JPH0526766B2 - - Google Patents
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Description
本発明は心臓疾患治療薬、詳しくは狭心症、不
整脈、酸素欠乏による心臓機能障害、心臓毒型の
心臓疾患及び心不全(充分なポンプ機能としての
働きを行ない得ない)の処置に有効な新しい心臓
疾患治療薬に関する。 カルニチンは1905年、グレヴイツシユ
(Gulewitsch)、グリムベルグ(Krimberg)およ
びクツシヤー(Kutscher)により、肉エキスか
ら発見された化合物である。1947年、フラエンケ
ル(Fraenkel)とブレウエツト(Blewett)は茶
色コメゴミムシダマシの発育に酵母又は肝臓抽出
液に含まれている未知物質が必須であることを発
見し、これにビタミンBTと命名した。その後、
1952年にカルター(Carter)等は上記ビタミン
BT活性を有する結晶を分離し、これがカルニチ
ンと同一物質であることを確認した。カルニチン
はヒトから微生物にいたる広範囲の生物に分布し
ており、特に筋肉や膵液中には多量に含まれてい
ることが知られている。又、その生理的、生化学
的意義に関してはフリツツ(Fritz)等による一
連の研究が報告されている(Fritz.I.B.et al、
J・Lipid.Res.4 279 1963)。カルニチン
〔(CH3)3 + NCH2CH(OH)CH2COO-〕は生体細胞
に存在するミトコンドリアでの脂肪酸のβ一酸化
において活性型脂肪酸であるAcyl−CoAのミト
コンドリア内への取込みを促進する。すなわち、
カルニチンはAcyl−CoAをAcyl−CoAカルニチ
ントランスフエラーゼの作用を介してAcyl−カ
ルニチンとかえ、バリヤー(Barrier)を速やか
に通過させて内膜系でのβ一酸化に関与させ、エ
ネルギーの生産を助けると言われている。従つて
カルニチンはその生理作用を利用して種々の薬理
効果が期待でき、現在までの多種の実験によつ
て、主として消化器の運動亢進、消化液分泌亢
進、骨発育促進作用等を有することが確認され、
脂質代謝疾患や筋ジストロフイー疾患の治療に有
効であることが知られるに至つた。また最近、
D、L−カルニチン類が向心臓特性を示し、心筋
層収縮や収縮リズムの改善、不整脈等の治療に有
効である旨の報告もなされている(米国特許第
3830931号明細書、同第3968241号明細書等参照)。
しかしながら本発明者らの研究によれば、上記
D、L−カルニチン類の心臓疾患に対する治療効
果は尚不充分であり、実用的でないことが確認さ
れた。 本発明者らは、上記現状に鑑み心不全、狭心症
等を始めとする各種心臓疾患に対して優れた改善
効果乃至治療効果を奏する新しい薬剤を提供する
ことを目的として鋭意研究を重ねた結果、L−カ
ルニチンの塩化物であるL−塩化カルニチンが、
従来知られているDL−カルニチン、その塩、エ
ステル、アシル化物等の他の誘導体とは全く異な
つて、之等からは予期できない非常に優れた心臓
疾患治療効果を奏し得、しかも該L−塩化カルニ
チンは、非常に吸湿性が高く、これを高濃度で含
有する経口投与用固形剤の形態に調製するのは困
難であつたが、特定量の軽質無水ケイ酸の配合に
よれば、実に70〜95重量%もの高率で上記有効成
分を含有する所望の固形剤の調製が可能となると
いう新しい事実を発見した。 本発明は上記知見を基礎として完成されたもの
であり、その要旨は、L−塩化カルニチン70〜95
重量%を有効成分として含有し、固形剤100重量
部当り2〜10重量部の軽質無水ケイ酸を配合され
てなる経口投与用固形剤形態を有することを特徴
とする心臓疾患治療薬にある。 本発明の心臓疾患治療薬は、上記の通りL−塩
化カルニチンを有効成分とすることに基づいて、
ヒト及び他の動物の心臓疾患に対して非常に優れ
た改善作用を奏し得る。本発明治療薬により治癒
され、また予防される心臓疾患としては、代表的
には、狭心症、不整脈、酸素欠乏即ち酸素供給が
充分に行ない得ないことによる心臓機能障害例え
ば虚血性の心筋硬塞、狭心症等の虚血性心疾患、
心臓毒型の心臓疾患、充分なポンプ機能を働き得
ないことによる心不全等の各種の心臓疾患を例示
できる。上記心臓疾患に対する改善作用は、L−
塩化カルニチンに特有のものであり、他のカルニ
チン誘導体では無効であるか又はほとんど見られ
ない。しかも上記L−塩化カルニチンは、他のカ
ルニチン誘導体と対比して、その毒性が非常に低
く、安全性に優れており、その投与による副作用
も実質的に認められない。L−塩化カルニチンが
低毒性であるという事実は、下記第1表から明白
である。
整脈、酸素欠乏による心臓機能障害、心臓毒型の
心臓疾患及び心不全(充分なポンプ機能としての
働きを行ない得ない)の処置に有効な新しい心臓
疾患治療薬に関する。 カルニチンは1905年、グレヴイツシユ
(Gulewitsch)、グリムベルグ(Krimberg)およ
びクツシヤー(Kutscher)により、肉エキスか
ら発見された化合物である。1947年、フラエンケ
ル(Fraenkel)とブレウエツト(Blewett)は茶
色コメゴミムシダマシの発育に酵母又は肝臓抽出
液に含まれている未知物質が必須であることを発
見し、これにビタミンBTと命名した。その後、
1952年にカルター(Carter)等は上記ビタミン
BT活性を有する結晶を分離し、これがカルニチ
ンと同一物質であることを確認した。カルニチン
はヒトから微生物にいたる広範囲の生物に分布し
ており、特に筋肉や膵液中には多量に含まれてい
ることが知られている。又、その生理的、生化学
的意義に関してはフリツツ(Fritz)等による一
連の研究が報告されている(Fritz.I.B.et al、
J・Lipid.Res.4 279 1963)。カルニチン
〔(CH3)3 + NCH2CH(OH)CH2COO-〕は生体細胞
に存在するミトコンドリアでの脂肪酸のβ一酸化
において活性型脂肪酸であるAcyl−CoAのミト
コンドリア内への取込みを促進する。すなわち、
カルニチンはAcyl−CoAをAcyl−CoAカルニチ
ントランスフエラーゼの作用を介してAcyl−カ
ルニチンとかえ、バリヤー(Barrier)を速やか
に通過させて内膜系でのβ一酸化に関与させ、エ
ネルギーの生産を助けると言われている。従つて
カルニチンはその生理作用を利用して種々の薬理
効果が期待でき、現在までの多種の実験によつ
て、主として消化器の運動亢進、消化液分泌亢
進、骨発育促進作用等を有することが確認され、
脂質代謝疾患や筋ジストロフイー疾患の治療に有
効であることが知られるに至つた。また最近、
D、L−カルニチン類が向心臓特性を示し、心筋
層収縮や収縮リズムの改善、不整脈等の治療に有
効である旨の報告もなされている(米国特許第
3830931号明細書、同第3968241号明細書等参照)。
しかしながら本発明者らの研究によれば、上記
D、L−カルニチン類の心臓疾患に対する治療効
果は尚不充分であり、実用的でないことが確認さ
れた。 本発明者らは、上記現状に鑑み心不全、狭心症
等を始めとする各種心臓疾患に対して優れた改善
効果乃至治療効果を奏する新しい薬剤を提供する
ことを目的として鋭意研究を重ねた結果、L−カ
ルニチンの塩化物であるL−塩化カルニチンが、
従来知られているDL−カルニチン、その塩、エ
ステル、アシル化物等の他の誘導体とは全く異な
つて、之等からは予期できない非常に優れた心臓
疾患治療効果を奏し得、しかも該L−塩化カルニ
チンは、非常に吸湿性が高く、これを高濃度で含
有する経口投与用固形剤の形態に調製するのは困
難であつたが、特定量の軽質無水ケイ酸の配合に
よれば、実に70〜95重量%もの高率で上記有効成
分を含有する所望の固形剤の調製が可能となると
いう新しい事実を発見した。 本発明は上記知見を基礎として完成されたもの
であり、その要旨は、L−塩化カルニチン70〜95
重量%を有効成分として含有し、固形剤100重量
部当り2〜10重量部の軽質無水ケイ酸を配合され
てなる経口投与用固形剤形態を有することを特徴
とする心臓疾患治療薬にある。 本発明の心臓疾患治療薬は、上記の通りL−塩
化カルニチンを有効成分とすることに基づいて、
ヒト及び他の動物の心臓疾患に対して非常に優れ
た改善作用を奏し得る。本発明治療薬により治癒
され、また予防される心臓疾患としては、代表的
には、狭心症、不整脈、酸素欠乏即ち酸素供給が
充分に行ない得ないことによる心臓機能障害例え
ば虚血性の心筋硬塞、狭心症等の虚血性心疾患、
心臓毒型の心臓疾患、充分なポンプ機能を働き得
ないことによる心不全等の各種の心臓疾患を例示
できる。上記心臓疾患に対する改善作用は、L−
塩化カルニチンに特有のものであり、他のカルニ
チン誘導体では無効であるか又はほとんど見られ
ない。しかも上記L−塩化カルニチンは、他のカ
ルニチン誘導体と対比して、その毒性が非常に低
く、安全性に優れており、その投与による副作用
も実質的に認められない。L−塩化カルニチンが
低毒性であるという事実は、下記第1表から明白
である。
【表】
【表】
即ち第1表は、L−塩化カルニチン、DL−塩
化カルニチン、L−リン酸化カルニチン、L−塩
化パルミトイルカルニチン、L−塩化アセチルカ
ルニチン、L−塩化プロピオニルカルニチン及び
DL−塩化アセチルカルニチンにつき、之等の
夫々のラツト及びマウスの雌雄両性に対する静
注、皮下及び経口投与での急性毒性(LD50値)
を、リツチフイールド及びウイルコツクソン
(Litchfield and Wilcoxon)の方法に従い求め
た結果を示したものである。上記第1表よりL−
塩化カルニチンは、ラツト及びマウスのいずれに
対しても、またいずれの投与経路においても対比
されたカルニチン誘導体中最も低毒性であること
が判る。 本発明の心臓疾患治療薬は、通常その有効成分
とする上記L−塩化カルニチンと共に製剤的担体
を利用して、投与方法に応じた製剤組成物の形態
とされる。担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を使用できる。また投与方
法は経口投与によるのがよく、この経口投与に適
した製剤形態としては例えば錠剤、丸剤、散剤、
液剤(ドリンク剤)、顆粒剤、カプセル剤等を例
示できる。上記において例えば錠剤、丸剤等の経
口投与用固形剤の形態に成形するに際しては、担
体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸、タルクなどの賦形剤;水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、
トラガント末、ゼラチンなどの結合剤;乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリン硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤;白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油など
の崩壊抑制剤;第四級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剤;デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが
使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。殊に本発明者ら
の研究によれば、上記有効成分とするL−塩化カ
ルニチンは、非常に吸湿性が高く、経口投与用固
形剤の形態とするのは困難であつたが、該固剤の
成形に当り、軽質無水ケイ酸を固剤100重量部当
り約2〜10重量部配合する時には、該軽質無水ケ
イ酸が摩損防止剤として機能し、吸湿性を防止し
且つ適度の崩壊性、硬度等を有する所望固剤を容
易に提供できることを見い出した。しかも上記軽
質無水ケイ酸の利用によれば、固形剤1単位当り
の有効成分化合物の配合量を70〜90重量%と高め
ても、所望の固形剤形態は損なわれず、これによ
つて多量投与に適した固形剤が収得でき、非常に
有効である。上記軽質無水ケイ酸利用の効果は、
後記実施例において詳述する。 特に好ましい錠剤の一処方例を挙げれば次の通
りである。 〈処方〉 成分 配合量(重量%) L−塩化カルニチン 70〜95 低置換度ヒドロキシプロピル セルロース及び(又は)結晶 セルロース 2.8〜38.0 軽質無水ケイ酸 2.0〜10.0 ステアリン酸マグネシウム 0.1〜1.0 タルク 0.1〜1.0 また各製剤の投与量は種々の条件例えば患者の
年令、性別、体重、疾患の重篤度等及び投与方法
等に依存するのが通常経口投与の場合通常の成人
では各投与回毎に有効成分を100〜2000mg好まし
くは300〜1200mgの範囲で含有する製剤組成物を
投与すればよく、投与回数は、1日3回を目安と
して患者の重篤度に応じて増減すればよい。 次に本発明薬剤の製剤化のための実施例を示す
が、必ずしも下記の組成に限定されるものではな
い。 実施例 1 L−塩化カルニチン 85重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
11 〃 軽質無水ケイ酸 3 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.5 〃 タルク 0.5 〃 100重量部 ステアリン酸マグネシウム及びタルクを除く上
記各成分を処方通り秤量し95%エタノール(又は
これにイソプロパノールを添加したもの)40ml
(最終混合物200gに対して)に添加してよく練合
する。練合されたものをバスケツトスクリーン
(径0.5〜1.0mm)のバスケツトに通して造粒し、
約50℃で1〜2時間乾燥後、#12〜24(メツシユ)
の篩を用いて整粒する。次いでこれにステアリン
酸マグネシウム及びタルクを上記処方通り秤量し
て添加混合する。混合物を打錠し、錠剤とする。 〈錠剤特性試験〉 上記実施例1においてL−塩化カルニチン及び
軽質無水ケイ酸の配合量を適宜変化させて下記第
2表に示す各錠剤を作成し、之等の重量(mg)、
厚さ(mm)、硬度(Kg/cm2)、摩損度(%)及びキ
ヤツピング率(%)を夫々測定した。結果を下記
第2表に併記する。尚硬度、摩損度及びキヤツピ
ング率は、夫々以下の通り測定した。 1 硬度; 錠剤3〜5個について硬度計を用いて測定し、
平均値を求めた。6Kg/cm2以上を合格とする。 2 摩損度; 摩損度試験器に重量を量つた50錠の錠剤を入
れ、25rpmで30分間回転させる。回転させた後錠
剤を取り出し、ふるいにかけ、錠剤の重量を量
る。試験後の減少重量と試験前の重量比を100分
率で表わし、摩損度として求めた。0〜1.0%を
合格とする。 3 キヤツピング率; 摩損度の測定の時と同様に操作し、キヤツピン
グ即ち錠剤の上部が帽子状に剥離したり、層状に
分離する現象を生じた錠剤の個数の、50錠に対す
る比を100分率で表わし、キヤツピング率として
求めた。
化カルニチン、L−リン酸化カルニチン、L−塩
化パルミトイルカルニチン、L−塩化アセチルカ
ルニチン、L−塩化プロピオニルカルニチン及び
DL−塩化アセチルカルニチンにつき、之等の
夫々のラツト及びマウスの雌雄両性に対する静
注、皮下及び経口投与での急性毒性(LD50値)
を、リツチフイールド及びウイルコツクソン
(Litchfield and Wilcoxon)の方法に従い求め
た結果を示したものである。上記第1表よりL−
塩化カルニチンは、ラツト及びマウスのいずれに
対しても、またいずれの投与経路においても対比
されたカルニチン誘導体中最も低毒性であること
が判る。 本発明の心臓疾患治療薬は、通常その有効成分
とする上記L−塩化カルニチンと共に製剤的担体
を利用して、投与方法に応じた製剤組成物の形態
とされる。担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を使用できる。また投与方
法は経口投与によるのがよく、この経口投与に適
した製剤形態としては例えば錠剤、丸剤、散剤、
液剤(ドリンク剤)、顆粒剤、カプセル剤等を例
示できる。上記において例えば錠剤、丸剤等の経
口投与用固形剤の形態に成形するに際しては、担
体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸、タルクなどの賦形剤;水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、
トラガント末、ゼラチンなどの結合剤;乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリン硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤;白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油など
の崩壊抑制剤;第四級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剤;デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが
使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。殊に本発明者ら
の研究によれば、上記有効成分とするL−塩化カ
ルニチンは、非常に吸湿性が高く、経口投与用固
形剤の形態とするのは困難であつたが、該固剤の
成形に当り、軽質無水ケイ酸を固剤100重量部当
り約2〜10重量部配合する時には、該軽質無水ケ
イ酸が摩損防止剤として機能し、吸湿性を防止し
且つ適度の崩壊性、硬度等を有する所望固剤を容
易に提供できることを見い出した。しかも上記軽
質無水ケイ酸の利用によれば、固形剤1単位当り
の有効成分化合物の配合量を70〜90重量%と高め
ても、所望の固形剤形態は損なわれず、これによ
つて多量投与に適した固形剤が収得でき、非常に
有効である。上記軽質無水ケイ酸利用の効果は、
後記実施例において詳述する。 特に好ましい錠剤の一処方例を挙げれば次の通
りである。 〈処方〉 成分 配合量(重量%) L−塩化カルニチン 70〜95 低置換度ヒドロキシプロピル セルロース及び(又は)結晶 セルロース 2.8〜38.0 軽質無水ケイ酸 2.0〜10.0 ステアリン酸マグネシウム 0.1〜1.0 タルク 0.1〜1.0 また各製剤の投与量は種々の条件例えば患者の
年令、性別、体重、疾患の重篤度等及び投与方法
等に依存するのが通常経口投与の場合通常の成人
では各投与回毎に有効成分を100〜2000mg好まし
くは300〜1200mgの範囲で含有する製剤組成物を
投与すればよく、投与回数は、1日3回を目安と
して患者の重篤度に応じて増減すればよい。 次に本発明薬剤の製剤化のための実施例を示す
が、必ずしも下記の組成に限定されるものではな
い。 実施例 1 L−塩化カルニチン 85重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
11 〃 軽質無水ケイ酸 3 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.5 〃 タルク 0.5 〃 100重量部 ステアリン酸マグネシウム及びタルクを除く上
記各成分を処方通り秤量し95%エタノール(又は
これにイソプロパノールを添加したもの)40ml
(最終混合物200gに対して)に添加してよく練合
する。練合されたものをバスケツトスクリーン
(径0.5〜1.0mm)のバスケツトに通して造粒し、
約50℃で1〜2時間乾燥後、#12〜24(メツシユ)
の篩を用いて整粒する。次いでこれにステアリン
酸マグネシウム及びタルクを上記処方通り秤量し
て添加混合する。混合物を打錠し、錠剤とする。 〈錠剤特性試験〉 上記実施例1においてL−塩化カルニチン及び
軽質無水ケイ酸の配合量を適宜変化させて下記第
2表に示す各錠剤を作成し、之等の重量(mg)、
厚さ(mm)、硬度(Kg/cm2)、摩損度(%)及びキ
ヤツピング率(%)を夫々測定した。結果を下記
第2表に併記する。尚硬度、摩損度及びキヤツピ
ング率は、夫々以下の通り測定した。 1 硬度; 錠剤3〜5個について硬度計を用いて測定し、
平均値を求めた。6Kg/cm2以上を合格とする。 2 摩損度; 摩損度試験器に重量を量つた50錠の錠剤を入
れ、25rpmで30分間回転させる。回転させた後錠
剤を取り出し、ふるいにかけ、錠剤の重量を量
る。試験後の減少重量と試験前の重量比を100分
率で表わし、摩損度として求めた。0〜1.0%を
合格とする。 3 キヤツピング率; 摩損度の測定の時と同様に操作し、キヤツピン
グ即ち錠剤の上部が帽子状に剥離したり、層状に
分離する現象を生じた錠剤の個数の、50錠に対す
る比を100分率で表わし、キヤツピング率として
求めた。
【表】
【表】
上記第2表より明らかなように、その吸湿性の
高さによつて高含有量の錠剤化が困難であつたL
−塩化カルニチンでも、軽質無水ケイ酸の添加に
よつてその含有率を95%にまで高めることができ
た。 実施例 2 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
6重量部 軽質無水ケイ酸 3 〃 結晶セルロース 5 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.5 〃 タルク 0.5 〃 からなる添加剤にL−塩化カルニチンを85重量部
含有せしめ、錠剤(素錠、フイルムコーテイング
錠、糖衣錠)を製造する。 実施例 3 クエン酸 2mg/ml ブドウ糖 100mg/ml からなる添加剤にL−塩化カルニチンを240〜500
mg/ml含有せしめ、充分量の滅菌精製水を加えて
10〜100mlのアンプル、ガラスびん又は合成樹脂
容器入り経口用液剤を製造する。 以下本発明心臓疾患治療薬の有効性を明らかに
する薬理試験例を挙げる。 薬理試験例 1 ラツトのイソプロテレノール(ISP)誘発心筋
障害に対する治療作用 雄ウイスター系ラツト(体重250g前後、7週
令)に対しISP25mg/Kgを投与することにより誘
発される心筋障害に対するL−塩化カルニチン
(300mg/Kg)、L−塩化パルミトイルカルニチン
(300mg/Kg)、DL−塩化カルニチン(600mg/
Kg)、L−リン酸化カルニチン(300mg/Kg)、L
−塩化アセチルカルニチン(300mg/Kg)、L−塩
化プロピオニルカルニチン(300mg/Kg)及びDL
−塩化アセチルカルニチン(600mg/Kg)の治療
効果を次の通り調べた。即ち各薬物を1日2回7
日間連続して試験動物に皮下投与し、ISPを上記
薬物最終投与の12時間後に、皮下投与して、該
ISP投与の6時間後に、実験動物より心臓を摘出
し、心筋内代謝産物の定量を行なつた。 代謝産物の定量は、以下の通り行なつた。 1 ATP; ATPはアデニル系の物質であり、主として細
胞のミトコンドリアにおいて生成され、ATPが
ADPに分解する際には約11000cal/molのエネル
ギーが放出され生体内で筋内の収縮等に利用され
る。その測定は、メツソド オブ エンテイマテ
イツク アナリシス〔Methods of Enzymatic
Analysis、4、1777〜2101、(1974)、Academic
Press〕に示される酵素法によつた。 2 クレアチン フオスフエート(CrP); CrPはATPと同じ高エネルギーリン酸化合物
であり、ATPCrPの変換反応を介して、エネ
ルギーの貯蔵、運搬の役割を果している。その測
定は、ATPの測定と同文献によつた。 上記ATP及びCrPは共に主としてミトコンド
リア内で生成され、心臓の他生体内での直接的な
エネルギーの元であり、例えば心臓が虚血・酸欠
心不全状態に陥つた場合には、その量は減少す
る。心臓は極めて好気的な代謝(脂肪酸の酸化)
を行なう臓器であり、虚血・酸欠によるミトコン
ドリアのダメージは心臓にとつては致命的となり
得る。 3 ラクテート(Lactate); Lactateは、解糖系によるエネルギー産生過程
から生成される酸性の中間代謝産物であり、虚
血・酸欠によつて脂肪酸からのエネルギー供給が
抑制され、解糖系が亢進すると心筋内にLactate
が蓄積されてくる。その結果心筋内のPHが低下し
アシドーシスとなつて心筋の収縮力が抑制される
等の障害が生ずる。その測定は、メツソド オブ
エンテイマテイツク アナリシス〔Methods of
Enzymatic Analysis 3、1464、(1974)、
Academic Press〕によつた。 4 Long Chain Acyl CoA(単にアシルCoAと
もいう); 脂肪酸がエネルギー源として利用されるために
活性化された中間代謝産物。心臓が虚血・酸欠に
陥いるとアシルCoAが蓄積し、ミトコンドリア
の機能を障害する等の有害作用が生ずる。その測
定はベロスブ(D.Velosv)及びピーチ(R.L.
Veech)の文献〔Anol.Biochem.、62、449、
(1974)〕によつた。 5 Free Carnitine(遊離カルニチン); カルニチンは、脂肪酸と結合してアシルカルニ
チンとなつてミトコンドリアへ脂肪酸を取り込む
ためのキヤリアーとしての働きを持つが、そのよ
うな脂肪酸或いはアセチルカルニチンのような短
鎖(Shortchain)と結合したカルニチン以外の
遊離しているものを言う。心臓が虚血に陥いると
Free Carnitineが減少し、脂肪酸の代謝が阻害さ
れるなど、有害作用が生ずる。その測定はマーギ
ス(N.R.Marguis)及びフリツツ(I.B.Fritz)
の文献〔J.Lipid Res.、5、184、(1964)〕によ
つた。 結果を下記第3表に示す。
高さによつて高含有量の錠剤化が困難であつたL
−塩化カルニチンでも、軽質無水ケイ酸の添加に
よつてその含有率を95%にまで高めることができ
た。 実施例 2 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
6重量部 軽質無水ケイ酸 3 〃 結晶セルロース 5 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.5 〃 タルク 0.5 〃 からなる添加剤にL−塩化カルニチンを85重量部
含有せしめ、錠剤(素錠、フイルムコーテイング
錠、糖衣錠)を製造する。 実施例 3 クエン酸 2mg/ml ブドウ糖 100mg/ml からなる添加剤にL−塩化カルニチンを240〜500
mg/ml含有せしめ、充分量の滅菌精製水を加えて
10〜100mlのアンプル、ガラスびん又は合成樹脂
容器入り経口用液剤を製造する。 以下本発明心臓疾患治療薬の有効性を明らかに
する薬理試験例を挙げる。 薬理試験例 1 ラツトのイソプロテレノール(ISP)誘発心筋
障害に対する治療作用 雄ウイスター系ラツト(体重250g前後、7週
令)に対しISP25mg/Kgを投与することにより誘
発される心筋障害に対するL−塩化カルニチン
(300mg/Kg)、L−塩化パルミトイルカルニチン
(300mg/Kg)、DL−塩化カルニチン(600mg/
Kg)、L−リン酸化カルニチン(300mg/Kg)、L
−塩化アセチルカルニチン(300mg/Kg)、L−塩
化プロピオニルカルニチン(300mg/Kg)及びDL
−塩化アセチルカルニチン(600mg/Kg)の治療
効果を次の通り調べた。即ち各薬物を1日2回7
日間連続して試験動物に皮下投与し、ISPを上記
薬物最終投与の12時間後に、皮下投与して、該
ISP投与の6時間後に、実験動物より心臓を摘出
し、心筋内代謝産物の定量を行なつた。 代謝産物の定量は、以下の通り行なつた。 1 ATP; ATPはアデニル系の物質であり、主として細
胞のミトコンドリアにおいて生成され、ATPが
ADPに分解する際には約11000cal/molのエネル
ギーが放出され生体内で筋内の収縮等に利用され
る。その測定は、メツソド オブ エンテイマテ
イツク アナリシス〔Methods of Enzymatic
Analysis、4、1777〜2101、(1974)、Academic
Press〕に示される酵素法によつた。 2 クレアチン フオスフエート(CrP); CrPはATPと同じ高エネルギーリン酸化合物
であり、ATPCrPの変換反応を介して、エネ
ルギーの貯蔵、運搬の役割を果している。その測
定は、ATPの測定と同文献によつた。 上記ATP及びCrPは共に主としてミトコンド
リア内で生成され、心臓の他生体内での直接的な
エネルギーの元であり、例えば心臓が虚血・酸欠
心不全状態に陥つた場合には、その量は減少す
る。心臓は極めて好気的な代謝(脂肪酸の酸化)
を行なう臓器であり、虚血・酸欠によるミトコン
ドリアのダメージは心臓にとつては致命的となり
得る。 3 ラクテート(Lactate); Lactateは、解糖系によるエネルギー産生過程
から生成される酸性の中間代謝産物であり、虚
血・酸欠によつて脂肪酸からのエネルギー供給が
抑制され、解糖系が亢進すると心筋内にLactate
が蓄積されてくる。その結果心筋内のPHが低下し
アシドーシスとなつて心筋の収縮力が抑制される
等の障害が生ずる。その測定は、メツソド オブ
エンテイマテイツク アナリシス〔Methods of
Enzymatic Analysis 3、1464、(1974)、
Academic Press〕によつた。 4 Long Chain Acyl CoA(単にアシルCoAと
もいう); 脂肪酸がエネルギー源として利用されるために
活性化された中間代謝産物。心臓が虚血・酸欠に
陥いるとアシルCoAが蓄積し、ミトコンドリア
の機能を障害する等の有害作用が生ずる。その測
定はベロスブ(D.Velosv)及びピーチ(R.L.
Veech)の文献〔Anol.Biochem.、62、449、
(1974)〕によつた。 5 Free Carnitine(遊離カルニチン); カルニチンは、脂肪酸と結合してアシルカルニ
チンとなつてミトコンドリアへ脂肪酸を取り込む
ためのキヤリアーとしての働きを持つが、そのよ
うな脂肪酸或いはアセチルカルニチンのような短
鎖(Shortchain)と結合したカルニチン以外の
遊離しているものを言う。心臓が虚血に陥いると
Free Carnitineが減少し、脂肪酸の代謝が阻害さ
れるなど、有害作用が生ずる。その測定はマーギ
ス(N.R.Marguis)及びフリツツ(I.B.Fritz)
の文献〔J.Lipid Res.、5、184、(1964)〕によ
つた。 結果を下記第3表に示す。
【表】
して増加したことを夫々示す。
第3表の通りL−塩化カルニチンは、DL−塩
化カルニチンの1/2の投与量でも明らかに優れた
治療効果を示した。 薬理試験例 2 実験的冠動脈結紮犬の心筋内代謝物及び心機能
に対する作用 雄雑種成犬(体重8〜15Kg)を麻酔下にて心臓
の左冠動脈前下行枝を結紮し、その結果起こる心
筋内代謝産物および心機能の変化に対するL−塩
化カルニチン(100mg/Kg)、L−塩化パルミトイ
ルカルニチン(100mg/Kg)、DL−塩化カルニチ
ン(200mg/Kg)、L−リン酸化カルニチン(100
mg/Kg)、L−塩化アセチルカルニチン(100mg/
Kg)、L−塩化プロピオニルカルニチン(100mg/
Kg)及びDL−塩化アセチルカルニチン(200mg/
Kg)の作用を調べた。 各薬物は結紮前に静脈内投与し、結紮後1時間
にわたつて心機能および不整脈を測定し、その後
心臓を摘出して虚血領域における心筋内代謝産物
を薬理試験例1と同様にして定量した。心筋内代
謝産物の定量結果は下記第4表に示す通りであ
る。
第3表の通りL−塩化カルニチンは、DL−塩
化カルニチンの1/2の投与量でも明らかに優れた
治療効果を示した。 薬理試験例 2 実験的冠動脈結紮犬の心筋内代謝物及び心機能
に対する作用 雄雑種成犬(体重8〜15Kg)を麻酔下にて心臓
の左冠動脈前下行枝を結紮し、その結果起こる心
筋内代謝産物および心機能の変化に対するL−塩
化カルニチン(100mg/Kg)、L−塩化パルミトイ
ルカルニチン(100mg/Kg)、DL−塩化カルニチ
ン(200mg/Kg)、L−リン酸化カルニチン(100
mg/Kg)、L−塩化アセチルカルニチン(100mg/
Kg)、L−塩化プロピオニルカルニチン(100mg/
Kg)及びDL−塩化アセチルカルニチン(200mg/
Kg)の作用を調べた。 各薬物は結紮前に静脈内投与し、結紮後1時間
にわたつて心機能および不整脈を測定し、その後
心臓を摘出して虚血領域における心筋内代謝産物
を薬理試験例1と同様にして定量した。心筋内代
謝産物の定量結果は下記第4表に示す通りであ
る。
【表】
して増加したことを夫々示す。
上記第4表より、L−塩化カルニチンは、他の
カルニチン誘導体とは顕著に相違して虚血領域に
おいても心筋内代謝産物の減少をくいとめること
ができ、従つて心機能の改善に優れた効果を奏し
得ることが判る。 また添附第1図には、上記試験における冠動脈
結紮後に発生する不整脈に対する抑制効果を示
す。 第1図において横軸は、冠動脈結紮後の経過時
間(分)を、縦軸は以下に示す平均不整脈スコア
を示す。 〈平均不整脈スコア〉 1:心室性期外収縮<5分 2: 〃 >5分 3:連発性、多源性心室性期外収縮 5:心室性頻拍 7:心室細動 また図中(1)〜(8)は、以下の薬物投与を夫々示
す。 (1):生理食塩水 (2):L−塩化カルニチン (3):DL−塩化カルニチン (4):L−塩化パルミトイルカルニチン (5):L−リン酸化カルニチン (6):L−塩化アセチルカルニチン (7):L−塩化プロピオニルカルニチン (8):DL−塩化アセチルカルニチン 第1図より、L−塩化カルニチン(2)は、不整脈
に対して優れた抑制効果を示すことが明らかであ
る。これに対し他のカルニチン誘導体(3)〜(8)は、
冠動脈結紮後10〜20分の範囲においては若干抑制
効果を示すが、総じて、対照とする生理食塩水(1)
に比較しても抑制効果を示し難いことが判る。 更に心機能を以下の通り測定した。 左室圧(LVP); 心尖部から注射針を直接左心室内に刺入し、圧
トランスデユーサーを介して左室圧を測定する。 左室内圧最大変化率(max dp/dt); 左室圧の変化から微分演算ユニツトを介して測
定する。 心拍出量(CO); 下行大動脈に体内型プルーブを装着し、電磁血
流計で測定する。 尚それぞれの変化は、全てポリグラフ上に同時
記録した。 上記測定結果を、冠動脈結紮時(0分)のそれ
を100として、各経過時間(15分、30分及び60分)
での値を、該0分での値に対する指数(%変化)
にて、下記第5表に示す。
上記第4表より、L−塩化カルニチンは、他の
カルニチン誘導体とは顕著に相違して虚血領域に
おいても心筋内代謝産物の減少をくいとめること
ができ、従つて心機能の改善に優れた効果を奏し
得ることが判る。 また添附第1図には、上記試験における冠動脈
結紮後に発生する不整脈に対する抑制効果を示
す。 第1図において横軸は、冠動脈結紮後の経過時
間(分)を、縦軸は以下に示す平均不整脈スコア
を示す。 〈平均不整脈スコア〉 1:心室性期外収縮<5分 2: 〃 >5分 3:連発性、多源性心室性期外収縮 5:心室性頻拍 7:心室細動 また図中(1)〜(8)は、以下の薬物投与を夫々示
す。 (1):生理食塩水 (2):L−塩化カルニチン (3):DL−塩化カルニチン (4):L−塩化パルミトイルカルニチン (5):L−リン酸化カルニチン (6):L−塩化アセチルカルニチン (7):L−塩化プロピオニルカルニチン (8):DL−塩化アセチルカルニチン 第1図より、L−塩化カルニチン(2)は、不整脈
に対して優れた抑制効果を示すことが明らかであ
る。これに対し他のカルニチン誘導体(3)〜(8)は、
冠動脈結紮後10〜20分の範囲においては若干抑制
効果を示すが、総じて、対照とする生理食塩水(1)
に比較しても抑制効果を示し難いことが判る。 更に心機能を以下の通り測定した。 左室圧(LVP); 心尖部から注射針を直接左心室内に刺入し、圧
トランスデユーサーを介して左室圧を測定する。 左室内圧最大変化率(max dp/dt); 左室圧の変化から微分演算ユニツトを介して測
定する。 心拍出量(CO); 下行大動脈に体内型プルーブを装着し、電磁血
流計で測定する。 尚それぞれの変化は、全てポリグラフ上に同時
記録した。 上記測定結果を、冠動脈結紮時(0分)のそれ
を100として、各経過時間(15分、30分及び60分)
での値を、該0分での値に対する指数(%変化)
にて、下記第5表に示す。
【表】
で生理食塩水に比して改善したことを夫々示す
。
上記第5表より、L−塩化カルニチンの投与に
よれば顕著に優れた心機能改善効果が発現される
ことが明らかである。
。
上記第5表より、L−塩化カルニチンの投与に
よれば顕著に優れた心機能改善効果が発現される
ことが明らかである。
第1図は冠動脈結紮後の不整脈に対する抑制効
果を示すグラフである。
果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 L−塩化カルニチン70〜95重量%を有効成分
として含有し、固形剤100重量部当り2〜10重量
部の軽質無水ケイ酸を配合されてなる経口投与用
固形剤形態を有することを特徴とする心臓疾患治
療薬。 2 狭心症、不整脈、酸素欠乏による心臓機能障
害、心臓毒型の心臓疾患、心不全の治療のための
特許請求の範囲第1項に記載の治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9751183A JPS59222412A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 心臓疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9751183A JPS59222412A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 心臓疾患治療薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59222412A JPS59222412A (ja) | 1984-12-14 |
JPH0526766B2 true JPH0526766B2 (ja) | 1993-04-19 |
Family
ID=14194280
Family Applications (1)
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JP9751183A Granted JPS59222412A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 心臓疾患治療薬 |
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JP (1) | JPS59222412A (ja) |
Families Citing this family (4)
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JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
WO2012011572A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 国立大学法人大阪大学 | 拡張不全型心不全治療薬 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3830931A (en) * | 1972-11-06 | 1974-08-20 | Felice S De | Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function |
US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JPS5637970A (en) * | 1979-09-03 | 1981-04-11 | Mitsubishi Electric Corp | Operating device for elevator |
JPS5653525A (en) * | 1979-10-03 | 1981-05-13 | Hitachi Ltd | Overcurrent control system using comparator |
-
1983
- 1983-06-01 JP JP9751183A patent/JPS59222412A/ja active Granted
Patent Citations (4)
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JPS5653525A (en) * | 1979-10-03 | 1981-05-13 | Hitachi Ltd | Overcurrent control system using comparator |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS59222412A (ja) | 1984-12-14 |
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