CZ20002828A3

CZ20002828A3 - Farmaceutický prostředek sestávající z kombinace metforminu a fibrátu a jeho použití k přípravě léčiv určených ke snižování hyperglykemie

Info

Publication number: CZ20002828A3
Application number: CZ20002828A
Authority: CZ
Inventors: Yves Bonhomme; Philippe Briet
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-02-12
Filing date: 1999-01-30
Publication date: 2000-11-15
Also published as: EP1054665A2; KR20010040925A; CN1151785C; HUP0100801A2; BRPI9907866B1; CZ290101B6; NO20004056L; NO328314B1; US6372790B1; SK283212B6; ATE204754T1; WO1999040904A2; ES2162517T3; DE69900249T2; JP2002502869A; ZA991077B; MY118164A; HUP0100801A3; DE69900249D1; SK11562000A3

Description

Farmaceutický prostředek sestávající z kombinace metforminu a fibrátu a jeho použití k přípravě léčiv určených ke snižování hyperglykemi e

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou látku kombinaci metforminu a fibrátu voleného ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát. Vynález se týká také používání metforminu a fibrátu voleného ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát k přípravě léčivových kombinací určených ke snižování hyperglykemie u cukrovky nezávislé na inzulínu.

Dosavadní stav techniky

Metformin je znám hlavně pro antihyperglykemické působení a používá se ho v široké míře ke snižování hyperglykemie u cukrovky nezávislé na inzulínu. V případě cukrovky závislé na inzulínu, se pacientům podává také metformin v kombinaci s inzulinem.

Benzafibrát a fenofibrát patří do rodiny fibrátů, jejichž anti hyper 1 ipidické vlastnosti jsou dobře známy. Fibráty působí na hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii navozením snížení hladiny celkovéhpo cholesterolu stejně jako cholesterolu vázaného na lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL-cholesterol ) a dokonce větší snížení hladiny triglyceridů a zejména triglyceridů vázaných na lipoproteiny velmi nízké hustoty (VLDL-triglyceri dy).

Benzafibrát se již podává diabetikům nezávislým na inzulínu vzhledem pro hypolipemické vlastnosti, jelikož cukrovka, nezávislá na inzulínu, je často doprovázena vážnými poruchami lipidového metabolismu; důsledkem je, že jednou z hlavních • · tohoto typu, je systému nebo pevést k infarktu příčin úmrtnosti pacientů trpících cukrovkou výskyt koronárních poruch cerebrovaskulárního riferního vaskulárního systému, které mohou myokardu.

významu cích cukrovkou Seviour a kol léčení benzafi brátem v nezávislou na inzulínu (Diabetic Medicine sv případě diabetiků trpípojednává zejména P.W.

. 5, str. 166 až 171,

1988).

Kombinace hypoglykemického činidla a anti 1 ipemického, činidla je v oboru známa zejména k léčení diabetiků majících také hyper 1 ipemii. Byly získány rozporné výsledky v závislosti na povaze účinných látek. A.K. Jain a kol. (Diabetes sv. 24, 1985, sv. 293 (25), 1283) uvádí například, že lepšího zvládání hyperglykemie se dosáhne spojeným podáváním sulfonylmočoviny (hypoglykemické činidlo) a halogenátu (anti 1 ipaemické činidlo). Nic se však neuvádí o účinku clofibrátu (známé antilipemické činidlo) na hladinu glukózy v séru u diabetiků léčených současně sulfonylmočovinou.

Ze studií zabývajících se kombinovanou terapií je možno také připomenout kombinaci metforminu a clofibrátu, kterou popisuje S.R. Da Silva a kol.(Diabetes & Metabolisme 5, str. 223 až 229, 1979. Autor pozoroval mírné zlepšení u hypoglykemie při současném podávání clofibrátu a metforminu. Hlavní výhodou této kombinace je však zřejmě paralelní snížení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Z této publikace tedy vyplývá aditivní působení každé účinné látky.

Nyní se s překvapením zjistilo, že specifická kombinace hypoglycemického činidla s anti 1 ipemickým činidlem vede k významnému zlepšení hyperglykemie u diabetiků trpících cukrovkou nezávislou na inzulínu. Dosáhlo se synergického účinku kombinovaným podáváním metforminu a fibrátu voleného ze souboru za-

hrnujícího fenofibrát a bezafibrát. Stejné výhodné výsledky se pozoruji při použiti farmaceuticky přijatelné soli metforbínu v kombinaci s jedním z těchto dvou fibrátů.

Pozorovaný synergický účinek se projevuje významným zlepšením hypoglykemie jak u pacientů s hyper1 ipemii tak u nedis1 ipidemických pacientů.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jako účinnou látku (i) metformin popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) a fibrát, volený ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty.

Prostředek podle vynálezu je obzvláště vhodný ke snižování hypergl ykemie cukrovky nezávislé na inzulínu. Může se ho použít také u nedyslipidemických pacientů.

Podle vynálezu se metformin může podávat ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou hydrochlorid, acetát, benzoát, citrát, fumarát, embonát, chlorofenoxyacetát, glykolát, palmoát, aspartát, methansulfonát, maleát, parachlorfenoxyisobutyrát, formát, laktát, sukcinát, sulfát, tartrát, cyklohexankarboxylát, hexanoát, oktonoát, dekanoát, hexadekanoát, oktodekanoát, benzensul fonát, trimethoxybenzoát, paratoluensulfonát, adamantankarboxylát, glykoxylát, glutamát, pyrrolidonkarboxylát, naftalensulfonát, 1-glukosfosfát, nitrát, sulfit, dithionát nebo fosfát. Z těchto solí jsou obzvláště výhodné hydrochlorid, fumarát, embonát a chlorfenoxyacetát.

Farmaceuticky přijatelné soli metforminu se získají o sobě známým způsobem, působením metforminu na odpovídající kyselinu.

·· ··

9 9 · • 9 9 *

Prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinná • · · · • 9 9 9 • 9 ·· množství různých účinných látek. Vzájemné poměry odpovídajících množství metforminu a fibrátu tudíž kolísají. Hmotnostní poměr metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k fibrátu je 1:1 až 20:1, s výhodou 1:1 až 5:1 a ještě výhodněji 2:1 až 5:1.

Prostředky podle vynálezu se podávají s výhodou parenterálně, výhodněji orálně, vyloučeny však nejsou ani jiné způsoby podání, například rektální.

Pokud jde o orální podání, mají prostředky podle vynálezu formu želatinových kapslí, šumivých tablet, povlečených nebo nepovíečených tablet, sáčků, tablet s cukrovým povlakem, nápojových lékovek nebo roztoků, mikrogranulí nebo forem s trvalým účinkem.

K parenterálnímu podání mají prostředky podle vynálezu formu injektovatelných roztoků a suspensí balených v lékovkách nebo v lahvích pro pomalou infuzi do žíly.

Formy k orálnímu podání se připravují smísením účinné látky s různými typy excipientů nebo nosičů, jako jsou plnidla, rozpadává (drobivá) činidla, pojivá, barviva, ochucovací činidla, a následným vytvarováním.

Barvivém může být jakékoli barvivo uznané pro farmaceutické použití. Ochucovacími činidly jsou například kakaový prášek, máta, borneol a skořicový prášek

Jako pojivá přicházejí v úvahu polyvinypyrrol i don, hydroxypropylmethylcelulóza, kyselina algová, karbomer, karboxymethylcelulóza, dextrin, ethylcelulóza, škrob, alginát sodný, po1ymethakrylát, maltodextriη, tekutá glukóza, křemičitan hořečnatohlinitý, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, methylcelu00 00

0 0 ·

0 ·

0 0

0000

0 0 » 00 lóza a guarová klovatina.

Jako rozpadává činidla se příkladně uvádějí kyselina algová, natriumkarboxymethylcelulóza, koloidní oxid křemičitý, natriumkroskarmelóza, krospovidon, guarová klovatina, křemičitan hořečnatohlinitý, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, polakrilin draselný, prášková celulóza, předgelatinovaný škrob, alginát sodný a natriumglykolát škrobu.

Jako plnidla se příkladně uvádějí celulóza, laktóza, hydrogenofosfát vápenatý a mikrokrystalická celulóza.

Tablety se získávají běžným způsobem lisováním granulí v přítomnosti jednoho nebo několika mazadel. Jako vhodná mazadla se příkadně uvádějí stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, lehký minerální olej, stearát hořečnatý, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselina stearová, mastek a stearát zinečnatý. Tyto tablety se pak mohou opatřit povlakem za použití polymerů v roztoku nebo v suspensi, jako jsou hydroxypropy1methyl celulóza nebo ethylcelulóza.

Potřebné granule se připravují například granulačními způsoby na mokré cestě, přičemž se vychází ze směsi účinných látek s jedním nebo s několika excipienty, jako jsou pojivá a drobivá činidla (rozpadává činidla) a plnidla.

K získání tvrdých kapslí se do prázdných želatinových kapslí vnáší směs účinných látek s vhodným plnidlem (například laktóza), s výhodou za přítomnosti mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek nebo stearát zinečnatý.

Měkké želatinové kapsle se připravují rozpuštěním účinných látek ve vhodném rozpouštědle (například polyethylengly·· «

-:

φ · • · • · • · • · kol) a plněním do měkkých želati nových kapslí.

Formy pro parenterální podání se získají obvyklým způsobem smísením účinných látek pufrů, stabilizátorů, konzervačních činidel, rozpouštědel, povrchově aktivních a suspenzačních činidel. 0 sobě známými způsoby se tyto směsi sterilují a plní pro získání intravenosních injekcí.

Jako pufrů se používá pufrů na bázi solí organického fosfátu. Jako suspenzační činidla se příkladně uvádějí methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, akácie a natriumkarboxymethylcelulóza. Jako rozpouštědla se příkladně uvádějí ricinový olej, ztužený polyoxyethy1enem, polysorbát 80, nikotinamid nebo makrogol.

Prostředky podle vynálezu mohou přídavně obsahovat stabilizátory, jako je natriumsulfit a natriummetasulfit, v úvahu přichází také p-hydroxybenzoát sodný, kyselina sorbová, kresol a chlorkrezol jako konzervační činidla. Pro přípravu orálních roztoků nebo suspensí se účinné látky rozpouštějí nebo suspendují ve vhodném nosiči spolu s dispergačním činidlem, se smáčedlem, se suspenzačním činidlem (například polyvinylpyrroli donem), s konzervačním činidlem (například methylparaben nebo propylparaben), s ochucovacím činidlem nebo s barvivém.

K přípravě čípků se účinné látky smísí obvyklým způsobem s vhodnnou bází, jako jsou polyethylenglykol nebo polosyntetické glyceridy.

Pro přípravu mikrokapslí se účinné látky kombinují se vhodnými látkami, jako jsou ředidla, vhodné stabilizátory, činidla podporující trvalé uvolňování účinné látky nebo jiné typy přísad pro formování středového jádra povlečeného vhodným polymerem (například pryskyřice rozpustnou nebo nerozupustná ve vodě). K tomuto účelu se používá způsobů známých pracovní00 ·· • ·· 0

0 0 0

0·

- Ί případně formují na • · 0« · · · 0· · 0 · · • · ·

000· kům v oboru. Takto získané kapsle se pak vhodné dávkovači jednotky.

Vynález se týká také použití metforminu případně ve formě jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s fibrátem voleným ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát pro přípravu léčivové kombinace zaměřené na snižování hyperglykemie cukrovky nezávislé na inzulínu.

Vynález se dále týká použití metforminu případně ve formě jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s uvedeným fibrátem pro přípravu léčebné kombinace zaměřené na snižování hyperglykemie cukrovky nezávislé na inzulinu u nedyslipidemických pacientů.

Pojmem léčebné kombinace podle vynálezu se míní jak shora definovaný farmaceutický prostředek, ve kterém jsou podstatnou složkou obě účinné látky, tak kit obsahující dva oddělené prostředky, první obsahující metformin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako jedinou účinnou látku a druhý obsahující fibrát jako jedinou účinnou látku.

Pokud je léčebná kombinace ve formě kitu, podávají se oba prostředky tvořící kit, ačkoli jsou uloženy odděleně, současně pro kombinovanou léčbu.

Metformin může být ve formě kterékoli ze shora uvedených solí; je však vhodné používat metformin jako takový nebo ve formě hydrochloridu, fumarátu, embonátu nebo chlorfenoxyacetátu.

Ve výhodném provedení, tvoří množství metforminu nebo jeho použité soli jeden až dvacetinásobek hmotnosti fibrátu, s výhodou jeden až pětinásobek, výhodněji dvoj až pětinásobek.

• fe fefe • · · * • · · fe · · · “ · · fe fefe fefefefe • fe fefe • fefe · • · fe* • fefe · • fefe · fefe fefe • fe fe* • > · · • fefe fe • fefe * • fefe · • fe fefe

Jsou-li metformin nebo jeho sůl a fibrát začleněny do téže jednotkové dávky, obsahuje dávka s výhodou 100 až 1000 mg metforminu. V takovém případě obsahuje jednotková dávky s výhodou 50 až 300 mg fenofibrátu nebo 50 až 600 mg bezafibrátu.

Dávkování přirozeně závisí na způsobu podání, na terapeutické indikaci a na pacientově věku a stavu. Obecně je denní dávka 100 až 2000 mg metforminu, 50 až 600 mg fenofibrátu a 50 až 1200 mg bezafibrátu.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

Příklad provedení vynálezu

Synergismus účinku se ověřuje na zvířecím modelu. Samcům krys Wistar je injektován streptozotocin k vyvolání cukrovky nezávislé na inzulínu (NIDD). Účinek samotného clofibrátu, samotného bezafibrátu, samotného fenofibrátu a samotného metfoi— minu se vyhodnocuje napřed z hlediska glykemie, hladiny cholesterolu a hladiny triglyceridů. Pak se studuje kombinace metformin + clofibrát, metformin + bezafibrát a metformin + fenofibrát. Postup je následující:

Ve fyziologické solance se rozpustí 45 mg/kg streptozotocinu (STZ) a podává se samcům krys Wistar. Za dva týdny se odebere krev a měří se glykemie. Pro ošetření se použije pouze zvířat s glykemií 2 g až 3 g na litr (přibližně 6/10). Zvířatům se podá orálně bud samotný metformin, nebo samotný fibrát, nebo kombinace obou v dávkách vyznačených v tabulce I. 23 dnů po injekci streptozotocinu se zvířata usmrtí a zjistí se následující parametry: glykemie, cholesterol a triglyceridy. Průměry získané od skupiny deseti krys se modifikují střední standardní chybou. K vyhodnocení významnosti získaných výsledků se provede Studentův t-test.

·· 44 se · • ·

-:

• ·

4 ·# 444* β» ·4

4 4 * « »4 • 4 4 4

4 4 · ·♦ »4

4 ·

4 4 • 4 « • · · • 4

4«

Kombinované výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

0	šetření	Glykemie > g/1	Cholesterol g/i	Iríglyceridy g/i
Absolutní kontrola	1,06 ± 0,06	0,50 ± 0,02	0,86 ± 0,04
Streptozotocin samotný	2,68 ± 0,06°°	0,65 ± 0,04°°	1,25 ± 0,07°°
Metformin (50 mg/kg)	1.74 i 0.14	0,61 + 0,03	0,85 ± 0,10”
Clofibrát	(100 mg/kg)	2,58 ± 0_;ll	0_;63 ± 0_f03	0,93 ± 0,11'
Fenofibrát)	(50 mg/kg)	l_f92 ± 0.20	0,45 ± 0,02”	0,61 ± 0.10” ) 1
Bezafibrát'.	(50 mg/kg)	2,20 ± 0,21*	0,52 ± 0,05”	0,81 ± 0.11”
Clofibrát!	(100 mg/kg)	l	1 '	J ' ' b
+ Metformin	(50 mg/kg)	1^72 ± 0.09”	0.63 ± 0.02 / í	0^94 ± 0^08
Fenofibrát·	(50 mg/kg)
+ Metformin	(50 mg/kg)	1.44 ± 0,11”	0^56 ± 0_;05	0.63 ± 0^12”
Bezafibrát	(50 mg/kg)
+ Metformin	(50 mg/kg)	1^43 ± 0,05”§	0,48 i 0^04”§	0,62 ± 0,02”§

° p > 0,01 Porovnání absolutních kontrol a krys NIDD STZ • p > 0,05, .. p > 0,01 Porovnání kontrol a ošetření STZ §p> 0,05 Porovnání metforminu samotného a v kombinaci.

Z porovnání výsledků zřetelně vyplývá synergismus účinku kombinace (metformin + fenofibrát) nebo (metformin + bezafibrát) při ošestřování glykemie. Zatímco metformin samotný vede ke glykemii 1,74 g/1 a bezafibrát samotný vede ke glykemii 2,20 g/1 a fenofibrát samotný vede ke glykemii 1,92 g/1, vede kombinace metformin + bezafibrát ke glykemii 1,43 g/1 a kombinace metformin + fenofibrát vede ke glykemii 1,44 g/1.

Na druhé straně není patrný synergismus u kombinace clofibrát + metformin; skutečně výsledná glykemie 1,72 g/1 je zdánlivě stejná jako při podání clofibrátu.

Z výsledků zkoušek je zřejmé, že

- fibráty, zejména bezafibrát a fenofibrát, jsou-li podány samotné, vykazují patrné antihyperglykemické vlastnosti; tento jev může souviset s enzymaticky navozenými jevy působení na glukózo-6-fosfatázu (účinek související se změnou ant i pyri nu);

- metformin, podávaný samostatně, působí vedle svého antidiabetického účinku na snižování hladiny cholesterolu a triglyceridů (u zvířat i u lidí).

Tento příklad nezvratně dokazuje překvapivý jev pozorovaný při současném podávání metforminu a fibrátu voleného ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát.

Průmyslová využitelnost

Kombinace metforminu a fibrátu voleného ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát pro výrobu farmaceutických prostředků ke snižování hyperglycaemie cukrovky nezávislé na inzulínu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku (i) metformin popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) a fibrát, volený ze souboru zahrnujícího fenofibrát a bezafibrát, spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že slouží ke snižování hyperglycaemie cukrovky nezávislé na inzulínu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyzná č u j í c í se t í m, že slouží ke snižování hyperglycaemie cukrovky nezávislé na inzulínu u nedyslipidaemických pacient ů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr metforminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k fibrátu je 1:1 až 20:1, s výhodou 2:1 až 5:1.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, v y značující se t í m, že metforminovou solí je hydrochlorid, fumarát, embonát nebo chlorfenoxyacetát.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5, v y značující se t í m, že je vhodný k orálnímu podávání.
7. Použití metforminu popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s fibrátem ze souboru zahrnujícího bezafibrát a fenofibrát pro přípravu léčivové kombinace pro snižování hyperglykemie cukrovky nezávislé na inzulínu.
8.

Použití podle nároku 7 pro přípravu léčivové kombinace • · · • · pro snižování hyperglykemie cukrovky nezávislé na inzulínu pro nedyslipidemické pacienty.
9. Použití podle nároku 7 a 8 metforminu ve formě hydrochloridu, fumarátu, embonátu nebo chlorofenoxyacetátu.
10. Použití podle nároku 7 až 9 pro přípravu léčivové kombinace ve formě jednotkové dávky obsahující metformin nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a fibrát.
11. Použití podle nároku 10 pro přípravu jednotkové dávky obsahující 100 až 1000 mg metforminu a 50 až 300 mg fenofibrátu.
12. Použití podle nároku 10 pro přípravu jednotkové dávky obsahující 100 až 1000 mg metforminu a 50 až 600 mg bezafibrátu.