KR20210158422A - ω3 지방산의 자기 유화 조성물 - Google Patents

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Abstract

자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 70∼90질량%, 물을 0.5∼6질량%, 1∼29질량%의 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(임의로 폴리옥실 피마자유를 추가로 포함하는, 단, 레시틴을 제외한다) 및 ω3 다가 불포화 지방산 등 100질량부에 대해서 3∼40질량부의 레시틴을 함유하는 자기 유화 조성물로써, 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성이 뛰어나고, 에탄올 및 다가 알코올 비첨가, 또는 첨가농도가 낮은 자기 유화 조성물을 제공한다. 자기 유화 조성물은 식품, 의약에 유용하다.

Description

ω3 지방산의 자기 유화 조성물{SELF-EMULSIFYING COMPOSITION OF ω-3 FATTY ACID}
본 발명은 ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 자기 유화 조성물, 그 의약, 그 제법, 그것을 사용한 치료방법, 그 사용방법을 제공한다.
ω3 다가 불포화 지방산(이하, 'ω3PUFA'라고 기재한다)은 α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산(이하, 'EPA'라고 기재한다), 도코사헥사엔산(이하, 'DHA'라 기재한다) 등이 알려져 있다. ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르(이하, 'ω3PUFA류'라고 기재한다)는 항동맥경화 작용, 혈소판응집 억제작용, 혈중지질 저하작용, 항염증 작용, 항암작용, 중추작용 등, 다채로운 작용을 나타내는 점에서 각종 식품에 배합되거나, 건강식품 혹은 의약품으로서 시판되고 있다.
EPA 에틸에스테르(이하, 'EPA-E'라고 기재한다)는 폐색성 동맥경화증(이하, 'ASO'라고 기재한다)에 동반하는 궤양, 동통 및 냉감의 개선 및 고지혈증의 경구치료약으로서 일본에서 시판되고 있다(상품명 EPADEL, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.). EPA-E를 절식 하에 경구투여한 경우에는 혈장 중 EPA 농도의 상승은 섭식 하에 경구투여했을 경우와 비교해서 낮다. 이것은 EPA-E의 흡수에는 담즙산의 분비나 음식으로부터의 성분이 담체로서 필요하기 때문인 것으로 생각되고 있고, 그 때문에 EPADEL의 용법은 식직후에 경구투여하는 것으로 되어 있다(비특허문헌 1 참조).
최근의 라이프스타일 변화에 따라 조식 등의 식사를 섭취하지 않는 인간이나, 소량의 식사밖에 섭취할 수 없는 환자, 유동식(우유, 미음, 갈분탕, 계란, 스프, 과즙, 경구영양제) 밖에 섭취할 수 없는 환자, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술 후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시) 혹은 뇌경색후 등 식사 섭취가 불가능한 환자 등에 대한 복용법, 혹은 복약 컴플리언스의 준수가 과제의 하나가 되고 있다.
또, 공복시에는 정상값을 나타내지만, 식후에 혈청 트리글리셀라이드(이하, 'TG'라고 기재한다)가 이상한 증가를 보이고, 혹은 이 상태가 천연하는 것과 같은 비공복시 고TG 혈증과 관상동맥질환과의 관련이 주목받고 있으며, 식전 투여로도 신속하게 흡수되어 식후의 혈청 TG 증가를 억제하는 ω3PUFA 제제가 소망되고 있다.
제제 자체에는 물을 포함하지 않고, 물에 접촉했을 때에 용이하게 분산ㆍ자기 유화하는 자기 유화형 제제로서, ω3PUFA와 페노피브레이트의 유효성분과 에탄올 및 계면활성제를 포함하는 자기 유화 조성물이 보고되고 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 4 참조).
이것들의 조성물은 페노피브레이트의 용해성 향상을 목적으로 해서 에탄올을 함유하지만, 에탄올이 휘발하면, 캡슐의 변형이나 기포의 혼입, 캡슐의 변형이나 크랙 발생 등의 품질변화, 캡슐 내용물의 백탁이나 분리 등의 변성이 염려된다. 또, 알코올(에탄올) 불내성의 환자에 있어서 복용할 수 없는, 혹은 복용하기 어려운 제제이다.
ω3PUFA와 계면활성제에 부가해서, 에탄올이나 다가 알코올을 포함하고, 물에 접촉했을 때에 작은 또는 매우 작은 평균입경의 분산체를 생성할 수 있는 자기 유화 조성물이 보고되고 있다(특허문헌 2).
에탄올의 함량이 적은 자기 유화 조성물로서, ω3PUFA, 친수성 친유성 밸런스(이하, 'HLB'라고 기재한다) 10 이상의 유화제, 레시틴, 프로필렌글리콜이나 글리세린 등의 다가 알코올을 함유하고, 자기 유화성, 공복 시에서의 경구흡수성ㆍ흡수속도가 양호한 자기 유화 조성물(특허문헌 3)이 보고되고 있다.
ω3PUFA 에스테르와 계면활성제를 함유하고, ω3PUFA 유리산을 함유하지 않고, 식사의 영향을 받지 않는 자기 유화 조성물(특허문헌 4)이 보고되고 있다. ω3PUFA 에스테르로서 주로 EPA-E인 조성물은 검토되고 있지 않다.
조성물 중의 다가 알코올 등의 조용매는 캡슐화했을 경우, 캡슐 피막으로 이행하고, 조성물의 변성이나 캡슐의 연화에 의한 변형을 발생시키는 것이 보고되고 있다(특허문헌 5).
자기 유화 조성물은 일반적으로 유화제의 사용량이 많아지고, 조성물 전체의 액량도 많기 때문에, 소화관의 염증이나 1캡슐당에 포함되는 유제에 용해하고 있는 생리활성 성분이 적어진다는(특허문헌 6) 과제가 발생한다. 그 때문에 조성물에 사용되는 유화제는 연속 투여해도 독성이 없고, 혹은 적고, 또 사용량이 적은 것이 바람직하다.
또 복용성의 관점에서는 한번에 복용하는 ω3PUFA의 양은 정해져 있기 때문에, 유화 조성물의 ω3PUFA 이외의 성분이 증가하면 그 만큼 한번에 복용하는 약제의 양이 증가해 버린다. 그 때문에 제제의 소형화 관점으로부터도 유화제나 알코올류의 사용량은 적은 것이 바람직하다.
일본공표특허공보 2008-516890호 일본공표특허공보 2012-519728호 국제공개 제2010/134614호 팸플릿 국제공개 제2013/148136호 팸플릿 일본 공개특허공보 2011-12003호 일본 공개특허공보 2012-180337호
EPADEL S 의약품 인터뷰 폼, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., 2012년 6월 일본 동맥 경화 학회편직 「동맥 경화성 질환 예방 가이드라인 2007년 판」교와기획, 2007년 4월 25일 Diabetes, 57권, 9호, 2382-2392, 2008년 European Journal of Pharmaceutical Sciences), 33권, 351-360, 2008년 일본 의약품 첨가제 협회편직 「의약품 첨가물 사전 2007」약사일보사, 2007년 7월 25일）
자기 유화 조성물 중에 함유시키는 에탄올 및 다가 알코올을 감소시킨 제제가 소망되고 있다.
또, 자기 유화 조성물 중에 함유시키는 유화제를 감소시킨 제제가 소망되고 있다.
또, 자기 유화 조성물 중의 ω3PUFA류를 고함량화한 제제가 소망되고 있다.
또, 복약 컴플리언스에 뛰어난 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, 자기 유화 조성물을 의약품으로서 사용하는 경우에 한랭지 등에서의 보관도 상정되기 때문에, 실온에 부가해서 저온 또는 고온 환경하에서 보존했을 경우에, 조성물이 백탁, 분리 등의 변성 없는, 외관이 양호한 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, 조성물이 안정한 품질을 가지는 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, 조성물을 캡슐화한 제제의 제공이 소망되고 있다.
또, 조성물을 캡슐화했을 경우에, 캡슐 피막의 연화를 억제하고, 변형하지 않는 제제가 소망되고 있다.
또, ω3PUFA류의 흡수성이 뛰어난 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, 투여되는 ω3PUFA류의 용량이 종래의 ω3PUFA 제제보다 적어도, 종래의 ω3PUFA 제제의 식직후 투여의 약물동태와 동등한 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, 자기 유화 조성물의 투여에 의한 ω3PUFA류의 혈중농도(혈중이란, 전체 혈중, 혈장 중 또는 혈청 중을 말한다. 이하, 동일하다.)를 높이는 방법이 소망되고 있다.
또, ω3PUFA류의 투여에 의한 부작용(하부 소화관 부작용, 오심, 복부 불쾌감, 설사, 복통, 가슴앓이, 구토, 식욕부진, 변비, 구내염, 구갈, 복부 팽만감, 고장 등)이 저감된 자기 유화 조성물 혹은 저감방법이 소망되고 있다.
또, ω3PUFA류의 흡수성이 식사에 좌우되지 않는, 혹은 되기 어려운 자기 유화 조성물 혹은 방법이 소망되고 있다.
또, ω3PUFA류 단체에서는 흡수량이 포화하고, 그것 이상 ω3PUFA가 혈액 중에 흡수되지 않는 고용량이라 하여도, 투여에 의해 흡수되는 자기 유화 조성물이 소망되고 있다.
또, ω3PUFA류의 흡수성이 뛰어난 유제나, 유제를 신속하게 제조하기 위한 자기 유화 조성물, 유제의 제조방법이 소망되고 있다.
그리고 이것들의 성질의 적어도 하나를 개선하는 자기 유화 조성물, 및 그 조성물을 캡슐화한 제제, 그것을 사용한 치료방법 및 그 사용방법을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
본 발명자들은 상기 문제를 감안해서, 에탄올이나 다가 알코올을 대신하는 성분에 대해서 예의 검토한 결과, 소정량의 물이 자기 유화 조성물의 상용성 개선에 유용한 것을 발견했다.
또, 조성물 중의 함량도 에탄올이나 다가 알코올보다도 적은 0.5∼6질량%일 수도 있고, 이 소량의 물 상용성 개선의 효과에 의해 유화제의 함량을 추가로 적게할 수 있기 때문에, ω3PUFA류가 고함량의 자기 유화 조성물이 되는 것을 발견했다.
그리고 이러한 조성물에서는 상기 과제의 적어도 하나에 뛰어난 자기 유화 조성물이 수득되는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다.
또, 유화제의 함량을 보다 적게할 수 있다는 것도 찾아내고, ω3PUFA류가 고함량의 자기 유화조성물의 발명을 완성시켰다.
또, 특정한 유화제를 포함하는 것에　의해, ω3PUFA류의 혈중농도가 높아지는, 부작용을 저감할 수 있는, ω3PUFA류의 흡수성이 식사에 좌우되지 않는ㆍ되기 어려운, ω3PUFA류의 흡수량이 포화하지 않은, 등의 적어도 하나에 뛰어난 자기 유화 조성물이 수득되는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다.
그리고 본 발명의 조성물은 상기 과제의 적어도 하나 이상이 뛰어난 조성물이다.
즉, 본 발명이 제1 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.
(1-1) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 유화제(단, 레시틴을 제외한다), 바람직하게는 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
(1-2) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3∼40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
(1-3) 상기 (1-1) 또는 (1-2)에서, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르가,
모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 모노팔미트산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 모노스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 트리스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 모노이소스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 및 트리올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(1-4) 상기 (1-1) 내지 (1-3)에서, 유화제가 추가로 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(1-5) 상기 (1-1) 내지 (1-4)에서, 유화제가 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(1-6) 상기 (1-1) 내지 (1-5) 중 어느 하나에서, 다가 알코올이 프로필렌글리콜 또는 글리세린인 자기 유화 조성물.
(1-7) 상기 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼4질량%의 다가 알코올을 포함하는 자기 유화 조성물.
(1-8) 상기 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 4질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.
(1-9) 상기 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 다가 알코올이 1질량% 이하인 자기 유화 조성물.
(1-10) 상기 (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼1질량%의 다가 알코올을 포함하는 자기 유화 조성물.
(1-11) 상기 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 1질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.
(1-12) 상기 (1-1) 내지 (1-11) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 다가 알코올을 실질적으로 함유하지 않는 자기 유화 조성물.
(1-13) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 에탄올이 4질량% 이하인 자기 유화 조성물.
(1-14) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 0∼4질량%의 에탄올을 포함하는 자기 유화 조성물.
(1-15) 상기 (1-1) 내지 (1-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 4질량%보다 많은 에탄올을 포함하지 않는 자기 유화 조성물.
(1-16) 상기 (1-1) 내지 (1-15) 중 어느 하나에서, 조성물 중에 에탄올을 실질적으로 함유하지 않는 자기 유화 조성물.
(1-17) 상기 (1-1) 내지 (1-16) 중 어느 하나에서, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르가, EPA, DHA, 그것들의 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그것들의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(1-18) 상기 (1-1) 내지 (1-17) 중 어느 하나에서, ω3PUFA의 에스테르가 에틸에스테르 또는 트리글리셀라이드 에스테르인 자기 유화 조성물.
(1-19) 상기 (1-1) 내지 (1-18) 중 어느 하나에서, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 또는 그 에스테르가 EPA-E 또는 DHA 에틸에스테르(이하, 'DHA-E'라고 기재한다)인 자기 유화 조성물.
(1-20) 상기 (1-1) 내지 (1-19) 중 어느 하나에서, EPA, DHA, 이것들의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.
(1-21) 상기 (1-1) 내지 (1-20) 중 어느 하나에서, EPA-E 및/또는 DHA-E를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.
(1-22) 상기 (1-1) 내지 (1-21) 중 어느 하나에서, EPA-E를 유효성분으로서 함유하는 자기 유화 조성물.
(1-23) 상기 (1-1) 내지 (1-22) 중 어느 하나에서, 레시틴이 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴 및 난황 레시틴으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(1-24) 상기 (1-1) 내지 (1-23) 중 어느 하나에서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 유화제의 함량이 조성물의 전량 5질량% 미만인 자기 유화 조성물. 게다가 상기 (1-1) 내지 (1-23) 중 어느 하나에서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌글리콜 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜의 각 유화제의 함량이 각각 조성물의 전량 5질량% 미만인 자기 유화 조성물.
(1-25) 상기 (1-1) 내지 (1-24) 중 어느 하나에서, a) 내지 d)를 임의의 순서러 혼합하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
(1-26) 상기 (1-1) 내지 (1-25) 중 어느 하나에서, 조성물을 스탠딩시켰을 때에 조성물의 외관이 맑은 자기 유화 조성물.
(1-27) 상기 (1-1) 내지 (1-25) 중 어느 하나에서, 조성물을 스탠딩시켰을 때에 조성물의 외관이 분리 또는 흐림이 없는 자기 유화 조성물.
(1-28) 상기 (1-1) 내지 (1-27) 중 어느 하나에서, 조성물을 5℃ 혹은 40℃의 환경하에서 12시간 보존했을 때의 조성물 외관이 맑은 자기 유화 조성물.
(1-29) 상기 (1-1) 내지 (1-28) 중 어느 하나에서, 조성물을 5℃ 혹은 40℃의 환경하에서 12시간 보존했을 때의 조성물 외관이 분리 또는 흐림이 없는 자기 유화 조성물.
(1-30) 상기 (1-1) 내지 (1-29) 중 어느 하나에서, 조성물이 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성의 적어도 하나가 양호한 자기 유화 조성물.
(1-31) 상기 (1-1) 내지 (1-30) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕을 37℃의 정제수 또는 일본약전 용출시험 제1 액 5㎖에 적하하고, 적하하는 것만으로 자연스럽게 유화하는 자기 유화 조성물.
(1-32) 상기 (1-1) 내지 (1-31) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕을 37℃의 정제수 또는 일본약전 용출시험 제1 액 5㎖에 적하하고, 교반에 의해 조성물이 분산하는 자기 유화 조성물.
(1-33) 상기 (1-1) 내지 (1-32) 중 어느 하나에서, 조성물 10㎕을 37℃의 정제수 또는 일본약전 용출시험 제1 액 5㎖에 적하하고, 오일의 분리가 없는 자기 유화 조성물.
(1-34) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 웅성 비글견에 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 마리 600mg의 양이 되는 (1-1) 내지 (1-33)중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(혈중농도 최대값이라고도 한다)가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 30㎍ㆍhr/㎖ 이상, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 50㎍ㆍhr/㎖ 이상, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 60㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 60㎍ㆍhr/㎖ 이상, 또는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 70㎍ㆍhr/㎖ 이상으로 하는 자기 유화 조성물.
(1-35) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 웅성 사이노몰거스 원숭이에 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 체중 1kg 45mg가 되는 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 400㎍ㆍhr/㎖ 이상, 또는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(1-36) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 인간에게 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 인간당, 500mg, 1000mg, 1800mg, 2000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg 및 8000mg로 이루어지는 그룹에서 선택되는 양이 되는 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 식전에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물의 용도.
(1-37) 상기 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에서, 인간에게 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 인간당, 500mg, 1000mg, 1800mg, 2000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg 및 8000mg로 이루어지는 그룹에서 선택되는 양이 되는 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물을 식전에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 250㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(1-38) 상기 (1-1) 내지 (1-37) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.
(1-39) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 EPA-E,
b) 0.5∼6질량%의 물
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제
d) 상기 EPA-E 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하,
인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
(1-40) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 EPA-E,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) 상기 EPA-E 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
f) 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하,
인 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물.
본 발명의 제2 형태는 이하의 캡슐화된 자기 유화형 제제이다.
(2-1) 내용액이 (1-1) 내지 (1-40) 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물로써, 경질 캡슐 및/또는 연질캡슐로 캡슐화되어 있는 것을 특징으로 하는 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-2) 상기 (2-1)에서, 제조 직후의 경도가 양호한 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-3) 상기 (2-1) 내지 (2-2)에서, 제조 직후의 경도가 18kgf 이상인 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-4) 상기 (2-1) 내지 (2-3) 중 어느 하나에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣어서 밀봉하고, 40℃에 1주일 보관한 시에 보관전과 비교해서 경도가 6kgf 이상 저하되지 않은 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-5) 상기 (2-1) 내지 (2-4) 중 어느 하나에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣어서 밀봉하고, 40℃에 1주일 보관한 시에 경도가 20kgf 이상인 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-6) 상기 (2-1) 내지 (2-5) 중 어느 하나에서, 제제를 알루미늄 포장에 넣어서 밀봉하고, 40℃에 1주일 보관했을 때의 경도가 보관 전의 경도에 60% 이상인 캡슐화된 자기 유화제제.
(2-7) 상기 (2-1) 내지 (2-6) 중 어느 하나에서, 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL 콜레스테롤 혈증, 고비HDL 콜레스테롤 혈증, 고VLDL 콜레스테롤 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고렘넌트 유사 리포단백 콜레스테롤(RLP-C) 혈증, 저apoA-I/ApoB비혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a) 혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성혈증, 고고감도CRP(이하, 'hs-CRP'라고 기재한다) 혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청 중, 적혈구막 중, 혈장판막 중의 EPA값이 낮은 상태), 고유리 지방산 혈증), 고공복시 혈당혈증, 고헤모글로빈A1c(이하, 'HbA1c'라고 기재한다) 혈증, 고인슐린 저항성 지수(이하, 'HOMA-IR'라고 기재한다)증, 고세포접착분자-1혈증, 고인터류킨-6(이하, 'IL-6'이라고 기재한다) 혈증, 고플러스미노겐활성화인자 인히비터1(이하, 'PAI-1'이라고 기재한다) 혈증, 고크레아틴 혈증, 고아스파라긴산 아미노트랜스페라아제(이하, 'AST'라고 기재한다) 혈증, 고알라닌아미노트랜스페라아제(이하, 'ALT'라고 기재한다) 혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 고트롬복산 A2(이하, 'TXA2'라고 기재한다) 혈증 및 고류코트리엔 B2(이하, 'LTB2'라고 기재한다) 혈증, 등 치료제, 식후 고TG 혈증치료제, 항동맥경화제, 혈소판 응집억제제, 말초 순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질환(비알코올성 지방성 간질환(이하, 'NAFLD'라고 기재한다), 비알코올성 지방간염(이하, 'NASH'라고 기재한다), 등) 치료제, 인지증(알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 혼합형 인지증, 등) 진행 억제ㆍ치료제, 항암제 및 중추성 질환(조울병, 울울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등) 예방제, 치료제, 진행방지제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 제제.
본 발명의 제3 형태는 이하의 자기 유화 조성물의 제조방법이다.
(3-1) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때
a) 70 내지 90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제, 및
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 임의의 순서로 혼합하고, 수득되는 조성물 중의
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 조성물 전량에 4질량% 이하,
로 하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물의 제조방법.
(3-2) 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때
a) 70 내지 90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제, 및
d) ω3 다가 불포화 지방산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부의 레시틴,
을 임의의 순서로 혼합하고, 수득되는 조성물 중의
e) 에탄올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
로 하는 것을 특징으로 하는 자기 유화 조성물의 제조방법.
(3-3) 상기 (3-1) 또는 (3-2)에서, 상기 공정의 a), b) 및/또는 c)를 70℃ 이상으로 가온해서 혼합하는 공정을 포함하는 자기 유화 조성물의 제조방법.
본 발명의 제4 형태는 이하의 자기 유화 조성물이 특정한 투여방법의 의약이다.
(4-1) 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7), 중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화제제, 의약 또는 수의 약을, 공복시 또는 취침 전에 경구투여하기 위한 제제.
(4-2) 상기 (3-1) 내지 (3-3) 중 어느 하나에 기재된 제조방법으로 제조한 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화제제, 의약 또는 수의 약을, 공복시 또는 취침 전에 경구투여하기 위한 제제.
(4-3) 상기 (4-1) 또는 (4-2)에서, 의약이 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL 콜레스테롤 혈증, 고비HDL 콜레스테롤 혈증, 고VLDL 콜레스테롤 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고RLP-C혈증, 저apoA-I/ApoB비 혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE 유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a)혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성혈증, 고hs-CRP혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청 중, 적혈구막 중, 혈장판막중 의 EPA값이 낮은 상태), 고유리 지방산 혈증), 고공복시 혈당혈증, 고HbA1c혈증, 고HOMA-IR증, 고세포 접착분자-1혈증, 고IL-6혈증, 고PAI-1혈증, 고크레아틴 혈증, 고AST혈증, 고ALT혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 고TXA2혈증 및 고LTB2혈증, 등) 치료제, 식후 고TG 혈증치료제, 항동맥경화제, 혈소판 응집억제제, 말초 순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질환(NAFLD, NASH, 등) 치료제, 항암제 및 중추성 질환(조울병, 울울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등) 예방제, 치료제, 진행방지제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 제제.
(4-4) 상기 (4-1) 내지 (4-3) 중 어느 하나에서, 1일 1회 투여하는 제제.
(4-5) 상기 (4-1) 내지 (4-4)중 어느 하나에 기재된 제제의 투약 및/또는 사용방법.
(4-6) 상기 (4-1) 내지 (4-4)중 어느 하나에 기재된 경구투여에 의해 혈장 중의 ω3PUFA 농도를 올리는 방법.
본 발명의 제5 형태는 이하의 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방, 진행방지 및 치료방법이다.
(5-1) 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7), 중 어느하나로부터 선택되는 적어도 하나의 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화제제, 의약 또는 수의 약을 환자에게 경구투여하는 것을 특징으로 하는, 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고RLP-C혈증, 저apoA-I/ApoB비 혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE 유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a)혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성혈증, 고hs-CRP혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청 중, 적혈구막 중, 혈장판막 중의 EPA값이 낮은 상태), 고유리 지방산 혈증), 고공복시 혈당혈증, 고HbA1c혈증, 고HOMA-IR증, 고세포 접착분자-1혈증, 고IL-6혈증, 고PAI-1혈증, 고크레아틴 혈증, 고AST혈증, 고ALT혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 고TXA2혈증 및 고LTB2혈증, 등), 식후 고TG 혈증, 항동맥경화, 혈소판 응집항진, 말초 순환부전, 심혈관 이벤트 발증, 염증성 질환(NAFLD, NASH, 등), 인지증(알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 혼합형 인지증, 등), 암 및 중추성 질환(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등)으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방, 진행방지 및 치료방법이다.
(5-2) 상기 (5-1)에서, 상기 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화제제, 의약 또는 수의 약을, 공복시 또는 취침 전에 경구투여하는 방법.
(5-3) 상기(5-1) 또는 (5-2)에서, 상기 자기 유화 조성물 또는 캡슐화된 자기 유화제제, 의약 또는 수의 약을, 1일 1회 투여하는 방법.
본 발명의 제6 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.
(6-1) 웅성 비글견에 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 마리 600mg의 양이 되는 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나로부터 선택되는 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 30㎍ㆍhr/㎖ 이상, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 50㎍ㆍhr/㎖ 이상, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 60㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 60㎍ㆍhr/㎖ 이상, 또는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 70㎍ㆍhr/㎖ 이상으로 하는 자기 유화 조성물.
(6-2) 웅성 사이노몰거스 원숭이에 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 체중 1kg 45mg가 되는 상기 (1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나로부터 선택되는 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 400㎍ㆍhr/㎖ 이상, 또는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 70㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(6-3) 인간에게 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 인간 1800mg의 양이 되는 상기(1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나로부터 선택되는 자기 유화 조성물을 식전에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(6-4) 인간에게 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 각 인간 1800mg의 양이 되는 상기(1-1) 내지 (1-40), (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나로부터 선택되는 자기 유화 조성물을 식전에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상 및/또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 250㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
본 발명의 제7의 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.
(7-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 인간에게 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(e)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(7-2) 상기 (7-1)에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 500mg∼10000mg인 자기 유화 조성물.
(7-3) 상기 (7-1) 또는 (7-2)에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 500mg, 1000mg, 1800mg, 2000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg 및 8000mg으로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-4) 상기 (7-1) 내지 (7-3) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 1800mg, 2000mg, 3600mg 및 4000mg으로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-5) 상기 (7-1) 내지 (7-4) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 자기 유화 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-6) 상기 (7-5)에서, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA 에틸에스테르인 자기 유화 조성물
(7-7) 상기 (7-1) 내지 (7-6) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-8) 상기 (7-1) 내지 (7-7) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖를 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-9) 상기 (7-1) 내지 (7-8) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하를 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-10) 상기 (7-1) 내지 (7-9) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상, 및, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하를 만족하는 자기 유화 조성물
(7-11) 상기 (7-1) 내지 (7-10) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 절식시에 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 식직후의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도의 3배 이상, 또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 식직후의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 2배 이상인 유화 조성물.
(7-12) 상기 (7-1) 내지 (7-11) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-13) 상기 (7-1) 내지 (7-12) 중 어느 하나에서, 상기 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-14) 상기 (7-1) 내지 (7-13) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 유화제가 1∼29질량%인 자기 유화 조성물.
(7-15) 상기 (7-1) 내지 (7-14) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 레시틴이 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부인 자기 유화 조성물.
(7-16) 상기 (7-1) 내지 (7-15) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.
(7-17) 상기 (7-1) 내지 (7-14) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고RLP-C혈증, 저apoA-I/ApoB비 혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE 유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a) 혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성 혈증, 고hs-CRP혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청 중, 적혈구막 중, 혈장판막 중의 EPA값이 낮은 상태), 고유리지방산 혈증), 고공복시혈당 혈증, 고HbA1c혈증, 고HOMA-IR증, 고세포접착분자-1혈증, 고IL-6혈증, 고PAI-1혈증, 고크레아틴 혈증, 고AST혈증, 고ALT혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 고TXA2혈증 및 고LTB2혈증, 등) 치료제, 식후 고TG 혈증 치료제, 항동맥경화제, 혈소판응집 억제제, 말초 순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질환(NAFLD, NASH, 등) 치료제, 항암제 및 중추성 질환(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등) 예방제, 치료제, 진행방지제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-18) 상기 (7-1) 내지 (7-17) 중 어느 하나에서, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 500mg∼10000mg 포함하는 상기 조성물을 1일 1회 투여하는 자기 유화 조성물.
(7-19) 상기 (7-1) 내지 (7-18) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 절식시, 식전, 식직후 또는 식후 투여하는 자기 유화 조성물.
(7-20) 상기 (7-1) 내지 (7-19) 중 어느 하나에서, 인간에게 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 조성물을, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 500mg∼10000mg를 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-21) 상기 (7-1) 내지 (7-20) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(7-22) 상기 (7-1) 내지 (7-21) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(7-23) 상기 (7-1) 내지 (7-22) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 레시틴이 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부인 자기 유화 조성물.
(7-24) 상기 (7-1) 내지 (7-23) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 물을 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-25) 상기 (7-1) 내지 (7-24) 중 어느 하나에서, 상기 조성물 중의 물이 조성물 전량에 0.5∼6질량%인 자기 유화 조성물.
(7-26) 상기 (7-1) 내지 (7-25) 중 어느 하나에서, 상기 조성물 중의 에탄올이 조성물 전량에 4질량% 이하인 상기(7-1) 내지 (7-25)중 어느 하나에 기재된 자기 유화 조성물.
f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
(7-27) 상기 (7-1) 내지 (7-26) 중 어느 하나에서, 상기 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 EPA-E,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) 상기 EPA-E 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하인,
자기 유화 조성물.
(7-28) 상기 (7-1) 내지 (7-27) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 경구투여하는 자기 유화 조성물.
(7-29) 상기 (7-1) 내지 (7-28) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 경구용 조성물인 자기 유화 조성물.
(7-30) 상기 (7-1) 내지 (7-29) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 캡슐인 자기 유화 조성물.
(7-31) 상기(7-1) 내지 (7-30) 중 어느 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 자기 유화 조성물을 인간에게 투여하는 방법, 또는 인간에 사용하는 방법.
(7-32) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 레시틴 또는 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 인간에게 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
(7-33) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 인간에게 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c)ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
(7-34) 상기 (7-33)에서, 상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양성계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-35) 상기 (7-33) 또는 (7-34)에서, 상기 유화제 또는 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 자기 유화 조성물.
(7-36) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로써, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물이며, 인간에게 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
(7-37) 상기 (7-33) 내지 (7-36) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 500mg∼10000mg인 자기 유화 조성물.
(7-38) 상기 (7-33) 내지 (7-37) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 500mg, 1000mg, 1800mg, 2000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg 및 8000mg으로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-39) 상기 (7-33) 내지 (7-38) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 1800mg, 2000mg, 3600mg 및 4000mg으로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-40) 상기 (7-33) 내지 (7-39) 중 어느 하나에서, 인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-41) 상기 (7-40)에서, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA 에틸에스테르인 자기 유화 조성물.
(7-42) 상기 (7-33) 내지 (7-41) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-43) 상기 (7-33) 내지 (7-42) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖를 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-44) 상기 (7-33) 내지 (7-43) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하를 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-45) 상기 (7-33) 내지 (7-44) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상, 및, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하를 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-46) 상기 (7-33) 내지 (7-45) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-47) 상기 (7-33) 내지 (7-46) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 절식시에 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 식직후의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도의 3배 이상, 또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 식직후의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 2배 이상인 자기 유화 조성물.
(7-48) 상기 (7-33) 내지 (7-47) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-49) 상기 (7-33) 내지 (7-48) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-50) 상기 (7-33) 내지 (7-49) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-51) 상기 (7-33) 내지 (7-50) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 비이온성 계면활성제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-52) 상기 (7-33) 내지 (7-51) 중 어느 하나에서, 상기 유화제로서 또한 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-53) 상기 (7-33) 내지 (7-52) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 유화제가 1∼29질량%인 자기 유화 조성물.
(7-54) 상기 (7-33) 내지 (7-53) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.
(7-55) 상기 (7-33) 내지 (7-54) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고RLP-C혈증, 저apoA-I/ApoB비 혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE 유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a)혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성혈증, 고hs-CRP혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청중, 적혈구막중, 혈장판막중의 EPA값이 낮은 상태), 고유리 지방산 혈증), 고공복시혈당혈증, 고HbA1c혈증, 고HOMA-IR증, 고세포접착분자-1혈증, 고IL-6혈증, 고PAI-1혈증, 고크레아틴 혈증, 고AST혈증, 고ALT혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 이나 고TXA2혈증 및 고LTB2혈증, 등) 치료제, 식후 고TG 혈증치료제, 항동맥경화제, 혈소판응집 억제제, 말초 순환 부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질환(NAFLD, NASH, 등) 치료제, 항암제 및 중추성질환(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등) 예방제, 치료제, 진행방지제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(7-56) 상기 (7-33) 내지 (7-55) 중 어느 하나에서, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 500mg∼10000mg를 포함하는 상기 조성물을 1일 1회 투여하는 자기 유화 조성물.
(7-57) 상기 (7-33) 내지 (7-56) 중 어느 하나에서, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 조성물을, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물로서 500mg∼10000mg를 인간에게 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 조성물.
(7-58) 상기 (7-33) 내지 (7-57) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(7-59) 상기 (7-33) 내지 (7-58) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(7-60) 상기 (7-33) 내지 (7-59) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 레시틴이 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부다인 자기 유화 조성물.
(7-61) 상기 (7-33) 내지 (7-60) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 물을 포함하는 자기 유화 조성물.
(7-62) 상기 (7-33) 내지 (7-61) 중 어느 하나에서, 상기 조성물 중의 에탄올이 조성물 전량에 4질량% 이하인 자기 유화 조성물.
f) 다가 알코올이 상기 조성물 전량에 4질량% 이하,
(7-63) 상기 (7-33) 내지 (7-62) 중 어느 하나에서, 상기 조성물 중의 물이 조성물 전량에 0.5∼6질량%인 유화 조성물.
(7-64) 상기 (7-33) 내지 (7-63) 중 어느 하나에서, 상기 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 EPA-E,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d)상기 EPA-E 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하인, 유화 조성물.
(7-65) 상기 (7-33) 내지 (7-64) 중 어느 하나에서, 상기 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유인 유화제
d) 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하, f)조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물을, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 1800mg, 2000mg, 3600mg 및 4000mg으로부터 선택되는 적어도 하나로서 1일 1회 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
(7-66) 상기 (7-65)에서, 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 EPA-E인 자기 유화 조성물.
(7-67) 상기 (6-1) 내지 (7-66)중 어느 하나에서, DHA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 자기 유화 조성물.
(7-68) 상기 (7-1) 내지 (7-67) 중 어느 하나에서, 조성물DHA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 상기 조성물의 전량 1질량% 이하인 자기 유화 조성물.
(7-69) 상기 (7-33) 내지 (7-68) 중 어느 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 자기 유화 조성물을 인간에게 투여하는 방법, 또는 인간에 사용하는 방법.
(7-70) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물로써, 인간에게 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 투여방법.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼500㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
(7-71) 상기 (7-33) 내지 (7-67) 중 어느 하나에서, 상기 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
a) 70∼90질량%의 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
b) 0.5∼6질량%의 물,
c) 1∼29질량%의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 유화제,
d) 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부의 레시틴,
을 함유하고,
e) 에탄올 및/또는 다가 알코올이 상기 조성물의 전량 4질량% 이하인 자기 유화 조성물을, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 1800mg, 2000mg, 3600mg 및 4000mg으로로부터 선택되는 적어도 하나로서 1일 1회 투여했을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(i)부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는 자기 유화 조성물의 투여방법.
(a) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(b) 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
(c) ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
(d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
(e) 투여 24시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖
(f) 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상
(g) 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
(h) 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍/㎖ 이상
(i) 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍/㎖ 이상
본 발명의 제8 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.
(8-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼2500mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일한 자기 유화 조성물.
(8-2) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼2500mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면, EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 자기 유화 조성물.
(8-3) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼2500mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 ω3PUFA최소 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일한 자기 유화 조성물.
(8-4) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 또는 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼10000mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 ω3PUFA최소 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나 가로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면 EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 자기 유화 조성물.
(8-5) 상기 (8-3) 또는 (8-4)에서, 상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양성계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(8-6) 상기 (8-5)에서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 자기 유화 조성물.
(8-7) 상기 (8-1) 내지 (8-6) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-8) 상기 (8-1) 내지 (8-7) 중 어느 하나에서, 상기 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-9) 상기 (8-1) 내지 (8-8) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하인 자기 유화 조성물.
(8-10) 상기 (8-1) 내지 (8-9) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-11) 상기 (8-3) 내지 (8-10) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-12) 상기 (8-3) 내지 (8-11) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-13) 상기 (8-3) 내지 (8-12) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-14) 상기 (8-3) 내지 (8-13) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(8-15) 상기 (8-1) 내지 (8-14) 중 어느 하나에서, 투여하는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(8-16) 상기 (8-1) 내지 (8-15) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(8-17) 상기 (15)에서, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA 에틸에스테르인 자기 유화 조성물.
(8-18) 상기 (8-1) 내지 (8-17) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(8-19) 상기 (8-1) 내지 (8-18) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 자기 유화 조성물.
(8-20) 상기 (8-1) 내지 (8-19) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(8-21) 상기 (8-1) 내지 (8-20) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 비이온성 계면활성제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(8-22) 상기 (8-1) 내지 (8-21) 중 어느 하나에서, 상기 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(8-23) 상기 (8-1) 내지 (8-22) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 유화제가 1∼29질량%인 자기 유화 조성물.
(8-24) 상기 (8-1) 내지 (8-23) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.
(8-25) 상기 (8-1) 내지 (8-24) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 1일 1회 투여하는 자기 유화 조성물.
(8-26) 상기 (8-1) 내지 (8-25) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 절식시, 식전, 식직후 또는 식후 투여하는 자기 유화 조성물.
(8-27) 상기 (8-1) 내지 (8-26) 중 어느 하나에서, EPA-E와, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 절식시에 1800mg 또는 2000mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일한 자기 유화 조성물.
(8-28) 상기 (8-1) 내지 (8-27) 중 어느 하나에서, EPA-E와, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 절식시에 1800mg 또는 2000mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 자기 유화 조성물.
(8-29) 상기 (8-1) 내지 (8-29) 중 어느 하나에서, EPA-E와, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 절식시에 500∼1500mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일한 자기 유화 조성물.
(8-30) 상기 (8-1) 내지 (8-29) 중 어느 하나에서, EPA-E와, 레시틴, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 절식시에 500∼1500mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 자기 유화 조성물.
본 발명의 제9의 형태는 이하의 방법이다.
(9-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴을 병용 투여하는 ω3PUFA류의 혈중농도 상승방법.
(9-2) 상기 (9-1)에서, ω3PUFA류를 1일 500mg이상 투여하는 상기(9-1)에 기재된 혈중농도 상승방법.
(9-3) 상기(9-1) 또는 (9-2)에서, 추가로 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 병용 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-4) 상기 (9-1) 내지 (9-3) 중 어느 하나에서, 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 병용 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-5) 상기 (9-1) 내지 (9-4) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류 100질량부에 대해서 유화제를 5 내지 45질량부 병용 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-6) 상기 (9-1) 내지 (9-5) 중 어느 하나에서, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서 폴리옥시에틸렌 피마자유 120질량부 이하를 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-7) 상기 (9-1) 내지 (9-6) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류 100질량부에 대해서 레시틴을 1 내지 25질량부 병용 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-8) 상기 (9-1) 내지 (9-7) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류를 1일 1회 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-9) 상기 (9-1) 내지 (9-8) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류를 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여하는 혈중농도 상승방법.
(9-10) 상기 (9-1) 내지 (9-9) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일하게 되는 혈중농도 상승방법.
(9-11) 상기 (9-1) 내지 (9-10) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg)절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면, EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 혈중농도 상승방법.
(9-12) 상기 (9-1) 내지 (9-9) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, 최고 혈장 중 농도 도달시간, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 최저 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일하게 되는 혈중농도 상승방법.
(9-13) 상기 (9-1) 내지 (9-9) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈중농도, 최고 혈중 농도 도달 시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 최저 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면 EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 혈중농도 상승방법.
(9-14) 상기 (9-1) 내지 (9-13) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
(9-15) 상기 (9-1) 내지 (9-14) 중 어느 하나에서, 상기 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(9-16) 상기 (9-1) 내지 (9-15) 중 어느 하나에서, 상기 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하인 혈중농도 상승방법.
(9-17) 상기 (9-1) 내지 (9-16) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
(9-18) 상기 (9-1) 내지 (9-17) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
(9-19) 상기 (9-1) 내지 (9-18) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍ㆍhr/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
(9-20) 상기 (9-1) 내지 (9-19) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍ㆍhr/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
(9-21) 상기 (9-1) 내지 (9-20) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍ㆍhr/㎖ 이상인 혈중농도 상승방법.
본 발명의 제10 형태는 이하의 방법이다.
(10-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴을 병용 투여하는 ω3PUFA류의 부작용 저감 방법.
(10-2) 상기 (10-1)에서, ω3PUFA류를 각 개체당 1일 1800mg 또는 2000mg 투여하는 상기(10-1)에 기재된 부작용 저감 방법.
(10-3) 상기(10-1) 또는 (10-2)에서, ω3PUFA류를 각 개체당 1일 3600mg 또는 4000mg 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-4) 상기 (10)에서, ω3PUFA류를 각 개체당 1일 4000mg이상 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-5) 또한 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 병용 투여하는 상기(10-1) 내지 (10-4) 중 어느 하나에 기재된 부작용 저감 방법.
(10-6) 상기 (10-1) 내지 (10-5) 중 어느 하나에서, 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 병용 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-7) 상기 (10-1) 내지 (10-6) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류 100질량부에 대해서 유화제를 5 내지 45질량부 병용 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-8) 상기 (10-7)에서, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서 폴리옥시에틸렌 피마자유 120질량부 이하를 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-9) 상기 (10-1) 내지 (10-8) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류 100질량부에 대해서 레시틴을 1 내지 25질량부 병용 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-10) 상기 (10-1) 내지 (10-9) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류를 1일 1회 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-11) 상기 (10-1) 내지 (10-10) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류를 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여하는 부작용 저감 방법.
(10-12) 상기 (10-1) 내지 (10-11) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나가, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일하게 되는 부작용 저감 방법.
(10-13) 상기 (10-1) 내지 (10-12) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg)절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적으로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면, EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 부작용 저감 방법.
(10-14) 상기 (10-1) 내지 (10-13) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 1일 1회 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg)절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류를 1일 1800mg 투여했을 경우와 실질적으로 동일하게 되는 부작용 저감 방법.
(10-15) 상기 (10-1) 내지 (10-14) 중 어느 하나에서, ω3PUFA류로서 각 개체에 500∼10000mg(예를 들면, 1800mg, 2000mg) 절식시, 식전, 식직후, 또는 식후 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도, 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도, 및 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도로부터 선택되는 적어도 하나의 값이, 식직후에 ω3PUFA류(예를 들면 EPA-E를 포함하는 EPADEL)를 1일 1800mg 투여했을 경우의 값의 70∼130%인 부작용 저감 방법.
(10-16) 상기 (10-1) 내지 (10-15) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-17) 상기 (10-1) 내지 (10-16) 중 어느 하나에서, 상기 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-18) 상기 (10-1) 내지 (10-17) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하인 부작용 저감 방법.
(10-19) 상기 (10-1) 내지 (10-18) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-20) 상기 (10-1) 내지 (10-19) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-21) 상기 (10-1) 내지 (10-20) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍ㆍhr/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-22) 상기 (10-1) 내지 (10-21) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍ㆍhr/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
(10-23) 상기 (10-1) 내지 (10-22) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍ㆍhr/㎖ 이상인 부작용 저감 방법.
본 발명의 제11 형태는 이하의 자기 유화 조성물 또는 방법이다.
(11-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체당 500∼10000mg 투여했을 때에 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 절식시의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가, 식직후의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도의 70∼130%인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-2) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제를 포함하는 자기 유화 조성물을, ω3PUFA류로서 각 개체당 500∼10000mg 투여했을 때에 투여 전의 혈중 ω3 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 절식시의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가, 식직후의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도의 70∼130%인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-3) 상기 (11-1) 또는 (11-2)에서, 상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양성계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-4) 상기 (11-3)에서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-5) 상기 (11-1) 내지 (11-4) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 1일 1회 투여하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-6) 상기 (11-1) 내지 (11-5) 중 어느 하나에서, 상기 조성물을 절식시, 식전, 식직후 또는 식후 투여하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-7) 상기 (11-1) 내지 (11-6) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-8) 상기 (11-1) 내지 (11-7) 중 어느 하나에서, 상기 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-9) 상기 (11-1) 내지 (11-8) 중 어느 하나에서, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-10) 상기 (11-1) 내지 (11-9) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-11) 상기 (11-1) 내지 (11-10) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 100㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-12) 상기 (11-1) 내지 (11-11) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-13) 상기 (11-1) 내지 (11-12) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도가 10㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-14) 상기 (11-1) 내지 (11-13) 중 어느 하나에서, 상기 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도가 30㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-15) 상기 (11-1) 내지 (11-14) 중 어느 하나에서, 투여하는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-16) 상기 (11-1) 내지 (11-15) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-17) 상기 (15)에서, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA 에틸에스테르인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-18) 상기 (11-1) 내지 (11-17) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-19) 상기 (11-1) 내지 (11-18) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-20) 상기 (11-1) 내지 (11-19) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-21) 상기 (11-1) 내지 (11-20) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 비이온성 계면활성제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-22) 상기 (11-1) 내지 (11-21) 중 어느 하나에서, 상기 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-23) 상기 (11-1) 내지 (11-22) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 유화제가 1∼29질량%인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
(11-24) 상기 (11-1) 내지 (11-23) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물 또는 투여방법.
본 발명의 제12 형태는 이하의 자기 유화 조성물이다.
(12-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물로써, ω3PUFA류로서 각 개체 3600mg 포함하는 조성물을 투여했을 경우의 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 ω3PUFA류로서 각 개체 1800mg 포함하는 조성물을 투여했을 경우에 1.2배 이상인 자기 유화 조성물.
(12-2) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물로써, ω3PUFA류로서 4000mg 포함하는 조성물을 투여했을 경우의 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 ω3PUFA류로서 2000mg 포함하는 조성물을 투여했을 경우에 1.2배 이상인 자기 유화 조성물.
(12-3) 상기 (12-1) 또는 (12-2)에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(12-4) 상기 (12-1) 내지 (12-3) 중 어느 하나에서, 상기 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(12-5) 상기 (12-1) 내지 (12-4) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하인 자기 유화 조성물.
(12-6) 상기 (12-1) 내지 (12-5) 중 어느 하나에서, 상기 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상인 자기 유화 조성물.
(12-7) 상기 (12-1) 내지 (12-6) 중 어느 하나에서, 투여하는 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 조성물.
(12-8) 상기 (12-1) 내지 (12-7) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(12-9) 상기 (12-8)에서, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르가 EPA 에틸에스테르인 자기 유화 조성물.
(12-10) 상기 (12-1) 내지 (12-9) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%인 자기 유화 조성물.
(12-11) 상기 (12-1) 내지 (12-10) 중 어느 하나에서, 상기 조성물이 레시틴 및 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 조성물.
(12-12) 상기 (12-1) 내지 (12-11) 중 어느 하나에서, 상기 유화제로서 또한 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 조성물.
(12-13) 상기 (12-1) 내지 (12-12) 중 어느 하나에서, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하인 자기 유화 조성물.
(12-14) 상기 (12-1) 내지 (12-13) 중 어느 하나에서, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 유화제가 1∼29질량%인 자기 유화 조성물.
(12-15) 상기 (12-1) 내지 (12-14) 중 어느 하나에서, 상기 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 레시틴이 3 내지 40질량부, 혹은 1 내지 25질량부인 자기 유화 조성물.
본 발명의 제13 형태는 이하의 자기 유화 조성물을 수용액에 분산시킨 유제이다.
(13-1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및, 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과, 레시틴 및/또는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 유제.
본 발명의 자기 유화 조성물은 에탄올이나 다가 알코올 대신에 조성물 중에 소량의 물을 포함하고 있으며, 이러한 조성에 의해 조성물의 상용성이 향상하고, 사용하는 유화제도 추가로 적어지기 때문에, 동물(인간을 포함한다)에 대한 안전성이 우수하다. 또, ω3PUFA가 고함량이 되기 때문에, 사용하는 유화제를 줄이고, 복용성이 우수하다.
그리고 조성물 중에 물을 포함함으로써, 에탄올이나 다가 알코올의 함량을 낮게 하는, 혹은 이들을 포함하지 않게 할 수 있기 때문에, 캡슐 피막의 연화를 방지하고, 캡슐의 변형이 발생하지 않는다.
또, 상용성(외관), 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성의 적어도 하나가 뛰어나고, 식전투여나 저지방식 섭취후의 투여에서도 신속하게 흡수되어서 식후의 혈청 TG 증가를 억제하는, 혹은 취침 전 투여에 의해 리파아제 저해제 복용시의 필수 지방산 결핍을 예방한다.
또, 상술한 조성에 의해, 실온에서의 보존에 부가해서 저온(예를 들면, 5℃)이나 고온(예를 들면, 40℃)의 조건 하에서도 조성물이 분리, 백탁하지 않고, 외관이 양호하다.
또, 절식시나 식전, 저지방식 섭취후 등의 어느 쪽의 시기의 투여에서도 ω3PUFA류의 흡수성이 뛰어나고, 식직후 투여가 필요했던 종래의 ω3PUFA 제제(예를 들면, EPADEL이나 LOTRIGA)보다, 투여 시기의 제한이 느긋해서, 흡수성이 식사에 좌우되지 않는다.
그리고 흡수성이 뛰어나기 때문에, 치료효과가 높은, 혹은 치료에 필요한 ω3PUFA류를 적게할 수 있다.
높은 치료효과를 얻기 위해서 ω3PUFA류를 다량투여(예를 들면, 각 개체당 1일 4000mg)하는 경우, 인간이 흡수할 수 없는 과잉량은 장관에 저장되기 때문에 하부 소화관 부작용 등의 부작용을 초래하지만, 본 발명의 자기 유화 조성물은 흡수성이 뛰어나기 때문에 장관에 저장되는 ω3PUFA류를 적게 혹은 없앨 수 있기 때문에, 부작용을 저감시킬 수 있다. 또, ω3PUFA류의 투여에서는 혈중농도가 한계점이 되는 투여량이라 하여도 흡수할 수 있기 때문에, 혈중농도를 ω3PUFA류의 투여시 이상으로 높일 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 투여에 의해, TG, T-cho, LDL-C, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, 산화LDL, small dense LDL, RLP-C, ApoB, ApoCIII, 리포단백질(a), Lp-PLA2, CETP 활성, hs-CRP, 혈장 중 인지질, 유리지방산, 공복시혈당, HbA1c, HOMA-IR, 세포접착분자-1, IL-6, PAI-1, 크레아틴, AST, ALT, 요산, 8-아이소프로스탄, 이나 TXA2 및 LTB2과 그 대사물(하이드록시 에이코사테트라엔산, HETE), 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선(감소)시킬 수 있고, HDL-C, apoA-I, apoA-I/ApoB비, 혈장 중 또는 혈청 중 EPA, 적혈구막 중 또는 혈소판막 중 EPA, 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선(증가)시킬 수 있고, 또, LDL입자수를 감소시켜, LDL입경을 크게하고, ApoE 유전자형 이상, 헤모글로빈 이상, 헤마토크리트(Hematocrit) 이상, 혈소판(thrombocyte) 이상, 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 상기의 바람직한 성질을 적어도 하나 이상, 바람직하게는 2개 이상 구비하고, 더욱 바람직하고는 모든 성질을 구비한다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물의 합계량이 70 내지 90질량%의 범위이고, 특정한 유화제를 1 내지 29질량%의 범위로 함유하고, ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그 에스테르 100질량부에 대해서 3 내지 40질량부 또는 1 내지 25질량%의 레시틴을 함유하고, 에탄올이나 다가 알코올이 비첨가 또는 첨가 농도가 낮은 자기 유화 조성물이나 그것을 내용물로서 캡슐화된 자기 유화제제, 그 의약, 그 제법 및 그 사용방법이다.
본 발명에 있어서, 「ω3PUFA」이란 분자 내에 복수의 탄소-탄소의 이중결합을 가지고, 메틸기측에서 세서 3번째의 위치에 최초의 이중결합이 있는 지방산이다. 대표적인 것으로서, α-리놀렌산, EPA, DHA, 에이코사트리엔산, 스테아리돈산, 에이코사테트라엔산, 클루파노돈산, 테트라코사펜타엔산 및 니신산 등이 예시된다. 본 발명에서의 「ω3PUFA류」, 「EPA류」, 「DHA류」 및 「지방산류」이라는 단어는 특별히 언급하지 않는 한, 각각 ω3PUFA, EPA, DHA 및 지방산뿐만 아니라, 그것들 각각의 제약상 허용되는 염, 혹은 에스테르 등도 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 ω3PUFA류는 합성품, 반합성품 또는 천연품의 어느 것일 수도 있고, 이것들을 함유하는 천연오일의 형태일 수도 있다. 여기에서, 천연품이란 ω3PUFA류를 함유하는 천연오일로부터 공지의 방법에 의해 추출 된 것, 조정제 된 것, 혹은 그것들을 더욱 고도로 정제한 것을 의미한다. 반합성품은 미생물 등에 의해 생산된 ω3PUFA류를 포함하고, 또 해당 ω3PUFA류 혹은 천연의 ω3PUFA류에 에스테르화, 에스테르 교환 등의 화학처리를 실시한 것도 포함된다. 본 발명에서는 ω3PUFA류로서 이들 중에 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
본 발명에서는 ω3PUFA류로서 EPA류 및 DHA류를 바람직한 예로서 들 수 있고, EPA류를 더 바람직한 예로서 들 수 있다. 또, ω3PUFA의 제약학상 허용할 수 있는 염으로서 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기, 벤질아미노염, 디에틸아민염 등의 유기 염기, 아르기닌염, 리진염 등의 염기성 아미노산과의 염 및 에스테르로서 에틸에스테르 등의 알킬에스테르나 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르가 예시된다. 바람직하게는 에틸에스테르 또는 TG 에스테르를 들 수 있고, 에틸에스테르를 더 바람직한 예로서 들 수 있다. 즉, EPA-E, EPA의 TG 에스테르, DHA-E, 및 DHA의 TG 에스테르를 바람직한 예로서 들 수 있고, EPA-E 및 DHA-E를 더 바람직한 예 로서 들 수 있고, EPA-E를 더욱 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 사용하는 원료의 ω3PUFA류의 순도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 본 조성물의 전체 지방산류 중의 ω3PUFA류의 함량으로서 바람직하게는 50질량% 이상, 더욱 바람직하게는 70질량% 이상, 더욱 바람직하게는 80질량% 이상, 더욱 바람직하게는 90질량% 이상, 특히 바람직하게는 96.5질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 가장 바람직하게는 98질량% 이상이다. EPA가 고순도의 것, 예를 들면, ω3PUFA류 중의 EPA류 함유비가 50질량% 이상의 것이 바람직하고, 60질량% 이상의 것이 더 바람직하고, 70질량% 이상의 것이 더욱 바람직하고, 80질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 90질량% 이상의 것이 한층 더 바람직하고, 98질량% 이상의 것이 특히 바람직하다. 즉, 본제 조성물은 전체 지방산류 중의 ω3PUFA류 순도가 높은 것이 바람직하고, ω3PUFA류인 EPA류+DHA류의 순도가 높은 것이 더욱 바람직하고, 실질적으로 DHA를 전혀 포함하지 않거나, 포함하고 있어도 예를 들면 1.0질량% 미만, 바람직하게는 0.5질량% 미만, 더 바람직하게는 0.2질량% 미만인 EPA의 순도가 가장 바람직하다.
예를 들면, EPA-E와 DHA-E를 사용하는 경우, EPA-E의 본제 조성물의 순도가 상기한 것이라면, EPA-E/DHA-E의 조성비 및 전체 지방산류 중의 EPA-E+DHA-E의 함량비는 특별하게 문제삼지 않지만, 바람직한 조성비로서 EPA-E/DHA-E는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는, 1.0이상, 더욱 바람직하게는 1.2이상이다.
또, 본제 조성물은 리놀산, γ리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산 등의 ω3PUFA류 이외의 다가 불포화 지방산, 그것들의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함할 수 있지만, 아라키돈산 및 그것들의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르 함량은 적은 것이 소망되어, 2질량% 미만이 바람직하고, 1질량% 미만이 더욱 바람직하고, 아라키돈산 및 그것들의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 실질적으로 포함하지 않는 형태가 특히 바람직하다.
본 발명의 자기 유화 조성물 중의 ω3PUFA류의 함량은 50 내지 95질량%, 60 내지 92질량%, 70 내지 90질량%, 바람직하게는 70 내지 86질량%, 더 바람직하게는 72 내지고 85질량%, 더욱 바람직하게는 74 내지 84질량%이다. ω3PUFA류는 1종류일 수도 있고, 2종류 이상의 혼합물일 수도 있다. 2종류 이상의 혼합물인 경우에는 혼합물의 합계량이 자기 유화 조성물 중의 70 내지 90질량%이다.
이 ω3PUFA류는 일본에 있어서, ASO 및 고지혈증치료약으로 입수가능한 고순도 EPA-E(96.5질량% 이상) 함유 연캡슐제(상품명: EPADEL, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.)나, 미국에 있어서, 고TG 혈증치료약으로서 입수가능한 고순도 EPA-E함유 연캡슐제(상품명: VASCEPA, Amarin Pharma, Inc.)를 사용할 수 있다. 또, EPA-E와 DHA-E의 혼합물은 예를 들면, 고TG 혈증치료약으로서, 미국에서 시판되고 있는 Lovaza(등록상표: GlaxoSmithKline: EPA-E 약 46.5질량%, DHA-E 약 37.5질량% 함유하는 연캡슐제)나 일본에서 시판되고 있는 LOTRIGA(등록상표: Takeda Pharmaceutical Company Limited.: EPA-E 약 46.5질량%, DHA-E 약 37.5질량% 함유하는 연캡슐제)를 사용할 수도 있다. EPA와 DHA의 혼합물은 예를들면, 고TG 혈증치료약으로서 미국에서 시판되고 있는 Epanova(등록상표: AstraZeneca plc: EPA 유리산 약 50∼60질량%, DHA 유리산 약 15∼25질량% 함유하는 연캡슐제)를 사용할 수도 있다.
ω3PUFA류로서, 정제 어유도 사용할 수 있다. 또, ω3PUFA류의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, TG 유도체 또는 이것들의 조합 등도 바람직한 형태에 하나이다. 예를 들면 lncromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015(Croda International PLC, Yorkshire, England), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE 및 K80EE(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) 등의 여러 가지의 ω3PUFA류를 함유하는 제품이 시판되고 있어, 이들을 입수해서 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 「폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르」는 무수 솔비톨의 수산기 일부가 지방산으로 에스테르화된 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌에테르이다. 에스테르화하는 지방산에 의해 여러 화합물이 시판되고 있는데, 예를 들면, 모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TL-10, 폴리솔베이트20, Tween20), 모노팔미트산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TP-10V, 폴리솔베이트40, Tween40), 모노스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TS-10MV, 폴리솔베이트60, Tween60), 트리스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TS-30V, 폴리솔베이트65), 모노이소스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TI-10V), 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TO-10MV, 폴리솔베이트80, Tween80), 트리올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(NIKKOL TO-30V, 폴리솔베이트85) 등이 예시되고, 바람직하게는 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄, 트리올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄이 예시되고, 더 바람직하게는 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄이 예시된다.
또, 이들 중에 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르란 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에서의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 함량은 본발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 29질량%이고, 바람직하게는 3 내지 20질량%, 더 바람직하게는 5 내지 15질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다.
본 발명에 있어서, 「폴리옥시에틸렌 피마자유」는 피마자유에 에틸렌옥시드가 첨부가중합한 화합물이다. 에틸렌옥시드의 평균 부가 몰수에 의해 여러 화합물이 시판되고 있는데, 예를 들면, 평균 부가 몰수 3의 NIKKOL CO-3(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균 부가 몰수 10의 NIKKOL CO-10(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균 부가 몰수 20의 EMALEX C-20(NIHON EMULSION Co., Ltd.), 평균 부가 몰수 30의 EMALEX C-30(NIHON EMULSION Co., Ltd.), 평균 부가 몰수 35의 Kolliphor EL(BASF)(폴리옥실35피마자유), 평균 부가 몰수 40의 EMALEX C-40(NIHON EMULSION Co., Ltd.) 및 평균 부가 몰수 50의 EMALEX C-50(NIHON EMULSION Co., Ltd.)이 예시되며, 바람직하게는 Kolliphor EL이다. 또, 이들 중에 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 폴리옥시에틸렌 피마자유란 특별하게 언급하지 않는 한, 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에서의 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함량은 본발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 20질량%이고, 바람직하게는 2 내지 15질량%, 더 바람직하게는 3 내지 10질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다. 또, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 피마자유가 150질량부 이하, 바람직하게는 140질량부 이하, 더 바람직하게는 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 120질량부 이하, 특히 바람직하게는 110질량부 이하, 가장 바람직하게는 100질량부 이하가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다. 또, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 피마자유의 양비가 100질량부: 5 내지 150질량부, 바람직하게는 100질량부: 10 내지 140질량부 이하, 더 바람직하게는 100질량부: 20∼130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 30∼120질량부, 특히 바람직하게는 100질량부: 50 내지 110질량부, 가장 바람직하게는 100질량부: 80 내지 120질량부가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다.
본 발명에 있어서, 「폴리옥시에틸렌 경화 피마자유」는 피마자유에 수소를 첨가한 경화 피마자유에 에틸렌옥시드가 부가중합한 화합물이다. 에틸렌옥시드의 평균중합도에 의해 여러 화합물이 시판되고 있는데, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20)경화 피마자유(NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(40)경화 피마자유(NIKKOL HCO-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(50)경화 피마자유(NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유(NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.) 및 폴리옥시에틸렌(100)경화 피마자유(NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 예시되고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌(60)경화 피마자유가 예시된다. 또, 이들 중에 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유란 특별하게 언급하지 않는 한, 상기와 같은 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에서의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유의 함량은 본 발명의 효과를 가지면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 20질량%이고, 바람직하게는 2 내지 15질량%, 더 바람직하게는 3 내지 10질량%, 특히 바람직하게는 5 내지 9질량%이다. 또, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 150질량부 이하, 바람직하게는 140질량부 이하, 더 바람직하게는 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 120질량부 이하, 특히 바람직하게는 110질량부 이하, 가장 바람직하게는 100질량부 이하가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다. 또, 조성물 중의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 폴리옥시에틸렌 피마자유의 양비가 100질량부: 5 내지 150질량부, 바람직하게는 100질량부: 10 내지 140질량부 이하, 더 바람직하게는 100질량부: 20 내지 130질량부 이하, 더욱 바람직하게는 30 내지 120질량부, 특히 바람직하게는 100질량부: 50 내지 110질량부, 가장 바람직하게는 100질량부: 80 내지 120질량부가 되는 비율로 포함시키는 것이 호적하다.
본 발명에 있어서, 유화제는 계면활성제를 포함하는 것으로 한다. 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온 계면활성제, 양성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 등을 선택할 수 있지만, 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 비이온성 계면활성제로서는 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등이 알려져 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 적어도 포함하고 있는 것을 특징으로 한다. 본 발명이 바람직한 형태에 하나는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와, 폴리옥시에틸렌 피마자유 및/또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함한다. 또, 별도의 본 발명이 바람직한 형태에 하나는 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함한다. 본 발명의 자기 유화 조성물은 유화제로서, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 이외의 유화제를 포함할 수도 있지만, 그 함량은 조성물에 사용하는 유화제 전량을 100질량부로 했을 때에, 20질량부 이하, 더 바람직하게는 10질량부 이하, 더욱 바람직하게는 5질량부 미만이고, 특히 바람직하게는, 실질적으로 포함하지 않는다. 추가로 포함할 수 있는 유화제는 상기 과제의 적어도 하나를 충족시키면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 토코페롤-폴리에틸렌글리콜-호박산 에스테르(TPGS), 등을 들 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에서의 유화제의 합계 함량은 본 발명의 효과를 가지는 것이라면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1 내지 29질량%이고, 바람직하게는 3 내지 27질량%, 더 바람직하게는 5 내지 27질량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 24질량%, 특히 바람직하게는 10 내지 20질량%이다. 혹은 8 내지 27질량%가 바람직하고, 10 내지 27질량%가 더 바람직하다. 또, ω3PUFA류 100질량부에 대해서 5 내지 45질량부, 바람직하게는 10 내지 45질량부, 더욱 바람직하게는 15 내지 35질량부, 특히 바람직하게는 15 내지 20질량부이다.
본 발명의 조성물 및 의약은 소량의 물을 포함한다. 통상 소수성의 지질을 포함하는 조성물에 물을 첨가하는 것은 상용성이 나빠지는 것으로 여겨지고 있다. 조성 중에 물을 포함하는 것에　의해, 조성물의 상용성이 양호하게 되고, 다가 알코올이나 에탄올이 불필요하게 되기 때문에, 다가 알코올이나 에탄올을 포함하지 않아도 외관이 맑고, 조성물의 분리나 백탁을 발생하지 않는다.
소량의 물은 자기 유화 조성물의 조제시에 첨가할 수도 있고, 젤라틴 캡슐 등에 캡슐화할 때에 젤라틴 피막 중의 수분이 자기 유화 조성물로 이행할 수도 있다.
또, 다가 알코올이나 에탄올을 포함하지 않으면, 캡슐화했을 경우에 캡슐이 연화, 변형하지 않고, 알코올 불내성 환자의 복용시에 에탄올에 의한 부작용도 없다.
물은 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 0.5∼6질량%인 것이 바람직하고, 0.5∼4질량%가 더 바람직하고, 0.5∼3질량%가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 1∼3질량%이다. 또는 0.5질량% 이상 3질량% 미만이 바람직하고, 0.5질량% 이상 1.5질량% 미만이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「레시틴」은 글리셀로 인지질의 1종으로, 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴, 대두 인지질, 정제 대두 인지질, 수소첨가 대두 인지질, 난황 레시틴, 난황 인지질, 수소첨가 인지질, 우유 유래 인지질, 고순도 합성 인지질, 불포화 인지질, 리조레시틴, 인지질 프리믹스, 포스파티딘산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린(정제 포스파티딜콜린이나 정제 난황 포스파티딜콜린, 수소첨가 포스파티딜콜린, 폴리엔 포스파티딜콜린, 수소첨가정제 난황 포스파티딜콜린), 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤(정제 포스파티딜글리세롤이나 정제 난황 포스파티딜글리세롤, 수소첨가 포스파티딜글리세롤), 포스파티딜이노시톨, 카이디올리핀, α-글리세로포스포콜린 및 정제 난황 스핑고미엘린이 예시된다. 바람직하게는 대두 레시틴, 효소분해 대두 레시틴, 수소첨가 대두 레시틴 및 난황 레시틴이 예시되고, 더 바람직하게는 대두 레시틴이 예시된다. 또, 이들 중에 1종을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 레시틴이란, 특별하게 언급하지 않는 한, 상기와 같은 글리셀로 인지질을 전부 포함하는 의미로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 레시틴은 유화제에는 포함되지 않는다(구성요건의 유화제에는 포함되지 않고, 조성물 중의 유화제 함량에 양적으로 참여를 하지 않는다).
정제 대두 레시틴(Nisshin OilliO Group, Ltd.), 정제 난황 레시틴(Asahi Kasei Pharma Corporation.), 난황 레시틴 PL-100M(Kewpie Corporation.) 등의 여러 제품이 시판되고 있다. 대두 레시틴은 예를 들면, 베이시스 LP-20B(The Nisshin OilliO Group, Ltd.), Lipoid S45, S20(Lipoid) 등이, 효소분해 레시틴은 예를 들면 베이시스 LP-20E(The Nisshin OilliO Group, Ltd.), Phospholipon RLPC20(Lipoid) 등의 여러제품이 시판되고 있으며, 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 첨가하는 레시틴의 함량은 특별하게 한정되지 않지만, ω3PUFA류 100질량부에 대해서, 0.5 내지 40질량부가 바람직하고, 1 내지 40질량부가 바람직하고, 2 내지 40질량부가 바람직하고, 3 내지 40질량부가 바람직하고, 3 내지 30질량부가 더 바람직하고, 3 내지 25질량부가 더욱 바람직하고, 3 내지 20질량부, 3.2 내지 17질량부, 3.5 내지 15질량부, 3.7 없고 17질량부가 특히 바람직하다. 혹은 3 내지 15질량부가 바람직하고, 3 내지 12질량부가 더 바람직하고, 3 내지 10질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 5 내지 10질량부이다.
레시틴은 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 2.1∼36질량%인 것이 바람직하고, 2.1∼20질량%가 더 바람직하고, 2.1∼15질량%가 더욱 바람직하다. 혹은 0.5∼30질량%인 것이 바람직하고, 1∼25질량%인 것이 더 바람직하고, 1∼20질량%인 것이 더욱 바람직하고, 2∼15질량%인 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는 2.1∼10질량%이다.
레시틴은 자기 유화 조성물에서의 유화제의 합계함량을 100질량부로 했을 때, 10∼75질량부인 것이 바람직하고, 11∼60질량부가 더 바람직하고, 20∼55질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 25∼35질량부이다.
레시틴은 자기 유화 조성물에서의 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 합계 함량을 100질량부로 했을 때, 10∼150질량부인 것이 바람직하고, 20∼120질량부가 더 바람직하고, 40∼90질량부가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 50∼70질량부이다.
본 발명에 있어서, 「다가 알코올」은, 쇄식 지방족 탄화수소 또는 환식 지방족 탄화수소의 2개 이상의 탄소원자에 하나씩 하이드록시기가 치환하고 있는 구조를 가지는 폴리올 화합물이다. 예를 들면, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 테트라메틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 2,3-부틸렌글리콜 및 펜타메틸렌글리콜 등에 2가의 알코올, 글리세린, 트리메틸올프로판 및 1,2,6-헥산트리올 등에 3가의 알코올, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리글리세린 등의 다가 알코올 중합체 등이 예시되고, 바람직하게는 프로필렌글리콜 또는 글리세린이다. 글리세린에는 농글리세린도 포함된다. 본 발명에 있어서 다가 알코올이란 특별하게 언급하지 않는 한, 상기와 같은 폴리올 화합물을 전부 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 첨가하는 다가 알코올의 함량은 조성물을 캡슐에 충전했을 경우에, 캡슐을 변형시키지 않는 범위가 바람직하다. 예를 들면, 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성 중에 4질량%보다 많은 다가 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또, 조성 중의 다가 알코올의 함량이 4질량% 이하인 것이 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량%이다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 함유되는 에탄올은 캡슐화 제조공정이나 유통ㆍ보존 중에 품질변화를 발생시키지 않고, 또, 캡슐 내용물의 변성을 발생시키지 않는 범위가 바람직하고, 또, 1일 투여량으로서 의약품 사용실적을 넘지 않는 범위가 바람직하다. 예를 들면, 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성 중에 4질량%보다 많은 에탄올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또, 조성 중의 에탄올의 함량이 4질량% 이하인 것이 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량%이다.
또, 자기 유화 조성물에 에탄올과 다가 알코올이 포함되는 경우에는, 조성물 전체를 100질량%로 했을 때, 조성물 중에 합계 함량으로서 4질량%보다 많은 에탄올 및 다가 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 형태로서는 에탄올 및 다가 알코올을 실질적으로 포함하지 않는다. 또, 조성 중의 에탄올 및 다가 알코올의 합계량이 4질량% 이하가 바람직하고, 3질량% 이하가 더 바람직하고, 2질량% 이하가 더욱 바람직하고, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0질량% 이하이다.
바람직한 에탄올 농도는 자기 유화 조성물 중의 ω3PUFA 농도와 1일 투여량에 의해 적당하게 결정할 수 있다. 본 발명의 자기 유화 조성물을 ω3PUFA로서 각 개체당 1일 1800mg 경구 투여하는 경우, 예를 들면, ω3PUFA가 75질량%의 제제 로 하는 에탄올은 0.135질량% 이하이라면 의약품 첨가물 사전에 기재된 1일 최대사용량인 3.26mg를 넘지 않게 된다.
상기와 같은 ω3PUFA류와 유화제를 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물에 있어서, 바람직한 형태는 1ㅍ)EPA-E 및/또는 DHA-E, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 4) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) EPA-E 및/또는 DHA-E가 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리에틸렌소르비탄을 포함하는 유화제가 1∼29질량%(단, 레시틴은 제외한다), 4) EPA-E 및/또는 DHA-E 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부이다. 바람직한 별도의 형태는 1) EPA-E 및/또는 DHA-E, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 및 4) 폴리옥실 피마자유, 5) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) EPA-E 및/또는 DHA-E가 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리에틸렌소르비탄 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 유화제(단, 레시틴은 제외한다)가 1∼29질량%, 4) EPA-E 및/또는 DHA-E 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부이다. 바람직한 별도의 형태는, 1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 2) 물, 3) 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유, 4) 레시틴을 포함하는 조합이다. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 1) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이 70∼90질량%, 2) 물이 0.5∼6질량%, 3) 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 유화제이고, 이 유화제가 5∼24질량%이고, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 100질량부에 대해서 폴리옥시에틸렌 피마자유가 120질량부 이하, 4) ω3PUFA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 및 그 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서 레시틴이 3∼40질량부의 레시틴이다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 캡슐에 봉입할 수 있다. 캡슐은 경질 캡슐이나 연질캡슐이 선택할 수 있고, 바람직하게는 연질캡슐이다. 연질캡슐의 형태는 반드시 한정되지 않지만, 바람직하게는 로터리식 연질캡슐 또는 심리스(seamless) 캡슐이다.
본 발명의 연질캡슐에 있어서, 캡슐 피막의 조성은 반드시 한정되지 않고, 주요성분으로서는 예를 들면, 젤라틴, 카라기난, 펙틴, 풀루란, 알긴산나트륨, 전분, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등, 및 여러 가지의 공지의 성분을 들 수 있지만, 바람직하게는 젤라틴이다. 젤라틴으로서는 제한은 없고, 산처리 젤라틴, 알칼리처리 젤라틴, 양성 젤라틴, 화학변경 젤라틴 등 공지의 젤라틴을 사용할 수 있고, 이것들의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 산처리 젤라틴 또는 알칼리처리 젤라틴이다. 젤라틴의 유래는 반드시 한정되지 않지만, 예를 들면, 소뼈, 소가죽, 돼지뼈, 돼지가죽, 물고기 비늘, 물고기 가죽, 바람직하게는 소뼈, 소가죽, 돼지뼈, 돼지가죽이이다.
「젤라틴」으로서는 연캡슐제의 제조에 있어서 통상 사용되는 것, 예를 들면, 제16 개정 일본약전으로 규정되는 의약용 젤라틴(젤라틴 및 정제 젤라틴)을 들 수 있다. 젤라틴은 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 캡슐 피막은 기타의 가소제 등을 함유할 수 있다.
캡슐 피막에 배합하는 「가소제」로서는 연캡슐제의 제조에 있어서 통상 사용되는 것, 예를 들면, 글리세린(예, 농글리세린), 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 등의 당알코올 등이 바람직하다. 이것들의 가소제는 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다. 그 중에서도, 글리세린, 솔비톨이 바람직하다. 또, 글리세린과 솔비톨과의 조합을 사용하는 것도 바람직하다. 이 경우, 글리세린과 솔비톨과의 질량비를, 1:5∼5:1의 범위로 사용하는 것이 바람직하고, 1:3∼3:1의 범위로 사용하는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 연캡슐제, 특히 심리스(seamless) 캡슐에 있어서, 캡슐 피막액은 젤라틴과 가소제를 그 중량비에 있어서, 10:1∼1:10의 범위로 함유하는 것이 바람직하고, 10:1∼1:1의 범위로 함유하는 것이 더 바람직하다.
캡슐 피막액과 캡슐 내용물과의 중량비는 통상 10:1∼1:10이고, 바람직하게는 3:1∼1:10이다.
또, 필요에 따라서, 캡슐 피막에 일반적으로 사용할 수 있는 각종 첨가제, 예를 들면, 아미노산, 시트르산, 글리세린, 솔비톨, 트레할로오스 등의 가소제, 방부제, 색소나 산화 티탄 등의 착색제, 유기산 등을 첨가할 수 있다.
캡슐 피막용 조성물은 젤라틴 및 가소제, 또 필요에 따라서 각종 첨가제를 상온 또는 가온하에서, 물에 혼합 용해함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물을 내용액으로 한 캡슐화된 자기 유화제제는 제조 직후의 경도가 양호하고, 보존에 의해 경도 저하하지 않는 것이 바람직하다. 경도의 저하는 캡슐을 변형시킬뿐만 아니라, 약해지기 때문에 캡슐이 깨지고, 내용액이 흘러 나가버리기 때문에 품질상 바람직하지 못하다. 캡슐의 연화 유무는 일반적인 경도계에 의해 경도를 측정하는 것으로 확인할 수 있다.
본 발명이 캡슐화된 자기 유화제제는 제조 직후의 경도가 18kgf 이상, 바람직하게는 20kgf 이상, 더 바람직하게는 22kgf 이상이다. 또, 밀봉된 알루미늄 포장으로 40℃, 1주일 보관했을 경우에 제조 직후와 비교해서 경도가 실질적으로 저하되지 않는, 혹은 경도가 6kgf 이상 저하되지 않는 것이 바람직하고, 40℃, 1주일의 보관 후의 경도가 10kgf 이상, 바람직하게는 15kgf 이상, 더 바람직하게는 20kgf 이상이다.
또, 제조 직후의 경도를 100%로 했을 때, 밀봉된 알루미늄 포장으로 40℃, 1주일 보관했을 경우의 경도가 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상 유지된다. 더욱 바람직하게는 85% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상의 경도가 유지된다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 사용할 수 있는 ω3PUFA류의 투여량 및 투여기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한량 및 기간으로 여겨지지만, 투여방법, 1일당의 투여 횟수, 증상의 정도, 체중, 연령등에 의해 적당하게 증감할 수 있다.
경구투여하는 경우에는, 예를 들면 EPA-E로서 각 개체당 10∼12000mg/일, 50∼10000mg/일, 바람직하게는 50∼8000mg, 100∼5000mg/일, 100∼4000mg/일, 더 바람직하게는 200∼3000mg/일, 300∼3000mg/일, 특히 바람직하게는 500∼3000mg/일을 1 내지 3회로 나누어서 투여하는, 혹은 500∼10000mg/일, 500∼4500mg/일, 1500∼4200mg/일, 바람직하게는 1500∼2400mg/일, 3300∼4200mg/일, 7000∼8100mg/일을 1 내지 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수도 있다. 또, 각 개체 당 1800mg, 2000mg, 2700mg, 3000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg, 8000mg, 10000mg를 1 내지 3회로 나누어서 투여하고, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수도 있다. 상기 1일 투여량 또는 1회 투여량은 ±5%의 차이를 허용하는 것으로 한다. 1일의 투여 횟수로서는 1일 1회 투여, 혹은 1일 2회 또는 3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 1회/일 투여로 하는 경우, 예를 들면 EPA-E로서 1000mg를 함유하는 연캡슐제의 경우, 1∼10캡슐을, 바람직하게는 1∼8캡슐을, 더 바람직하게는 1∼6캡슐을, 더욱 바람직하게는 1∼4캡슐을, 한층 더 바람직하게는 1∼3캡슐을 투여할 수 있다. 또, EPA-E로서 100mg를 함유하는 연캡슐제와 500mg를 함유하는 연캡슐제를 조합해서, 500mg/회, 1500mg/회, 2500mg/회, 3500mg/회, 4500mg/회혹은 5500mg/회와 같이 투여할 수도 있다. EPA-E의 흡수는 식사가 영향을 주기 때문에, 투여시간은 식중 내지 식후가 바람직하고, 식직후(30분 이내)투여가 더 바람직하다고 여겨지고 있지만, 본 발명의 자기 유화 조성물은 공복시에서도 흡수성이 뛰어나기 때문에 식중, 식후 혹은 식직후 이외의 시간, 예를 들면 절식시(최후의 식사로부터 8시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상 경과후), 식전, 식직전, 식간, 취침 전에 투여했을 경우, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시)에 투여했을 경우 혹은 투여량을 감량했을 경우도 본발명의 효과를 발현시킬 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 경구투여 후ω3PUFA 최고 혈장 중 농도에 달할 때까지의 시간이 ω3PUFA 원액과 동등하거나 그것보다도 짧다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 또는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도는 ω3PUFA 원액(본 발명의 자기 유화 조성물과 동일한 ω3PUFA류 용량이고, 유화제 등을 포함하지 않는 조성물을 말한다)보다도 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 또, 투여 2시간 후의 ω3PUFA 혈장 중 농도, 투여 0∼2시간의 ω3PUFA 혈장 중 곡선하 면적 및/또는 0∼72시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적은 ω3PUFA 원액과 동등하거나 그것보다도 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 자기 유화 조성물은 더 바람직하게는 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도에 달하는 시간은 ω3PUFA 원액보다도 짧고, 그 농도는 높으며, 또, 투여 2시간 후의 혈장 중 농도, 투여 0∼2시간 및/또는 0∼72시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적 이하의, 전부가 ω3PUFA 원액보다 높다는 특징을 가지는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 본 발명의 자기 유화 조성물은 이것들의 파라미터가 식직후 투여의 ω3PUFA 원액보다도 높다.
상기의 약물동태는 개나 원숭이 등의 동물에서 확인할 수 있지만, 바람직하게는 인간에서의 시험에 의해 확인된다.
웅성 비글견을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 웅성 비글견에 18시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA류로서 각 마리 600mg가 되는 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도는 예를 들면, 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하다. 또, 투여 0에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 50㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 70㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도와 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 조합은 50㎍/㎖ 이상 및 50㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상 및 60㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상 및 70㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하다.
웅성 사이노몰거스 원숭이를 사용한 약물동태 시험에 있어서, 웅성 사이노몰거스 원숭이에 12시간 이상 절식 조건하에서 ω3PUFA류로서 체중 1kg 45mg가 되는 자기 유화 조성물을 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 70㎍/㎖가 더 바람직하다. 또, 투여 0에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 400㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 500㎍/㎖가 더 바람직하다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도와 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 조합은 50㎍/㎖ 이상 및 400㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상 및 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 500mg∼10000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 180㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 350㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼700㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼600㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼500㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 60∼480㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖가 바람직하고, 10∼90㎍/㎖가 더 바람직하고, 15∼85㎍/㎖가 특히 바람직하고, 20∼80㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 30∼70㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 800㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1800㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼9000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 600∼8000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 700∼7000㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 800∼5000㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1500∼4500㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 1500mg∼4200mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 70㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼600㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼400㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼300㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 60∼250㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼100㎍/㎖가 바람직하고, 10∼90㎍/㎖가 더 바람직하고, 12∼60㎍/㎖가 특히 바람직하고, 15∼50㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 20∼45㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 800㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2000㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼6000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 600∼5000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 700∼4000㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 800∼3500㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000∼3000㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 1500mg∼2400mg(예를 들면 2000mg)의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 40㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 50㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 65㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 100㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 60∼120㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 혈장 중 농도가 5∼70㎍/㎖가 바람직하고, 10∼60㎍/㎖가 더 바람직하고, 15∼50㎍/㎖가 특히 바람직하고, 18∼40㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 20∼35㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 800㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 1200㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼5000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 600∼4000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 700∼3000㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 800∼2500㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000∼2100㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 3300mg∼4200mg(예를 들면 4000mg)의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 160㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 180㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼400㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼300㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150∼200㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 10∼80㎍/㎖가 바람직하고, 20∼60㎍/㎖가 더 바람직하고, 25∼55㎍/㎖가 특히 바람직하고, 30∼50㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 35∼45㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 2000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2500㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼5000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 1000∼4700㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 1500∼4500㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 2000∼4000㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2500∼3500㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 7000mg∼8500mg(예를 들면 8000mg)의 양이 되는 자기 유화 조성물을 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 100㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 300㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 350㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 400㎍/㎖ 이상이다. 혹은 100∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 200∼800㎍/㎖가 더 바람직하고, 300∼600㎍/㎖가 특히 바람직하고, 300∼500㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 350∼500㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 10∼100㎍/㎖가 바람직하고, 30∼90㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼85㎍/㎖가 특히 바람직하고, 55∼85㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 65∼80㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 2000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 3000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 4000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 5000㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 1000∼10000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 2000∼8000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 3000∼7000㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 3500∼6500㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 4000∼6500㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 300㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50∼100㎍/㎖이다. 혹은 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 65㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 80㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 100㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 50∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 60∼120㎍/㎖이다. 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 5∼70㎍/㎖가 바람직하고, 10∼60㎍/㎖가 더 바람직하고, 13∼50㎍/㎖가 특히 바람직하고, 15∼40㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 18∼30㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 2000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3000㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼4500㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 600∼3000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 700∼2500㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 800∼2000㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000∼1500㎍ㆍhr/㎖이다. 혹은 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 800㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1800㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼4500㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 600∼3000㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 700∼2500㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 800∼2200㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000∼2100㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 6시간 이하가 바람직하고, 5시간 이하가 더 바람직하고, 3시간 이하가 특히 바람직하고, 1시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼5시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2.5∼4시간이다. 혹은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼7시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3∼6시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 300㎍/㎖ 이상이다. 혹은 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 160㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 180㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼400㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼300㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150∼200㎍/㎖이다. 혹은 또, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도가 10∼80㎍/㎖가 바람직하고, 20∼60㎍/㎖가 더 바람직하고, 25∼50㎍/㎖가 특히 바람직하고, 30∼45㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 35∼40㎍/㎖이다. 또, 투여 0에서 72시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 바람직하고, 1000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더 바람직하고, 1500㎍ㆍhr/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 2000㎍ㆍhr/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2500혹은 3000㎍ㆍhr/㎖ 이상이다. 혹은 500∼5000㎍ㆍhr/㎖가 바람직하고, 1000∼4700㎍ㆍhr/㎖가 더 바람직하고, 1500∼4500㎍ㆍhr/㎖가 특히 바람직하고, 2000∼4000㎍ㆍhr/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 2500∼3500㎍ㆍhr/㎖이다. 또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간이 6시간 이하가 바람직하고, 5시간 이하가 더 바람직하고, 3시간 이하가 특히 바람직하고, 1시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 6시간 이하가 바람직하고, 5.5시간 이하가 더 바람직하고, 5시간 이하가 특히 바람직하고, 4.5시간 이하가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 0시간 이하이다. 혹은 0.5∼10시간이 바람직하고, 1∼8시간이 더 바람직하고, 1.5∼7시간이 특히 바람직하고, 2∼6시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 3.5∼5.5혹은 3∼5시간이다. 또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기가 10시간 이상이 바람직하고, 20시간 이상이 더 바람직하고, 30시간 이상이 특히 바람직하고, 40시간 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50시간 이상이다. 혹은 0∼150시간이 바람직하고, 10∼120시간이 더 바람직하고, 30∼100시간이 특히 바람직하고, 25∼75시간이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 25∼50시간이다.
인간을 사용한 약물동태 시험의 경우에는, 상기의 이외에 이하의 수치범위일 수도 있다. 즉, ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출했을 경우의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도는 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면, 10∼150, 20∼160, 30∼170, 40∼180, 50∼190, 60∼200, 10∼50, 50∼100, 100∼150, 150∼200, 200∼250, 250∼300, 300∼350, 350∼400, 400∼450, 450∼500, 500∼600, 600∼700, 700∼800, 800∼900, 900∼1000, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 140∼160, 150∼170, 160∼180, 170∼190, 180∼200, 190∼210, 200∼220, 220∼240, 240∼260, 260∼280, 280∼300, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼55, 53∼58, 55∼60, 58∼63, 60∼65, 63∼68, 65∼70, 68∼73, 70∼75, 73∼78, 75∼80, 78∼83, 80∼85, 83∼88, 85∼90, 88∼93, 90∼95, 93∼98, 95∼100, 98∼103, 100∼105, 103∼108, 105∼110, 108∼113, 110∼115, 113∼118, 115∼120, 118∼123, 120∼125, 123∼128, 125∼130, 128∼133, 130∼135, 133∼138, 135∼140, 138∼143, 140∼145, 143∼148, 145∼150, 150∼160, 155∼165, 160∼170, 165∼175, 170∼180, 175∼185, 180∼190, 185∼195, 190∼200, 195∼205, 200∼210, 205∼215, 210∼220, 215∼225, 220∼230, 225∼235, 230∼240, 235∼245, 240∼250㎍/㎖를 선택할 수 있고, ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 투여하는 경우에는 예를 들면, 10∼ 200, 30∼220, 50∼240, 70∼260, 90∼280, 110∼300, 130∼320, 150∼350, 10∼50, 50∼100, 100∼150, 150∼200, 200∼250, 250∼300, 300∼350, 350∼400, 400∼450, 450∼500, 500∼600, 600∼700, 700∼800, 800∼900, 900∼1000, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 140∼160, 150∼170, 160∼180, 170∼190, 180∼200, 190∼210, 200∼220, 220∼240, 240∼260, 260∼280, 280∼300, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼55, 53∼58, 55∼60, 58∼63, 60∼65, 63∼68, 65∼70, 68∼73, 70∼75, 73∼78, 75∼80, 78∼83, 80∼85, 83∼88, 85∼90, 88∼93, 90∼95, 93∼98, 95∼100, 98∼103, 100∼105, 103∼108, 105∼110, 108∼113, 110∼115, 113∼118, 115∼120, 118∼123, 120∼125, 123∼128, 125∼130, 128∼133, 130∼135, 133∼138, 135∼140, 138∼143, 140∼145, 143∼148, 145∼150, 150∼160, 155∼165, 160∼170, 165∼175, 170∼180, 175∼185, 180∼190, 185∼195, 190∼200, 195∼205, 200∼210, 205∼215, 210∼220, 215∼225, 220∼230, 225∼235, 230∼240, 235∼245, 240∼250㎍/㎖를 선택할 수 있다.
또, 투여 0에서 72시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적은 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 1800mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 500∼2000, 700∼2200, 900∼2400, 1100∼2600, 500∼1500, 1000∼2000, 1500∼2500, 2000∼3000, 2500∼3500, 3000∼4000, 500∼1000, 750∼1250, 1000∼1500, 1250∼1750, 1500∼2000, 1750∼2250, 2000∼2500, 2250∼2750, 2500∼3000, 2750∼3250, 3000∼3500, 3250∼3750, 3500∼4000, 3750∼4250, 4000∼4500, 4250∼4750, 4500∼5000, 500∼700, 600∼800, 700∼900, 800∼1000, 900∼1100, 1000∼1200, 1100∼1300, 1200∼1400, 1300∼1500, 1400∼1600, 1500∼1700, 1600∼1800, 1700∼1900, 1800∼2000, 1900∼2100, 2000∼2200, 2100∼2300, 2200∼2400, 2300∼2500, 2400∼2600, 2500∼2700, 2600∼2800, 2700∼2900, 2800∼3000, 2900∼3100, 3000∼3200, 3100∼3300, 3200∼3400, 3300∼3500, 3400∼3600, 3500∼3700, 3600∼3800, 3700∼3900, 3800∼4000, 3900∼4100, 4000∼4200, 4100∼4300, 4200∼4400, 4300∼4500, 500∼600, 550∼650, 600∼700, 650∼750, 700∼800, 750∼850, 800∼900, 850∼950, 900∼1000, 950∼1050, 1000∼1100, 1050∼1150, 1100∼1200, 1150∼1250, 1200∼1300, 1250∼1350, 1300∼1400, 1350∼1450, 1400∼1500, 1450∼1550, 1500∼1600, 1550∼1650, 1600∼1700, 1650∼1750, 1700∼1800, 1750∼1850, 1800∼1900, 1850∼1950, 1900∼2000, 1950∼ 2050, 2000∼2100, 2050∼2150, 2100∼2200, 2150∼2250, 2200∼2300, 2250∼2350, 2300∼2400, 2350∼2450, 2400∼2500, 2450∼2550, 2500∼2600, 2550∼2650, 2600∼2700, 2650∼2750, 2700∼2800, 2750∼2850, 2800∼2900, 2850∼2950, 2900∼3000, 2950∼3050, 3000∼3100, 3150∼3250, 3200∼3300, 3250∼3350, 3300∼3400, 3350∼3450, 3400∼3500, 3500∼3600, 3600∼3700, 3700∼3800, 3800∼3900, 3900∼4000, 4000∼4100, 4100∼4200, 4200∼4300, 4300∼4400, 4400∼4500㎍ㆍhr/㎖를 선택할 수 있고, ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 3600mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 1500∼3000, 1800∼3300, 2100∼3600, 2400∼3900, 500∼1500, 1000∼2000, 1500∼2500, 2000∼3000, 2500∼3500, 3000∼4000, 500∼1000, 750∼1250, 1000∼1500, 1250∼1750, 1500∼2000, 1750∼2250, 2000∼2500, 2250∼2750, 2500∼3000, 2750∼3250, 3000∼3500, 3250∼3750, 3500∼4000, 3750∼4250, 4000∼4500, 4250∼4750, 4500∼5000, 500∼700, 600∼800, 700∼900, 800∼1000, 900∼1100, 1000∼1200, 1100∼1300, 1200∼1400, 1300∼1500, 1400∼1600, 1500∼1700, 1600∼1800, 1700∼1900, 1800∼2000, 1900∼2100, 2000∼2200, 2100∼2300, 2200∼2400, 2300∼2500, 2400∼2600, 2500∼2700, 2600∼2800, 2700∼2900, 2800∼3000, 2900∼3100, 3000∼3200, 3100∼3300, 3200∼3400, 3300∼3500, 3400∼3600, 3500∼3 700, 3600∼3800, 3700∼3900, 3800∼4000, 3900∼4100, 4000∼4200, 4100∼4300, 4200∼4400, 4300∼4500, 500∼600, 550∼650, 600∼700, 650∼750, 700∼800, 750∼850, 800∼900, 850∼950, 900∼1000, 950∼1050, 1000∼1100, 1050∼1150, 1100∼1200, 1150∼1250, 1200∼1300, 1250∼1350, 1300∼1400, 1350∼1450, 1400∼1500, 1450∼1550, 1500∼1600, 1550∼1650, 1600∼1700, 1650∼1750, 1700∼1800, 1750∼1850, 1800∼1900, 1850∼1950, 1900∼2000, 1950∼2050, 2000∼2100, 2050∼2150, 2100∼2200, 2150∼2250, 2200∼2300, 2250∼2350, 2300∼2400, 2350∼2450, 2400∼2500, 2450∼2550, 2500∼2600, 2550∼2650, 2600∼2700, 2650∼2750, 2700∼2800, 2750∼2850, 2800∼2900, 2850∼2950, 2900∼3000, 2950∼3050, 3000∼3100, 3150∼3250, 3200∼3300, 3250∼3350, 3300∼3400, 3350∼3450, 3400∼3500, 3500∼3600, 3600∼3700, 3700∼3800, 3800∼3900, 3900∼4000, 4000∼4100, 4100∼4200, 4200∼4300, 4300∼4400, 4400∼4500㎍ㆍhr/㎖를 선택할 수 있다.
또, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간은 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 1800mg 내지 3600mg, 혹은 1800mg 내지 4000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 0∼5.5, 1∼6, 1.5∼6.5, 2∼7, 0∼2, 1∼3, 2∼4, 3∼5, 4∼6, 5∼7, 6∼8, 7∼9, 8∼10, 0∼1, 0.5∼1.5, 1∼2, 1.5∼2.5, 2∼3, 2.5∼3.5, 3∼4, 3.5∼4.5, 4∼5, 4.5∼5.5, 5∼6, 5.5∼6.5, 6∼7, 6.5∼7.5, 7∼8, 7.5∼8.5, 8∼9, 8.5∼9.5, 9∼10, 0∼0.5, 0.3∼0.8, 0.5∼1, 0.8∼1.3, 1∼1.5, 1.3∼1.8, 1.5∼2, 1.8∼2.3, 2∼2.5, 2.3∼2.8, 2.5∼3, 2.8∼3.3, 3∼3.5, 3.3∼3.8, 3.5∼4, 3.8∼4.3, 4∼4.5, 4.3∼4.8, 4.5∼5, 4.8∼5.3, 5∼5.5, 5.3∼5.8, 5.5∼6, 5.8∼6.3, 6∼6.5, 6.3∼6.8, 6.5∼7, 6.8∼7.3, 7∼7.5, 7.3∼7.8, 7.5∼8, 7.8∼8.3, 8∼8.5, 8.3∼8.8, 8.5∼9, 8.8∼9.3, 9∼9.5, 9.3∼9.8, 9.5∼10시간을 선택할 수 있다.
또, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기는 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간당, 1800mg 내지 3600mg, 혹은 1800mg 내지 4000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 투여할 경우에는 예를 들면, 0∼70, 10∼80, 20∼90, 30∼100, 40∼110, 0∼50, 25∼75, 50∼100, 75∼125, 100∼150, 125∼175, 150∼200, 0∼20, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 0∼10, 5∼15, 10∼20, 15∼25, 20∼30, 25∼35, 30∼40, 35∼45, 40∼50, 45∼55, 50∼60, 55∼65, 60∼70, 65∼75, 70∼80, 75∼85, 80∼90, 85∼95, 90∼100, 95∼105, 100∼110, 105∼115, 110∼120시간을 선택할 수 있다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 1800mg 또는 2000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Css max)가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 300㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼400㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼300㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150∼200㎍/㎖이다. 또, 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도(Css min)가 10㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 20㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 30㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 40㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 50㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼500㎍/㎖가 바람직하고, 20∼250㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼200㎍/㎖가 특히 바람직하고, 60∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 75∼95㎍/㎖이다. 또, 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도(Css ave)가 30㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 90㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 120㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 150㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼700㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼200㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 130∼150㎍/㎖이다.
인간을 사용한 약물동태 시험에 있어서, 인간에게 ω3PUFA류 또는 EPA류로서 3600mg 또는 4000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Css max)가 100㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 200㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 250㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 300㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 350㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼1000㎍/㎖가 바람직하고, 100∼800㎍/㎖가 더 바람직하고, 200∼600㎍/㎖가 특히 바람직하고, 250∼500㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 350∼400㎍/㎖이다. 또, 정상상태에서의 ω3PUFA 최저 혈장 중 농도(Css min)가 50㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 100㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 150㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 170㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 200㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼500㎍/㎖가 바람직하고, 20∼250㎍/㎖가 더 바람직하고, 40∼200㎍/㎖가 특히 바람직하고, 60∼150㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 75∼95㎍/㎖이다. 또, 정상상태에서의 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도(Css ave)가 30㎍/㎖ 이상이 바람직하고, 60㎍/㎖ 이상이 더 바람직하고, 90㎍/㎖ 이상이 특히 바람직하고, 120㎍/㎖ 이상이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 5150㎍/㎖ 이상이다. 혹은 10∼700㎍/㎖가 바람직하고, 20∼500㎍/㎖가 더 바람직하고, 50∼300㎍/㎖가 특히 바람직하고, 100∼200㎍/㎖가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 130∼150㎍/㎖이다.
인간을 사용한 약물동태 시험의 경우, ω3PUFA류 또는 EPA류로서 각 인간 500mg, 1000mg, 1800mg, 2000mg, 3600mg, 4000mg, 6000mg 또는 8000mg의 양이 되는 자기 유화 조성물을 예를 들면, 절식시, 식전, 식직후 또는 식후에 경구투여하고, 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출했을 경우의 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Css max), ω3PUFA 최저 혈장 중 농도(Css min), 또는 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도(Css ave)는 각각 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면, 10∼110, 20∼120, 30∼130, 40∼140, 50∼150, 60∼160, 70∼170, 80∼180, 90∼190, 100∼200, 110∼210, 120∼220, 130∼230, 140∼240, 150∼250, 160∼260, 170∼270, 180∼280, 190∼290, 200∼300, 210∼310, 220∼320, 230∼330, 240∼340, 250∼350, 260∼360, 270∼370, 280∼380, 290∼390, 300∼400, 310∼410, 320∼420, 330∼430, 340∼440, 350∼450, 360∼460, 370∼470, 380∼480, 390∼490, 400∼500, 410∼510, 420∼520, 430∼530, 440∼540, 450∼550, 460∼560, 470∼570, 480∼580, 490∼590, 500∼600, 510∼610, 520∼620, 530∼630, 540∼640, 550∼650, 560∼660, 570∼670, 580∼680, 590∼690, 600∼700, 610∼710, 620∼720, 630∼730, 640∼740, 650∼750, 660∼760, 670∼770, 680∼780, 690∼790, 700∼800, 810∼910, 820∼920, 830∼930, 840∼940, 850∼950, 860∼960, 870∼970, 880∼980, 890∼990, 900∼1000, 10∼30, 20∼40, 30∼50, 40∼60, 50∼70, 60∼80, 70∼90, 80∼100, 90∼110, 100∼120, 110∼130, 120∼140, 130∼150, 140∼160, 150∼170, 160∼180, 170∼190, 180∼200, 190∼21 0, 200∼220, 210∼230, 220∼240, 230∼250, 240∼260, 250∼270, 260∼280, 270∼290, 280∼300, 290∼310, 300∼320, 310∼330, 320∼340, 330∼350, 340∼360, 350∼370, 360∼380, 370∼390, 380∼400, 390∼410, 400∼420, 410∼430, 420∼440, 430∼450, 440∼460, 450∼470, 460∼480, 470∼490, 480∼500, 490∼510, 500∼520, 510∼530, 520∼540, 530∼550, 540∼560, 550∼570, 560∼580, 570∼590, 580∼600, 590∼610, 600∼620, 610∼630, 620∼640, 630∼650, 640∼660, 650∼670, 660∼680, 670∼690, 680∼700, 690∼710, 700∼720, 710∼730, 720∼740, 730∼750, 740∼760, 750∼770, 760∼780, 770∼790, 780∼800, 790∼810, 800∼820, 810∼830, 820∼840, 830∼850, 840∼860, 850∼870, 860∼880, 870∼890, 880∼900, 890∼910, 900∼920, 910∼930, 920∼940, 930∼950, 940∼960, 950∼970, 960∼980, 970∼990, 980∼1000, 990∼1010, 1000∼1020, 1010∼1030, 1020∼1040, 1030∼1050, 1040∼1060, 1050∼1070, 1060∼1080, 1070∼1090, 1080∼1100, 1090∼1110, 1100∼1120, 1110∼1130, 1120∼1140, 1130∼1150, 1140∼1160, 1150∼1170, 1160∼1180, 1170∼1190, 1180∼1200을 각각 선택할 수 있다.
상기, ω3PUFA 혈장 중 농도 최대값, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도, 투여 0에서 72시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적, ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간, ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기로부터 선택하는 2 이상을 조합해서 본 발명을 특정할 수도 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 투여에 의해, TG, T-cho, LDL-C, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, 산화LDL, small dense LDL, 렘넌트유사 리포단백 콜레스테롤, ApoB, ApoCIII, 리포단백질(a), Lp-PLA2, CETP활성, hs-CRP, 혈장 중 인지질, 유리지방산, 공복시혈당, HbA1c, HOMA-IR, 세포접착분자-1, IL-6, PAI-1, 크레아틴, AST, ALT, 요산, 8-아이소프로스탄, TXA2 및 LTB2과 그 대사물(하이드록시 에이코사테트라엔산, HETE), 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선(감소)시키고, HDL-C, apoA-I, apoA-I/ApoB비, 혈장 중 또는 혈청중EPA, 적혈구막중 또는 혈소판막중EPA, 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선(증가)시키고, 또, LDL입자수를 감소시키고, LDL입경을 크게하고, ApoE 유전자형 이상, 헤모글로빈 이상, 헤마토크리트 이상, 혈소판 이상, 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 파라미터로서는 small dense LDL, 8-아이소프로스탄, TXA2 및 LTB2과 그 대사물(HETE)로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선(감소)하는 것이다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 고용량투여가 되어도 ω3PUFA의 흡수량이 포화하지 않고, 용량의존적으로 ω3PUFA 혈장 중 농도 최대값, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도 또는 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 값이 증대하는 것이 바람직하다. EPA류로서 각 개체당, 500∼10000mg의 범위내에서, 2배량(예를 들면, 투여량이 1800mg에 대해서 3600mg나, 2000mg에 대해서 4000mg, 4000mg에 대해서 8000mg 등)을 예를 들면, 식전, 식직후 또는 식후에 투여하는 경우, ω3PUFA 혈장 중 농도 최대값, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도 또는 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 값이 1.2배, 바람직하게는 1.5배, 더 바람직하게는 1.8배, 특히 바람직하게는 2.0배이다.
높은 치료효과를 얻기 위해서 ω3PUFA류를 다량투여(예를 들면, 각 개체당, 1일 4000mg)하는 경우, 인간이 흡수할 수 없는 과잉량은 장관에 저장되기 때문에 하부 소화관 부작용 등의 부작용을 초래하지만, 본 발명의 자기 유화 조성물은 상기한 바와 같이 고용량투여라고 해도 흡수성이 뛰어나기 때문에 장관에 저장되는 ω3PUFA류를 적게 혹은 없앨 수 있기 때문에 부작용을 저감할 수 있다.
저감 혹은 없앨 수 있는 부작용으로서는 하부 소화관 부작용, 오심, 복부 불쾌감, 설사, 복통, 가슴앓이, 구토, 식욕부진, 변비, 구내염, 구갈, 복부 팽만감, 고장 등을 들 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 식중, 식후 혹은 식직후 이외의 시간, 예를 들면 식전, 식직전, 식간, 취침 전에 투여했을 경우, 장관에서의 흡수능이 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시)에 투여했을 경우에도 변화되지 되지 않는 것이 바람직하다.
예를 들면, 식직후 이외의 시간(예를 들면, 식전)에 EPA류로서 각 개체당, 1500∼4200mg(예를 들면 1800mg, 2000mg, 3000mg, 3600mg, 4000mg)의 양이 되는 자기 유화 조성물을 투여했을 경우의 투여 전의 혈장 중 ω3PUFA 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출했을 경우의 ω3PUFA 혈장 중 농도 최대값, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도 또는 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적이 식직후에 투여했을 경우의 ω3PUFA 혈장 중 농도 최대값, 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도 또는 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적의 50∼150%가 바람직하고, 60∼140%가 더 바람직하고, 70∼130%가 특히 바람직하고, 80∼120%가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 90∼110%이다.
본 발명의 자기 유화 조성물에, 유화 보조제, 안정화제, 방부제, 계면활성제, 항산화제 등을 함유시킬 수도 있다. 유화 보조제로서는 스테아린산, 올레산, 리놀산, 팔미트산, 리놀렌산, 미리스틴산 등의 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 그것들의 염 등이 예시된다. 안정화제로서는 포스파티딘산, 아스코르브산, 글리세린, 세탄올 등이 예시된다. 방부제로서는 파라옥시에틸벤조에이트, 파라옥시벤조산프로필 등이 예시된다. 계면활성제로서는 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르 등이 예시된다. 항산화제로서는 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈산프로플, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등의 유용성의 항산화제가 예시된다.
또, 일반적으로 사용되는 적당한 담체 또는 매체, 착색제, 향미제, 필요에 따라서 식물유, 게다가 무해성 유기용매 혹은 무해성 용해보조제, 유화제, 현탁화제(예를 들면, Tween80, 아라비아검 용액), 등장화제, pH조정제, 안정화제, 교미제, 착향제, 보존제, 산화방지제, 흡수촉진제 등의 첨가제와 적당하게 선택 조합시켜서 적당한 의약용 제제로 조제할 수 있다.
특히, ω3PUFA류는 고도로 불포화이기 때문에, 유용성의 산화방지제, 예를 들면 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부티레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈산프로플, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등으로부터 선택되는 적어도 1종을 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 의약용도에도 사용되기 때문에, 외관이 양호하고, 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 그리고 보존 안정성이 뛰어난 것이 바람직하다. 외관은 자기 유화 조성물이 분리하지 않고, 흐리지 않고, 고화하지 않고, 석출되지 않고, 맑은 것이 바람직하다. 외관불량이면 의약으로서 바람직하지 못하고, 자기 유화성 등의 원래 필요로 하는 성능을 가지지 않을 가능성이 있다.
보존 온도는 자기 유화 조성물이나 이것들의 캡슐화된 제제가 한랭지나 고온 환경에서 취급될 가능성을 고려하고, 저온ㆍ고온 시에도 외관이 맑은 것이 바람직하다.
자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성이 뛰어난 자기 유화 조성물의 경우, 물에 접촉하면 신속하게 분산하고, 적절한 유화 방울직경을 가지는 마이크로에멀션을 형성한다. EPA-E 등의 오일 흡수성은 유화 방울직경의 크기가 관계하고 있는데, 이것을 측정하는 것에 의해 동물에 투여했을 경우의 흡수성이 양호한지를 예측할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「평균 유화 방울직경」은 입도분포측정장치(예를 들면 Nanotorac, NIKKISO CO., LTD.)에 의해, 분산매로서 물을 사용해서, 표준적인 측정방법(예를 들면, Setzero시간 30초, 측정시간 30초, 측정회수 3회의 평균)에 의해 측정한 유화 조성물 중의 체적평균 직경의 값이다. 본 발명의 자기 유화 조성물을 물 등에 분산시켰을 경우의 평균 유화 방울직경은 2㎛ 이하이고, 유화 분산성, 유화 안정성 혹은 흡수성이 뛰어난 범위이라면 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 평균 유화 방울직경은 1.5㎛ 이하, 더 바람직하게는 1.0㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5㎛ 이하가 예시되고, 가장 바람직하게는 0.3㎛ 이하가 예시된다.
본 발명의 자기 유화 조성물에 제2 유효성분을 조합해서 사용할 수도 있다. 제2 유효성분은 대상질환 및 증상의 정도에 따라 임의로 선택할 수 있고, ω3PUFA류의 효과를 감쇠시키지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면, 혈증치료약, 강압약, 항당뇨병약, 항산화제, 혈류개선제, 담즙산유도체, NAFLDㆍNASH 치료제, 인지증 진행억제ㆍ치료제 등이 예시된다.
바람직한 제2 유효성분으로서는 고지혈증 치료약 중, 예를 들면, 폴리엔포스파티딜콜린, 대두유불검화물(소이스테롤), 감마오리자놀, 낙산리보플라빈, 덱스트란황산나트륨 유황 18, 판테틴, 엘라스타아제를 들 수 있다. 또, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴과 같은 스타틴이나 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트와 같은 피브레이트계 약제, 혹은 올리스타트, 세틸리스타트와 같은 지방 분해효소 저해제, 콜레스티라민이나 콜레스티미드와 같은 레진, 에제티미브 등도 들 수 있다.
강압약으로서는 이르베사르탄(Irbesartan), 올메사르탄메독소밀, 칸데사르탄실렉세틸, 텔미사르탄(Telmisartna), 발사르탄(Valsartan), 로사르탄(Losartan) 칼륨과 같은 안기오텐신II 수용체 길항제, 알라세프릴, 이미다푸릴 염산염, 에날라프릴 말레산염, 캅토프릴, 퀴나프릴 염산염, 실라자프릴 수화물, 테모카프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 트란도라프릴, 베나제프릴 염산염, 페린도프릴, 리시노프릴 수화물과 같은 앤지오텐신 변환효소 저해약, 아젤니다이핀, 암로디핀 베실산염, 아라니디핀, 에포니디핀 염산염, 실니디핀, 니카르디핀 염산염, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀 염산염, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀과 같은 칼슘 길항약, 톨라졸린, 펜톨아민과 같은 α수용체 차단약, 아테노롤, 메트프로롤, 아세부토롤, 프로프라놀롤, 핀돌롤, 카베디롤, 라베탈롤 염산염과 같은 β수용체 차단약, 클로니딘, 메틸도파 등의 α수용체 자극약, 에플레레논, 히드로클로로티아지드, 푸로세미드와 같은 이뇨약 등도 들 수 있다.
항당뇨병약으로서는 아카보스, 보글리보스, 미그리톨과 같은 α-글루코시다제 저해약, 글리클라자이드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 톨부타미드와 같은 설포닐우레아계 혈당강하약, 나테글리나이드, 미티글리나이드와 같은 속효형 인슐린 분비 촉진약, 메트포르민 염산염, 부포르민 염산염과 같은 비구아니드계 혈당강하약, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 라나글립틴, 테네글립틴, 아나글립틴, 삭사글립틴과 같은 디펩티딜 포스파타제4저해약, 피오글리존 염산염, 로지글리타존(Rosiglitazone) 말레산염과 같은 티아졸리딘계 약, 엑세나타이드, 리라글루타이드와 같은 글루카곤 유사 펩티드 1유도체약, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진과 같은 나트륨ㆍ글루코스 공액수송체 2저해제 등도 들 수 있다.
항산화제로서는 예를 들면, 아스코르브산(비티민C)이나 토코페롤(비타민E), 토코페롤 니코틴산 에스테르 등의 비타민류, N아세틸시스테인, 프로부콜 등을 들 수 있다.
혈류 개선제로서는 예를 들면, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트나트륨, 사포그릴레이트 염산염, 알가트로반, 나프티드로푸릴, 염산 아이속수프린, 바트록소빈, 디히드로에르고톡신메실산염, 염산 톨라졸린, 헤프로니케이트, 사물탕 엑스 등을 들 수 있다.
담즙산 유도체로서는 예를 들면, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜린산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 엑스, 웅담, 우황이나 데히드로콜산 등을 들 수 있다. 또, 비오틴(비타민 B7), 시아노코발라민(비타민B12), 판토텐산(비타민 B5), 엽산(비타민 B9), 티아민(비타민 B1), 비타민A, 비타민D, 비타민K, 타이로신, 피로독신(비타민 B6), 로이신ㆍ이소로이신ㆍ발린 등의 분지쇄 아미노산류, 칼슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘 등이 바람직한 예로서 들 수 있다. 또, 대두 단백질, 키토산, 저분자 알긴산나트륨, 차전자 종피 유래의 식물섬유, 인지질 결합 대두 펩티드, 식물 스테롤에스테르, 식물 스타놀에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 단백분해물, 차 카테킨 등의 특정보건용 식품이나 영양 기능식품의 성분을 들 수 있다.
NAFLDㆍNASH 치료제로서는 상술한 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴과 같은 스타틴계 약제, 이르베사르탄(Irbesartan), 올메사르탄메독소밀, 칸데사르탄실렉세틸, 텔미사르탄(Telmisartna), 발사르탄(Valsartan), 로사르탄(Losartan) 칼륨과 같은 안기오텐신II 수용체 길항제, 메트포르민 염산염, 부포르민 염산염과 같은 비구아니드계 혈당강하약, 피오글리존 염산염, 로지글리타존(Rosiglitazone) 말레산염과 같은 티아졸리딘계 약, 아스피린, 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜린산, 오베틱콜릭산과 같은 파네소이드X 수용체(이하, 'FXR'라고 기재한다) 리간드 등을 들 수 있다.
인지증 진행 억제ㆍ치료제로서는 도네페질 염산염, 갈란타민 브롬화수소산염과 같은 아세틸콜린에스테르 가수분해효소 저해제, 메만틴염산염과 같은 NMDA수용체 저해제, 아스피린, 클로피도그렐 황산염, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염과 같은 항혈소판제, 리바록사반, 아픽사반과 같은 제Xa인자 저해제 등을 들 수 있다. 또, 상술한 고지혈증 치료약, 강압약, 항당뇨병약, 항산화제, 혈류개선제 등도 인지증 억제ㆍ치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 ω3PUFA류의 약리작용을 발현할 수 있도록, 외관이 뛰어난, 자기 유화성이 뛰어난, 조성물 분산성이 뛰어난, 유화 안정성이 뛰어난, 보존 안정성(저온, 고온에서의 안정성도 포함된다)이 뛰어난, 흡수성, 특히 공복시의 흡수성ㆍ흡수속도가 뛰어난, 식사의 유무에서 흡수성이 변함없는, 환자의 복용 접근성, 부작용의 저감 혹은 컴플리언스가 뛰어난 제제의 적어도 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 동물 특히 포유 동물의 각종 질환 치료제, 예를 들면, 지질 이상증(고콜레스테롤 혈증, 고LDL콜레스테롤 혈증, 고비HDL콜레스테롤 혈증, 고VLDL콜레스테롤 혈증, 저HDL콜레스테롤 혈증, 고TG 혈증, 고ApoB혈증, 저ApoAI혈증, 다LDL입자수 혈증, 소LDL입경 혈증, 고산화 LDL 혈증, 고small dense LDL 혈증, 고RLP-C혈증, 저apoA-I/ApoB비 혈증, 고ApoCIII혈증, ApoE 유전자형 이상혈증, 고리포단백질(a) 혈증, 고Lp-PLA2혈증, 고CETP활성혈증, 고hs-CRP혈증, 저EPA혈증(혈장 중 , 혈청중, 적혈구막중, 혈장판막중의 EPA값이 낮은 상태), 고유리 지방산 혈증), 고공복시혈당혈증, 고HbA1c혈증, 고HOMA-IR증, 고세포접착분자-1혈증, 고IL-6혈증, 고PAI-1혈증, 고크레아틴 혈증, 고AST혈증, 고ALT혈증, 고요산혈증, 고8-아이소프로스탄 혈증, 이나 고TXA2혈증 및 고LTB2혈증, 등) 치료제, 식후 고TG 혈증치료제, 항동맥경화제, 혈소판응집 억제제, 말초 순환부전 치료제, 심혈관 이벤트 발증 예방제, 염증성 질환(NAFLD, NASH, 등) 치료제, 인지증(알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 혼합형 인지증, 등) 진행 억제ㆍ치료제, 항암제 및 중추성 질환(조울병, 우울상태, 강박성 장애, 사회불안 장애, 패닉장애, 등) 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 자기 유화 조성물의 1일의 투여 횟수는 특별하게 한정되지 않지만, 1일 1회 투여, 혹은 1일 2회 또는 3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여가 더 바람직하고, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다.
또, 상기질환 가운데, 특히, 지질 이상증, 식후 고TG 혈증의 개선 또는 치료, 재발 예방혹은 메타볼릭 신드롬이나 심ㆍ뇌혈관 이벤트나 사지말초궤양이나 회저 등으로의 진행 억제에 유효하다. 포유동물이란 예를 들면, 인간이나 소, 말, 돼지 등의 가축 동물이나 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등의 가정용 동물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 특히, 메타볼릭 신드롬 환자 등, 혈중지질이 증가하고 있는, 인슐린 저항성을 발현하고 있는, 혹은 혈압이 상승하고 있는 지질 이상증 환자에 있어서 지질 이상증이나 식후 고TG 혈증의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다.
실시예
다음에, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
물 0.09g, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄올레산 에스테르 0.53g, 대두 레시틴 0.39g, EPA-E 4.0g를 계량하고, 밀봉하고, 약 70℃로 가온하면서 혼합하고, 자기 유화 조성물을 조제했다. 자기 유화 조성물은 질소치환해서 밀봉하고, 평가를 실시할 때까지 실온에서 보존했다. 표 1에 자기 유화 조성물의 처방을 나타낸다.
실시예 2∼11, 비교예 1∼2
표 1에 기재된 조성비가 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2∼8의 자기 유화 조성물 및 비교예 1∼2의 조성물을 조제 및 보존했다. 표 1에 자기 유화 조성물 및 조성물의 처방을 나타낸다.
비교예 3∼4
표 1에 기재된 조성비가 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 3, 4의 조성물을 조제 및 보존했다. 표 1에 조성물의 처방을 나타낸다.
전술한 방법으로 제조된 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물은 젤라틴을 주성분으로 가지는 연질캡슐에 봉입했다.
시험예 1 <외관의 평가>
상기의 제조방법으로 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물을 제조 후, 스탠딩하고, 약 1시간 후 외관을 평가했다. 상용성이 뛰어나고, 조성물이 균일하게 되어 있는 경우에는 「맑음」, 분리하고 있을 경우에는 「분리」, 불투명할 경우에는 「흐림」으로 했다.
표 1에 시험결과를 나타낸다.
시험예 2 <자기 유화성의 평가>
상기의 제조방법으로 제조한 자기 유화 조성물 및 비교예의 조성물에 대해서, 시험관 내에서 37℃의 정제수 및 일본약전 용출시험 제1 액, 각 5㎖에 각 조성물을 10㎕ 적하하고, 자기 유화성에 대해서 평가했다. 적하하는것만으로 유화했을 경우를 양호로 하고, 적하한 것만으로는 자연스럽게 유화하지 않았던 경우를 불량으로 했다. 이어서, 균일조건으로 가볍게 교반한 후, 그 성상을 평가했다. 조성물 분산성에 대해서, 조성물이 분산했을 경우를 양호로 하고, 조성물의 일부가 분산하지 않고 덩어리로 남았을 경우를 불량으로 했다. 유화 안정성에 대해서, 오일의 분리가 없었을 경우를 양호로 하고, 오일의 분리가 있었을 경우를 불량으로 했다. 또, 외관의 평가에서 「맑음」이 아니었던 조성물은 조성이 균일하지 않기 때문에 평가는 타당하지 않다고 생각되어 평가를 실시하지 않았다.
표 1에 시험결과를 나타낸다.
시험예 3 <유화 방울직경의 평가>
상기 시험예 2에서 수득된 유화 조성물 약 1.5㎖를 사용하고, 입도분포측정장치(Nanotorac, NIKKISO CO., LTD.)에 의해, 분산매로서 물을 사용하고, 평균 유화 방울직경(체적평균 직경)을 측정했다.
시험예 4 <과혹조건 보관 후의 외관의 평가>
시험예 1에서 「맑음」 또는 「흐림」이었던 조성물에 대해서, 5℃ 혹은 40℃에서 스탠딩해서 하룻밤(약 12시간) 보관후, 외관을 평가했다. 상용성이 뛰어나고, 조성물이 균일하게 되어 있는 경우에는 「맑음」, 분리하고 있을 경우에는 「분리」, 불투명할 경우에는 「흐림」으로 했다.
표 1에 시험결과를 나타낸다.
시험예 5 <비글견에서의 약물동태>
제조한 조성물 혹은 캡슐(실시예 1, 3, 5)을 각각 웅성 비글견(2∼6연령, 체중 8∼13kg, 마셜 비글 3예, 노산 비글 3예) 6예에 절식 조건하에서 경구투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가했다. 또, 각 피험동물은 투여 18시간 이상 전부터 절식으로 하고, 각 동물에는 EPA-E로서 600mg가 되는 량의 조성물을 투여했다. 투여전, 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 채혈을 실시하고, 혈장을 분취해서 처리를 실시한 후, 혈장 중 의 EPA 농도를 LC/MS/MS(샘플을 액체크로마토그래피로 분리하고, 그것을 질량분석으로 분리해서 측정하는 방법)에 의해 측정했다. 또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E 원액도 투여했다.
표 1에는 시험결과에 의해 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Cmax), 0시간에서 2시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-2), 0시간에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-24)을 나타낸다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중EPA 농도를 감소시킨 보정을 실시하고 있다.
시험예 6 <사이노몰거스 원숭이에서의 약물동태>
제조한 조성물 혹은 캡슐을 사이노몰거스 원숭이(2∼5세, 체중 2.70∼4.65Kg, 햄리) 6예에 절식 조건하에서 경구투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가한다. 또, 각 피험동물은 투여 12시간 이상 전부터 절식으로 하고, 각 동물에는 EPA-E로서 45mg/kg가 되는 량의 자기 유화 조성물을 투여한다. 또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E 원액을 투여한다. 투여전, 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 및 72시간에 채혈을 실시하고, 혈장을 분취해서 처리를 실시한 후, 혈장 중 의 EPA를 LC/MS/MS에 의해 측정한다. 시험결과에 의해 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Cmax), 0시간에서 12시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-12), 0시간에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-72)을 산출한다. 또, 각파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중EPA 농도를 감소시킨 보정을 한다.
조성물을 투여한 동물은, 대조그룹과 비교해서, Cmax 및 AUC0-12 등의 혈중농도 파라미터의 상승을 인정한다. 즉, 본 발명의 자기 유화 조성물을 투여했을 경우, 흡수량이 증가할뿐만 아니라, 경구투여후 신속하게 EPA가 흡수되는 것이 확인된다.
시험예 6-2 <인간에서의 약물동태(단회 투여시험 1800mg 투여)>
내용물로서 EPA-E를 80질량% 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물의 캡슐을 인간(20∼40세, 체중 55.0∼77.0kg, BMI 18.5이상 25.0미만의 건강한 성인 남성) 12예에 절식 조건하에서 경구투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가했다. 또, 각 인간은 투여 10시간 이상전부터 절식으로 하고, EPA-E로서 1800mg가 되는 량의 자기 유화 조성물을 아침 공복시에 물 200㎖를 사용해서 단회 경구투여했다. 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 24, 48 및 72시간에 채혈을 실시했다. 채혈후, 즉시 빙냉하고, 4℃, 2000×g로 10분간 원심분리하고, 혈장을 분취해서 -20℃ 이하에서 동결보존했다. 수득된 혈장 중의 EPA 농도를 LC/MS/MS(샘플을 액체크로마토그래피로 분리하고, 그것을 질량분석으로 분리해서 측정하는 방법)에 의해 측정했다.
또, 내용물로서 EPA-E를 80질량% 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물의 캡슐을 식직후 조건 하에서도 경구투여하고, 동일하게 측정했다.
또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E 원액(본 발명의 자기 유화 조성물과 동일한 EPA-E용량이고, 유화제 등을 포함하지 않는 고순도 EPA-E(96.5질량% 이상)을 말한다. 이하, 동일하다)을 인간(20∼40세, 체중 55.0∼77.0kg, BMI 18.5이상 25.0 미만의 건강한 성인 남성) 12예에 절식조건 하(투여 10시간 이상전부터 절식)에서 경구투여하고, 동일하게 측정했다.
표 2에는 시험결과에서 산출한 최고 혈장 중 농도(Cmax), 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도(C24), 0시간에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-72), ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax), ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기(t1/2)를 나타낸다. 또, 각파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중EPA 농도를 감소시킨 보정을 실시하고 있다.
시험예 6-3 <인간에서의 약물동태(단회 투여 시험 3600mg 투여)>
시험예 6-2에 있어서 투여량을 각 인간 3600mg로 한 시험을 동일하게 실시했다. 또 인간 6예에 대해서 실시했다. 표 3에는 시험결과에서 산출한 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Cmax), 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도(C24), 0시간에서 72시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-72), ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax), ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기(t1/2)를 나타낸다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중EPA 농도를 감소시킨 보정을 실시하고 있다.
시험예 6-4 <인간에서의 약물 동태(연속투여시험)>
내용물로서 EPA-E를 80질량% 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물의 캡슐을 인간(20∼40세, 체중 55.0∼77.0kg, BMI 18.5이상 25.0미만의 건강한 성인 남성)에 1일 1회, 11일간 조식 직후에 경구투여하고, EPA의 혈중농도의 추이를 평가한다. 각 인간에게는 EPA-E로서 500, 1000, 2000, 40000, 6000 또는 8000g가 되는 량의 자기 유화 조성물을 물 200㎖를 사용해서 경구투여한다. 또, 식사는 1일 3회로 한다. 투여 1일째와 11일째는 투여후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 및 24시간(24시간은 다음날의 투여전)에 채혈을 실시하고, 투여 2∼10일째에는, 투여후 24시간에 채혈을 한다. 채혈후, 즉시 빙냉하고, 4℃, 2000×g로 10분간 원심분리하고, 혈장을 분취해서 -20℃ 이하에서 동결보존한다. 수득된 혈장 중의 EPA 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정한다.
또, 대조그룹으로서 캡슐에 충전한 EPA-E 원액을 인간(20∼40세, 체중 55.0∼77.0kg, BMI 18.5이상 25.0미만의 건강한 성인 남성)에 1일 1회, 11일간 조식 직후에 EPA-E로서 1800mg가 되는 양을 경구투여하고, 동일하게 EPA의 혈중농도의 추이를 평가한다.
또, EPA-E를 80질량% 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물의 캡슐을 절식 조건 하에서도 동일하게 경구투여하고, 동일하게 측정한다.
시험결과에서 투여 1일째에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Cmax), 0시간에서 24시간까지의 ω3PUFA 혈장 중 농도곡선하 면적(AUC0-24), ω3PUFA 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax) 및 ω3PUFA 혈장 중 소실 반감기(t1/2)를, 또, 투여 1∼11일째에서의 투여후 24시간의 ω3PUFA 혈장 중 농도(C24)를 산출한다. 또, 정상상태에서의 ω3PUFA 최고 혈장 중 농도(Css max), ω3PUFA 최저 혈장 중 농도(Css min) 및 ω3PUFA 평균 혈장 중 농도(Css ave)을 산출한다. 또, 각 파라미터의 산출 시에는 각 혈중농도에서 투여 전의 혈중 EPA 농도를 감소시킨 보정을 실시한다.
시험예 7 <캡슐의 외관>
실시예에서 수득된 각 연질캡슐에 대해서, 충전, 건조 종료 후, 캡슐의 색, 형상 및 충전액의 성상에 대해서 육안으로 확인했다.
색에 대해서는 변색이 인정되는 것, 형상에 대해서는 변형이나 함몰 등이 인정되는 것, 충전 의 성상에 대해서는 흐림이나 분리 등이 인정되는 것을 각각 불량으로 하고, 모두 인정되지 않은 것을 정상으로 했다.
표 1에 시험결과를 나타낸다. 하기 표 중 「-」의 기재는 해당 성분을 첨가하지 않고, 또는 측정하지 않음을 나타낸다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
실시예 1은 조성물에 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르만을 포함하고, 추가로 특정범위의 레시틴, 물을 포함시키는 조성이지만, 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다. 이 결과에 의해 레시틴을 포함하는 조성물에서, 유화제가 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르만의 조성으로도 본발명의 효과를 가지는 것임을 알 수 있었다.
실시예 2∼10은 조성물에 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 조성이지만, 이것들에 대해서도 동일하게 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다.
실시예 11은 조성물에 유화제로서 추가로 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함하는 조성이지만, 이것들에 관해서도 동일하게 표 1과 같이 조성물의 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어났다.
비교예 1은 조성물에 물을 포함하지 않는 조성이지만, 이러한 조성에서는 분리했다. 또 비교예 2는 조성물에 물을 8질량% 포함하는 조성이지만, 이러한 조성에서도 동일하게 분리했다.
본 발명은 조성물의 상용성을 양호하게 하기 위해서 에탄올이나 다가 알코올을 포함하지 않고, 물을 사용했다. 물을 포함하지 않을 경우에는 조성물이 상용성을 충분히 가지지 않기 때문에 분리했다. 또, 물을 포함하는 처방이더라도 그 양이 조성물에 대해서 너무 많아도 동일하게 분리했다. 물이 1 내지 4질량%의 실시예 1∼6에서는 분리하지 않았다. 이것에 의해, 0.5 내지 6질량% 정도의 특정한 양의 물을 포함하는 것이 외관 등이 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.
비교예 3은 물을 포함하지 않고, 다가 알코올을 포함하는 조성이다. 이 조성물은 외관이 양호하고, 자기 유화성 등이 뛰어나다는 점에서 실시예 1등과 공통되었다.
그렇지만, 40℃에서 하룻밤 보관하면 분리했다. 이것에 의해, 0.5 내지 6질량% 정도의 특정한 양의 물을 포함하는 것이 외관 등이 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.
비교예 4는 조성물에 유화제로서 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하고, 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하지 않는 조성이지만, 이러한 조성에서는 외관이 흐림이 되었다.
이것에 의해, 유화제로서 폴리에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 것이 외관이 뛰어나기 때문에 중요하다는 것을 알 수 있다.
실시예 1, 3, 5는 절식시의 동물에 자기 유화 조성물을 투여했을 경우의 동태 결과를 나타내고 있다.
이것들의 자기 유화 조성물을 투여한 동물에서는 대조그룹(절식 시)을 투여한 동물보다도 흡수속도의 파라미터인 Cmax 및 AUC0-2값이 현저하게 높았다. 즉, 실시예의 자기 유화 조성물을 투여했을 경우, 대조그룹에 비해서 경구투여 24시간 후까지의 EPA 흡수량이 증가할 뿐만 아니라, 특히 경구투여후 신속하게 EPA가 흡수되는 것이 확인되었다.
시험예 6-2에서는 EPA-E를 80질량% 함유하는 본 발명의 자기 유화 조성물을 EPA-E로서 1800mg와 EPA-E 1800mg를 인간에게 투여했을 경우의 각 파라미터를 나타내고 있다. 절식 조건하에서는 Cmax, C24, AUC0-72의 어느 파라미터도 실시예 조성물이 약 10배 정도 높고(Cmax는 14.2배, C24는 8.1배 AUC0-72는 11.2배), 경구투여후 신속하게 EPA가 흡수되는 것이 확인되었다. 시험예 6-3에서는 상기 자기 유화 조성물을 EPA-E로서 3600mg와 EPA-E 3600mg를 투여했을 경우의 각 파라미터를 나타내고 있지만, 약 수 10배 정도 높고(Cmax는 48.4배, C24는 30.3배 AUC0-72는 25.0배), 동일하게 신속하게 흡수되는 것이 확인되었다. 또, 본 발명의 자기 유화 조성물은 식사의 영향을 받기 어렵고, 식사의 유무에 관계없이 높은 EPA 흡수성을 나타내는 것이 확인되었다.
따라서 본 발명의 자기 유화 조성물은 식전이나 취침 전 등의 공복시에 복용한 경우에도 혈중EPA 농도가 신속하게, 또한 더욱 상승하고, 그 약리작용을 신속하게, 또한 더 효과적으로 발휘하는 자기 유화형 제제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.
실시예 2-1 및 2-2의 자기 유화형 캡슐 제제, 비교예 2-3의 캡슐 제제
표 4에 기재된 조성이 되도록 실시예 1과 동일한 방법으로 자기 유화 조성물 및 비교예 2-3의 조성물을 조제해서 보존했다. 표 4에 자기 유화 조성물의 처방을 나타낸다.
이 자기 유화 조성물을 실시예 2-1 및 2-2에 대해서는 375mg, 비교예 2-3에 대해서는 441mg(모두, EPA-E로서 300mg) 각각 충전한 소프트 젤라틴 캡슐을, 로터리법에 의해 제조했다. 본법에 의해 제조한 자기 유화형 캡슐 제제는 캡슐 피막의 변형 등은 인정되지 않았다.
표 4에 내용액의 조성을 나타낸다.
시험예 8 <캡슐 경도>
실시예 2-1 및 2-2, 비교예 2-3의 각 캡슐 제제에 대해서, 경도를 측정했다. 또, 40℃, 상대습도 75%에 1, 2, 4주일 보관한 제제에 대해서, 동일하게 경도를 측정했다.
각 제제를 초기, 40℃, 1, 2, 4주일 보관했을 경우의 결과를 표 4에 나타낸다. 또, 초기란 캡슐의 제조후, 평가할 때까지 실온에서 보관한 제제를 말한다. 또, 각 제제는 알루미늄 포장으로 밀봉해서 40℃로 보관했기 때문에, 습도의 영향은 받지않고 있다.
Figure pat00004
실시예 2-1 및 2-2는 본 발명의 자기 유화 조성물이 캡슐화된 제제이다. 이것들의 캡슐은 20kgf 이상의 경도를 가지고 있었다. 한편, 다가 알코올인 프로필렌글리콜을 8.3질량%로 다량으로 포함하는 비교예 2-3에서는 초기의 시점에서 이미 경도가 실시예와 비교해서 낮았다. 밀봉 환경하에서 40℃, 1 내지 4주일 보관후의 경도를 평가한 바, 실시예 2-1 및 2-2는 거의 변화가 없은 것에 대해, 비교예 2-3은 1주일에서 초기에 57%까지 경도가 저하되고, 추가로 경시적으로 경도저하했다.
(산업상의 이용가능성)
본 발명의 자기 유화 조성물은 상용성(외관), 자기 유화성, 조성물 분산성, 유화 안정성 및 흡수성의 적어도 하나가 뛰어나고, 식전투여에서도 신속하게 흡수되어 식후의 혈청 TG 증가를 억제한다. 각종 식품에 배합되거나, 특별용도식품, 보건기능 식품(특정보건용식품 및 영양 기능식품)이나 건강식품(서플리먼트) 혹은 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 자기 유화 조성물은 다가 알코올 비첨가 또는 첨가 농도가 낮기 때문에, 유통과정이나 보존 중에서의 다가 알코올이 원인인 캡슐 연화, 변형이 발생하지 않고, 품질변화의 리스크가 낮다.
또, 저온 또는 고온 환경 하의 보존에서도 조성물이 백탁, 분리 등의 변성이 없는 것으로, 의약으로서 사용되는 경우에 한랭지나 고온지에서의 보관이 가능한 품질을 갖는다.

Claims (15)

  1. 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때,
    a) 50∼95질량%의 ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물,
    b) 0.5∼6질량%의 물,
    c) 1∼29질량%의 비이온성 계면활성제,
    d) 레시틴,
    e) 4질량% 이하의 에탄올 및
    f) 4질량% 이하의 다가 알코올
    을 포함하는 자기 유화 조성물을 내용액으로서 캡슐 중에 보유하는 연질 캡슐로 캡슐화되어 있는 자기 유화 제제로서, 인간에게 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3 다가 불포화 지방산 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 (a)∼(e)로부터 선택되는 적어도 하나를 만족하는, 자기 유화 제제:
    (a) ω3 다가 불포화 지방산 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상
    (b) 투여 2시간 후의 ω3 다가 불포화 지방산 혈장 중 농도가 20㎍/㎖ 이상
    (c) ω3 다가 불포화 지방산 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)이 6시간 이하
    (d) 투여 0에서 72시간까지의 ω3 다가 불포화 지방산 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상
    (e) 투여 24시간 후의 ω3 다가 불포화 지방산 혈중농도가 5∼100㎍/㎖.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 자기 유화 조성물이, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 70∼90질량%의 ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 자기 유화 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 자기 유화 조성물이, 상기 자기 유화 조성물의 전량을 100질량%로 했을 때, 5∼29질량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 자기 유화 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르인 자기 유화 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이 1000mg∼10000mg인 자기 유화 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    인간에게 투여되는 상기 조성물에 포함되는 ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르가, EPA, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 자기 유화 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    EPA, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르가, EPA 에틸에스테르인 자기 유화 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3 다가 불포화 지방산 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한, ω3 다가 불포화 지방산 최고 혈장 중 농도가 50㎍/㎖ 이상, 및 투여 0에서 72시간까지의 ω3 다가 불포화 지방산 혈장 중 농도곡선하 면적이 500㎍ㆍhr/㎖ 이상을 만족하는 자기 유화 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 절식시에 투여되었을 때에, 투여 전의 혈장 중 ω3 다가 불포화 지방산 농도를 감소시킨 보정을 실시해서 산출한 ω3 다가 불포화 지방산 최고 혈장 중 농도가 식직후의 ω3 다가 불포화 지방산 최고 혈장 중 농도의 3배 이상, 또는 투여 0에서 72시간까지의 ω3 다가 불포화 지방산 혈장 중 농도곡선하 면적이 식직후의 ω3 다가 불포화 지방산 혈장 중 농도곡선하 면적의 2배 이상인 자기 유화 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 레시틴 및 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 자기 유화 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 자기 유화 조성물이, 상기 ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 100질량부에 대해서, 3∼40질량부의 레시틴을 포함하는 자기 유화 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제로서 추가로, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 자기 유화 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    ω3 다가 불포화 지방산, 그의 제약학상 허용할 수 있는 염 및 그의 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물 1000mg∼10000mg을 포함하는 상기 조성물을 1일 1회 투여하는 자기 유화 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 자기 유화 조성물 중의 다가 알코올의 함유량이 상기 자기 유화 조성물의 전량의 1질량% 이하인 자기 유화 제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 연질 캡슐의 캡슐 피막이 젤라틴을 포함하는 자기 유화 제제.
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