NO328314B1 - Farmasoytisk preparat som omfatter en kombinasjon av metformin og fibrat, og dets anvendelse til fremstilling av medisiner beregnet til a redusere hyperglykemi - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat som inneholder en kombinasjon av metformin og av et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat, som aktive prinsipper. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av metformin og et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat til fremstilling av en medisinsk kombinasjon beregnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke.

Metformin er hovedsakelig kjent for sin antihyperglykemiske aktivitet og har utstrakt bruk ved behandlingen av ikke-insulinavhengig sukkersyke. I tilfellet med insulinavhengig sukkersyke administreres metformin også til pasi-enten i kombinasjon med insulin.

Bezafibrat og fenofibrat tilhører familien av fibrater hvis antihyperlipidegenskaper er velkjente. Nærmere bestemt virker fibratene på hyperkolesterolemi og hypertri-glyseridemi ved å indusere en reduksjon i det totale kolesterolnivå samt kolesterolen bundet til lipoproteiner med lav densitet (LDL-kolesterol) og en enda større reduksjon i nivåene av triglyserider og særlig triglyserider bundet til lipoproteiner med svært lav densitet (VLDL-triglyserider).

Bezafibrat er allerede blitt administrert ved ikke-insulinavhengig sukkersyke på grunn av dets hypolipemiske egenskaper. Dette skyldes at ikke-insulinavhengig sukkersyke ofte ledsages av alvorlige lipidmetabolismeforstyrrelser; én av hovedårsakene til mortalitet hos pasienter som lider av denne type av sukkersyke, er følgelig inntreden av koronar-sykdommer eller forstyrrelser i det cerebrovaskulære system eller i det perifere, vaskulære system som kan føre til hjerteinfarkt.

Verdien av en behandling med bezafibrat i tilfellet med sukkersykepasienter som lider av ikke-insulinavhengig sukkersyke, er blitt rapportert særlig av P.W. Seviour et al. i Diabetic Medicine, vol. 5, 166-171 (1988).

Kombinasjonen av et hypoglykemisk middel og av et

antilipemisk middel har man allerede forestilt seg innen teknikken, og spesielt til behandling av sukkersykepasienter som også utviser hyperlipemi. Motstridende resultater ble oppnådd

avhengig av typen av de aktive stoffer. Studien av A.K. Jain et al. publisert i Diabetes, vol. 34, 1985, vol. 293 (25), 12 83, viser f.eks. at bedre kontroll av hyperglykemien fås ved felles administrering av sulfonylurea (hypoglykemisk middel) og halogenat (antilipemisk middel). Det dokumentet avslører imidlertid fravær av en effekt av clofibrat (et kjent antilipemisk middel) på serumglukosenivået hos dia-betespasienter behandlet samtidig med sulfonylurea.

Blant studiene som vedrører kombinerte terapier, kan det også nevnes kombinasjonen av metformin og clofibrat fore-slått av S.R. De Silva et al. i Diabete & Metabolisme, 1979, 5, 223-229. Den forfatteren anfører en svak forbedring i hypoglykemien etter samtidig administrering av clofibrat og metformin. Den essensielle fordel ved denne kombinasjonen ligger imidlertid hovedsakelig i den parallelle reduksjon av nivåene av kolesterol og av triglyserider. Det fremgår således fra denne publikasjonen at totaleffekten av kombinasjonen er den enkle addisjon av de respektive effektene av hvert av de aktive stoffene.

Overraskende har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse oppdaget at en bestemt kombinasjon av et hypoglykemisk middel med et antilipemisk middel fører til en signifikant forbedring av hyperglykemien hos en diabetes-pasient som lider av ikke-insulinavhengig sukkersyke. Nærmere bestemt er det blitt oppnådd en synergistisk effekt ved kombinert administrering av metformin og av et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat. De samme fordelaktige resultatene er blitt observert under anvendelse av et farmasøytisk akseptabelt salt av metformin i kombinasjon med ett av disse to fibratene.

Den observerte, synergistiske effekt ligger i en markert forbedring av hypoglykemien, idet dette finnes både hos pasienter med hyperlipemi og hos ikke-dyslipidemiske pasienter.

Oppfinnelsen vedrører således et farmasøytisk preparat som, som aktive prinsipper, omfatter (i) metformin eventuelt i form av ett av dets farmasøytisk akseptable salter, og (ii) et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

Dette preparatet er nærmere bestemt egnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke. Det kan også anvendes på ikke-dyslipidemiske pasienter.

I henhold til oppfinnelsen kan metforminet administreres i form av ett av dets farmasøytisk akseptable salter, slik som hydrokloridet, acetatet, benzoatet, sitratet, fumaratet, embonatet, klorfenoksyacetatet, glykol-atet, palmoatet, aspartatet, metansulfonatet, maleatet, paraklorfenoksyisobutyratet, formiatet, laktatet, succinatet, sulfatet, tartratet, sykloheksankarboksylatet, heksanoatet, oktonoatet, dekanoatet, heksadekanoatet, oktodekanoatet, benzensulfonatet, trimetoksybenzoatet, paratoluensulfonatet, adamantankarboksylatet, glykoksylatet, glutamatet, pyrroli-donkarboksylatet, naftalensulfonatet, 1-glukosefosfatet, nitratet, sulfittet, ditionatet eller fosfatet.

Blant disse saltene er særlig hydrokloridet, fumaratet, embonatet og klorfenoksyacetatet foretrukket.

De farmasøytisk akseptable saltene av metformin fås på en i og for seg kjent måte ved hjelp av virkningen av metformin på den tilsvarende syre.

Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder terapeut-isk effektive mengder av de forskjellige aktive prinsipper. Forholdene mellom de respektive mengdene av metformin og av fibrat varierer således følgelig.

Fortrinnsvis ligger vektforholdet mellom metformin eller dets farmasøytisk akseptable salt og fibrat i området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 1:1 til 5:1, og enda bedre fra 2:1 til 5:1.

Preparatene ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis parenteralt, eller enda bedre oralt, selv om de øvrige administreringsveier, f.eks. slik som rektal administrering, ikke er utelukket.

Når man tenker på oral administrering, er preparatene ifølge oppfinnelsen i form av gelatinkapsler, brusende

tabletter, belagte eller ubelagte tabletter, lukteposer, sukkerbelagte tabletter, drikkbare ampuller eller opp-løsninger, mikrogranuler eller former med langvarig avgiv-else .

Når man tenker på parenteral administrering, er preparatene ifølge oppfinnelsen i form av injiserbare oppløs-ninger og suspensjoner emballert i ampuller eller flasker for sakte veneinfusjon.

Formene for oral administrering fremstilles ved å blande det aktive stoff med forskjellige typer av eksipienser eller bærere, slik som fyllstoffer, desintegrasjonsmidler (eller mørningsmidler), bindemidler, fargestoffer, smaksforsterkere og lignende, etterfulgt av forming av blandingen.

Fargestoffet kan være hvilket som helst fargestoff som er godkjent for farmasøytisk bruk.

Eksempler på smaksforsterkere omfatter kakaopulver, mynte, borneol og kanelpulver.

Eksempler på bindemidler som kan nevnes, er polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, alginsyre, karbomer, karboksymetylcellulose, dekstrin, etylcellulose, stivelse, natriumalginat, polymetakrylat, maltodekstrin, flytende glukose, magnesiumaluminiumsilikat, hydroksyetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose og guargummi.

Det er mulig å anvende alginsyre, natriumkarboksy-metylcellulose, kolloidalt silisiumdioksid, natriumcros-carmellose, crospovidon, guargummi, magnesiumaluminiumsilikat, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kalium-polakrilin, cellulosepulver, forgelatinert stivelse, natriumalginat eller natriumstivelsesglykolat som desintegrasjonsmiddel.

Fyllstoffene er f.eks. cellulose, laktose, kalsium-hydrogenfosfat og mikrokrystallinsk cellulose.

Tablettene kan fås på en vanlig måte ved å kompri-mere granuler i nærvær av ett eller flere smøremidler. Egnede smøremidler er kalsiumstearat, glyserylmonostearat, glyseryl-palmitostearat, hydrogenert ricinusolje, hydrogenert plante-olje, lett mineralolje, magnesiumstearat, polyetylenglykol, natriumbenzoat, natriumlaurylsulfat, stearylnatriumfumarat, stearinsyre, talkum og sinkstearat. Disse tablettene kan så belegges ved å anvende polymerer i oppløsning eller suspensjon, slik som hydroksypropylmetylcellulose eller etylcellulose .

Granulene som anvendes til dette, fremstilles f.eks. ved å anvende våtveisgranuleringsprosessen ved å starte med en blanding av de aktive prinsippene med én eller flere eksipienser, slik som et bindemiddel, et mørningsmiddel (eller desintegrasjonsmiddel) og et fyllstoff.

For å oppnå harde kapsler inkorporeres blandingen av aktive prinsipper med et egnet fyllstoff (f.eks. laktose) i tomme gelatinkapsler, eventuelt i nærvær av et slikt smøre-middel som magnesiumstearat, stearinsyre, talkum eller sinkstearat.

Myke gelatinkapsler fremstilles ved å oppløse de aktive prinsippene i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. polyetylenglykol), etterfulgt av inkorporering i myke kapsler.

Formene for parenteral administrering fås på en vanlig måte ved å blande de aktive prinsippene med bufferstoffer, stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, oppløse-liggjøringsmidler, tonisitetsmidler og suspensjonsmidler. I overensstemmelse med de kjente teknikkene steriliseres deretter disse blandingene og emballeres så i form av intraven-øse injeksjoner.

Som bufferstoff kan fagfolk innen teknikken anvende bufferstoffer basert på salter av organisk fosfat.

Eksempler på suspensjonsmidler omfatter metylcellulose, hydroksyetylcellulose, akasie og natriumkarboksymetyl-cellulose.

Eksempler på oppløseliggjøringsmidler omfatter ricinusolje størknet med polyoksyetylen, polysorbat 80, niko-tinamid eller macrogol.

I tillegg er stabiliseringsmidler som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen, natriumsulfitt og natriummetasul-fitt, mens det også kan nevnes natrium-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, cresol og klorcresol som konserveringsmidler. For fremstillingen av en oral oppløsning eller suspensjon opp-løses eller oppslemmes de aktive prinsippene i en egnet bærer med et dispergeringsmiddel, et fuktemiddel, et suspensjons-middel (f.eks. polyvinylpyrrolidon), et konserveringsmiddel

(slik som metylparaben eller propylparaben), en smaksfor-sterker eller et fargestoff.

For fremstillingen av suppositorier blandes de aktive prinsippene på en måte som er i og for seg kjent, med en egnet basisbestanddel, slik som polyetylenglykol eller halvsyntetiske glyserider.

For fremstillingen av mikrokapsler kombineres de aktive prinsippene med egnede fortynningsmidler, egnede stabiliseringsmidler, midler for å fremme langvarig frigjørelse av de aktive stoffene, eller hvilken som helst annen type av additiv for dannelsen av en sentral kjerne som så belegges med en egnet polymer (f.eks. en vannoppløselig harpiks eller en vannuoppløselig harpiks). Teknikkene som er kjent for fagfolk innen teknikken, vil bli anvendt for dette formål.

De således erholdte mikrokapsler formuleres så i egnede doseringsenheter.

Et formål ved foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av metformin eventuelt i form av ett av dets farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med et fibrat valgt fra bezafibrat og fenofibrat, til fremstilling av en medisinsk kombinasjon beregnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke.

I henhold til et annet av dens aspekter vedrører oppfinnelsen anvendelsen av metformin eventuelt i form av ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i kombinasjon med fibratet, til fremstilling av en medisinsk kombinasjon beregnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke hos ikke-dyslipidemiske pasienter.

I henhold til oppfinnelsen er uttrykket "medisinsk kombinasjon" ment å henvise enten til et farmasøytisk preparat som definert ovenfor, hvor de to aktive prinsippene er de essensielle bestanddelene i det samme preparat, eller til et sett som omfatter to separate preparater, hvor det første omfatter metformin eller dets farmasøytisk akseptable salt som eneste aktive prinsipp, og det andre omfatter fibrat som det eneste aktive prinsipp.

Når den medisinske kombinasjon er i form av et sett, skjer administreringen av de to preparatene som utgjør dette settet, samtidig for en kombinert behandling selv om de ut-føres separat.

Metforminet kan være i form av hvilket som helst av saltene definert ovenfor; det er imidlertid foretrukket å anvende metformin slik det er eller i form av hydrokloridet, fumaratet, embonatet eller klorfenoksyacetatet.

I henhold til en foretrukket utførelsesform er mengden av metformin eller av dets salt som anvendes, fra 1 til 2 0 ganger vekten av fibratet, fortrinnsvis fra 1 til 5 ganger, og enda bedre fra 2 til 5 ganger.

Når metforminet eller dets salt og fibratet inkorporeres i den samme enhetsdose, omfatter enhetsdosen fortrinnsvis fra 100 til 1 000 mg metformin.

I dette tilfellet omfatter enhetsdosen fordelaktig fra 50 til 300 mg fenofibrat eller fra 50 til 600 mg bezafibrat .

Doseringen avhenger naturligvis av administrerings-måten, den terapeutiske indikasjon og pasientens alder og tilstand.

Generelt ligger den daglige dosering mellom 100 og 2 000 mg metformin, mellom 50 og 600 mg fenofibrat og mellom

50 og 1 200 mg bezafibrat.

Anvendelsen av preparatene ifølge oppfinnelsen og fordelen ved anvendelsen som er krevet, er illustrert nedenunder under henvisning til eksemplet som følger.

Eksempel

Virkningssynergismen ble bevist ved å anvende en dyremodell. Ikke-insulinavhengig sukkersyke (NIDD) induseres ved å injisere streptozotocin i Wistar-rotter av hannkjønn. Virkningen av clofibrat alene, av bezafibrat alene, av fenofibrat alene og av metformin alene ble først evaluert når det gjelder glykemi, kolesterolnivå og nivå av triglyserider. Deretter ble kombinasjonene metformin + clofibrat, metformin + bezafibrat og metformin + fenofibrat studert.

Fremgangsmåten som ble fulgt, er som følger.

45 mg/kg streptozotocin (STZ) oppløst i fysiologisk saltoppløsning, administreres til Wistar-rotter av hannkjønn. To uker etter denne behandlingen tas blod, og glykemi måles.

Bare dyrene med en glykemi mellom 2 g og 3 g pr. liter brukes til behandlingene (ca. 6/10). Dyrene får så oralt enten metformin alene eller et fibrat alene, eller en kombinasjon av de to i de dosene som er angitt i tabell 1 nedenunder. 23 dager etter injeksjonen av streptozotocin avlives dyrene, og de følgende parametrer bestemmes: glykemi, kolesterol og triglyserider. De oppnådde gjennomsnitt fra 10 rotter pr. gruppe modifiseres ved hjelp av standardfeil for middel-verdien. Students t-test utføres for å evaluere signifikansen til resultatene som ble oppnådd.

De kombinerte resultater er rapportert i tabell 1 nedenunder:

Undersøkelse av resultatene som ble oppnådd, viser helt klart synergismen av virkning av kombinasjonen (metformin + fenofibrat) eller (metformin + bezafibrat) på

glykemi. Mens metformin alene fører til en glykemi på

1/74 g/l og bezafibrat alene fører til en glykemi på 2,20 g/l og fenofibrat alene fører til en glykemi på 1,92 g/l, fører kombinasjonene av metformin + bezafibrat/fenofibrat hen-holdsvis til glykemier på 1,43 g/l og 1,44 g/l.

På den annen side observeres ingen synergisme for kombinasjonen av clofibrat + metformin; i virkeligheten er den resulterende glykemi på 1,72 g/l praktisk talt den som fås fra administreringen av clofibrat.

Interessant nok legges det videre merke til at:

- fibratene, særlig bezafibrat og fenofibrat, gir bevis på antihyperglykemiske egenskaper når de administreres alene. Denne effekten kan være forbundet med de enzymatisk induserte effekter ved virkningen på glukose-6-fosfatase (virkning korrelert med variasjonen av antipyrin); - metformin administrert alene, har, ved siden av sin antidiabetiske aktivitet, virkninger på reduksjon av nivåene av kolesterol og av triglyserider (hos dyr, slik som hos mennesket).

Dette eksemplet illustrerer utvetydig den overraskende effekt som observeres under den samtidige administrering av metformin og av et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat.

Claims (12)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktive prinsipper omfatter (i) metformin eventuelt i form av et av dets farmasøytisk akseptable salter, og (ii) et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

2. Preparat som inneholder (i) metformin eventuelt i form av et av dets farmasøytisk akseptable salter, og (ii) et fibrat valgt fra fenofibrat og bezafibrat, for reduksjon av hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke.

3. Preparat ifølge krav 2 for reduksjon av hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke hos ikke-dyslipidemiske pasienter.

4. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at vektforholdet mellom metformin eller dets farmasøytisk akseptable salt og fibrat ligger i området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 2:1 til 5:1.

5. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at metforminsaltet er et hydroklorid, fumarat, embonat eller klorfenoksyacetat.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at det er egnet for oral administrering.

7. Anvendelse av metformin, eventuelt i form av et av dets farmasøytisk akseptable salter, i kombinasjon med et fibrat valgt fra bezafibrat og fenofibrat, til fremstilling av en medisinsk kombinasjon beregnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke.

8. Anvendelse ifølge krav 7, til fremstilling av en medisinsk kombinasjon beregnet til å redusere hyperglykemien ved ikke-insulinavhengig sukkersyke hos ikke-dyslipidemiske pasienter.

9. Anvendelse ifølge ett av kravene 7 og 8, hvor metforminsaltet er et hydroklorid, et fumarat, et embonat eller et klorfenoksyacetat.

10. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor den medisinske kombinasjon er i form av en enhetsdose som inneholder metformin, eller et av dets farma-søytisk akseptable salter, og fibratet.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor enhetsdosen omfatter fra 100 til 1 000 mg metformin og fra 50 til 300 mg fenofibrat .

12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor enhetsdosen omfatter fra 100 til 1 000 mg metformin og fra 50 til 600 mg bezafibrat .