent/DE69900249T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 KR KR1020007008836A patent/KR100567608B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-09 MY MYPI99000445A patent/MY118164A/en unknown
- 1999-02-10 ZA ZA9901077A patent/ZA991077B/xx unknown
- 1999-02-10 TW TW088102063A patent/TW518222B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 AR ARP990100598A patent/AR018286A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-11 NO NO20004056A patent/NO328314B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-15 HK HK01105732A patent/HK1034913A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283212B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok pozostávajúci z kombinácie metformínu a fibrátu a jeho použitie na znižovanie hyperglykémie | |
| EP1097710B1 (en) | Combination product for treating niddm | |
| US20010047000A1 (en) | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure | |
| SK19662000A3 (sk) | ZLISOVANí DVOJVRSTVOVí PEVNí PROSTRIEDOK | |
| US20230293495A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by kdm1a | |
| US20070259941A1 (en) | Ramipril formulation | |
| ES2704979T3 (es) | Formulaciones galénicas de aliskiren e hidroclorotiazida | |
| KR20130126253A (ko) | 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법 | |
| EP1769793A1 (en) | Therapeutic or preventive drug for diabetes, obesity, or arteriosclerosis | |
| KR20090024248A (ko) | Ｃｘｃｒ2의 선택적 길항제 또는 ｃｘｃｒ1과 ｃｘｃｒ2 둘다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법 | |
| HU207455B (en) | Method for producing pharmaceutical preparations suitable for treating postischemical heart-troubles containing captoprile and in given case thrombolitic agent | |
| MXPA00007739A (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the preparation of medicines intended to reduce hyperglycaemia | |
| RU2442585C2 (ru) | Способ лечения диабета | |
| US20040014797A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising metformin and a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione-type derivative | |
| CN114401724B (zh) | 一种降糖药物组合物 | |
| RU2273482C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида | |
| CN1704048A (zh) | 复方羟苯磺酸钙 | |
| EP4008316A1 (en) | A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride | |
| Velotti et al. | Anesthesia in Dentistry | |
| WO2003092726A1 (en) | Combination of insulin and a thiazolidinedione derivative, and use thereof for treating diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190130 |