KR101515492B1 - 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 경구투여용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르; 스타틴계 약물; 및 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 상기 스타틴계 약물이 완전히 용해된 액상 형태의 경구투여용 약학 조성물 및 이를 포함한 캡슐제를 제공한다.

Description

오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 경구투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising ω-3 fatty acid or its alkyl ester and statin drug}
본 발명은 유효성분으로서 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 계면활성제의 조합을 이용하여 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 스타틴계 약물을 완전히 용해시켜 얻어진 액상 형태(즉, 액상 제제)의 경구투여용 약학 조성물 및 이를 포함한 캡슐제에 관한 것이다.
오메가-3 지방산은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)라고도 불리우며, 대표적으로는 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 또한, 오메가-3 지방산은 알킬 에스테르 형태, 예를 들어 DHA의 에틸 에스테르, EPA의 에틸 에스테르 등의 알킬 에스테르 형태로 사용되기도 한다. 90% 이상의 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(통상 "오메가-3-산 에틸 에스테르 90(omega-3-acid ethyl esters 90)"으로 칭해진다)를 유효성분으로 함유하는 제품이 오마코TM(OmacorTM) 또는 로바자TM(LOVAZATM)라는 상품명으로 국내를 포함하여 유럽 및 미국에서 시판 중이다. 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르는 트리글리세라이드 수치가 조절되지 않은 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (IIb)형 환자의 치료에 사용되고 있다.
스타틴계 약물은 HMG-CoA 환원 억제제로서, 혈액내 콜레스테롤 수치를 감소시키는데 사용되고 있다. 스타틴계 약물로서는 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 메바스타틴(mevastatin), 및 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있다. 오메가-3-산 에틸 에스테르 90을 포함한 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 병용 투여에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 예를 들어, 오메가-3-산 에틸 에스테르 90과 아토르바스타틴[예를 들어, 리피토르TM(LipitorTM)] 병용 투여는 아토르바스타틴 단독 처방에 비해서 혈액 내 총콜레스테롤 수치, 트리글리세라이드 수치 및 VLDL 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있음이 보고된 바 있으며(Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010)), 오메가-3-산 에틸 에스테르 90 및 아토르바스타틴 각각의 단독 투여 대신 병용투여 되었을 때 TG, HDL, 콜레스테롤 수치 개선에 상승작용이 있음이 보고된 바 있다(Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002). 또한, 오메가-3-산 에틸 에스테르 90과 로수바스타틴 병용 투여는 로수바스타틴 단독 투여 대비 개선된 지질 프로파일을 나타낼 뿐만 아니라, 두 약제의 병용 처방은 복합 고지혈증(mixed hyperlipidemia) 환자의 치료를 위한 대안으로서 사용될 수 있음이 보고된 바 있고(Lee, S.U., et al., Comparison of rosuvastatin plus omega-3 fatty acids combination therapy and rosuvastatin monotherapy in the treatment of mixed hyperlipidemia: A 8 weeks randomized trial. Atherosclerosis supplement, 2009, vol 10, p489), 오마코와 스타틴계 약물 단독 투여에 비해 병용 투여는 지속적인 고트리글리세라이드혈증을 가진 환자의 지질 프로파일을 개선시켰으며, 이는 스타틴계 약물의 LDL 및 VLDL 개선 효과 및 오메가-3-산 에틸 에스테르 90에 의한 간에서 VLDL 분비의 감소에 의해서 기인한 것으로 보고된 된 바 있다(Bays, H., et al., Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiological mechanisms of action and clinical implications, Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2008, 6(3), 391-409; 및 Maki, K.C., et al., Omega-3 fatty acids for the treatment of elevated triglycerides Clin Lipidology, 2009, 4(4). 425-437). 또한, 오메가-3-산 에틸 에스테르 90을 구성하고 있는 성분 중 EPA는 스타틴계 약물과 병용 투여시 심혈관계 질환 환자에 있어서 혈청 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수치가 크게 개선되었을 뿐만 아니라, HDL 수치의 증가 효과를 보였으며, 이러한 결과로서 두 약물의 병용 투여는 고지혈증 치료에 있어서 효율적인 방법으로 사용될 수 있음이 보고된 바 있다(Farooqui, A., et al., Comparison of biochemical effects of statin and fish oil in brain: The battle of titans. Brain Research Reviews, 2007, 56, 443-471).
오메가-3-산 에틸 에스테르 90 등의 오메가-3 지방산 및 스타틴계 약물을 포함하는 복합제의 개발이 활발하게 시도되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2007-0038553호는 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물(프라바스타틴)을 함유하는 약학 조성물을 개시한 바 있으나, 제제의 안정성이 염의 종류에 따라서 크게 영향을 받으며, 특히 약 3% 락톤 및 다른 분해물질도 2∼3% 범위에서 발생됨을 개시하고 있다. 대한민국 특허공개 제10-2007-0083715호는 스타틴계 약물(예를 들어, 심바스타틴)의 안정성을 확보하기 위하여 스타틴계 약물과 고분자물질로 구성된 마이크로 캡슐을 포함한 현탁액을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2007-0108945호는 오메가-3 지방산을 포함하는 용매 시스템에 스타틴계 약물을 포함하는 균질한 용액 형태의 약학 조성물을 개시하고 있으나, 상기 용액은 스타틴계 약물의 완전한 용해를 달성할 수 없어, 용매 시스템 중에 10% 미만의 스타틴계 약물이 용해되어 있지 않은 채로 남아있다.
본 발명자들은 제제의 균일성을 확보할 수 있는 완전한 액상 형태, 즉 오일 형태의 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 스타틴계 약물을 완전히 용해시켜 투명한 액상 형태를 갖는 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 특정 계면활성제의 조합을 사용하여 스타틴계 약물을 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 완전히 용해시킨 액상 제제로 제제화할 경우, 얻어진 제제가 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 에멀젼 형태로 존재하여 우수한 생체이용율을 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 침전물 발생과 같은 성상의 변화가 없고 또한 장기 보관시에도 유의성 있는 함량변화 혹은 유연물질의 발생이 없는, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르, 스타틴계 약물, 및 특정 계면활성제의 조합을 포함하는, 액상 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제(연질 또는 경질 캡슐제)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르; 스타틴계 약물; 및 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 상기 스타틴계 약물이 완전히 용해된 액상 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르는 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르일 수 있으며, 상기 스타틴계 약물은 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염일 수 있다. 또한, 상기 자당 지방산 에스테르는 자당 라우린산 에스테르, 자당 에르카산 에스테르, 자당 올레인산 에스테르, 자당 베네산 에스테르, 자당 스테아린산 에스테르, 자당 팔미틴산 에스테르, 및 자당 미리스틴산 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 자당 지방산 에스테르는 자당 라우린산 에스테르, 자당 에르카산 에스테르, 및 자당 올레인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르일 수 있다. 상기 자당 지방산 에스테르 및 상기 소르비탄 세스퀴올레이트의 함량은 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 각각 1 내지 10 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함할 수 있으며, 그 함량은 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 소듐 옥타노에이트, 소르빅산, 올레인산, 카프리릭산, 소듐 올리에이트, 트리에탄올아민, 트로메타민, 에테트산 나트륨, 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르; 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 및 피타바스타틴 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴계 약물; 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트; 및 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제로 구성된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제가 제공된다.
본 발명에 따른 액상 형태의 약학 조성물은 특정 계면활성제의 조합을 사용하여 스타틴계 약물을 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 완전히 용해시킨 액상 제제로서, 침전물 발생과 같은 성상의 변화가 없고 또한 장기 보관시에도 유의성 있는 함량변화 혹은 유연물질의 발생이 없는, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다. 또한, 완전한 액상 형태를 갖는 약학 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 캡슐제의 제조에 적합하게 이용될 수 있다. 특히 본 발명의 약학 조성물 및 캡슐제는 경구로 투여되었을 때, 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다.
도 1은 계면활성제의 종류에 따른 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 스타틴계 약물의 용해도를 측정한 결과를 나타낸다. 도 1에서, A는 계면활성제 무첨가, B는 라브라졸TM(LabrasolTM), C는 트랜스큐톨TM P(TranscutolTM P), D는 폴리글리세롤 라우린산 에스테르, E는 자당 라우린산 에스테르, F는 자당 에르카산 에스테르(HLB 2), G는 자당 에르카산 에스테르(HLB 1), H는 자당 올레인산 에스테르를 각각 계면활성제로 첨가하였을 때는 용해도를 측정한 결과이다. 도 1에서 내부 도면은 각각 라브라졸TM(B) 및 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르(F)를 사용하여 오메가-3-산 에틸 에스테르에 스타틴계 약물을 용해시킨 후, 48 시간 경과 후의 성상을 나타낸 것이며, 적색 화살표는 각각 바이알 벽면 및 바닥에 형성된 점착 및 겔(gel)을 나타낸다.
도 2는 자당 지방산 에스테르의 첨가량에 따른, 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 스타틴계 약물의 용해도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 계면활성제로서 자당 지방산 에스테르를 사용하였을 때, 공계면활성제의 종류에 따른 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 스타틴계 약물의 용해도를 측정한 결과를 나타낸다. 도 3에서, A는 미글리올TM 810N(MiglyolTM 810N), B는 미글리올TM 812N(MiglyolTM 812N), C는 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate), D는 트윈TM 80(TweenTM 80), E는 디메틸 프탈레이트(dimethyl phthalate), F는 디메틸 마로네이트(dimethyl malonate), G는 트리아세틴(triacetin), H는 소르비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate)를 각각 공계면활성제로 첨가하였을 때는 용해도를 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따라 얻어진 약학 조성물의 약물동력학 시험(Pharmacokinetic study) 결과를 나타낸다.
본 명세서에서 "오메가-3 지방산"이라 함은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)라고도 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. "오메가-3 지방산의 알킬 에스테르"라 함은 오메가-3 지방산에 알킬 기가 에스테르 결합에 의해 결합된 유도체로서, 예를 들어 DHA의 에틸 에스테르, EPA의 에틸 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 "오메가-3 지방산의 알킬 에스테르"는 오마코TM(OmacorTM) 또는 로바자TM(LOVAZATM)에 유효성분으로 함유된 통상 "오메가-3-산 에틸 에스테르 90(omega-3-acid ethyl esters 90)"으로 지칭되는 90% 이상의 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 포함한다. 본 발명에 따른 액상 형태의 약학 조성물 또는 이를 포함한 캡슐제는 치료학적으로 유효한 양의 오메가-3 지방산 또는 오메가-3-산 에틸 에스테르 90을 포함하며, 상기 치료학적으로 유효한 양은 예를 들어, 단위 제형(unit dosage form) 당 약 1,000 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, "스타틴계 약물"이라 함은 심바스타틴(simvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 암모늄염, 나트륨염 등), 아토르바스타틴(atorvasatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염 등), 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염, 메틸아민염, 아연염, 스트론티움염(strontium salt), 바륨염(barium salt), 카드뮴염(cardmium salt), 세슘염(cesium salt) 등), 로바스타틴(lovastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염, 암모늄염 등), 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 칼슘염, 나트륨염 등), 세리바스타틴(cerivastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 메바스타틴(mevastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염 등), 프라바스타틴(pravastatin) 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨염, 테르트옥틸아민염(tert-octylamine salt) 등) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 스타틴계 약물은 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 및 피타바스타틴 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 액상 형태의 약학 조성물 또는 이를 포함한 캡슐제는 치료학적으로 유효한 양의 스타틴계 약물을 포함하며, 상기 치료학적으로 유효한 양은 공지의 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 단위 제형(unit dosage form) 당 로수바스타틴 또는 그의 염은 약 2.5 mg, 아토르바스타틴 또는 그의 염은 약 5 mg, 피타바스타틴 또는 그의 염은 약 1 mg의 용량으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르; 스타틴계 약물; 및 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 상기 스타틴계 약물이 완전히 용해된 액상 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 스타틴계 약물이 완전히 용해된 액상 형태의 조성물을 제조하기 위하여, 다양한 계면활성제들을 대상으로 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에서의 스타틴계 약물의 가용화능을 평가하였다. 놀랍게도, 특정 비이온성 계면활성제 즉, 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid esters)를 사용할 경우, 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에 로수바스타틴 칼슘염의 용해도가 현저하게(약 50mg/ml의 자당 지방산 에스테르를 사용한 경우 약 22배 이상의 용해도 증가) 증가되며, 그 용해도는 자당 지방산 에스테르의 첨가량에 비례한다는 것을 발견하였다. 또한 공계면활성제로서 소르비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate)를 사용할 경우, 로수바스타틴 칼슘염의 용해도가 약 60배 이상 현저하게 증가된다는 것을 발견하였다. 따라서, 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 조합하여 사용할 경우, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 치료학적으로 유효한 양의 스타틴계 약물을 완전히 용해시켜 균질한 액상 형태를 얻을 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 얻어진 액상 형태의 약학 조성물은 침전물 발생과 같은 성상의 변화가 없고 또한 장기 보관시에도 유의성 있는 함량변화 혹은 유연물질의 발생이 없는, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다. 특히 본 발명의 약학 조성물 및 캡슐제는 경구로 투여되었을 때, 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다.
상기 자당 지방산 에스테르는 자당 라우린산 에스테르(sucrose lauric acid ester), 자당 에르카산 에스테르(sucrose erucic acid ester), 자당 올레인산 에스테르(sucrose oleic acid ester), 자당 베네산 에스테르(sucrose behenic acid ester), 자당 스테아린산 에스테르(sucrose steric acid ester), 자당 팔미틴산 에스테르(sucrose palmitic acid ester), 및 자당 미리스틴산 에스테르(sucrose myristic acid ester)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 자당 지방산 에스테르는 자당 라우린산 에스테르, 자당 에르카산 에스테르, 및 자당 올레인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르일 수 있다. 상기 자당 지방산 에스테르 및 상기 소르비탄 세스퀴올레이트의 함량은 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 각각 1 내지 10 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함할 수 있으며, 그 함량은 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부의 범위일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라, 얻어지는 액상 조성물의 pH를 6∼7로 조절하기 위한 pH 조절제를 포함할 수 있다. pH 조절제는 특별히 제한되는 것은 아니나 유기산 또는 그의 염을 바람직하게 사용할 수 있으며, 예를 들어 소듐 옥타노에이트, 소르빅산(sorbic acid), 올레인산(oleic acid), 카프리릭산(caprylic acid), 소듐 올리에이트(sodium oleate), 트리에탄올아민(triethanolamine), 트로메타민(tromethamine), 에테트산 나트륨(disodium edentate), 및 아미노카프론산(amino caproic acid)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 pH 조절제의 사용량 또한 특별히 제한되는 것은 아니나, 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 약 5 중량부 이내의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르; 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 및 피타바스타틴 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴계 약물; 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트; 및 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제로 구성된다.
본 발명은 또한 상기 액상 형태의 약학 조성물을 포함하는 캡슐제를 제공한다. 상기 캡슐제는 상기에서 설명한 액상 형태의 약학 조성물을 통상의 방법에 따라 경질 또는 연질 캡슐, 바람직하게는 연질 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐제는 필요에 따라 광안정성 확보 및 오메가-3-산 에틸 에스테르의 복용 후 발생될 수 있는 속쓰림 또는 매스꺼운 냄새의 역류를 방지하기 위하여, 적절한 차광제를 함유한 장용 코팅기제로 코팅된 장용 코팅층을 상기 캡슐제 표면에 포함할 수 있다. 상기 차광제로는 탈크(talc), 카르나우바납(carnauba wax), 에칠바닐린(ethyl vanillin), 산화티타늄(titanium oxide), 산화철(ferric oxide), 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 장용 코팅기제로는 아크릴레이트계 중합체[예를 들어, 유드라짓TM L (eudragitTM L), 유드라짓TM S(eudragitTM S)], 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate: HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phathalate: PVAP), 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 장용 코팅층은 상기 차광제 및 장용 코팅기제를 적절한 용매, 예를 들어 이소프로필 알코올, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 증류수, 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 후, 통상의 코팅방법에 따라 형성시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 계면활성제 및 공-계면활성제의 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 스타틴계 약물의 가용화능 평가
(1) 계면활성제 평가
다양한 계면활성제들을 대상으로, 오일성의 오메가-3-산 에틸 에스테르에 스타틴계 약물의 가용화능을 평가하였다. 스타틴계 약물로는 로수바스타틴 칼슘염을 사용하였다. 로수바스타틴 칼슘염을 오메가-3-산 에틸 에스테르에 과포화로 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 원심분리하여 상층액을 취하여 HPLC 분석을 실시하여 용해도를 측정하였다. 또한, 비이온성 계면활성제로서 라브라졸TM(LabrasolTM), 트랜스큐톨TM P(TranscutolTM P), 폴리글리세롤 라우린산 에스테르, 및 자당 라우린산 에스테르를 각각 50 mg/ml씩 첨가한 후, 동일한 방법으로 용해도를 측정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에 로수바스타틴 칼슘염의 최대 용해도는 약 70 ㎍/mL이었으며, 라브라졸TM 및 트랜스큐톨TM P를 첨가하였을 경우에는 약 120㎍/mL이었으며, 폴리글리세롤 라우린산 에스테르을 첨가하였을 경우에는 가용화 효과가 관찰되지 않았다. 또한, 라브라졸 및 트란스큐톨 P를 첨가하여 로수바스타틴 칼슘염을 가용화하였을 때 초기에 투명한 액상 형태를 나타내었으나, 시간의 경과함에 따라 점진적으로 바이알 벽면 및 바닥에 점착 및 겔 (gel)이 형성되는 등 상분리(phase separation)가 발행하였다. 이에 반하여, 자당 라우린산 에스테르를 사용한 경우, 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 로수바스타틴 칼슘의 용해도가 현저하게 증가하였다. 이러한 결과로부터, 자당 지방산 에스테르 계열의 다른 비이온성 계면활성제 즉, 자당 에르카산 에스테르(HLB 2), 자당 에르카산 에스테르(HLB 1), 및 자당 올레인산 에스테르에 대하여도 동일한 방법으로 용해도를 측정한 결과, 이들 모두 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 로수바스타틴 칼슘의 용해도를 현저하게 증가시켰다. 특히, 자당 에르카산 에스테르(HLB 2)를 첨가할 경우 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에 로수바스타틴 칼슘염의 용해도가 1406㎍/mL로 약 22배 이상의 용해도 증가가 관찰되었으며, 시간 경과에 따른 상분리 현상도 관찰되지 않았다(도 1 참조).
(2) 계면활성제 사용량에 따른 가용화능 평가
HLB 2의 자당 에르카산 에스테르의 첨가량을 변화시키면서, 상기와 동일한 방법으로 오메가-3-산 에틸 에스테르 내 로수바스타틴 칼슘염 및 아토르바스틴의 용해도를 평가하였으며, 그 결과는 도 2와 같다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 아토르바스타틴의 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에서 최대 용해도는 약 280㎍/mL이었으나, 자당 에르카산 에스테르 50 mg/ml를 첨가할 경우 약 7,000 ㎍/mL로 용해도가 약 25배가 증가하였다. 또한, 로수바스타틴 및 아토르바스틴의 용해도는 자당 에르카산 에스테르의 첨가량에 비례하여 증가하였다.
(3) 공-계면활성제 평가
계면활성제로서 HLB 2의 자당 지방산 에스테르를 사용하고, 공계면활성제로서 미글리올TM 810N(MiglyolTM 810N), 미글리올TM 812N(MiglyolTM 812N), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate), 트윈TM 80(TweenTM 80), 디메틸 프탈레이트(dimethyl phthalate), 디메틸 마로네이트(dimethyl malonate), 트리아세틴(triacetin), 소르비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate)를 각각 50 mg/ml를 사용하여, 로수바스타틴 칼슘염의 오메가-3-산 에틸 에스테르 내에서 용해도는 측정하였으며, 그 결과는 도 3과 같다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 공-계면활성제로서 소르비탄 세스퀴올레이트를 사용한 경우 로수바스타틴 칼슘염의 용해도가 약 60배 이상 증가되었다. 또한, 얻어진 용액의 pH는 약 6.2 이상으로 중성에 가깝게 유지될 수 있어, 우수한 안정성이 기대된다. 즉, 스타틴계 약물은 낮은 pH 조건하에서 락톤과 같은 유연물질을 생성하는 것으로 알려져 있으나, 상기와 같이 얻어진 용액은 중성에 가깝게 유지될 수 있어, 우수한 안정성을 기대할 수 있다.
실시예 2. 로수바스타틴 -함유 자가유화 액상 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 로수바스타틴을 함유하는 액상 조성물을 제조하였다. 오메가-3-산 에틸 에스테르에 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 용해시키고, 로수바스타틴 칼슘염을 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 항산화제[부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트(TPGS), 또는 토코페릴 아세테이트(tocopheryl acetate)]를 용해시켰다. 실시예 2-7 내지 2-9는 pH 조절제로서 소듐 옥타노에이트(sodium octanoate)를 추가로 용해시켰다.
로수바스타틴-함유 자가유화 액상 조성물(단위:mg)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9
로수바스타틴 칼슘염 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
자당 에르카산 에스테르 50 50 50 50 50 50 50 50 50
소르비탄 세스퀴올레이트 50 50 50 50 50 50 50 50 50
소듐 옥타노에이트 - - - - - - 5 15 30
TPGS 10 - 10 10 - - - - -
토코페릴 아세테이트 - 10 - - 10 10 10 10 10
BHA - - 1 - 1 - - - -
BHT - - - 1 - 1 - - -
오메가-3-산 에틸 에스테르 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
성상* O O X X X X O O O
pH 6.3 6.4 - - - - 6.5 6.8 6.9
* O: 투명한 액상; X: 침전발생
상기 표 1로부터, 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 사용하여 제제화할 경우 로수바스타틴을 함유하는 투명한 액상 조성물이 얻어질 수 있으며, BHA 및 BHT는 오일 내에 낮은 용해도로 인해 미량의 침전 발생이 관찰되어, 항산화제로는 토코페롤 유도체인 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트 또는 토코페릴 아세테이트가 바람직하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3. 아토르바스타틴 -함유 자가유화 액상 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 아토르바스타틴을 함유하는 액상 조성물을 제조하였다. 오메가-3-산 에틸 에스테르에 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 용해시키고, 아토르바스타틴 칼슘염을 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 항산화제[부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트(TPGS), 또는 토코페릴 아세테이트(tocopheryl acetate)]를 용해시켰다. 실시예 3-7 내지 3-9는 pH 조절제로서 소듐 옥타노에이트(sodium octanoate)를 추가로 용해시켰다.
아토르바스타틴-함유 자가유화 액상 조성물(단위:mg)
3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6 3-7 3-8 3-9
아토르바스타틴 칼슘염 5 5 5 5 5 5 5 5 5
자당 에르카산 에스테르 50 50 50 50 50 50 50 50 50
소르비탄 세스퀴올레이트 50 50 50 50 50 50 50 50 50
소듐 옥타노에이트 - - - - - - 5 15 30
TPGS 10 - 10 10 - - - - -
토코페릴 아세테이트 - 10 - - 10 10 10 10 10
BHA - - 1 - 1 - - - -
BHT - - - 1 - 1 - - -
오메가-3-산 에틸 에스테르 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
성상* O O X X X X O O O
pH 6.4 6.4 - - - - 6.5 6.7 6.9
* O: 투명한 액상; X: 침전발생
상기 표 2로부터, 자당 지방산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 사용하여 제제화할 경우 아토르바스타틴을 함유하는 투명한 액상 조성물이 얻어질 수 있으며, 실시예 2와 마찬가지로 항산화제로는 토코페롤 유도체인 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트 또는 토코페릴 아세테이트가 바람직하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
시험예 1. 약물동력학 시험
실시예 2-1에서 제조한 액상 조성물에 대한 약물동력학 시험을 수행하였다. 대조제제로는 로수바스타틴 칼슘염을 에탄올에 용해시킨 용액을 사용하였다.
7주령의 S/D 웅성 랫트를 각각 8 마리씩 2군으로 나누어, 제1군은 실시예 2-1의 액상 조성물을 로수바스타틴 칼슘염 2.5 mg/Kg 및 오메가-3-산 에틸 에스테르 1g/kg의 용량으로 경구투여하였고, 제2군은 대조제제를 2.5 mg/kg의 용량으로 경구투여하였다. 투여 후, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 11, 및 24 시간에 각각 300 ㎕씩 채혈하였으며, 공지의 방법(Zhang et al., Pharmacology & Pharmacy, 2, 341-346 (2011))에 따라 LC-MS 분석기를 사용하여 분석하였다. 그 결과는 도 4와 같다.
도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘염을 단독으로 투여한 군에 비하여, 오메가-3-산 에틸 에스테르와 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 제제를 동시에 투여하였을 때 높은 생체이용율을 나타내었다. 구체적으로, 로수바스타틴 칼슘염 단독 투여군의 AUC0-24hr는 1.05 mg.hr/mL에 불과하나, 본 발명에 다른 조성물 투여군의 AUC0-24hr는 2.46 mg.hr/mL으로서 약 2.3배 높은 값을 보였다.
시험예 2. 안정성 시험
실시예 2-1 및 실시예 3-1에서 제조한 액상 조성물을 각각 가속 조건(온도= 40℃, 습도= 75%)에서 보관하면서, 시간의 경과에 따른 함량 변화(실시예 2-1: 로수바스타틴 칼슘염, 실시예 3-1: 아토르바스타틴 칼슘염) 및 유연물질의 함량을, 공지의 방법에 따라 HPLC로 분석하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다.
실시예 2-1 실시예 3-1
시간(주) 함량(%) 유연물질(%) 시간(주) 함량(%) 유연물질(%)
0 99.7 ± 1.1 0 0 101 ± 0.6 0
1 98.5 ± 1.0 0 1 99.7 ± 1.6 0.05±2x10-3
2 99.2 ± 0.7 0 2 98.7 ± 1.1 0.075±3.5x10-3
4 98.7 ± 1.4 0.12 ± 0.03 4 99.2 ± 0.8 0.14 ± 0.02
상기 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 액상 제제는 가속조건에서 보관하였을 때, 유의성 있는 함량변화는 관찰되지 않았으며, 유연물질의 발생도 극히 미량이므로, 우수한 안정을 가짐을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르; 스타틴계 약물; 및 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르에 상기 스타틴계 약물이 완전히 용해된 액상 형태의 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르가 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물이 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 HLB 2의 자당 에르카산 에스테르의 함량이 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 소르비탄 세스퀴올레이트의 함량이 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항산화제의 함량이 상기 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 소듐 옥타노에이트, 소르빅산, 올레인산, 카프리릭산, 소듐 올리에이트, 트리에탄올아민, 트로메타민, 에테트산 나트륨, 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르; 로수바스타틴 또는 그의 염, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 및 피타바스타틴 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴계 약물; HLB 2의 자당 에르카산 에스테르 및 소르비탄 세스퀴올레이트; 및 토코페롤, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 썩시네이트, 및 토코페릴 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제로 구성된, 경구투여용 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 캡슐제.
KR1020120046777A 2012-05-03 2012-05-03 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 경구투여용 약학 조성물 KR101515492B1 (ko)

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