JPH11511725A - 炭酸塩／重炭酸塩で緩衝したジクロロ酢酸を含む組成物と、代謝異常および心血管障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ジクロロ酢酸、製薬上許容されるその塩または誘導体と、製薬上許容される炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とを含む水性組成物の治療上有効な量をヒトに投与する代謝異常および／または心血管障害の治療方法であって、ジクロロ酢酸またはその塩と、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比を約 100：１〜約0.01：１の間にする方法と、ジクロロ酢酸塩、治療上許容されるその塩または誘導体と、治療上許容される炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とから成る組成物を治療上有効な量含み、製薬上許容された担体を含み、ジクロロ酢酸、その塩または誘導体と炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比が約 100：１〜約0.01：１の間にある、代謝異常の治療のためにヒトに投与される単位投与量の形をした医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 炭酸塩／重炭酸塩で緩衝したジクロロ酢酸を含む組成物と、 代謝異常および心血管障害の治療方法 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は代謝異常および心血管障害の治療用医薬組成物および治療方法と、そ の活性成分としてのジクロロ酢酸塩誘導体に関するものである。従来の技術 ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）塩の薬理学および治療学上の特性は過去数年間広く研 究されてきた〔スタクプール、「代謝」、第38巻、第11号、第1124〜1144頁、19 89年〕。 研究者達はＤＣＡが周辺組織によるグルコースの摂取および使用を刺激し〔ス タクプール達、「代謝」第19巻、71、1970年）、マクアリスター達、「生化学ジ ャーナル」第134 巻、1067、1973年）、ダイアモンド達、「糖尿病」第31巻、32 6 、1982年〕、肝臓でのグルコース生成を抑制する〔スタクプール達、「代謝」 第26巻、107 、1977年）、デマングル達、「生化学ジャーナル」第172 巻、91、 1978年）、ダイアモンド達、「代謝」第30巻、880 、1981年〕ことを見出した。 さらに、ＤＣＡは動物組織での乳酸エステルの酸化を刺激し、乳酸アシドーシス (acidosis)患者におけるの乳酸レベルを大幅に下げ、罹患率を下げる〔スタクプ ール達、「N．Eng．J.Med.」第309 巻、390 、1983年）、ブラックシアー達、「 糖尿病の介護」第５巻、391 、1982年〕。 ＤＣＡは肥満体〔フェルツ達、「糖尿病」第25巻（追加）、363 、1976年〕お よび糖尿病〔ハイエット達、「代謝」第29巻、120 、1980年、ライルズ達、「糖 尿病」第28巻、852、1979年〕の動物の循環トリグリセリドとコレステロールを 減少させ、さらに、真性糖尿病患者の血液グルコースを減少させることも認めら れている〔スタクプール達、「N．Eng．J．Med」第298 巻、526 、1978年〕。Ｄ ＣＡは種々の形態の脂肪過剰血症患者の血中コレステロールレベルを著しく減少 させる〔スタクプール達、「N．Eng．J．Med．」第298 巻、526 、1978年、ムー ア達、「アテローム性動脈硬化症」第33巻、285 、1979〕。 しかし、ＤＣＡは下等動物および人間にとって有毒（特に長期にわたって投与 した場合）なため、代謝異常治療でのＤＣＡの効果は制限されていた。ＤＣＡを 約４ヵ月間投与したヒト患者に軽い多発性神経炎が見られ、この症状は治療を中 断すると解消したことが報告されている〔ムーア達の上記文献参照〕。 また、臨床使用量を超える量のＤＣＡを下等動物に長期間投与すると可逆性末梢 神経炎や、精巣形態および水晶体の不透明度に変化が生じる〔スタクポール達、 「N．Eng．J．Med．」、第300 巻、372 、1979年〕。 ＤＣＡは生体内で酸化されてグリオキサレートになり、次いでオキサレートに なることは知られている〔デマングレ達「Bｉochem．Bｉophys．Res.Comm．」、 第85巻、1180、1978年、ハリス達「Arch．Bｉochem．Bｉophys」、第189 巻、36 4 、1978年、カレイ達「Clin．Pharmacol．Ther」、第37巻、894 、1985年〕。 オキサレートが神経毒であることは知られており〔ビルバオ達「Can．J．Neurol ．Scl.」第３巻、63、1976年〕、白内障を誘発する化学物質〔フィールダー達「 Bｒ．J．Ophthal」第 64巻、782 、1980年〕であり、ＤＣＡの長期投与に関連する神経障害の少なくと も一部の原因物質でと思われる。 この医薬は心筋虚血または欠陥状況の心臓の吐出力と左心室の機械的効率の改 善にも有効である。これは脂肪に対抗して炭水化物および乳酸エステルの心筋代 謝を促進することによるものと考えられる。ＤＣＡはさらに乳酸エステルの局部 的除去と、実験段階ではあるが脳虚血の大脳機能回復を増進する〔スタクプール 「代謝」同上〕。 ＤＣＡはそれ自体の代謝を抑制し、それが薬理作用の持続に影響を及ぼし、毒 性を示すと思われる。ＤＣＡは可逆性の末梢神経炎の原因となり、これはチアミ ン欠乏に関係し、チアミンの袖給によって改善または防止することができる〔ス タクプール「代謝」同上〕。 「カルビカルブ（CarbiCarb、登録商標）」は炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）と重 炭酸ナトリウム(NaHCO₃)とのほぼ等モル混合物であり、ＣＯ₂をほとんど生じず に重炭酸塩イオンに対するその溶液を緩衝する。この混合物は全身（血液）およ び／または細胞内の正常なｐＨおよび酸−塩基状態を回復して細胞、組織、諸器 官の代謝および機能を改善するためにヒト・動物で使用されている〔フェイレイ 達「Trans．Am．Clin．Clinatol Assoc.」第96巻、第141頁、1934年、ファーレ ン達「Clin．Res.」第36巻、第374A頁、1988年、バーシン達「循環」第77巻、第 227頁、1988年〕。 本発明の目的は、上記「カルビカルブ」またはそれと類似の炭酸塩／重炭酸塩 緩衝系とＤＣＡとを組合わせたものの相乗効果を利用して代謝異常および／また は心血管障害を安全かつ効果的に治療するための新規な組成および方法を提供す ることに ある。 発明の要約 上記およびその他の目的は本発明によって達成される。 本発明はジクロロ酢酸または製薬上許容されるその塩または誘導体と、製薬上 許容される炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンの混合物とで構成される水性組成物を 治療上有効な量だけヒトに投与し、その際、ジクロロ酢酸、その塩または誘導体 と、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンの混合物との重量比を約 100：１〜約 0.01 ：１の範囲にする、代謝異常および／または心血管障害の治療方法にある。 本発明の別の態様はジクロロ酢酸または製薬上許容されるその塩または誘導体 と、製薬上許容される炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンの混合物とで構成される組 成物の治療上有効な量と、製薬上許容される担体とを含み、ジクロロ酢酸、その 塩または誘導体と炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンの混合物との重量比は約 100： １〜約 0.01：１の範囲にある、ヒトの代謝異常および／または心血管障害の治 療のための単位投与量の形態をした医薬組成物にある。 本発明の詳細な説明 本発明はＤＣＡと、炭酸塩と重炭酸塩との混合物との特定比の組合物を代謝異 常および／または心血管障害の治療を必要とするヒトに治療上有効な量投与した 時に各成分の治療活性が相乗効果によって増強されるという発見に基づいている 。 この相互相乗効果によって各成分を個別に投与した場合に比べて少ない投与量 にすることが可能になり、従って、患者に対 する各成分の毒性を少なくすることができる。 本発明は上記説明の理論的安定性または正確性によって何ら制限されるもので はなく、ＤＣＡと、炭酸塩と重炭酸塩との混合物との組合せが全身および細胞で のｐＨ効果を増進し、それによってエネルギ代謝と組織機能を改善するという立 場にある。 ＤＣＡは乳酸エステルの好気性酸化を促進し、その結果、重炭酸塩イオン（細 胞の緩衝剤としての）を増加させ、ＡＴＰやリン酸クレアチンのような高エネル ギ代謝物質のレベルが高くなる。ＤＣＡと炭酸塩／重炭酸塩混合物とによる酸− 塩基状態およびエネルギ状態の改善によって、心臓等の組織の機能容量を増加し 、その機械的機能と効率が向上し、組織の血液による灌流が改善される。 「炭酸塩／重炭酸塩」、「炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンの混合物」という用 語は代謝異常および／または心血管障害の治療に有効な炭酸塩と重炭酸塩との混 合物、例えば炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの混合物を意味し、例えばフ ィレイ達、シャピロ達、バーシン達の上記参照文献に記載の周知の医薬である「 カルビカルブ」（これは炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの等モル混合物で ある）であることは当業者には理解できよう。 「ＤＣＡ」という用語にはジクロロ酢酸と、製薬上許容されるそのカチオンの 塩、例えばナトリウム、カリウム、ジイソプロピルアンモニウム塩と、米国特許 第 4,801,497号および第 4,558,050号（これらの明細全体は参照文献として本明 細書の一部をなす）に記載の化合物のように、ジクロロ酢酸の治療特性および作 用を有するその誘導体とが含まれることは当業者には理解できよう。 本発明の組成物はＤＣＡを適切な炭酸塩、例えば溶液状の炭酸ナトリウムと混 合することによって製造するのが好ましい。 ＤＣＡによって溶液中で遊離したフリーな水素イオンは炭酸塩イオンによって緩 衝されてフリーな重炭酸塩イオンを形成する。遊離したフリーな水素イオンの量 が炭酸塩の半分を緩衝して重炭酸塩にするのに十分な量である場合には、ＤＣＡ と炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの等モル混合物との混合物すなわち「Ｄ ＣＡとカルビカルブとの混合物」が得られることになる。 本発明の方法および組成物は非常に多様な代謝異常、例えば炭水化物、乳酸ま たは脂質の代謝異常に関係する乳酸アシドーシス、真性糖尿病、脂肪過剰血症、 異化状態および神経障害の治療に適していることがわかっている。 本発明の組成物および方法が有効な心血管障害には心不全、心筋虚血、心筋梗 塞、心臓不整脈、脳血管不全または脳卒中が含まれる。 本発明の組成物および方法は、ＤＣＡまたは炭酸塩／重炭酸塩を単独で用いた 時に有効な任意の代謝および／または心血管の異常または疾病の治療に適用でき るということは当業者は理解できよう。 本発明の組成物および方法は特に乳酸性血症(acidosis)および心筋不全の治療 に適している。 ジクロロ酢酸誘導体は製薬上許容される経口投与用担体と配合されて、例えば 錠剤、カプセルまたは丸剤の形で経口投与できる。また、活性薬剤を非経口また は経皮投与用に配合することもできる。活性成分は既存の製薬上許容される担体 と混合または配合することができる。本発明の医薬組成物の製造および投与では 、ＤＣＡ単独の投与で用いられている投与法、ビヒク ルや担体を用いることができるということは当業者には理解できよう。この投与 法、ビヒクル、担体の実例はスタクプールに記載されている〔「N．Eng．J．Med ．」第309 巻、390 、1983年、「N．Eng．J．Med．」第298 巻、526 、1978年〕 。当業者は本発明の原理から適切なビヒクル、賦形剤および担体を決定し、これ らに活性剤を配合して本発明医薬組成物を製造するのに何の困難もない。 誘導体はそのまま投与可能であるが、効能を保持するために医薬組成物の形態 をしているのが好ましい。従って、本発明の組成物は動物およびヒトの両方の用 途について少なくとも一種の許容される担体を含み、必要な場合には他の治療成 分を一緒に含むのが好ましい。担体は組成物の他の成分との相溶性があり且つそ の受容器に有害作用を及ぼさないという意味で「許容可能」なものでなければな らない。本発明組成物は誘導体と相溶性がないことが分かっている酸化剤等の物 質を含まないのが好ましい。本発明組成物は単位投与量の形態をしているのが有 利であり、これは薬剤術で周知の任意の方法で製造することができる。全ての方 法は誘導体を一種または複数の成分の担体と組み合わせる段階を含む。一般に、 組成物は誘導体を均一かつ均質に担体と組み合わせ、必要に応じて単位投与量に 分割することで製造される。 非経口投与に適した組成物は受容体の血液と等浸透圧の誘導体の無菌水溶液で あるのが好ましい。こうした配合物は固体の誘導体を水と混合して溶液または懸 濁液にし、これを無菌の容器に充填し、細菌の汚染を防ぐため密封する。熱滅菌 の必要がないように、無菌材料を無菌製造条件で使用するのが好ましい。 本発明組成物は、場合に応じて一種または複数の追加成分を 含んでいてもよく、特にヒドロキ安息香酸メチル、クロロクレゾール、メタクレ ゾール、フェノールおよび塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を挙げることが できる。これらの物質は組成物が多数回使用される容器で用いられる場合に特に 有用である。 また、配合に適したｐＨ値にするために緩衝剤を含んでいてもよい。この緩衝 剤として許容可能な物質にはリン酸ナトリウムや酢酸ナトリウムが挙げられる。 組成物を血液と等浸透圧にするために塩化ナトリウムまたはグリセリンを用いる ことができる。必要な場合には配合物を窒素のような不活性雰囲気下で容器中に 充填するか、酸化防止剤を含むことができる。本発明の配合物は一般に単位投与 容量または多数回投与容量にして、例えば密封アンプルの形で提供される。 本発明の医薬組成物に含まれるＤＣＡと炭酸塩／重炭酸塩の治療に有効な量は 例えば動物の種類、大きさ、病状、治療すベき疾患、意図する投与方法、摂取能 力等の各種要因によって異なる。一般に、ＤＣＡと炭酸塩／重炭酸塩の量は従来 ＤＣＡおよび炭酸塩／重炭酸塩をそれぞれ単独で投与していた時の量で用いられ る。 代謝異常の治療のために経口投与する場合の本発明組成物のＤＣＡの用量は約 １〜約100 mg／kg体重、好ましくは約５〜約50mg／kg体重であり、炭酸塩／重炭 酸塩の用量は約0.2 〜約10 mEq／kg体重、好ましくは約１〜約５ mEq／kg体重の 範囲となるように配合する。 代謝異常の治療のために非経口投与する場合の本発明組成物のＤＣＡの用量は 約１〜約200 mg／kg体重、好ましくは約10〜約100 mg／kg体重であり、炭酸塩／ 重炭酸塩の用量は約0.2 〜 約10 mEq／kg体重、好ましくは約１〜約５ mEq／kg体重の範囲となるように配合 する。 心血管障害の治療のために経口投与する場合の本発明組成物のＤＣＡの用量は 約１〜約100 mg／kg体重、好ましくは約５〜約50mg／kg体重であり、炭酸塩／重 炭酸塩の用量は約0.2 〜約10 mEq／kg体重、好ましくは約１〜約５ mEq／kg体重 の範囲となるように配合する。 心血管障害の治療のために非経口投与する場合の本発明組成物のＤＣＡの用量 は約１〜約200 mg／kg体重、好ましくは、約10〜約100 mg／kg体重であり、炭酸 塩／重炭酸塩の用量は約0.2 〜10 mEq／kg体重、好ましくは約１〜約５ mEq／kg 体重の範囲になるように配合する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スタクプール，ピーター，ダブリュー. アメリカ合衆国 32606 フロリダ ゲイ ンズヴィル ワンハンドレッドフォーティ ーサード ストリート エヌ．ダヴリュ ー．6205 (72)発明者 バーシン，ロバート，エム. アメリカ合衆国 28211 ノースカロライ ナ シャルロット コーテリュー ロード 2005

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ジクロロ酢酸、製薬上許容されるその塩または誘導体と、製薬上許容される 炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とを含む水性組成物の治療上有効な量 をヒトに投与する代謝異常の治療方法であって、ジクロロ酢酸またはその塩と、 炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比を約 100：１〜約0.01：１ の間にすることを特徴とする方法。 ２．代謝異常が炭水化物、乳酸または脂質の代謝異常に関連する乳酸アシドーシ ス、真性糖尿病、脂肪過剰血症、異化状態または神経障害である請求項１に記載 の方法。 ３．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約１〜約100mg／kg体重であ り、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約 0.2〜約10 mEq／kg体 重である組成物を経口投与する請求項１に記載の方法。 ４．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約５〜約50mg／kg体重であり 、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約１〜約５ mEq／kg体重で ある組成物を経口投与する請求項１に記載の方法。 ５．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約１〜約200mg／kg体重であ り、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約0.2 〜約10 mEq／kg体 重である組成物を非経口投与する請求項１に記載の方法。 ６．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約10〜約100mg／kg体重であ り、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約１〜約５ mEq／kg体重 である組成物を非経口投与する請求項１に記載の方法。 ７．ジクロロ酢酸、製薬上許容されるその塩または誘導体と、製薬上許容される 炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とを含む水性組成物の治療上有効な量 をヒトに投与する心血管障害の治療方法であって、ジクロロ酢酸またはその塩と 、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比を約 100：１〜約0.01： １の間にすることを特徴とする方法。 ８．心血管異常が心不全、心筋虚血、心筋梗塞、心臓不整脈、脳血管不全または 脳卒中である請求項７に記載の方法。 ９．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約１〜約100mg／kg体重であ り、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約0.2 〜約10 mEq／kg体 重である組成物を経口投与する請求項７に記載の方法。 １０．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約５〜約50mg／kg体重であ り、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約１〜約５mEq ／kg体重 である組成物を経口投与する請求項７に記載の方法。 １１．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約１〜約 200 mg／kg体重であり、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約0. 2 〜約10 mEq／kg体重である組成物を非経口投与する請求項７に記載の方法。 １２．ジクロロ酢酸塩、その塩または誘導体の用量が約10〜約100 mg／kg体重で あり、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物の用量が約１〜約５ mEq／kg体 重である組成物を非経口投与する請求項７に記載の方法。 １３．ジクロロ酢酸塩、治療上許容されるその塩または誘導体と、治療上許容さ れる炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とから成る組成物を治療上有効な 量含み、製薬上許容された担体を含み、ジクロロ酢酸、その塩または誘導体と炭 酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比が約100：１〜約0.01：１の 間にある、代謝異常の治療のためにヒトに投与される単位投与量の形をした医薬 組成物。 １４．代謝異常が炭水化物、乳酸または脂質の代謝異常に関連する乳酸アシドー シス、真性糖尿病、脂肪過剰血症、異化状態または神経障害である請求項13に記 載の組成物。 １５．ジクロロ酢酸塩、治療上許容されるその塩または誘導体と、治療上許容さ れる炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とから成る組成物を治療上有効な 量含み、製薬上許容された担体を含み、ジクロロ酢酸、その塩または誘導体と炭 酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物との重量比が約100：１〜約0.01：１の 間にある、心血管障害の治療のためにヒトに投与される 単位投与量の形をした医薬組成物。 １６．心血管障害が心不全、心筋虚血、心筋梗塞、心臓不整脈、脳血管不全また は脳卒中である請求項15に記載の組成物。 １７．ジクロロ酢酸によって遊離した水素イオンが炭酸塩イオンの一部を緩衝し て重炭酸塩イオンにするように炭酸塩とジクロロ酢酸との比を設定してジクロロ 酢酸と可溶性炭酸塩との水溶液を作ることを含む、ジクロロ酢酸またはその塩と 、炭酸塩イオンと重炭酸塩イオンとの混合物とから成る水性組成物の製造方法。 １８．ジクロロ酢酸と炭酸塩との比が、炭酸塩イオンのほぼ半分が緩衝されて重 炭酸塩イオンになるような比である請求項17に記載の方法。