CN105753858B - 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂 - Google Patents

杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于选择性抑制p27Kip1的分解的新的杂环化合物或其盐。该化合物或其盐由下述式(1)表示(式中，A表示烷基、环烷基、芳基或杂环基，基团A可具有取代基；环B表示5～8元单环式杂环或含有该单环式杂环的稠环，环B可具有取代基；环C表示芳香性环，环C可具有取代基；L表示其主链具有选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5个原子且具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的连接基，连接基L可具有取代基；n为0或1)。

Description

杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
本申请是同名发明名称的中国专利申请第201180032088.X号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP2011/065148，国际申请日为2011 年7月1日。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，其特异性结合泛素蛋白激酶(SCFSkp2) 的组成蛋白Skp2，例如抑制从SCFSkp2复合物中的p27Kip1解离，结果，抑制p27Kip1的泛素化的进行，同时抑制由蛋白酶体引起的p27Kip1的分解，本发明还涉及含有该化合物的p27Kip1泛素化抑制剂(或p27Kip1分解抑制剂)、以及细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂(例如，抗癌剂)。
背景技术
p27Kip1是作为负面调节细胞周期进行的因子的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDK抑制因子)。根据临床研究可知，在恶性度高的癌细胞中由于p27Kip1的分解亢进使p27Kip1的表达量下降。另外启示，癌症的发展、复发、转移和癌症患者的生存率下降与p27Kip1的表达量下降密切相关。
p27Kip1主要通过遍在蛋白-蛋白酶体系被分解而造成表达量下降。更详细地说，p27Kip1的第187个苏氨酸被磷酸化时，p27Kip1从细胞周期调节蛋白-CDK复合物中游离出来，与包括SCF(Skp1/Cullin1/F-box)复合物的泛素蛋白激酶的F-box蛋白质(Skp2)特异性结合。另一方面，通过泛素蛋白激酶复合物中的Rbx1，遍在蛋白结合酶(E2)与泛素蛋白激酶复合物结合，通过该酶，与Skp2结合的p27Kip1被泛素化。通过重复该泛素化反应，泛素化的p27Kip1被蛋白酶体识别而分解。
因此，对于p27Kip1的分解机制，虽然已经明了了分子生物学，但还不知道有效的p27Kip1分解抑制剂。
予以说明，在WO2005/012269(专利文献1)中公开了作为细胞间信使起作用的LPA的生理活性抑制剂，即下述式表示的化合物等。
[化1]
该文献还公开了该化合物作为与LPA受体相关的疾病之一的细胞增殖性疾病的治疗剂或预防剂是有效的。但是，没有记载其与细胞内蛋白质的关系。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/012269(权利要求、实施例)
发明内容
发明要解决的课题
因此，本发明的目的在于提供新的杂环化合物或其盐、p27Kip1的分解抑制剂、p27Kip1的泛素化抑制剂、细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂、及药物组合物。
本发明的另一目的是提供对选择性抑制p27Kip1的分解有效的新的杂环化合物或其盐、p27Kip1的分解抑制剂、p27Kip1的泛素化抑制剂、细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂、及药物组合物。
本发明的再一目的是提供对选择性抑制p27Kip1的泛素化有效的新的杂环化合物或其盐、p27Kip1的分解抑制剂、p27Kip1的泛素化抑制剂、细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂、及药物组合物。
解决课题的手段
作为作用于遍在蛋白-蛋白酶体体系的化合物，由于使蛋白酶体抑制剂VELCADE(注册商标)(Millennium公司制，通用名“硼替佐米”) 发生作用时，蛋白酶体具有分解泛素化的各种底物蛋白质的作用， VELCADE(注册商标)非选择性抑制底物蛋白质的分解。另外，作为NAE (NEDD8活化酶)的抑制剂报道的MLN4924作用于含有Cullin蛋白质作为构成分子的全部Cullin-RING连接酶(CRL)，由此抑制待泛素化的全部底物蛋白质的分解。
因此，本发明人基于上述见解，为了达成上述课题进行了深入的研究，结果发现，多个环通过特定的连接基相互结合而形成的杂环化合物或其盐(1)通过与泛素蛋白激酶(SCFSkp2)的组成蛋白Skp2特异性结合，例如抑制从SCFSkp2复合物中的p27Kip1的解离，由此抑制p27Kip1的泛素化、和伴随该泛素化的由蛋白酶体引起的p27Kip1的分解，(2)由于可以以高活性选择性抑制p27Kip1的分解而恢复p27Kip1的表达量，因此可以避免除p27Kip1以外的蛋白质的非选择性的表达增加，(3)可以诱导 p27Kip1的表达量下降的细胞(癌细胞等)的细胞死亡(细胞凋亡)，从而完成了本发明。
即，本发明的杂环化合物或其盐是下述式(1)表示的化合物或其盐。
[化2]
[式中，A表示烷基、环烷基、芳基、或杂环基，基团A可具有取代基；环B表示5～8元单环式杂环或含有该单环式杂环的稠环，环B可具有取代基；环C表示芳香性环，环C可具有取代基；L表示其主链具有选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5个原子且具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的连接基，连接基L可具有取代基；n为0或1。
条件是，(i)n为0时，环B为含有5～8元单环式杂环的稠环，
(ii)环C为单环式芳烃环时，环C具有取代基，
(iii)连接基L为下述式(1-a1)表示的连接基时，基团A不是 2-甲基氨基嘧啶-4-基，环C不是9-芴基，
[化3]
(iv)连接基L为下述式(1-a2)表示的连接基、且环C为具有卤原子作为取代基的苯环时，环B不是3，4-异唑-二基。
[化4]
(式中，X1表示甲基)]
上述式(1)中，连接基L也可以含有氨酯键[-NH-C(O)-O-或 -O-C(O)-NH-]，例如可以为下述式(1-a1)～(1-a6)的任一个表示的连接基。
[化5]
(式中，X1表示烷基。)
上述式(1)中，基团A为具有选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、和烷硫基的至少1种取代基的芳基或杂环基，例如可以为在2- 位和/或4-位上具有取代基的笨基。
上述式(1)中，环B可以是含有选自氮原子(N)、氧原子(O) 和硫原子(S)的至少1种杂原子作为环构成原子的芳香族杂环。例如，环B可以是选自吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、唑环、异唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、和喹啉环的一种芳香族杂环(特别是噻唑环、异噻唑环或吡唑环等5或6元单环式杂环)。
上述式(1)中，环C表示的芳香性环没有特殊限定，例如为具有取代基的单环式(非稠合)芳烃环、可具有取代基的稠合芳烃环、可具有取代基的单环式(非稠合)或稠合杂环等的情况居多。环C可以是例如下述式(4-a)～(4-c)中的任一种。
[化6]
[式中，Z1表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、N- 烷基取代的氨基(N，N-二烷基氨基等)、或N-酰基取代的氨基(N，N- 二酰基氨基等)；Z2表示烷基、或酰基；Z3表示烷基、或酰基；环C1表示C6-10芳烃环；环C2与G1和G2一起表示含有选自氮原子(N)、氧原子 (O)和硫原子(S)的至少1种杂原子作为环构成原子的5～8元杂环；环C3与相邻的G4一起表示含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子 (S)的至少1种杂原子作为环构成原子的5～8元杂环；G1～G3根据环 C2的芳香性或非芳香性、或与环C3相邻的5元环的芳香性或非芳香性，表示氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、NH、CH、或CH2；G4根据与环C3相邻的5元环的芳香性或非芳香性，表示氮原子(N)、碳原子(C)、或CH；p为1～5的整数，q为0～6的整数。]
予以说明，在与环C3相邻且含有G3和G4的5元环中，虚线表示该 5元环可以是芳香性环或非芳香性(脂肪族性)环。
作为这样的化合物或其盐的具体例，可举出下述式(6-a)～(6-c) 表示的化合物或其盐等。
[化7]
[式中，R1和R2相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、或烷硫基；环B表示噻唑环、异噻唑环或吡唑环，环B可具有选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基和酰基的至少1种取代基； L表示选自上述式(1-a1)～(1-a6)的一种连接基；Za表示羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、N-烷基取代的氨基(N，N-二烷基氨基等)、或N- 酰基取代的氨基(N，N-二酰基氨基等)；Zb表示氢原子、烷基、羟基、或烷氧基；根据环C2的芳香性或非芳香性，G1表示氮原子(N)、CH、或CH2；G2表示氮原子(N)、氧原子(O)、或NH；环C2、环C3、Z2、 Z3和q的定义与上述相同。]
本发明的药物组合物含有上述化合物或其药学上(或生理学上) 可接受的盐和载体。
下述式(1)表示的杂环化合物或其盐与泛素蛋白激酶(SCFSkp2)的组成蛋白Skp2特异性结合，例如，通过抑制p27Kip1从SCFSkp2复合物中解离，可有效抑制p27Kip1的泛素化、和伴随该泛素化的由蛋白酶体引起的 p27Kip1的分解。因此，本发明包括含有上述化合物或其药学(或生理学) 可接受的盐作为有效成分的p27Kip1泛素化抑制剂或分解抑制剂。
[化8]
[式中，A表示烷基、环烷基、芳基、或杂环基，基团A可具有取代基；环B表示5～8元单环式杂环或含有该单环式杂环的稠环，环B可具有取代基；环C表示芳香性环，环C可具有取代基；L表示其主链具有选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5个原子且具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的连接基，连接基L可具有取代基；n为0或1。
条件是，(i)n为0时，环B为含有5～8元单环式杂环的稠环，
(ii)环C为单环式芳烃环时，环C具有取代基。]
进而，下述式(1)表示的杂环化合物或其盐由于可以有效抑制p27Kip1的分解、恢复p27Kip1的表达量，因此可用于细胞增殖性疾病(例如，癌症、风湿病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症、炎症等)的预防和/或治疗。因此，本发明包括含有上述化合物或其药学(或生理学)可接受的盐作为有效成分的细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂。
[化9]
[式中，A表示烷基、环烷基、芳基、或杂环基，基团A可具有取代基；环B表示5～8元单环式杂环或含有该单环式杂环的稠环，环B可具有取代基；环C表示芳香性环，环C可具有取代基；L表示其主链具有选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5个原子且具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的连接基，连接基L可具有取代基；n为0或1。
条件是，(i)n为0时，环B为含有5～8元单环式杂环的稠环，
(ii)环C为单环式芳烃环时，环C具有取代基，
(iii)连接基L为下述式(1-a2)表示的连接基、且环C为具有卤原子作为取代基的苯环时，环B不是3，4-异唑-二基。
[化10]
(式中，X1表示甲基)]
发明效果
本发明的化合物或其盐与泛素蛋白激酶(SCFSkp2)的组成蛋白Skp2 特异性结合，例如通过抑制从SCFSkp2复合物的p27Kip1的解离，可以有效抑制p27Kip1的泛素化、及伴随该泛素化的由蛋白酶体引起的p27Kip1的分解。另外，本发明化合物与蛋白酶体抑制剂等不同，可以选择性抑制 p27Kip1的分解，因此可以避免除了p27Kip1以外的蛋白质的分解或表达增加。进而，本发明的化合物或其盐作用于p27Kip1的表达下降的细胞(例如，癌细胞)时，可以恢复p27Kip1的表达量，诱导细胞死亡(细胞凋亡)，因此可用于细胞增殖性疾病(例如，癌症、风湿病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症、炎症等)的预防和/或治疗。
予以说明，还报道了在p27Kip1的分解亢进的恶性度高的癌细胞中，泛素蛋白激酶(SCFSkp2)的组成蛋白Skp2过度表达。对于这样的高恶性度的癌细胞，本发明的化合物或其盐通过其高的活性，可以与Skp2结合，选择性抑制p27Kip1的泛素化，并有效诱导伴随p27Kip1的表达量增加的细胞凋亡，显示出高的抗癌作用。
附图说明
图1是表示关于实施例9-1的化合物的试验例3的结果的图。
图2是表示关于实施例9-25的化合物的试验例3的结果的图。
图3是表示关于实施例9-94的化合物的试验例3的结果的图。
图4是表示关于实施例9-1的化合物的试验例4的结果的图。
图5是表示关于实施例9-25的化合物的试验例4的结果的图。
图6是表示关于实施例9-94的化合物的试验例4的结果的图。
具体实施方式
上述式(1)中，作为基团A表示的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、2-乙基己基、庚基、辛基等直链或支链的烷基(例如，C1-10烷基、优选C1-6烷基、更优选C1-4烷基) 等。
作为基团A表示的环烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等C3-10环烷基(优选C4-8环烷基、更优选C5-6环烷基)；金刚烷基、降冰片烯基等交联环式环烷基(二或三环烷基等)等。
作为基团A表示的芳基，可举出苯基、萘基等C6-10芳基等。
作为基团A表示的杂环基，可举出具有芳香性或非芳香性5～8元杂环的各种杂环基，例如包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少 1个杂原子的杂环基，例如5或6元杂环基、5或6元杂环与烃环的稠环基等。作为5或6元杂环基，例如可举出，呋喃基(2-或3-呋喃基等) 等含有氧原子作为杂原子的杂环基；噻吩基(2-或3-噻吩基等)等含有硫原子作为杂原子的杂环基；吡啶基(2-、3-或4-吡啶基等)、吡唑基 (吡唑-2-基等)等含有氮原子作为杂原子的杂环基、噻唑基(噻唑-5- 基等)等含有硫原子和氮原子作为杂原子的杂环基等。作为5或6元杂环与烃环(苯环等)的稠环基，例如可举出，苯并噻吩基(或硫茚基) [苯并[b]噻吩-3-基(或硫茚-3-基)等]等含有硫原子作为杂原子的杂环与烃环(苯环等)的稠环基；异喹啉基[异喹啉-1-基等]等含有氮原子作为杂原子的杂环与烃环(苯环等)的稠环基；香豆冉基(coumaryl group)[香豆冉-5-基或香豆冉-7-基等]、亚烷基二氧基苯基[2，3-亚乙基二氧基苯基等C1-4亚烷基二氧基苯基等]等含有氧原子作为杂原子的杂环与烃环(苯环等)的稠环基等。
基团A可具有取代基。作为取代基，可举出卤原子、烷基、环烷基、芳基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、N-取代的氨基等。这些取代基根据需要还可以被取代基(卤原子等)取代而形成卤代烷基、卤代烷氧基等。
作为在基团A上取代的卤原子，可举出氟原子、氯原子等。
作为在基团A上取代的烷基，可举出上述例示的C1-6烷基(优选C1-4烷基)等。作为在基团A上取代的卤代烷基，可举出直链或支链的卤代 C1-6烷基，例如可举出氟甲基(三氟甲基等)、氟乙基(2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等)、氟丙基(3，3，3，2，2-五氟丙基、全氟丙基等)等单至全氟C1-6烷基(优选单至全氟C1-4烷基)、与这些氟烷基相应的氯烷基等。
作为在基团A上取代的环烷基，可举出环戊基、环己基等C3-10环烷基(优选C4-8环烷基、更优选C5-6环烷基)等，作为芳基，可举出苯基、萘基等C6-10芳基等。
作为在基团A上取代的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的烷氧基(例如，C1-10烷氧基、优选C1-6烷氧基、更优选C1-4烷氧基)等。作为在基团A上取代的卤代烷氧基，可举出直链或支链的卤代C1-6烷氧基，例如，氟甲氧基(三氟甲氧基等)、氟乙氧基(2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等)、氟丙氧基(3，3，3，2，2-五氟丙氧基、全氟丙氧基等)等单至全氟C1-6烷氧基 (优选单至全氟C1-4烷氧基)、与这些氟烷氧基相应的氯烷氧基等。
作为在基团A上取代的烷硫基，可举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁基硫基等直链或支链的烷硫基(例如，C1-10烷硫基、优选C1-6烷硫基、更优选C1-4烷硫基)等。
作为在基团A上取代的N-取代的氨基，可举出N-单取代的氨基[例如，N-甲氨基、N-乙氨基等N-烷基氨基(例如，N-C1-6烷基氨基、优选 N-C1-4烷基氨基)、N-乙酰基氨基、N-丙酰基氨基等N-酰基氨基(例如， N-(C1-6烷基-羰基)氨基、优选N-(C1-4烷基-羰基)氨基)等]、N，N- 二取代的氨基[例如，N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基等N，N-二烷基氨基(例如，N，N-二C1-6烷基氨基、优选N，N-二C1-4烷基氨基)、N，N-二乙酰基氨基等N，N-二酰基氨基(例如，N，N-二(C1-6烷基-羰基)氨基、优选N，N-二(C1-4烷基-羰基)氨基)等]等。
作为具有取代基的烷基，可举出具有选自卤原子和芳基的至少1种取代基的烷基，例如，上述例示的卤代C1-6烷基(优选卤代C1-4烷基)、芳基烷基(或芳烷基)[例如，苄基、苯乙基等C6-10芳基C1-6烷基(优选 C6-10芳基C1-4烷基)等]等。
作为具有取代基的环烷基，可举出烷基环烷基[例如，2-甲基环己基、2-乙基环己基等C1-6烷基C5-6环烷基(优选C1-4烷基C5-6环烷基)等] 等。
作为具有取代基的芳基，例如可举出具有选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、和N-取代的氨基的至少1种取代基的芳基(例如，C6-24芳基、优选C6-20芳基、更优选C6-18芳基)等。
具体地，作为单取代的芳基，例如可举出具有选自卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和N-烷基取代的氨基中的1 种取代基的芳基[例如，2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-氟苯基等卤代芳基(卤代C6-10芳基等)；2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基等烷基芳基(C1-6烷基C6-10芳基、优选C1-4烷基C6-10芳基等)；2-或4- 三氟甲基苯基、2-或4-三氯甲基苯基等单至全卤代C1-6烷基C6-10芳基(单至全卤代氟C1-6烷基C6-10芳基、优选单至全卤代氟C1-4烷基C6-10芳基等)； 2-或4-羟基苯基等羟基芳基(羟基C6-10芳基等)；2-或4-甲氧基苯基、 2-或4-乙氧基苯基、2-或4-丙氧基苯基等烷氧基芳基(C1-6烷氧基C6-10芳基、优选C1-4烷氧基C6-10芳基等)；卤代C1-6烷氧基C6-10芳基(单至全氟C1-6烷氧基C6-10芳基、优选单至全氟C1-4烷氧基C6-10芳基等)；4-(N，N- 二甲氨基)苯基等N，N-二烷基氨基芳基(N，N-二C1-6烷基氨基C6-10芳基、优选N，N-二C1-4烷基氨基C6-10芳基等)等]等。
作为二取代的芳基，例如可举出，具有选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、和烷硫基的2种同种或不同种的取代基的芳基[例如， 2，3-、2，4-或3，4-二氯苯基、2，3-、2，4-或3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基等二卤代芳基(二卤代C6-10芳基等)；2，3-、2，4- 或2，5-二甲基苯基等二烷基芳基(二C1-6烷基C6-10芳基、优选二C1-4烷基C6-10芳基等)；2，3-、2，4-、2，6-或3，4-二羟基苯基等二羟基芳基(二羟基C6-10芳基等)；2，3-、2，4-、2，6-或3，4-二甲氧基苯基等二烷氧基芳基(二C1-6烷氧基C6-10芳基、优选二C1-4烷氧基苯基等)；2-甲基-3- (或4-)氯苯基、2-甲基-3-(或4-)氟苯基等烷基-卤代芳基(C1-6烷基-卤代C6-10芳基、优选C1-4烷基-卤代C6-10芳基等)；2-羟基-4-氯苯基、 2-羟基-4-氟苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氟-4-羟基苯基等羟基-卤代芳基(羟基-卤代C6-10芳基等)；2-甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基等烷氧基-卤代芳基(C1-6烷氧基-卤代C6-10芳基、优选C1-4烷氧基-卤代C6-10芳基等)；2-甲基-3- (或4-)羟基苯基、2-羟基-4-甲基苯基等烷基-羟基芳基(C1-6烷基- 羟基C6-10芳基、优选C1-4烷基-羟基C6-10芳基等)；2-甲基-3-(或4-) 甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基等烷基-烷氧基芳基(C1-6烷基-C1-6烷氧基C6-10芳基、优选C1-4烷基-C1-4烷氧基C6-10芳基等)等。
作为具有取代基的杂环基，可举出：包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的杂环(例如，芳香族杂环)且具有选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、和烷硫基的至少1种取代基的杂环的基团(例如，5～8元环、优选5～7元杂环基、更优选5或6元杂环基)等。具体可举出：具有卤原子和/或烷基作为取代基的杂环基，例如，具有卤原子作为取代基的杂环基[例如，卤代吡啶基(3-氯吡啶-2- 基等氯吡啶基、与这些氯吡啶基相应的氟吡啶基等)等含有氮原子作为杂原子的5或6元杂环基；卤代呋喃基(3-氯呋喃-2-基等氯呋喃基、与这些氯呋喃基相应的氟呋喃基等)等含有氧原子作为杂原子的5或6 元杂环基；卤代噻吩基(3-或5-氯噻吩-2-基、3，5-二氯噻吩-2-基等氯噻吩基、与这些氯噻吩基相应的氟噻吩基等)等含有硫原子作为杂原子的5或6元杂环基等]、具有烷基作为取代基的杂环基[例如，烷基吡啶基(3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-3-基等单或二C1-4烷基吡啶基等)、烷基吡唑基((1，4-二甲基)吡唑-2-基等单或二C1-4烷基吡唑基等)等含有氮原子作为杂原子的5或6元杂环基；烷基噻唑基((4-甲基)噻唑-5-基、(2，4-二甲基)噻唑-5-基等单或二C1-4烷基噻唑基等)等含有硫原子和氮原子作为杂原子的5或6元杂环基等]等。
在这些基团A中，优选具有取代基的芳基或杂环基(例如，具有选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、和烷硫基的至少1种取代基的芳基或杂环基等)。在芳基或杂环基上取代的取代基的数目根据芳基或杂环基的种类而不同，例如为1～5个、优选1～4个、更优选1～3个 (例如，1或2个)左右。取代基相对于芳基或杂环基的取代位置没有特殊限制，例如，在为苯基或者5或6元杂环基的情况，取代位置可以为2-、3-、4-位等。上述取代基的数目为2个以上时，上述取代位置包括至少2-和/或4-位的情况居多。
更优选的基团A为具有取代基的C6-10芳基，例如下述式(2)表示的基团。
[化11]
(式中，Ra～Re相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、或烷硫基。条件是，排除Ra～ Re全部为氢原子的情况。)
作为Ra～Re表示的卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或烷硫基，可举出与取代在基团A上的取代基同样的卤原子(氟原子、氯原子等)、C1-4烷基(C1-2烷基等)、氟C1-4烷基(氟C1-2烷基等)、 C1-4烷氧基(C1-2烷氧基等)、氟C1-4烷氧基(氟C1-2烷氧基等)、C1-4烷硫基(C1-2烷硫基等)等。
基团A特别优选一或二取代的芳基(一或二取代的C6-10芳基等)，例如在2-和/或4-位上具有取代基的苯基。即，在上述式(2)中，优选Rb、Rd、和Re为氢原子、Ra和Rc中的至少一方为卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、或烷硫基的基团[例如，Rb、 Rd、和Re为氢原子、Ra，Rc＝(卤原子，卤原子)、(烷基，烷基)、(羟基，羟基)、(烷氧基，烷氧基)、(烷基，卤原子)、(羟基，卤原子)、(烷氧基，卤原子)、(羟基，烷基)、或(烷氧基，烷基)的基团等]。具体地，基团A优选为2，4-二卤代苯基、2，4-二C1-4烷基苯基、2，4-二羟基苯基、2，4-二C1-4烷氧基苯基、2-C1-4烷基-4-卤代苯基、 2-羟基-4-卤代苯基、2-C1-4烷氧基-4-卤代苯基、2-羟基-4-C1-4烷基苯基、 2-C1-4烷氧基-4-C1-4烷基苯基等。
上述式(1)中，n为0或1(基团A不是必须的)，特别优选为1 (具有基团A)。
环B表示的杂环既可以是非芳香性杂环或芳香性杂环，也可以是单环式杂环或稠合杂环。作为环B表示的杂环，没有特殊限定，例如可以是含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)中的至少1个杂原子作为环构成原子的杂环(例如，芳香族杂环)。杂原子的数目没有特殊限定，例如可以为1～4个(优选1～3个、特别是1～2个)左右。
单环式杂环例如为5～8元杂环、优选5～7元杂环、更优选5或6 元杂环。
作为5元的单环式杂环，可举出含有1个杂原子作为环构成原子的杂环(吡咯、呋喃、噻吩等)、含有多个(例如，2～3个)杂原子作为环构成原子的杂环(咪唑、吡唑、三唑等含有氮原子的杂环；唑、异唑、二唑(或呋咱)等含有氧原子和氮原子的杂环；噻唑、异噻唑、噻二唑等含有硫原子和氮原子的杂环等)、这些环的加氢产物等。
作为6元的单环式杂环，可举出含有1个杂原子作为环构成原子的杂环(吡啶、吡喃)、含有多个(例如，2～4个)杂原子作为环构成原子的杂环(哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪等含有氮原子的杂环等)、这些环的加氢产物等。
作为稠合杂环，可举出含有上述单环式5～8元杂环的稠环(例如， 6～15元环、优选8～13元环)，例如，(i)苯环、(ii)C4-8脂肪族烃环或至少含有氧原子作为杂原子的5～8元杂环和(iii)至少含有氮原子作为杂原子的5～8元杂环的稠环[例如，(i)苯环、(ii)环烷烃环(例如，环己烷环等C4-8环烷烃环等)、环烯烃环(例如，环己烯环等C4-8环烯烃环等)、或选自色满环、异色满环、色烯环和异色烯环中的一种5或6元环和(iii)吡咯环的稠环(例如，茚并吡唑、色烯并吡唑等)、这些环的加氢产物等]等。予以说明，稠合杂环可以通过在上述单环式5～8元杂环的相邻位置取代的2个取代基彼此结合而形成。另外，稠合杂环可以通过环A的取代基与上述单环式5～8元杂环的取代基彼此结合而形成(此时，式(1)中的n为0)。
环B的杂原子(特别是氮原子)或碳原子可具有取代基。作为取代基，可举出烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基、N-取代的氨基等。这些取代基根据需要可以进一步被取代基[卤原子、羟基、烷氧基 (直链或支链的C1-4烷氧基等)等]取代，形成卤代烷基、羟基芳基、烷氧基芳基等。予以说明，氨基和N-取代的氨基取代在构成环B的杂环的碳原子上的情况居多。
作为在环B上取代的烷基、环烷基、芳基、或芳烷基，分别可举出与基团A同样的直链或支链的C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基等。
作为在环B上取代的酰基，例如可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等直链或支链的C1-10烷基-羰基(优选C1-6烷基-羰基、更优选C1-4烷基-羰基)；环己基羰基等C3-10环烷基-羰基；苯甲酰基等C6-10芳基- 羰基；苄基羰基等C6-10芳基-C1-4烷基羰基等。
作为在环B上取代的N-取代的氨基，可举出与在基团A上取代的取代基同样的N-单取代的氨基[例如，N-C1-6烷基氨基、N-(C1-6烷基-羰基) 氨基等]、N，N-二取代的氨基[例如，N，N-二C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基-羰基)氨基等]等。
作为在环B上取代的卤代烷基，可举出与基团A同样的直链或支链的卤代C1-6烷基等。另外，作为在环B上取代的羟基芳基，可举出羟基苯基、羟基萘基等羟基C6-10芳基等，作为烷氧基芳基，可举出甲氧基苯基、甲氧基萘基、乙氧基苯基、乙氧基萘基等C1-6烷氧基C6-10芳基等。
在这些取代基中，优选烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基芳基、烷氧基芳基、酰基。作为上述烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等C1-4烷基。作为上述卤代烷基，优选三卤代甲基等卤代C1-4烷基 (例如，单至全氟C1-3烷基(例如，单至全氟C1-2烷基)。作为上述环烷基，优选环丙基等C3-6环烷基。作为上述芳基，优选苯基等C6-10芳基。作为上述芳烷基，优选苄基等C6-10芳基C1-4烷基(例如，C6-10芳基C1-2烷基)。作为上述羟基芳基，优选羟基苯基等羟基C6-10芳基。作为上述烷氧基芳基，优选甲氧基苯基等C1-4烷氧基C6-10芳基(例如，C1-2烷氧基C6-10芳基)。作为上述酰基，优选乙酰基等C1-4烷基-羰基(例如，C1-2烷基- 羰基)。
上述取代基的取代位置没有特殊限定，根据环B的种类而不同，例如，以氮原子为基准，可以为1-、2-、3-位等，以硫原子或氧原为基准，可以为3-、4-位等。取代位置至少包括1-和/或4-位的情况居多。
在环B中A和L的键合位置没有特殊限定，可以是邻位，也可以是非邻位(例如，以杂原子为基准，为2，4-位、2，5-位、3，5-位、3，6- 位等)，为2，5-位、3，5-位的情况居多。
优选的环B为吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、唑环、异唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环。具体可举出下述式(3-1)～(3-18)表示的基(连接单位或连接单元) 等。
[化12]
予以说明，在上述式(3-1)～(3-18)中，左端可以连接连接基L，右端可以连接环A，左端可以连接环A，右端可以连接连接基L。这些环可具有取代基。即，与构成上述环的碳原子和/或氮原子键合的氢原子可以被上述例示的取代基(例如，烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基等)取代。作为这样的未取代的环B和具有取代基的环B，优选下述式(3-a)～(3-p)的任一个表示的基团。
[化13]
(式中，Y表示氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或酰基。)
予以说明，在上述式(3-a)～(3-p)中，优选左端连接环A，右端连接连接基L。
在上述式(3-a)、(3-b)、(3-d)、(3-f)、(3-h)、(3-i)、 (3-m)、和(3-n)中，作为基团Y表示的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或酰基，分别可举出与上述环B上取代的取代基所例示的相同的基团，例如可举出C1-4烷基、卤代C1-4烷基(氟代C1-4烷基等)、 C3-6环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-4烷基-羰基等。基团Y为烷基、酰基的情况居多。
作为更优选的环B，为含有2个以上杂原子作为环构成原子、且至少1个杂原子为氮原子的5元杂环，特别是可具有取代基(烷基、酰基等)的噻唑环、异噻唑环、或吡唑环[例如，上述式(3-a)、(3-b)、或(3-f)表示的环等]。
在上述式(1)中，环C表示的芳香性环没有特殊限定，既可以是烃环，也可以是杂环。
作为芳香族烃环，可举出单环或稠环式芳烃环(例如，稠合二至四环式芳烃环)，例如，苯、茚满、茚、萘、芴、菲、蒽等C6-24芳烃环(优选C6-20芳烃环、更优选C6-18芳烃环)等。
芳香族杂环没有特殊限定，通常含有选自氮原子(N)、氧原子(O) 和硫原子(S)的至少1个杂原子作为环构成原子。芳香族杂环既可以是非稠环(单环式杂环)，也可以是稠环(杂环和杂环的稠环、烃环和杂环的稠环)。
作为非稠环，可举出5～8元杂环、优选5～7元杂环、更优选5或 6元杂环。作为代表性的非稠环，可举出吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪等含有氮原子作为杂原子的5或6 元环；呋喃等含有氧原子作为杂原子的5或6元环；噻吩等含有硫原子作为杂原子的5或6元环；唑、异唑、嗪等含有氮原子和氧原子作为杂原子的5或6元环；噻唑、异噻唑、噻嗪等含有氮原子和硫原子作为杂原子的5或6元环等。
作为稠环，可举出至少含有5～8元单环式杂环(例如，5～7元杂环、特别是5或6元杂环)的稠环(例如，6～15元环、优选8～13元环)。具体地可举出，包含含有氮原子作为杂原子的5或6元单环式杂环的稠环[例如，吲哚、二氢吲哚、异吲哚、异二氢吲哚、吲嗪、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹嗪、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮萘、喋啶等二环式稠环；咔唑、吖啶、吩嗪、苯并噌啉(或非那宗)、苯并吡咯并咪唑、苯并咪唑并吡啶、苯并咪唑并氮杂等三环式稠环等]、包含含有氧原子作为杂原子的5或6元单环式杂环的稠环[例如，苯并呋喃、异苯并呋喃、香豆冉、香豆素、色烯、异色烯、色满、异色满、亚烷基二氧基苯(亚甲基二氧基苯等C1-4亚烷基二氧基苯)等二环式稠环；二苯并呋喃、呫吨等三环式稠环等]、包含含有硫原子作为杂原子的5或6元单环式杂环的稠环[例如，苯并噻吩 (或硫茚)、亚烷基二硫代苯(亚甲基二硫代苯等C1-4亚烷基二硫代苯) 等二环式稠环；二苯并噻喃、噻蒽等三环式稠环等]、包含含有氮原子和氧原子作为杂原子的5或6元单环式杂环的稠环[例如，苯并唑等二环式稠环；吩嗪、氧杂二氮杂芴(或苯并咪唑并吗啉)等三环式稠环等]、包含含有氮原子和硫原子作为杂原子的5或6元单环式杂环的稠环[例如，苯并噻唑啉、苯并噻唑等二环式稠环；吩噻嗪、硫杂二氮杂芴等三环式稠环等]、包含含有氧原子和硫原子作为杂原子的5或6 元单环式杂环的稠环[例如，吩噻环等三环式稠环等]、或这些环的加氢产物等。这些稠合杂环中，为苯环和含有选自氮原子(N)、氧原子 (O)和硫原子(S)的至少1个杂原子的杂环(例如，5～15元环、优选5～10元环)的稠环[例如，苯环和5～8元单环式杂环的二环式稠环、苯环和6～15元(例如，7～13元、优选8～10元)的二环式杂环的稠环(苯环和2种同种或不同种的5～8元单环式杂环的三环式稠环等) 等]的情况居多。
环C可具有取代基。予以说明，环C为单环式芳烃环(例如，苯环等)时，从药理活性的观点考虑，具有取代基的情况居多。即，环C为具有取代基的单环式芳烃环、可具有取代基的稠环式芳烃环、可具有取代基的单环式或稠环式杂环的情况居多。
作为取代基，可举出卤原子、烷基、环烷基、芳基、羟基、烷氧基、羧基、酰基、氨甲酰基、N-取代的氨甲酰基、二羟基硼基、巯基、烷硫基、磺酸基、氨基、N-取代的氨基、氰基、硝基、杂环基等。这些取代基根据需要可以进一步被取代基[卤原子、芳基(C6-10芳基等)、羟基、烷氧基(直链或支链的C1-4烷氧基等)、巯基、烷硫基(直链或支链的 C1-4烷硫基等)等]取代，形成卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、巯基烷基、烷硫基烷基等。
作为取代在环C上的卤原子、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、或酰基，分别可举出与基团A或环B上取代的取代基同样的卤原子(氟原子、氯原子等)、直链或支链的C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基-羰基等。
作为取代在环C上的N-取代的氨甲酰基，可举出N-单C1-6烷基氨甲酰基、N-单C1-6酰基-氨甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨甲酰基、N，N-二C1-6酰基-氨甲酰基等。
作为取代在环C上的烷硫基，可举出与在基团A上取代的取代基同样的直链或支链的C1-6烷硫基(优选C1-4烷硫基)等。
作为取代在环C上的N-取代的氨基，可举出与在基团A上取代的取代基同样的N-单取代的氨基[例如，N-C1-6烷基氨基、N-(C1-6烷基-羰基) 氨基等]、N，N-二取代的氨基[例如，N，N-二C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基-羰基)氨基等]等。
作为取代在环C上的杂环基，可举出具有芳香性或非芳香性5～8 元杂环(例如，5～7元环、优选5或6元环)的各种杂环基、例如可举出包括含有选自氮原子、氧原子、硫原子和硼原子的至少1个杂原子的 5或6元杂环的基团[吗啉基(4-吗啉基等)等含有氮原子和氧原子作为杂原子的5或6元杂环基；1，3，2-二氧杂硼烷-2-基等含有硼原子和氧原子作为杂原子的5或6元杂环基等]等。
作为取代在环C上的卤代烷基、卤代烷氧基、或芳烷基(芳基烷基)，分别可举出与基团A或环B上取代的取代基同样的直链或支链的卤代 C1-6烷基、(优选卤代C1-4烷基)、直链或支链的卤代C1-6烷氧基(优选二氟甲氧基、三氟甲氧基等单至全氟C1-4烷氧基、与这些氟C1-4烷氧基相应的氯C1-4烷氧基等)、C6-10芳基C1-6烷基(优选C6-10芳基C1-4烷基)等。
作为取代在环C上的芳基氧基，可举出苯氧基、萘氧基等C6-10芳基氧基等，作为芳烷基氧基，可举出苄氧基、苯乙基氧基等C6-10芳基C1-6烷基氧基(优选C6-10芳基C1-4烷基氧基)等。
作为取代在环C上的羟基烷基，可举出羟基甲基、2-羟基乙基、3- 羟基丙基等羟基直链或支链C1-6烷基(优选羟基C1-4烷基)等。
作为取代在环C上的烷氧基烷基，可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等直链或支链的C1-6烷氧基C1-6烷基(优选C1-4烷氧基C1-4烷基等)等。
作为取代在环C上的烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等直链或支链的C1-6烷氧基-羰基(优选C1-4烷氧基-羰基等)等。
作为取代在环C上的巯基烷基，可举出与上述羟基烷基相对应的巯基直链或支链C1-6烷基等，作为烷硫基烷基，可举出与上述烷氧基烷基相应的直链或支链的C1-6烷硫基C1-6烷基等。
作为具有取代基的单环式或稠环式芳烃环，例如可举出具有选自卤原子、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、二羟基硼基、羧基、烷氧基羰基、巯基、烷硫基、硝基、氨基、N-取代的氨基、和杂环基中的至少1种取代基的芳烃环(苯、萘等C6-24芳烃环)等。
予以说明，取代基的组合没有特殊限定，在二取代的芳烃环的情况下，例如可以是选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、二羟基硼基、和硝基的2种同种或不同种的取代基。另外，在三取代的芳烃环的情况下，取代基的组合例如可以是选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基的3种同种或不同种的取代基。取代基的取代位置没有特殊限定，例如，在为单取代的苯的情况下，可以为2-、3-、4-位等，在为二取代的苯的情况下，可以为2，3-、2，4-、2，5-、3，4-、3，5-位等，在为三取代的苯的情况下，可以为2，3，4-、3，4，5-位等。
作为具有取代基的单环式杂环，可举出具有选自羟基、烷氧基(C1-6烷氧基等)、巯基、和烷硫基(C1-6烷硫基等)的至少1种取代基的5～ 8元杂环{例如，含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的 5或6元杂环[例如，烷氧基吡啶(2-甲氧基吡啶等C1-4烷氧基吡啶等) 等]}等。
作为具有取代基的稠合杂环，可举出具有选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、和酰基的至少1种取代基的上述稠合杂环等。
这些环C中，优选至少具有苯骨架的单环或稠环，例如可以为下述式(4-a)～(4-c)的任一个。
[化14]
[式中，Z1表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、N- 烷基取代的氨基、或N-酰基取代的氨基；Z2表示烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或酰基；Z3表示烷基、羟基、烷氧基、或酰基；环C1表示C6-10芳烃环；环C2与G1和G2一起表示含有选自氮原子(N)、氧原子(O) 和硫原子(S)的至少1种杂原子作为环构成原子的5～8元杂环；环C3与相邻的G4一起表示含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S) 的至少1种杂原子作为环构成原子的5～8元杂环；G1～G3根据环C2的芳香性或非芳香性、或与环C3相邻的5元环的芳香性或非芳香性，表示氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、NH、CH、或CH2；G4根据与环 C3相邻的5元环的芳香性或非芳香性，表示氮原子(N)、碳原子(C)、或CH；p为1～5的整数，q为0～6的整数。]
予以说明，在上述式(4-c)中，下述表示的化学键
[化15]
表示单键或双键。
在上述式(4-a)中，作为环C1表示的芳烃环，可举出苯、萘等C6-10芳烃环等。
作为Z1表示的卤原子、烷基、烷氧基、烷硫基、N-烷基取代的氨基、 N-酰基取代的氨基，分别可举出与上述环C上取代的取代基所例示的相同的卤原子(氟原子、氯原子等)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 N-C1-6烷基取代的氨基、N-(C1-6烷基-羰基)取代的氨基等。予以说明，在p为2以上的整数的情况下，Z1的种类可以彼此相同或不同。
Z1的取代数p为1～5、优选1～4、更优选1～3(例如，1～2)左右。另外，Z1的取代位置没有特殊限定。例如，在环C1为苯环时，Z1的取代位置可以为2-、3-、4-、5-位，至少优选为3-和/或4-位(特别是至少为4-位)。
作为上述式(4-a)表示的基团，例如优选下述式(4-a2)表示的基团。
[化16]
(式中，Za表示羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、N，N-二烷基氨基、或N，N-二酰基氨基；Zb表示氢原子、烷基、羟基、或烷氧基。)
在上述式(4-a2)中，作为Za表示的烷氧基、烷硫基、N，N-二烷基氨基、或N，N-二酰基氨基，可举出与上述例示的基团同样的C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基)、C1-6烷硫基(优选C1-4烷硫基)、N，N-二C1-6烷基氨基(优选N，N-二C1-4烷基氨基)、N，N-二(C1-6烷基-羰基)氨基[优选 N，N-二(C1-4烷基-羰基)氨基]等。作为Zb表示的烷基、或烷氧基，可举出与上述例示的基团同样的C1-6烷基(优选C1-4烷基)、C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基)等。
予以说明，Za为羟基或烷氧基时，Zb为烷基、羟基、或烷氧基的情况居多。
在上述式(4-b)中，环C2为含有G1和G2作为环构成原子的5～8 元的杂环(例如，5～7元杂环、优选5或6元杂环)，通常为含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)的至少1个杂原子作为环构成原子的杂环。作为环C2，例如可以为与上述例示的二环式稠合杂环相应的环[即，从由苯环与含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子 (S)的至少1个杂原子作为环构成原子的杂环形成的稠环(例如，吲哚、吲哚啉、异吲哚、异吲哚啉、吲唑、苯并咪唑、笨并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪等含有氮原子的杂环；苯并呋喃、异苯并呋喃、香豆冉、香豆素、色烯、异色烯、色满、异色满、亚烷基二氧基苯等含有氧原子的杂环等)中除去苯环后的残基]。
在上述式(4-c)中，环C3为含有G4作为环构成原子的5～8元环(例如，5～7元环)，通常为含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子 (S)的至少1个杂原子作为环构成原子的杂环。作为环C3，例如可以为与上述例示的三环式稠合杂环相应的环{从末端具有苯骨架且由苯环、5元的单环式同素环或杂环、和5～8元的单环式杂环形成的三环式稠合杂环[例如，由苯环与选自咪唑环、吡咯环、吡啶环、氮杂环和吗啉环中的一种环形成的稠环(苯并吡咯并咪唑、苯并咪唑并吡啶、苯并咪唑并氮杂苯并咪唑并吗啉等)、或这些环的加氢产物等]等中除去苯环和与苯环相邻的5元环而得到的残基等}。
作为Z2和Z3表示的烷基或酰基，分别可举出与上述取代在环C上的取代基所例示的相同的C1-6烷基(优选C1-4烷基)、C1-6烷基-羰基(优选 C1-4烷基-羰基)等。作为Z2表示的羟基烷基、烷氧基烷基，分别可举出与上述取代在环C上的取代基所例示的相同的羟基C1-6烷基(优选羟基 C1-4烷基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(优选C1-4烷氧基C1-4烷基)等。作为Z3表示的烷氧基，可举出与上述取代在环C上的取代基所例示的相同的C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基)等。作为这些取代基Z2和Z3，为烷基、酰基等的情况居多。予以说明，q为2以上的整数时，取代基Z2(或Z3)的种类可以相同或不同。
Z2(或Z3)的取代数目q例如为0～6、优选0～4、更优选0～3左右，特别是0～2左右。
作为上述式(4-b)表示的基团，可举出包括由苯环与含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)的至少1个杂原子作为环构成原子的5～8元单环式杂环形成的稠环的基团，例如，由苯并呋喃基(苯并呋喃-5-基等)、香豆冉基(coumaryl group)(香豆冉-5-基等)、香豆素基(香豆素-5-基等)、亚烷基二氧基苯基(3，4-亚甲基二氧基苯基等C1-4亚烷基二氧基苯基等)等含有氧原子作为杂原子的5或6元杂环与苯环形成的稠环基；由吲哚基[例如，吲哚-4-(或5-、6-、7-) 基等]；烷基吲哚基[例如，1-甲基吲哚-5-(或6-)基等C1-4烷基吲哚基等]、吲唑基[1H-(或2H-)吲唑-5-(或6-)基等]、烷基吲唑基[例如，1-甲基(或1-乙基)-1H-吲唑-5-基、1-甲基(或1-乙基)-1H-吲唑-6-基、2-甲基(或2-乙基)-2H-吲唑-5-基等C1-4烷基吲唑基等]、苯并咪唑基[例如，苯并咪唑-5-基等]、烷基苯并咪唑基[例如，1-甲基 (或1-乙基、1-丙基、1-异丙基)苯并咪唑-5-基、1，2-二甲基苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-乙基-苯并咪唑-5-基、1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5- 基等单或二C1-4烷基苯并咪唑基等]、苯并三唑基[例如，苯并三唑-5- 基等]、烷基苯并三唑基[例如，1-甲基(或1-乙基)苯并三唑-5-基等C1-4烷基苯并三唑基等]、喹啉基[例如，喹啉-6-基等]、喹喔啉基[例如，喹喔啉-6-基等]、烷基喹喔啉基[例如，2，3-二甲基喹喔啉-6-基等单或二C1-4烷基喹喔啉基等]等含有氮原子作为杂原子的5或6元杂环与苯环形成的稠环基；由苯并唑基[例如，苯并唑-6-基等]、二氢苯并嗪基[例如，2，3-二氢-1，4-苯并嗪-6-基等]等含有氮原子和氧原子作为杂原子的5或6元杂环与苯环形成的稠环基等。
作为上述式(4-c)表示的基团，可举出由苯环、含有选自氮原子 (N)、氧原子(O)和硫原子(S)的至少1个杂原子的5元的单环式杂环、与含有选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)的至少1 个杂原子的5～8元的单环式杂环形成的稠环基，例如，由苯环、咪唑环、与选自吡咯环、吡啶环、氮杂环和吗啉环的一种环形成的稠环基 {例如，包括2，3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1，2-a]咪唑基等苯并吡咯并咪唑基或其加氢产物的基团；包括1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并 [1，2-a]吡啶基等苯并咪唑并吡啶基或其加氢产物的基团；包括7，8，9，10-四氢-6H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]氮杂基等苯并咪唑并氮杂基或其加氢产物的基团；包括3，4-二氢-1H-2-氧杂-4a，9-二氮杂芴基等 2-氧杂-4a，9-二氮杂芴基或其加氢产物的基团等}等。
上述式(4-b)或(4-c)表示的基团中，优选下述式(4-b2)或(4-c2) 表示的基团。
[化17]
[式中，环C2与G1和G2一起表示含有选自氮原子(N)和氧原子(O) 的至少1个(例如，1～3个左右)杂原子作为环构成原子的5～8元杂环(例如，5～7元杂环、优选5或6元杂环)；环C3与相邻的G4一起表示含有选自氮原子(N)和氧原子(O)的至少1个(例如，1～2个左右)杂原子作为环构成原子的5～8元杂环(例如，5～7元杂环)；G2根据环C2的芳香性和非芳香性，表示氧原子(O)、氮原子(N)、或 NH；G4表示氮原子(N)；基团Z2、基团Z3、G1、G3和q的定义与上述相同。]
予以说明，在上述式(4-c2)中，虚线表示与环C3相邻且含有G3和G4的5元环为芳香性环或非芳香性(脂肪族性)环。
作为上述式(4-b2)或(4-c2)表示的基团，具体可举出下述式 (4-b3)～(4-b6)、(4-c2)、(4-c3)表示的基团等。
[化18]
[式中，G5表示N、NH、S、O、CH、或CH2，G6表示N、NH、S、或O， G7表示N或NH，G8表示N、NH、S、或O，G9～G11表示N或NH，G12表示 CH或N，G13表示N，G14表示NH、O、S、或CH2]
上述式(4-b3)～(4-b6)、(4-c2)、和(4-c3)表示的基团可具有取代基。即，与构成上述环的碳原子和/或氮原子键合的氢原子可以被上述例示的取代基(例如，烷基、酰基等)取代。
上述式(4-b2)表示的基团中，优选G1为氮原子(N)、CH、或 CH2的基团，上述式(4-c2)表示的基团中，优选G3为氮原子(N)或NH 的基团。特别是优选下述式(5-a)～(5-k)的任一个。
[化19]
(式中，Z表示氢原子、烷基、或酰基。)
上述式(5-a)～(5-e)中，作为Z表示的烷基或酰基，分别可举出与上述取代在环C上的取代基所例示的相同的C1-6烷基(优选C1-4烷基)、C1-6烷基-羰基(优选C1-4烷基-羰基)等。予以说明，在上述式 (5-a)中，2个取代基Z的种类可以彼此相同或不同。
在上述式(1)中，作为L表示的连接基，只要是能够连接环B和环C，就没有特殊限定，例如，连接基的主链具有选自碳原子(C)、氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)的3～5个(特别是4～5个) 左右的原子。上述连接基的主链通常包括至少1个碳原子和选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子。另外，与主链的碳原子键合的氢原子可以被选自氧原子(或氧代基或＝O基团)、硫原子(或硫代基或＝S 基团)、烷基和酰基的一种取代，与主链的氮原子键合的氢原子可以被选自烷基和酰基的一种取代。这些主链的原子的键合方式没有特殊限制，例如可举出包含选自酰氨键、氨酯键、硫代酰胺键、硫代氨酯键和醚键的至少1种化学键的连接基。具体地，连接基至少可以包含下述式 (1-a)～(1-i)表示的基本骨架。
[化20]
这些基本骨架(1-a)～(1-i)中，-NH-基团的氢原子可被烷基或酰基等取代。作为上述烷基，可举出与基团A同样的直链或支链的C1-6烷基(优选C1-4烷基)等。作为上述酰基，可举出与在环B上取代的取代基同样的直链或支链的C1-5烷基-羰基(优选C1-4烷基-羰基)等。
这些连接基中，代表性的连接基如表1所示。
[表1]
予以说明，在表1的式中，X1表示烷基，X2表示烷基或酰基。作为 X1或X2的烷基，可举出与上述例示的基团同样的C1-4烷基(C1-2烷基等) 等，作为X2的酰基，可举出与上述例示的基团同样的C1-4烷基-羰基(C1-2烷基-羰基等)等。
对于表1所示的基本骨架和代表性的连接基来说，其左端可以与环 C相连，右端可以与环B相连，但优选：左端与环B相连，右端与环C 相连。
这些连接基中，优选含有上述式(1-a)～(1-c)表示的基本骨架的连接基，特别优选含有上述式(1-a)表示的氨酯键(-NHC(O)O-或 -OC(O)NH-)的连接基[例如，上述式(1-a1)～(1-a6)表示的连接基等]。
予以说明，连接基L为上述式(1-a1)表示的连接基时，基团A不是2-甲基氨基嘧啶-4-基、且环C不是9-芴基的情况居多。而且，在大多数情况下，连接基L为由X1为甲基的上述式(1-a2)表示的连接基、且环C为具有卤原子作为取代基的苯环时，环B不是异唑-二基(尤其3，4-异唑-二基)。
本发明的上述式(1)表示的杂环化合物或其盐是新的。另外，将基团A、环B、连接基L、环C的各项所例示的基团(或生物学等价体) 任意组合而成的杂环化合物或其药学(或生理学)可接受的盐作为p27Kip1的泛素化抑制剂(或分解抑制剂)是新的。进而，将基团A、环B、连接基L、环C的各项所例示的基团(或生物学等价体)任意组合而成的杂环化合物或其药学(或生理学)可接受的盐[条件是，连接基L为由 X1为甲基的上述式(1-a2)表示的连接基、且环C为具有卤原子作为取代基的苯环时，环B不是异唑-二基(尤其3，4-异唑-二基)]作为细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂是新的。
作为上述式(1)表示的化合物或其盐，只要是将基团A、环B、连接基L、环C的各项所例示的基团任意组合而成的化合物或其盐，就没有特殊限定，例如，从与Skp2的结合性、p27Kip1泛素化抑制能力、p27Kip1分解抑制能力、细胞增殖抑制能力、细胞凋亡诱导能力的观点考虑，优选下述的化合物或其盐等。
(1-1)连接基L含有上述式(1-a)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-a1)～(1-a6)的任一种，基团A为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B 为可具有取代基的噻唑环、异噻唑环或吡唑环，且环C为上述式(4-a)- (4-c)的任一种]或其盐；
(1-2)连接基L含有上述式(1-b)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-b1)或(1-b2)，基团A 为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B为可具有取代基的噻唑环、吡唑环、或呋喃环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基、或上述式(4-b)或(4-b2)表示的杂环基]或其盐；
(1-3)连接基L含有上述式(1-c)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-c1)～(1-c3)的任一种，环A为未取代的芳基、具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)、或具有取代基的杂环基(吡啶基等至少含有氮原子作为杂原子的5～8元杂环基等)，环B为可具有取代基的噻唑环、异噻唑环、吡唑环、吡咯环、咪唑环、或唑环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基(式中，Z1可以是硼酸基)、或上述式(4-b)或(4-b2)表示的杂环基]或其盐；
(1-4)连接基L含有上述式(1-d)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-d1)～(1-d3)的任一种，基团A为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B 为可具有取代基的噻唑环或吡唑环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基]或其盐；
(1-5)连接基L含有上述式(1-e)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-e1)或(1-e2)，基团A 为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B为可具有取代基的噻唑环或吡唑环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基]或其盐；
(1-6)连接基含有上述式(1-g)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-g1)或(1-g2)，基团A 为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B为可具有取代基的噻唑环或吡唑环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基]或其盐；
(1-7)连接基含有上述式(1-h)的基本骨架的化合物[例如，化合物(1)等，其中，连接基L为上述式(1-h1)，基团A为具有取代基的芳基(上述式(2)表示的基团等)，环B为可具有取代基的噻唑环或吡唑环，且环C为上述式(4-a)表示的芳基]。
作为上述式(1)表示的化合物或其盐，特别是，从p27Kip1分解抑制能力和细胞凋亡诱导能力等方面考虑，优选下述式(6-a)～(6-c) 的任一种表示的化合物或其盐。
[化21]
[式中，R1和R2相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、巯基、或烷硫基；环B表示噻唑环、异噻唑环或吡唑环，且可具有选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基和酰基的至少1种取代基；Za表示羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、N-烷基取代的氨基(N，N-二烷基氨基等)、或 N-酰基取代的氨基(N，N-二酰基氨基等)；Zb表示氢原子、烷基、羟基、或烷氧基；环C2与G1和G2一起表示含有选自氮原子(N)、氧原子(O) 和硫原子(S)的至少1个杂原子作为环构成原子的5～8元环(例如，5～ 7元环、优选5或6元环)；根据环C2的芳香性或非芳香性，G1表示氮原子(N)、CH、或CH2；G2表示氮原子(N)、氧原子(O)、或NH；环C3表示含有氮原子和任选的选自氧原子(O)和硫原子(S)的至少1个杂原子作为环构成原子的5～8元环(例如，5～7元环)；L表示选自上述式 (1-a1)～(1-a6)的一种连接基；Z2、Z3和q的定义与上述相同。]
作为R1和R2表示的卤原子、烷基、烷氧基、或烷硫基，可举出与基团R所例示的基团同样的卤原子(氟原子、氯原子等)、C1-6烷基(C1-4烷基等)、C1-6烷氧基(C1-4烷氧基等)、C1-6烷硫基(C1-4烷硫基等)等。
作为上述式(1)表示的具体的化合物，例如可举出表2～4所示的化合物等。
本发明还包括上述式(1)表示的化合物的盐(与药理学或生理学可接受的酸或碱形成的盐等)。作为形成这样的盐的酸，可举出无机酸 (盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、有机酸(乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等有机羧酸，乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等羟基羧酸，甲磺酸、甲苯磺酸等磺酸等)等。作为碱，例如可举出，无机碱(氨、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、氢氧化钙、氢氧化镁等碱土金属氢氧化物、碳酸钙等碱土金属碳酸盐等)、有机碱[脂肪族胺类(三乙胺等烷基胺类、乙醇胺等烷醇胺类、亚烷基二胺等多胺类等)、脂环族胺类(二环己胺等二环烷基胺类等)、芳香族胺类(N，N-二甲基苯胺等N-烷基取代的苯胺等)、杂环胺(吡咯烷、吡啶、吗啉等5或6元环等)]等。这些酸或碱可以单独或组合两种以上使用。
予以说明，本发明的化合物或其盐既可以是无水物或水合物，也可以是溶剂合物(乙醇等有机溶剂等的溶剂合物等)等。另外，除了本发明的化合物或其盐的水合物或溶剂合物等以外，也包括分离的结晶(多晶形类结晶等)。另外，本发明的化合物或其盐还包括上述式(1)的化合物或其盐的互变异构体、具有不对称碳原子的光学活性体((R) 型、(S)型、非对映异构体等)、外消旋体、或它们的混合物等。进而，也可以是端基、杂环基等被修饰、在生物体内表达活性的药物前体 (或活性代谢物)。作为药物前体，例如可举出通过水解、氧化、还原、酯交换等的代谢而表达活性的化合物(上述式(1)化合物的酯、醚、醇、酰胺类等)等。本发明的化合物或其盐的安全性高。
[制备方法]
上述式(1)表示的化合物或其盐可以将基团A、环B、连接基L和环C表示的各单元连接在一起来制备，连接顺序没有特殊限定，例如可根据下述的反应方程式(i)来制备。
[化22]
(式中，L1和L2表示相互反应可形成连接基L的基团，基团A、环 B、环C、L、和n的定义与上述相同。)
上述反应工序(i)中，L1和L2表示的基团只要是相互反应可以形成连接基L，就没有特殊限定，可根据连接基L的种类适宜选择，例如，既可以是可通过相互反应而形成键的官能团本身，也可以是具有上述官能团(端基)的基团。作为上述官能团，可举出卤代烷基、羟基、醛基 (甲酰基)、羧基、咔唑基、异羟肟酸基、氨基、肼基、氨基氰基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基等。在具有上述官能团的基团中，除了上述官能团以外的残基，可举出亚烷基等。
更具体地，上述式(1)表示的化合物或其盐例如可根据下述的反应方程式(ii)来制备。
[化23]
[式中，J和K分别表示位于具有环B的化合物的末端和具有环C 的化合物的末端，可以相互反应而连接具有环B的化合物和具有环C的化合物的基团；L1a和L2a相同或不同，表示亚烷基；L3表示下述式(1-a)～ (1-i)表示的连接基；j和k相同或不同，为0或1；基团A、环B、环C、和n的定义与上述相同。]
上述反应工序(ii)中，J和K表示的基团没有特殊限定，只要它们可以相互反应而连接具有环B的化合物和具有环C的化合物，可根据连接基L[-(L1a)j-L3-(L2a)k-]的基本骨架L3的种类适宜选择。与连接基L 的基本骨架L3相应的基团J和基团K的组合的具体例如表5所示。
[表5]
表5
予以说明，在表5中，作为基团J和基团K的组合，可举出连接基 L的左端与环B相连、连接基L的右端与环C相连的组合，通过使用具有基团J的环C的化合物和具有基团K的环B的化合物，可以容易地制备连接基L的左端与环C相连、右端与环B相连的化合物。
作为L1a和L2a表示的亚烷基(包括烯基)，可举出亚甲基、1，1-乙烷二基、亚乙基(1，2-乙烷二基)、1，1-丙烷二基、亚丙基(1，2-丙烷二基)、三亚甲基、四亚甲基等直链或支链的亚烷基(例如，C1-4亚烷基、优选C1-2亚烷基)等。予以说明，L1a和L2a的种类可以彼此相同或不同。
在形成连接基的反应中，对于化合物(7-a)[或化合物(7-c)]和化合物(7-b)[或化合物(7-d)]的比例(使用比例)，优选使得L1 (端基J)与L2(端基K)为大致当量的比例，例如，化合物(7-a)[或化合物(7-c)]/化合物(7-b)[或化合物(7-d)](摩尔比)＝2/1～ 1/2、优选1.5/1～1/1.5、更优选1.2/1～1/1.2左右。
形成连接基的反应可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是反应惰性的，就没有特殊限制，可以根据原料化合物(7-a)～(7-d) 的种类和反应的种类等适宜选择，例如可举出，烃类(例如，戊烷、己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃)、卤素类溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三溴甲烷、二氯乙烷等卤代烃)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等烷醇类、乙二醇、丙二醇等二醇类等)、醚类(例如，乙醚、异丙基醚等链状醚类；二烷、四氢呋喃、四氢吡喃等环状醚类)、溶纤剂类(甲基溶纤剂、乙基溶纤剂等C1-4烷基溶纤剂类等)、溶纤剂乙酸酯类(乙基溶纤剂乙酸酯等C1-4烷基溶纤剂乙酸酯类)、卡必醇类(甲基卡必醇等)、酮类(例如，丙酮、丁酮、二异丙基酮、异丁基甲基酮等二烷基酮)、有机羧酸类(乙酸等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等乙酸酯类等)、酰胺类(例如，甲酰胺；N-甲基甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺等N-单或二C1-4烷基甲酰胺；N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等N-单或二C1-4烷基乙酰胺等)、吡啶类(吡啶、吡啶硼烷等)、腈类(乙腈、苄腈等)等。这些溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。
另外，形成连接基的反应可以在催化剂的存在下进行。作为催化剂，例如可举出，酸催化剂[例如，无机酸(硫酸等)、有机酸(对甲苯磺酸等)、路易斯酸等]、碱催化剂{无机碱[例如，金属氢氧化物(氢氧化钠等碱金属或碱土金属氢氧化物等)、金属碳酸盐(碳酸钠等碱金属或碱土金属碳酸盐等)等]、有机碱[例如，脂肪族胺[脂肪族伯、仲、叔胺，例如，三C1-4烷基胺(三乙胺、二乙基甲胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、三丁基胺等)等脂肪族叔胺]、芳香族胺(芳香族伯、仲、叔胺，例如，N，N-二甲基苯胺等芳香族叔胺)、杂环胺(杂环式伯、仲、叔胺，例如，甲基吡啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1-甲基咪唑、三乙二胺、N，N-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等杂环式叔胺等)]等}等。这些催化剂可以单独或组合两种以上使用。
催化剂的使用量例如相对于化合物(7-a)[或化合物(7-c)]或化合物(7-b)[或化合物(7-d)]1摩尔，为0.0001～5摩尔、优选为0.001～ 1摩尔左右。
形成连接基的反应可在室温或加热下进行。另外，反应可以在空气中或惰性气体气氛(氮、氦、氩气等)中进行，也可以在大气压下或加压下进行。反应时间没有特殊限制，例如可以是0.1～60小时、优选 0.5～50小时左右。
反应结束后，将上述式(1)[或上述式(7-e)]表示的化合物或其盐可以通过常规的分离或精制(或单离)方法例如，过滤、蒸馏、浓缩、沉淀、晶析、重结晶、倾析、萃取、干燥、洗涤，色谱和它们的组合等，从反应混合物中分离或精制。
(上述式(7-a)表示的化合物)
上述式(7-a)表示的化合物可以根据常规方法，例如下述的反应方程式(iii)～(v)的任一项来制备。
[化24]
(式中，A1表示基团A或基团A的残基；A2和A3分别表示位于具有基团A1的化合物的末端和具有环B的化合物的末端、可以通过相互反应而连接基团A和环B的基团；B1和B2以及B3和B4表示可以相互反应而形成环B的基团；基团A、环B、基团L1、和n的定义与上述相同。)
上述反应工序(iii)中，作为连接基团A和环B的方法，没有特殊限定，可以利用常规的加成反应、取代反应、偶联反应(例如，铃木偶联反应等交叉偶联反应等)等。作为A2和A3的组合，例如A2为硼酸基[-B(OH)2]、A3为卤原子时，双方的基团相互反应，A1(＝A)与环B相连，得到上述式(7-a)表示的化合物。
作为上述式(8-a)表示的化合物，可举出A2为硼酸基的化合物，例如，芳基硼酸类[例如，4-氯-2-甲氧基苯基硼酸等卤代-烷氧基芳基硼酸(优选卤代-C1-6烷氧基C6-10芳基硼酸)等]等。
作为上述式(8-b)表示的化合物，可举出A3为卤原子、且L1为烷氧基羰基的化合物[例如，4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯等4-卤代 -1-烷基-1H-吡咯-2-甲酸烷基酯(优选4-卤代-1-C1-4烷基-1H-吡咯-2- 甲酸C1-4烷基酯)等]等。
作为上述式(8-a)表示的化合物与上述式(8-b)表示的化合物的比例(使用比例)，例如，前者/后者(摩尔比)＝99/1～1/99、优选90/10～ 10/90、更优选85/15～15/85左右。
化合物(8-a)与化合物(8-b)的反应可以在无机碱的存在下进行。作为无机碱，可举出金属碳酸盐(例如，碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐等)等。这些无机碱可以单独或组合两种以上使用。无机碱的比例(使用比例)，例如，相对于化合物(8-a)和化合物(8-b)的合计1摩尔，可以为0.1～10摩尔、优选0.5～5摩尔左右。
化合物(8-a)和化合物(8-b)的反应可以在催化剂(例如，四(三苯膦)钯等钯系催化剂等)的存在下进行。催化剂的比例(使用比例) 相对于上述式(8-a)表示的化合物和上述式(8-b)表示的化合物的合计1摩尔，可以为0.1摩尔以下，优选0.01摩尔以下(例如，0.001～ 0.01摩尔左右)。
化合物(8-a)和化合物(8-b)的反应可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是反应惰性的，就没有特殊限制，可举出水、烃类(例如，戊烷、己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃)、酰胺类(例如，甲酰胺；N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等N-单或二C1-4烷基甲酰胺；N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等N- 单或二C1-4烷基乙酰胺等)等。这些溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。在这些溶剂中，广泛使用水和酰胺类的混合溶剂[例如，按照前者/后者 (容积比)＝10/90～50/50左右的比例含有水和酰胺类的混合溶剂等]。
化合物(8-a)和化合物(8-b)的反应可以在室温或加热下进行，例如，在10～150℃(优选20～100℃)左右进行。另外，反应可以在空气中或惰性气体气氛(氮、氦、氩气等)下进行。反应可以在大气压下或加压下进行。反应时间没有特殊限制，例如可以为0.1～20小时、优选0.5～15小时、更优选1～10小时左右。
上述反应工序(iv)中，作为形成环B的方法，没有特殊限定，可以利用公知的杂环的制备方法(例如，第4版，实验化学讲座24，有机合成VI杂元素·典型金属元素化合物，日本化学会编，丸善株式会社， p463～549记载的方法等)，例如，可以利用硫代酰胺类(或酰胺类、酮类)与α-卤代酮的反应(Hantzsch法，Feist-Benary法等)、氨基硫脲类(或氨基脲类)与酰氯的反应、肟基乙腈类与巯基乙酸烷基酯的反应等来环化。在该环化反应中，化合物(8-c)和化合物(8-d)的组合的代表例和化合物(7-a)如表6所示。
[表6]
表6
予以说明，在表6的式中，Halo表示卤原子(氯原子、溴原子等)，基团A、基团L1、和n的定义与上述相同。
在上述反应工序(v)中，作为形成环B的方法，没有特殊限定，可以利用公知的杂环的制备方法(例如，第4版，实验化学讲座24，有机合成VI杂元素·典型金属元素化合物，日本化学会编，丸善株式会社，p463～549记载的方法等)，例如，可以利用α，β-不饱和酮类(或1，2-二酮类)与肼类(或羟胺类、酰胺类)的反应等来环化。在该环化反应中，化合物(8-e)和化合物(8-f)的组合的代表例和化合物(7-a) 如表7所示。
[表7]
表7
予以说明，在表7的式中，基团A、基团L1、和n的定义与上述相同。
在上述反应工序(iv)和(v)中，化合物(8-c)与化合物(8-d) 的比例(使用比例)、或者化合物(8-e)和与化合物(8-f)的比例(使用比例)分别可以是：前者/后者(摩尔比)＝90/10～10/90、优选80/20～ 20/80、更优选70/30～30/70左右。
上述反应工序(iv)和(v)可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是反应惰性的，就没有特殊限制，可举出烃类(例如，戊烷、己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃)、醇类(例如，甲醇、乙醇等烷醇类等)等。这些溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。这些溶剂中，广泛使用乙醇等C1-4烷醇类。
上述反应工序(iv)和(v)可以在室温或加热下进行，例如，在 10～150℃(优选20～100℃)左右进行。另外，反应可以在空气中或惰性气体气氛(氮、氦、氩气等)下进行。反应可以在大气压下或加压下进行。反应时间没有特殊限制，例如可以为1～50小时、优选5～40小时、更优选10～30小时左右。
(上述式(7-b)表示的化合物)
上述式(7-b)表示的化合物例如可以是下述式(7-b1)～(7-b3) 的任一种。
[化25]
(式中，基团L2、基团Z1、基团Z2、基团Z3、环C1、环C2、环C3、 G1～G4、p和q的定义与上述相同。)
上述式(7-b1)表示的化合物可以通过常规方法合成，也可以使用市售品。具体可举出，与上述式(4-a)表示的环相应的化合物，例如，L2的端基(基团K)为羟基的化合物[例如，苯甲醇等芳烷基醇(优选C6-10芳基C1-4烷基醇)；4-氟苯甲醇等卤代芳烷基醇(优选卤代C6-10芳基C1-4烷基醇)；4-甲氧基苯甲醇、4-甲氧基苯乙醇等烷氧基-芳烷基醇(优选C1-4烷氧基-C6-10芳基C1-4烷基醇)；4-甲基硫代苯甲醇等烷硫基-芳烷基醇(优选C1-4烷硫基-C6-10芳基C1-4烷基醇；3-或4-(N，N-二甲基)-苯甲醇等N，N-二烷基-芳烷基醇(优选N，N-二C1-4烷基-C6-10芳基 C1-4烷基醇)；3-氟-4-甲氧基苯甲醇等卤代-烷氧基-芳烷基醇(优选卤代-C1-4烷氧基-C6-10芳基C1-4烷基醇)等]、与这些化合物相应的、L2的端基(基团K)为甲酰基、羧基、咔唑基等的化合物等。
作为上述式(7-b2)或(7-b3)表示的化合物，可使用市售品，也可以通过公知的杂环的制备方法(例如，第4版，实验化学讲座24，有机合成VI杂元素·典型金属元素化合物，日本化学会编，丸善株式会社，p463～549记载的方法；J.Chem.Soc.，1963，4666-4669记载的方法；J.Chem.Soc.Perkin I，1979，1056-1062记载的方法等)合成。例如，上述式(7-b2)或(7-b3)表示的化合物可以根据下述的反应方程式(vi)或(vii)制备。
[化26]
(式中，C2a表示形成环C2的成分；基团L2、环C2、环C3、和G1～G4的定义与上述相同。)
予以说明，在上述式(9-a)和(9-b)中，虚线表示根据G1～G3的种类，G1～G3可以与氢原子结合。
作为化合物(9-b)，只要是用于形成环C2的成分，就没有特殊限制，通常至少使用酸成分(有机酸)。作为酸成分，可举出甲酸、乙酸、丙酸等链烷酸(C1-6链烷酸等)、或这些酸的酸酐等。予以说明，在向环C2引入氮原子的情况下，除了上述酸成分以外，广泛使用亚硝酸或其盐(钠盐等碱金属盐)或其酯(亚硝酸异戊酯等亚硝酸C1-6烷基酯等) 等。
化合物(9-a)和化合物(9-b)的组合的代表例如表8所示。
[表8]
表8
予以说明，在表8的式中，基团L2和基团Z的定义与上述相同。
在环化反应(vi)中，化合物(9-a)与化合物(9-b)的比例(使用比例)为：前者/后者(摩尔比)＝2/1～1/2、优选1.5/1～1/1.5左右。予以说明，由于甲酸等有机酸也可以用作反应溶剂，因此相对于化合物(9-a)，可以使用过量的化合物(9-b)[例如，化合物(9-a)/ 化合物(9-b)(摩尔比)＝1/2～1/50左右]。
在环化反应(vii)中，在过氧化物(过氧化氢溶液等)和有机酸 (甲酸等)的存在下，通过使化合物(9-c)发生分子内环化，形成与苯环和环C3两者相邻的5元环。予以说明，甲酸等有机酸作为反应剂和反应溶剂起作用，通常，相对于化合物(9-c)，使用过量的摩尔数[例如，化合物(9-c)/有机酸(摩尔比)＝1/2-1/50左右]。
予以说明，环化反应(vi)和(vii)可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可举出烃类(例如，戊烷、己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃)、卤素类溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三溴甲烷、二氯乙烷等卤代烃)、醚类(例如，乙醚、异丙基醚等链状醚类；二烷、四氢呋喃、四氢吡喃等环状醚类)等。这些溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。
上述环化反应(vi)和(vii)可以在室温或加热下进行，例如，在10～150℃(优选20～100℃)左右进行。另外，反应可以在空气中或惰性气体气氛(氮、氦、氩气等)下进行。反应可以在大气压下或加压下进行。反应时间没有特殊限制，例如可以为1分钟～50小时、优选5分钟～40小时、更优选10分钟～30小时左右。
上述化合物(7-a)[或化合物(7-c)]或上述化合物(7-b)[或化合物(7-d)]中，L1(端基J)或L2(端基K)是可直接反应而形成连接基的基团，但也可以是可形成连接基的基团的前体基团。上述前体基团可以利用公知的反应(氧化反应、还原反应、加成反应、缩合反应、水解反应、重排反应等)转变为目标基团。例如，烷氧基羰基可通过水解反应转变为羧基，对于羧基来说，(a)羧基可以通过与二芳基磷酰叠氮化物反应而转变为酰基叠氮化物，酰基叠氮化物可通过Curtius重排反应转变为异氰酸酯基，(b)羧基可以通过与肼反应转变为咔唑基， (c)羧基可以通过与氨反应转变为氨甲酰基，氨甲酰基可以通过与亚硫酰氯反应转变为异硫氰酸酯基，(d)羧基可以通过还原反应转变为醛基，对于醛基来说，(d1)醛基可以通过Clemmensen还原反应转变为烷基，并通过将烷基卤化而转变为卤代烷基，(d2)醛基可以通过与肼反应而转变为氨基氰基。
予以说明，将L1(端基J)或L2(端基K)转变为目标基团的反应和形成连接基L的反应既可以在各自的反应体系中进行，也可以在同一反应体系中进行。
具体地，以下详述上述式(1-a)表示的连接基的生成方法的一例 (通过Curtius重排的方法)。在该方法中，根据下述的反应方程式，
[化27]
(式中，基团A、环B、环C、基团L1a、基团L2a、j、k和n的定义与上述相同。)
通过在碱的存在下，使上述式(7-f)表示的羧酸、上述式(7-g) 表示的醇与二芳基磷酰叠氮化物(二苯基磷酰叠氮化物等二C6-10芳基磷酰叠氮化物)反应，得到上述式(7-h)表示的化合物。更详细地，根据下述的反应方程式，得到上述式(7-h)表示的化合物。
[化28]
(式中，基团A、环B、环C、基团L1a、基团L2a、j、k、和n的定义与上述相同。)
即，经过以下工序，得到上述式(7-h)表示的化合物，所述工序包括：通过在碱的存在下，使上述式(7-f)表示的羧酸与二芳基磷酰叠氮化物反应，生成上述式(7-i)表示的羧酸叠氮化物的工序；将上述羧酸叠氮化物的酰基叠氮化物通过Curtius重排转变为异氰酸酯基，生成上述式(7-j)表示的异氰酸酯的工序；和使上述异氰酸酯与上述式(7-g)表示的醇反应的工序。
上述式(7-f)表示的羧酸与上述式(7-g)表示的醇的比例(使用比例)没有特殊限定，可以为使得羧基与羟基为大致当量的比例，例如，上述式(7-f)表示的羧酸/上述式(7-g)表示的醇(摩尔比)＝2/1 1/2、优选1.5/1～1/1.5、更优选1.2/1～1/1.2左右。
二芳基磷酰叠氮化物的比例(使用比例)，例如，相对于上述式(7-f) 表示的羧酸1摩尔，可以为0.1～2摩尔、优选0.5～1.5摩尔、更优选 0.8～1.2摩尔左右。
作为碱，可以是碱性无机化合物，但通常是碱性有机化合物。作为碱性有机化合物，广泛使用叔胺，例如可举出脂肪族胺类(例如，三甲胺、三乙胺等三C1-6烷基胺；N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N，N′，N′- 四甲基丙二胺等N，N，N′，N′-四C1-4烷基C1-4链烷基二胺等)、脂环族胺类(例如，三环己胺等三C5-6环烷基胺；二环己基乙胺等二C5-6环烷基 C1-4炕基胺；二乙基环己胺等二C1-4烷基C5-6环烷基胺等)、芳香族胺类 (例如，N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等N，N-二C1-4烷基苯胺；N- 苯基吡咯烷等N-芳基吡咯烷等)等。这些碱可以单独或组合两种以上使用。这些碱中，广泛使用三乙胺等三C1-4烷基胺等。
碱的比例(使用比例)，例如，相对于上述式(7-f)表示的羧酸、上述式(7-g)表示的醇和二芳基磷酰叠氮化物的合计1摩尔，可以为 0.01～1摩尔、优选0.1～0.5摩尔左右。
化合物(7-f)和化合物(7-g)的反应可以在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是反应惰性的，就没有特殊限制，可举出，烃类(例如，戊烷、己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃)、卤素类溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三溴甲烷、二氯乙烷等卤代烃)、醚类(例如，乙醚、异丙基醚等链状醚类；二烷、四氢呋喃、四氢吡喃等环状醚类)、酮类(例如，丙酮、丁酮、二异丙基酮、异丁基甲基酮等二烷基酮)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等乙酸酯类等)、腈类(乙腈等)等。这些溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。在这些溶剂中，广泛使用甲苯等芳香族烃。
化合物(7-f)和化合物(7-g)的反应可以在室温或加热下进行，例如，在10～150℃(优选20～100℃)左右进行。另外，反应可以在空气中或惰性气体气氛(氮、氦、氩气等)下进行。反应可以在大气压下或加压下进行。反应时间没有特殊限制，例如可以为0.1～20小时、优选0.5-15小时、更优选1～10小时左右。
反应终止后，上述式(7-h)表示的化合物或其盐可以通过常规的分离或精制(或单离)方法，例如，过滤、蒸馏、浓缩、沉淀、晶析、重结晶、倾析、萃取、干燥、洗涤，色谱及它们的组合等，从反应混合物中分离或精制。
[用途和药物组合物]
本发明的化合物或其盐由于可以与泛素蛋白激酶的组成蛋白Skp2 特异性结合，因此用作p27Kip1泛素化抑制剂，例如，通过抑制p27Kip1从 SCFKip2复合物的解离，可以以高活性抑制p27Kip1的泛素化，因此可以有效抑制由蛋白酶体引起的p27Kip1的分解，因此也可用作p27Kip1分解抑制剂。另外，本发明的化合物或其盐通过抑制p27Kip1的分解，恢复p27Kip1的表达量，有效诱导细胞死亡(细胞凋亡)，因此作为细胞死亡诱导剂是有效的，并且可以作为细胞增殖性疾病，例如癌症、风湿病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症、炎症等的预防和/或治疗剂。本发明的化合物或其盐可用作各种癌症[例如，实体癌(例如，脑瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、消化系统癌症(食道癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌等)、泌尿系统癌症(肾癌、膀胱癌、前列腺癌等)、乳腺癌、子宫(颈)癌、卵巢癌、皮肤癌、甲状腺癌、骨肉瘤等)、血液系统癌症(白血病、恶性淋巴瘤等)等]的预防和/或治疗剂。特别是，本发明的化合物或其盐可用作恶性度高的(或难治性的)癌症，例如，脑瘤、口腔扁平上皮癌、肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌(内分泌疗法不应性前列腺癌等)、乳腺癌、子宫(颈)癌、卵巢癌、血液系统癌症等的预防和/或治疗剂。这种癌症的预防和/或治疗剂优选用于防止癌症的发生和生长(发展、复发、转移等)。
上述化合物既可以单独用作药物，也可以与载体(药理学或生理学可接受的载体等)组合而作为药物组合物(或制剂)使用。在本发明的药物组合物中，载体可以根据药物组合物(或制剂)的形态(即，剂型)、给药方式、用途等来适宜选择。剂型没有特殊限制，可以是固体制剂(粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、球剂、片剂、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂等)、干糖浆剂、栓剂等)、半固体制剂(霜剂、软膏剂、凝胶剂、胶糖剂、膜状制剂、片状制剂等)、液体制剂(溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、洗剂、注射剂等)等。另外，也包括上述粉剂和/或液体制剂等的喷雾剂、气溶胶等。予以说明，胶囊剂既可以是充填液体的胶囊，也可以是填充颗粒剂等固体剂型的胶囊。另外，制剂也可以是冻干剂。进而，本发明的制剂可以是控制药物释放速度的制剂(缓释制剂、速释制剂)。制剂既可以是口服制剂，也可以是非口服制剂(滴鼻剂、吸入剂、透皮给药制剂等)。进而，制剂可以是局部给药制剂(注射剂(水性注射剂、非水性注射剂等)等溶液剂、混悬剂、软膏剂、贴剂、泥罨剂等)。本发明的制剂为固体制剂(特别是口服制剂)、液体制剂(注射剂等非口服制剂)的情况居多。本发明的化合物或其盐在制剂中的含量没有特殊限定，根据剂型而异，例如可以在 0.0001～99重量％左右的范围内选择，通常，在为固体制剂或半固体制剂的情况下，为0.005～60重量％(例如，0.01～50重量％)左右，在为液体制剂的情况下，为0.001～30重量％(例如，0.005～20重量％)左右。
上述载体除了从例如日本药典(药局方)以外，还可以从(1)医药品添加物手册，丸善(株)，(1989)；(2)“医药品添加物辞典 2000”(药事日报社，2002年3月发行)；(3)“医药品添加物辞典 2005”(药事日报社，2005年5月发行)；(4)药剂学，第5版，(株) 南江堂(1997)和(5)医药品添加物规格2003(药事日报社，2003年 8月)等中收载的成分(例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，包衣剂等)中，根据给药途径和制剂用途来适宜选择。例如，作为固体制剂的载体，使用选自赋形剂、粘合剂和崩解剂的至少1种载体的情况居多。另外，药物组合物也可以含有脂质。
作为上述赋形剂，可举出乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等糖类或糖醇类；玉米淀粉等淀粉；结晶纤维素(还包括微结晶纤维素)等多糖类；轻质无水硅酸、合成硅酸铝等氧化硅或硅酸盐等。作为粘合剂，可举出预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等可溶性淀粉；琼脂、阿拉伯胶、糊精、海藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、透明质酸、硫酸软骨素钠等多糖类；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸类聚合物、聚乳酸、聚乙二醇等合成高分子；甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等纤维素醚类等。作为崩解剂，可举出碳酸钙、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素或其盐(羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠等)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代羟丙基纤维素等。这些载体可以单独或组合两种以上使用。
予以说明，作为上述包衣剂，例如可使用糖类、乙基纤维素、羟乙基纤维素等纤维素衍生物、聚氧乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂(甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物)等。包衣剂既可以是纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物等肠溶性成分，也可以是包括含有二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯等碱性成分的聚合物(丙烯酸树脂等)的胃溶性成分。另外，制剂也可以是含有这些肠溶性成分或胃溶性成分作为胶囊壳的胶囊剂。
作为在液体制剂的载体中的油性载体，可举出动植物系油剂(霍霍巴油、橄榄油、椰子油、棉籽油等植物系油剂；角鲨烷等动物系油剂等)、矿物类油剂(液体石蜡、硅油等)等。作为水性载体，可举出水 (精制或无菌水、注射用蒸馏水等)、生理盐水、林格液、葡萄糖液、水溶性有机溶剂[乙醇、异丙醇等低级脂肪族醇；(聚)亚烷基二醇类 (乙二醇、聚乙二醇等)；甘油等]、二甲基异山梨醇酯、二甲基乙酰胺等。另外，半固体剂型的载体可以从上述固体制剂的载体和/或液体制剂的载体中选择。另外，半固体制剂的载体可以含有脂质。
作为脂质，可举出蜡类(蜜蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯(饱和或不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸与多元醇 (聚C2-4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等)的酯(甘油酯等)等)、硬化油(氢化油)、高级醇(硬脂醇等饱和脂肪族醇、油醇等不饱和脂肪族醇等)、高级脂肪酸(亚油酸、亚油精、硬脂酸、油酸等)、金属皂类 (例如，椰油脂肪酸钠、硬脂酸钙等脂肪酸金属盐等)等。
在制剂中，可以根据给药途径和/或剂型等来适宜使用公知的添加剂。作为这样的添加剂，例如可举出润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)、助崩解剂、抗氧化剂或氧化防止剂、乳化剂(例如，非离子表面活性剂等各种表面活性剂等)、分散剂、助悬剂、溶解剂、助溶剂、增粘剂(羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、角叉菜胶、明胶等水溶性高分子；羧甲基纤维素等纤维素醚类等)、pH调节剂或缓冲剂(柠檬酸-柠檬酸钠缓冲剂等)、稳定剂、防腐剂或保存剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸类等)、杀菌剂或抗菌剂(苯甲酸钠等苯甲酸类等)、抗静电剂、矫味剂或遮蔽剂(例如，甜味剂等)、着色剂(铁丹等染料和颜料等)、除臭剂或香料(芳香剂等)、清凉剂、消泡剂、等渗剂、无痛剂等。这些添加剂可以单独或组合两种以上使用。
在注射剂中，通常，作为上述添加剂，使用溶解剂、助溶剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等的情况居多。予以说明，对于在给药时溶解或混悬在水(注射用水等)、输液制剂(生理盐水、葡萄糖液、林格液等)中使用的粉末注射剂(冻干剂)来说，可以使用在粉末注射剂中使用的惯用的添加剂。
另外，在吸入剂、透皮吸收剂等局部给药剂中，作为上述添加剂，通常，使用助溶剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、乳化剂、保存剂等的情况居多。
本发明的药物组合物除了有效成分以外，可以使用载体成分、以及根据需要的添加剂等，可以通过常规的制剂方法例如第15版日本药典记载的制备方法或基于该制备方法的方法来制备。
本发明的化合物或其盐(也包括p27Kip1泛素化抑制剂、p27Kip1分解抑制剂、细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂、药物组合物)可以对人和非人动物，通常为哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子等)，安全地经口给药或非经口给药(例如，直肠给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等)。本发明的化合物或其盐的给药量可以根据给药对象、给药对象的年龄、体重、性别和情况(一般状况、病状、合并症的有无等)、给药时间、剂型、给药方法等来适宜选择。
对人的给药量，例如，在作为口服剂使用的情况，按化合物或其盐的游离形式计，每日通常为0.01～1000mg左右、优选为0.1～700mg左右、更优选为0.2～500mg左右。进而，在作为局部给药药物使用的情况，上述给药量，按上述化合物或其盐的游离形式计，每日通常为0.01～ 200mg左右、优选为0.05～100mg左右、更优选为0.1～80mg左右。
实施例
以下，基于实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
合成路线1
[化29]
(式中，R表示烷基或烷氧基烷基)
实施例1-1
步骤1-1-1
4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯
[化30]
将4-氟-3-硝基苯甲酸(150g，0.810mol)混悬在乙醇(1000ml) 中，滴入浓硫酸(25ml)，加热回流8小时。放冷后，减压浓缩，在搅拌下加入水。过滤分离出沉淀，水洗后通风干燥，得到黄色固体的标题化合物(160g，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.56(dd，J＝2.3，7.3Hz，1H)，8.35-8.31 (m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，1.35(t， J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：213(M+)，185，168(基峰)。
步骤1-1-2
4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯
[化31]
将上述步骤1-1-1中制备的4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(10.0g， 46.9mmol)溶解在甲醇(40ml)中，加入三乙胺(10ml，70.4mmol)，在冰冷却下，加入40％甲胺-甲醇溶液(5.50g，70.4mmol)。在冰冷却下搅拌1小时后，加入冰水，过滤分离出沉淀，水洗。通风干燥过夜，得到黄色粉末的标题化合物(10.4g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.33(br s，1H)， 8.08(dd，J＝1.9，9.2Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，4.35(q，J＝6.9Hz， 2H)，3.08(d，J＝5.0Hz，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：224(M+)，179，105(基峰)。
步骤1-1-3
3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸乙酯
[化32]
将上述步骤1-1-2中制备的4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯 (6.80g，30.3mmol)溶解在甲醇(200ml)中，加入5％钯碳(1.10g)，在氢气流下，在室温下搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，得到淡褐色粉末的标题化合物(4.85g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.40(d， J＝1.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)， 3.99(br s，1H)，3.22(br s，2H)，2.19(s，3H)，1.36(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：194(M+，基峰)，149。
步骤1-1-4
1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[化33]
将上述步骤1-1-3中制备的3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸乙酯 (24.1g，124mmol)溶解在甲酸(200ml)中，加热回流2小时。用冰却冷后，用25％的氨水中和。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡紫色的粉末的标题化合物(26.1g，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(q， J＝7.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.41(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：204(M+)，159(基峰)。
步骤1-1-5
(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
[化34]
在氩气气流下，将氢化铝锂(9.70g，256mmol)混悬在四氢呋喃 (100ml)中，在冰冷却下，缓慢加入上述步骤1-1-4中制备的1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(26.1g，128mmol)的四氢呋喃溶液(100ml)。再在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液。过滤除去沉淀，浓缩。溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1～5∶1)精制，得到淡红色粉末的标题化合物(11.4g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.37-7.34 (m，2H)，4.80(s，2H)，3.84(s，3H)，1.92(brs，1H)。
质谱，m/z：162(M+)，133(基峰)。
实施例1-2～1-6
代替作为环形成成分的40％甲胺-甲醇溶液、或作为单环式化合物的 4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯，使用下表所示的化合物，除此以外，通过与实施例1-1同样操作，得到目标的二环式化合物。
[表9]
表9
合成路线2
[化35]
(式中，R表示烷基，R′表示烷基或烷氧基烷基)
实施例2-1
步骤2-1-1
1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
[化36]
将步骤1-1-3中制备的3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸乙酯(1.00g， 5.15mmol)溶解在乙酸酐(4ml)中，加热回流19小时。放冷后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡褐色油状的标题化合物(1.15g，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(q，J＝6.9Hz，2H)， 3.75(s，3H)，2.62(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：218(M+)，173(基峰)。
步骤2-1-2
(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
[化37]
使用上述步骤2-1-1中制备的1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，通过与步骤1-1-5同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(d，J＝0.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.14(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，5.09(t，J＝5.8Hz，1H)，4.56 (d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.50(s，3H)。
质谱，m/z：176(M+)，147(基峰)。
实施例2-2～2-4
代替作为环形成成分的乙酸酐、或作为单环式化合物的3-氨基-4- 甲基氨基苯甲酸乙酯，使用下表所示的化合物，除此以外，与实施例2-1 同样操作，得到目标的二环式化合物。
[表10]
表10
合成路线3
[化38]
(式中，R表示氢原子、烷基或羟基，X表示CH2、NH、O、或S，n 为1～3的整数)
实施例3-1
步骤3-1-1
3-硝基-4-哌啶-1-基苯甲酸乙酯
[化39]
将步骤1-1-1中制备的4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(160g，0.752mol) 混悬在乙醇(500ml)中，加入三乙胺(91.4g，0.903mol)，在冰冷却下，缓慢加入哌啶(76.9g，0.903mol)。在室温下搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)精制，得到黄红色油状物的标题化合物 (222g，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.3， 8.9Hz，1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)， 3.13(br s，4H)，1.60(br s，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：278(M+)，261(基峰)。
步骤3-1-2
3-氨基-4-哌啶-1-基苯甲酸乙酯
[化40]
将上述步骤3-1-1中制备的3-硝基-4-哌啶-1-基苯甲酸乙酯 (2.83g，10.2mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入5％钯碳(500mg)，在氢气流下，在室温下搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，得到黑红色固体的标题化合物(2.23g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，7.38(d， J＝2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(q，J＝7.3Hz，2H)， 3.95(br s，2H)，2.95-2.80(m，4H)，1.72-1.68(m，4H)，1.61-1.57 (m，2H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：248(M+，基峰)。
步骤3-1-3
1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯
[化41]
将上述步骤3-1-2中制备的3-氨基-4-哌啶-1-基苯甲酸乙酯(5.38g，21.7mmol)溶解在甲酸(90％，40ml)中，加入过氧化氢溶液 (20ml)，加热回流40分钟。放冷后，用饱和碳酸氢钠溶液和25％的氨水中和，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(3.94g，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.5， 8.1Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，4.32(q，J＝6.9Hz，2H)，4.16-4.13 (m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.98-1.92(m， 2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：244(M+)，199(基峰)。
步骤3-1-4
(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇
[化42]
将氢化铝锂(1.97g，51.9mmol)混悬在四氢呋喃(30ml)中，在冰冷却下，缓慢滴入上述步骤3-1-3中制备的1，2，3，4-四氢苯并[4，5] 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(6.34g，26.0mmol)的四氢呋喃溶液 (20ml)。在冰冷却下搅拌1小时后，在相同温度下一边注意发热一边缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)。再缓慢加入乙酸乙酯。恢复到室温，再过滤。用氯仿充分洗涤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(4.20g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(d，J＝0.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.13(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.08(t，J＝5.8Hz，1H)，4.57 (d，J＝5.8Hz，2H)，4.08-4.05(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.07-2.01 (m，2H)，1.96-1.90(m，2H)。
质谱，m/z：202(M+，基峰)，185。
实施例3-2～3-7
代替哌啶，使用下表所示的含N单环式化合物，除此以外，与实施例3-1同样操作，得到目标的三环式化合物。
[表11]
表11
实施例3-8
7-羟基甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-醇
[化43]
代替哌啶，使用4-羟基哌啶，除此以外，与实施例3-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.14(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.62(d，J＝3.5Hz，1H)，5.08(t， J＝5.8Hz，1H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.29-4.23(m，1H)，4.12-4.07 (m，2H)，3.13(dd，J＝4.2，17.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝5.4，17.0Hz， 1H)，2.18-1.91(m，2H)。
质谱，m/z：218(M+，基峰)。
合成路线4
[化44]
(式中，R和R′表示氢原子或烷基)
实施例4-1
步骤4-1-1
4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯
[化45]
将4-氨基-3-甲基苯甲酸(5.00g，33.1mmol)混悬在乙醇(50ml) 中，向其中缓慢加入浓硫酸(5.00ml)。加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，达到约一半的体积后，用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后浓缩，由此得到淡褐色固体的标题化合物 (5.87g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz， 1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.00(br s， 2H)，2.17(s，3H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：179(M+)，134(基峰)。
步骤4-1-2
1H-吲唑-5-甲酸乙酯
[化46]
将上述步骤4-1-1中制备的4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯(12.6g， 70.0mmol)、乙酸钾(7.20g，73.5mmol)混悬在氯仿(70ml)中，加入乙酸酐(14.3g，140mmol)，搅拌1小时。向其中加入18-冠醚-6(3.70g， 14.0mmol)、亚硝酸异戊酯(18.9g，161mmol)，加热回流21小时。放冷后，在冰冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液和25％的氨水形成弱碱性。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(4.06g，31％) 和1-乙酰基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯。
将得到的1-乙酰基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯在浓盐酸(15ml)、水 (15ml)、乙醇(30ml)中在室温下搅拌15小时。用25％的氨水形成弱碱性。用氯仿萃取，用正己烷结晶后，过滤分离，干燥，由此得到淡褐色粉末的标题化合物(6.45g，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.38(s，1H)，8.49(s，1H)，7.92(dd， J＝1.5，8.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，4.33(q，J＝7.3Hz， 2H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：190(M+)，145(基峰)。
步骤4-1-3
1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸乙酯
[化47]
将上述步骤4-1-2得到的1H-吲唑-5-甲酸乙酯(1.62g，10.0mmol) 溶解在四氢呋喃(20ml)中，加入60％氢化钠油性混悬液(420mg， 10.5mmol)，搅拌10分钟。滴入碘甲烷(1.49g，10.5mmol)。在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，首先得到1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(淡褐色固体，0.80g，39％)。然后得到2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸乙酯(淡褐色固体，0.60g，29％)。
4-1-3-A：1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz， 1H)，8.07(dd，J＝1.5，8.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝0.8，8.9Hz，1H)， 4.40(q，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：204(M+)，159(基峰)。
4-1-3-B：2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(dd， J＝1.5，9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，4.38(q，J＝7.3Hz， 2H)，4.24(s，3H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：204(M+)，159(基峰)。
步骤4-1-4
(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇
[化48]
将氢化铝锂(300mg，7.83mmol)混悬在四氢呋喃(20ml)中，在冰冷却下，缓慢滴入上述步骤4-1-3-A中制备的1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(800mg，3.92mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，缓慢滴入5滴饱和碳酸氢钠溶液。加入乙酸乙酯，再加入5滴饱和碳酸氢钠溶液。过滤除去沉淀，浓缩滤液。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(420mg， 66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.43-7.37 (m，2H)，4.78(d，J＝5.8Hz，H)，4.07(s，3H)。
质谱，m/z：162(M+，基峰)。
实施例4-2
步骤4-1-5
(2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲醇
[化49]
使用步骤4-1-3-B中制备的2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸乙酯，与上述步骤4-1-4同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(s，1H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.5，8.9Hz，1H)，5.10(t， J＝5.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，4.14(s，3H)。
质谱，m/z：162(M+，基峰)。
实施例4-3～4-7
代替作为烷基化成分的碘甲烷、或作为单环式化合物的4-氨基-3- 甲基苯甲酸，使用下表所示的化合物，根据下表所示的制备方法，得到目标的二环式化合物。
[表12]
表12
合成路线5
[化50]
(式中，R表示烷基)
实施例5-1
步骤5-1-1
1-乙基-5-苯并三唑甲酸乙酯
[化51]
将与步骤1-1-3同样制备的3-氨基-4-乙基氨基苯甲酸乙酯 (1.80g，9.27mmol)溶解在乙酸(5ml)中，在冰冷却下，少量逐份地加入亚硝酸钠(1.28g，18.5mmol)。在水冷却下搅拌10分钟。再在冰冷却下，用25％的氨水中和后，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水和水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制，得到褐色粉末的标题化合物(1.40g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.10(dd，J＝1.5，8.9Hz， 1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，4.49(q，J＝7.3Hz，2H)，4.38(q， J＝6.9Hz，2H)，1.54(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：219(M+)，118(基峰)。
步骤5-1-2
(1-乙基-1H-苯并三唑-5-基)甲醇
[化52]
使用上述步骤5-1-1中制备的1-乙基-5-苯并三唑甲酸乙酯，与步骤1-1-5同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(t，J＝1.2Hz， 2H)，4.85(d，J＝3.1Hz，1H)，4.68(q，J＝7.3Hz，2H)，1.62(t， J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：177(M+)，104(基峰)。
合成路线6
[化53]
实施例6-1
步骤6-1-1
2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酸乙酯
[化54]
将3，4-二氨基苯甲酸乙酯(500mg，2.77mmol)和二乙酰(238mg， 2.77mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加热回流。1小时后，追加30mg 二乙酰，加热回流。加热回流合计2.5小时后，将反应液倒入水中，过滤分离出沉淀，水洗。通风干燥15小时，由此得到淡褐色粉末的标题化合物(650mg，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，2H)， 2.72(s，3H)，2.72(s，3H)。
质谱，m/z：230(M+)，185(基峰)。
步骤6-1-2
(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)甲醇
[化55]
使用上述步骤6-1-1中制备的2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酸乙酯，与步骤1-1-5同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.31(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.29(br s， 1H)，4.71(d，J＝5.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.67(s，3H)。
质谱，m/z：188(M+)，159(基峰)。
合成路线7
[化56]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的同素环基团或杂环基，R′表示氢原子、烷基、卤代烷基或环烷基]
实施例7-1
步骤7-1-1
4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
[化57]
向4-氯-2-甲氧基苯甲酸(155g，0.831mmol)中加入亚硫酰氯(262g， 2.20mol)，加热回流2小时。减压蒸馏除去亚硫酰氯后，加入四氢呋喃，溶解，在冰冷却下，缓慢滴入25％的氨水(1.0L)。在室温下搅拌 18小时。过滤分离出沉淀，水洗后通风干燥，得到白色粉末的标题化合物(147g，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝12.3Hz， 1H)，7.22(d，J＝1.9Hz，1H)，3.91(s，3H)。
质谱，m/z：187&185(M+)，165(基峰)。
步骤7-1-2
4-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
[化58]
将上述步骤7-1-1中制备的4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(9.40g， 50.6mmol)和Lawesson试剂(10.2g，25.3mmol)混悬在四氢呋喃(100ml) 中，加热回流2小时。放冷后，加入饱和碳酸氢钠溶液，终止反应后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到黄色粉末的标题化合物(6.63g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(br s，1H)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.96(br s，1H)，7.04(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz， 1H)，3.97(s，3H)。
质谱，m/z：201&203(M+)，168(基峰)。
步骤7-1-3
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[化59]
将上述步骤7-1-2中制备的4-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺(4.00g， 20.0mmol)混悬在乙醇(50ml)中，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(3.62g， 22.0mmol)，加热回流一夜。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残渣混悬在乙酸乙酯-正己烷(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)中，过滤分离。用相同的溶剂洗涤，在减压下干燥，得到淡黄色粉末的标题化合物(4.84g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.20(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，4.09 (s，3H)，2.70(s，3H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：311(M+)，71(基峰)。
步骤7-1-4
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
[化60]
将上述步骤7-1-3中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑 -5-甲酸乙酯(4.83g，15.5mmol)混悬在乙醇(30ml)中，加入1mol/l 的氢氧化钠(30ml)，加热回流1.5小时。放冷后，用氢溴酸中和后，过滤分离，水洗。通风干燥，得到白色粉末的标题化合物(4.28g，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.19(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.67(s，3H)。
质谱，m/z：283&285(M+)，144(基峰)。
实施例7-2～7-25、7-27～7-41
代替作为羧酸成分的4-氯-2-甲氧基苯甲酸、或作为环形成成分的2-氯乙酰乙酸乙酯，使用下表所示的化合物，除此以外，与实施例7-1 同样操作，得到目标化合物。
[表13]
表13
[表14]
表14
[表15]
表15
[表16]
表16
[表17]
表17
[表18]
表18
实施例7-26
2，4-二甲基噻唑-5-甲酸
[化61]
代替4-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺，使用硫代乙酰胺，除此以外，与实施例7-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.13(br s，1H)，2.62(s，3H)，2.56 (s，3H)。
质谱，m/z：157(M+，基峰)。
合成路线8
[化62]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、N-烷基取代的氨基等)的同素环基或杂环基，R′表示氢原子、烷基、或芳烷基]
实施例8-1
步骤8-1-1
4-(2，4-二氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
[化63]
向四氢呋喃(100ml)中加入20％乙醇钠-乙醇溶液(17g)，冷却至 0℃，用60分钟滴入将2′，4′-二氯苯乙酮(9.45g)和草酸二乙酯(7.30g) 溶解在四氢呋喃(100ml)中而得到的溶液。滴入终止后，恢复到室温，再搅拌2小时。加入2N盐酸(200ml)、氯仿(200ml)，分离收集有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，由此得到淡褐色油状物的标题化合物(11.3g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.85-7.74(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)， 7.58-7.55(m，2H)，6.53(br s，1H)，4.29-4.21(m，2H)，1.29-1.25 (m，3H)。
质谱，m/z：288(M+)，215(基峰)。
步骤8-1-2
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[化64]
向乙醇(50ml)中加入4-(2，4-二氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(11g，38mmol)，在室温搅拌下，加入甲基肼(1.84g，40mmol)。搅拌60分钟后，蒸馏除去乙醇，加入氯仿(300ml)、水(200ml)，分离收集有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到残渣13g。将该残渣用硅胶柱(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)分离，得到作为第一洗脱物的5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.01g，45％) 和作为第二洗脱物的5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 (1.92g，17％)。
8-1-2-A：5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.51(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.34(q，J＝7.3Hz， 2H)，4.17(s，3H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：298(M+)，55(基峰)。
8-1-2-B：5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62-7.56(m， 2H)，6.86(s，1H)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.30 (t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：298(M+)，226(基峰)。
步骤8-1-3
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[化65]
将5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.98g)加入到乙醇(50ml)中，在室温下在搅拌下，加入氢氧化钠(5.0g)，继续加热搅拌60分钟。加入2N盐酸，制成pH＝5，过滤分离析出的结晶，通风干燥，由此得到白色粉末的标题化合物(1.90g，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.54(brs，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.72(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.27(s， 1H)，4.16(s，3H)。
质谱，m/z：270(M+，基峰)。
实施例8-2
5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[化66]
使用8-1-2-B，与步骤8-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.75(brs，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)， 7.61-7.55(m，2H)，6.80(s，1H)，3.71(s，3H)。
质谱，m/z：270(M+，基峰)。
实施例8-3～8-29、8-31～8-35
代替作为羰基化合物的2′，4′-二氯苯乙酮、或作为环形成成分的甲基肼，使用下表所示的化合物，根据下表所示的制备方法，得到目标化合物。
[表19]
表19
[表20]
表20
[表21]
表21
[表22]
表22
[表23]
表23
实施例8-30
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[化67]
代替4-(2，4-二氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯，使用2，4-二氧代戊酸乙酯，除此以外，与实施例8-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.16(brs，1H)，6.58(s，1H)，3.98 (s，3H)，2.16(s，3H)。
质谱，m/z：140(M+，基峰)。
合成路线9
[化68]
[式中，Ar表示可被同素环基团或杂环基取代的噻唑环或吡唑环，R 和R′相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、或N-烷基取代的氨基，R″表示可具有取代基(烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基等)的同素环基团或杂环基，R″′表示烷基]
实施例9-1
步骤9-1
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲酯
[化69]
将实施例7-1中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5- 甲酸(1.11g，3.91mmol)和实施例3-1中制备的(1，2，3，4-四氢苯并 [4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇(870mg，4.30mmol)混悬在甲苯 (50ml)中，加入三乙胺(475mg，4.69mmol)、随后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.18g，4.30mmol)，加热回流2小时。加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(1.34g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(brs，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.62(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)， 7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，5.29(s， 2H)，4.11-4.08(m，2H)，4.02(s，3H)，2.98-2.95(m，2H)， 2.31(s，3H)，2.07-2.04(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)。
质谱，m/z：482(M+)，438，280，202(基峰)。
实施例9-2～9-377
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸或(1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇，使用下表所示的羧酸或羟基化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到目标化合物。
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
合成路线10
[化70]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基，R″表示可具有取代基(烷基、烷氧基等)的芳基或杂环基]
实施例10-1
步骤10-1-1
1-(4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯乙酮
[化71]
在冰冷却下，将N-甲基吡咯(8.10g，100mmol)溶解在二氯甲烷 (100ml)中，加入三氯乙酰氯(20.00g，115mmol)后，在室温下搅拌 16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离收集有机相，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到2，2，2-三氯-1-(甲基-1H-吡咯-2- 基)乙酮(16.3g，72％)。将得到的2，2，2-三氯-1-(甲基-1H-吡咯-2- 基)乙酮(15.0g，66.7mmol)溶解在氯仿(150ml)中，在室温下加入 N-溴琥珀酰亚胺(12.5g，70.2mmol)，加热回流16小时。放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离收集有机相，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)精制，得到标题化合物(14.0g，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz， 1H)，3.91(s，3H)。
步骤10-1-2
4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
[化72]
将上述步骤10-1-1中制备的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基) -2，2，2-三氯乙酮(12.1g，40mmol)溶解在乙醇(100ml)中，在冰冷却下加入20％乙醇钠-乙醇溶液，然后，加热回流3小时。放冷后，蒸馏除去溶剂，加入3.5％盐酸(100ml)、氯仿(150ml)，分离收集有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，得到标题化合物(7.39g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz， 1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：231(M+)。
步骤10-1-3
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
[化73]
将上述步骤10-1-2中制备的4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 (5.00g，21.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)/水(5ml)中，加入碳酸钠(6.87g，64.8mmol)、四(三苯膦)钯(120mg，0.1mmol)、 4-氯-2-甲氧基苯基硼酸(8.04g，4.32mmol)，加热回流5小时。放冷后，加入水、氯仿，分离收集有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，得到标题化合物(3.23g，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.59-7.56(m，2H)，7.25(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.11(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，4.24 (q，J＝7.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H)，1.30(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：293(M+，碱)。
步骤10-1-4
[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]氨基甲酸4-甲氧基苄基酯
[化74]
使用上述步骤10-1-3中制备的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基 -1H-吡咯-2-甲酸乙酯，与步骤7-1-4同样操作，代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用水解得到的羧酸，代替(1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇，使用4-甲氧基苯甲醇，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.00(br s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，2H)，7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，6.95-6.93(m， 3H)，6.25(s，1H)，5.05(s，2H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)， 3.41(s，3H)。
质谱，m/z：400(M+)，356，235，121(基峰)。
实施例10-2
[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]氨基甲酸1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲酯
[化75]
代替4-甲氧基苯甲醇，使用实施例1-1的化合物，除此以外，与实施例10-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.04(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.75-7.65 (m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33 (d，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝1.9Hz， 1H)，6.94(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.23(s，3H)， 3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)。
质谱，m/z：424(M+)，380，262，145(基峰)。
合成路线11
[化76]
(式中，R和R′相同或不同，表示氢原子、烷基、或烷氧基烷基， R和R′相互键合，可以与相邻的氮原子和碳原子一起，形成5～7元环)
实施例11-1
步骤11-1
1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[化77]
将步骤1-1-4中制备的1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(800mg， 3.92mmol)混悬在2-丙醇(10ml)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液 (10ml)，加热回流1小时。放冷后，用1mol/L盐酸中和。再用柠檬酸形成酸性。过滤分离，用少量的水洗涤后，通风干燥一夜，由此得到灰色粉末的标题化合物(595mg，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(br s，1H)，8.33(s，1H)，8.29 (s，1H)，7.90(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)， 3.88(s，3H)。
质谱，m/z：176(M+，基峰)，159。
实施例11-2～11-15
代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，使用基于下表所示的制备方法A得到的酯化合物，除此以外，与实施例11-1同样操作，得到目标化合物。
[表106]
表106
[表107]
表107
合成路线12
[化78]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的同素环基团或杂环基，R′表示氢原子或烷基]
实施例12-1
步骤12-1
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇
[化79]
将氢化铝锂(380mg，10.0mmol)混悬在四氢呋喃(10ml)中，在室温下向其中加入实施例7-1中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4- 甲基噻唑-5-甲酸(1.42g，5.00mmol)的四氢呋喃混悬液(10ml)，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，缓慢滴入5滴饱和碳酸氢钠溶液。加入乙酸乙酯，再加入5滴饱和碳酸氢钠溶液。过滤除去沉淀，再用氯仿过滤分离，洗涤固体。将洗液与滤液一起浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(580mg，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝1.2Hz， 1H)，7.14(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，5.44(t，J＝5.4Hz，1H)，4.65 (d，J＝5.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.35(s，3H)。
质谱，m/z：269(M+，基峰)，130。
实施例12-2～12-17、12-19～12-25、12-30、12-32～12-34
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用下表所示的实施例的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到目标化合物。
[表108]
表108
[表109]
表109
[表110]
表110
[表111]
表111
[表112]
表112
实施例12-18
[5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化80]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-34的步骤8-1-2得到的5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.98(s，1H)， 6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.94(t，J＝5.8Hz，1H)， 4，39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.54(s，3H)，2.37(s， 3H)。
质谱，m/z：232(M+，基峰)。
实施例12-26
1-乙基-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化81]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-8的步骤8-1-2得到的1-乙基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.25(dd，J＝6.9，8.5Hz，1H)，7.07(dd， J＝2.3，11.2Hz，1H)，6.87(dt，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.11(s，1H)， 5.00(br s，1H)，4，41(d，J＝4.2Hz，2H)，3，79(s，3H)，3.78 (q，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：250(M+，基峰)。
实施例12-27
1-乙基-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化82]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-32的步骤8-1-2得到的1-乙基-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3- 甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(dt，J＝1.9，7.7Hz，1H)，7.22(dd， J＝1.9，7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)， 6.12(s，1H)，4.97(t，J＝5.8Hz，1H)，4，42(d，J＝5.4Hz，2H)， 3，80(q，J＝7.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：232(M+，基峰)。
实施例12-28
[5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化83]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-10的步骤8-1-2得到的5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-乙基-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.25-7.23(m，2H)，7.11(dd，J＝1.9， 8.1Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.98(t，J＝5.8Hz，1H)，4，41(d，J＝5.8Hz，2H)，3，82-3.77(m，5H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：266(M+，基峰)。
实施例12-29
1-乙基-[5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化84]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-12的步骤8-1-2得到的1-乙基-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(s，1H)， 6.85(dd，J＝0.8，7.3Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.95(t，J＝5.8Hz， 1H)，4，40(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.76(s，3H)， 2.37(s，3H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：246(M+，基峰)。
实施例12-31
[5-(2，4-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
[化85]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用由将实施例8-16的步骤8-1-2得到的5-(2，4-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑 -3-甲酸乙酯进行与步骤8-1-3同样的操作而得到的羧酸，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.17(s，1H)，7.11(s，2H)，6.14(s， 1H)，4.97(t，J＝5.8Hz，1H)，4，41(d，J＝5.8Hz，2H)，3.51(s， 3H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H)。
质谱，m/z：216(M+，基峰)。
合成路线13
[化86]
[式中，Ar表示可被同素环基团或杂环基取代的噻唑环或吡唑环，R 和R′相同或不同，表示氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基，R″表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等)的同素环基团或杂环基]
实施例13-1
步骤13-1
(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸4-甲基-2-(2-甲基苯基) 噻唑-5-基甲酯
[化87]
将实施例12-2中制备的[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇(80mg，0.37mmol)和实施例11-1中制备的1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(77mg，0.44mmol)混悬在甲苯(3ml)中，加入三乙胺(48mg， 0.47mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(0.12g，0.44mmol)，加热回流1小时。放冷后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(0.11g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.71(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(s， 1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.35 (m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，5.34(s，2H)，3.80(s，3H)， 2.54(s，3H)，2.50(s，3H)。
质谱，m/z：348(M+-44)，173(基峰)。
实施例13-2～13-150
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇或1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用下表所示的公知的或由实施例得到的羟基化合物或羧酸，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到目标化合物。
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
[表145]
合成路线14
[化88]
[式中，R表示烷基，R′表示可具有取代基(卤原子、烷氧基、烷硫基等)的芳基或杂环基]
实施例14-1
步骤14-1-1
4-甲氧基苯甲酸N-甲基酰肼
[化89]
将甲基肼(2.76g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，在冰冷却下在搅拌中加入4-甲氧基苯甲酰氯(5.12g)的二氯甲烷(10ml)溶液。再在室温下搅拌1.5小时后，将反应液用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩、干燥，得到标题化合物(4.81g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz， 2H)，3.83(s，3H)，3.24(s，3H)。
质谱，m/z：180(M+)，135(基峰)。
步骤14-1-2
N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼
[化90]
在氢化铝锂(1.94g)中加入四氢呋喃(40ml)，在氩气氛下，缓慢加热搅拌，加入溶解有由上述步骤14-1-1中制备的4-甲氧基苯甲酸 N-甲基酰肼(4.78g)的THF溶液(10ml)。进而，在加热回流下搅拌 15小时。恢复到室温后，滴入水(2ml)、1N氢氧化钠水溶液(7.5ml)。用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制，得到标题化合物(2.27g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz， 2H)，3.80(s，3H)，3.56(s，2H)，2.49(s，3H)。
质谱，m/z：166(M+)，121(基峰)。
实施例14-2
N-乙基-N-(4-甲氧基苄基)肼
[化91]
代替甲基肼，使用乙基肼，除此以外，与实施例14-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(d，J＝8.9Hz， 2H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.15 (t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：180(M+)，121(基峰)。
实施例14-3-14-7
代替4-甲氧基苯甲酰氯，使用下表所示的酰氯成分，除此以外，与实施例14-1同样操作，得到目标化合物。
[表146]
表146
合成路线15
[化92]
[式中，R表示烷基，R′表示可具有取代基(烷基、羟基、烷氧基等) 的芳基]
实施例15-1
步骤15-1-1
2-{[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-亚甲基]氨基}异吲哚-1，3-二酮
[化93]
将N-氨基邻苯二甲酰亚胺(1.62g)、4-甲氧基-3-甲基苯甲醛 (1.50g)加入到乙醇(20ml)中，在加热回流下，搅拌过夜。恢复到室温后，过滤收集沉淀，用乙醇洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物 (2.50g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(s，1H)，7.90(dd，J＝3.1Hz，5.4Hz， 2H)，7.77(brs，1H)，7.76(dd，J＝3.1Hz，5.4Hz，2H)，7.64(dd， J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(s，3H)， 2.26(s，3H)。
质谱，m/z：294(M+)，147(基峰)。
步骤15-1-2
2-(4-甲氧基-3-甲基苄氨基)异吲哚-1，3-二酮
[化94]
将上述步骤15-1-1中制备的2-{[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-亚甲基]氨基}异吲哚-1，3-二酮(2.50g)加入到乙酸(40ml)、吡啶-硼烷(4.3ml)中，在室温下，搅拌0.5小时。在减压下浓缩，在冰冷却下，向得到的残渣中加入10％盐酸(10ml)。加入氢氧化钠(1.1g)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙醇(10ml)，在室温下搅拌。过滤收集沉淀，用乙醇洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(1.71g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(dd，J＝3.1Hz，5.4Hz，2H)，7.72(dd， J＝3.1Hz，5.4Hz，2H)，7.23～7.20(m，2H)，6.76(d，J＝8.9Hz， 1H)，4.68(brd，J＝5.0Hz，1H)，4.10(d，J＝5.0Hz，2H)，3.80(s， 3H)，2.19(s，3H)。
质谱，m/z：296(M+)，135(基峰)。
步骤15-1-3
2-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)甲基氨基]异吲哚-1，3-二酮
[化95]
向上述步骤15-1-2中制备的2-(4-甲氧基-3-甲基苄氨基)异吲哚 -1，3-二酮(1.67g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘甲烷(0.7ml)、碳酸钾(3.12g)，搅拌过夜。追加碘甲烷(0.35ml)，再搅拌5小时后，加入乙酸乙酯-甲苯(3∶1)溶液，用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙醚，在室温下搅拌。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(1.15g， 65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(dd，J＝3.1Hz，5.4Hz，2H)，7.66(dd， J＝3.1Hz，5.4Hz，2H)，7.16～7.12(m，2H)，6.66(d，J＝8.8Hz， 1H)，4.31(s，2H)，3.74(s，3H)，3.06(s，3H)，2.11(s，3H)。
质谱，m/z：310(M+)，135(基峰)。
步骤15-1-4
N-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-N-甲基肼
[化96]
向上述步骤15-1-3中制备的2-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)甲基氨基]异吲哚-1，3-二酮(621mg)中加入四氢呋喃(30ml)、甲基肼(138mg) 中，在室温下搅拌1小时。再加入甲基肼(138mg)，搅拌12小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二氯甲烷，通过过滤除去不溶物。减压浓缩滤液后，用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物(115mg，31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12～7.08(m，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz， 1H)，3.82(s，3H)，3.57(s，2H)，3.27(brs，2H)，2.52(s， 3H)，2.20(s，3H)。
质谱，m/z：180(M+)，135(基峰)。
实施例15-2
2-甲氧基-5-(N-甲基肼基甲基)苯酚
[化97]
代替4-甲氧基-3-甲基苯甲醛，使用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与实施例15-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.91(d，J＝1.5Hz，1H)，6.81～6.79(m， 2H)，3.88(s，3H)，3.53(s，2H)，2.49(s，3H)。
质谱，m/z：182(M+)，137(基峰)。
合成路线16
[化98]
[式中，R和R″′相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的芳基，R′和R″相同或不同，表示氢原子或烷基]
实施例16-1
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-(4-甲氧基苄基) -N′-甲基酰肼
[化99]
将实施例7-1中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5- 甲酸(1.02g)、实施例14-1中制备的N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼 (718mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(828mg)、 1-羟基-1H-苯并三唑.一水合物(662mg)、N，N-二异丙基乙胺(558mg) 加入到N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中，在室温下搅拌22小时。加入乙酸乙酯-甲苯(3∶1)溶液，用水、5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到标题化合物(1.05g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.17，8.81(两个s，1H)，8.29，8.25(两个d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(brs，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)， 7.18(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，4.07(s， 3H)，3.91～3.79(m，2H)，3.72(s，3H)，2.63，2.60(两个s， 3H)，2.53，2.41(两个s，3H)。
质谱，m/z：431(M+)，121(基峰)。
实施例16-2～16-25
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸或N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼，使用下表所示的羧酸或肼化合物，除此以外，与实施例16-1同样操作，得到目标化合物。
[表147]
[表148]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
合成路线17
[化100]
[式中，R和R″′相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基等)的芳基或杂环基，R′和R″相同或不同，表示氢原子或烷基]
实施例17-1
步骤17-1
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-(1-甲基-1H- 吲哚-5-基甲基)酰肼
[化101]
将与后述的步骤23-1-2同样制备的2-(4～氯-2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰肼(150mg)与1-甲基-1H-吲哚甲醛85mg)、吡啶硼烷 (0.11ml)、乙酸(1ml)、甲醇(10ml)的混合物在室温下搅拌48小时。向反应液中加入10％盐酸(1ml)，搅拌1小时后，加入1N氢氧化钠水溶液，中和。在减压下浓缩后，过滤收集沉淀，用水、乙醇洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(140mg，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)， 7.50(s，1H)，7.42～7.34(m，2H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.19 (brd，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.7Hz，1H)，4.04，3.90(两个 d，J＝5.8Hz，2H)，3.78，3.76(两个s，3H)，2.64，2.55(两个s， 6H)。
质谱，m/z：424(M+)，144(基峰)。
实施例17-2
步骤17-2
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-甲基-N′-(1- 甲基-1H-吲哚-5-基甲基)酰肼
[化102]
将上述步骤17-1中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑 -5-甲酸N′-(1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)酰肼(100mg)、37％甲醛溶液(23mg)、吡啶硼烷(0.07ml)、乙酸(2ml)、甲醇(4ml)的混合物在室温下搅拌41小时。向反应液中加入10％盐酸(0.5ml)，搅拌20 分钟后，加入1N氢氧化钠水溶液，中和。在减压下浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用薄层色谱进行第1次(氯仿∶甲醇＝20∶1) 和第2次(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到标题化合物(22mg，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.21，8.89(两个s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.50(brs，2H)，7.42(dd，J＝1.6Hz，8.5Hz，1H)，7.31(d， J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝3.1Hz，1H)，7.15(brd，J＝8.5Hz，1H)， 6.35(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03，3.92(两个s，2H)，3.75(s，3H)， 2.64，2.57(两个s，3H)，2.56，2.42(两个s，3H)，2.53(s， 3H)。
质谱，m/z：438(M+)，144(基峰)。
实施例17-3
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-(4-羟基-3，5- 二甲基苄基)酰肼
[化103]
代替1-甲基-1H-吲哚甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例17-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)， 7.38(brs，1H)，7.18(dd，J＝1.6Hz，8.5Hz，1H)，6.91(s，2H)， 4.07，3.97(两个s，3H)，3.79(d，J＝3.8Hz，2H)，2.60，2.54(两个s，3H)，2.16，2.12(两个s，6H)。
质谱，m/z：431(M+)，135(基峰)。
实施例17-4
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-(4-羟基-3，5- 二甲基苄基)-N′-甲基酰肼
[化104]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸N′-(1-甲基 -1H-吲哚-5-基甲基)酰肼，使用实施例17-3的化合物，除此以外，与实施例17-2同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.14，8.71(两个s，1H)，8.29，8.26(两个d，J＝8.5Hz，1H)，8.09，8.07(两个s，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz， 1H)，7.18(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，6.91，6.82(两个s，2H)， 4.07，4.03(两个s，3H)，3.79，3.68(两个s，2H)，2.59，2.55 (两个s，3H)，2.55，2.46(两个s，3H)，2.14，2.05(两个s， 6H)。
质谱，m/z：445(M+)，135(基峰)。
合成路线18
[化105]
[式中，R和R″相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例18-1
步骤18-1-1
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
[化106]
将1-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(3.13g)、草酸二甲酯(2.4g) 加入到二甲基甲酰胺(13ml)中，在0℃下加入60％氢化钠油性混悬液 (811mg)。在室温下搅拌1小时后，加热至50℃，搅拌19小时。恢复到室温，加入3N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩，在浓缩过程中，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物(2.47g，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：15.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.04(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9Hz，1H)，3.95(s， 3H)，3.92(s，3H)。
质谱，m/z：270(M+)，211，169(基峰)。
步骤18-1-2
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[化107]
将上述步骤18-1-1得到的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(2.47g)溶解在乙醇(15ml)中，加入肼一水合物(457mg)，加热回流。19小时后，恢复到室温，过滤收集结晶，得到标题化合物 (1.8g，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.14和13.64(两个s，1H)，7.94和7.76 (两个d，J＝8.5Hz，1H)，7.26和7.23(两个d，J＝1.9Hz，1H)， 7.21和7.16(两个d，J＝2.3Hz，1H)，7.13和7.08(两个dd，J＝1.9， 8.5Hz，1H)，3.95和3.93(两个s，3H)，3.87和3.83(两个s， 3H)。
质谱，m/z：266(M+)(基峰)，235，178，148，115。
步骤18-1-3
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-甲酸
[化108]
在上述步骤18-1-2得到的5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3- 甲酸甲酯(100mg)中加入乙醇(1ml)和20％氢氧化钠水溶液，加热回流。1小时后，恢复到室温，用2N盐酸使其成酸性，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物(90mg，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz， 1H)，7.10(dd，J＝1.9，7.5Hz，1H)，3.93(s，3H)。
质谱，m/z：252(M+)(基峰)。
步骤18-1-4
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-甲酸N′-(4-甲氧基苄基) -N′-甲基酰肼
[化109]
使用上述步骤18-1-3得到的5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3- 甲酸，与实施例16-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.58和13.27(两个brs，1H)，9.44和 8.90(两个br s，1H)，7.89和7.69(两个d，J＝8.5Hz，1H)，7.29 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.19和6.97(两个s，1H)， 7.12和7.05(两个d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)， 3.92(s，5H)，3.72(s，3H)，2.65和2.61(两个s，3H)。
质谱，m/z：400(M+)，385，235，150，121(基峰)。
实施例18-2
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-甲酸N′-乙基-N′-(4-甲氧基苄基)酰肼
[化110]
代替N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼，使用实施例14-5的化合物，除此以外，与实施例18-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.55和13.26(两个br s，1H)，9.20和 8.63(两个br s，1H)，7.89和7.69(两个d，J＝8.1Hz，1H)，7.30 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.19和6.96(两个s，1H)， 7.12和7.06(两个d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)， 3.94(s，2H)，3.92(s，3H)，3.71(s，3H)，2.96-2.81(m，2H)， 1.02(br t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：414(M+)，399，235，164，121(基峰)。
合成路线19
[化111]
[式中，R和R″相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例19-1
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸N′-(4-甲氧基苄基)-N′- 甲基酰肼
[化112]
与后述的步骤27-1-4同样操作，得到3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯，然后与步骤7-1-4同样操作，得到3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸。使用该甲酸，与实施例16-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.99(d， J＝1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.49(s，1H)，3.96(d， J＝13.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(d，J＝12.7Hz，1H)，3.80(s， 3H)，2.63(s，3H)。
质谱，m/z：417(M+)，149，121(基峰)。
实施例19-2
3-(4-氯～2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸N′-(4-甲氧基苄基)-N′- 乙基酰肼
[化113]
代替N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼，使用实施例14-5的化合物，除此以外，与实施例19-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.99(d， J＝1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.99(d， J＝13.1Hz，1H)，3.93(d，J＝12.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.79(s，3H)，3.05-2.96(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，1.17(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：431(M+)，163，121(基峰)。
合成路线20
[化114]
[式中，R和R″相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例20-1
步骤20-1-1
2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基-3-氧代丁酸乙酯
[化115]
将60％氢化钠油性混悬液(400mg，10.0mmol)混悬在四氢呋喃(20ml) 中，向其中滴入乙酰乙酸乙酯(1.30g，10.0mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)。搅拌约30分钟后，滴入2-溴-2′-甲氧基苯乙酮(2.30g，10.0mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)。搅拌约30分钟后，加入乙酸乙酯，水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(2.30g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.47(ddd， J＝1.5，7.3，9.2Hz，1H)，7.01～6.96(m，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz， 2H)，4.17(dd，J＝5.8，8.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.1，9.3Hz，1H)， 3.55(dd，J＝5.8，8.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.28(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：278(M+)，135(基峰)。
步骤20-1-2
5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸乙酯
[化116]
将上述步骤20-1-1中制备的2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基 -3-氧代丁酸乙酯(2.10g，7.55mmol)溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入浓盐酸(10ml)。加热回流约16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(1.59g， 81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(dd，J＝1.9，7.7Hz，1H)，7.27～7.22 (m，1H)，7.13(s，1H)，7.03～6.95(m，2H)，4.32(q，J＝6.9Hz， 2H)，3.95(s，3H)，2.64(s，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：260(M+)，231(基峰)。
步骤20-1-3
5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸
[化117]
将上述步骤20-1-2中制备的5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3- 甲酸乙酯(1.00g，3.84mmol)溶解在乙醇(8ml)中，向其中加入1mol/ml 的氢氧化钠水溶液(8ml)，加热回流约40分钟。放冷后，用2mol/ml 盐酸调节至弱酸性，过滤出沉淀。水洗残渣，干燥，由此得到白色粉末的标题化合物(0.95g，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.28～7.24 (m，1H)，7.18(s，1H)，7.01(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)，6.97(d， J＝8.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.68(s，3H)。
质谱，m/z：232(M+，基峰)。
步骤20-1-4
5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸N′-(4-甲氧基苄基)-N′- 甲基酰肼
[化118]
使用上述步骤20-1-3中制备的5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3- 甲酸和步骤14-1-2中制备的N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼，与实施例 16-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7，29～7.21(m， 2H)，7.19(d，I＝8.9Hz，2H)，7.03～6.85(m，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz， 2H)，3.94(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，2.99，2.76 (两个s，3H)，2.60(s，3H)。
质谱，m/z：380(M+)，121(基峰)。
实施例20-2
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸N′-(4-甲氧基苄基)-N′- 甲基酰肼
[化119]
代替5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸，使用5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸，除此以外，与实施例20-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25～7.18(m，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz， 2H)，4.03(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，2.95，2.87(两个s，3H)，2.58(s，3H)。
质谱，m/z：418(M+)，121(基峰)。
实施例20-3
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸N′-(4-甲氧基-3，5-二甲基苄基)-N′-甲基酰肼
[化120]
代替5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸，使用5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸，代替N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基肼，使用N-(4-甲氧基-3，5-二甲基苄基)-N-甲基肼，除此以外，与实施例 20-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，1H)， 7.35～7.23(m，1H)，6.99(s，2H)，3.97(s，2H)，3.71(s，3H)， 2.74，2.59(两个s，3H)，2.50(s，3H)，2.69(s，6H)。
质谱，m/z：446(M+)，149(基峰)。
合成路线21
[化121]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基、硝基等)的芳基或杂环基，R″表示氢原子或烷基]
实施例21-1
步骤21-1-1
5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼
[化122]
将5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸(1.00g)溶解在甲醇(20ml) 中，加入6滴浓硫酸，加热回流19小时。放冷后，加入肼·一水合物 (0.97g)，加热回流16小时。减压浓缩，加入水，过滤收集析出的结晶，水洗、干燥，得到白色粉末的标题化合物(912mg，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.88(br s，1H)，9.85和9.44(两个br s， 1H)，7.90-7.60(m，2H)，7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，4，50(br s， 2H)。
质谱，m/z：270(M+)，239(基峰)。
步骤21-1-2
5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸[1-(2，4-二羟基苯基)亚甲基]酰肼
[化123]
将上述步骤21-1-1中制备的5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼(136mg)、2，4-二羟基苯甲醛(69mg)溶解在乙醇(30ml)中，加热回流29小时。减压浓缩，析出结晶，过滤收集结晶，用乙醇洗涤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(129mg，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.15和13.84(两个br s，1H)，11.92 (br s，1H)，11.57和11.14(两个br s，1H)，9.93(s，1H)，8.58 和8.53(s，1H)，7.98-7.07(m，5H)，6.37(dd，J＝1.6，8.5Hz， 1H)，6.32(s，1H)。
质谱，m/z：390(M+)，239(基峰)。
实施例21-2～21-25
代替2，4-二羟基苯甲醛或5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸，使用下表所示的羰基化合物或羧酸，除此以外，与实施例21-1同样操作，得到目标化合物。
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
[表157]
[表158]
[表159]
合成路线22
[化124]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的芳基， R′表示可具有取代基(烷基、羟基、烷氧基等)的芳基或杂环基]
实施例22-1
步骤22-1-1
4-(2-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
[化125]
将1-(2-氯苯基)乙酮(3.56g)、草酸二甲酯(3.26g)溶解在二甲基甲酰胺(22ml)中，一边在5℃下搅拌，一边加入60％氢化钠油性混悬液(1.1g)，在室温加热1小时，再在50℃下加热30分钟。放冷后，加入2N盐酸，使之成酸性，过滤收集析出的结晶，水洗后，干燥，得到标题化合物(3.83g，69％)。
质谱，m/z：240(M+)，181(基峰)。
步骤22-1-2
5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[化126]
将上述步骤22-1-1中得到的4-(2-氯苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(1.2g)和肼.一水合物(0.25g)在乙醇(8ml)中，一边搅拌一边加热回流11小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，干燥，得到标题化合物(617mg，52％)。
质谱，m/z：236(M+)，148(基峰)。
步骤22-1-3
5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼
[化127]
将上述步骤22-1-2中得到的5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯 (135mg)和肼一水合物(429mg)在乙醇(10ml)中加热回流9小时。减压浓缩，加入水，过滤收集析出的结晶，干燥，得到标题化合物(116mg， 86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.67(brs，1H)，9.79(brs，1H)，7.74 (s，1H)，7.60(d，J＝6.2Hz，1H)，7.50-7.00(m，3H)，4.47(brs， 2H)。
质谱，m/z：236(M+)，205(基峰)。
步骤22-1-4
5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化128]
将上述步骤22-1-3中制备的5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼 (30mg)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(25mg)在乙醇(3ml)中加热回流 24小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，干燥，得到标题化合物(32mg， 68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.04(和13.74(两个s，1H)，11.73和 11.55(两个s，1H)，9.30和9.27(两个s，1H)，8.39和8.30 (两个s，1H)，7.73-7.60(m，1H)，7.60-7.36(m，3H)，7.32-7.24 (m，1H)，7.14-6.95(m，3H)，3.82和3.81(两个s，3H)。
质谱，m/z：370(M+)，205(基峰)。
实施例22-2～22-10
代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或1-(2-氯苯基)乙酮，使用下表所示的醛化合物或酮化合物，除此以外，与实施例22-1同样操作，得到目标化合物。
[表160]
[表161]
[表162]
合成路线23
[化129]
[式中，R表示烷基、可具有取代基(卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基等)的同素环基团或杂环基，R′表示氢原子、烷基、卤代烷基、或可具有取代基(烷氧基等)的环烷基或芳基，R″表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷硫基、氨基、N-烷基取代的氨基、硝基等)的同素环基或杂环基]
实施例23-1
步骤23-1-1
2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[化130]
将2，4-二氯硫代苯甲酰胺(378mg)溶解在乙醇(10ml)中，加入 2-氯乙酰乙酸乙酯(302mg)，加热回流25小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，水洗、干燥，得到2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(368mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.0， 8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35(q，J＝7.3Hz，2H)， 1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：315(M+)，71(基峰)。
步骤23-1-2
2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰肼
[化131]
将上述步骤23-1-1中制备的2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5- 甲酸乙酯(250mg)溶解在乙醇(10ml)中，加入肼一水合物(794mg)，加热回流23小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，水洗、干燥，得到 2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰肼(211mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.62(brs，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)， 7.89(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.56(brs， 2H)，2.60(s，3H)。
质谱，m/z：301(M+)，71(基峰)。
步骤23-1-3
2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化132]
将2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰肼(34mg)、3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛(19mg)在乙醇(5ml)中加热回流25小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物(42mg，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.74(s，1H)，9.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.31(s，1H)，7.09(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz， 1H)，3.82(s，3H)，2.77(s，3H)。
质谱，m/z：435(M+)，71(基峰)。
实施例23-2～23-165、23-171～23-172
代替作为硫代酰胺化合物的2，4-二氯硫代苯甲酰胺、作为醛化合物的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、或作为环形成成分的2-氯乙酰乙酸乙酯，使用下表所示的化合物，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到目标化合物。
[表163]
[表164]
[表165]
[表166]
[表167]
[表168]
[表169]
[表170]
[表171]
[表172]
[表173]
[表174]
[表175]
[表176]
[表177]
[表178]
[表179]
[表180]
[表181]
[表182]
[表183]
[表184]
[表185]
[表186]
[表187]
[表188]
[表189]
[表190]
[表191]
[表192]
[表193]
[表194]
[表195]
[表196]
[表197]
[表198]
[表199]
[表200]
[表201]
[表202]
[表203]
[表204]
[表205]
[表206]
[表207]
实施例23-166
5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 亚甲基]酰肼
[化133]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用5-(4- 氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.29(s，1H)，9.28(s，1H)，8.25(s， 1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.26(brs，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz， 1H)，3.82(s，3H)，2.63(s，3H)。
质谱，m/z：384(M+)，219(基峰)。
实施例23-167
5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸[1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基) 亚甲基]酰肼
[化134]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用5-(4- 氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.26(s，1H)，8.71(s，1H)，8.22(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(s， 1H)，7.30(s，2H)，2.62(s，3H)，2.21(s，6H)。
质谱，m/z：382(M+)，219(基峰)。
实施例23-168
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲氧基亚苄基)酰肼
[化135]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用步骤10-1-3 中制备的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.37(brs，1H)，8.31(brs，1H)，7.65 (d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，7.12(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.06～7.01(m，3H)，3.91(s，6H)，3.82(s，3H)。
质谱，m/z：397(M+)，248(基峰)。
实施例23-169
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(4-羟基-3，5- 二甲基亚苄基)酰肼
[化136]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用步骤10-1-3 中制备的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.29(brs，1H)，8.67(s，1H)，8.19 (s，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.12(d，J＝2.3Hz， 2H)，7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.21(s，3H)。
质谱，m/z：411(M+)，248(基峰)。
实施例23-170
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-羟基-4-甲氧基亚苄基)酰肼
[化137]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用步骤10-1-3 中制备的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，除此以外，与实施例23-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.31(brs，1H)，9.24(s，1H)，8.22 (s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(d，J＝1.9Hz， 1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(s，6H)，3.81(s，3H)。
质谱，m/z：413(M+)，248(基峰)。
合成路线24
[化138]
[式中，Boc表示保护基(叔丁氧基羰基)，R和R′相同或不同，表示可具有取代基(烷基、羟基、烷氧基等)的芳基]
实施例24-1
步骤24-1-1
4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
[化139]
在-15℃下，向1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.17g)的四氯化碳(40ml) 溶液中滴入溴(1.48g)的四氯化碳(80ml)溶液，搅拌1小时。恢复到室温，加入2N氢氧化钠水溶液(80ml)，用乙酸乙酯萃取、将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)精制，得到4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(700mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(brs，1H)，6.93(dd，J＝1.5，2.7Hz， 1H)，6.89(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，4.31(q，J＝6.9Hz，2H)，1.35 (t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：217(M+)，189，173(基峰)。
步骤24-1-2
4-溴吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
[化140]
向上述步骤24-1-1中得到的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(700mg) 的乙腈(5ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(917mg)和4-二甲氨基吡啶 (39mg)，搅拌20小时。加入乙醚，用1mol/L硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)精制，得到4-溴吡咯-1，2-甲酸 1-叔丁酯2-乙酯(893mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(d，J＝1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝1.9Hz， 1H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，1.57(s，9H)，1.34(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：317(M+)，297，217，57(基峰)。
步骤24-1-3
4-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
[化141]
在110℃下，向上述步骤24-1-2中得到的4-溴-吡咯-1，2-甲酸1- 叔丁酯2-乙酯(100mg)、2，3-二甲基苯基硼酸(141mg)、四(三苯膦) 钯(0)(36mg)中加入二甲基甲酰胺(3ml)、碳酸钠水溶液(2摩尔 /l，0.5ml)。加热搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制，得到4-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡咯-2- 甲酸乙酯(50mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.98(brs，1H)，7.12-7.03(m，4H)， 6.84(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，2.27(s， 3H)，2.24(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：243(M+)(基峰)，197，129。
步骤24-1-4
4-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰肼
[化142]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用上述步骤24-1-3 得到的4-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，除此以外，与步骤22-1-3同样操作，得到标题化合物(25mg，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.56(brs，1H)，9.29(brs，1H)，7.09-7.03 (m，3H)，6.92(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.32(d， J＝3.9Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。
质谱，m/z：229(M+)，198(基峰)。
步骤24-1-5
4-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化143]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用上述步骤24-1-4 得到的4-(2，3-二甲基苯基)-2H-吡唑-2-甲酰肼，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与步骤22-1-4 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.81(brs，1H)，11.25(s，1H)，8.68 (s，1H)，8.20(brs，1H)，7.30(s，2H)，7.20-6.97(m，5H)， 2.30(s，6H)，2.21(s，6H)。
质谱，m/z：361(M+)，164(基峰)。
实施例24-2
4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化144]
在步骤24-1-3中，代替2，3-二甲基苯基硼酸，使用4-氯苯基硼酸，除此以外，与实施例24-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.93(s，1H)，11.35(s，1H)，9.27(s， 1H)，8.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.5， 2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(brd，J＝1.2Hz，1H)， 7.06(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82(s， 3H)。
质谱，m/z：369(M+)，166(基峰)。
实施例24-3
4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基) 亚甲基]酰肼
[化145]
在步骤24-1-3中，代替2，3-二甲基苯基硼酸，使用4-氯苯基硼酸，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例24-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.92(s，1H)，11.31(s，1H)，8.69(s， 1H)，8.19(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.40 (d，J＝8.9Hz，2H)，7.31(s，3H)，2.22(s，6H)。
质谱，m/z：367(M+)，164(基峰)。
合成路线25
[化146]
[式中，R和R″相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基等)的芳基，R′表示氢原子或烷基]
实施例25-1
步骤25-1-1
2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰肼
[化147]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用2-(4-氯苯基) -1H-咪唑-4-甲酸甲酯，除此以外，与步骤22-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz， 2H)，7.01(s，1H)，4.03(brs，2H)。
质谱，m/z：236(M+)，205(基峰)。
步骤25-1-2
2-(4-氯苯基)-3H-咪唑-4-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化148]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用上述步骤25-1-1 中制备的2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰肼，除此以外，与步骤22-1-4 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.18(brs，1H)，11.18(s，1H)，9.26(s， 1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.59 (d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.04(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)， 6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，3.81(s，3H)。
质谱，m/z：370(M+)，166(基峰)。
实施例25-2
2-(2-甲基苯基)-3H-咪唑-4-甲酸[1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基) 亚甲基]酰肼
[化149]
代替2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，使用2-(2-甲基苯基) -1H-咪唑-4-甲酸甲酯，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5- 二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例25-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.76(brs，1H)，11.05(s，1H)，8.66(s， 1H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.27 (m，5H)，2.50(s，6H)，2.21(s，3H)。
质谱，m/z：348(M+)，164(基峰)。
实施例25-3
2-(2-甲基苯基)-3H-咪唑-4-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 亚甲基]酰肼
[化150]
代替2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，使用2-(2-甲基苯基) -1H-咪唑-4-甲酸甲酯，除此以外，与实施例25-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.78(brs，1H)，11.09(s，1H)，9.25(s， 1H)，8.38(s，1H)，7.91(s，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35-7.25 (m，4H)，7.03-6.96(m，2H)，3.81(s，3H)，2.53(s，3H)。
质谱，m/z：350(M+)，164(基峰)。
实施例25-4
2-(2-甲基苯基)-3H-咪唑-4-甲酸[1-(4-羟基-3-甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化151]
代替2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，使用2-(2-甲基苯基) -1H-咪唑-4-甲酸甲酯，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3- 甲基苯甲醛，除此以外，与实施例25-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.76(brs，1H)，11.04(s，1H)，9.75(s， 1H)，8.37(s，1H)，7.90(s，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.35-7.30(m，3H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，2.53(s， 3H)，2.16(s，3H)。
质谱，m/z：334(M+)，185(基峰)。
实施例25-5
2-(4-氯苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化152]
代替2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，使用2-(4-氯苯基) -5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，除此以外，与实施例25-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.88(brs，1H)，11.03(s，1H)，9.25(s， 1H)，8.38(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz， 2H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.98 (d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.56(s，3H)。
质谱，m/z：384(M+)，166(基峰)。
合成路线26
[化153]
[式中，R和R″相同或不同，表示可具有取代基(卤原子，烷基、羟基、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例26-1
步骤26-1-1
2-(4-氯苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼
[化154]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用2-(4-氯苯基) -4-甲基唑-5-甲酸甲酯，除此以外，与步骤22-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.89(brs，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)， 7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，4.50(brs，2H)，2.44(s，3H)。
质谱，m/z：251(M+)，164(基峰)。
步骤26-1-2
2-(4-氯苯基)-4-甲基唑-5-甲酸[N′-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化155]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用上述步骤26-1-1 中制备的2-(4-氯苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与步骤22-1-4 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：11.63(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s， 1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(s，1H)，2.50(s，6H)，2.22(s，3H)。
质谱，m/z：383(M+)，236(基峰)。
实施例26-2
2-(2-甲氧基苯基)-4-甲基唑-5-甲酸[N′-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化156]
代替2-(4-氯苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼，使用2-(2-甲氧基苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼，代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，使用 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与实施例26-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：11.52(brs，1H)，9.29(s，1H)，8.36(brs， 1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.26-7.23(m， 2H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.99 (d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，2.47(s，3H)。
质谱，m/z：381(M+)，160(基峰)。
实施例26-3
2-(2-甲氧基苯基)-4-甲基唑-5-甲酸[N′-(4-甲氧基-3-甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化157]
代替2-(4-氯苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼，使用2-(2-甲氧基苯基)-4-甲基唑-5-甲酰肼，代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，使用 4-甲氧基-3-甲基苯甲醛，除此以外，与实施例26-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：11.49(brs，1H)，9.84(s，1H)，8.36(brs， 1H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.47(s，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.3Hz， 1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.47(s，3H)，2.16 (s，3H)。
质谱，m/z：365(M+)，160(基峰)。
合成路线27
[化158]
[式中，R和R′相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基等)的芳基或杂环基，Ts表示甲苯磺酰基]
实施例27-1
步骤27-1-1
(2，4-二氯苯基)-肟基乙腈
[化159]
在冰冷却下，将甲醇钠(2.70g)溶解在甲醇(100ml)中，加入2，4- 二氯苯基乙腈(9.30g，50mmol)、亚硝酸异戊酯(5.85g)，在室温下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙醚(100ml)，使之结晶。过滤分离得到的结晶，通过与苯共沸，干燥，得到标题化合物(9.68g， 90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.32(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)。
步骤27-1-2
(2，4-二氯苯基)-O-(对甲苯磺酰基)氧基亚氨基乙腈
[化160]
将上述步骤27-1-1中制备的(2，4-二氯苯基)-肟基乙腈(8.60g， 40mmol)、甲苯磺酰氯(9.50g)、三乙胺(5.0g)加入到甲苯(200ml) 中，加热回流5小时。放冷后，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，得到标题化合物(11.4g，77％)。
步骤27-1-3
4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯
[化161]
将上述步骤27-1-2中制备的(2，4-二氯苯基)-O-(对甲苯磺酰基) 肟基乙腈(10.0g，27.1mmol)溶解在乙醇(100ml)中，加入三乙胺(3.0g)、巯基乙酸乙酯(4.72g)，在室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在乙醚中，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，得到标题化合物(4.81g，56％)。
步骤27-1-4
3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯
[化162]
将上述步骤27-1-3中制备的4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5- 甲酸乙酯(3.17g，10.0mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，加入亚硝酸异戊酯(3.20g)，加热搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，得到标题化合物(2.26g， 75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(s，1H)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H)， 7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.3Hz，1H)，4.40(q，J＝7.3Hz， 1H)，1.34(t，J＝7.3Hz，1H)。
质谱，m/z：301(M+，基峰)。
步骤27-1-5
3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酰肼
[化163]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用上述步骤27-1-4 中制备的3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯，除此以外，与步骤 22-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.29和9.48(两个brs，1H)，8.24和8.22 (两个s，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，5.26和 4.68(两个brs，2H)。
质谱，m/z：287(M+)，256(基峰)。
步骤27-1-6
3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(4-二甲氨基苯基)亚甲基] 酰肼
[化164]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用上述步骤27-1-5 中制备的3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酰肼，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-二甲氨基苯甲醛，除此以外，与步骤22-1-4同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.17(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(s， 1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(d， J＝8.9Hz，2H)，7.59(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz， 2H)，3.26(s，6H)。
质谱，m/z：418(M+)，256，162，146(基峰)。
实施例27-2-27-13
代替4-二甲氨基苯甲醛或2，4-二氯苯基乙腈，使用下表所示的醛化合物或乙腈化合物，除此以外，与实施例27-1同样操作，得到目标化合物。
[表208]
[表209]
[表210]
实施例27-14
4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(4-羟基-3-甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化165]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用步骤27-1-3中制备的4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯，代替3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3-甲基苯甲醛，除此以外，与实施例22-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.72(s，1H)，9.90(s，1H)，8.00(s， 1H)，7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91 (d，1H)，6.47(s，2H)，2.19(s，3H)。
质谱，m/z：420(M+)，271，235，150，72(基峰)。
实施例27-15
4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化166]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用步骤27-1-3中制备的4-氨基-3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯，代替3-羟基-4- 甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例 22-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.72(s，1H)，9.81(s，1H)，7.98(s， 1H)，7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d， J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，2H)，6.47(s，2H)，2.23(s，6H)。
质谱，m/z：434(M+)，271，235，164，72(基峰)。
合成路线28
[化167]
[式中，R和R"相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例28-1
步骤28-1-1
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
[化168]
将实施例7-1中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5- 甲酸(567mg，2.00mmol)混悬在叔丁醇(10ml)中，加入三乙胺(243mg， 2.40mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(605mg，2.20mmol)，加热回流16小时。放冷后，减压浓缩，溶解在氯仿中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(1.04g，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.27(m， 1H)，7.17-7.12(m，1H)，4.02(s，3H)，2.32(s，3H)，1.94(s， 9H)。
质谱，m/z：354(M+)，298。
步骤28-1-2
5-氨基-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑
[化169]
将上述步骤28-1-1中制备的[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.02g，2.87mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入4N盐酸-二烷溶液(25ml)，在室温下16搅拌小时。加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液中和。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(474mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，5.36(brs，2H)，3.96(s， 3H)，2.18(s，3H)。
质谱，m/z：254(M+)。
步骤28-1-3
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-异氰酸酯-4-甲基噻唑
[化170]
将碳酸氢钠(240mg，2.79mmol)溶解在精制水(10ml)中，向其中加入硫光气(240mg，2.05mmol)的氯仿溶液(5ml)。在搅拌下，滴入上述步骤28-1-2中制备的5-氨基-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑(474mg，1.86mmol)的氯仿溶液(5ml)，在室温下搅拌4小时。加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，用乙酸乙酯-正己烷结晶，过滤。通过减压干燥，得到淡褐色粉末的标题化合物(480mg，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.19(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.42(s，3H)。
质谱，m/z：296(M+，基峰)。
步骤28-1-4
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]硫代氨基甲酸0-(4- 甲氧基苄基)酯
[化171]
将上述步骤28-1-3中制备的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-异氰酸酯-4-甲基噻唑(100mg，0.34mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入 4-甲氧基苯甲醇(70mg，0.51mmol)，加热回流15小时。放冷后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(50mg， 34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.28(m， 1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，6.88 (d，J＝8.9Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.04(s，3H)，3.28(s，3H)， 2.34(s，3H)。
质谱，m/z：434(M+)，121(基峰)。
合成路线29
[化172]
[式中，R和R"相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例29-1
步骤29-1-1
3-溴-4-氧代戊酸
[化173]
向4-氧代戊酸(5.0g)中加入浓盐酸(20ml)，在-15℃下滴入溴。在室温下搅拌，4小时后，将反应溶液倒入到冰水(45ml)中。用乙醚萃取反应溶液，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(7.06g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.61(dd，J＝5.4，8.9Hz，1H)，3.32(dd， J＝8.9，17.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝5.4，17.7Hz，1H)，2.42(s， 3H)。
质谱，m/z：194(M+)，55(基峰)。
步骤29-1-2
3-溴-4-氧代戊酸乙酯
[化174]
向上述步骤29-1-1得到的4-氧代戊酸(3.0g)中加入乙醇(100ml)、浓盐酸(0.05ml)，加热回流。10小时后，用1N氢氧化钠水溶液中和，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8)精制，得到标题化合物(1.42g， 47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(dd，J＝5.8，8.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.25(dd，J＝8.9，17.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.8， 17.0Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：221(M+)，101(基峰)。
步骤29-1-3
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酸乙酯
[化175]
代替2-氯乙酰乙酸乙酯，使用上述步骤29-1-2得到的3-溴-4-氧代戊酸乙酯，代替2，4-二氯硫代苯甲酰胺，使用4-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺，除此以外，与步骤23-1-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.9， 8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.84(s，2H)，2.82(s，3H)，1.33(t，J＝7.3Hz， 3H)。
质谱，m/z：325(M+)，252(基峰)。
步骤29-1-4
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰肼
[化176]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，使用上述步骤 29-1-3得到的[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酸乙酯，除此以外，与步骤23-1-2同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，4.27(s， 2H)，4.03(s，3H)，3.58(s，3H)，2.50(s，3H)。
质谱，m/z：311(M+)，252(基峰)。
步骤29-1-5
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酸[1-(4-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼
[化177]
代替2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰肼，使用上述步骤 29-1-4得到的[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰肼，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与步骤23-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.52和11.36(两个s，1H)，8.22和8.21 (两个d，J＝8.5Hz，1H)，8.18和7.98(两个s，1H)，7.70和7.64 (两个d，J＝8.9Hz，2H)，7.32和7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14和 7.13(两个dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.04和7.01(d，J＝8.9Hz， 2H)，4.16和4.03(两个s，2H)，3.92和3.78(两个s，3H)， 3.82和3.80(两个s，3H)，2.41和2.40(s，3H)。
质谱，m/z：429(M+)，295，252，128，85(基峰)。
实施例29-2
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酸[1-(4-羟基-3，5- 二甲基苯基)亚甲基]酰肼
[化178]
代替4-甲氧基苯甲醛，使用4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，除此以外，与实施例29-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.43和11.26(两个s，1H)，8.71(s， 1H)，8.22和8.21(两个d，J＝8.5Hz，1H)，8.04和7.87(两个s， 1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.14和7.13(两个dd，J＝2.3，8.5Hz， 1H)，4.15和4.03(两个s，2H)，3.93和3.76(两个s，3H)， 2.41和2.39(两个s，3H)，2.21和2.19(两个s，6H)。
质谱，m/z：443(M+)，295，252，128，85(基峰)。
合成路线30
[化179]
[式中，R和R′相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基等)的芳基]
实施例30-1
步骤30-1-1
1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-乙酮
[化180]
向乙醇(10ml)中溶解4-氯-硫代苯甲酰胺(688mg)、3-氯-戊烷 -2，4-二酮(540mg)，加热回流21小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(582mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.02(dt，J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)，7.60 (dt，J＝1.9，2.3，2.7，8.8Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.58(s，3H)。
质谱，m/z：251(M+)，236(基峰)。
步骤30-1-2
{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]亚乙基}-肼
[化181]
将上述步骤30-1-1中制备的1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5- 基]-乙酮(205mg)溶解在乙醇(10ml)中，加入肼一水合物(1.2g)，加热回流21小时。在减压下浓缩后，加入水，过滤收集析出的结晶，水洗、干燥，得到标题化合物(196mg，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.88(dt，J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)，7.53 (dt，J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)，6.59(br，2H)，2.53(s，3H)， 2.11(s，3H)。
质谱，m/z：265(M+)(基峰)。
步骤30-1-3
4-{[1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]亚乙基]肼叉甲基}-2，6- 二甲基-苯酚
[化182]
将上述步骤30-1-2中制备的{1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5- 基]亚乙基}-肼(40mg)、4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(29mg)在乙醇(3ml) 中加热回流20小时。放冷后，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物 (23mg，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(dt， J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)，7.57(dt，J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)，7.48 (s，2H)，2.71(s，3H)，2.59(s，3H)，2.22(s，6H)。
质谱，m/z：397(M+)，150(基峰)。
实施例30-2
4-{[1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]亚乙基]肼叉甲基}-2，6- 二甲基-苯酚
[化183]
代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，使用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与实施例30-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.31(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(dt， J＝2.0，2.3，2.7，8.5Hz，2H)，7.58(dt，J＝1.9，2.7，8.5Hz，2H)， 7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.03(d， J＝8.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59(s，3H)。
质谱，m/z：399(M+)，248(基峰)。
实施例30-3
2-甲氧基-5-{[1-[2-(2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]亚乙基] 肼叉甲基}苯酚
[化184]
代替4-氯硫代苯甲酰胺，使用2-甲氧基硫代苯甲酰胺，代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，使用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，除此以外，与实施例30-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.29(s，1H)，8.41(s，1H)，8.31(dd， J＝1.6Hz，J＝7.7Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.6Hz，J＝7.3Hz，J＝8.5Hz， 1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz，2H)， 7.12(td，J＝0.8Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.84(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59(s，3H)。
质谱，m/z：395(M+)(基峰)。
合成路线31
[化185]
实施例31-1
步骤31-1-1
1-[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酮
[化186]
将2，4-二甲基硫代苯甲酰胺(2.00g)、3-氯戊烷-2，4-二酮(1.79g) 加入到乙醇(20ml)中，在加热回流下搅拌4小时。恢复到室温后，在减压下蒸馏除去乙醇，向残渣中加入乙酸乙酯，加热搅拌。恢复到室温后，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤后，在减压下干燥，得到标题化合物(1.10g，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝6.2Hz， 1H)，7.19(s，1H)，3.08(s，3H)，2.65(s，3H)，2.63(s，3H)， 2.39(s，3H)。
质谱，m/z：245(M+，基峰)。
步骤31-1-2
2-[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2，2-二甲氧基乙醇
[化187]
将上述步骤31-1-1中制备的1-[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酮(981mg)加入到甲醇(5ml)中，在冰冷却和搅拌下，滴入氢氧化钾(673mg)的甲醇(10ml)溶液后，加入碘苯二乙酸(1.42g) 后，在室温下搅拌22小时。在减压下蒸馏除去甲醇，加入水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去二氯甲烷。向残渣中加入己烷，过滤收集沉淀，用己烷洗涤后，在减压下干燥，得到标题化合物(328mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64，7.63(两个d，J＝7.7Hz，1H)，7.07 (s，1H)，7.05(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，3.89(d，J＝6.6Hz，2H)， 3.31(s，6H)，2.54(s，3H)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)，1.74 (t，J＝6.6Hz，1H)。
质谱，m/z：307(M+)，276(基峰)。
步骤31-1-3
5-[1，1-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]-2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑
[化188]
将上述步骤31-1-2中制备的2-[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2，2-二甲氧基乙醇(100mg)、4-甲氧基苄基氯(61mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在氩气氛下，加入60％氢化钠油性混悬液(20mg)后，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入冰水后，用乙酸乙酯萃取、用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(90mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09～7.04(m， 4H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.76(s，3H)，3.70 (s，2H)，3.27(s，6H)，2.56(s，3H)，2.34(s，6H)。
质谱，m/z：427(M+)，121(基峰)。
步骤31-1-4
1-[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酮
[化189]
将上述步骤31-1-3中制备的5-[1，1-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]-2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑(35mg)加入到二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(0.3ml)、水(0.1ml)后，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(18mg， 57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz， 2H)，7.11(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz， 2H)，4.61(s，2H)，4.41(s，2H)，3.81(s，3H)，2.80(s，3H)， 2.56(s，3H)，2.36(s，3H)。
质谱，m/z：383(M+)，245(基峰)。
合成路线32
[化190]
实施例32-1
步骤32-1
5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-羟基苯基)-乙基}- 酰胺
[化191]
将4-(2-氨基-乙基)-苯酚(72mg)溶解在吡啶(6ml)中，在冰冷却下一边搅拌一边加入5-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰氯 (137mg)。然后在室温下搅拌17小时后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(5％甲醇-氯仿)精制，得到标题化合物(132mg，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：13.84和13.62(两个s，1H)，9.15和9.14 (两个s，1H)，8.62和8.16(t，J＝5.4Hz，1H)，7.86和7.68(两个d，J＝8.5Hz，1H)，7.80和7.70(两个d，J＝2.3Hz，1H)，7.58 和7.50(两个dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.40和6.98(两个d，J＝1.6Hz， 1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，3.42(q， J＝7.3Hz，2H)，2.73(q，J＝7.7Hz，2H)。
质谱，m/z：375(M+)，120(基峰)。
合成路线33
[化192]
[式中，R和R"相同或不同，表示可具有取代基(卤原子、烷基、羟基、烷氧基等)的芳基，R′表示烷基]
实施例33-1
步骤33-1
3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸N′-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基] 酰肼
[化193]
将2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酰肼(120mg)、3-羟基-4- 甲氧基-苯甲酰氯(84mg)在吡啶中(4ml)、在室温下搅拌24小时。在减压下浓缩后，加入稀盐酸，过滤收集析出的结晶，将干燥后得到的结晶从乙醇中重结晶，得到标题化合物(46mg，24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：10.32(s，1H)，10.26(s，1H)，9.28(s， 1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(dd， J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84 (s，3H)，2.68(s，3H)。
质谱，m/z：417(M+)，151(基峰)。
合成路线34
[化194]
[式中，Ar表示可被芳基取代的噻唑环，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基，R"表示可具有取代基(烷氧基等) 的芳基]
实施例34-1
步骤34-1
N-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
[化195]
将4-甲氧基肉桂酸(178mg，1.0mmol)、亚硫酰氯(480mg，4.0mmol) 加热回流2小时。蒸馏除去剩余的亚硫酰氯，溶解在吡啶(1ml)中。在冰冷却下，加入到步骤28-1-2中制备的5-氨基-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑(254mg，1.0mmol)的吡啶(4ml)溶液中，除去冰浴，在室温下搅拌16小时。加入3.5％盐酸，用氯仿萃取，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到标题化合物(54mg，13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝15.4Hz， 1H)，7.53(s，1H)，7.51(d，8.5Hz，2H)，7.02(dd，J＝1.9，8.5Hz， 1H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d， J＝15.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.84(s，3H)，2.47(s，3H)。
质谱，m/z：414(M+)，161(基峰)。
合成路线35
[化196]
实施例35-1
步骤35-1-1
5-(2，4-二氯苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺
[化197]
将氨基硫脲盐酸盐(2.55g，20.0mmol)与吡啶(20ml)混合，加入2，4-二氯苯甲酰氯(2.81ml)，在室温下搅拌14小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，搅拌，过滤分离出沉淀。将通风干燥后得到的2，4-二氯苯甲酰基氨基硫脲(2.11g，8.00mmol)与甲苯(25ml)混合，加入甲磺酸(0.78ml)，加热搅拌6小时。恢复到室温后，过滤分离出沉淀，加入水、25％的氨水，中和，搅拌30分钟。过滤分离出沉淀，水洗、通风干燥，得到白色的标题化合物(1.14g，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.55(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.49(s，2H)。
质谱，m/z：245，247(M+)，74(基峰)。
步骤35-1-2
[5-(2，4-二氯苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]氨基甲酸1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基甲酯
[化198]
将5-(2，4-二氯苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(80mg，0.33mmol) 混悬在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入氯碳酸苯基酯(56mg，0.36mmol) 和三乙胺(36mg，0.36mmol)，在室温下搅拌1小时。向其中加入(1- 甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇(63mg，0.39mmol)和1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(60mg，0.39mmol)，加热搅拌1小时。放冷后，用少量的氯仿洗涤沉淀，得到淡褐色的标题化合物(20mg，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.47(brs，1H)，8.22(s，1H)，8.13 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61 (dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.85(s，3H)。
质谱，m/z：389(M+-44)，133(基峰)。
实施例35-2
[5-(2，4-二氯苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]氨基甲酸1-甲基-1H- 吲唑-5-基甲酯
[化199]
代替(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇，使用(1-甲基-1H-吲唑 -5-基)甲醇，除此以外，与实施例35-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.47(brs，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)， 8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.86(s，1H)， 7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.49(dd， J＝1.5，8.5Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.06(s，3H)。
质谱，m/z：433(M+)，389，145(基峰)。
合成路线36
[化200]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基， R"表示烷基)
实施例36-1
步骤36-1-1
2-氨基苯并噻唑-6-甲酸乙酯
[化201]
将4-氨基苯甲酸乙酯(23.2g，140.4mmol)和硫氰酸钾(40.9g， 420.9mmol)溶解在乙酸(280ml)中，在冰冷却下，缓慢加入溴(22.4g， 140.4mmol)。在冰冷却下搅拌10分钟后，在室温下搅拌过夜。加入精制水，然后加入冰后，用氨水中和。过滤分离出沉淀，用精制水洗涤后，通风干燥，由此得到白色粉末的标题化合物(25.2g，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(brs，2H)， 7.82(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.29(q， J＝6.9Hz，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：222(M+)，177(基峰)。
步骤36-1-2
苯并噻唑-6-甲酸乙酯
[化202]
将上述步骤36-1-1中制备的2-氨基苯并噻唑-6-甲酸乙酯(7.78g， 35.0mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中。向其中加入亚硝酸异戊酯(8.2g， 70.0mmol)，加热回流。1.5小时后，加入亚硝酸异戊酯(3.5g，30.0mmol)，加热回流，再过0.5小时后，加入亚硝酸异戊酯(2.6g，22.3mmol)，加热回流。再加热回流3小时后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1-20∶1，进而，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(5.1g，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(s，1H)，8.84(d，J＝1.5Hz，1H)， 8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(q，J＝7.3Hz， 2H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：207(M+)，162。
步骤36-1-3
苯并噻唑-6-基甲醇
[化203]
将上述步骤36-1-2中制备的苯并噻唑-6-甲酸乙酯(2.10g， 10.0mmol)溶解在二氯甲烷(80ml)中，在冰冷却下，缓慢加入二异丁基氢化铝己烷溶液(1.5mol/L)(20ml，30.0mmol)。在室温下搅拌1 小时后，加入乙酸乙酯(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液。加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到黄褐色油状物的标题化合物(0.61g，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.33(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，5.33(t，J＝5.8Hz， 1H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)。
质谱，m/z：165(M+)，136(基峰)。
步骤36-1-4
[2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸苯并噻唑-6- 基甲酯
[化204]
代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲醇，使用步骤36-1-3中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.16(brs，1H)，9.43(s，1H)，8.26 (s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.9， 8.5Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.01(s，3H)，2.32(s，3H)。
质谱，m/z：445(M+)，401。
实施例36-2～36-5
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸或(1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇，使用由下表所示的实施例或步骤得到的羧酸或羟基化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到目标化合物。
[表211]
合成路线37
[化205]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基)
实施例37-1
步骤37-1-1
2-甲基苯并噻唑-5-甲酸
[化206]
将4-氯-3-硝基苯甲酸(2.02g，10.00mmol)、硫化钠九水合物 (7.22g，30.00mmol)、水(5ml)混悬在一起，在约100℃下加热30 分钟。放冷后，在冰冷下，加入乙酸酐(18ml)和乙酸(10ml)。加热回流2小时，在室温下搅拌15小时。加入自来水，加入乙酸乙酯，过滤除去硫。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩，由此得到淡黄色粉末的标题化合物(1.54g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.09(brs，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)， 8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，2.84(s， 3H)。
质谱，m/z：193(M+，基峰)。
步骤37-1-2
(2-甲基苯并噻唑-5-基)甲醇
[化207]
将上述步骤37-1-1中制备的2-甲基苯并噻唑-5-甲酸(0.97g， 5.00mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，加入三乙胺(0.66g，6.50mmol)，在冰冷却下，加入氯甲酸乙酯(0.71g，6.50mmol)。在冰冷却下搅拌 30分钟。在冰冷却下，将硼氢化钠混悬在乙醇(20ml)中，向其中缓慢加入上述反应液。在室温下搅拌1小时。加入3N盐酸，搅拌10分钟后，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液中和。将氯仿层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制，由此得到淡黄色粉末的标题化合物(0.52g，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝0.8Hz， 1H)，7.35(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，5.28(brs，1H)，4.63(s， 2H)。
质谱，m/z：179(M+)，150(基峰)。
步骤37-1-3
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸2-甲基苯并噻唑-5-基甲酯
[化208]
代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲醇，使用步骤37-1-2中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.16(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)， 8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，5.34(s， 2H)，4.02(s，3H)，2.81(s，3H)，2.32(s，3H)。
质谱，m/z：459(M+)，415，162(基峰)。
实施例37-2～37-4
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸或(1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇，使用由下表所示的实施例或步骤得到的羧酸或羟基化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到目标化合物。
[表212]
合成路线38
[化209]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基)
实施例38-1
步骤38-1-1
4-(4-乙氧基羰基-2-硝基苯基)哌啶-1-甲酸乙酯
[化210]
将步骤1-1-1中制备的4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(10.0g， 46.91mmol)溶解在乙醇(100ml)中，加入三乙胺，再加入乙氧基羰基哌嗪(49.26mmol)，在室温下搅拌18小时。浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)精制，得到黄褐色油状物的标题化合物(17.4g，定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.9， 8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，4.31(q，J＝6.9Hz，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.53-3.50(m，4H)，3.20-3.18(m，4H)， 1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：351(M+)。
步骤38-1-2
4-(2-氨基-4-乙氧基羰基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[化211]
将上述步骤38-1-1中制备的4-(4-乙氧基羰基-2-硝基苯基)哌啶 -1-甲酸乙酯(17.0g，48.4mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入5％钯碳(5.0g)，在氢气流下搅拌16小时。过滤，浓缩滤液，由此得到淡黑色油状物的标题化合物(15.2g，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.9， 8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.24(q， J＝6.9Hz，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.56-3.53(m，4H)，2.81 (t，J＝5.0Hz，4H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz， 3H)。
质谱，m/z：321(M+，基峰)。
步骤38-1-3
3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸二乙酯
[化212]
将上述步骤38-1-2中制备的4-(2-氨基-4-乙氧基羰基苯基)哌嗪 -1-甲酸乙酯(2.0g，6.22mmol)加入到甲酸(0.29g，6.22mmol)、精制水(5ml)中，再加入30％过氧化氢溶液(0.63g，18.67mmol)，在 50℃下加热搅拌。分别追加甲酸和30％过氧化氢溶液各2ml。再搅拌1 小时，放冷搅拌。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制，得到白色粉末的标题化合物(0.22g，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.19(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.33(t， J＝7.3Hz，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)， 1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：317(M+)，288(基峰)。
步骤38-1-4
1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸
[化213]
将上述步骤38-1-3中制备的3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并 [1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸二乙酯(500mg，1.58mmol)混悬在乙醇(3.2ml) 中，向其中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.6ml)，再加入精制水(1.6ml)。加热回流48小时。放冷后，用3N盐酸中和。过滤分离出沉淀，干燥，由此得到淡褐色粉末的标题化合物(230mg，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10-4.08(m，4H)，3.21 (t，J＝5.4Hz，2H)。
质谱，m/z：217(M+，基峰)。
步骤38-1-5
1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯
[化214]
将上述步骤38-1-4中制备的1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并 [1，2-a]吡嗪-8-甲酸(2.94g，13.53mmol)混悬在乙醇(200ml)中，向其中加入浓硫酸(10ml)，加热回流72小时。放冷后，减压浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液和25％的氨水中和后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡黄色粉末的标题化合物(2.78g，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(t，J＝6.9Hz，2H)，4.11-4.08(m，4H)，3.22-3.19(m，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：245(M+，基峰)。
步骤38-1-6
2-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯
[化215]
将上述步骤38-1-5中制备的1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并 [1，2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯(0.98g，4.00mmol)溶解在甲醇(100ml)中，向其中加入乙酸(1.00ml)、37％甲醛水溶液(1.2ml)后，加入氰基硼氢化钠(0.57g，9.07mmol)，搅拌。30分钟后，减压浓缩。加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡褐色粉末的标题化合物(958mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(t，J＝6.9Hz，2H)， 4.16(t，J＝5.4Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.98(t，J＝5.4Hz，2H)， 2.55(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：259(M+，基峰)。
步骤38-1-7
(2-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)甲醇
[化216]
将氢化铝锂(0.21g，5.40mmol)混悬在四氢呋喃(15ml)中，在冰冷却下，缓慢滴入上述步骤38-1-6中制备的2-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯(0.70g，2.70mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，在冰冷却下缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液。缓慢加入乙酸乙酯，过滤除去沉淀。用氯仿仔细洗涤过滤分离出的残渣，与滤液一起浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1～ 5∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(0.56g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.17(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.10(t，J＝5.8Hz，1H)，4.58(d， J＝5.8Hz，2H)，4.11(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74(s，2H)，2.92(t， J＝5.4Hz，2H)，2.45(s，3H)。
质谱，m/z：217(M+)。
步骤38-1-8
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸2-甲基 -1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基甲酯
[化217]
代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲醇，使用步骤38-1-7中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(brs，1H)，8.32(s，1H)，8.16 (d，J＝8.5，1H)，7.66(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.30 (m，2H)，7.12(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.14(t， J＝5.8Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.76(s，2H)，2.94(t，J＝5.8Hz， 2H)，2.45(s，3H)，2.31(s，3H)。
质谱，m/z：454(M+-44)，260(基峰)。
实施例38-2
[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸2-甲基 -1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基甲酯
[化218]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用实施例 7-14的化合物，代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基甲醇，使用步骤38-1-7中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.96(brs，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.65(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.02(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.13(t，J＝5.8Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.75(s，2H)，2.93(t，J＝5.8Hz， 2H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，1.99(s，3H)。
质谱，m/z：477(M+)，433，260(基峰)。
实施例38-3
[2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸2-甲基 -1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基甲酯
[化219]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用实施例 7-16的化合物，代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基甲醇，使用步骤38-1-7中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(brs，1H)，7.65(s，1H)，7.55 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.14 (t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45 (s，3H)，2.31(s，6H)。
质谱，m/z：417(M+-44)，244(基峰)。
合成路线39
[化220]
实施例39-1
步骤39-1-1
(8-羟基甲基-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
[化221]
将氢化铝锂(0.16g，4.08mmol)混悬在四氢呋喃(5ml)中，在冰冷却下，缓慢滴入步骤38-1-5中制备的1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并 [1，2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯(0.50g，2.04mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，在冰冷却下缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液。缓慢加入乙酸乙酯，过滤除去沉淀。将过滤分离出的残渣用氯仿-甲醇仔细洗涤，将其与滤液一起浓缩。将浓缩后的残渣混悬在氯仿(50ml) 中，滴入二碳酸二叔丁酯(0.67g，3.06mmol)和三乙胺(0.57ml， 4.08mmol)。在室温下搅拌15小时后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到白色粉末的标题化合物(0.38g，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.19(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，5.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.67(s， 2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.15(t，J＝5.4Hz，2H)，3.91(t， J＝5.4Hz，2H)，1.46(s，9H)。
质谱，m/z：303(M+)，246(基峰)。
步骤39-1-2
8-[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基氨甲酰基甲基]-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
[化222]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用实施例 7-14的化合物，代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基甲醇，使用步骤39-1-1中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.94(brs，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.68(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.02(s，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.79(s， 2H)，4.79-4.59(m，2H)，3.96(s，3H)，3.93-3.91(m，2H)， 2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，1.46(s，9H)。
质谱，m/z：563(M+)，519，260(基峰)。
步骤39-1-3
[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基甲酯
[化223]
将上述步骤39-1-2中制备的8-[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4- 甲基噻唑-5-基氨甲酰基甲基]-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a] 吡嗪-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.213mmol)溶解在乙酸乙酯(5ml)中，加入4N盐酸-二烷溶液(5ml)，在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液中和。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)轻轻洗涤残渣，过滤分离，干燥，由此得到标题化合物(85mg，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.96(brs，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.02(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.06(brs， 3H)，3.96(s，3H)，3.32-3.29(m，2H)，3.20(t，J＝5.4Hz，2H)， 2.35(s，3H)，2.28(s，3H)。
质谱，m/z：463(M+)，260(基峰)。
合成路线40
[化224]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基)
实施例40-1
步骤40-1-1
硫代吗啉-3-酮
[化225]
在氩气流下，在冰冷却下，向正丙醇(100ml)中加入氢化钠(60％，2.0g，49.9mmol)。搅拌5分钟后，恢复到室温，加入巯基乙酸乙酯(8.0g， 66.6mmol)，搅拌30分钟。加入2-唑烷酮(2.9g，33.3mmol)，加热回流4小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制，由此得到白色粉末的标题化合物(1.0g，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.79(brs，1H)，3.41-3.38(m，2H)， 3.15(s，2H)，2.76(t，J＝5.8Hz，2H)。
质谱，m/z：117(M+，基峰)。
步骤40-1-2
3-硝基-4-(3-氧代硫代吗啉-4-基)苯甲酸乙酯
[化226]
将氢化钠(60％，171mg，4.27mmol)混悬在四氢呋喃(10ml)中，向其中加入上述步骤40-1-1中制备的硫代吗啉-3-酮(500mg， 4.27mmol)。在室温下搅拌5分钟，缓慢加入步骤1-1-1中制备的4- 氟-3-硝基苯甲酸乙酯(910mg，4.27mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。在室温下搅拌4小时。浓缩，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，用甲醇洗涤，得到黄色粉末的标题化合物(360mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.9， 8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)， 4.14(brs，2H)，3.44(s，2H)，3.13(t，J＝5.4Hz，2H)，1.35(t， J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：310(M+)，264(基峰)。
步骤40-1-3
3，4-二氢-1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-甲酸乙酯
[化227]
将上述步骤40-1-2中制备的3-硝基-4-(3-氧代硫代吗啉-4-基) 苯甲酸乙酯(2.00g，6.44mmol)溶解在乙醇(120ml)中，加入精制水 (12ml)和铁粉(2.62g，47.04mmol)、盐酸(0.5ml)，加热回流4 小时。浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到淡黄色粉末的标题化合物(0.90g，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(t，J＝5.8Hz，2H)， 4.33(q，J＝6.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)， 1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：262(M+)，217(基峰)。
步骤40-1-4
(3，4-二氢-1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-基)甲醇
[化228]
将氢化铝锂(76mg，2.00mmol)混悬在四氢呋喃(20ml)中，在冰冷却下，缓慢加入上述步骤40-1-3中制备的3，4-二氢-1H-2-硫杂 -4a，9-二氮杂芴-7-甲酸乙酯(260mg，1.00mmol)的四氢呋喃溶液 (10ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，在冰冷却下，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，然后加入乙酸乙酯。过滤，将残渣用氯仿-甲醇的混合溶液洗涤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，由此得到白色粉末的标题化合物(150mg，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.50(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.19(dd，J＝1.2，8.5Hz，1H)，5.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d， J＝5.8Hz，2H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.24(t， J＝5.8Hz，2H)。
质谱，m/z：220(M+，基峰)，191。
步骤40-1-5
[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸3，4-二氢 -1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-基甲酯
[化229]
代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基甲醇，使用上述步骤40-1-4中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.10(brs，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.67(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，5.30(s， 2H)，4.35(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.30-3.17 (m，4H)，2.31(s，3H)。
质谱，m/z：500(M+)，456，280，220(基峰)。
实施例40-2
[2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸3，4-二氢-1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-基甲酯
[化230]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用实施例 7-14的化合物，代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基甲醇，使用步骤40-1-4中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(brs，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.66(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.02(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.35(t， J＝5.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.96(s，3H)，3.31-3.24(m，4H)， 2.35(s，3H)，2.28(s，3H)。
质谱，m/z：480(M+)，436，260(基峰)。
实施例40-3
[2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酸3，4-二氢 -1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-基甲酯
[化231]
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用实施例 7-7的化合物，代替(1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7- 基甲醇，使用步骤40-1-4中制备的化合物，除此以外，与实施例9-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(brs，1H)，7.71-7.68(m，1H)， 7.55-7.44(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，5.31(s，2H)，4.36(t， J＝5.8Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.53(s，3H)， 2.32(s，3H)。
质谱，m/z：265，220。
合成路线41
[化232]
实施例41-1
步骤41-1-1
苯并噻唑-6-甲酸
[化233]
将步骤36-1-2中制备的苯并噻唑-6-甲酸乙酯(1.30g，6.28mmol) 混悬在乙醇(10ml)、1mol/L的氢氧化钠水溶液(10ml)中，加热回流 40分钟。放冷后，加入浓氢溴酸，调节至pH＝4。过滤分离出沉淀，水洗后，通风干燥，由此得到淡褐色粉末的标题化合物(1.10g，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.11(brs，1H)，9.58(s，1H)，8.81 (d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.5， 8.5Hz，1H)。
质谱，m/z：179(M+，基峰)，162。
步骤41-1-2
苯并噻唑-6-基氨基甲酸2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酯
[化234]
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇，使用实施例12-6 的化合物，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用上述步骤41-1-1 的化合物，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.09(brs，1H)，9.23(s，1H)，8.32 (d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz， 1H)，5.41(s，2H)，2.50(s，6H)，2.32(s，3H)。
质谱，m/z：409(M+)，365，216(基峰)。
合成路线42
[化235]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基)
实施例42-1
步骤42-1-1
(2-甲基苯并噻唑-5-基)氨基甲酸2-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酯
[化236]
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇，使用实施例12～6 的化合物，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用步骤37-1-1的化合物，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d， J＝8.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.9，8.5Hz， 1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，5.40(s，2H)，2.77 (s，3H)，2.47(s，3H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)。
质谱，m/z：423(M+)，379，216(基峰)。
实施例42-2
(2-甲基苯并噻唑-5-基)氨基甲酸2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酯
[化237]
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇，使用实施例12-8 的化合物，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用步骤37-1-1的化合物，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.99(brs，1H)，8.10(d，J＝0.8Hz，1H)， 7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.44(m， 2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，5.41(s，2H)，2.77(s，3H)，2.55 (s，3H)，2.50(s，3H)。
质谱，m/z：443(M+)，399，236(基峰)。
合成路线43
[化238]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基， R″表示烷基)
实施例43-1
步骤43-1-1
3，4-二氢-1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-甲酸
[化239]
将步骤40-1-3中制备的3，4-二氢-1H-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-甲酸乙酯(0.90g，3.43mmol)混悬在乙醇(116ml)、1mol/L的氢氧化钠水溶液(15ml)中，加热回流50分钟。放冷后，加入浓氢溴酸，调节至pH＝5。过滤分离出沉淀，水洗后，通风干燥，由此得到淡褐色粉末的标题化合物(0.70g，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(brs，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)， 7.87(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(t， J＝5。8Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)。
质谱，m/z：234(M+，基峰)。
步骤43-1-2
(3，4-二氢-1H-2-硫杂-4a，9-二氮杂芴-7-基)氨基甲酸2-(4-氟 -2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酯
[化240]
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇，使用实施例12-7 的化合物，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用上述步骤43-1-1 的化合物，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.71(brs，1H)，7.79-7.75(m，2H)， 7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.15(dt，J＝2.7， 8.5Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.29(t，J＝5.8Hz，2H)，4.06(s， 2H)，3.30-3.22(m，4H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H)。
质谱，m/z：468(M+)，424，231(基峰)。
实施例43-2～43-4
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇或1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用由下表所示的实施例或步骤得到的羟基化合物或羧酸，除此以外，与实施例13-1同样操作，得到目标化合物。
[表213]
合成路线44
[化241]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的芳基]
实施例44-1
步骤44-1-1
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1，3，4]氧杂噻唑-2-酮
[化242]
将步骤7-1-1中制备的4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(5.67g，30.5mmol) 和氯羰基次磺酰氯(4.40g，33.6mmol)混悬在四氢呋喃(100ml)中，加热回流1.5小时。放冷后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制，得到标题化合物(5.33g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.18(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，3.30(s，3H)。
质谱，m/z：243(M+)，169(基峰)。
步骤44-1-2
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯和3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸乙酯
[化243]
将上述步骤44-1-1中制备的5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1，3，4] 氧杂噻唑-2-酮(2.00g，8.21mmol)和丙炔酸乙酯(4.00g，41.0mmol) 混悬在甲苯(35ml)中，加热回流72小时。放冷后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶ 1)精制，首先得到3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯(1.00g， 41％)。然后得到3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸乙酯(826mg， 34％)。
44-1-2-A：3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，4.39(q， J＝7.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：297(M+)，268(基峰)。
44-1-2-B：3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，4.14(q， J＝7.3Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：297(M+)，224(基峰)。
步骤44-1-3
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸
[化244]
将上述步骤44-1-2-A中制备的3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5- 甲酸乙酯(500mg，1.68mmol)混悬在乙醇(10ml)中，加入1mol/L的氢氧化钠(10ml)，加热回流1小时。放冷后，用盐酸中和后，过滤分离，水洗。通风干燥，得到标题化合物(194mg，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.11(brs，1H)，8.20(s，1H)，7.94 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9， 8.1Hz，1H)，3.95(s，3H)。
质谱，m/z：269(M+)，240(基峰)。
实施例44-2
步骤44-1-4
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸
[化245]
代替3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯，使用步骤 44-1-2-B中制备的3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸乙酯，与上述步骤44-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.11(brs，1H)，8.20(s，1H)，7.94 (d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9， 8.1Hz，1H)，3.95(s，3H)。
质谱，m/z：269(M+)，240(基峰)。
实施例44-3
3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)异噻唑-5-甲酸
[化246]
代替4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，使用4-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺，除此以外，与实施例44-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.19(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.03(s，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.37(s， 1H)。
质谱，m/z：249(M+)，220(基峰)。
实施例44-4
3-(2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸
[化247]
代替4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，使用2-甲氧基苯甲酰胺，除此以外，与实施例44-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.05(brs，1H)，8.22(s，1H)，7.91 (dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.48(t，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，3.92(s，3H)。
质谱，m/z：235(M+)，206(基峰)。
实施例44-5
3-(2-甲氧基苯基)异噻唑-4-甲酸
[化248]
代替4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，使用2-甲氧基苯甲酰胺，除此以外，与实施例44-2同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(brs，1H)，9.51(s，1H)，7.44-7.35 (m，2H)，7.08-6.99(m，2H)，3.69(s，3H)。
质谱，m/z：235(M+，基峰)。
合成路线45
[化249]
(式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基)
实施例45-1～45-7
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸或(1，2，3，4- 四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇，使用下表所示的实施例得到的羧酸或羟基化合物，除此以外，与实施例9-1同样操作，得到目标化合物。
[表214]
[表215]
合成路线46
[化250]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷基、烷氧基等)的芳基， R′表示氢原子或烷基]
实施例46-1～46-4
代替2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，使用下表所示的实施例得到的羧酸或酯，除此以外，与实施例12-1同样操作，得到目标化合物。
[表216]
合成路线47
[化251]
[式中，R和R′相同或不同，表示卤原子、烷基、羟基、或烷氧基， R″表示可具有取代基(烷基等)的杂环基]
实施例47-1～47-12
代替[2-(2-甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲醇或1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，使用下表所示的实施例得到的羟基化合物或羧酸，根据下表所示的实施例的制备方法，得到目标化合物。
[表217]
[表218]
[表219]
合成路线48
[化252]
[式中，Ar表示可具有取代基(烷基等)的杂环]
实施例48-1
步骤48-1-1
1-乙基-1H-吲唑-5-甲醛
[化253]
将实施例4-3中制备的(1-乙基-1H-吲唑-5-基)甲醇(0.3g，1.70 mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢 -1，2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮(1.0g，2.38mmol)，搅拌2小时。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，8.43(s，1H)，8.33(s， 1H)，7.85(m，2H)，4.49(m，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)。
质谱，m/z：174(M+)，159(基峰)。
实施例48-2
3，4-二氢-1H-2-氧杂-4a，9-二氮杂芴-7-甲醛
[化254]
代替(1-乙基-1H-吲唑-5-基)甲醇，使用实施例3-6中制备的(3，4- 二氢-1H-2-氧杂-4a，9-二氮杂芴-7-基)甲醇，除此以外，与实施例48-1 同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(d， J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.28(t， J＝5.2Hz，2H)，4.19(t，J＝5.4Hz，2H)。
质谱，m/z：202(M+，基峰)。
合成路线49
[化255]
[式中，R表示可具有取代基(卤原子、烷氧基等)的芳基，R′表示可具有取代基(烷基等)的杂环基]
实施例49-1
步骤49-1-1
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酰肼
[化256]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用步骤44-1-2-A 中制备的化合物，除此以外，与步骤22-1-3同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.27和9.40(两个brs，1H)，8.34(d， J＝17.0Hz，1H)，7.95(t，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.12 (m，1H)，5.19(s，1H)，4.66(s，1H)，3.95(s，3H)。
质谱，m/z：283(M+)，252(基峰)。
步骤49-1-2
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 基)亚甲基]酰肼
[化257]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用上述步骤49-1-1 中制备的化合物，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛，除此以外，与步骤22-1-4同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：9.01(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33-8.25 (m，3H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11 (d，J＝1.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，4.09(s，3H)， 3.97(s，3H)。
质谱，m/z：425(M+)，157(基峰)。
实施例49-2
3-(2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 基)亚甲基]酰肼
[化258]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用在得到实施例44-4 的化合物的过程中制备的酯，除此以外，与实施例49-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：9.02(s，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33-8.28(m，3H)，8.00(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，4.10(s，3H)， 3.95(s，3H)。
质谱，m/z：391(M+)，204(基峰)。
实施例49-3
3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸[3，4-二氢-1H-2-氧杂-4a，9-二氮杂芴-7-基)亚甲基]酰肼
[化259]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用步骤27-1-5中制备的化合物，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用实施例48-2中制备的化合物，除此以外，与步骤22-1-4同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：12.39(s，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s， 1H)，8.05(s，1H)，7.84(m，2H)，7.72(d，J＝8.10Hz，1H)， 7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.26(m，2H)，4.19(m，2H)。
质谱，m/z：471(M+)，199(基峰)。
实施例49-4
3-(2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(3，4-二氢-1H-2-氧杂-4a，9- 二氮杂芴-7-基)亚甲基]酰肼
[化260]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用在得到实施例44-4 的化合物的过程中制备的酯，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛，使用实施例48-2中制备的化合物，除此以外，与实施例49-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.63(s，1H)，8.28(s，1H)，8.18(d， J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d， J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，5.17 (s，2H)，4.33-4.27(m，4H)，3.95(s，3H)。
质谱，m/z：433(M+)，205(基峰)。
实施例49-5
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(3，4-二氢-1H-2-氧杂-4a，9-二氮杂-芴-7-基)亚甲基]酰肼
[化261]
代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛，使用实施例48-2中制备的化合物，除此以外，与实施例49-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.64(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21-8.18 (m，2H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12 (d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，5.18(s，2H)， 4.35-4.27(m，4H)，3.97(s，3H)。
质谱，m/z：467(M+)，199(基峰)。
实施例49-6
3-(2，4-二氯苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(1-乙基-1H-吲唑-5-基) 亚甲基]酰肼
[化262]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酰肼，使用步骤27-1-5中制备的化合物，代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，使用实施例48-1中制备的化合物，除此以外，与步骤22-1-4同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.54(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，8.23(dd，J＝1.5Hz，J＝9.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.81(d， J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)， 7.44(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，4.55(q，J＝7.3Hz，2H)，1.50(t， J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：443(M+)，171(基峰)。
实施例49-7
3-(2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-(1-乙基-1H-吲唑-5-基) 亚甲基]酰肼
[化263]
代替5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，使用在得到实施例44-4 的化合物的过程中制备的酯，代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛，使用实施例48-1中制备的化合物，除此以外，与实施例49-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.64(s，1H)，8.27-8.24(m，3H)，8.16 (s，1H)，7.99(dd，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.42(m，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)， 4.54(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：405(M+)，171(基峰)。
实施例49-8
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸[1-乙基-1H-吲唑-5-基) 亚甲基]酰肼
[化264]
代替1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛，使用实施例48-1中制备的化合物，除此以外，与实施例49-1同样操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.63(s，1H)，8.27-8.22(m，3H)，8.16 (s，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11 (s，1H)，7.08(dd，J＝1.5，9.2Hz，1H)，4.54(q，J＝7.3Hz，2H)， 3.97(s，3H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)。
质谱，m/z：439(M+)，171(基峰)。
药理试验方法和试验结果
以下，对关于本发明的杂环化合物或其盐的有效性的药理试验的方法和结果进行说明。
试验例1细胞死亡诱导活性的测定
按如下方式测定上述式(1)表示的化合物或其盐的细胞死亡诱导活性。
将人前列腺癌细胞株(PC-3细胞)以1×105个细胞/2mL/孔播种在 6孔板中，在5％CO2的存在下在37℃下培养48小时后，添加各化合物至 10、1、0.1、0.025和0.00625μmol/L。向对照中添加DMSO。添加后继续培养48小时后，在各孔中观察代表性的10个视野，定性评价细胞死亡诱导率。当细胞死亡诱导率为40％以上时，判定具有细胞死亡诱导活性。
结果
(1)在0.00625μM的浓度下显示出细胞死亡诱导活性的化合物(实施例编号)。
实施例9-15、9-16、9-24、9-25、9-38、9-39、9-40、9-42、9-48、 9-49、9-58、9-59、9-60、9-61、9-62、9-63、9-64、9-92、9-93、9-94、 9-96、9-98、9-103、9-128、9-129、9-136、9-137、9-165、9-169、 9-181、9-221、9-222、9-223、9-224、9-226、9-227、9-228、9-233、 9-235、9-247、9-249、9-280、9-300、9-344、9-372、13-10、13-26、 13-80、13-84、13-85、13-86、13-88、13-89、13-90、13-92、13-97、 13-99、13-100、13-101、13-103、13-106、13-108、13-109、13-110、 13-111、13-112、13-113、13-118、13-133、47-3、47-4、47-7、47-9。
(2)在0.025μM的浓度下显示出细胞死亡诱导活性的化合物(实施例编号)。
实施例9-1、9-13、9-14、9-17、9-19、9-20、9-22、9-23、9-26、 9-27、9-28、9-33、9-36、9-37、9-41、9-47、9-56、9-57、9-67、9-71、 9-76、9-77、9-78、9-81、9-82、9-86、9-87、9-91、9-95、9-97、9-102、 9-106、9-107、9-108、9-113、9-130、9-134、9-135、9-138、9-139、 9-140、9-141、9-143、9-144、9-145、9-147、9-150、9-153、9-154、 9-155、9-160、9-161、9-163、9-164、9-166、9-167、9-170、9-171、 9-172、9-173、9-174、9-176、9-182、9-207、9-208、9-209、9-213、 9-217、9-218、9-219、9-229、9-230、9-234、9-239、9-245、9-248、 9-250、9-251、9-258、9-259、9-260、9-261、9-262、9-267、9-281、 9-283、9-291、9-292、9-301、9-340、9-341、9-345、9-346、9-349、 9-357、9-358、9-359、9-360、9-362、9-364、9-365、9-373、9-377、 13-8、13-9、13-11、13-15、13-16、13-17、13-18、13-24、13-25、 13-28、13-34、13-35、13-50、13-55、13-76、13-81、13-82、13-83、 13-87、13-95、13-98、13-102、13-104、13-105、13-107、13-116、 13-119、13-120、13-121、13-122、13-123、13-129、13-149、13-150、 17-2、23-46、23-92、23-171、40-1、40-2、43-2、47-6、49-1、49-2。
(3)在0.1μM的浓度下显示出细胞死亡诱导活性的化合物(实施例编号)。
实施例9-3、9-18、9-35、9-46、9-53、9-68、9-70、9-75、9-79、 9-80、9-83、9-88、9-90、9-100、9-101、9-104、9-111、9-112、9-115、 9-120、9-126、9-127、9-131、9-133、9-142、9-146、9-152、9-156、 9-157、9-162、9-168、9-175、9-177、9-185、9-210、9-214、9-215、 9-220、9-236、9-242、9-243、9-246、9-252、9-253、9-256、9-257、 9-268、9-269、9-270、9-271、9-284、9-285、9-286、9-290、9-293、 9-295、9-302、9-343、9-348、9-350、9-352、9-353、9-356、9-361、 9-366、9-368、9-370、9-374、9-375、9-376、13-1、13-3、13-5、13-12、 13-13、13-21、13-30、13-33、13-44、13-45、13-48、13-49、13-53、 13-54、13-56、13-67、13-77、13-78、13-91、13-96、13-114、13-115、 13-117、13-127、13-135、16-1、16-6、16-8、16-11、16-13、16-19、 16-20、16-24、16-25、17-1、21-25、22-9、22-10、23-2、23-4、23-7、 23-12、23-14、23-15、23-16、23-17、23-44、23-48、23-50、23-53、 23-68、23-70、23-73、23-74、23-78、23-79、23-82、23-83、23-84、 23-88、23-90、23-91、23-93、23-95、23-97、23-98、23-120、23-122、 23-123、23-124、23-145、23-149、23-153、23-156、23-157、23-158、 23-159、23-160、24-3、27-7、27-8、27-10、27-13、37-1、39-1、40-3、 43-1、43-3、45-5、45-7、47-1、47-5、47-11。
(4)在1μM的浓度下显示出细胞死亡诱导活性的化合物(实施例编号)。
实施例9-2、9-12、9-30、9-31、9-32、9-43、9-44、9-45、9-54、 9-66、9-69、9-72、9-74、9-84、9-85、9-99、9-109、9-110、9-121、 9-122、9-125、9-148、9-149、9-151、9-158、9-183、9-184、9-186、 9-192、9-193、9-200、9-203、9-205、9-216、9-231、9-240、9-244、 9-254、9-255、9-263、9-264、9-265、9-266、9-274、9-275、9-276、 9-279、9-288、9-289、9-294、9-296、9-303、9-304、9-305、9-342、 9-347、9-351、9-354、9-355、9-363、9-367、9-369、9-371、10-2、 13-19、13-20、13-23、13-27、13-31、13-39、13-41、13-57、13-68、 13-71、13-72、13-93、13-94、13-125、13-128、13-130、13-131、13-132、 16-3、16-4、16-7、16-10、16-12、16-15、16-16、16-17、16-18、16-21、 16-22、16-23、17-3、18-1、18-2、21-7、21-9、21-11、21-19、21-20、 21-21、21-22、22-3、22-6、22-8、23-8、23-13、23-22、23-23、23-26、 23-28、23-34、23-38、23-41、23-43、23-45、23-47、23-52、23-55、 23-61、23-65、23-66、23-67、23-71、23-72、23-75、23-76、23-77、 23-80、23-85、23-89、23-94、23-100、23-104、23-106、23-110、23-115、 23-116、23-117、23-118、23-121、23-125、23-126、23-127、23-128、 23-130、23-131、23-134、23-135、23-136、23-137、23-139、23-140、 23-141、23-142、23-143、23-147、23-161、23-162、23-165、23-166、 23-167、23-168、23-171、23-172、24-1、24-2、27-4、27-5、27-9、 27-12、29-1、29-2、30-2、34-1、36-1、36-2、37-2、37-3、37-4、 38-1、42-1、42-2、43-4、45-2、45-6、47-2、47-8、49-5、49-6、49-7、 49-8。
(5)在10μM的浓度下显示出细胞死亡诱导活性的化合物(实施例编号)。
实施例9-5、9-7、9-8、9-11、9-21、9-29、9-50、9-55、9-116、 9-118、9-119、9-124、9-178、9-179、9-191、9-195、9-196、9-204、 9-211、9-212、9-238、9-241、9-273、9-277、9-278、9-297、9-298、 9-306、9-309、9-311、9-313、9-320、9-321、9-324、9-335、9-337、 9-338、9-339、13-22、13-36、13-46、13-61、13-66、13-70、13-73、 13-124、13-126、13-137、13-141、13-144、16-2、16-5、16-9、16-14、 17-4、19-1、19-2、20-1、21-2、21-6、21-8、21-13、21-15、21-17、 21-18、22-1、22-4、22-7、23-1、23-5、23-6、23-10、23-11、23-18、 23-19、23-20、23-21、23-24、23-27、23-30、23-35、23-40、23-42、 23-51、23-57、23-59、23-60、23-81、23-86、23-101、23-102、23-103、 23-105、23-107、23-108、23-113、23-119、23-129、23-132、23-133、 23-138、23-150、23-152、23-154、23-163、23-169、23-170、25-1、 25-2、25-3、25-4、25-5、26-1、26-2、26-3、27-1、27-2、27-3、27-6、 27-11、27-14、27-15、27-16、28-1、30-1、31-1、36-3、36-4、36-5、 38-2、38-3、41-1、45-1、45-3、45-4、47-10、47-12、49-3、49-4。
由该结果可知，上述式(1)表示的化合物或其盐在各个浓度下显示出细胞死亡诱导活性。进而，对上述式(1)表示的化合物或其盐，可以通过试验例2的方法等计算对各种癌细胞株的IC50值。
试验例2IC50值的计算
将人前列腺癌细胞株(PC-3细胞)和人纤维肉瘤细胞株(HT1080 细胞)各自以1,300和3,100个细胞/孔的密度播种在96孔微板中，在5％CO2的存在下、在37℃下分别培养48和24小时后，向各孔中加入受试物质。予以说明，向药物的对照组中添加DMSO。向每种细胞中添加受试物质，继续培养72小时后，将含有1mg/mL的3′-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物(XTT)的XTT 标记试剂和含有1.25mM的N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐(PMS)的电子耦合剂以50∶1混合而形成XTT标记的混合液，将该XTT标记混合液分别以50μL添加到各孔中，再培养4小时。将含有受试物质的培养液作为空白，分别在测定波长(450nm)和对照波长(650nm)下，用微板读数器测定含有XTT标记混合液的培养液的各自的吸光度，将该吸光度的差作为来自活细胞的线粒体的脱氢酶的活性。对于IC50，根据下述的S 型曲线的模型方程式，求出使吸光度的差和回归预测值的残差平方和最小化的各变量(增量(gain)、范围、基数(base)和α)的收敛解后，计算各受试物质的IC50(＝eα)。
[数1]
对上述式(1)表示的化合物或其盐，通过试验例2的方法，计算对2种癌细胞株的IC50值，结果如表A所示。
[表220]表A细胞增殖抑制活性(由XTT试验测定IC50)
由表A表明，上述式(1)表示的化合物或其盐对癌细胞株具有很强的细胞增殖抑制活性，因此可用作抗肿瘤剂。
试验例3p27Kip1及其他底物蛋白的表达动态的测定
已经报道了，p21Cip1、p57Kip2和细胞周期蛋白D1可能是SCFSkp2的底物蛋白，另一方面还报道了，这些蛋白可能是另一E3的底物。关于Nrf2 还存在以下各启示：Nrf2的表达亢进是由现存药物(抗癌剂)引起的耐性获得的指标，Nrf2是另一E3的底物蛋白。因此，为了验证上述式(1) 表示的化合物或其盐是p27Kip1选择性分解抑制剂，采用包括p27Kip1在内的这些分子作为解析对象。
将对数生长期(播种后48小时)的PC-3细胞用10～25nmol/L的受试物质处理后，经时回收细胞，提取蛋白，定量分析。用聚丙烯酰胺凝胶电泳法分离各提取液(蛋白量10～15μg)中所含的蛋白组后，向 PVDF(聚偏氟乙烯)膜上转印蛋白。膜中的蛋白与抗p27Kip1、p21Cip1、p57Kip2、细胞周期蛋白D1、Nrf2和β-肌动蛋白的各种一次抗体在室温下反应约 2小时后，再与生物素化二次抗体在室温下反应1小时，然后再与抗生蛋白链菌素-碱性磷酸酶在室温下反应30分钟。作为最终工序，通过使膜与含有4-氯-3-(甲氧基螺(1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)三环 [3.3.1.13，7]癸烷)-4-基)苯基磷酸二钠的化学发光底物反应，检测膜中的各蛋白。
结果
由图1～图3可知，上述式(1)表示的化合物或其盐不影响所分析的其他底物蛋白的表达量，只是经时增加p27Kip1的表达量。
试验例4细胞死亡诱导作用的解析
将对数生长期(播种后48小时)的人前列腺癌细胞株(PC-3细胞) 用上述式(1)表示的化合物或其盐处理后，经时回收细胞，并悬浮在 70％的乙醇中后，在-20℃放置过夜，固定细胞。将固定后的细胞用PBS 洗涤2次后，加入100μL的192mmol/L磷酸氢二钠和4mmol/L柠檬酸溶液，进行悬浮，在室温下轻轻搅拌30分钟。离心后，除去上清液，然后加入100μL的100μg/mL RNase/PBS溶液，进行混悬，在37℃下孵育30分钟。向混悬液中加入850μL的PBS后，加入50μL的1mg/mL 二碘化丙锭/PBS溶液，颠倒混和，一边轻轻搅拌一边在室温下反应30 分钟，然后将反应混合物通过筛网过滤器进行过滤，得到分析样品。使用流式细胞仪，对作为凋亡细胞指标的sub-G1细胞*的比率进行解析。
*：Darzynkiewicz Z，等人Cytometry，27：1-20，(1997)
(在该论文中，sub-G1细胞被定义为细胞凋亡细胞的指标)
结果
由图1～图6表明，上述式(1)表示的化合物或其盐在选择性增加p27Kip1的表达量后，诱导细胞凋亡。
试验例5使用肿瘤模型的肿瘤生长抑制效果试验
将人前列腺癌细胞株PC-3以0.1mL移植到雄性6周龄裸鼠的右腋下部皮下(2×105个细胞/个体)。移植3天后，以每日2次重复口服给药赋形剂或下述化合物11天。移植14天后，测定肿瘤的长径和短径，采用肿瘤体积(长径×短径×高×0.5236)，评价药效。
结果
下述所示的化合物(实施例编号)在1mg/kg以下的用量下，与赋形剂组相比，显示出抑制率达到50％以上的抗肿瘤效果。
实施例9-1、9-25、9-57、9-94、9-145、9-155、9-157、9-213、 9-247、9-281、13-53、13-81、13-90、13-100、13-101。
通过试验例1～5显示，含有上述式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分的p27Kip1分解抑制剂具有肿瘤生长抑制效果。
制剂例
口服给药用的固体制剂
颗粒剂
将活性成分[上述式(1)表示的化合物或其盐]粉碎至70μm以下的粒度，加入淀粉、乳糖和羧甲基纤维素钙，充分混合后，向该混合粉体中加入10％的淀粉胶，搅拌混合，进行湿式造粒，得到颗粒剂。
片剂
将上述得到的颗粒的粒径整粒为1000μm左右后，在其中混合滑石粉和硬脂酸镁，进行压片，由此得到片剂。
胶囊剂
将上述得到的颗粒填充到硬胶囊中，得到胶囊剂。
注射剂
将50mg活性成分[上述式(1)表示的化合物或其盐]溶解在含有乙醇作为增溶剂的生理盐水100mL中，填充密封到容器中后，进行灭菌，得到注射剂。
产业实用性
本发明的化合物或其盐与泛素蛋白激酶(SCFSkp2)的Skp2特异性结合，例如抑制p27Kip1从SCFSkp2复合物中解离，因此可用作选择性抑制 p27Kip1的泛素化和分解的抑制剂。另外，本发明的化合物或其盐对p27Kip1的表达降低的细胞，可恢复p27Kip1的表达量，诱导细胞死亡(细胞凋亡)，因此可用作细胞增殖性疾病(例如，癌症、风湿病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症、炎症等)的预防和/或治疗剂。特别是，作为抗癌剂，期待不仅可用于前列腺癌，而且可用于恶性度高的实体癌(肺癌、大肠癌、肝癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、口腔扁平上皮癌、脑瘤等)或血癌。

Claims (6)

1.下述式(1)表示的化合物或其盐，
式中，A由下述式(2)表示，
式中，Rb、Rd和Re表示氢原子，Ra和Rc相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、氟C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基、巯基、或C1-4烷硫基，且Ra和Rc中的至少一方表示卤原子、C1-4烷基、羟基、或C1-4烷氧基，
环B表示下述式(3-a)或(3-b)的任一个表示的杂环，
式中，Y表示氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C1-4烷基-羰基，在式(3-a)和(3-b)中，左端连接基团A，右端连接连接基L；
环C表示下述式(5-a)～(5-k)的任一个表示的芳香性环，
式中，Z表示氢原子、C1-4烷基、或C1-4烷基-羰基；
L表示下述式(1-a1)或(1-a4)的任一个表示的连接基，
n为1。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自下述(a)～(i)的至少一种：
(a)[2-(4-卤代-2-C1-4烷氧基)苯基)-4-C1-4烷基)噻唑-5-基]氨基甲酸1-C1-4烷基)-1H-苯并三唑-5-基甲酯，
(b)2-(4-卤代-2-C1-4烷氧基)苯基)-4-C1-4烷基)噻唑-5-基]氨基甲酸2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基甲酯，
(c)[2-(2-C1-4烷氧基-4-C1-4烷基苯基)-4-C1-4烷基)噻唑-5-基]氨基甲酸2-C1-4烷基-2H-吲唑-5-基甲酯，
(d)[2-(2,4-二(C1-4烷基)苯基)-4-C1-4烷基噻唑-5-基]氨基甲酸2-C1-4烷基-2H-吲唑-5-基甲酯，
(e)[5-(2-C1-4烷氧基)苯基)-2-C1-4烷基-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸1-C1-4烷基-1H-苯并咪唑-5-基甲酯，
(f)[5-(4-卤代-2-C1-4烷氧基苯基)-2-(C1-4烷基)-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸3,4-二氢-1H-2-氧杂-4a,9-二氮杂芴-7-基甲酯，
(g)[5-(4-卤代-2-C1-4烷氧基苯基)-2-C1-4烷基-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸1-C1-4烷基-1H-吲唑-5-基-甲酯，
(h)(1-C1-4烷基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸5-(4-卤代-2-C1-4烷氧基苯基)-2-C1-4烷基-2H-吡唑-3-基甲酯，
(i)(3,4-二氢-1H-2-氧杂-4a,9-二氮杂芴-7-基)氨基甲酸5-(4-卤代-2-C1-4烷氧基苯基)-2-C1-4烷基-2H-吡唑-3-基甲酯。
3.药物组合物，含有权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐和载体。
4.p27Kip1泛素化或分解抑制剂，含有权利要求1或2所述的式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分。
5.细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂，含有权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分。
6.权利要求5所述的预防和/或治疗剂，其中，细胞增殖性疾病为选自癌症、风湿病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症和炎症中的至少一种。
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