CN1222507C - 泛酸钙的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种结晶性泛酸钙的制造方法，是包括使含结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙的均匀混合物吸湿的工序的方法。上述方法，例如包括下述的工序：(1)将结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙混合，从而调制均匀混合物的工序；以及(2)使上述工序(1)制得的均匀混合物吸湿的工序该方法可高效地制造极低吸湿性的结晶性泛酸钙。

Description

泛酸钙的制造方法
技术领域
本发明涉及非吸湿性的结晶性泛酸钙的制造方法。
背景技术
泛酸钙(Calcium Pantothenate：monocalcium bis[(R)-N-(2，4-dihydroxy-3，3-dimethylbutyryl)-β-alaninate]；以下在本说明书中有时简称为「PC」)是日本医药局收录的医药品，广泛用于泛酸缺乏症的预防及治疗和接触皮肤炎、急慢性湿疹等的治疗，该物质易溶于水，在水溶液的状态下加热时，由于水解而降低纯度，故作为大量制造高纯度制品的方法，采用将水溶液喷雾，进行热风干燥而制造非晶质态制品的方法，或者将从甲醇溶液中晶析出的晶体过滤回收后，用温热风干燥而制得非晶制品的方法。但是，非晶制品因吸湿性而在使用时带湿气而潮解，有粉末变硬的问题。
众知，过去，作为泛酸钙的晶体有α-型、β-型及γ-型的晶体，和作为溶剂加成的晶体有4CH3OH·1H2O溶剂化物及一水合物存在(关于这些晶体形态的特定及详细情况参考稻垣等著的Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)。这些之中，4CH3OH·1H2O溶剂化物由于吸湿性且有潮解性，要求开发工业上制造非吸湿性的α-型、β-型或γ-型的晶体、或一水合物的方法。然而，以前没有开发可大量且简便地稳定供给这些非吸湿性晶体的方法。
关于泛酸钙的制造，提出了将用甲醇等有机溶剂使其结晶化的PC溶解于水后浓缩，添加甲醇加热，获得非吸湿性的针状晶(m.p.195～196℃)的方法(Levy，H.et al.，J.Amer.Chem.Soc.，63，pp.2846-2847，1941)、由甲酸溶液获得与上述Levy等不同的晶体(m.p.153.5～154℃)的方法(舟桥等，理化学研究所报告，22，681，1943)、在甲醇溶液中加适当量的水使晶体晶析出的方法(特公昭40-2330号公报)、由含水甲醇溶液体使晶析出旋光物的方法(特公昭49-27168号公报)、由甲醇溶液回收PC的方法(特开昭53-108921号公报)、调制与乳酸镁等的组合物的方法(EP 394022A1)、在从发酵液中的回收中，在约50w/v％左右的高浓度PC水溶液中添加甲醇使之成为90v/v％的方法(EP 822989A1)、及使用转化体制造PC时，在约45-55w/w％左右的高浓度PC溶液中添加甲醇的方法(EP859848A1)。
这些方法均是为析出晶体而使用水与甲醇等醇类溶剂的混合溶剂的方法，不是用单一水的PC溶液制造结晶性PC的方法。在PC的结晶析出中使用甲醇的传统方法，由于残留的甲醇成为问题，所以渴望开发出从水溶液中使PC结晶析出的方法，但由于PC易溶于水，故过去这种尝试基本上未进行。
发明的公开
本发明的课题在于提供高效地制造非吸湿性的结晶性泛酸钙的方法及实质上不含有机溶剂的非吸湿性的结晶性泛酸钙。
本发明人为解决上述的课题潜心研究的结果，发现激烈搅拌按60％(w/w)以上的比例含泛酸钙的过饱和水溶液，通过将获得的粘稠的结晶悬浮液进行干燥，可在工业规模下高效地生产吸湿而不产生潮解的结晶性泛酸钙，并就该发明申请了专利(PCT/JP 99/7215)。本发明人又继续研究，发现通过使含结晶性泛酸钙与非晶质的泛酸钙的混合物吸湿，可高效地制造极低吸湿性的结晶性泛酸钙。本发明是基于这些知识而完成的。
即，本发明是结晶性泛酸钙的制造方法，是提供包括使含有结晶性泛酸钙与非晶质泛酸钙(非晶形泛酸钙)的均匀混合物吸湿的工序的方法的发明。另外，本发明提供可采用上述方法制造的非吸湿性的结晶性泛酸钙。
本发明的方法包括下述的工序：
(1)将结晶性泛酸钙与非晶质泛酸钙混合调制均匀混合物的工序；以及(2)使上述工序(1)制得的均匀混合物吸湿的工序。上述吸湿工序可将均匀混合物静置，也可以增加适当的搅拌。另外，上述吸湿工序为了非晶质泛酸钙结晶成结晶性泛酸钙而在足够的湿度及温度下进行。
另外，本发明提供使非晶质泛酸钙结晶成结晶性泛酸钙的方法，该方法包括在非晶质泛酸钙与结晶性泛酸钙接触的状态下使非晶质泛酸钙吸湿的工序的方法。此外，本发明也提供可采用上述方法制造的非吸湿性的结晶性泛酸钙。非晶质泛酸钙与结晶性泛酸钙的接触状态一般通过调制两者的均匀混合物而可达到，为了非晶质泛酸钙结晶成结晶性泛酸钙，通过在足够的湿度及温度下使所得的均匀混合物吸湿，使得非晶质泛酸钙吸取需要量的水分，均匀混合物全体进行结晶化。
进一步地，本发明提供将结晶性泛酸钙与非晶质泛酸钙混合获得的均匀混合物以及用于制造结晶性泛酸钙的上述均匀混合物的使用。为了非晶质泛酸钙结晶成结晶性泛酸钙，通过在足够的湿度及温度下使该均匀混合物吸湿，可制造结晶性泛酸钙。
附图的简单说明
第1图是表示例1中随着时间向α-型晶体进行结晶的图。
第2图是表示例7中随着时间向β-型晶体进行结晶和水分值变化的图。
第3图是表示温度及湿度与进行结晶化的关系的图。图中，(A)表示关于将α-型结晶PC与非晶质PC等量混合而制得的均匀混合物的结果；(B)表示关于将β-型结晶PC与非晶质PC等量混合而制得的均匀混合物的结果。
第4图是表示关于由例1或例7所得的α-型结晶或β-型结晶构成的泛酸钙的吸湿试验的结果的图。作为对照也示出了关于非晶质泛酸钙的结果。
实施发明的最佳方案
日本特愿2000-188972号(2000年6月23日申请)的说明书中公开的全部内容作为参考也写进本说明书的公开内容中。
本说明书中使用的「结晶性」这一用语，除了实质上完全由晶体构成的物质外，还包括含少量非晶质部分的物质，但泛酸钙完全非晶质的状态(用粉末x射线衍射分析实质上不能确认峰的状态)的物质除外。「结晶性」这一用语，不能解释为排除含有少量非晶部分的物质。另外，所谓「非晶质」意味着在粉末x射线衍射分析中实质上不能确认峰的状态。本说明书中使用的「非吸湿性」这一用语，意味着在40℃、相对湿度75％下24小时后的吸湿量是2％以下，优选是1％以下。
本发明方法提供的泛酸钙是含泛酸钙的非吸湿性晶体的非吸湿性的结晶性物质。采用本发明的方法制造的泛酸钙含有泛酸钙的非吸湿性晶体之中的1种或2种以上，作为整体以结晶性物质的形式存在，作为整体是非吸湿性。采用本发明的方法提供的泛酸钙也可以含有非晶质部分，但为了满足上述定义的非吸湿性的条件，必须含足够量的非吸湿性结晶成分。采用本发明的方法提供的泛酸钙，优选实质上以不含非晶部分的结晶性物质的形式提供。采用本发明的方法制造的泛酸钙是非吸湿性的，这通过通常的吸湿试验可容易地证实。
采用本发明的方法制造的泛酸钙，作为非吸湿性结晶，也可以含有α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶、一水合物结晶、或它们的混合物。采用本发明的方法制造的泛酸钙，作为上述的非吸湿性结晶的混合物而调制时，也可以含有这些的任意的组合物，各晶体的含有率也是任意的。关于这些非吸湿性结晶的特性及分类，在稻垣等人的论文(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)中有详细记载，一般，这些结晶采用粉末X射线衍射及红外吸收光谱法清楚地分辨，可对各自进行鉴定。再者，过去，作为非吸湿性结晶知道的是上述的4种晶体，但也有可能存在不相当于这4种晶体的非吸湿性结晶，采用本发明的方法制造的结晶性泛酸钙也可以含有那样的新型的非吸湿性结晶。另外，泛酸钙的晶体有时产生转变，有时在吸湿工序的条件和搅拌等的制造工序的途中晶形发生变化。
本发明的方法是非吸湿性的结晶性泛酸钙的制造方法，其特征是，包括使含结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙的均匀混合物吸湿的工序。一般来讲，本发明的方法包括下述的工序：
(1)将结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙混合，调制均匀混合物的工序；
以及
(2)使上述工序(1)制得的均匀混合物吸湿的工序。
本发明方法的第1工序是将结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙混合，制造含结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙的均匀混合物的工序。作为结晶性泛酸钙，优选使用非吸湿性的结晶性泛酸钙、例如，可以用非吸湿性的α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶、或一水合物结晶、或这些的任意的混合物。这些之中，优选用α-型或β-型结晶、或它们的混合物。本发明方法中作为原料用的非晶质泛酸钙的制造方法没有特殊限制，例如，可很好地使用采用将水溶液喷雾、热风干燥制造非晶质粉末的方法、或将从甲醇溶液中晶析出的结晶过滤回收后、用温热风干燥制造非晶质粉末的方法制造的非晶质泛酸钙。
作为原料用的泛酸钙尽可能优选精制度高的物料。例如，可以使用采用合成法、发酵法、应用基因重组技术的方法等的方法制造的泛酸钙，通过再结晶或通常的精制手段精制，制造结晶性泛酸钙或非晶质泛酸钙。
将结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙进行混合的方法没有特殊限制，但通常希望采用将调制成粉体状的结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙进行机械性混合的方法制造均匀混合物。作为原料用的结晶性泛酸钙或非晶质泛酸钙的粉体的粒径没有特殊限制，例如，是20～500μm左右。均匀混合物的调制，作为固体、优选作为粉体的混合方法，可采用该行业通用的方法进行。
调制均匀混合物时的温度及湿度没有特殊限制，例如，可在室温下通常的湿度下、例如40～80％RH(％RH表示相对湿度，以下同样。)下进行混合。也可在适宜的加热、加湿状态下进行均匀混合物的调制。也可以按照这样的方法同时进行第2工序。结晶性泛酸钙与非晶质泛酸钙的混合比例没有特殊限制，该行业人员可根据下一个工序的吸湿条件或所要求的结晶性泛酸钙的种类适当地选择。一般，相对于均匀混合物的总重量，使结晶性泛酸钙为10重量％以上、优选为30重量％左右的比例即可。
本发明方法的第2工序，是使含上述工序中制得的结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙的均匀混合物吸湿的工序。一般，该吸湿工序可通过将上述均匀混合物在适宜的温度及湿度下静置、或在适宜的温度及湿度下进行搅拌来进行。为了非晶质泛酸钙结晶成为非吸湿性的结晶性泛酸钙，温度及湿度是在足够的温度及湿度下进行。这样的温度及湿度，该行业人员例如根据均匀混合物的种类和所要求的非吸湿性泛酸钙的种类等，通过进行与本说明书的实施例8一样的试验而可容易地确定。例如，可从室温～80℃左右范围的温度、30～90％RH优选40～80％RH左右的湿度中选择适宜的组合条件。
吸湿时，进行搅拌时的手段没有特殊限制，可以使用通常的机械搅拌装置。为了在工业规模下高效地进行目的物的制造，一般必须搅拌。再者，本说明书中用的「搅拌」这一用语，除了通常的搅拌操作外，还包括可达到与搅拌相同的物理性效果的手段(例如，振动、流动、超声波搅拌等)，需要最广义地解释。
第2工序中制得的非吸湿性的结晶性泛酸钙，优选实际上由非吸湿性的结晶性泛酸钙构成，调制成实质上不含非晶部分的结晶物质为好。再者，有时可获得含有与用于均匀混合物的调制的结晶性泛酸钙不同的种类的结晶性泛酸钙的非吸湿性的结晶性泛酸钙。
上述第2工序虽然不进行干燥等的处理便可获得所要求的非吸湿性泛酸钙，但也可根据需要给予干燥及造粒等的适宜的处理。干燥手段没有特殊限制，可用该行业可利用的干燥机采用适宜的条件进行干燥。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限定于下述的实施例。
例1
把采用已知的方法由甲醇溶液制得的α-型结晶的泛酸钙(PC)作为非吸湿性的PC使用。该α-型结晶PC的粉末X射线衍射与已知的α-型结晶PC(稻垣等，Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097～3102，1976)的峰位置一致。另外，该α-型结晶PC的水分值是1.5～2.5％(卡尔-费歇法)。
用喷雾干燥机干燥泛酸钙水溶液，获得非晶质PC。该非晶质PC的水分值是2～3％(卡尔费歇法)，测定粉末X射线衍射，结果没观测到实质上的峰。
作为X射线衍射装置使用理学电机有限公司MultiFlex 2KW(水平型测角仪)，X射线衍射测定使用下述的条件。
X射线管球靶：Cu
管电压：40KV  管电流：20mA
X射线的单色化：单电量计法(モノクロメ一タ法)+PHA(脉冲幅度分析机微分方式)
狭缝：发散狭缝1°
      散射狭缝1°
      受光狭缝0.15mm
取样间隔：0.02°
扫描速度：5°/分钟
测定使用样品转换器(ASC-6A)、旋转速度为60rpm。样品保持器是在贯通形试料板中填充样品0.8g，或采用带底形试料板(底深型深度约2mm)。把在静置用容器中的全部样品转移到乳钵中，用研杵进行粉碎直到整体没有粗粒为止，用操作说明书所述的方法对各样品保持器进行试料填充。X射线强度Counts值，采用MDI公司(MaterialsData Inc..)制图形处理器软件Jade(Ver.5)Windows版求出各实验到中的峰面积随时间的变化的值。
把α-型结晶PC 75.0g、非晶质PC 75.0g(α-型结晶比例50％)加到1L的茄子型烧瓶中，氮气置换后用旋转蒸发器在50～60rpm下均匀混合1小时。称取该均匀混合物5.0g加到静置用容器(苯乙烯方型箱、材质：抗静电苯乙烯树脂，外部尺寸100×65×28(mm))中，均匀展开。在设定为70℃、80％RH的恒温恒湿器(株式会社ナガノ科学机械制作所制、LH20-11M)内静置装入了晶体的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)。X射线衍射，把7.4°作为α-型结晶的特性衍射线，把16°作为β-型结晶的特性衍射线，求其Counts积分值和水分值随时间的变化。把表示结晶化进行的结果示于第1图。可以证实α-型结晶随着时间的延长而增加。再者，粉末X射线衍射图中的峰位置与稻垣等(Chem.Pharm.Bull，24，pp.3097-3102，1976)报道的结果一致。可以看到水分值先增加后又随时间的延长而减少。
例2
与例1同样地，使α-型结晶的比例为50％，调制均匀混合物，称取5.0g加到静置用容器中均匀展开。在设定为40℃、70％RH的恒温恒湿器内静置装入了晶体的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，测定其Counts积分值和水分值随时间的变化。α-型结晶随时间的延长而增加，并出现β-型结晶特有的峰，证实了β-型结晶的发生及增加。再者，可看出水分值先增加后，又随时间的延长而减少。
例3
采用已知的方法，由泛酸钙的含水乙醇溶液制得β-型结晶PC。通过粉末X射线衍射，可证实与在稻垣等著的Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976报告中的β-型结晶峰位置一致。将该β-型结晶PC与非晶质PC的等量加到茄子型烧瓶中，用旋转蒸发器混合使之为均匀物。将制得的均匀混合物在容器内展开成为厚3～5mm，在40℃、75％RH的条件下静置20小时以上，获得β-型结晶PC。所得β-型结晶的水分值是1.3％(卡尔费歇法)，粉末X射衍射图中的峰位置与稻垣等的报告的结果一致。可看出水分值增加后，又随时间的延长而减少。
例4
把例3制得的β-型结晶PC 75.0g、非晶质PC 75.0g加到1L的茄子型烧瓶中，氮气置换后，用旋转蒸发器在50～60rpm的条件下均匀混合1小时。与例1同样地，称取制得的均匀混合物5.0g加到静置用容器中均匀展开。在设定为60℃、50％RH的恒温恒湿器内静置装入了均匀混合物的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，求其Counts积分值和水分值随时间的变化。可看出β-型结晶随时间的延长而增加。还看出水分值先增加后又随时间的延长而减少。
例5
把β-型结晶PC 45.0g、非晶PC 105.0g(β-型结晶PC的比例30％)加到1L的茄子型烧瓶中，氮气置换后用旋转蒸发器在50～60rpm的条件下均匀混合1小时。与例1同样地，称取制得的均匀混合物5.0g加到静置用容器中均匀展开。在设定为60℃、50％RH的恒温恒温器内静置装入均匀混合物的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，测定其Counts积分值和水分值随时间的变化。可看出β-型结晶随时间的延长而增加。可看出水分值先增加后，随时间的延长而减少。
例6
把β-型结晶PC 75.0g、非晶PC 75.0g(β-型结晶PC的比例50％)加到1L的茄子型烧瓶中，氮气置换后用旋转蒸发器在50～60rpm的条件下均匀混合1小时。与例1同样地，称取制得的均匀混合物5.0g加到静置用容器中均匀展开。在设定为40℃、70％RH的恒温恒湿器内静置装入了晶体的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，测定其Counts积分值和水分值随时间的变化。可看出β-型结晶随时间的延长而增加。可看出水分值先增加后，随时间的延长而减少。
例7
把β-型结晶PC 45.0g、非晶PC 105.0g(β-型结晶PC的比例30％)加到1L的茄子型烧瓶中，氮气置换后用旋转蒸发器在50～60rpm的条件下均匀混合1小时。与例1同样地，称取制得的均匀混合物5.0g加到静置用容器中均匀展开。在设定为40℃、70％RH的恒温恒湿器内静置装入了晶体的容器，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，测定其Counts积分值和水分值随时间的变化。可看出β-型结晶随时间的延长而增加。将结果示于第2图。
例8
与例1同样地将α-型结晶PC与非晶PC等量混合调制均匀混合物。另外，与例3同样地将β-型结晶PC与非晶PC等量混合，调制均匀混合物。将这些均匀混合物与例1同样地在各种的温度及湿度下静置24小时，进行每1小时的粉末X射线衍射及水分测定(卡尔费歇法)，测定其Counts积分值和水分值随时间的变化，研讨非晶PC进行结晶化的温度及湿度的条件。将其结果示于第3图。可看出每种情况，水分值先增加后，随时间的延长而减少。
可以看到，使用α-型结晶PC或β-型结晶PC的所有情况下，在适宜的温度及湿度条件的区域进行结晶化。另外，使用α-型结晶PC的情况下，在高湿度领域完全看不到β-型结晶的成长，只是α-型结晶迅速地成长。使用β-型结晶PC的情况下，在宽的范围内只β-型结晶成长，在最高温且最高湿度的区域可稍微看到α-型结晶的成长。
例9
对由例1制得的α-型结晶组成的PC及由例7制得的β-型结晶组成的PC，在40℃、75％RH的条件下进行吸湿试验。作为对照，对例1用的非晶PC进行同样的试验。将结果示于第4图。由例1制得的α-型结晶组成的PC及由例7制得的β-型结晶组成的PC在7小时后及24小时后的重量变化均是1重量％以下，可证实是非吸湿性。
产业上的利用可能性
根据本发明的方法可有效地制造极低吸湿性的结晶性泛酸钙。

Claims (5)

1.一种结晶性泛酸钙的制造方法，其特征在于，包括下述的工序：
(1)将结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙混合，调制均匀混合物的工序；以及
(2)使上述工序(1)制得的均匀混合物吸湿的工序，
并且其中，均匀混合物中所含的结晶性泛酸钙是α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶或一水合物结晶、或者它们的混合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，在足以使非晶质泛酸钙结晶成为结晶性泛酸钙的湿度及温度下进行吸湿。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的结晶性泛酸钙由α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶或一水合物结晶、或者它们的混合物构成。
4.一种使非晶质泛酸钙结晶成为结晶性泛酸钙的方法，其特征在于，包括在非晶质泛酸钙和作为α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶或一水合物结晶、或者它们的混合物的结晶性泛酸钙接触的状态下使非晶质泛酸钙吸湿的工序。
5.一种含有作为α-型结晶、β-型结晶、γ-型结晶或一水合物结晶、或者它们的混合物的结晶性泛酸钙和非晶质泛酸钙的均匀混合物用于结晶性泛酸钙制造的用途，其中使所述均匀混合物进行吸湿。
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