CN107405326A - ω3脂肪酸的自乳化组合物 - Google Patents

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Abstract

医药组合物，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，其包含：作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、0.5~6质量%的水、1~29质量%的作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(任选还包含聚氧乙烯蓖麻油)、和相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂、作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐，所述医药组合物的自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性、吸收性、药效成分和制剂的保存稳定性中的任一者优异。

Description

ω3脂肪酸的自乳化组合物
技术领域
本发明提供含有作为第一药效成分的二十碳五烯酸乙酯、作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的医药组合物。
背景技术
ω3多不饱和脂肪酸(以下记作ω3PUFA)已知有α-亚麻酸、二十碳五烯酸(以下记作EPA)、二十二碳酸六烯酸(以下记作DHA)等。ω3PUFA、其制药学上可允许的盐和酯(以下记作ω3PUFA类)示出抗动脉硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂质降低作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用等多种多样的作用，故而被配合在各种食品中，以健康食品或者医药品的形式在市场上销售。
EPA乙酯(以下记作EPA-E)作为闭塞性动脉硬化症所伴随的溃疡、疼痛和冷觉过敏的改善和高脂血症的经口治疗药而在日本市售(商品名Epadel，持田制药)。EPA-E在禁食下经口给药时，血浆中EPA浓度的上升与在摄食下经口给药时相比较低。可以认为其原因在于，EPA-E的吸收需要以胆汁酸的分泌、源自食物的成分作为载体，因此，Epadel的使用方法为在饭后立即经口给药(参照非专利文献1)。
另一方面，匹伐他汀和瑞舒伐他汀为被分类为HMG-CoA还原酶抑制剂的高胆固醇血症治疗剂，与阿托伐他汀一起，承担高脂血症治疗药的中心功能。
近年来，从提高患者的服药坚持性等观点出发，开发了含有多种药效成分的制剂。然而，各药效成分的相互作用、溶解性、稳定性等作为配合剂而不得不解决的课题多，配合剂的开发并不容易。
已报告了包含ω3PUFA类、特定的他汀和特定的离子性乳化剂的组合物(专利文献1)。尚未研究以作为ω3多不饱和脂肪酸的EPA-E作为主要成分的组合物。
此外，已报告了包含ω3PUFA类、他汀系药物、和蔗糖脂肪酸酯以及脱水山梨糖醇倍半油酸酯的液状形态的经口给药用药学组合物、和包含该组合物的胶囊剂(专利文献2)。尚未研究以作为ω3多不饱和脂肪酸的EPA-E作为主要成分的组合物。
作为乙醇的含量少的自乳化组合物，报告了自乳化性、空腹时的经口吸收性·吸收速度良好的自乳化组合物，其含有ω3PUFA类、亲水性亲油性平衡(以下记作HLB)为10以上的乳化剂、卵磷脂；丙二醇、甘油等多元醇(专利文献3)。
此外，报告了以匹伐他汀类和二十碳五烯酸或其酯衍生物作为有效成分的高脂血症治疗剂(专利文献4)。针对包含两者的配合剂，并未具体记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/095628号单行本
专利文献2：韩国公开第2013-0123564号单行本
专利文献3：国际公开第2010/134614号单行本
专利文献4：日本专利第5474276号公报
非专利文献
非专利文献1：EpadelS 日本医药品综合信息表(医药品Interview Form)，持田制药，2012年6月。
发明内容
发明要解决的课题
期望为以1天1次的服用即足够的配合ω3PUFA类和他汀的医药组合物。
此外，期望向1天用量的ω3PUFA类中配合1天用量的他汀的医药组合物。
此外，期望向1天用量的ω3PUFA类中配合1天用量的他汀、且为澄清的医药组合物。
此外，期望制剂中的ω3PUFA类和他汀保持稳定的医药组合物。
此外，期望制剂中的ω3PUFA类的自乳化性、组合物分散性和乳化稳定性优异的医药组合物。
此外，期望服用时制剂中的ω3PUFA类和他汀在消化道内的释放性优异的医药组合物。
此外，期望服用时制剂中的ω3PUFA类和他汀的吸收性优异的医药组合物。
此外，期望以与组合服用单独包含各个药效成分的不同制剂时的用量相比至少1种的药效成分为更少的用量的情况下显示出同等药效的医药组合物。
此外，期望与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比副作用少的医药组合物。
此外，期望因与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比分量减少等而导致容易服用的医药组合物。
此外，期望与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比服药坚持性优异的医药组合物。
此外，期望减少制剂中含有的乙醇和多元醇的制剂。
此外，期望即使在低温或高温环境下保存时、也确认不到医药组合物的白浊、分离等变性的外观良好的医药组合物。
此外，将医药组合物进行胶囊化时，期望胶囊覆膜的软化受到抑制、不发生变形的医药组合物。
并且，本发明的课题在于，提供改善这些性质中的至少1者的医药组合物、和将该组合物进行胶囊化的制剂。
进一步，本发明的课题在于，提供利用改善这些性质中的至少1者的医药组合物、和将该医药组合物进行胶囊化的制剂而治疗高血脂症的方法。
用于解决课题的手段
本发明人等鉴于上述问题而进行深入研究，结果发现，在以含有EPA-E、水、包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、卵磷脂、以及匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为特征的医药组合物中，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解或均匀分散，EPA-E和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐两者维持稳定。
并且，发现的是，通过所述医药组合物可以得到上述课题中的至少1者为优异的医药组合物，从而完成了本发明。
即，本发明的第一方式为下述医药组合物。
(1-1)医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的EPA-E、
b)0.5~6质量%的水
c)1~29质量%的乳化剂(卵磷脂不计入本发明中规定的乳化剂中)、优选为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂
d)相对于EPA-E 100质量份为1~25质量份的卵磷脂、
e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐、
且
f)乙醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下、
g)多元醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下。
(1-2)根据(1-1)所述的医药组合物，其特征在于，医药组合物含有相对于前述EPA-E 100质量份为0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐、或相对于前述EPA-E 100质量份为0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐。
(1-3)根据(1-1)或(1-2)所述的自乳化组合物，其中，乳化剂进一步包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。
(1-4)根据(1-1)至(1-3)所述的医药组合物，其中，乳化剂进一步包含聚氧乙烯蓖麻油。
(1-5)根据(1-1)至(1-4)中任一项所述的医药组合物，其中，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为匹伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙。
(1-6)根据(1-1)至(1-5)中任一项所述的医药组合物，其中，卵磷脂为选自大豆卵磷脂、酶解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和卵黄卵磷脂中的至少1种。
(1-7)根据(1-1)至(1-6)中任一项所述的医药组合物，其中，卵磷脂为大豆卵磷脂。
(1-8)根据(1-1)至(1-7)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇和/或三油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。
(1-9)根据(1-1)至(1-8)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。
(1-10)根据(1-1)至(1-9)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯蓖麻油为聚乙二醇35蓖麻油（Polyoxyl 35 castor oil）。
(1-11)根据(1-1)至(1-10)中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物在一次的处方量中包含0.5~4g的EPA-E和0.3~4mg的匹伐他汀或其盐，或者包含0.5~4g的EPA-E和0.8~20mg的瑞舒伐他汀或其盐。
(1-12)根据(1-1)至(1-11)中任一项所述的医药组合物，其特征在于，以任意顺序混合a)至e)。
(1-13)根据(1-1)至(1-12)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物静置时，医药组合物的外观为澄清。
(1-14)根据(1-1)至(1-13)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物静置时，医药组合物的外观不发生分离或不浑浊。
(1-15)根据(1-1)至(1-14)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物在5℃或者40℃的环境下保存12小时时的医药组合物的外观为澄清。
(1-16)根据(1-1)至(1-15)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物在5℃或者40℃的环境下保存12小时时的医药组合物的外观不发生分离或不浑浊。
(1-17)根据(1-1)至(1-16)中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物的自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性中的至少1者为良好。
(1-18)根据(1-1)至(1-17)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物10μL滴加至37℃的精制水或日本药典溶出试验第1液5mL中，仅以滴加而自然乳化。
(1-19)根据(1-1)至(1-18)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物10μL滴加至37℃的精制水或日本药典溶出试验第1液5mL中，组合物通过搅拌而分散。
(1-20)根据(1-1)至(1-19)中任一项所述的医药组合物，其中，将医药组合物10μL滴加至37℃的精制水或日本药典溶出试验第1液5mL中，不存在油的分离。
(1-21)根据(1-1)至(1-20)中任一项所述的医药组合物，其中，使本发明的医药组合物分散于水等中时的平均乳化滴径为2μm以下、或平均乳化滴径为1.5μm以下、或平均乳化滴径为1.0μm以下、或平均乳化滴径为0.5μm以下、或平均乳化滴径为0.3μm以下。
(1-22)根据(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物，其中，对雄性比格犬在18小时以上禁食条件下以EPA-E计经口给药达到各只600mg的量的(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度(也称血中浓度最大值)为50μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为30μg·hr/mL以上、EPA最高血浆中浓度为50μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为50μg·hr/mL以上、EPA最高血浆中浓度为60μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为60μg·hr/mL以上、或EPA最高血浆中浓度为70μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为70μg·hr/mL以上。
(1-23)根据(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物的用途，其中，对人以EPA-E计在饭前经口给药达到各人1800mg的量的(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度为50μg/mL以上、和/或给药2小时后的EPA血中浓度为10μg/mL以上。
(1-24)根据(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物，其中，对人以EPA-E计在饭前经口给药达到各人1800mg的量的(1-1)至(1-21)中任一项所述的医药组合物，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度为10μg/mL以上、和/或给药0至72小时的EPA血中浓度曲线下面积为250μg·hr/mL以上。
(1-25)根据(1-1)至(1-24)中任一项所述的医药组合物，其中，相对于医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯100质量份，聚氧乙烯蓖麻油为120质量份以下。
(1-26)医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的EPA-E、
b)0.5~6质量%的水、
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、
d)相对于前述EPA-E 100质量份为1至25质量份的卵磷脂、
e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；
且
f)乙醇和/或多元醇为前述自乳化组合物的总量的4质量%以下。
(1-27)医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的EPA-E、
b)0.5~6质量%的水、
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、
d)相对于前述EPA-E 100质量份为1至25质量份的卵磷脂、
e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；
且
f)乙醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下、
g)多元醇为前述自乳化组合物的总量的4质量%以下。
(1-28)医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的EPA-E、
b)0.5~6质量%的水、
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、
d)相对于EPA-E 100质量份为1~25质量份的卵磷脂、
e)作为第二药效成分的相对于前述EPA-E 100质量份为0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐、或相对于前述EPA-E 100质量份为0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐；
且
f)乙醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下、
g)多元醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下。
(1-29)根据(1-28)所述的医药组合物，其选自下述中任一者：匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解或实质上均匀分散于医药组合物的其他成分中的医药组合物；将匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐进行微胶囊化并分散于自乳化组合物中的医药组合物；在包含含有EPA-E的自乳化组合物的胶囊中对匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐进行包衣而得到的医药组合物；在包含含有EPA-E的自乳化组合物的胶囊的剂皮中溶解或分散匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的医药组合物。
本发明的第二方式为下述经胶囊化的医药组合物。
(2-1)经胶囊化的医药组合物，其特征在于，使用(1-1)至(1-29)中任一项所述的医药组合物作为内容液，将其通过硬胶囊和/或软胶囊而胶囊化从而制造。
(2-2)根据(2-1)所述的经胶囊化的医药组合物，其中，刚制造后的硬度为良好。
(2-3)根据(2-1)或(2-2)所述的经胶囊化的医药组合物，其中，刚制造后的硬度为18kgf以上。
(2-4)根据(2-1)至(2-3)中任一项所述的经胶囊化的医药组合物，其中，将制剂放入铝包装中而密封、并在40℃下保管1周时，与保管前相比硬度不会下降6kgf以上。
(2-5)根据(2-1)至(2-4)中任一项所述的经胶囊化的医药组合物，其中，将制剂放入铝包装中而密封、并在40℃下保管1周时，硬度为20kgf以上。
(2-6)根据(2-1)至(2-5)中任一项所述的经胶囊化的医药组合物，其中，将制剂放入铝包装中而密封、并在40℃下保管1周时的硬度为保管前的硬度的60%以上。
(2-7)根据(2-1)至(2-6)中任一项所述的医药组合物，其为选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗剂、饭后高TG血症治疗剂、抗动脉硬化剂、血小板凝集抑制剂、外周循环衰竭治疗剂、心血管事件发病预防剂、炎症性疾病(非酒精性脂肪性肝疾病(以下记作NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(以下记作NASH)等)治疗剂、痴呆症(阿兹海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)进展抑制·治疗剂、抗癌剂和中枢性疾病(抑郁病、抑郁状态、强迫性障害、社交焦虑障害、惊恐障碍等)治疗剂中的至少1种。
本发明的第三方式为下述医药组合物的制造方法。
(3-1)医药组合物的制造方法，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，以任意顺序混合：
a)作为第一药效成分的70至90质量%的EPA-E、
b)0.5~6质量%的水、
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、和
d)相对于EPA-E 100质量份为1至25质量份的卵磷脂
e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；
所得医药组合物中，
f)乙醇和/或多元醇为自乳化组合物总量的4质量%以下。
(3-2)根据(3-1)所述的医药组合物的制造方法，其包括：将前述步骤的a)、b)和/或c)加温至70℃以上并混合的步骤。
此外，除本发明的第三方式之外，还可以举出胶囊剂的制造方法。
(3-3)胶囊剂的制造方法和该胶囊剂，其特征在于，使用通过(3-1)或(3-2)制造的医药组合物作为内容物，将其供于胶囊化步骤。优选为实施以明胶作为主要成分的软胶囊化的软胶囊剂的制造方法和该软胶囊。
本发明的第四方式为下述医药组合物的特定的给药方法的药物。
(4-1)制剂，其用于将前述(1-1)至(1-29)、(2-1)至(2-7)中任一项所述的医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物在空腹时或睡前经口给药。
(4-2)制剂，其用于将通过前述(3-1)或(3-2)中任一项所述的制造方法制造的医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物在空腹时或睡前经口给药。
(4-3)(4-1)或(4-2)所述的制剂，其中，药物为选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗剂、饭后高TG血症治疗剂、抗动脉硬化剂、血小板凝集抑制剂、外周循环衰竭治疗剂、心血管事件发病预防剂、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)治疗剂、抗癌剂和中枢性疾病(抑郁病、抑郁状态、强迫性障害、社交焦虑障害、惊恐障碍等)预防剂、治疗剂、进展防止剂中的至少1种。
(4-4)根据前述(4-1)至(4-3)中任一项所述的制剂，其中，进行1天1次给药。
(4-5)前述(4-1)至(4-4)中任一项所述的制剂的投药和/或使用方法。
(4-6)通过将前述(4-1)至(4-4)中任一项所述的制剂经口给药而提高血浆中的EPA和/或匹伐他汀或瑞舒伐他汀的浓度的方法。
本发明的第五方式为选自下述中的至少1种的疾病的预防、进展防止和治疗方法。
(5-1)选自脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)、饭后高TG血症、抗动脉硬化、血小板凝集亢进、外周循环衰竭、心血管事件发病、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)、痴呆症(阿兹海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)、癌和中枢性疾病(抑郁病、抑郁状态、强迫性障害、社交焦虑障害、惊恐障碍等)中的至少1种的疾病的预防、进展防止和治疗方法，其特征在于，将选自前述(1-1)至(1-29)、(2-1)至(2-7)、(3-1)或(3-2)中的至少1种的医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物对患者经口给药。
(5-2)根据(5-1)所述的疾病的预防、进展防止和治疗方法，其中，前述疾病为脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)。
(5-3)根据前述(5-1)或(5-2)所述的方法，其中，将前述医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物在空腹时或睡前经口给药。
(5-4)根据前述(5-1)至(5-3)中任一项所述的方法，其中，将前述医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物进行1天1次给药。
本发明的第六方式为下述医药组合物。
(6-1)医药组合物，其中，将含有选自前述(1-1)至(1-29)、(2-1)至(2-7)、(3-1)或(3-2)中制造的自乳化组合物中的至少1种作为有效成分的医药组合物或经胶囊化的医药组合物、药物或兽用药物对雄性比格犬在18小时以上禁食条件下以EPA-E计达到各只600mg的量的方式进行经口给药，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度为50μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为30μg·hr/mL以上、EPA最高血浆中浓度为50μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为50μg·hr/mL以上、EPA最高血浆中浓度为60μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为60μg·hr/mL以上、或EPA最高血浆中浓度为70μg/mL以上、和/或给药0至2小时的EPA血中浓度曲线下面积为70μg·hr/mL以上。
(6-2)医药组合物，其中，将选自前述(1-1)至(1-29)、(2-1)至(2-7)、(3-1)或(3-2)中的至少1种的医药组合物或经胶囊化的医药组合物或医药对人以EPA-E计达到各人1800mg的量的方式在饭前经口给药，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度为50μg/mL以上、和/或给药2小时后的EPA血中浓度为10μg/mL以上。
(6-3)医药组合物，其中，将选自前述(1-1)至(1-28)、(2-1)至(2-7)、(3-1)或(3-2)中的至少1种的医药组合物或经胶囊化的医药组合物或医药对人以EPA-E计达到各人1800mg的量的方式在饭前经口给药，进行减去给药前的血浆中EPA浓度的补正而计算出的EPA最高血浆中浓度为10μg/mL以上、和/或给药0至72小时的EPA血中浓度曲线下面积为250μg·hr/mL以上。
发明的效果
本发明的医药组合物含有1天用量的EPA-E和1天用量的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐，为以1天1次的服用即足够的医药组合物。本发明的医药组合物替代乙醇、多元醇而在医药组合物中包含少量的水，通过所述组成而提高了医药组合物的相容性，还进一步减少了所使用的乳化剂，因此对动物(包括人)的安全性优异。此外，由于EPA-E为高含量，因此减少了所使用的乳化剂，服用性优异。
并且，通过在医药组合物中包含水，能够制成降低乙醇、多元醇的含量、或者不含这些的制剂，防止了胶囊覆膜的软化，不发生胶囊的变形。
此外，相容性(外观)、自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性中的至少1者优异，即使在饭前给药、摄取低脂肪食物后的给药的情况下EPA-E也被迅速吸收从而抑制饭后的血清TG增加，或者通过睡前给药而预防服用脂肪酶抑制剂时的必须脂肪酸缺乏。
此外，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的溶解性、在制剂中的稳定性、在消化道内的释放性和被消化道吸收的吸收性中的至少1者优异。
进一步，通过上述的组成，除了在室温的保存之外，即使在低温(例如5℃)、高温(例如40℃)的条件下，医药组合物也不发生分离、白浊，外观良好。
本发明的医药组合物具备至少1种以上的上述优选的性质、优选具备2种以上、进一步优选具备全部性质。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明涉及医药组合物、以该医药组合物作为内容物而进行胶囊化的制剂、其药物、其制造方法和其使用方法等，所述医药组合物中，作为第一药效成分的EPA-E为70至90质量%的范围，以1至29质量%的范围含有特定的乳化剂，相对于EPA-E 100质量份含有1至25质量份的卵磷脂，作为第二药效成分含有匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐，不添加乙醇、多元醇或添加浓度低，且具有自乳化性。
本发明的医药组合物、即以含有EPA-E、水、包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、卵磷脂、和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为特征的医药组合物中，将以含有除匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐以外为特征的组合物称为自乳化组合物。该自乳化组合物示出良好的自乳化性。此外，含有该自乳化组合物、和、匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的本发明的医药组合物也示出良好的自乳化性。
本发明中所称的二十碳五烯酸乙酯是指属于ω3PUFA的二十碳五烯酸(CAS登录号：10417-94-4)的乙酯(CAS登录号：86227-47-6)，可以为合成品、半合成品或天然品中的任一者，也可以为含有这些的天然油的形态。在此，天然品是指从含有二十碳五烯酸类的天然油中通过公知的方法而提取出、经粗提纯、或者将它们进一步高度提纯而得到的物质。半合成品包括通过微生物等生产的二十碳五烯酸类，此外，也包括对该二十碳五烯酸类或者天然的二十碳五烯酸类实施酯化、酯交换等化学处理而得到的物质。本发明中，作为二十碳五烯酸乙酯，可以单独使用这些当中的1种，或者组合使用2种以上。
本发明的医药组合物中使用的原料的二十碳五烯酸乙酯的纯度没有特别限定，通常，作为本医药组合物的全部脂肪酸类中的二十碳五烯酸乙酯的含量，优选为40质量%以上、进一步优选为70质量%以上、进一步优选为80质量%以上、更优选为90质量%以上、尤其更优选为96.5质量%以上、最优选为98质量%以上。EPA优选为高纯度，例如全部脂肪酸类中的EPA类含有比优选为40质量%以上、更优选为60质量%以上、进一步优选为70质量%以上、更进一步优选为80质量%以上、更进一步优选为90质量%以上、尤其优选为98质量%以上。最优选为实质上完全不含DHA、即使含有也例如低于1.0质量%、优选低于0.5质量%、更优选低于0.2质量%的EPA的纯度。
还可以替代本发明的医药组合物中使用的原料的二十碳五烯酸乙酯，使用包含二十碳五烯酸乙酯和二十二碳酸六烯酸乙酯的组合物(例如EPA-E与DHA-E的质量比为3:1~1:3的范围内的混合组合物，或者在该混合组合物中包含与该混合物的质量相比质量更少的其他脂肪酸或其酯、或者甘油三酯等而得到的物质，更具体而言为ω-3脂肪酸乙酯)，同样的与他汀类配合而形成医药组合物。
此外，本医药组合物可以包含亚油酸、γ亚麻酸、二高-γ-亚麻酸等除ω3PUFA类以外的多不饱和脂肪酸、它们的制药学上可允许的盐或酯，但期望花生四烯酸和它们的制药学上可允许的盐或酯含量为少、优选低于2质量%、进一步优选低于1质量%，特别优选为实质上不含花生四烯酸和它们的制药学上可允许的盐或酯的方式。
本发明的医药组合物中的以自乳化组合物的总量作为100质量%时的二十碳五烯酸乙酯的含量为70至90质量%、优选为70至86质量%、进一步优选为72至85质量%、更优选为74至84质量%。
或者，本发明的医药组合物中的以自乳化组合物的总量作为100质量%时的二十碳五烯酸乙酯的含量为70至90质量%、优选为70至86质量%、进一步优选为70至83质量%、更优选为70至80质量%。
该二十碳五烯酸乙酯在日本可以使用能够作为ASO和高脂血症治疗药而获取的含有高纯度EPA-E(96.5质量%以上)的软胶囊剂(商品名Epadel：持田制药公司制)；在美国可以使用能够作为高TG血症治疗药而获取的含有高纯度EPA-E的软胶囊剂(商品名VASCEPA：Amarin)的内容物。
作为本发明中所称的匹伐他汀或其盐，可以举出匹伐他汀(CAS登录号：147511-69-1)、匹伐他汀钙(CAS登录号：147526-32-7)、匹伐他汀钠(CAS登录号：574705-92-3)等，优选为匹伐他汀钙。本发明的医药组合物中使用的匹伐他汀或其盐可以通过例如日本专利第2569746号公报所述的方法等来制造。此外，也可以购入市售的物质来使用。应予说明，匹伐他汀钙在日本作为リバロ片或リバロOD片(商品名；兴和株式会社制)而以医疗用医药品的形式销售。
作为本发明中所称的瑞舒伐他汀或其盐，可以举出瑞舒伐他汀(CAS登录号：287714-41-4)、瑞舒伐他汀钙(CAS登录号：147098-20-2)等，优选为瑞舒伐他汀钙。本发明的医药组合物中使用的瑞舒伐他汀或其盐可以通过例如日本专利第2648897号公报所述的方法等来制造。此外，也可以购入市售的物质来使用。应予说明、瑞舒伐他汀钙在日本作为クレストール片(商品名；アストラゼネカ株式会社制)而以医疗用医药品的形式销售。
本发明中，“聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯”是将脱水山梨糖醇的部分羟基用脂肪酸酯化而得到的脂肪酸酯的聚氧乙烯醚。根据所酯化的脂肪酸而市售了多种化合物，可以例示出例如单月桂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TL-10、Polysorbate 20、Tween 20)、单棕榈酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TP-10V、Polysorbate 40、Tween40)、单硬脂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TS-10MV、Polysorbate 60、Tween 60)、三硬脂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TS-30V、Polysorbate 65)、单异硬脂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TI-10V)、单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TO-10MV、Polysorbate 80、Tween 80)、三油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(NIKKOL TO-30V、Polysorbate 85)等，可以优选地例示出单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇、三油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇，可以更优选地例示出单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。
此外，可以单独使用这些当中的1种，或者组合使用2种以上。本发明中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯以包括如上所述的全部化合物在内的含义来使用。
本发明的医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的含量只要具有本发明的效果则没有特别限定，通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至29质量%、优选为3至20质量%、更优选为5至15质量%、尤其优选为5至9质量%。
或者，本发明的医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的含量只要具有本发明的效果则没有特别限定，通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至29质量%、优选为3至20质量%、更优选为5至20质量%、尤其优选为5至15质量%。
本发明中，“聚氧乙烯蓖麻油”是使蓖麻油与环氧乙烷加成聚合而得到的化合物。根据环氧乙烷的平均加成摩尔数而市售了多种化合物，可以例示出例如平均加成摩尔数为3的NIKKOL CO-3(日光ケミカルズ)、平均加成摩尔数为10的NIKKOL CO-10(日光ケミカルズ)、平均加成摩尔数为20的EMALEX C-20(日本乳液)、平均加成摩尔数为30的EMALEX C-30(日本乳液)、平均加成摩尔数为35的Kolliphor EL(BASF)(聚乙二醇35蓖麻油)、平均加成摩尔数为40的EMALEX C-40(日本乳液)和平均加成摩尔数为50的EMALEX C-50(日本乳液)，优选为Kolliphor EL。此外，可以单独使用这些当中的1种，或者组合使用2种以上。本发明中，聚氧乙烯蓖麻油在没有特别说明的情况下，以包括如上所述的全部化合物在内的含义来使用。
本发明的医药组合物中的聚氧乙烯蓖麻油的含量只要具有本发明的效果则没有特别限定，通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至20质量%、优选为2至15质量%、更优选为3至10质量%、尤其优选为5至9质量%。
或者，本发明的医药组合物中的聚氧乙烯蓖麻油的含量通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至20质量%、优选为2至20质量%、更优选为3至20质量%、尤其优选为5至15质量%。
此外，适合的是，相对于本医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯100质量份，以150质量份以下、优选为140质量份以下、更优选为130质量份以下、进一步优选为120质量份以下、尤其优选为110质量份以下、最优选为100质量份以下的比例包含聚氧乙烯蓖麻油。此外，适合的是，以本医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯与聚氧乙烯蓖麻油的量比为100质量份:5至150质量份、优选为100质量份:10至140质量份以下、更优选为100质量份:20~130质量份以下、进一步优选为100质量份:30~120质量份、尤其优选为100质量份:50至110质量份、最优选为100质量份:80至120质量份的比例来包含。
本发明中，“聚氧乙烯氢化蓖麻油”是使对蓖麻油进行加氢而得到的氢化蓖麻油与环氧乙烷加成聚合而得到的化合物。根据环氧乙烷的平均聚合度而市售了多种化合物，可以例示出例如聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-20、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-40、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-50、日光ケミカルズ)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-60、日光ケミカルズ)和聚氧乙烯(100)氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-100、日光ケミカルズ)，可以优选地例示出聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油。此外，可以单独使用这些当中的1种，或者组合使用2种以上。本发明中，聚氧乙烯氢化蓖麻油在没有特别说明的情况下，以包括如上所述的全部化合物在内的含义来使用。
本发明的医药组合物中的聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量只要具有本发明的效果则没有特别限定，通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至20质量%、优选为2至15质量%、更优选为3至10质量%、尤其优选为5至9质量%。此外，适合的是，相对于本医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯100质量份，以150质量份以下、优选为140质量份以下、更优选为130质量份以下、进一步优选为120质量份以下、尤其优选为110质量份以下、最优选为100质量份以下的比例包含聚氧乙烯氢化蓖麻油。此外，适合的是，以本医药组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油的量比为100质量份:5至150质量份、优选为100质量份:10至140质量份以下、更优选为100质量份:20至130质量份以下、进一步优选为100质量份:30至120质量份、尤其优选为100质量份:50至110质量份、最优选为100质量份:80至120质量份的比例来包含。
本发明的医药组合物的特征在于，作为乳化剂(卵磷脂不计入本发明中规定的乳化剂中，以下皆同)，至少包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。本发明的优选的方式之一中，作为乳化剂，包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、以及聚氧乙烯蓖麻油和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油。此外，另一本发明的优选的方式之一中，作为乳化剂，包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。本发明的医药组合物中，作为乳化剂，可以包含除聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油以外的乳化剂，但其含量以本医药组合物中使用的乳化剂总量作为100质量份时，为20质量份以下、更优选为10质量份以下、进一步优选低于5质量份、特别优选实质上不含。进一步能够包含的乳化剂只要能使前述课题中的至少1者得到满足则没有特别限定，可以举出例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、饱和聚二醇化甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、生育酚-聚乙二醇-丁二酸酯(TPGS)等。
本发明的医药组合物中的乳化剂的总计含量只要具有本发明的效果则没有特别限定，通常以自乳化组合物的总量作为100质量%时为1至29质量%、优选为3至27质量%、更优选为5至27质量%、进一步优选为5至24质量%、尤其优选为10至20质量%。或者优选为8至27质量%、更优选为10至27质量%。此外，相对于EPA-E 100质量份为5至45质量份、优选为10至45质量份、进一步优选为15至35质量份、尤其优选为15至25质量份。
本发明的医药组合物和医药包含少量的水。通常可以认为，在包含疏水性的脂质的医药组合物中添加水，相容性变差。通过在组成中包含水，医药组合物的相容性变得良好，不需要多元醇、乙醇，因此即使不含多元醇、乙醇，外观也澄清、且不发生医药组合物的分离、白浊。
少量的水可以在医药组合物的制备时进行添加，也可以在胶囊化为明胶胶囊等时使明胶覆膜中的水分转移至医药组合物中。只要为本发明中规定的含量范围内，则不依赖于其来源而在本发明的医药组合物中包含。
此外，如果不含多元醇、乙醇，则进行胶囊化时胶囊不会软化、变形，在酒精不耐性患者服用时也不存在因乙醇而导致的副作用。
水以自乳化组合物的总量作为100质量%时优选为0.5~6质量%、更优选为0.5~4质量%、进一步优选为0.5~3质量%。最优选为1~3质量%。或者，优选为0.5质量%以上且低于3质量%、更优选为0.5质量%以上且低于1.5质量%。
本发明中，“卵磷脂”为甘油磷脂中的1种，可以例示出大豆卵磷脂、酶解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂、精制大豆磷脂、氢化大豆磷脂、卵黄卵磷脂、卵黄磷脂、氢化磷脂、源自牛奶的磷脂、高纯度合成磷脂、不饱和磷脂、溶血卵磷脂、磷脂调制粉、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱(精制磷脂酰胆碱、精制卵黄磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、多烯磷脂酰胆碱、氢化精制卵黄磷脂酰胆碱)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油(精制磷脂酰甘油、精制卵黄磷脂酰甘油、氢化磷脂酰甘油)、磷脂酰肌醇、心磷脂、α-甘油磷酰胆碱和精制卵黄鞘磷脂。可以优选地例示出大豆卵磷脂、酶解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和卵黄卵磷脂，可以进一步优选地例示出大豆卵磷脂。此外，可以单独使用这些当中的1种，或者组合使用2种以上。本发明中，卵磷脂在没有特别说明的情况下，以包括如上所述的全部甘油磷脂的含义来使用。应予说明，本发明中，卵磷脂不计入本发明中规定的乳化剂中。
市售了精制大豆卵磷脂(日清オイリオ)、精制卵黄卵磷脂(旭化成ファーマ)、卵黄卵磷脂PL-100M(キューピー)等多种制品。大豆卵磷脂市售了例如ベイシスLP-20B(日清制油)、Lipoid S45、S20(リポイド)等，酶分解卵磷脂市售了例如ベイシスLP-20E(日清制油)、Phospholipon RLPC20(リポイド)等多种制品，也可以获取这些来使用。
本发明的医药组合物中添加的卵磷脂的含量没有特别限定，相对于EPA-E 100质量份，优选为0.5至40质量份、优选为1至40质量份、优选为2至40质量份、优选为3至40质量份、更优选为3至30质量份、进一步优选为3至25质量份、尤其优选为3至20质量份、3.2至17质量份、3.5至15质量份、3.7至17质量份。或者，优选为3至15质量份、更优选为3至12质量份、进一步优选为3至10质量份。最优选为5至10质量份。
卵磷脂以自乳化组合物的总量作为100质量%时优选为2.1~36质量%、更优选为2.1~20质量%、进一步优选为2.1~15质量%。或者，优选为0.5~30质量%、更优选为1~25质量%、进一步优选为1~20质量%、尤其优选为2~15质量%。最优选为2.1~10质量%。
卵磷脂在以自乳化组合物中的乳化剂(卵磷脂不计入本发明中规定的乳化剂中)的总计含量作为100质量份时优选为10~75质量份、更优选为11~60质量份、进一步优选为20~55质量份。最优选为25~35质量份。或者，卵磷脂以自乳化组合物中的乳化剂的总计含量作为100质量份时优选为5~50质量份、更优选为6~40质量份、进一步优选为7~30质量份。最优选为8~30质量份。
卵磷脂以自乳化组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的总计含量作为100质量份时优选为10~150质量份、更优选为20~120质量份、进一步优选为40~90质量份。最优选为50~70质量份。或者，卵磷脂以自乳化组合物中的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的总计含量作为100质量份时优选为10~100质量份、更优选为15~80质量份、进一步优选为15~60质量份。最优选为15~40质量份。
本发明中，“多元醇”为具有在链式脂肪族烃或环式脂肪族烃中的2个以上的碳原子上取代有各1个羟基的结构的多元醇化合物。可以例示出例如乙二醇、丙二醇、三亚甲基二醇、1,2-丁二醇、四亚甲基二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇和五亚甲基二醇等二元醇；甘油、三羟甲基丙烷和1,2,6-己三醇等三元醇；二乙二醇、二丙二醇三乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甘油等多元醇聚合物等，优选为丙二醇或甘油。甘油中还包括浓甘油。本发明中，多元醇在没有特别说明的情况下，以包括如上所述的全部多元醇化合物在内的含义来使用。
本发明的医药组合物中添加的多元醇的含量优选为在将医药组合物填充于胶囊中时不会使胶囊变形的范围。例如，以自乳化组合物总体作为100质量%时，优选在组成中包含不多于4质量%的多元醇。此外，优选组成中的多元醇的含量为4质量%以下、更优选为3质量%以下、进一步优选为2质量%以下、尤其优选为1质量%以下。最优选为0质量%。
本发明的医药组合物中含有的乙醇期望为在胶囊化制造步骤、流通·保存中不会使品质发生变化、且不会使胶囊内容物发生变性的范围，此外，作为1天给药量，期望不超过医药品使用实践的范围。例如，以自乳化组合物总体作为100质量%时，优选在组成中包含不多于4质量%的乙醇。此外，优选组成中的乙醇的含量为4质量%以下、更优选为3质量%以下、进一步优选为2质量%以下、尤其优选为1质量%以下。最优选为0质量%。
此外，医药组合物中包含乙醇和多元醇时，以自乳化组合物总体作为100质量%时，优选在自乳化组合物中以总计含量计包含不多于4质量%的乙醇和多元醇。作为优选的方式，实质上不含乙醇和多元醇。此外，组成中的乙醇和多元醇的总计量优选为4质量%以下、更优选为3质量%以下、进一步优选为2质量%以下、尤其优选为1质量%以下。最优选为0质量%以下。
优选的乙醇浓度可以根据本发明的医药组合物中的EPA-E含量和1天给药量来适当确定。将本发明的医药组合物以EPA-E计1天1800mg来经口给药时，例如在制成EPA-E为75质量%的制剂时，只要乙醇为0.135质量%以下，则不会超过医药品添加物法典所记载的1天最大使用量、即3.26mg。
本发明的医药组合物可以封入胶囊中。胶囊可以选择硬胶囊、软胶囊，优选为软胶囊。软胶囊的形态不必受到限定，优选为转模式软胶囊或无缝胶囊。
本发明的软胶囊中，胶囊覆膜的组成不必受到限定，作为主要成分，可以举出例如明胶、卡拉胶、果胶、普鲁兰多糖、藻酸钠、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等、和各种公知的成分，优选为明胶。作为明胶没有限制，可以使用酸处理明胶、碱处理明胶、两性明胶、化学修饰明胶等公知的明胶，可以使用这些中的1种或2种以上。优选为酸处理明胶或碱处理明胶。明胶的来源不必受到限制，可以为例如牛骨、牛皮、猪骨、猪皮、鱼鳞、鱼皮，优选为牛骨、牛皮、猪骨、猪皮。
作为“明胶”，可以举出在软胶囊剂的制造中通常使用的物质，例如第16修订日本药典(日本药局方)所规定的医药用明胶(明胶和精制明胶)。明胶可以组合使用2种以上。胶囊覆膜可以含有其他增塑剂等。
作为配合在胶囊覆膜中的“增塑剂”，优选为在软胶囊剂的制造中通常使用的物质，例如甘油(例如浓甘油)、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇；山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等糖醇等。这些增塑剂可以组合使用2种以上。其中，优选为甘油、山梨糖醇。此外，还优选使用甘油和山梨糖醇的组合。此时，优选以甘油与山梨糖醇的质量比为1:5~5:1的范围使用，更优选以1:3~3:1的范围使用。
本发明的软胶囊剂、特别是无缝胶囊中，胶囊覆膜液以其重量比计以10:1~1:10的范围含有明胶和增塑剂、更优选以10:1~1:1的范围含有明胶和增塑剂。
胶囊覆膜液与胶囊内容物的重量比通常为10:1~1:10、优选为3:1~1:10。
进一步，根据需要，可以添加在胶囊覆膜中常规使用的各种添加剂、例如氨基酸、柠檬酸、甘油、山梨糖醇、海藻糖等增塑剂、防腐剂、色素；氧化钛等着色剂、有机酸等。
胶囊覆膜用组合物可以通过将明胶和增塑剂、以及根据需要的各种添加剂在常温或加温下混合溶解于水中来制造。
以本发明的医药组合物作为内容液的胶囊优选在刚制造后的硬度为良好，不会因保存而导致硬度降低。硬度的降低不仅会使胶囊变形，而且还变脆，因此胶囊破裂、内容液流出，故而在品质方面不优选。胶囊的是否软化可以通过利用常规的硬度计测定硬度来确认。
本发明的胶囊的刚制造后的硬度为18kgf以上、优选为20kgf以上、更优选为22kgf以上。此外，期望的是，在经密封的铝包装中在40℃下保管1周时，与刚制造后相比硬度实质上未降低、或者硬度不会降低6kgf以上，在40℃下保管1周后的硬度为10kgf以上、优选为15kgf以上、更优选为20kgf以上。
此外，以刚制造后的硬度作为100%时，在经密封的铝包装中在40℃下保管1周时的硬度维持为60%以上、优选为70%以上、更优选为80%以上。进一步优选维持为85%以上、尤其优选为90%以上的硬度。
本发明的医药组合物中使用的EPA-E的给药量和给药期间为对于表现出成为对象的作用而言充分的量和期间，可以根据给药方法、平均1天的给药次数、症状的程度、体重、年龄等适当增减。
具体而言，将EPA-E以0.1~10g/天、优选为0.2~8g/天、更优选为0.3~5g/天、进一步优选为0.3~4g/天分成1至3次给药，根据需要可以将总量分成1次或者多次给药。作为1天的给药次数，优选为1天1次给药。进行1次/天给药时，适当组合1~10个胶囊、优选为1~8个胶囊、更优选为1~6个胶囊、进一步优选为1~4个胶囊、还更优选为1~3个胶囊的含有EPA-E0.5g或1g的软胶囊剂来进行给药。通过适当组合含有EPA-E 1g的软胶囊剂和含有0.5g的软胶囊剂，还可以以0.5g/次、1.5g/次、2.5g/次、3.5g/次、4.5g/次或者5.5g/次的方式进行给药。
此外，还可以服用需要量的以EPA-E计例如含有10mg~300mg、优选为10mg~100mg、更优选为10~75mg、进一步优选为25~50mg的软胶囊、粒状胶囊或无缝胶囊。
EPA-E的吸收会受到餐食影响，因此给药时间优选为饭中至饭后，进一步优选为饭后立即(30分钟以内)给药，本发明的医药组合物的情况中，在空腹时EPA-E的吸收性也优异，因此在除饭中、饭后或者饭后立即以外的时间、例如禁食时(从最后的餐食起经过8小时以上、优选经过10小时以上后)、饭前、紧接饭前、饭间、睡前给药时，对肠道中的吸收能力降低的患者(老年人、肠病患者、肠手术后、晚期癌患者、脂肪酶抑制剂服用时)给药时，或者减少给药量时，也能够表现出本发明的效果。
本发明的医药组合物中使用的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的给药量和给药期间为对于表现出成为对象的作用而言充分的量和期间，可以根据给药方法、平均1天的给药次数、症状的程度、体重、年龄等适当增减。
本发明的医药组合物的一次的处方量中包含的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的配合量没有特别限定，优选配合该药效成分的通常的一天用量的1/10~2倍量，更优选为通常的一天用量的1/3~通常的一天用量的范围，进一步优选为通常的一天用量。在期待因协同效果、配合而提高彼此的吸收性的组合的情况中，适当减量。具体而言，作为匹伐他汀或其盐，可以例示出优选配合0.1mg~8mg、更优选为0.3mg~4mg、进一步优选为1~4mg。在期待因协同效果、配合而提高彼此的吸收性的情况中，作为匹伐他汀或其盐，可以例示出优选配合0.03mg~2.7mg、更优选为0.1mg~1.3mg、进一步优选为0.3~1.3mg。此外，作为瑞舒伐他汀或其盐，可以例示出优选配合0.25mg~40mg、更优选为0.8mg~20mg、进一步优选为2.5~20mg。在期待因协同效果、配合而提高彼此的吸收性的情况中，作为瑞舒伐他汀或其盐，可以例示出优选配合0.08mg~13mg、更优选为0.3mg~7mg、进一步优选为0.8~7mg。
本发明的医药组合物中使用的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的配合量没有特别限定。作为匹伐他汀或其盐，相对于EPA-E 100质量份优选配合0.01~1质量份、更优选为配合0.02~0.8质量份、进一步优选配合0.03~0.7质量份。此外，作为瑞舒伐他汀或其盐，相对于EPA-E 100质量份优选配合0.03~5质量份、更优选为配合0.05~4质量份、进一步优选配合0.08~3.5质量份。在期待因协同效果、配合而提高彼此的吸收性的组合的情况中，适当减量。
本发明的医药组合物的一次的处方量中包含的EPA-E和匹伐他汀或其盐的优选的配合量优选为EPA-E 0.1~5g和匹伐他汀或其盐0.03~8mg、更优选为EPA-E 0.5~4g和匹伐他汀或其盐0.1~4mg、进一步优选为EPA-E 0.5~3g和匹伐他汀或其盐0.3~4mg。
作为具体的组合，可以例示出例如EPA-E 2g和匹伐他汀或其盐4mg、EPA-E 2g和匹伐他汀或其盐2mg、EPA-E 2g和匹伐他汀或其盐1mg、EPA-E 1g和匹伐他汀或其盐4mg、EPA-E1g和匹伐他汀或其盐2mg、EPA-E 1g和匹伐他汀或其盐1mg等，但不限定于这些。
本发明的医药组合物的一次的处方量中包含的EPA-E和瑞舒伐他汀或其盐的优选的配合量优选为EPA-E 0.1~5g和瑞舒伐他汀或其盐0.08~40mg、更优选为EPA-E 0.5~4g和瑞舒伐他汀或其盐0.3~20mg、进一步优选为EPA-E 0.5~3g和瑞舒伐他汀或其盐0.8~20mg。
作为具体的组合，可以例示出例如EPA-E 2g和瑞舒伐他汀或其盐40mg、EPA-E 2g和瑞舒伐他汀或其盐20mg、EPA-E 2g和瑞舒伐他汀或其盐10mg、EPA-E 2g和瑞舒伐他汀或其盐5mg、EPA-E 2g和瑞舒伐他汀或其盐2.5mg、EPA-E 1g和瑞舒伐他汀或其盐40mg、EPA-E1g和瑞舒伐他汀或其盐20mg、EPA-E 1g和瑞舒伐他汀或其盐10mg、EPA-E 1g和瑞舒伐他汀或其盐5mg、EPA-E 1g和瑞舒伐他汀或其盐2.5mg等，但不限定于这些。
作为匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐相对于本发明的医药组合物总量的含量，作为匹伐他汀或其盐，可以举出例如0.01~2质量%，可以优选地举出0.02~1.5质量%，可以进一步优选地举出0.04~1.3质量%，作为瑞舒伐他汀或其盐，可以举出例如0.03~10质量%，可以优选地举出0.05~7.5质量%，可以进一步优选地举出0.1~6.5质量%，但不限定于这些。
本发明的医药组合物优选在服用该医药组合物时，该医药组合物中含有的EPA-E和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐以能够发挥出其药理作用的程度在消化道中迅速被释放·吸收。
此外，可以适当选择组合常规使用的适当的载体或介质、着色剂、香味剂、根据需要的植物油、以及无害性有机溶剂或者无害性溶解助剂、乳化剂、混悬化剂(例如Tween 80、阿拉伯胶溶液)、等渗剂、pH调整剂、稳定化剂、矫味剂、着香剂、保存剂、抗氧化剂、吸收促进剂等添加剂从而制备为适当的医药用制剂。
特别地，二十碳五烯酸为高度不饱和，因此期望含有有效量的选自油溶性的抗氧化剂、例如丁酸酯化羟基甲苯、丁酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯(propyl gallate)、没食子酸丙酯、作为药物可允许的醌、虾青素和α-生育酚等中的至少1种作为抗氧化剂。
作为将本发明的医药组合物中的EPA-E和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐进行配合并制剂化的方法，可以使用通常的ω3PUFA类和他汀的制剂化所涉及的公知的任意方法。具体而言，可以举出：例如按照日本特表2008-533029号公报所述的方法将匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解或者实质上均匀地分散于包含EPA-E的自乳化组合物中的方法；例如按照日本专利4976302号公报所述的方法将匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐进行微胶囊化并分散于包含EPA-E的自乳化组合物中的方法；例如按照日本5628480号公报所述的方法在包含含有EPA-E的自乳化组合物的胶囊中对匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐进行包衣的方法；例如按照国际公开第2012/2464号单行本所述的方法包含含有EPA-E的自乳化组合物的胶囊的剂皮中溶解或分散匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的方法等，优选为将匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解或者实质上均匀地分散于包含EPA-E的自乳化组合物中的方法，尤其优选将匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解于包含EPA-E的自乳化组合物中的方法。
本发明的医药组合物优选外观为良好、且自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性、吸收性、药效成分和制剂的保存稳定性优异。外观优选自乳化组合物不分离、不浑浊、不固化、不析出、为澄清。如果外观不良，则作为药物而不优选，有可能不具有自乳化性等原本需要的性能。
保存温度考虑到医药组合物、将它们进行胶囊化而得到的制剂有可能在寒冷地带、高温环境下使用，优选在低温·高温时外观也为澄清。
自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性优异的医药组合物的情况中，与水接触时迅速分散，形成具有适度的乳化滴径的微乳剂。EPA-E等油的吸收性与乳化滴径的大小相关，通过对其进行测定，可以预测对动物给药时的吸收性是否良好。
本发明中，“平均乳化滴径”是通过粒度分布测定装置(例如Nanotrac，日机装制)，使用水作为分散介质通过标准测定方法(例如归零时间为30秒、测定时间为30秒、测定次数为3次的平均)而测定的乳化组合物中的体积平均直径的值。本发明的医药组合物分散于水等中时的平均乳化滴径只要为2μm以下、为乳化分散性、乳化稳定性或者吸收性优异的范围，则没有特别限定，通常平均乳化滴径可以例示出1.5μm以下、更优选为1.0μm以下、进一步优选为0.5μm以下，最优选地可以例示出0.3μm以下。
本发明的医药组合物为了能够表现出EPA-E、和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的药理作用，期望具备外观优异、自乳化性优异、组合物分散性优异、乳化稳定性优异、保存稳定性(包括常温、低温、高温下的稳定性)优异、吸收性、特别是空腹时的吸收性·吸收速度优异、无论有无餐食吸收性均不变化、患者的服用便利性、减少副作用、或者依从性优异的制剂中的至少任意1者以上的效果。
本发明的医药组合物可以用作动物、尤其是哺乳动物的各种疾病治疗剂，例如脂质异常症(高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高非HDL胆固醇血症、高VLDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高TG血症、高ApoB血症、低ApoAI血症等)治疗剂、饭后高TG血症治疗剂、抗动脉硬化剂、血小板凝集抑制剂、外周循环衰竭治疗剂、心血管事件发病预防剂、炎症性疾病(NAFLD、NASH等)治疗剂、痴呆症(阿兹海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、混合型痴呆症等)进展抑制·治疗剂、抗癌剂和中枢性疾病(抑郁病、抑郁状态、强迫性障害、社交焦虑障害、惊恐障碍等)治疗剂。前述疾病的治疗中，本发明的医药组合物的1天的给药次数没有特别限定，优选为1天1次给药、或者分成1天2次或3次给药，更优选为分成1天1次或2次给药，尤其优选为分成1天1次给药。
此外，前述疾病当中，特别是对脂质异常症、饭后高TG血症的改善或治疗、复发预防；或者代谢综合征、心·脑血管事件、四肢末梢溃疡、坏疽等方面的进展抑制而言是有效的。哺乳动物可以举出例如人；牛、马、猪等家畜动物；犬、猫、兔、大鼠、小鼠等家庭用动物等，优选为人。特别地，在代谢综合征患者等血中脂质增加、表现出胰岛素抵抗性、或者血压上升的脂质异常症患者中，期待显示出脂质异常症、饭后高TG血症的改善或治疗效果。
实施例
接着，示出实施例和比较例，对本发明进一步具体地说明，但本发明不限定于这些。
参考例1
量取水0.06g、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇油酸酯0.36g、聚乙二醇35蓖麻油0.36g、大豆卵磷脂0.22g、EPA-E 4.0g，密封，加温至约70℃并混合，制备自乳化组合物。将自乳化组合物进行氮气置换并密封，至实施评价为止在室温下保存。
参考例2
量取水0.1g、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇油酸酯0.29g、聚乙二醇35蓖麻油0.29g、大豆卵磷脂0.32g、EPA-E 4.0g，密封，加温至约70℃并混合，制备自乳化组合物。将自乳化组合物进行氮气置换并密封，至实施评价为止在室温下保存。
实施例1和实施例2
(1) 量取水2.12g、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇油酸酯18g、聚乙二醇35蓖麻油18g、大豆卵磷脂11g、EPA-E 204.6g，密封，加温至约70℃并混合，制备自乳化组合物。
(2) 称量(1)的自乳化组合物6.3g，针对实施例1添加10mg的匹伐他汀钙、针对实施例2添加40mg的匹伐他汀钙，然后加温至50℃，搅拌，实施超声处理，制备医药组合物。表1中示出医药组合物的处方。将所得医药组合物进行氮气置换并密封，至实施评价为止在室温下保存。
实施例3~8
按照实施例1的方法，以达到表1所述的组成比的方式，称量各成分、混合，制备医药组合物。将所得医药组合物进行氮气置换并密封，至实施评价为止在室温下保存。
将通过前述方法制造的医药组合物和参考例的自乳化组合物封入具有明胶作为主要成分的软胶囊中。
试验例1 ＜外观的评价＞
通过上述制造方法制造医药组合物和参考例的自乳化组合物后，静置，约1小时后评价外观。将相容性优异、组合物达到均匀的情况记作“澄清”，将分离的情况记作“分离”，将为不透明的情况记作“雾浊”。
表1中示出实施例的试验结果。
试验例2 ＜自乳化性的评价＞
针对通过上述制造方法制造的医药组合物和参考例的自乳化组合物，向试验管内的37℃的精制水和日本药典溶出试验第1液各5mL中滴加各医药组合物10μL，针对自乳化性进行评价。将仅滴加就乳化的情况记作良好，将仅滴加无法自然乳化的情况记作不良。接着，在均一条件下轻微搅拌后，评价其性状。针对组合物分散性，将组合物为分散的情况记作良好，将组合物部分未分散而成块残留的情况记作不良。针对乳化稳定性，将不存在油的分离的情况记作良好，将存在油的分离的情况记作不良。应予说明，外观的评价中并非“澄清”的医药组合物不进行评价。
表1中示出实施例的试验结果。
试验例3 ＜乳化滴径的评价＞
使用上述试验例2中得到的乳化组合物约1.5mL，通过粒度分布测定装置(Nanotrac，日机装制)，使用水作为分散介质，测定平均乳化滴径(体积平均直径)。针对参考例1的自乳化组合物，在使用37℃的精制水的试验为0.27μm的平均乳化滴径，在使用37℃的日本药典1液的试验中为0.22μm的平均乳化滴径。针对实施例1~8的医药组合物，也示出相同的行为。
试验例4 ＜严苛条件保管后的外观的评价＞
针对在试验例1中为“澄清”的医药组合物，在5℃或者40℃下静置一晩(约12小时)保管后，评价外观。将相容性优异、组合物达到均匀的情况记作“澄清”，将分离的情况记作“分离”，将为不透明的情况记作“雾浊”。
表1中示出实施例的试验结果。
试验例5 ＜比格犬中的药物动力学＞
将实施例和参考例中制造的医药组合物、自乳化组合物或者胶囊对各个雄性比格犬(2~6年龄，体重8~13kg，马歇尔比格犬3例，北方比格犬3例)6例在禁食条件下经口给药，评价EPA的血中浓度的推移。应予说明，各受试动物为在给药的18小时以上之前禁食，对各动物以EPA-E计给药达到600mg的量的组合物。给药前、给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时进行采血，分离血浆并进行处理后，通过LC/MS/MS(将样品用液相色谱分离、并对其用质量分析分离并测定的方法)测定血浆中的EPA浓度。此外，还作为对照组，给药填充于胶囊中的EPA-E原液。
针对参考例1，由试验结果计算出的最高血浆中浓度(Cmax)为128.7μg/mL、0小时至2小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-2)为97.8μg·hr/mL、0小时至24小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-24)为1036.3μg·hr/mL。应予说明，计算各参数时，进行由各血中浓度减去给药前的血浆中EPA浓度的补正。针对实施例1~8的医药组合物，也示出相同的行为。
试验例6 ＜胶囊的外观＞
针对实施例和参考例中得到的各软胶囊，进行填充、干燥结束后，针对胶囊的颜色、形状和填充液的性状进行目视评价。
针对颜色，将确认到变色的记作不良，针对形状，确认到形变、凹陷等的记作不良，针对填充液的性状，确认到浑浊、分离等的计作不良，均未确认到的记作正常。
参考例1的胶囊的外观为正常。针对填充了实施例1~8的医药组合物的胶囊，也示出相同的行为。
下述表中“-”的记载表示未添加该成分、或未测定。
实施例1为在医药组合物中作为乳化剂包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油、且进一步包含特定范围的卵磷脂、水的组成，匹伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。此外，自乳化性等也优异。此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
应予说明，替代匹伐他汀钙10mg，使用阿托伐他汀钙100mg通过实施例1的方法进行研究，但阿托伐他汀钙不溶解，无法得到良好的外观。
实施例2中，替代实施例1的匹伐他汀钙10mg，使用匹伐他汀钙40mg进行研究。匹伐他汀钙实质上均匀分散，但无法得到完全澄清的外观。能够进行胶囊化等制剂化。
实施例2的医药组合物的自乳化性等也优异。此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
实施例3和4中，针对与实施例1相同的成分，改变了各成分的配合比。任一医药组合物中匹伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。自乳化性也优异，此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
实施例5中，替代实施例1的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇油酸酯，使用三油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇，此外，还改变包括其他成分的配合比。匹伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。自乳化性也优异，此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
实施例6中，替代实施例1的聚乙二醇35蓖麻油，使用作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的HCO-60，此外，还改变包括其他成分的配合比。匹伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。自乳化性也优异，此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
实施例7中，使用瑞舒伐他汀钙，针对除匹伐他汀钙以外与实施例3相同的成分，以与实施例3近似的配合比来进行研究。瑞舒伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。自乳化性也优异，此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
实施例8中，使用瑞舒伐他汀钙，针对除匹伐他汀钙以外与实施例6相同的成分，以与实施例6近似的配合比来进行研究。瑞舒伐他汀钙完全溶解，医药组合物的外观良好。自乳化性也优异，此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，示出良好的吸收。
参考例1为不含匹伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙的自乳化组合物，外观、自乳化性等优异。此外，严苛条件保管后的外观也优异。比格犬中的药物动力学试验中，针对EPA-E也示出良好的吸收。
试验例7 ＜胶囊硬度＞
通过转模法，制造将参考例2的自乳化组合物375mg(均以EPA-E计为300mg)填充得到的软明胶胶囊。通过本方法制造的自乳化型胶囊制剂未确认到胶囊覆膜的变形等。
针对参考例2的胶囊制剂，测定硬度。此外，针对在40℃、相对湿度为75%的条件下保管了1、2、4周的制剂，同样地测定硬度。
参考例2的制剂的初始、在40℃下保管1、2、4周时的硬度(kgf)为28.9、25.5、24.5和27.4。应予说明，初始是指胶囊制造后至评价为止在室温下保管的制剂。此外，制剂被密封于铝包装中并在40℃下保管，因此不受湿度的影响。
在此所述的胶囊的硬度可以通过利用常规的硬度计测定硬度来确认。
将参考例2的自乳化组合物进行胶囊化而得到的制剂在初始的时点下具有20kgf以上的硬度。在密封环境下、40℃下保管1至4周后的硬度几乎无变化。针对填充了实施例1~6的医药组合物的胶囊制剂，也示出相同的行为。另一方面，在包含例如8%左右的作为多元醇的丙二醇的胶囊制剂中，从初始的时点硬度即低，确认到随时间的硬度降低。
试验例8-1 ＜人中的药物动力学(单次给药试验 1800mg给药)＞
将参考例1的胶囊对人(20~40岁且体重为55.0~77.0kg，BMI为18.5以上且低于25.0的健康成人男性)12例在禁食条件下经口给药，评价EPA的血中浓度的推移。对各人将以EPA-E计达到1800mg的量的自乳化组合物在早上空腹时使用水200mL进行单次经口给药。给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、24、48和72小时进行采血。采血后，立刻进行冰冷，在4℃、2000×g下离心分离10分钟，分离血浆并在-20℃以下冷冻保存。通过LC/MS/MS(将样品用液相色谱分离、并对其用质谱分离并测定的方法)测定所得血浆中的EPA浓度。
此外，还在饭后立即的条件下将参考例1的胶囊进行经口给药，同样地进行测定。
此外，作为对照组，将填充于胶囊中的EPA-E原液(是指与参考例1的自乳化组合物为相同的EPA-E用量、且不含乳化剂等的高纯度EPA-E(96.5质量%以上))对人(20~40岁且体重为55.0~77.0kg、BMI为18.5以上且低于25.0的健康成人男性)12例在禁食条件下经口给药，同样地进行测定。
表2中示出由试验结果计算出的最高血浆中浓度(Cmax)、给药后24小时的血浆中浓度(C24)、0小时至72小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-72)、最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、血浆中消失半衰期(t1/2)。应予说明，计算各参数时，进行由各血中浓度减去给药前的血浆中EPA浓度的补正。
试验例8-2 ＜人中的药物动力学(单次给药试验 3600mg给药)＞
试验例8-1中，以同样的方式实施EPA-E的给药量为3600mg的试验。应予说明，对人实施6例。表3中示出由试验结果计算出的最高血浆中浓度(Cmax)、给药后24小时的血浆中浓度(C24)、0小时至72小时的血中浓度曲线下面积(AUC0-72)、最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、血浆中消失半衰期(t1/2)。应予说明，计算各参数时，进行由各血中浓度减去给药前的血浆中EPA浓度的补正。
应予说明，针对将实施例1~8的医药组合物进行胶囊化而得到的制剂，也同样地示出良好的EPA的吸收。
工业实用性
本发明的医药组合物含有1天用量的EPA-E和1天用量的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐，为以1天1次的服用即足够的医药组合物。相容性(外观)、自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性中的至少1者优异，即使在饭前给药的情况下，EPA-E也被迅速吸收，从而抑制饭后的血清TG增加。或者，此外，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的溶解性、在制剂中的稳定性、在消化道内的释放性和被消化道吸收的吸收性中的至少1者优异。
本发明的医药组合物由于不添加多元醇或添加浓度低，因此在流通过程、保存中不发生因多元醇导致的胶囊软化、变形，品质变化的风险低。
或者，此外，即使在低温或高温环境下的保存中，医药组合物也不存在白浊、分离等变性，用作药物时具有能够在寒冷地带、高温地带下保管的品质。

Claims (12)

1.医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、
b)0.5~6质量%的水
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂
d)相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂
e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；
且
f)乙醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下、
g)多元醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份含有0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐，或者相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份含有0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，所述乳化剂还包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，所述乳化剂包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，其中，所述匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为匹伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的医药组合物，其中，所述卵磷脂为大豆卵磷脂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的医药组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚乙二醇35蓖麻油。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物在一次的处方量中包含0.5~4g的二十碳五烯酸乙酯和0.3~4mg的匹伐他汀或其盐，或包含0.5~4g的二十碳五烯酸乙酯和0.8~20mg的瑞舒伐他汀或其盐。
10.医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、
b)0.5~6质量%的水、
c)5~24质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的乳化剂、
d)相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂
e)作为第二药效成分的相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份为0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐、或相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份为0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐；
且
f)相对于所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯100质量份，所述聚氧乙烯蓖麻油为120质量份以下，
g)乙醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下，
h)多元醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下。
11.经胶囊化的医药组合物，其为将下述医药组合物作为内溶液而保持在胶囊中的经胶囊化的医药组合物，所述医药组合物的特征在于，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，含有：
a)作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、
b)0.5~6质量%的水、
c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、
d)相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂
e)作为第二药效成分的相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份为0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐、或相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份为0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐；
且
f)乙醇和/或多元醇为自乳化组合物总量的4质量%以下，
所述医药组合物通过硬胶囊和/或软胶囊而进行胶囊化。
12.根据权利要求11所述的经胶囊化的医药组合物，其特征在于，所述软胶囊的胶囊覆膜包含明胶。
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