UA70315C2 - Pharmaceutical composition comprising metformin anpharmaceutical composition comprising metformin and fibrate useful for formulations intended for lowd fibrate useful for formulations intended for lowering hyperglycemia ering hyperglycemia - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising metformin anpharmaceutical composition comprising metformin and fibrate useful for formulations intended for lowd fibrate useful for formulations intended for lowering hyperglycemia ering hyperglycemia Download PDFInfo
- Publication number
- UA70315C2 UA70315C2 UA2000095172A UA2000095172A UA70315C2 UA 70315 C2 UA70315 C2 UA 70315C2 UA 2000095172 A UA2000095172 A UA 2000095172A UA 2000095172 A UA2000095172 A UA 2000095172A UA 70315 C2 UA70315 C2 UA 70315C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- metformin
- fibrate
- hyperglycemia
- useful
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 title claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 20
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 18
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBZWYFBNIGSUPS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC1=CC=CC=C1Cl FBZWYFBNIGSUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 7
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 embonate Chemical compound 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 5-oxo-L-prolinate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940075933 dithionate Drugs 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940071139 pyrrolidone carboxylate Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M sodium 4-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFKQDJGWWJDZGR-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-hydroxyacetate Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] WFKQDJGWWJDZGR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як діючі речовини комбінацію метформіну і 2 фібрату, вибрану з фенофібрату і безафібрату. Винахід також відноситься до застосування метформіну і фібрату, вибраного з фенофібрату і безафібрату, для приготування лікарських засобів, призначених для зниження гіперглікемії при інсуліннезалежному цукровому діабеті.
Антигіперглікемічна активність метформіну добре відома, і він широко застосовується для лікування інсуліннезалежного цукрового діабету. У разі інсуліннезалежного цукрового діабету метформін також вводять 70 пацієнту в поєднанні з інсуліном.
Безафібрат і фенофібрат належать до сімейства фібратів, антигіперліпідемичні властивості добре відомі.
Більш конкретно фібрати впливають на гіперхолестеринемію і гіпертриглицеридемію, знижують рівень загального холестерину, а також холестерину, пов'язаного з ліпопротеїнами низької щільності (І ОІ -холестерин), і ще в більшій мірі зниження триглицеридів і, зокрема триглицеридів, пов'язаних з ліпопротеїнами дуже низької 12 щільності (МІ ОСІ -триглицериди).
Безафібрат, з урахуванням його гіполіпемічних властивостей, вже раніше застосовувався для введення хворим на інсуліннезалежний цукровий діабет. Це пов'язано з тим, що ісуліннезалежний цукровий діабет часто супроводжується серйозними порушеннями метаболізму ліпідів; внаслідок чого однією з основних причин смерті пацієнтів, що страждають на цей тип діабету, є розвиток ішемічної хвороби серця або захворювання системи судин головного мозку або периферичної судинної системи, що може призвести до інфаркту міокарда.
Позитивний ефект лікування безафібратом пацієнтів, що страждають на інсуліннезалежний цукровий діабет, описаний, зокрема у Р.У. Земіоиг і ін. в Оіабеййс Меадісіпе, тому 5, 166-171 (1988).
Поєднання гіпоглікемічного агента і антиліпемічного агента вже розглядалося в даній області, і особливо для лікування пацієнтів, що страждають на діабет, та що мають ознаки гіперліпемії. У залежності від природи с діючих речовин були отримані суперечливі результати. У дослідженні А.К.)аіп з співавторами, опублікованомув (9
Оіарефез, тому 34, 1985, тому 293 (25), 1283, встановлено, наприклад, що кращий контроль гіперглікемії отримують при спільному введенні сульфонілмочевини (гіпоглікемічний агент) і галогената (антиліпемічний агент). Однак в цьому дослідженні встановлено, що клофібрат (відомий антиліпемічний агент) при одночасному лікуванні сульфонілмочевиною не впливає на рівень глюкози в сироватці пацієнтів, що страждають на діабет. о
З досліджень, що стосуються застосування комбінованого лікування, також потрібно відмітити поєднання «- метформіну і клофібрату, запропоноване З.К. ЮОе БЗіїма з співавторами в Оіарефе 85 Мейароїїзте, 1979, 5, 223-229 Цей автор відмічає незначне поліпшення у відношенні гіпоглікемії при одночасному застосуванні о клофібрату і метформіну. Однак основна перевага цієї комбінації пов'язана головним чином з паралельним Га») зниженням рівнів холестерину і тригліцеридів. Таким чином, з цієї публікації можна зробити висновок, що 3о підвищена ефективність комбінації є простою сумою відповідної активності кожної з діючих речовин. в
При створенні даного винаходу несподівано встановлено, що певна комбінація гіпоглікемічного агента з антиліпемічним агентом призводить до істотного поліпшення у відношенні гіперглікемії у хворих на діабет пацієнтів, що страждають на інсуліннезалежний цукровий діабет. Більш конкретно, при комбінованому введенні « метформіну і фібрату, вибраному з фенофібрату і безафібрату, виявлена синергетична дія. Такі ж позитивні З 50 результати отримані при використанні фармацевтично прийнятної солі метформіну в поєднанні ч одним з цих с двох типів фібратів.
Із» Виявлена синергетична дія полягає в помітному поліпшенні у відношенні гіпоглікемії, що виявлено як у пацієнтів з гіперліпемією, так і у пацієнтів без ознак дисліпідемії.
Таким чином, винахід відноситься до фармацевтичної композиції що включає як діючі речовини (1) метформін, необов'язково в формі однієї з його фармацевтично прийнятних солей, і (ІІ) фібрат, вибраний з і фенофібрату і безафібрату, в поєднанні з одним або з декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. ав | Ця композиція особливо придатна для зниження гіперглікемії при інсуліннезалежному цукровому діабеті.
Вона також може застосовуватися для лікування пацієнтів без ознак дисліпідемії. о Згідно з винаходом метформін може застосовуватися в формі однієї з його фармацевтично прийнятних - 20 солей, таких, як гідрохлорид, ацетат, бензоат, цитрат, фумарат, ембонат, хлорфеноксіацетат, гліколят, пальмоат, аспартат, метансульфонат, малеат, пара-хлорфеноксиізобутират, форміат, лактат, сукцинат. сл сульфат, тартрат, циклогексанкарбоксилат, гексаноат, октоноат, деканоат, гексадеканоат, окидеканоат, бензолсульфонат, триметоксибензоат, пара-толуолсульфонат, адамантанкарбоксилат, глікоксилат, глутамат. пірролідонкарбоксилат, нафталинсульфонат, 1-глюкозофосфяат, нітрат, сульфіт, дитіонат або фосфат. 29 З цих солей найбільш переважними є гідрохлорид, фумарат, ембонат і хлорфеноксіацетат.
ГФ) Фармацевтично прийнятні солі метформіну отримують добре відомим способом шляхом взаємодії метформіну і відповідної кислоти. о Композиції по винаходу містять терапевтично ефективні кількості різних діючих речовин. Таким чином, кількісні співвідношення метформіну і фібрату можуть варіюватися. 60 Переважно масове співвідношення метформіну або його фармацевтично прийнятної солі і фібрату знаходяться в діапазоні від 1:1 до 20:1, переважно від 1:1 до 5:1 і ще більш переважно від 2:1 до 5:1.
Композиції за винаходом переважно вводять парентерально, більш переважно орально, хоча не виключається застосування інших шляхів введення, таких, як, наприклад, ректальне введення.
Якщо розглядається оральне введення, композиції по винаходу знаходяться у вигляді желатинових капсул, 62 шипучих таблеток, таблеток з покриттям або без покриття, саме, таблеток з покриттям із цукру, придатних для пиття розчинів в пухирцях або розчинів, мікрогранул або форм з пролонгованим вивільненням.
Якщо розглядається парентеральне введення, композиції по винаходу можуть мати форму розчинів для ін'єкцій і суспензій, упакованих в пухирці або пляшки для повільної інфузії у вену.
Форми для орального введення отримують змішуванням діючої речовини з різними типами ексципієнтів або носіїв, такої як наповнювачі, розрихлювачі або подрібнюючі агенти), зв'язуючі речовини, барвники, підсилювачі запаху (корригенти) і т.п., з подальшим формуванням суміші.
Барвник може являти собою будь-який барвник, прийнятний для фармацевтичних цілей.
Прикладами корригентів є порошок какао, м'ята, борнеол і порошок кориці. 70 Прикладами зв'язуючих речовин, які потрібно згадати, є полівінілпірролідон, гідроксипропилметилцеллюлоза, альгінова кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, етилцеллюлоза, крохмаль, альгінат натрію, поліметакрилат, мальтодекстрин, рідка глюкоза, алюмосилікат магнію, гідроксіеегилцеллюлоза, метилцеллюлоза і гуарова камедь.
Також можливе застосування альгінової кислоти, карбоксиметилцелюлози натрію, колоїдного двуокису 7/5 кремнію, кроскармелози натрію, кросповідону. гуарової камеді, алюмосиліату магнію, метилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, полакриліна калію, целюлозного порошку, попередньо оклейстеризованого крохмалю, альгінату натрію або натрійгликолят крохмалю як разрихлювачів.
Наповнювачі являють собою, наприклад, целюлозу, лактозу, кислий фосфат кальцію і мікрокристалічну целюлозу.
Таблетки можуть бути отримані звичайним способом пресування гранул в присутності одного або декількох замаслювачів. Прийнятними замаслювачами є стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенизована касторова олія, гідрогенизоване рослинне масло, легке мінеральне масло, стеарат магнію, поліетиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, стеарил фумарата натрію, стеаринова кислота, тальк і стеарат цинку. На ці таблетки потім може бути нанесене покриття з розчинів або суспензій полімерів, таких, сч як гідроксипропілметилцелюлоза або етилцелюлоза.
Гранули, що застосовуються для цього отримують, наприклад, за допомогою способу вологої грануляції, і) використовуючи як початковий продукт суміш діючих речовин з одним або з декількома ексципієнтами, такими, як зв'язуюча речовина, подрібнюючий агент (або розрихлювач) і наповнювач.
Для отримання капсул з твердим покриттям сумішшю діючих речовин з прийнятним наповнювачем ю зо (наприклад, з лактозою) заповнюють пусті желатинові капсули необов'язково в присутності замаслювана, такого, як стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк або стеарат цинку. -
Желатинові капсули з м'яким покриттям отримують шляхом розчинення діючих речовин в прийнятному со розчиннику (наприклад, в поліетиленгліколі), а потім заповнюють капсули з м'яким покриттям.
Форми для парентерального введення отримують звичайним способом змішування діючих речовин з о буферами, стабілізаторами, консервантами, солюбілізуючими агентами, регулюючими тонічність агентами і ї- суспендуючими агентами. Згідно з відомими методиками ці суміші потім стерилізують і упаковують у вигляді придатних для внутрішньовенних ін'єкцій форм.
Як буфер фахівець в даній області може використати буфери, основою яких є солі органічного фосфату.
Приклади суспендуючих речовин включають метилцелюлозу, гідроксіегилцелюлозу, аравійську камедь і « карбоксиметилцелюлозу натрію. в с Приклади солюбілізуючих агентів включають касторову олію, отверджену поліоксіетиленом, полісорбат 80, нікотинамид або макрогол. ;» Крім того, придатними згідно з винаходом стабілізаторами, є сульфіт натрію і метасульфіт натрію, як консерванти також потрібно згадати пара-гідроксибензоат натрію, сорбінову кислоту, крезол і хлоркрезол. Для приготування розчинів або суспензій для орального введення діючі речовини розчиняють або суспендують в -І прийнятному носії з диспергуючим агентом, змочувальним агентом, суспендуючим агентом (наприклад, полівінілпіролідоном), консервантом (таким, як метилпарабен або пропілпарабен), корригентом або барвником. о Для приготування супозиторіїв діючі речовини змішують добре відомим способом з прийнятною основою, 2) такою, як поліетиленгліколь або полісинтетичні гліцериди.
Для приготування мікрокапсул діючі речовини об'єднують з прийнятними розбавлювачами, прийнятними - стабілізаторами, агентами, які сприяють пролонгованому вивільненню діючих речовин, або з будь-яким іншим с типом добавки для отримання центрального ядра, на яке потім наносять покриття за допомогою прийнятного полімеру (наприклад, водорозчинної смоли або водонерозчинної смоли). Для цієї мети можуть застосовуватися методи, відомі фахівцям в даній області. 5Б Отримані таким чином мікрокапсули потім необов'язково виготовляють у вигляді прийнятних стандартних доз.
Ф) Об'єктом даного винаходу також є застосування метформіну, необов'язково в формі однієї з його ка фармацевтично прийнятних солей, в поєднанні з фібратом, вибраним з безафібрату і фенофібрату, для приготування лікарської комбінації, призначеної для зниження гіперглікемії при інсуліннезалежному цукровому 60 діабеті.
Іншим об'єктом винаходу є застосування метформіну, необов'язково в формі однієї з його фармацевтично прийнятних солей, в поєднанні з вказаним фібратом, для приготування лікарської комбінації, призначеної для зниження гіперглікемії при інсуліннезалежному цукровому діабеті у пацієнтів без ознак дисліпідемії.
Згідно даного винаходу поняття "лікарська комбінація" означає або фармацевтичну композицію, як вона 65 визначена вище, в якій дві діючи речовини є основними складовими однієї композиції, або набір, що включає дві різні композиції, перша з яких містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль як єдину діючу речовину, а друга включає фібрат як єдину діючу речовину.
Якщо лікарська комбінація має форму набору, то хоч введення двох композицій, що входять в набір, здійснюють окремо, вони діють одночасно, здійснюючи спільне лікування.
Метформін може застосовуватися в формі будь-якій з його вказаних вище солей; однак переважно застосовувати метформін сам по собі або в формі гідрохлориду, фумарату, ембонату або хлорфеноксіацетату.
Згідно з переважним варіантом здійснення винаходу застосовують масове співвідношення метформіну або його солі і фібрату, що знаходиться в діапазоні 1-20, переважно 1-5 і ще більш переважно 2-5.
Коли метформін або його сіль і фібрат включають в одну і ту ж стандартну дозу, стандартна доза переважно 7/о Містить від 100 до 1000мг метформіну.
У цьому випадку переважно, щоб стандартна доза містила від 50 до ЗО0Омг фенофібрату або від 50 до бООмг безафібрату.
Доза, природно, залежить від шляху введення, терапевтичних показників, віку і стану пацієнта.
Як правило, добова доза включає від 100 до 2000мг метформіну, від 50 до б0Омг фенофібрату і від 50 до 7/5. 1200мг безафібрату.
Застосування композицій по винаходу і перевага заявленого способу застосування проілюстроване нижче за допомогою прикладів.
Приклади.
Синергізм дії доводили з використанням тварин-моделей. Інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНСД) 2о індукували шляхом ін'єкції стрептозотоцину самцям пацюків лінії Муізіаг. Заздалегідь оцінювали дію одного клофібрату, одного безафібрату, одного фенофібрату і одного метформіну у відношенні глікемії, рівня холестерину і рівня тригліцеридів. Потім вивчали комбінації метформіннклофібрат, метформіннбезафібрат і метформіннфенофібрат.
Використали наступну методику. сч
Самцям пацюків лінії У/ізіаг вводили 45мг/кг стрептозотоцину (СТЗ), розчиненого в фізіологічному розчині.
Через 2 тижні після обробки брали зразки крові і оцінювали глікемію. Для подальших обробок використали тільки і) тих тварин, у яких рівень глікемії становив 2г і Зг на літр (приблизно б з 10). Потім тваринам вводили оральним шляхом або одним метформін, або один фібрат, або комбінацію цих двох сполук, взятих в дозах, наведених нижче в таблиці 1. Через 23 дня після ін'єкції стрептозотоцину тварин умертвляли і визначали ю зо наступні параметри: рівень глікемії холестерину і триглицеридів. Усереднені значення, отримані для 10 пацюків в групі, виражали у вигляді середнього значення зі стандартними відхиленнями. Для оцінки -- достовірності отриманих результатів застосовували і-критерій Ст'юдента. с
Нижче в таблиці 1 представлені узагальнені результати: «в) з к « " ?
Фенофібрат (5Омг/кг) 1,920,207 0,45:0,02иж 0,б1х0,10иж с Безафібрат (5Омг/кг) 2,2050,217 0,5250,057ж 0815011 " й Фенофібрат (5Омг/кг) - Метформін (5Омг/кг) 14АхоО лі 0,56:50,05 О,б3зО 12
Безафібрат (Б5Омг/кг) - Метформін (5Омг/кг) 1,4350,0575 0,4850,0475 0,6250,0275 й -і "р»0,01 Порівняння між даними, отриманими для абсолютного контролю і для хворих, що страждають на ІНСД, оброблених СТЗ пацюків. "р»20,05, ""р»0,01 Порівняння між даними, отриманими для контролю і для оброблених СТЗ пацюків. о 5р»0,05 Порівняння між даними, отриманими при обробці одним метформіном окремо і в комбінації. (95) Аналіз отриманих результатів ясно показує наявність синергетичної дії відносно глікемії комбінації шу 20 (метформіннкфенофібрат) або (метформіннбезафібрат). У той час як рівень глікемії при впливі одного метформіну становить 1,74г/л, рівень глікемії при впливі одного безафібрату становить 2,20г/л і рівень сл глікемії при впливі одного фенофібрату становить 1,92г/л, при впливі комбінації метформінбезафібрат/фенофібрат відповідно рівень глікемії становить 1,43Гг/л і 1,44г/л.
З іншого боку, ніякого синергізму не виявлено для комбінації клофібрат ї- метформін; фактично отриманий рівень глікемії 1,72г/л такий же як і рівень, отриманий при введенні клофібрату. о Також цікаво зазначити, що: - фібрати, зокрема безафібрат і фенофібрат, при введенні по окремості володіють вираженими іме) антигіпергліцемічними властивостями. Ця дія може бути пов'язана з індукуючими ферментативну активність впливами у відношенні глюкозо-б-фосфатази (дія коррелює з варіацією антипірину); 6о0 - метформін при введенні його одного володіє, крім антидіабетичної активності, впливами, що призводять до зниження рівнів холестерину і тригліцерида (у тварин, зокрема у людини).
Цей приклад ясно демонструє несподівану дію, яка спостерігається при одночасному введенні метформіну і фібрату, вибраному з фенофібрату і безафібрату. б5
Claims (6)
1. Фармацевтична композиція, що включає як діючі речовини (І) метформін, необов'язково у формі однієї з його фармацевтично прийнятних солей, і (ІІ) фібрат, вибраний з фенофібрату і безафібрату, в поєднанні з одним або з декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для зменшення гіперглікемії при інсулінонезалежному цукровому діабеті.
3. Композиція за будь-яким з пп. 1 і 2, яка відрізняється тим, що призначена для зменшення гіперглікемії при інсулінонезалежному цукровому діабеті у пацієнтів без ознак дисліпідемії.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що масове співвідношення метформіну або його фармацевтично прийнятної солі та фібрату знаходиться в діапазоні від 1:11 до 20:71, переважно від 2:1 до 5:1.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що сіль метформіну являє собою гідрохлорид, фумарат, ембонат або хлорфеноксіацетат.
6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що придатна для орального введення. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ів) «- (зе) «в) і - -
с . и? -І («в) (95) - 70 сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801709A FR2774591B1 (fr) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
| PCT/EP1999/000614 WO1999040904A2 (en) | 1998-02-12 | 1999-01-30 | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the treatment of hyperglycemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70315C2 true UA70315C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=9522912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095172A UA70315C2 (en) | 1998-02-12 | 1999-01-30 | Pharmaceutical composition comprising metformin anpharmaceutical composition comprising metformin and fibrate useful for formulations intended for lowd fibrate useful for formulations intended for lowering hyperglycemia ering hyperglycemia |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372790B1 (uk) |
| EP (1) | EP1054665B1 (uk) |
| JP (1) | JP4767411B2 (uk) |
| KR (1) | KR100567608B1 (uk) |
| CN (1) | CN1151785C (uk) |
| AR (1) | AR018286A1 (uk) |
| AT (1) | ATE204754T1 (uk) |
| AU (1) | AU746821B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI9907866B8 (uk) |
| CA (1) | CA2320039C (uk) |
| CZ (1) | CZ290101B6 (uk) |
| DE (1) | DE69900249T2 (uk) |
| DK (1) | DK1054665T3 (uk) |
| ES (1) | ES2162517T3 (uk) |
| FR (1) | FR2774591B1 (uk) |
| HK (1) | HK1034913A1 (uk) |
| HU (1) | HU224619B1 (uk) |
| ID (1) | ID26254A (uk) |
| MY (1) | MY118164A (uk) |
| NO (1) | NO328314B1 (uk) |
| PL (1) | PL196874B1 (uk) |
| PT (1) | PT1054665E (uk) |
| RU (1) | RU2207850C2 (uk) |
| SK (1) | SK283212B6 (uk) |
| TW (1) | TW518222B (uk) |
| UA (1) | UA70315C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999040904A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA991077B (uk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4278863B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2009-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | メトホルミンの新規塩および方法 |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| FR2796551B1 (fr) * | 1999-07-23 | 2003-07-25 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR2796940B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2005-04-08 | Lipha | Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| EP1246792B1 (en) * | 2000-01-13 | 2014-08-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6531158B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
| JP4829411B2 (ja) * | 2001-02-23 | 2011-12-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| US8911781B2 (en) | 2002-06-17 | 2014-12-16 | Inventia Healthcare Private Limited | Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides |
| EP1424070A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Combination of a PPAR alpha agonist and metformin for decreasing the serum triglycerides |
| ATE411010T1 (de) | 2002-12-13 | 2008-10-15 | Jagotec Ag | Topische nanopartikel-spironolacton-formulierung |
| FR2851734B1 (fr) * | 2003-02-28 | 2006-06-09 | Galenix Innovations | Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede |
| FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
| US8062664B2 (en) * | 2003-11-12 | 2011-11-22 | Abbott Laboratories | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs |
| CN101897970A (zh) | 2003-12-19 | 2010-12-01 | 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 | 用于治疗糖尿病的组合物和方法 |
| EP1559419A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-03 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention |
| JP4901218B2 (ja) * | 2004-02-09 | 2012-03-21 | あすか製薬株式会社 | 併用医薬 |
| EP1591114A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-11-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity |
| US20060286182A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-21 | Abeille Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic cinnamon combinations and methods for enhancing insulin activity |
| GB0602639D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20090318496A1 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation containing fibrate agent and process for producing the same |
| CN101342164B (zh) * | 2007-08-21 | 2011-04-20 | 阜新市仙鹤制药有限责任公司 | 苯扎贝特控释制剂及其制备方法 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| ES2344183B1 (es) * | 2009-02-18 | 2011-06-10 | Italfarmaco, S.A. | Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal. |
| US9339458B2 (en) * | 2009-02-18 | 2016-05-17 | Itf Research Pharma, S.L.U. | Use of vaginal insulin sensitizing agents |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| JP2012171911A (ja) | 2011-02-22 | 2012-09-10 | Kao Corp | Ｐｐａｒ活性化剤 |
| US9382187B2 (en) * | 2012-07-10 | 2016-07-05 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
| CN104684889A (zh) * | 2012-07-10 | 2015-06-03 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 二甲双胍的三盐形式 |
| US8765811B2 (en) * | 2012-07-10 | 2014-07-01 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
| US9505709B2 (en) | 2014-05-05 | 2016-11-29 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods relating to ionic salts of peptides |
| US10166246B2 (en) | 2014-05-27 | 2019-01-01 | City Of Hope | TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer |
| US9242008B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-01-26 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Mineral amino-acid complexes of fatty acids |
| MX2016016830A (es) | 2014-06-18 | 2017-07-07 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Complejos de aminoacidos minerales de agentes activos. |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| FR3050112B1 (fr) * | 2016-04-15 | 2020-09-04 | Soc Civ Immobiliere Gecinq | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques |
| KR102437682B1 (ko) | 2016-06-03 | 2022-08-29 | 테티스 파마수티컬스 엘엘씨 | 특화된 사전 해소 매개체의 염에 관한 조성물 및 방법 |
| WO2018058109A1 (en) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| FR3056908B1 (fr) * | 2016-09-30 | 2019-04-19 | Nashpharm | Sel de metformine et d'elafibranor presentant une activite duale pour le traitement de l'obesite associee a la steato-hepatite non alcoolique (nash) et a l'hypertriglyceridemie |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| GB2599950A (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Zentiva Ks | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same |
| WO2023119100A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2264525B1 (uk) * | 1974-03-22 | 1977-11-04 | Expl Marques Brevets Et | |
| US4080472A (en) | 1974-03-22 | 1978-03-21 | Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. | Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate |
| DE3729209A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
| JP3852621B2 (ja) * | 1992-01-21 | 2006-12-06 | あすか製薬株式会社 | 血管内皮細胞機能改善剤 |
| WO1998005331A2 (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
-
1998
- 1998-02-12 FR FR9801709A patent/FR2774591B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-30 DE DE69900249T patent/DE69900249T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 DK DK99910169T patent/DK1054665T3/da active
- 1999-01-30 CZ CZ20002828A patent/CZ290101B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 RU RU2000123567/14A patent/RU2207850C2/ru active
- 1999-01-30 CA CA002320039A patent/CA2320039C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 SK SK1156-2000A patent/SK283212B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 EP EP99910169A patent/EP1054665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 ES ES99910169T patent/ES2162517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 CN CNB998029041A patent/CN1151785C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 JP JP2000531156A patent/JP4767411B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 ID IDW20001765A patent/ID26254A/id unknown
- 1999-01-30 HU HU0100801A patent/HU224619B1/hu active IP Right Grant
- 1999-01-30 WO PCT/EP1999/000614 patent/WO1999040904A2/en active IP Right Grant
- 1999-01-30 US US09/601,618 patent/US6372790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-30 KR KR1020007008836A patent/KR100567608B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 PL PL342665A patent/PL196874B1/pl unknown
- 1999-01-30 UA UA2000095172A patent/UA70315C2/uk unknown
- 1999-01-30 BR BR9907866A patent/BRPI9907866B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-30 AT AT99910169T patent/ATE204754T1/de active
- 1999-01-30 PT PT81108560T patent/PT1054665E/pt unknown
- 1999-01-30 AU AU29233/99A patent/AU746821B2/en not_active Expired
- 1999-02-09 MY MYPI99000445A patent/MY118164A/en unknown
- 1999-02-10 TW TW088102063A patent/TW518222B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 ZA ZA9901077A patent/ZA991077B/xx unknown
- 1999-02-12 AR ARP990100598A patent/AR018286A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-11 NO NO20004056A patent/NO328314B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-15 HK HK01105732A patent/HK1034913A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70315C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising metformin anpharmaceutical composition comprising metformin and fibrate useful for formulations intended for lowd fibrate useful for formulations intended for lowering hyperglycemia ering hyperglycemia | |
| US5614560A (en) | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage | |
| US5334618A (en) | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage | |
| KR100573333B1 (ko) | 지질 수준 저하를 위한 시부트라민 동족체의 용도 | |
| KR101125462B1 (ko) | 모다피닐의 제약 제제 | |
| WO1994005275A9 (en) | Method of preventing nmda receptor-mediated neuronal damage | |
| US20080161604A1 (en) | Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy | |
| NZ501966A (en) | Use of alkanoyl carnitine derivatives for the treatment of attention-deficit/hyperactive disorders | |
| US8952059B2 (en) | Acetyl L-carnitine for the preparation of a medicament for the prevention of painful peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes | |
| CA2570268C (en) | Use of acetyl l-carnitine for the preparation of a medicine for the treatment of neuropathic pain in diabetic patients | |
| JPH0251885B2 (uk) | ||
| ES2425045T3 (es) | Acetil-L-carnitina para la prevención de la neuropatía diabética periférica dolorosa | |
| JP2019514978A (ja) | イブジラストを使用したアルコール依存症並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療 | |
| JP5685362B2 (ja) | 有痛性末梢糖尿病性神経障害の予防のためのアセチルｌ−カルニチン | |
| MXPA00007739A (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the preparation of medicines intended to reduce hyperglycaemia | |
| MXPA96002793A (en) | Use of sertraline to treat patients after an infection of miocar |