JPWO2012002527A1 - 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤 - Google Patents

複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2012002527A1
JPWO2012002527A1 JP2012522712A JP2012522712A JPWO2012002527A1 JP WO2012002527 A1 JPWO2012002527 A1 JP WO2012002527A1 JP 2012522712 A JP2012522712 A JP 2012522712A JP 2012522712 A JP2012522712 A JP 2012522712A JP WO2012002527 A1 JPWO2012002527 A1 JP WO2012002527A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ring
substituent
atom
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012522712A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5944823B2 (ja
Inventor
裕 内田
裕 内田
章 朝烏
章 朝烏
照明 松井
照明 松井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Aska Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2012002527A1 publication Critical patent/JPWO2012002527A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5944823B2 publication Critical patent/JP5944823B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を選択的に阻害するのに有用である新規な複素環化合物又はその塩を提供する。この化合物又はその塩は下記式（１）で表される。［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。］

Description

本発明は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、結果的にｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の進行を阻害するとともに、プロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を抑制するために有用な複素環化合物、及びこの化合物を含むｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤（又はｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤）、並びに細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、抗癌剤）に関する。
ｐ２７Ｋｉｐ１は、細胞周期の進行を負に調節する因子であるサイクリン依存性キナーゼ阻害分子（CDK Inhibitors）である。臨床研究により、悪性度の高い癌細胞においてｐ２７Ｋｉｐ１の分解亢進によりｐ２７Ｋｉｐ１の発現量が低下していることが明らかとなっている。また、癌の進展、再発、転移及び癌患者の生存率低下にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量の低下が密接に関与することが示唆されている。
ｐ２７Ｋｉｐ１は、主としてユビキチン−プロテアソーム系により分解され、発現量が低下する。より詳細には、ｐ２７Ｋｉｐ１の１８７番目のスレオニンがリン酸化されると、ｐ２７Ｋｉｐ１はサイクリン−ＣＤＫ複合体から遊離して、ＳＣＦ（Skp1/Cullin1/Fbox）複合体で構成されたユビキチンリガーゼのＦｂｏｘタンパク質（Ｓｋｐ２）に特異的に結合する。他方、前記ユビキチンリガーゼ複合体中のＲｂｘ１を介して、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）が結合し、この酵素を介して、Ｓｋｐ２に結合したｐ２７Ｋｉｐ１がユビキチン化される。このユビキチン化反応が繰り返されることにより、ポリユビキチン化されたｐ２７Ｋｉｐ１は、プロテアソームに認識されて分解される。
このように、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解機構については、分子生物学的に解明されているものの、未だ有効なｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤は知られていない。
なお、ＷＯ２００５／０１２２６９（特許文献１）には、細胞間メッセンジャーとして作用するＬＰＡの生理活性阻害剤として、下記式で表される化合物などが開示されている。
この化合物は、ＬＰＡ受容体の関与する疾患の一つである細胞増殖性疾患の治療剤又は予防剤として有用であることも記載されている。しかし、細胞内タンパク質との関係については記載されていない。
ＷＯ２００５／０１２２６９（特許請求の範囲、実施例）
従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。
ユビキチン−プロテアソーム系に作用する化合物として、プロテアソーム阻害剤ベルケイド（登録商標）（ミレニアム社製、一般名「ボルテゾミブ」）を作用させると、プロテアソームはユビキチン化された種々の基質タンパク質を分解する働きを有するため、ベルケイド（登録商標）は非選択的に基質タンパク質の分解を阻害する。また、ＮＡＥ（ＮＥＤＤ８活性化酵素）の阻害剤として報告されたＭＬＮ４９２４は、Ｃｕｌｌｉｎタンパク質を構成分子として含むＣｕｌｌｉｎ−ＲＩＮＧリガーゼ（ＣＲＬｓ）全てに作用することになるため、これによってユビキチン化される全ての基質タンパク質の分解が阻害されると考えられる。
そこで、本発明者らは、これらの知見に基づいて、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定のリンカーを介して複数の環が互いに結合した複素環化合物又はその塩が、（１）ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に対して特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を阻害できること、（２）選択的にｐ２７Ｋｉｐ１の分解を高い活性で阻害してｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１以外のタンパク質の非選択的な発現増加を回避できること、（３）ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量が低下している細胞（癌細胞など）に対して細胞死（アポトーシス）を誘導できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の複素環化合物又はその塩は、下記式（１）で表される化合物又はその塩である。
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
（ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ１）
で表されるリンカーであるとき、基Ａは２−メチルアミノピリミジン−４−イル基ではなく、環Ｃは９−フルオレニル基ではなく、
（ｉｖ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）
（式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
前記式（１）において、リンカーＬは、ウレタン結合［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］を含んでいてもよく、例えば、下記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）のいずれかで表されるリンカーであってもよい。
（式中、Ｘ１はアルキル基を示す。）
前記式（１）において、基Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基、例えば、２−位及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基であってもよい。
前記式（１）において、環Ｂは、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族複素環であってもよい。例えば、環Ｂは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、及びキノリン環から選択された一種の芳香族複素環（特に、チアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環などの５又は６員単環式複素環）であってもよい。
前記式（１）において、環Ｃで表される芳香族性環は、特に限定されず、例えば、置換基を有する単環式（非縮合）アレーン環、置換基を有していてもよい縮合アレーン環、置換基を有していてもよい単環式（非縮合）又は縮合複素環などである場合が多い。環Ｃは、例えば、下記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかであってもよい。
［式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚ２はアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、炭素原子（Ｃ）、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。］
なお、環Ｃ３に隣接し、Ｇ３及びＧ４を含む５員環において、破線は、この５員環が芳香族性環又は非芳香族性（脂肪族性）環であってもよいことを示す。
このような化合物又はその塩の具体例としては、下記式（６−ａ）〜（６−ｃ）で表される化合物又はその塩などが例示できる。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；環Ｂはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、環Ｂはアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく；Ｌは前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）から選択された一種のリンカーを示し；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１は窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、又はＮＨを示し；環Ｃ２、環Ｃ３、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは前記に同じ。］
本発明の医薬組成物は、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩と、担体とを含んでいる。
下記式（１）
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有している。］
で表される複素環化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制できる。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤又は分解阻害剤が含まれる。
さらに、下記式（１）
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
（ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）
（式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
で表される複素環化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制し、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療として有効である。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤が含まれる。
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制できる。また、プロテアソーム阻害剤などと異なり、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を選択的に阻害できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１以外のタンパク質の分解又は発現増加を回避できる。さらに、本発明の化合物又はその塩をｐ２７Ｋｉｐ１の発現が低下した細胞（例えば、癌細胞）に作用させると、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復して、細胞死（アポトーシス）を誘導できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療に有用である。
なお、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解が亢進している悪性度の高い癌細胞では、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２が過剰発現しているとの報告もある。このような悪性度の高い癌細胞に対しても、本発明の化合物又はその塩は、その高い活性により、Ｓｋｐ２に結合してｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を選択的に阻害し、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量の増加を伴うアポトーシスを効率よく誘導でき、高い抗癌作用を示す。
図１は、実施例９−１の化合物についての試験例３の結果を示す図である。 図２は、実施例９−２５の化合物についての試験例３の結果を示す図である。 図３は、実施例９−９４の化合物についての試験例３の結果を示す図である。 図４は、実施例９−１の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。 図５は、実施例９−２５の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。 図６は、実施例９−９４の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。
前記式（１）において、基Ａで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（例えば、Ｃ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
基Ａで表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などのＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ５−６シクロアルキル基）；アダマンチル基、ノルボルニル基などの橋架環式シクロアルキル基（ビ又はトリシクロアルキル基など）などが例示できる。
基Ａで表されるアリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基などが例示できる。
基Ａで表される複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性５〜８員複素環を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環基が含まれ、例えば、５又は６員複素環基、５又は６員複素環と炭化水素環との縮合環基などが例示できる。５又は６員複素環基としては、例えば、フリル基（２−又は３−フリル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環基；チエニル基（２−又は３−チエニル基など）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環基；ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基など）、ピラゾリル基（ピラゾール−２−イル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基、チアゾリル基（チアゾール−５−イル基など）などの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基などが例示できる。５又は６員複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基としては、例えば、ベンゾチエニル基（又はチアナフテニル基）［ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基（又はチアナフテン−３−イル基）など］などの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基；イソキノリル基［イソキノリン−１−イル基など］などの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基；クマリル基［クマラン−５−又は７−イル基など］、アルキレンジオキシフェニル基［２，３−エチレンジオキシフェニル基などのＣ１−４アルキレンジオキシフェニル基など］などの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基などが例示できる。
基Ａは置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基（ハロゲン原子など）が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを形成してもよい。
基Ａに置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子などが例示できる。
基Ａに置換するアルキル基としては、前記例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。基Ａに置換するハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、例えば、フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、フルオロプロピル基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルキル基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などが例示できる。
基Ａに置換するシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ５−６シクロアルキル基）などが例示でき、アリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基などが例示できる。
基Ａに置換するアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。基Ａに置換するハロアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基、例えば、フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、フルオロプロポキシ基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルコキシ基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などが例示できる。
基Ａに置換するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ基、好ましくはＣ１−６アルキルチオ基、さらに好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）などが例示できる。
基Ａに置換するＮ−置換アミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ基などのＮ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、好ましくはＮ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ基などのＮ−アシルアミノ基（例えば、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、好ましくはＮ−（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基）など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基）など］などが例示できる。
置換基を有するアルキル基としては、ハロゲン原子及びアリール基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアルキル基、例えば、前記例示のハロＣ１−６アルキル基（好ましくはハロＣ１−４アルキル基）、アリールアルキル基（又はアラルキル基）［例えば、ベンジル、フェネチル基などのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）など］などが例示できる。
置換基を有するシクロアルキル基としては、アルキルシクロアルキル基［例えば、２−メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロヘキシル基などのＣ１−６アルキルＣ５−６シクロアルキル基（好ましくはＣ１−４アルキルＣ５−６シクロアルキル基）など］などが例示できる。
置換基を有するアリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、及びＮ−置換アミノ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基（例えば、Ｃ６−２４アリール基、好ましくはＣ６−２０アリール基、さらに好ましくはＣ６−１８アリール基）などが例示できる。
具体的には、一置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びＮ−アルキル置換アミノ基から選択された１つの置換基を有するアリール基［例えば、２−、３−又は４−クロロフェニル基、２−、３−又は４−フルオロフェニル基などのハロアリール基（ハロＣ６−１０アリール基など）；２−、３−又は４−メチルフェニル基、２−、３−又は４−エチルフェニル基などのアルキルアリール基（Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−トリフルオロメチルフェニル基、２−又は４−トリクロロメチルフェニル基などのモノ乃至パーハロＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基（モノ乃至パーハロフルオロＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはモノ乃至パーハロフルオロＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシアリール基（ヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−メトキシフェニル基、２−又は４−エトキシフェニル基、２−又は４−プロポキシフェニル基などのアルコキシアリール基（Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）；ハロＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基（モノ乃至パーフルオロＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアリール基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ６−１０アリール基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ６−１０アリール基など）など］などが例示できる。
二置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された２つの同種又は異種の置換基を有するアリール基［例えば、２，３−、２，４−又は３，４−ジクロロフェニル基、２，３−、２，４−又は３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基などのジハロアリール基（ジハロＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−又は２，５−ジメチルフェニル基などのジアルキルアリール基（ジＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはジＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−、２，６−又は３，４−ジヒドロキシフェニル基などのジヒドロキシアリール基（ジヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−、２，６−又は３，４−ジメトキシフェニル基などのジアルコキシアリール基（ジＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはジＣ１−４アルコキシフェニル基など）；２−メチル−３−（又は４−）クロロフェニル基、２−メチル−３−（又は４−）フルオロフェニル基などのアルキル−ハロアリール基（Ｃ１−６アルキル−ハロＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシ−ハロアリール基（ヒドロキシ−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基などのアルコキシ−ハロアリール基（Ｃ１−６アルコキシ−ハロＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルコキシ−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−メチル−３−（又は４−）ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基などのアルキル−ヒドロキシアリール基（Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−ヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２−メチル−３−（又は４−）メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基などのアルキル−アルコキシアリール基（Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）などが例示できる。
置換基を有する複素環基としては、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、芳香族複素環）であって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有する複素環を有する基（例えば、５〜８員環、好ましくは５〜７員複素環基、さらに好ましくは５又は６員複素環基）などが例示できる。具体的には、ハロゲン原子及び／又はアルキル基を置換基として有する複素環基、例えば、ハロゲン原子を置換基として有する複素環基［例えば、ハロピリジル基（３−クロロピリジン−２−イル基などのクロロピリジル基、これらのクロロピリジル基に対応するフルオロピリジル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；ハロフリル基（３−クロロフラン−２−イル基などのクロロフリル基、これらのクロロフリル基に対応するフルオロフリル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；ハロチエニル基（３−又は５−クロロチオフェン−２−イル基、３，５−ジクロロチオフェン−２−イル基などのクロロチエニル基、これらのクロロチエニル基に対応するフルオロチエニル基など）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］、アルキル基を置換基として有する複素環基［例えば、アルキルピリジル基（３−メチルピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルピリジル基など）、アルキルピラゾリル基（（１，４−ジメチル）ピラゾール−２−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルピラゾリル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；アルキルチアゾリル基（（４−メチル）チアゾール−５−イル基、（２，４−ジメチル）チアゾール−５−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルチアゾリル基など）などの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］などが例示できる。
これらの基Ａのうち、置換基を有するアリール基又は複素環基（例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基など）が好ましい。アリール基又は複素環基に置換する置換基の数は、アリール基又は複素環基の種類にもよるが、例えば、１〜５、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３（例えば、１又は２）程度である。アリール基又は複素環基に対する置換基の置換位置は、特に制限されず、例えば、フェニル基や５又は６員複素環基の場合、２−、３−、４−位などであってもよい。前記置換基の数が２以上であるとき、前記置換位置は少なくとも２−及び／又は４−位を含む場合が多い。
さらに好ましい基Ａは、置換基を有するＣ６−１０アリール基、例えば、下記式（２）で表される基である。
（式中、Ｒａ〜Ｒｅは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示す。但し、Ｒａ〜Ｒｅの全てが水素原子である場合を除く。）
Ｒａ〜Ｒｅで表されるハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ１−２アルキル基など）、フルオロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−２アルキル基など）、Ｃ１−４アルコキシ基（Ｃ１−２アルコキシ基など）、フルオロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−２アルコキシ基など）、Ｃ１−４アルキルチオ基（Ｃ１−２アルキルチオ基など）などが例示できる。
基Ａは、特に、一又は二置換アリール基（一又は二置換Ｃ６−１０アリール基など）、例えば、２−及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基が好ましい。すなわち、前記式（２）において、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが水素原子であり、Ｒａ及びＲｃのうち、少なくとも一方がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基である基［例えば、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが水素原子であり、Ｒａ，Ｒｃ＝（ハロゲン原子，ハロゲン原子）、（アルキル基，アルキル基）、（ヒドロキシル基，ヒドロキシル基）、（アルコキシ基，アルコキシ基）、（アルキル基，ハロゲン原子）、（ヒドロキシル基，ハロゲン原子）、（アルコキシ基，ハロゲン原子）、（ヒドロキシル基，アルキル基）、又は（アルコキシ基，アルキル基）である基など］が好ましい。具体的には、基Ａは２，４−ジハロフェニル基、２，４−ジＣ１−４アルキルフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジＣ１−４アルコキシフェニル基、２−Ｃ１−４アルキル−４−ハロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−ハロフェニル基、２−Ｃ１−４アルコキシ−４−ハロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−Ｃ１−４アルキルフェニル基、２−Ｃ１−４アルコキシ−４−Ｃ１−４アルキルフェニル基などが好ましい。
前記式（１）において、ｎは０又は１であり（基Ａは必須ではない）、特に１である（基Ａを有する）のが好ましい。
環Ｂで表される複素環は、非芳香族性複素環又は芳香族性複素環であってもよく、単環式複素環又は縮合複素環であってもよい。環Ｂで表される複素環としては、特に限定されず、例えば、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（例えば、芳香族複素環）であってもよい。ヘテロ原子の数は、特に限定されず、例えば１〜４（好ましくは１〜３、特に１〜２）程度であってもよい。
単環式複素環は、例えば、５〜８員複素環、好ましくは５〜７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環である。
５員の単環式複素環としては、１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピロール、フラン、チオフェンなど）、複数（例えば、２〜３つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールなどの窒素原子を含む複素環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（又はフラザン）などの酸素原子及び窒素原子を含む複素環；チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどの硫黄原子及び窒素原子を含む複素環など）、これらの環の水素添加物などが例示できる。
６員の単環式複素環としては、１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピリジン、ピラン）、複数（例えば、２〜４つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子を含む複素環など）、これらの環の水素添加物などが例示できる。
縮合複素環としては、前記単環式５〜８員複素環を含む縮合環（例えば、６〜１５員環、好ましくは８〜１３員環）、例えば、ベンゼン環と、Ｃ４−８脂肪族炭化水素環又は少なくとも酸素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環と、少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環との縮合環［例えば、ベンゼン環と、シクロアルカン環（例えば、シクロヘキサン環などのＣ４−８シクロアルカン環など）、シクロアルケン環（例えば、シクロヘキセン環などのＣ４−８シクロアルケン環など）、クロマン環、イソクロマン環、クロメン環、及びイソクロメン環から選択された一種の５又は６員環と、ピロール環との縮合環（例えば、インデノピラゾール、クロメノピラゾールなど）、これらの環の水素添加物など］などが例示できる。なお、縮合複素環は、前記単環式５〜８員複素環の隣接位に置換する２つの置換基が互いに結合することにより形成していてもよい。また、縮合複素環は、環Ａの置換基と前記単環式５〜８員複素環の置換基とが互いに結合することにより形成していてもよい（この場合、式（１）においてｎは０である）。
環Ｂのヘテロ原子（特に窒素原子）又は炭素原子には置換基が置換していてもよい。置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基［ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基など）など］が置換し、ハロアルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基などを形成してもよい。なお、アミノ基及びＮ−置換アミノ基は、環Ｂを構成する複素環の炭素原子に置換する場合が多い。
環Ｂに置換するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基としては、それぞれ、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基などが例示できる。
環Ｂに置換するアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）；シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基；ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基；ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルカルボニル基などが挙げられる。
環Ｂに置換するＮ−置換アミノ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のＮ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］などが例示できる。
環Ｂに置換するハロアルキル基としては、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基などが例示できる。また、環Ｂに置換するヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル基などのヒドロキシＣ６−１０アリール基などが例示でき、アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシフェニル、エトキシナフチル基などのＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基などが例示できる。
これらの置換基のうち、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基、アシル基が好ましい。前記アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基などのＣ１−４アルキル基が好ましい。前記ハロアルキル基としては、トリハロメチル基などのハロＣ１−４アルキル基（例えば、モノ乃至パーフルオロＣ１−３アルキル基（例えば、モノ乃至パーフルオロＣ１−２アルキル基）が好ましい。前記シクロアルキル基としては、シクロプロピル基などのＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。前記アリール基としては、フェニル基などのＣ６−１０アリール基が好ましい。前記アラルキル基としては、ベンジル基などのＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基（例えば、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル基）が好ましい。前記ヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシＣ６−１０アリール基が好ましい。前記アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル基などのＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基（例えば、Ｃ１−２アルコキシＣ６−１０アリール基）が好ましい。前記アシル基としては、アセチル基などのＣ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、Ｃ１−２アルキル−カルボニル基）が好ましい。
前記置換基の置換位置は、特に限定されず、環Ｂの種類によっても異なるが、例えば、窒素原子を基準として、１−、２−、３−位などであってもよく、硫黄原子又は酸素原子を基準として、３−、４−位などであってもよい。置換位置は、少なくとも１−及び／又は４−位を含む場合が多い。
環ＢにおいてＡ及びＬの結合部位は、特に限定されず、隣接位であってもよく、非隣接位（例えば、ヘテロ原子を基準として、２，４−位、２，５−位、３，５−位、３，６−位など）であってもよく、２，５−位、３，５−位である場合が多い。
好ましい環Ｂは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環である。具体的には、下記式（３−１）〜（３−１８）で表される基（連結単位又は連結ユニット）などが例示できる。
なお、上記式（３−１）〜（３−１８）において、左端がリンカーＬに連結し、右端が環Ａに連結してもよく、左端が環Ａに連結し、右端がリンカーＬに連結してもよい。これらの環は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び／又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基（例えば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基など）で置換されていてもよい。このような未置換の環Ｂおよび置換基を有する環Ｂとしては、下記式（３−ａ）〜（３−ｐ）のいずれかで表される基が好ましい。
（式中、Ｙは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
なお、上記式（３−ａ）〜（３−ｐ）において、左端は環Ａに連結し、右端はリンカーＬに連結するのが好ましい。
前記式（３−ａ）、（３−ｂ）、（３−ｄ）、（３−ｆ）、（３−ｈ）、（３−ｉ）、（３−ｍ）、及び（３−ｎ）において、基Ｙで表されるアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基としては、それぞれ、環Ｂに置換する置換基として前記に例示の基、例えば、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基などが例示できる。基Ｙは、アルキル基、アシル基である場合が多い。
さらに好ましい環Ｂとしては、２以上のヘテロ原子を環の構成原子として含み、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素原子である５員複素環であり、特に、置換基（アルキル基、アシル基など）を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、又はピラゾール環［例えば、前記式（３−ａ）、（３−ｂ）、又は（３−ｆ）で表される環など］である。
前記式（１）において、環Ｃで表される芳香族性環は、特に限定されず、炭化水素環であってもよく、複素環であってもよい。
芳香族炭化水素環としては、単環又は縮合環式アレーン環（例えば、縮合二乃至四環式アレーン環）であってもよく、例えば、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセンなどのＣ６−２４アレーン環（好ましくはＣ６−２０アレーン環、さらに好ましくはＣ６−１８アレーン環）などが例示できる。
芳香族複素環は、特に限定されず、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含んでいる。芳香族複素環は、非縮合環（単環式複素環）であってもよく、縮合環（複素環と複素環との縮合環、炭化水素環と複素環との縮合環）であってもよい。
非縮合環としては、５〜８員複素環、好ましくは５〜７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環が例示できる。代表的な非縮合環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チアゾール、イソチアゾール、チアジンなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環などが例示できる。
縮合環としては、少なくとも５〜８員単環式複素環（例えば、５〜７員複素環、特に５又は６員複素環）を含む縮合環（例えば、６〜１５員環、好ましくは８〜１３員環）が例示できる。具体的には、窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンなどの二環式縮合環；カルバゾール、アクリジン、フェナジン、ベンゾシンノリン（又はフェナゾン）、ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピンなどの三環式縮合環など］、酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼン（メチレンジオキシベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジオキシベンゼン）などの二環式縮合環；ジベンゾフラン、キサンテンなどの三環式縮合環など］、硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾチオフェン（又はチアナフテン）、アルキレンジチオベンゼン（メチレンジチオベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジチオベンゼン）などの二環式縮合環；ジベンゾチオピラン、チアントレンなどの三環式縮合環など］、窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾオキサゾールなどの二環式縮合環；フェノキサジン、オキサジアザフルオレン（又はベンゾイミダゾモルホリン）などの三環式縮合環など］、窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾチアゾリン、ベンゾチアゾールなどの二環式縮合環；フェノチアジン、チアジアザフルオレンなどの三環式縮合環など］、酸素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、フェノキサチイン環などの三環式縮合環など］、又はこれらの環の水素添加物などが例示できる。これらの縮合複素環のうち、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、５〜１５員環、好ましくは５〜１０員環）との縮合環［例えば、ベンゼン環と５〜８員単環式複素環との二環式縮合環、ベンゼン環と６〜１５員（例えば、７〜１３員、好ましくは８〜１０員）の二環式複素環との縮合環（ベンゼン環と２つの同種又は異種の５〜８員単環式複素環との三環式縮合環など）など］である場合が多い。
環Ｃは置換基を有していてもよい。なお、環Ｃが単環式アレーン環（例えば、ベンゼン環など）であるとき、薬理活性の点から、置換基を有している場合が多い。すなわち、環Ｃは、置換基を有する単環式アレーン環、置換基を有していてもよい縮合環式アレーン環、置換基を有していてもよい単環式又は縮合環式複素環である場合が多い。
置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、ジヒドロキシボリル基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホン酸基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、複素環基などが例示できる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基［ハロゲン原子、アリール基（Ｃ６−１０アリール基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基など）、メルカプト基、アルキルチオ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基など）など］が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、メルカプトアルキル基、アルキルチオアルキル基などを形成してもよい。
環Ｃに置換するハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアシル基としては、それぞれ、基Ａ又は環Ｂに置換する置換基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などが例示できる。
環Ｃに置換するＮ−置換カルバモイル基としては、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アシル−カルバモイル基などが例示できる。
環Ｃに置換するアルキルチオ基としては、基Ａに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）などが例示できる。
環Ｃに置換するＮ−置換アミノ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のＮ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］などが例示できる。
環Ｃに置換する複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性５〜８員複素環（例えば、５〜７員環、好ましくは５又は６員環）を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びホウ素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員複素環を含む基［モルホリル基（４−モルホリル基など）などの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル基などのホウ素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］などが例示できる。
環Ｃに置換するハロアルキル基、ハロアルコキシ基、又はアラルキル基（アリールアルキル基）としては、それぞれ、基Ａ又は環Ｂに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、（好ましくはハロＣ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ基などのモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシ基、これらのフルオロＣ１−４アルコキシ基に対応するクロロＣ１−４アルコキシ基など）、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
環Ｃに置換するアリールオキシ基としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基などのＣ６−１０アリールオキシ基などが例示でき、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルオキシ基）などが例示できる。
環Ｃに置換するヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
環Ｃに置換するアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基など）などが例示できる。
環Ｃに置換するアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが例示できる。
環Ｃに置換するメルカプトアルキル基としては、前記ヒドロキシアルキル基に対応するメルカプト直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基などが挙げられ、アルキルチオアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基に対応する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
置換基を有する単環式又は縮合環式アレーン環としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ジヒドロキシボリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、及び複素環基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアレーン環（ベンゼン、ナフタレンなどのＣ６−２４アレーン環）などが例示できる。
なお、置換基の組合せは、特に限定されず、二置換アレーン環の場合、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ジヒドロキシボリル基、及びニトロ基から選択された２つの同種又は異種の置換基であってもよい。また、三置換アレーン環の場合、置換基の組合せは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から選択された３つの同種又は異種の置換基であってもよい。置換基の置換位置は、特に限定されず、例えば、一置換ベンゼンの場合、２−、３−、４−位などであってもよく、二置換ベンゼンの場合、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−、３，５−位などであってもよく、三置換ベンゼンの場合、２，３，４−、３，４，５−位などであってもよい。
置換基を有する単環式複素環としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基など）、メルカプト基、及びアルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルチオ基など）から選択された少なくとも一種の置換基を有する５〜８員複素環｛例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員複素環［例えば、アルコキシピリジン（２−メトキシピリジンなどのＣ１−４アルコキシピリジンなど）など］｝などが例示できる。
置換基を有する縮合複素環としては、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びアシル基から選択された少なくとも一種の置換基を有する前記縮合複素環などが例示できる。
これらの環Ｃのうち、少なくともベンゼン骨格を有する単環又は縮合環が好ましく、例えば、下記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかであってもよい。
［式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚ２はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、炭素原子（Ｃ）、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。］
なお、前記式（４−ｃ）において、下記で表される化学結合
は、単結合又は二重結合であることを示す。
前記式（４−ａ）において、環Ｃ１で表されるアレーン環としては、ベンゼン、ナフタレンなどのＣ６−１０アレーン環などが例示できる。
Ｚ１で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、Ｎ−アシル置換アミノ基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記例示のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）置換アミノ基などが挙げられる。なお、ｐが２以上の整数である場合、Ｚ１の種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
Ｚ１の置換数ｐは１〜５、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３（例えば、１〜２）程度である。また、Ｚ１の置換位置は、特に限定されない。例えば、Ｚ１の置換位置は、環Ｃ１がベンゼン環のとき、２−、３−、４−、５−位であってもよく、少なくとも３−及び／又は４−位（特に少なくとも４−位）が好ましい。
前記式（４−ａ）で表される基としては、例えば、下記式（４−ａ２）で表される基が好ましい。
（式中、Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、又はＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す。）
前記式（４−ａ２）において、Ｚａで表されるアルコキシ基、アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、又はＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基としては、前記例示の基と同様のＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）、Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基（好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基［好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基］などが例示できる。Ｚｂで表されるアルキル基、又はアルコキシ基としては、前記例示の基と同様のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。
なお、Ｚａがヒドロキシル基又はアルコキシ基であるとき、Ｚｂはアルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基である場合が多い。
前記式（４−ｂ）において、環Ｃ２は、Ｇ１及びＧ２を環の構成原子として含む５〜８員の複素環（例えば、５〜７員複素環、好ましくは５又は６員複素環）であり、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環Ｃ２としては、例えば、前記例示の二環式縮合複素環に対応する環［すなわち、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環との縮合環（例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンなどの窒素原子含有複素環；ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼンなどの酸素原子含有複素環など）からベンゼン環を除いた残基］であってもよい。
前記式（４−ｃ）において、環Ｃ３は、Ｇ４を環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環）であり、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環Ｃ３としては、例えば、前記例示の三環式縮合複素環に対応する環｛末端にベンゼン骨格を有する三環式縮合複素環であって、ベンゼン環と、５員の単環式同素環又は複素環と、５〜８員の単環式複素環との三環式縮合複素環［例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環（ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピン、ベンゾイミダゾモルホリンなど）、又はこれらの環の水素添加物など］などからベンゼン環と、ベンゼン環に隣接する５員環とを除いた残基など｝であってもよい。
Ｚ２及びＺ３で表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが例示できる。Ｚ２で表されるヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のヒドロキシＣ１−６アルキル基（好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基）などが例示できる。Ｚ３で表されるアルコキシ基としては、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。これらの置換基Ｚ２及びＺ３としては、アルキル基、アシル基などである場合が多い。なお、ｑが２以上の整数である場合、置換基Ｚ２（又はＺ３）の種類は互いに同一又は異なっていてもよい。
Ｚ２（又はＺ３）の置換数ｑは、例えば、０〜６、好ましくは０〜４、さらに好ましくは０〜３程度であり、特に０〜２程度である。
前記式（４−ｂ）で表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員単環式複素環との縮合環で構成された基、例えば、ベンゾフリル基（ベンゾフラン−５−イル基など）、クマリル基（クマラン−５−イル基など）、クマリニル基（クマリン−５−イル基など）、アルキレンジオキシフェニル基（３，４−メチレンジオキシフェニル基などのＣ１−４アルキレンジオキシフェニル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基；インドリル基［例えば、インドール−４−（又は５−、６−、７−）イル基など］；アルキルインドリル基［例えば、１−メチルインドール−５−（又は６−）イル基などのＣ１−４アルキルインドリル基など］、インダゾリル基［１Ｈ−（又は２Ｈ−）インダゾール−５−（又は６−）イル基など］、アルキルインダゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−メチル（又は１−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、２−メチル（又は２−エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル基などのＣ１−４アルキルインダゾリル基など］、ベンゾイミダゾリル基［例えば、ベンゾイミダゾール−５−イル基など］、アルキルベンゾイミダゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル、１−プロピル、１−イソプロピル）ベンゾイミダゾール−５−イル基、１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル基、１−メチル−２−エチル−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１−エチル−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルベンゾイミダゾリル基など］、ベンゾトリアゾリル基［例えば、ベンゾトリアゾール−５−イル基など］、アルキルベンゾトリアゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル）ベンゾトリアゾール−５−イル基などのＣ１−４アルキルベンゾトリアゾリル基など］、キノリル基［例えば、キノリン−６−イル基など］、キノキサリニル基［例えば、キノキサリン−６−イル基など］、アルキルキノキサリニル基［例えば、２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルキノキサリニル基など］などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基；ベンゾオキサゾリル基［例えば、ベンゾオキサゾール−６−イル基など］、ジヒドロベンゾオキサジニル基［例えば、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル基など］などの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基などが挙げられる。
前記式（４−ｃ）で表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員の単環式複素環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環との縮合環基、例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環基｛例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル基などのベンゾピロロイミダゾリル基又はこの水素添加物で構成された基；１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などのベンゾイミダゾピリジル基又はこの水素添加物で構成された基；７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピニル基などのベンゾイミダゾアゼピニル基又はこの水素添加物で構成された基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレニル基などの２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレニル基又はこの水素添加物で構成された基など｝などが例示できる。
前記式（４−ｂ）又は（４−ｃ）で表される基のうち、下記式（４−ｂ２）又は（４−ｃ２）で表される基が好ましい。
［式中、環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）及び酸素原子（Ｏ）から選択された少なくとも１つ（例えば、１〜３程度）のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環（例えば、５〜７員複素環、好ましくは５又は６員複素環）を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）及び酸素原子（Ｏ）から選択された少なくとも１つ（例えば、１〜２程度）のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環（例えば、５〜７員複素環）を示し；Ｇ２は、環Ｃ２の芳香族性及び非芳香族性に応じて、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、又はＮＨを示し；Ｇ４は窒素原子（Ｎ）を示し；基Ｚ２、基Ｚ３、Ｇ１、Ｇ３、及びｑは前記に同じ。］
なお、前記式（４−ｃ２）において、破線は、環Ｃ３に隣接し、Ｇ３及びＧ４を含む５員環が芳香族性環又は非芳香族性（脂肪族性）環であってもよいことを示す。
前記式（４−ｂ２）又は（４−ｃ２）で表される基としては、具体的には、下記式（４−ｂ３）〜（４−ｂ６）、（４−ｃ２）、（４−ｃ３）で表される基などが挙げられる。
［式中、Ｇ５はＮ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し、Ｇ６はＮ、ＮＨ、Ｓ、又はＯを示し、Ｇ７はＮ又はＮＨを示し、Ｇ８はＮ、ＮＨ、Ｓ、又はＯを示し、Ｇ９〜Ｇ１１はＮ又はＮＨを示し、Ｇ１２はＣＨ又はＮを示し、Ｇ１３はＮを示し、Ｇ１４はＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２を示す］
上記式（４−ｂ３）〜（４−ｂ６）、（４−ｃ２）、及び（４−ｃ３）で表される基は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び／又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基（例えば、アルキル基、アシル基など）で置換されていてもよい。
前記式（４−ｂ２）で表される基のうち、Ｇ１が窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２である基が好ましく、前記式（４−ｃ２）で表される基のうち、Ｇ３が窒素原子（Ｎ）又はＮＨである基が好ましい。特に、下記式（５−ａ）〜（５−ｋ）のいずれかであるのが好ましい。
（式中、Ｚは水素原子、アルキル基、又はアシル基を示す。）
前記式（５−ａ）〜（５−ｅ）において、Ｚで表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが挙げられる。なお、前記式（５−ａ）において、２つの置換基Ｚの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
前記式（１）において、Ｌで表されるリンカーとしては、環Ｂと、環Ｃとを連結可能な限り、特に限定されず、例えば、リンカーの主鎖は、炭素原子（Ｃ）、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された３〜５つ（特に４〜５つ）程度の原子を有する。前記リンカーの主鎖は、通常、少なくとも１つの炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子とで構成されている。また、主鎖の炭素原子に結合する水素原子は、酸素原子（又はオキソ基又は基＝Ｏ）、硫黄原子（又はチオキソ基又は基＝Ｓ）、アルキル基、及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよく、主鎖の窒素原子に結合する水素原子は、アルキル基及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよい。これらの主鎖の原子の結合様式は特に制限されず、例えば、アミド結合、ウレタン結合、チオアミド結合、チオウレタン結合、及びエ−テル結合から選択された少なくとも一種の化学結合を含むリンカーが挙げられる。具体的には、少なくとも下記式（１−ａ）〜（１−ｉ）で表される基本骨格を含むリンカーであってもよい。
これらの基本骨格（１−ａ）〜（１−ｉ）において、−ＮＨ−基の水素原子は、アルキル基又はアシル基などで置換されていてもよい。前記アルキル基としては、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。前記アシル基としては、環Ｂに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが例示できる。
これらのリンカーのうち、代表的なリンカーを表１に示す。
なお、表１の式中、Ｘ１はアルキル基を示し、Ｘ２はアルキル基又はアシル基を示す。Ｘ１又はＸ２のアルキル基としては、前記例示の基と同様のＣ１−４アルキル基（Ｃ１−２アルキル基など）などが例示でき、Ｘ２のアシル基としては、前記例示の基と同様のＣ１−４アルキル−カルボニル基（Ｃ１−２アルキル−カルボニル基など）などが例示できる。
表１に示す基本骨格及び代表的リンカーは、左端が環Ｃに連結し、右端が環Ｂに連結してもよいが、左端が環Ｂに連結し、右端が環Ｃに連結するのが好ましい。
これらのリンカーのうち、前記式（１−ａ）〜（１−ｃ）で表される基本骨格を含むリンカーが好ましく、特に、前記式（１−ａ）で表されるウレタン結合（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）を含むリンカー［例えば、前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）で表されるリンカーなど］が好ましい。
なお、リンカーＬが前記式（１−ａ１）で表されるリンカーであるとき、基Ａは２−メチルアミノピリミジン−４−イル基ではなく、かつ環Ｃは９−フルオレニル基ではない場合が多い。また、リンカーＬが前記式（１−ａ２）においてＸ１がメチル基であるリンカーであり、かつ環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂはイソオキサゾール−ジイル基（特に、３，４−イソオキサゾール−ジイル基）ではない場合が多い。
本発明の前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は新規である。また、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基（又は生物学的等価体）を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤（又は分解阻害剤）として新規である。さらに、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基（又は生物学的等価体）を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩［但し、リンカーＬが前記式（１−ａ２）においてＸ１がメチル基であるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂはイソオキサゾール−ジイル基（特に、３，４−イソオキサゾール−ジイル基）ではない。］は、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤として新規である。
前記式（１）で表される化合物又はその塩としては、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基を任意に組み合わせた化合物又はその塩であれば特に限定されず、例えば、Ｓｋｐ２に対する結合性、ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害能、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害能、細胞増殖抑制能、アポトーシス誘導能の点から、下記の化合物又はその塩などが好ましい。
（１−１）リンカーＬが前記式（１−ａ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）のいずれかであり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかである化合物（１）など］又はその塩；
（１−２）リンカーＬが前記式（１−ｂ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｂ１）又は（１−ｂ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、ピラゾール環、又はフラン環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基、又は前記式（４−ｂ）若しくは（４−ｂ２）で表される複素環基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−３）リンカーＬが前記式（１−ｃ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｃ１）〜（１−ｃ３）のいずれかであり、環Ａが無置換のアリール基、置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）、又は置換基を有する複素環基（ピリジル基などの少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、ピロール環、イミダゾール環、又はオキサゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基（なお、式中、Ｚ１はボロン酸基であってもよい）、又は前記式（４−ｂ）若しくは（４−ｂ２）で表される複素環基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−４）リンカーＬが前記式（１−ｄ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｄ１）〜（１−ｄ３）のいずれかであり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−５）リンカーＬが前記式（１−ｅ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｅ１）又は（１−ｅ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−６）リンカーが前記式（１−ｇ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｇ１）又は（１−ｇ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−７）リンカーが前記式（１−ｈ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｈ１）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］。
前記式（１）で表される化合物又はその塩としては、特に、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害能及びアポトーシス誘導能などの点から、下記式（６−ａ）〜（６−ｃ）のいずれかで表される化合物又はその塩が好ましい。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；環Ｂはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環、好ましくは５又は６員環）を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１は窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、又はＮＨを示し；環Ｃ３は窒素原子と、必要により酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子とを環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環）を示し；Ｌは前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）から選択された一種のリンカーを示し；Ｚ２、Ｚ３、及びｑは前記に同じ。］
Ｒ１及びＲ２で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Ｒで例示の基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−６アルキル基（Ｃ１−４アルキル基など）、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシ基など）、Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−４アルキルチオ基など）などが例示できる。
前記式（１）で表される具体的な化合物としては、例えば、表２〜４に示す化合物などが例示できる。
本発明には、前記式（１）で表される化合物の塩（薬理学的又は生理学的に許容可能な酸又は塩基との塩など）も含む。このような塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）などが例示できる。塩基としては、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基［脂肪族アミン類（トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、エタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）、脂環族アミン類（ジシクロヘキシルアミンなどのジシクロアルキルアミン類など）、芳香族アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのＮ−アルキル置換アニリンなど）、複素環式アミン（ピロリジン、ピリジン、モルホリンなどの５又は６員環など）］などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、本発明の化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、本発明の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）も含まれる。また、本発明の化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体、（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども包含する。さらに、末端基、複素環基などが修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（前記式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。本発明の化合物又はその塩は安全性が高い。
［製造方法］
前記式（１）で表される化合物又はその塩は、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、及び環Ｃで表される各ユニットを連結することにより製造でき、連結順序は特に限定されないが、例えば、下記の反応工程式（ｉ）に従って製造できる。
（式中、Ｌ１及びＬ２は、互いに反応してリンカーＬを形成可能な基を示し、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、及びｎは前記に同じ。）
前記反応工程（ｉ）において、Ｌ１及びＬ２で表される基は、互いに反応してリンカーＬを形成可能な限り、特に限定されず、リンカーＬの種類に応じて適宜選択され、例えば、互いに反応して結合形成可能な官能基そのものであってもよく、前記官能基（末端基）を有する基であってもよい。前記官能基としては、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基（ホルミル基）、カルボキシル基、カルバゾイル基、ヒドロキサム酸基、アミノ基、ヒドラジノ基、アミノシアノ基、イソシアネート基、イソチオシアナト基などが例示できる。前記官能基を有する基において、前記官能基を除いた残基としては、アルキレン基などが挙げられる。
より具体的には、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、例えば、下記の反応工程式（ｉｉ）に従って調製できる。
［式中、Ｊ及びＫは、それぞれ、環Ｂを有する化合物の末端及び環Ｃを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して、環Ｂを有する化合物と環Ｃを有する化合物とを連結可能な基を示し；Ｌ１ａ及びＬ２ａは、同一又は異なって、アルキレン基を示し；Ｌ３は下記式（１−ａ）〜（１−ｉ）で表されるリンカーを示し；ｊ及びｋは、同一又は異なって、０又は１であり；基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、及びｎは前記に同じ。］
前記反応工程（ｉｉ）において、Ｊ及びＫで表される基は、互いに反応して、環Ｂを有する化合物と環Ｃを有する化合物とを連結可能である限り、特に限定されず、リンカーＬ［−（Ｌ１ａ）ｊ−Ｌ３−（Ｌ２ａ）ｋ−］の基本骨格Ｌ３の種類に応じて適宜選択される。リンカーＬの基本骨格Ｌ３に対応する基Ｊ及び基Ｋの組合せの具体例を表５に示す。
なお、表５では、基Ｊ及び基Ｋの組合せとして、リンカーＬの左端が環Ｂに連結し、リンカーＬの右端が環Ｃに連結する組合せを示しているが、基Ｊを有する環Ｂの化合物と基Ｋを有する環Ｃの化合物とを用いることにより、リンカーＬの左端が環Ｃに連結し、右端が環Ｂに連結した化合物を容易に製造できる。
Ｌ１ａ及びＬ２ａで表されるアルキレン基（アルキリデン基を含む）としては、メチレン、１，１−エタンジイル、エチレン（１，２−エタンジイル）、１，１−プロパンジイル、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、トリメチレン、テトラメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（例えば、Ｃ１−４アルキレン基、好ましくはＣ１−２アルキレン基）などが挙げられる。なお、Ｌ１ａ及びＬ２ａの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
リンカーの形成反応において、化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］と化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］との割合（使用割合）は、Ｌ１（末端基Ｊ）とＬ２（末端基Ｋ）とが略当量となる割合、例えば、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５、さらに好ましくは１．２／１〜１／１．２程度であってもよい。
リンカーの形成反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、原料化合物（７−ａ）〜（７−ｄ）の種類、及び反応の種類などに応じて適宜選択でき、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルカノール類、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類など）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）、セロソルブ類（メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのＣ１−４アルキルセロソルブ類など）、セロソルブアセテート類（エチルセロソルブアセテートなどのＣ１−４アルキルセロソルブアセテート類）、カルビトール類（メチルカルビトールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン）、有機カルボン酸類（酢酸など）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など）、アミド類（例えば、ホルムアミド；Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルホルムアミド；Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルアセトアミドなど）、ピリジン類（ピリジン、ピリジンボランなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。
また、リンカーの形成反応は触媒の存在下で行ってもよい。触媒としては、例えば、酸触媒［例えば、無機酸（硫酸など）、有機酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸など］、塩基触媒｛無機塩基［例えば、金属水酸化物（水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）、金属炭酸塩（炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩など）など］、有機塩基［例えば、脂肪族アミン［第１乃至３級脂肪族アミン、例えば、トリＣ１−４アルキルアミン（トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリブチルアミンなど）などの脂肪族第３級アミン］、芳香族アミン（第１乃至３級芳香族アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族第３級アミン）、複素環式アミン（第１乃至３級複素環式アミン、例えば、ピコリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１−メチルイミダゾール、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなどの複素環式第３級アミンなど）］など｝などが例示できる。これらの触媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
触媒の使用量は、例えば、化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］又は化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］１モルに対して、０．０００１〜５モル、好ましくは０．００１〜１モル程度であってもよい。
リンカーの形成反応は、室温又は加熱下で行ってもよい。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができ、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜５０時間程度であってもよい。
反応終了後、前記式（１）［又は前記式（７−ｅ）］で表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。
（前記式（７−ａ）で表される化合物）
前記式（７−ａ）で表される化合物は、慣用の方法、例えば、下記の反応工程式（ｉｉｉ）〜（ｖ）のいずれかに従って調製できる。
（式中、Ａ１は基Ａ又は基Ａの残基を示し；Ａ２及びＡ３は、それぞれ、基Ａ１を有する化合物の末端及び環Ｂを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して基Ａと環Ｂとを連結可能な基を示し；Ｂ１及びＢ２並びにＢ３及びＢ４は、互いに反応して環Ｂを形成可能な基を示し；基Ａ、環Ｂ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じ。）
前記反応工程（ｉｉｉ）において、基Ａと環Ｂとを連結する方法としては、特に限定されず、慣用の付加反応、置換反応、カップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応などのクロスカップリング反応など）などが利用できる。Ａ２及びＡ３の組合せとしては、例えば、Ａ２がボロン酸基［−Ｂ（ＯＨ）２］であり、Ａ３がハロゲン原子であると、双方の基が互いに反応して、Ａ１（＝Ａ）が環Ｂと連結し、前記式（７−ａ）で表される化合物が得られる。
前記式（８−ａ）で表される化合物としては、Ａ２がボロン酸基である化合物、例えば、アリールボロン酸類［例えば、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸などのハロ−アルコキシアリールボロン酸（好ましくはハロ−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリールボロン酸）など］などが例示できる。
前記式（８−ｂ）で表される化合物としては、Ａ３がハロゲン原子であり、かつＬ１がアルコキシカルボニル基である化合物［例えば、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルなどの４−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アルキルエステル（好ましくは４−ハロ−１−Ｃ１−４アルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸Ｃ１−４アルキルエステル）など］などが例示できる。
前記式（８−ａ）で表される化合物と、前記式（８−ｂ）で表される化合物との割合（使用割合）は、例えば、前者／後者（モル比）＝９９／１〜１／９９、好ましくは９０／１０〜１０／９０、さらに好ましくは８５／１５〜１５／８５程度であってもよい。
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、無機塩基の存在下で行ってもよい。無機塩基としては、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）などが例示できる。これらの無機塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。無機塩基の割合（使用割合）は、例えば、化合物（８−ａ）及び化合物（８−ｂ）の合計１モルに対して、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル程度であってもよい。
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム系触媒など）の存在下で行ってもよい。触媒の割合（使用割合）は、前記式（８−ａ）で表される化合物及び前記式（８−ｂ）で表される化合物の合計１モルに対して、０．１モル以下、好ましくは０．０１モル以下（例えば、０．００１〜０．０１モル程度）であってもよい。
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、水、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、アミド類（例えば、ホルムアミド；Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルホルムアミド；Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルアセトアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、水とアミド類との混合溶媒［例えば、水とアミド類とを前者／後者（容積比）＝１０／９０〜５０／５０程度の割合で含む混合溶媒など］が汎用される。
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１５時間、さらに好ましくは１〜１０時間程度であってもよい。
前記反応工程（ｉｖ）において、環Ｂを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版 実験化学講座２４、有機合成ＶＩ ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法など）が利用でき、例えば、チオアミド類（又はアミド類、ケトン類）とα−ハロケトンとの反応（Ｈａｎｔｚｓｃｈ法、Ｆｅｉｓｔ−Ｂｅｎａｒｙ法など）、チオセミカルバジド類（又はセミカルバジド類）と酸ハライドとの反応、ヒドロキシイミノアセトニトリル類とチオグリコール酸アルキルエステルとの反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物（８−ｃ）と化合物（８−ｄ）との組合せの代表例及び化合物（７−ａ）を表６に示す。
なお、表６の式中、Ｈａｌｏはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子など）を示し、基Ａ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じである。
前記反応工程（ｖ）において、環Ｂを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版 実験化学講座２４、有機合成ＶＩ ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法など）が利用でき、例えば、α，β−不飽和ケトン類（又は１，２−ジケトン類）と、ヒドラジン類（又はヒドロキシルアミン類、アミド類）との反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物（８−ｅ）と化合物（８−ｆ）との組合せの代表例及び化合物（７−ａ）を表７に示す。
なお、表７の式中、基Ａ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じである。
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）において、化合物（８−ｃ）と化合物（８−ｄ）との割合（使用割合）、又は化合物（８−ｅ）と化合物（８−ｆ）との割合（使用割合）は、それぞれ、前者／後者（モル比）＝９０／１０〜１０／９０、好ましくは８０／２０〜２０／８０、さらに好ましくは７０／３０〜３０／７０程度であってもよい。
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなどのアルカノール類など）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、エタノールなどのＣ１−４アルカノール類が汎用される。
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、１〜５０時間、好ましくは５〜４０時間、さらに好ましくは１０〜３０時間程度であってもよい。
（前記式（７−ｂ）で表される化合物）
前記式（７−ｂ）で表される化合物は、例えば、下記式（７−ｂ１）〜（７−ｂ３）のいずれかであってもよい。
（式中、基Ｌ２、基Ｚ１、基Ｚ２、基Ｚ３、環Ｃ１、環Ｃ２、環Ｃ３、Ｇ１〜Ｇ４、ｐ、及びｑは前記に同じ。）
前記式（７−ｂ１）で表される化合物は、慣用の方法により合成してもよいが、市販品を使用してもよい。具体的には、前記式（４−ａ）で表される環に対応する化合物、例えば、Ｌ２の末端基（基Ｋ）がヒドロキシル基である化合物［例えば、ベンジルアルコールなどのアラルキルアルコール（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−フルオロベンジルアルコールなどのハロアラルキルアルコール（好ましくはハロＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシフェネチルアルコールなどのアルコキシ−アラルキルアルコール（好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−メチルチオベンジルアルコールなどのアルキルチオ−アラルキルアルコール（好ましくはＣ１−４アルキルチオ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール；３−又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ベンジルアルコールなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−アラルキルアルコール（好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；３−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコールなどのハロ−アルコキシ−アラルキルアルコール（好ましくはハロ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）など］、これらの化合物に対応し、Ｌ２の末端基（基Ｋ）がホルミル基、カルボキシル基、カルバゾイル基などである化合物などが例示できる。
前記式（７−ｂ２）又は（７−ｂ３）で表される化合物としては、市販品を使用してもよく、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版 実験化学講座２４、有機合成ＶＩ ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法、J. Chem. Soc., 1963, 4666-4669に記載の方法、J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 1056-1062に記載の方法など）により合成してもよい。例えば、前記式（７−ｂ２）又は（７−ｂ３）で表される化合物は、下記の反応工程式（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）に従って調製できる。
（式中、Ｃ２ａは、環Ｃ２を形成するための成分を示し；基Ｌ２、環Ｃ２、環Ｃ３、及びＧ１〜Ｇ４は前記に同じ。）
なお、前記式（９−ａ）及び（９−ｂ）において、破線は、Ｇ１〜Ｇ３の種類に応じて、Ｇ１〜Ｇ３が水素原子と結合していてもよいことを示す。
化合物（９−ｂ）としては、環Ｃ２を形成するための成分であれば特に制限されないが、通常、少なくとも酸成分（有機酸）が使用される。酸成分としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのアルカン酸（Ｃ１−６アルカン酸など）、又はこれらの酸の無水物などが挙げられる。なお、環Ｃ２に窒素原子を導入する場合には、前記酸成分に加えて、亜硝酸又はその塩（ナトリウム塩などのアルカリ金属塩）若しくはそのエステル（亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸Ｃ１−６アルキルエステルなど）などが汎用される。
化合物（９−ａ）と化合物（９−ｂ）との組合せの代表例を表８に示す。
なお、表８の式中、基Ｌ２、及び基Ｚは前記に同じである。
環化反応（ｖｉ）において、化合物（９−ａ）と化合物（９−ｂ）との割合（使用割合）は、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５程度であってもよい。なお、ギ酸などの有機酸は、反応溶媒としても作用するため、化合物（９−ａ）に対して化合物（９−ｂ）を過剰モル［例えば、化合物（９−ａ）／化合物（９−ｂ）（モル比）＝１／２〜１／５０程度］使用してもよい。
環化反応（ｖｉｉ）において、過酸化物（過酸化水素水など）及び有機酸（ギ酸など）の存在下、化合物（９−ｃ）が分子内で環化することにより、ベンゼン環及び環Ｃ３の双方に隣接する５員環が形成される。なお、ギ酸などの有機酸は、反応剤及び反応溶媒として作用し、通常、化合物（９−ｃ）に対して過剰モル［例えば、化合物（９−ｃ）／有機酸（モル比）＝１／２〜１／５０程度］使用される。
なお、環化反応（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）などが例示できる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用してもよい。
前記環化反応（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、１分〜５０時間、好ましくは５分〜４０時間、さらに好ましくは１０分〜３０時間程度であってもよい。
前記化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］又は前記化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］において、Ｌ１（末端基Ｊ）又はＬ２（末端基Ｋ）は、直接反応してリンカーを形成可能な基であってもよいが、リンカーを形成可能な基の前駆基であってもよい。前記前駆基は、公知の反応（酸化反応、還元反応、付加反応、縮合反応、加水分解反応、転位反応など）を利用することにより、目的の基へと変換できる。例えば、アルコキシカルボニル基は加水分解反応によりカルボキシル基に変換でき、カルボキシル基は、（ａ）ジアリールホスホリルアジドと反応させることにより酸アジド基に変換でき、酸アジド基はクルチウス転位反応によりイソシアネート基に変換でき、（ｂ）ヒドラジンと反応させることによりカルバゾイル基に変換でき、（ｃ）アンモニアと反応させることによりカルバモイル基に変換でき、カルバモイル基は塩化チオニルと反応させることによりイソチオシアナト基に変換でき、（ｄ）還元反応によりアルデヒド基に変換でき、アルデヒド基は、（ｄ１）クレメンゼン還元によりアルキル基に変換でき、アルキル基をハロゲン化することによりハロアルキル基に変換でき、（ｄ２）ヒドラジンと反応させることによりアミノシアノ基に変換できる。
なお、Ｌ１（末端基Ｊ）又はＬ２（末端基Ｋ）を目的の基に変換する反応と、リンカーＬの形成反応とを別々の反応系で行ってもよいが、同一の反応系で行ってもよい。
具体的に、前記式（１−ａ）で表されるリンカーの生成方法の一例（クルチウス転位による方法）を以下に詳述する。この方法では、下記の反応工程式
（式中、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、基Ｌ１ａ、基Ｌ２ａ、ｊ、ｋ、及びｎは前記に同じ。）
に従って、塩基の存在下、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸と、前記式（７−ｇ）で表されるアルコールと、ジアリールホスホリルアジド（ジフェニルホスホリルアジドなどのジＣ６−１０アリールホスホリルアジド）とを反応させることにより、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。より詳細には、下記の反応工程式に従って、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。
（式中、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、基Ｌ１ａ、基Ｌ２ａ、ｊ、ｋ、及びｎは前記に同じ。）
すなわち、塩基の存在下、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸とジアリールホスホリルアジドとを反応させて、前記式（７−ｉ）で表されるカルボン酸アジドを生成する工程と、前記カルボン酸アジドの酸アジド基がクルチウス転位によりイソシアネート基へと変換して、前記式（７−ｊ）で表されるイソシアネートを生成する工程と、前記イソシアネートと、前記式（７−ｇ）で表されるアルコールとを反応させる工程とを経ることにより、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。
前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸と前記式（７−ｇ）で表されるアルコールとの割合（使用割合）は、特に限定されず、カルボキシル基とヒドロキシル基とが略当量となる割合、例えば、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５、さらに好ましくは１．２／１〜１／１．２程度であってもよい。
ジアリールホスホリルアジドの割合（使用割合）は、例えば、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸１モルに対して、０．１〜２モル、好ましくは０．５〜１．５モル、さらに好ましくは０．８〜１．２モル程度であってもよい。
塩基としては、塩基性無機化合物であってもよいが、通常、塩基性有機化合物である。塩基性有機化合物としては、第３級アミンが汎用され、例えば、脂肪族アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリＣ１−６アルキルアミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミンなどのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラＣ１−４アルキルＣ１−４アルカンジアミンなど）、脂環族アミン類（例えば、トリシクロヘキシルアミンなどのトリＣ５−６シクロアルキルアミン；ジシクロヘキシルエチルアミンなどのジＣ５−６シクロアルキルＣ１−４アルキルアミン；ジエチルシクロヘキシルアミンなどのジＣ１−４アルキルＣ５−６シクロアルキルアミンなど）、芳香族アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアニリン；Ｎ−フェニルピロリジンなどのＮ−アリールピロリジンなど）などが例示できる。これらの塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの塩基のうち、トリエチルアミンなどのトリＣ１−４アルキルアミンなどが汎用される。
塩基の割合（使用割合）は、例えば、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸、前記式（７−ｇ）で表されるアルコール及びジアリールホスホリルアジドの合計１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モル程度である。
化合物（７−ｆ）と化合物（７−ｇ）との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など）、ニトリル類（アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、トルエンなどの芳香族炭化水素が汎用される。
化合物（７−ｆ）と化合物（７−ｇ）との反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１５時間、さらに好ましくは１〜１０時間程度であってもよい。
反応終了後、前記式（７−ｈ）で表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。
［用途及び医薬組成物］
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼの構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤として有用であり、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することによりｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を高い活性で阻害することによって、プロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に阻害できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤としても有用である。また、本発明の化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復し、細胞死（アポトーシス）を効率よく誘導できるため、細胞死誘導剤としても有用であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症などの予防及び／又は治療剤として有用である。本発明の化合物又はその塩は、種々の癌［例えば、固形癌（例えば、脳腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、肺癌、消化器癌（食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌など）、泌尿器癌（腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌など）、乳癌、子宮（頚）癌、卵巣癌、皮膚癌、甲状腺癌、骨肉腫など）、血液系癌（白血病、悪性リンパ腫など）など］の予防及び／又は治療剤として有用である。特に、本発明の化合物又はその塩は、悪性度の高い（又は難治性の）癌、例えば、脳腫瘍、口腔扁平上皮癌、肺癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌（内分泌療法不応性前立腺癌など）、乳癌、子宮（頚）癌、卵巣癌、血液系癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。このような癌の予防及び／又は治療剤は、癌の発生増殖（進展、再発、転移など）を防止するために好適に利用できる。
前記化合物は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）、液剤（注射剤などの非経口投与製剤）である場合が多い。製剤中の本発明の化合物又はその塩の含有量は、特に限定されず、剤形によっても異なるが、例えば、０．０００１〜９９重量％程度の範囲から選択でき、通常、固形製剤又は半固形製剤の場合、０．００５〜６０重量％（例えば、０．０１〜５０重量％）程度であり、液体製剤の場合、０．００１〜３０重量％（例えば、０．００５〜２０重量％）程度である。
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に水（注射用水など）、輸液製剤（生理食塩水、ブドウ糖液、リンゲル液など）で溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤（凍結乾燥製剤）では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
本発明の化合物又はその塩（ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に経口投与又は非経口投与（例えば、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与など）できる。本発明の化合物又はその塩の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、適宜選択できる。
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
合成スキーム１
（式中、Ｒはアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）
実施例１−１
ステップ１−１−１
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１５０ｇ，０．８１０ｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍｌ）に懸濁し、濃硫酸（２５ｍｌ）を滴下し、８時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、撹拌下水を加えた。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、黄色固体の標題化合物（１６０ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋），１８５，１６８（ｂａｓｅ）。
ステップ１−１−２
４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル
上記ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１０．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ，７０．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（５．５０ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時間撹拌後、氷水を加え、析出物を濾取し水洗した。一晩通風乾燥し、黄色粉末の標題化合物（１０．４ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋），１７９，１０５（ｂａｓｅ）。
ステップ１−１−３
３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル
上記ステップ１−１−２で調製した４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（６．８０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１．１０ｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、淡褐色粉末の標題化合物（４．８５ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１４９。
ステップ１−１−４
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ１−１−３で調製した３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（２４．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をギ酸（２００ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流した。氷冷にした後、２５％アンモニア水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡紫色の粉末の標題化合物（２６．１ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
ステップ１−１−５
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール
アルゴンガス気流下、水素化リチウムアルミニウム（９．７０ｇ，２５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ１−１−４で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２６．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をゆっくり加えた。さらに１時間氷冷下撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり加えた。析出物を濾去し、濃縮した。クロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製し、淡赤色粉末の標題化合物（１１．４ｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋），１３３（ｂａｓｅ）。
実施例１−２〜１−６
環形成成分としての４０％メチルアミン−メタノール溶液、又は単環式化合物としての４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例１−１と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。
合成スキーム２
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）
実施例２−１
ステップ２−１−１
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ステップ１−１−３で調製した３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（１．００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４ｍｌ）に溶解し、１９時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色油状の標題化合物（１．１５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋），１７３（ｂａｓｅ）。
ステップ２−１−２
（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール
上記ステップ２−１−１で調製した１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）。
実施例２−２〜２−４
環形成成分としての無水酢酸、又は単環式化合物としての３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例２−１と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。
合成スキーム３
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はヒドロキシル基を示し、ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｎは１〜３の整数である）
実施例３−１
ステップ３−１−１
３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル
ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１６０ｇ，０．７５２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（９１．４ｇ，０．９０３ｍｏｌ）を加え、氷冷下、ピペリジン（７６．９ｇ，０．９０３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、黄赤色油状物の標題化合物（２２２ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋），２６１（ｂａｓｅ）。
ステップ３−１−２
３−アミノ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル
上記ステップ３−１−１で調製した３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル（２．８３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、黒赤色固体の標題化合物（２．２３ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３−１−３
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ３−１−２で調製した３−アミノ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル（５．３８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をギ酸（９０％，４０ｍｌ）に溶解し、過酸化水素水（２０ｍｌ）を加え４０分加熱還流した。放冷後、飽和重曹水及び２５％アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（３．９４ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。
ステップ３−１−４
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（１．９７ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ３−１−３で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（６．３４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、同温度で飽和重曹水（５ｍｌ）を発熱に気をつけながらゆっくり加えた。さらに酢酸エチルをゆっくり加えた。室温に戻し濾過した。クロロホルムで洗いこんだ。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（４．２０ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１８５。
実施例３−２〜３−７
ピペリジンの代わりに、下記の表に示すＮ含有単環式化合物を用いる以外、実施例３−１と同様に操作することで、目的の三環式化合物を得た。
実施例３−８
７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は、実施例３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム４
（式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子又はアルキル基を示す）
実施例４−１
ステップ４−１−１
４−アミノ−３−メチル安息香酸エチルエステル
４−アミノ−３−メチル安息香酸（５．００ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、そこへ濃硫酸（５．００ｍｌ）をゆっくり加えた。３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し約半分の体積になったら飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡褐色固体の標題化合物（５．８７ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋），１３４（ｂａｓｅ）。
ステップ４−１−２
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ４−１−１で調製した４−アミノ−３−メチル安息香酸エチルエステル（１２．６ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．２０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（１４．３ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。そこへ１８−クラウン−６（３．７０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（１８．９ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え２１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、飽和重曹水と２５％アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し淡褐色粉末の標題化合物（４．０６ｇ，３１％）と１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
得られた１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを濃塩酸（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）中１５時間室温で撹拌した。２５％アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、ｎ−ヘキサンで結晶化後濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（６．４５ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９０（Ｍ＋），１４５（ｂａｓｅ）。
ステップ４−１−３
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ４−１−２で得られた１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（４２０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した。ヨウ化メチル（１．４９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、先に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（淡褐色固体，０．８０ｇ，３９％）を得た。次いで２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（淡褐色固体，０．６０ｇ，２９％）を得た。
４−１−３−Ａ：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
４−１−３−Ｂ：２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
ステップ４−１−４
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ，７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ４−１−３−Ａで調製した１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下３０分撹拌後、飽和重曹水をゆっくり５滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに５滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（４２０ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例４−２
ステップ４−１−５
（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール
ステップ４−１−３−Ｂで調製した２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ４−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例４−３〜４−７
アルキル化成分としてのヨウ化メチル、又は単環式化合物としての４−アミノ−３−メチル安息香酸の代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の二環式化合物を得た。
合成スキーム５
（式中、Ｒはアルキル基を示す）
実施例５−１
ステップ５−１−１
１−エチル−５−ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステル
ステップ１−１−３と同様に調製した３−アミノ−４−エチルアミノ安息香酸エチルエステル（１．８０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．２８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水冷にして１０分撹拌した。再び氷冷にし、２５％アンモニア水で中和後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水および水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、褐色粉末の標題化合物（１．４０ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋），１１８（ｂａｓｅ）。
ステップ５−１−２
（１−エチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノール
上記ステップ５−１−１で調製した１−エチル−５−ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋），１０４（ｂａｓｅ）。
合成スキーム６
実施例６−１
ステップ６−１−１
２，３−ジメチルキノキサリン−６−カルボン酸エチルエステル
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびジアセチル（２３８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。１時間後、ジアセチルを３０ｍｇ追加し、加熱還流した。合計２．５時間加熱還流した後、反応液を水にあけ、析出物を濾取し水洗した。１５時間通風乾燥することで、淡褐色粉末の標題化合物（６５０ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋），１８５（ｂａｓｅ）。
ステップ６−１−２
（２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）メタノール
上記ステップ６−１−１で調製した２，３−ジメチルキノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
合成スキーム７
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基を示す］
実施例７−１
ステップ７−１−１
４−クロロ−２−メトキシベンザミド
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１５５ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）へ塩化チオニル（２６２ｇ，２．２０ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去後、テトラヒドロフランを加え溶解し、氷冷下、２５％アンモニア水（１．０Ｌ）をゆっくり滴下した。室温で１８時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、白色粉末の標題化合物（１４７ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８７＆１８５（Ｍ＋），１６５（ｂａｓｅ）。
ステップ７−１−２
４−クロロ−２−メトキシチオベンザミド
上記ステップ７−１−１で調製した４−クロロ−２−メトキシベンザミド（９．４０ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１０．２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、２時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水を加え反応を止めた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色粉末の標題化合物（６．６３ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０１＆２０３（Ｍ＋），１６８（ｂａｓｅ）。
ステップ７−１−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ７−１−２で調製した４−クロロ−２−メトキシチオベンザミド（４．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、２−クロロアセト酢酸エチルエステル（３．６２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で懸濁し濾取した。同溶媒で洗浄し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末の標題化合物（４．８４ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。
ステップ７−１−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
上記ステップ７−１−３で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．８３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。放冷後、臭化水素酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、白色粉末の標題化合物（４．２８ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８３＆２８５（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。
実施例７−２〜７−２５、７−２７〜７−４１
カルボン酸成分としての４−クロロ−２−メトキシ安息香酸、又は環形成成分としての２−クロロアセト酢酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例７−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
実施例７−２６
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−２−メトキシチオベンザミドの代わりにチオアセトアミドを用いる以外は、実施例７−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム８
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示す］
実施例８−１
ステップ８−１−１
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１７ｇ）を加え、０℃に冷却し、２’，４’−ジクロロアセトフェノン（９．４５ｇ）とシュウ酸ジエチル（７．３０ｇ）とをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした溶液を６０分かけて滴下した。滴下終了後、室温とし、さらに２時間攪拌した。２規定塩酸（２００ｍｌ）、クロロホルム（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することで淡褐色油状物の標題化合物（１１．３ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋），２１５（ｂａｓｅ）。
ステップ８−１−２
５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−(２，４−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（５０ｍｌ）に４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステル（１１ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌下、メチルヒドラジン（１．８４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌後、エタノールを留去し、クロロホルム（３００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣１３ｇを得た。これをシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で分取し、第一溶出物として５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．０１ｇ，４５％）を、第二溶出物として５−(２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９２ｇ，１７％）を得た。
８−１−２−Ａ：５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋），５５（ｂａｓｅ）。
８−１−２−Ｂ：５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋），２２６（ｂａｓｅ）。
ステップ８−１−３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．９８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に加え、室温攪拌下、水酸化ナトリウム（５．０ｇ）を加え、続いて６０分加熱攪拌する。２規定塩酸を加えｐＨ＝５とし、析出した結晶を濾取し、通風乾燥することで白色粉末の標題化合物（１．９０ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例８−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
８−１−２−Ｂを用いステップ８−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例８−３〜８−２９、８−３１〜８−３５
カルボニル化合物としての２’，４’−ジクロロアセトフェノン、又は環形成成分としてのメチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の化合物を得た。
実施例８−３０
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステルの代わりに２，４−ジオキソペンタン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム９
［式中、Ａｒは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、又はＮ−アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルチオ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’’’はアルキル基を示す］
実施例９−１
ステップ９−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチルエステル
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．１１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）および実施例３−１で調製した（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（８７０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（４７５ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（１．１８ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（１．３４ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋），４３８，２８０，２０２（ｂａｓｅ）。
実施例９−２〜９−３７７
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム１０
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例１０−１
ステップ１０−１−１
１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
氷冷下、Ｎ−メチルピロール（８．１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、トリクロロ酢酸クロリド（２０．００ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して２，２，２−トリクロロ−１−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１６．３ｇ，７２％）を得た。得られた２，２，２−トリクロロ−１−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１５．０ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１２．５ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製し、標題化合物（１４．０ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１０−１−２
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ１０−１−１で調製した１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１２．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液を加え、その後、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、３．５％塩酸（１００ｍｌ）、クロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、有機相を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、標題化合物（７．３９ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋）。
ステップ１０−１−３
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ１０−１−２で調製した４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）／水（５ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（６．８７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８．０４ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、水、クロロホルムを加え、有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（３．２３ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋．ｂａｓｅ）。
ステップ１０−１−４
［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルバミン酸 ４−メトキシベンジルエステル
上記ステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ７−１−４と同様に操作し加水分解して得られたカルボン酸を、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに４−メトキシベンジルアルコールを用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋），３５６，２３５，１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１０−２
［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルバミン酸 １−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチルエステル
４−メトキシベンジルアルコールの代わりに実施例１−１の化合物を用いる以外は、実施例１０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋），３８０，２６２，１４５（ｂａｓｅ）。
合成スキーム１１
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、又はアルコキシアルキル基を示し、Ｒ及びＲ’は互いに結合して隣接する窒素原子及び炭素原子とともに、５〜７員環を形成してもよい）
実施例１１−１
ステップ１１−１
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ステップ１−１−４で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。さらにクエン酸で酸性にした。濾取し、少量の水で洗った後、一晩通風乾燥することで、灰色粉末の標題化合物（５９５ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１５９。
実施例１１−２〜１１−１５
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す製造方法Ａに基づいて得られたエステル化合物を用いる以外、実施例１１−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム１２
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１２−１
ステップ１２−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、そこへ室温で実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．４２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり５滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに５滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、さらにクロロホルムで濾取した固体を洗浄した。洗液と濾液を一緒にし濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（５８０ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１３０。
実施例１２−２〜１２−１７、１２−１９〜１２−２５、１２−３０、１２−３２〜１２−３４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例のカルボン酸を用いる以外、実施例１２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
実施例１２−１８
［５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−３４のステップ８−１−２で得られる５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例１２−２６
１−エチル−［５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−８のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３，７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例１２−２７
１−エチル−［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−３２のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３，８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例１２−２８
［５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１０のステップ８−１−２で得られる５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３，８２−３．７７（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例１２−２９
１−エチル−［５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１２のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
実施例１２−３１
［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１６のステップ８−１−２で得られる５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム１３
［式中、Ａｒは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示す］
実施例１３−１
ステップ１３−１
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 ４−メチル−２−（２−メチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルエステル
実施例１２−２で調製した［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および実施例１１−１で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（０．１２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（０．１１ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋−４４），１７３（ｂａｓｅ）。
実施例１３−２〜１３−１５０
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す公知の又は実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例１３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム１４
［式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例１４−１
ステップ１４−１−１
４−メトキシ安息香酸 Ｎ−メチルヒドラジド
メチルヒドラジン（２．７６ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌中に４−メトキシベンゾイルクロリド（５．１２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。さらに室温で１．５時間撹拌した後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥し、標題化合物（４．８１ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
ステップ１４−１−２
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン
リチウムアルミニウムヒドリド（１．９４ｇ）にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、緩やかに加熱撹拌し、上記ステップ１４−１−１で調製した４−メトキシ安息香酸 Ｎ−メチルヒドラジド（４．７８ｇ）を溶解したＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加えた。さらに、加熱還流下１５時間撹拌した。室温とした後、水（２ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を滴下した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、標題化合物（２．２７ｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１４−２
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ヒドラジン
メチルヒドラジンの代わりにエチルヒドラジンを用いる以外は、実施例１４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１４−３〜１４−７
４−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに、下記の表に示す酸クロリド成分を用いる以外、実施例１４−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム１５
［式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例１５−１
ステップ１５−１−１
２−｛［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−メチリデン］アミノ｝イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ−アミノフタルイミド（１．６２ｇ）、４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．５０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、加熱還流下、一晩撹拌した。室温とした後、析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（２．５０ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）。
ステップ１５−１−２
２−（４−メトキシ−３−メチルベンジルアミノ）イソインドール−１，３−ジオン
上記ステップ１５−１−１で調製した２−｛［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−メチリデン］アミノ｝イソインドール−１，３−ジオン（２．５０ｇ）に酢酸（４０ｍｌ）、ピリジン−ボラン（４．３ｍｌ）を加え、室温下、０．５時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下、１０％塩酸（１０ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え室温にて撹拌した．析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７１ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
ステップ１５−１−３
２−［（４−メトキシ−３−メチルベンジル）メチルアミノ］イソインドール−１，３−ジオン
上記ステップ１５−１−２で調製した２−（４−メトキシ−３−メチルベンジルアミノ）イソインドール−１，３−ジオン（１．６７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．７ｍｌ）、炭酸カリウム（３．１２ｇ）を加え、一晩撹拌した。ヨウ化メチル（０．３５ｍｌ）を追加し、さらに５時間撹拌した後、酢酸エチル−トルエン（３：１）溶液を加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え室温にて撹拌した。析出物をろ取、ジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１．１５ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
ステップ１５−１−４
Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン
上記ステップ１５−１−３で調製した２−［（４−メトキシ−３−メチルベンジル）メチルアミノ］イソインドール−１，３−ジオン（６２１ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メチルヒドラジン（１３８ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。さらにメチルヒドラジン（１３８ｍｇ）を加え、１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加え、ろ過にて不溶物を除いた。ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（１１５ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
実施例１５−２
２−メトキシ−５−（Ｎ−メチルヒドラジノメチル）フェノール
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋），１３７（ｂａｓｅ）。
合成スキーム１６
［式中、Ｒ及びＲ’’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１６−１
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．０２ｇ）、実施例１４−１で調製したＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン（７１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２８ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（６６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に加え、室温にて２２時間撹拌した。酢酸エチル−トルエン（３：１）溶液を加え、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、標題化合物（１．０５ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７，８．８１（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．２９，８．２５（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３，２．６０（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５３，２．４１（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１６−２〜１６−２５
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドラジン化合物を用いる以外、実施例１６−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム１７
［式中、Ｒ及びＲ’’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１７−１
ステップ１７−１
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド
後述のステップ２３−１−２と同様に調製した２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 ヒドラジド（１５０ｍｇ）と、１−メチル−１Ｈ−インドールカルボアルデヒド（８５ｍｇ）、ピリジンボラン（０．１１ｍｌ）、酢酸（１ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温下、４８時間撹拌した。反応液に１０％塩酸（１ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、析出物をろ取し、水、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１４０ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４，３．９０（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８，３．７６（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．６４，２．５５（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。
実施例１７−２
ステップ１７−２
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド
上記ステップ１７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド（１００ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（２３ｍｇ）、ピリジンボラン（０．０７ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）の混合物を室温にて４１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸（０．５ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィーで１回目（クロロホルム：メタノール＝２０：１）、２回目（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）精製し、標題化合物（２２ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２１，８．８９（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３，３．９２（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６４，２．５７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５６，２．４２（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。
実施例１７−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ヒドラジド
１−メチル−１Ｈ−インドールカルボアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１７−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．０７，３．９７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０，２．５４（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．１６，２．１２（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
実施例１７−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジドの代わりに実施例１７−３の化合物を用いる以外は、実施例１７−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４，８．７１（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．２９，８．２６（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９，８．０７（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１，６．８２（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），４．０７，４．０３（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．７９，３．６８（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），２．５９，２．５５（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５５，２．４６（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．１４，２．０５（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
合成スキーム１８
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例１８−１
ステップ１８−１−１
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチル
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン（３．１３ｇ）、シュウ酸ジメチル（２．４ｇ）をジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）に加え、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（８１１ｍｇ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、５０℃に加熱し、１９時間撹拌した。室温に戻し、３規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、途中、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２．４７ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋），２１１，１６９（ｂａｓｅ）。
ステップ１８−１−２
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
上記ステップ１８−１−１で得られた４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチル（２．４７ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（４５７ｍｇ）を加え、加熱還流した。１９時間後、室温に戻し、結晶をろ取し、標題化合物（１．８ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１４ ａｎｄ １３．６４（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．９４ ａｎｄ ７．７６（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ ａｎｄ ７．２３（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ ａｎｄ ７．１６（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ ａｎｄ ７．０８（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ ａｎｄ ３．９３（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．８７ ａｎｄ ３．８３（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋）（ｂａｓｅ），２３５，１７８，１４８，１１５。
ステップ１８−１−３
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
上記ステップ１８−１−２で得られた５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）に、エタノール（１ｍｌ）と２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、加熱還流した。１時間後、室温に戻し、２規定塩酸で酸性にし、析出した結晶をろ取し、標題化合物（９０ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。
ステップ１８−１−４
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
上記ステップ１８−１−３で得られた５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５８ ａｎｄ １３．２７（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４ ａｎｄ ８．９０（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．８９ ａｎｄ ７．６９（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９ ａｎｄ ６．９７（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．１２ ａｎｄ ７．０５（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５ ａｎｄ ２．６１（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋），３８５，２３５，１５０，１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１８−２
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）ヒドラジド
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに実施例１４−５の化合物を用いる以外は、実施例１８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５５ ａｎｄ １３．２６（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０ ａｎｄ ８．６３（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．８９ ａｎｄ ７．６９（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９ ａｎｄ ６．９６（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．１２ ａｎｄ ７．０６（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋），３９９，２３５，１６４，１２１（ｂａｓｅ）。
合成スキーム１９
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例１９−１
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
後述のステップ２７−１−４と同様に操作を行い３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得たのち、ステップ７−１−４と同様に操作することで３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸を得た。このカルボン酸を用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋），１４９，１２１（ｂａｓｅ）。
実施例１９−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−エチルヒドラジド
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに実施例１４−５の化合物を用いる以外は、実施例１９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１６３，１２１（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２０
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２０−１
ステップ２０−１−１
２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル−３−オキソブチル酸エチルエステル
６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへアセト酢酸エチル（１．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。約３０分撹拌後、２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（２．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。約３０分撹拌後、酢酸エチルを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の標題化合物（２．３０ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７８（ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。
ステップ２０−１−２
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ２０−１−１で調製した２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル−３−オキソブチル酸エチルエステル（２．１０ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そこへ濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。約１６時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、無色油状の標題化合物（１．５９ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３〜６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６０（ｍ＋），２３１（ｂａｓｅ）。
ステップ２０−１−３
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸
上記ステップ２０−１−２で調製した５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、そこへ１ｍｏｌ／ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、約４０分加熱還流した。放冷後、２ｍｏｌ／ｍｌ塩酸で弱酸性に調節し、析出物を濾過した。残渣を水洗し、乾燥することで白色粉末の標題化合物（０．９５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ２０−１−４
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
上記ステップ２０−１−３で調製した５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸とステップ１４−１−２で調製したＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンを用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９９，２．７６（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８０（ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
実施例２０−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸の代わりに５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸を用いる以外は、実施例２０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５，２．８７（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１８（ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
実施例２０−３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸 Ｎ’−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸の代わりに５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸を用い、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりにＮ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンを用いる以外は、実施例２０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７４，２．５９（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４６（ｍ＋），１４９（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２１
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ニトロ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｒ’’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例２１−１
ステップ２１−１−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.００ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸６滴を加えて、１９時間加熱還流した。放冷後、ヒドラジン・１水和物（０．９７ｇ）を加えて１６時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、白色粉末の標題化合物（９１２ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８５ ａｎｄ ９．４４（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋），２３９（ｂａｓｅ）。
ステップ２１−１−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
上記ステップ２１−１−１で調製した５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（１３６ｍｇ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６９ｍｇ）をエタノール中（３０ｍｌ）、２９時間加熱還流した。減圧濃縮していくと結晶が析出するので、結晶をろ取、エタノール洗浄、酢酸エチル洗浄、乾燥して、標題化合物（１２９ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１５ ａｎｄ １３．８４（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５７ ａｎｄ １１．１４（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８ ａｎｄ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．０７（ｍ,５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋），２３９（ｂａｓｅ）。
実施例２１−２〜２１−２５
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド又は５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、下記の表に示すカルボニル化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例２１−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム２２
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例２２−１
ステップ２２−１−１
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル
１−（２−クロロフェニル）エタノン（３．５６ｇ）、シュウ酸ジメチル（３．２６ｇ）をジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）に溶解し、５℃で攪拌しながら、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（１．１ｇ）を加えて、１時間室温、５０℃で３０分間加熱した。放冷後、２規定塩酸を加えて酸性にし、析出結晶をろ取、水洗後、乾燥して、標題化合物（３．８３ｇ，６９％）を得た。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋），１８１（ｂａｓｅ）。
ステップ２２−１−２
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
上記ステップ２２−１−１で得られた４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル（１．２ｇ）とヒドラジン・１水和物（０．２５ｇ）とをエタノール（８ｍｌ）中、攪拌しながら１１時間加熱還流した。放冷後析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（６１７ｍｇ，５２％）を得た。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），１４８（ｂａｓｅ）。
ステップ２２−１−３
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド
上記ステップ２２−１−２で得た５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ）と、ヒドラジン・１水和物（４２９ｍｇ）とをエタノール（１０ｍｌ）中で９時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．００（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。
ステップ２２−１−４
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
上記ステップ２２−１−３で調製した５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（３０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中、２４時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（３２ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０４（ ａｎｄ １３．７４（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），１１．７３ ａｎｄ １１．５５（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），９．３０ ａｎｄ ９．２７（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．３９ ａｎｄ ８．３０（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ,１Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ,３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ,１Ｈ），７．１４−６．９５（ｍ,３Ｈ），３．８２ ａｎｄ ３．８１（ｔｗｏ ｓ,３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。
実施例２２−２〜２２−１０
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド又は１−（２−クロロフェニル）エタノンの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はケトン化合物を用いる以外、実施例２２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム２３
［式中、Ｒはアルキル基、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又は置換基（アルコキシ基など）を有していてもよいシクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ’’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、ニトロ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示す］
実施例２３−１
ステップ２３−１−１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２，４−ジクロロチオベンズアミド（３７８ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロアセト酢酸エチル（３０２ｍｇ）を加えて、２５時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３６８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。
ステップ２３−１−２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
上記ステップ２３−１−１で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（７９４ｍｇ）を加えて、２３時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２１１ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。
ステップ２３−１−３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（３４ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）中、２５時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物（４２ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。
実施例２３−２〜２３−１６５、２３−１７１〜２３−１７２
チオアミド化合物としての２，４−ジクロロチオベンズアミド、アルデヒド化合物としての３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、又は環形成成分としての２−クロロアセト酢酸エチルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例２３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
実施例２３−１６６
５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋），２１９（ｂａｓｅ）。
実施例２３−１６７
５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋），２１９（ｂａｓｅ）。
実施例２３−１６８
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 （４−メトキシベンジリデン）ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９７（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。
実施例２３−１６９
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 （４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ=２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１１（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。
実施例２３−１７０
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 （３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１３（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２４
［式中、Ｂｏｃは保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基）を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例２４−１
ステップ２４−１−１
４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．１７ｇ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．４８ｇ）の四塩化炭素（８０ｍｌ）溶液を−１５℃で滴下し、１時間撹拌した。室温に上げ、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製し、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋），１８９，１７３（ｂａｓｅ）。
ステップ２４−１−２
４−ブロモピロール−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−エチルエステル
上記ステップ２４−１−１で得られた４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（７００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１７ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ）を加え、２０時間撹拌した。エチルエーテルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製し、４−ブロモピロール−１，２−カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−エチルエステル（８９３ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋），２９７，２１７，５７（ｂａｓｅ）。
ステップ２４−１−３
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
上記ステップ２４−１−２で得られた４−ブロモ−ピロール−１，２−カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−エチルエステル（１００ｍｇ）、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（１４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２モル／ｌ，０．５ｍｌ）を１１０℃で加えた。２時間加熱攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋）（ｂａｓｅ），１９７，１２９。
ステップ２４−１−４
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ２４−１−３で得られた４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物（２５ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋），１９８（ｂａｓｅ）。
ステップ２４−１−５
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２４−１−４で得られた４−（２，３−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。
実施例２４−２
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
ステップ２４−１−３において、２，３−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は、実施例２４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。
実施例２４−３
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
ステップ２４−１−３において、２，３−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２５
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例２５−１
ステップ２５−１−１
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。
ステップ２５−１−２
２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２５−１−１で調製した２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。
実施例２５−２
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。
実施例２５−３
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。
実施例２５−４
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋），１８５（ｂａｓｅ）。
実施例２５−５
２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２６
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２６−１
ステップ２６−１−１
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。
ステップ２６−１−２
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２６−１−１で調製した２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）。
実施例２６−２
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）。
実施例２６−３
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 Ｎ’−（３−メチル−４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−メチル−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２７
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｔｓはトシル基を示す］
実施例２７−１
ステップ２７−１−１
（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシイミノアセトニトリル
氷冷下、ナトリウムメトキシド（２．７０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（９．３０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（５．８５ｇ）を加え、１８時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え結晶化させた。得られた結晶を濾取し、ベンゼンと共沸することで乾燥し、標題化合物（９．６８ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２７−１−２
（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシイミノアセトニトリル
上記ステップ２７−１−１で調製した（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシイミノアセトニトリル（８．６０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（９．５０ｇ）、トリエチルアミン（５．０ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に加え、５時間加熱還流した。放冷後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して標題化合物（１１．４ｇ，７７％）を得た。
ステップ２７−１−３
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
上記ステップ２７−１−２で調製した（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（１０．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０ｇ）、チオグリコール酸エチル（４．７２ｇ）を加え１時間室温で撹拌した。溶媒を留去し残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し標題化合物（４．８１ｇ，５６％）を得た。
ステップ２７−１−４
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
上記ステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（３．１７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（３．２０ｇ）を加え、１時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し標題化合物（２．２６ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ２７−１−５
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ２７−１−４で調製した３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２９ ａｎｄ ９．４８（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４ ａｎｄ ８．２２（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２６ ａｎｄ ４．６８（ｔｗｏ ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋），２５６（ｂａｓｅ）。
ステップ２７−１−６
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（４−ジメチルアミノフェニル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２７−１−５で調製した３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋），２５６，１６２，１４６（ｂａｓｅ）。
実施例２７−２〜２７−１３
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド又は２，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はアセトニトリル化合物を用いる以外、実施例２７−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
実施例２７−１４
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋），２７１，２３５，１５０，７２（ｂａｓｅ）。
実施例２７−１５
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋），２７１，２３５，１６４，７２（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２８
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２８−１
ステップ２８−１−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５６７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（６０５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶解した。飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（１．０４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋），２９８。
ステップ２８−１−２
５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール
上記ステップ２８−１−１で調製した［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（４７４ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋）。
ステップ２８−１−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イソシアネート−４−メチルチアゾール
炭酸水素ナトリウム（２４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を精製水（１０ｍｌ）に溶解し、そこへチオホスゲン（２４０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）を加えた。撹拌下、上記ステップ２８−１−２で調製した５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール（４７４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化し、濾過した。減圧乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（４８０ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ２８−１−４
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］チオカルバミン酸 Ｏ−（４−メトキシベンジル）エステル
上記ステップ２８−１−３で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イソシアネート−４−メチルチアゾール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し４−メトキシベンジルアルコール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（５０ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
合成スキーム２９
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２９−１
ステップ２９−１−１
３−ブロモ−４−オキソペンタン酸
４−オキソペンタン酸（５．０ｇ）に濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、臭素を−１５℃で滴下した。室温にて撹拌し、４時間後、反応溶液を氷水（４５ｍｌ）にあけた。反応溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（７．０６ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋），５５（ｂａｓｅ）。
ステップ２９−１−２
３−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル
上記ステップ２９−１−１で得られた４−オキソペンタン酸（３．０ｇ）にエタノール（１００ｍｌ）、濃塩酸（０．０５ｍｌ）を加え、加熱還流した。１０時間後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製し、標題化合物（１．４２ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋），１０１（ｂａｓｅ）。
ステップ２９−１−３
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸エチル
２−クロロアセト酢酸エチルの代わりに上記ステップ２９−１−２で得られた３−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルを用い、２，４−ジクロロチオベンズアミドの代わりに４−クロロ−２−メトキシチオベンズアミドを用いる以外は、ステップ２３−１−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。
ステップ２９−１−４
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸ヒドラジド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステルの代わりに上記ステップ２９−１−３で得られた［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸エチルを用いる以外は、ステップ２３−１−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。
ステップ２９−１−５
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［２−(４−メトキシベンジルオキシ)エチル］−４−メチルチアゾール
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２９−１−４で得られた［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２３−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５２ ａｎｄ １１．３６（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．２２ ａｎｄ ８．２１（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８ ａｎｄ ７．９８（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．７０ ａｎｄ ７．６４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２ ａｎｄ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ ａｎｄ ７．１３（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ ａｎｄ ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６ ａｎｄ ４．０３（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），３．９２ ａｎｄ ３．７８（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），３．８２ ａｎｄ ３．８０（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．４１ ａｎｄ ２．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋），２９５，２５２，１２８，８５（ｂａｓｅ）。
実施例２９−２
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［２−(４−メトキシベンジルオキシ)エチル］−４−メチルチアゾール
４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３ ａｎｄ １１．２６（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２ ａｎｄ ８．２１（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４ ａｎｄ ７．８７（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４ ａｎｄ ７．１３（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ ａｎｄ ４．０３（ｔｗｏ ｓ，２Ｈ），３．９３ ａｎｄ ３．７６（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．４１ ａｎｄ ２．３９（ｔｗｏ ｓ，３Ｈ），２．２１ ａｎｄ ２．１９（ｔｗｏ ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），２９５，２５２，１２８，８５（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３０
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例３０−１
ステップ３０−１−１
１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−エタノン
４−クロロ−チオベンズアミド（６８８ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を加えて、２１時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、エタノールで洗浄、乾燥して、標題化合物（５８２ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．３，２．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）。
ステップ３０−１−２
{１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン}−ヒドラジン
上記ステップ３０−１−１で調製した１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−エタノン（２０５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１．２ｇ）を加えて、２１時間加熱還流した。減圧濃縮後、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、標題化合物（１９６ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。
ステップ３０−１−３
４−{［１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル}−２，６−ジメチル−フェノール
上記ステップ３０−１−２で調製した{１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン}−ヒドラジン（４０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２９ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中、２０時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物（２３ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋），１５０（ｂａｓｅ）。
実施例３０−２
４−｛［１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル｝−２，６−ジメチル−フェノール
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例３０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，２．３，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。
実施例３０−３
２−メトキシ−５−｛［１−［２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル｝フェノール
４−クロロチオベンズアミドの代わりに２−メトキシチオベンズアミドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例３０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３１
実施例３１−１
ステップ３１−１−１
１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エタノン
２，４−ヂメチルチオベンズアミド（２．００ｇ）、３−クロロペンタン−２，４−ジオン（１．７９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、加熱還流下４時間撹拌した。室温とした後、減圧下エタノールを留去した残渣に酢酸エチルを加え加熱撹拌した。室温とした後、析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（１．１０ｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３１−１−２
２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２,２−ジメトキシエタノール
上記ステップ３１−１−１で調製した１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エタノン（９８１ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に加え、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（６７３ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下後、ヨードベンゼンジアセテート（１．４２ｇ）を加えた後、室温にて２２時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下ジクロロメタンを留去した。残渣にヘキサンを加え、析出物をろ取し、ヘキサンにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（３２８ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４，７．６３（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋），２７６（ｂａｓｅ）。
ステップ３１−１−３
５−［１,１−ジメトキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール
上記ステップ３１−１−２で調製した２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２,２−ジメトキシエタノール（１００ｍｇ）、４−メトキシベンジルクロリド（６１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲気下、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（９０ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。
ステップ３１−１−４
１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エタノン
上記ステップ３１−１−３で調製した５−［１,１−ジメトキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール（３５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）を加えた後、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（１８ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋），２４５（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３２
実施例３２−１
ステップ３２−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−アミド
４−（２−アミノ−エチル）−フェノール（７２ｍｇ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸クロリド（１３７ｍｇ）を加えた。その後室温で１７時間攪拌した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール・クロロホルム）で精製して標題化合物（１３２ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．８４ ａｎｄ １３．６２（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），９．１５ ａｎｄ ９．１４（ｔｗｏ ｓ，１Ｈ），８．６２ ａｎｄ ８．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ ａｎｄ ７．６８（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ ａｎｄ ７．７０（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ ａｎｄ ７．５０（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ ａｎｄ ６．９８（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋），１２０（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３３
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例３３−１
ステップ３３−１
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸 Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］ヒドラジド
２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（８４ｍｇ）をピリジン中（４ｍｌ）、２４時間室温で攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸を加えて、析出結晶をろ取、乾燥して得られた結晶を、エタノールから再結晶して、標題化合物（４６ｍｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ,１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋），１５１（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３４
［式中、Ａｒはアリール基が置換していてもよいチアゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例３４−１
ステップ３４−１
Ｎ−[２−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−メチルチアゾール−５−イル]−３−(４−メトキシフェニル)アクリルアミド
４−メトキシけい皮酸（１７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、塩化チオニル（４８０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ)を２時間加熱還流した。余剰塩化チオニルを留去し、ピリジン（１ｍｌ）に溶解した。氷冷下、ステップ２８−１−２で調製した５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)のピリジン（４ｍｌ）溶液に加え、氷浴をはずして１６時間室温撹拌した。３．５％塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標題化合物（５４ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ,１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋），１６１（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３５
実施例３５−１
ステップ３５−１−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
チオセミカルバジド塩酸塩（２．５５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に混合し、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２．８１ｍｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え撹拌し、析出物を濾取した。通風乾燥して得られた２，４−ジクロロベンゾイルチオセミカルバジド（２．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に混合し、メタンスルホン酸（０．７８ｍｌ）を加え６時間加熱撹拌した。室温とした後、析出物を濾取し、水、２５％アンモニア水を加え中和し３０分間撹拌した。析出物を濾取し、水洗、通風乾燥して白色の標題化合物（１．１４ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５，２４７（Ｍ＋），７４（ｂａｓｅ）。
ステップ３５−１−２
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］カルバミン酸 １−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチルエステル
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへクロロ炭酸フェニル（５６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。そこへ（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱撹拌した。放冷後、析出物を少量のクロロホルムで洗浄し、淡褐色の標題化合物（２０ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋−４４），１３３（ｂａｓｅ）。
実施例３５−２
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］カルバミン酸 １−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチルエステル
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールを用いる以外は、実施例３５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋），３８９，１４５（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３６
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’はアルキル基を示す）
実施例３６−１
ステップ３６−１−１
２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ安息香酸エチルエステル（２３．２ｇ，１４０．４ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（４０．９ｇ，４２０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、臭素（２２．４ｇ，１４０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下１０分撹拌後、室温で一晩撹拌した。精製水を加え、次いで氷を加えた後アンモニア水で中和した。析出物を濾取し、精製水で洗浄後、通風乾燥することで、白色粉末の標題化合物（２５．２ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）。
ステップ３６−１−２
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ３６−１−１で調製した２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（７．７８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。そこへ亜硝酸アミル（８．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１．５時間後、亜硝酸アミル（３．５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え加熱還流し、さらに０．５時間後、亜硝酸アミル（２．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。さらに３時間加熱還流後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１−２０：１、さらにｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（５．１ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋），１６２。
ステップ３６−１−３
ベンゾチアゾール−６−イルメタノール
上記ステップ３６−１−２で調製したベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）（２０ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温１時間撹拌後、酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄褐色油状物の標題化合物（０．６１ｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋），１３６（ｂａｓｅ）。
ステップ３６−１−４
［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ベンゾチアゾール−６−イルメチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３６−１−３で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋），４０１。
実施例３６−２〜３６−５
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム３７
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例３７−１
ステップ３７−１−１
２−メチルベンゾチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロー３−ニトロ安息香酸（２．０２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム９水和物（７．２２ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）を懸濁し、約１００℃で３０分加熱した。放冷後、氷冷にし、無水酢酸（１８ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温で１５時間撹拌した。水道水を加え、酢酸エチルを加え、硫黄を濾去した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、淡黄色粉末の標題化合物（１．５４ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３７−１−２
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）メタノール
上記ステップ３７−１−１で調製した２−メチルベンゾチアゾール−５−カルボン酸（０．９７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．７１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへ上の反応液をゆっくり加えた。室温にして１時間撹拌した。３規定塩酸を加え、１０分撹拌後、クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製することで、淡黄色粉末の標題化合物（０．５２ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋），１５０（ｂａｓｅ）。
ステップ３７−１−３
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ２−メチルベンゾチアゾール−５−イルメチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３７−１−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋），４１５，１６２（ｂａｓｅ）。
実施例３７−２〜３７−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム３８
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例３８−１
ステップ３８−１−１
４−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１０．０ｇ，４６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミンを加え、エトキシカルボニルピペラジン（４９．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、黄褐色油状物の標題化合物（１７．４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
ステップ３８−１−２
４−（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジンー１−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ３８−１−１で調製した４−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１７．０ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、水素気流下１６時間撹拌した。ろ過し、濾液を濃縮することで、淡黒色油状物の標題化合物（１５．２ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３８−１−３
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル
上記ステップ３８−１−２で調製した４−（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジンー１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）にギ酸（０．２９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、精製水（５ｍｌ）を加え、さらに３０％過酸化水素水（０．６３ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ）を加え５０℃で加熱撹拌した。ギ酸および３０％過酸化水素水を２ｍｌ追加した。さらに１時間撹拌し、放冷撹拌した。室温に冷却後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．２２ｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋），２８８（ｂａｓｅ）。
ステップ３８−１−４
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
上記ステップ３８−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（３．２ｍｌ）に懸濁し、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、さらに精製水（１．６ｍｌ）を加えた。４８時間加熱還流した。放冷後、３規定塩酸で中和した。析出物を濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（２３０ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３８−１−５
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ３８−１−４で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸（２．９４ｇ，１３．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、そこへ濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、７２時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮した。飽和重曹水および２５％アンモニア水で中和した後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色粉末の標題化合物（２．７８ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３８−１−６
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ３８−１−５で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．９８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ酢酸（１．００ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２ｍｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。３０分後、減圧濃縮した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（９５８ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ３８−１−７
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．２１ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ３８−１−６で調製した２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルムで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．５６ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋）。
ステップ３８−１−８
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋−４４），２６０（ｂａｓｅ）。
実施例３８−２
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋），４３３，２６０（ｂａｓｅ）。
実施例３８−３
［２−（２，４−ジチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１６の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋−４４），２４４（ｂａｓｅ）。
合成スキーム３９
実施例３９−１
ステップ３９−１−１
（８−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、ステップ３８−１−５で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルム−メタノールで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。濃縮した残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ，４．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５時間撹拌したのち，減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．３８ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋），２４６（ｂａｓｅ）。
ステップ３９−１−２
８−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルカルバモイルメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３９−１−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋），５１９，２６０（ｂａｓｅ）。
ステップ３９−１−３
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル
上記ステップ３９−１−２で調製した８−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルカルバモイルメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で残渣を軽く洗浄し、濾取、乾燥することで標題化合物（８５ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋），２６０（ｂａｓｅ）。
合成スキーム４０
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４０−１
ステップ４０−１−１
チオモルホリン−３−オン
アルゴン気流下、氷冷下、ｎ−プロパノール（１００ｍｌ）へ水素化ナトリウム（６０％，２．０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌後、室温に戻し、チオグリコール酸エチル（８．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。２−オキサゾリドン（２．９ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することで白色粉末の標題化合物（１．０ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１１７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ４０−１−２
３−ニトロ−４−（３−オキソチオモルホリン−４−イル）安息香酸エチルエステル
水素化ナトリウム（６０％，１７１ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、そこへ上記ステップ４０−１−１で調製したチオモルホリン−３−オン（５００ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分撹拌し、ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（９１０ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した。濃縮し、クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、メタノールで洗浄することで黄色粉末の標題化合物（３６０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋），２６４（ｂａｓｅ）。
ステップ４０−１−３
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ４０−１−２で調製した３−ニトロ−４−（３−オキソチオモルホリン−４−イル）安息香酸エチルエステル（２．００ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、精製水（１２ｍｌ）および鉄粉（２．６２ｇ，４７．０４ｍｍｏｌ）、塩酸（０．５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。濃縮し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、淡黄色粉末の標題化合物（０．９０ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋），２１７（ｂａｓｅ）。
ステップ４０−１−４
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ４０−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。氷冷下３０分撹拌後、氷冷下、ゆっくり飽和重曹水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。ろ過し、残渣をクロロホルム−メタノールの混合溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することで、白色粉末の標題化合物（１５０ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１９１。
ステップ４０−１−５
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりに上記ステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋），４５６，２８０，２２０（ｂａｓｅ）。
実施例４０−２
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋），４３６，２６０（ｂａｓｅ）。
実施例４０−３
［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸 ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−７の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６５，２２０。
合成スキーム４１
実施例４１−１
ステップ４１−１−１
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
ステップ３６−１−２で調製したベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、４０分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、ｐＨ＝４に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（１．１０ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１６２。
ステップ４１−１−２
ベンゾチアゾール−６−イルカルバミン酸 ２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−６の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに上記ステップ４１−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋），３６５，２１６（ｂａｓｅ）。
合成スキーム４２
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４２−１
ステップ４２−１−１
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）カルバミン酸 ２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−６の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりにステップ３７−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋），３７９，２１６（ｂａｓｅ）。
実施例４２−２
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）カルバミン酸 ２−（４−クロロー２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−８の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりにステップ３７−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），３９９，２３６（ｂａｓｅ）。
合成スキーム４３
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’はアルキル基を示す）
実施例４３−１
ステップ４３−１−１
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸
ステップ４０−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル（０．９０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１１６ｍｌ）、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に懸濁し、５０分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、ｐＨ＝５に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（０．７０ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５。８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
ステップ４３−１−２
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）カルバミン酸 ２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−７の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに上記ステップ４３−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋），４２４，２３１（ｂａｓｅ）。
実施例４３−２〜４３−４
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例１３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム４４
［式中、Ｒは、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例４４−１
ステップ４４−１−１
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オン
ステップ７−１−１で調製した４−クロロ−２−メトキシベンザミド（５．６７ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニルスルフェニルクロリド（４．４０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、１．５時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、標題化合物（５．３３ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋），１６９（ｂａｓｅ）。
ステップ４４−１−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステルおよび３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記ステップ４４−１−１で調製した５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オン（２．００ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸エチル（４．００ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に懸濁し、７２時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、先に３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（１．００ｇ，４１％）を得た。次いで３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（８２６ｍｇ，３４％）を得た。
４４−１−２−Ａ：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋），２６８（ｂａｓｅ）。
４４−１−２−Ｂ：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋），２２４（ｂａｓｅ）。
ステップ４４−１−３
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸
上記ステップ４４−１−２―Ａで調製した３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、塩酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、標題化合物（１９４ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）。
実施例４４−２
ステップ４４−１−４
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ４４−１−２−Ｂで調製した３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ４４−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）。
実施例４４−３
３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに４−メチル−２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋），２２０（ｂａｓｅ）。
実施例４４−４
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋），２０６（ｂａｓｅ）。
実施例４４−５
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム４５
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４５−１〜４５−７
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム４６
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例４６−１〜４６−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はエステルを用いる以外、実施例１２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。
合成スキーム４７
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基など）を有していてもよい複素環基を示す］
実施例４７−１〜４７−１２
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用い、下記の表に示す実施例の製造方法に従って、目的の化合物を得た。
合成スキーム４８
［式中、Ａｒは置換基（アルキル基など）を有していてもよい複素環を示す］
実施例４８−１
ステップ４８−１−１
１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
実施例４−３で調製した（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（０．３ｇ，１．７０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
実施例４８−２
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルバルデヒド
（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの代わりに実施例３−６で調製した（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メタノールを用いる以外は，実施例４８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。
合成スキーム４９
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基など）を有してもよい複素環基を示す］
実施例４９−１
ステップ４９−１−１
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ４４−１−２−Ａで調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２７ ａｎｄ ９．４０（ｔｗｏ ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。
ステップ４９−１−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ４９−１−１で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）。
実施例４９−２
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋），２０４（ｂａｓｅ）。
実施例４９−３
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ２７−１−５で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。
実施例４９−４
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。
実施例４９−５
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。
実施例４９−６
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ２７−１−５で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。
実施例４９−７
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。
実施例４９−８
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸 ［１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。
薬理試験方法及び試験結果
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性に関する薬理試験の方法及び結果について説明する。
試験例１ 細胞死誘導活性の測定
前記式（１）で表される化合物又はその塩の細胞死誘導活性を次のように測定した。
ヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）を６穴プレートに１×１０５ｃｅｌｌｓ／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播種し、５％ＣＯ２存在下３７℃で４８時間培養後、各化合物を１０、１、０．１、０．０２５及び０．００６２５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。コントロールにはＤＭＳＯを添加した。添加後４８時間継続培養した後、各ｗｅｌｌ共に代表的な１０視野を観察し、定性的に細胞死誘導率の評価を行なった。４０％以上の細胞死誘導率で細胞死誘導活性有りと判定した。
結果
（１）０．００６２５μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−１５、９−１６、９−２４、９−２５、９−３８、９−３９、９−４０、９−４２、９−４８、９−４９、９−５８、９−５９、９−６０、９−６１、９−６２、９−６３、９−６４、９−９２、９−９３、９−９４、９−９６、９−９８、９−１０３、９−１２８、９−１２９、９−１３６、９−１３７、９−１６５、９−１６９、９−１８１、９−２２１、９−２２２、９−２２３、９−２２４、９−２２６、９−２２７、９−２２８、９−２３３、９−２３５、９−２４７、９−２４９、９−２８０、９−３００、９−３４４、９−３７２、１３−１０、１３−２６、１３−８０、１３−８４、１３−８５、１３−８６、１３−８８、１３−８９、１３−９０、１３−９２、１３−９７、１３−９９、１３−１００、１３−１０１、１３−１０３、１３−１０６、１３−１０８、１３−１０９、１３−１１０、１３−１１１、１３−１１２、１３−１１３、１３−１１８、１３−１３３、４７−３、４７−４、４７−７、４７−９。
（２）０．０２５μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−１、９−１３、９−１４、９−１７、９−１９、９−２０、９−２２、９−２３、９−２６、９−２７、９−２８、９−３３、９−３６、９−３７、９−４１、９−４７、９−５６、９−５７、９−６７、９−７１、９−７６、９−７７、９−７８、９−８１、９−８２、９−８６、９−８７、９−９１、９−９５、９−９７、９−１０２、９−１０６、９−１０７、９−１０８、９−１１３、９−１３０、９−１３４、９−１３５、９−１３８、９−１３９、９−１４０、９−１４１、９−１４３、９−１４４、９−１４５、９−１４７、９−１５０、９−１５３、９−１５４、９−１５５、９−１６０、９−１６１、９−１６３、９−１６４、９−１６６、９−１６７、９−１７０、９−１７１、９−１７２、９−１７３、９−１７４、９−１７６、９−１８２、９−２０７、９−２０８、９−２０９、９−２１３、９−２１７、９−２１８、９−２１９、９−２２９、９−２３０、９−２３４、９−２３９、９−２４５、９−２４８、９−２５０、９−２５１、９−２５８、９−２５９、９−２６０、９−２６１、９−２６２、９−２６７、９−２８１、９−２８３、９−２９１、９−２９２、９−３０１、９−３４０、９−３４１、９−３４５、９−３４６、９−３４９、９−３５７、９−３５８、９−３５９、９−３６０、９−３６２、９−３６４、９−３６５、９−３７３、９−３７７、１３−８、１３−９、１３−１１、１３−１５、１３−１６、１３−１７、１３−１８、１３−２４、１３−２５、１３−２８、１３−３４、１３−３５、１３−５０、１３−５５、１３−７６、１３−８１、１３−８２、１３−８３、１３−８７、１３−９５、１３−９８、１３−１０２、１３−１０４、１３−１０５、１３−１０７、１３−１１６、１３−１１９、１３−１２０、１３−１２１、１３−１２２、１３−１２３、１３−１２９、１３−１４９、１３−１５０、１７−２、２３−４６、２３−９２、２３−１７１、４０−１、４０−２、４３−２、４７−６、４９−１、４９−２。
（３）０．１μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−３、９−１８、９−３５、９−４６、９−５３、９−６８、９−７０、９−７５、９−７９、９−８０、９−８３、９−８８、９−９０、９−１００、９−１０１、９−１０４、９−１１１、９−１１２、９−１１５、９−１２０、９−１２６、９−１２７、９−１３１、９−１３３、９−１４２、９−１４６、９−１５２、９−１５６、９−１５７、９−１６２、９−１６８、９−１７５、９−１７７、９−１８５、９−２１０、９−２１４、９−２１５、９−２２０、９−２３６、９−２４２、９−２４３、９−２４６、９−２５２、９−２５３、９−２５６、９−２５７、９−２６８、９−２６９、９−２７０、９−２７１、９−２８４、９−２８５、９−２８６、９−２９０、９−２９３、９−２９５、９−３０２、９−３４３、９−３４８、９−３５０、９−３５２、９−３５３、９−３５６、９−３６１、９−３６６、９−３６８、９−３７０、９−３７４、９−３７５、９−３７６、１３−１、１３−３、１３−５、１３−１２、１３−１３、１３−２１、１３−３０、１３−３３、１３−４４、１３−４５、１３−４８、１３−４９、１３−５３、１３−５４、１３−５６、１３−６７、１３−７７、１３−７８、１３−９１、１３−９６、１３−１１４、１３−１１５、１３−１１７、１３−１２７、１３−１３５、１６−１、１６−６、１６−８、１６−１１、１６−１３、１６−１９、１６−２０、１６−２４、１６−２５、１７−１、２１−２５、２２−９、２２−１０、２３−２、２３−４、２３−７、２３−１２、２３−１４、２３−１５、２３−１６、２３−１７、２３−４４、２３−４８、２３−５０、２３−５３、２３−６８、２３−７０、２３−７３、２３−７４、２３−７８、２３−７９、２３−８２、２３−８３、２３−８４、２３−８８、２３−９０、２３−９１、２３−９３、２３−９５、２３−９７、２３−９８、２３−１２０、２３−１２２、２３−１２３、２３−１２４、２３−１４５、２３−１４９、２３−１５３、２３−１５６、２３−１５７、２３−１５８、２３−１５９、２３−１６０、２４−３、２７−７、２７−８、２７−１０、２７−１３、３７−１、３９−１、４０−３、４３−１、４３−３、４５−５、４５−７、４７−１、４７−５、４７−１１。
（４）１μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−２、９−１２、９−３０、９−３１、９−３２、９−４３、９−４４、９−４５、９−５４、９−６６、９−６９、９−７２、９−７４、９−８４、９−８５、９−９９、９−１０９、９−１１０、９−１２１、９−１２２、９−１２５、９−１４８、９−１４９、９−１５１、９−１５８、９−１８３、９−１８４、９−１８６、９−１９２、９−１９３、９−２００、９−２０３、９−２０５、９−２１６、９−２３１、９−２４０、９−２４４、９−２５４、９−２５５、９−２６３、９−２６４、９−２６５、９−２６６、９−２７４、９−２７５、９−２７６、９−２７９、９−２８８、９−２８９、９−２９４、９−２９６、９−３０３、９−３０４、９−３０５、９−３４２、９−３４７、９−３５１、９−３５４、９−３５５、９−３６３、９−３６７、９−３６９、９−３７１、１０−２、１３−１９、１３−２０、１３−２３、１３−２７、１３−３１、１３−３９、１３−４１、１３−５７、１３−６８、１３−７１、１３−７２、１３−９３、１３−９４、１３−１２５、１３−１２８、１３−１３０、１３−１３１、１３−１３２、１６−３、１６−４、１６−７、１６−１０、１６−１２、１６−１５、１６−１６、１６−１７、１６−１８、１６−２１、１６−２２、１６−２３、１７−３、１８−１、１８−２、２１−７、２１−９、２１−１１、２１−１９、２１−２０、２１−２１、２１−２２、２２−３、２２−６、２２−８、２３−８、２３−１３、２３−２２、２３−２３、２３−２６、２３−２８、２３−３４、２３−３８、２３−４１、２３−４３、２３−４５、２３−４７、２３−５２、２３−５５、２３−６１、２３−６５、２３−６６、２３−６７、２３−７１、２３−７２、２３−７５、２３−７６、２３−７７、２３−８０、２３−８５、２３−８９、２３−９４、２３−１００、２３−１０４、２３−１０６、２３−１１０、２３−１１５、２３−１１６、２３−１１７、２３−１１８、２３−１２１、２３−１２５、２３−１２６、２３−１２７、２３−１２８、２３−１３０、２３−１３１、２３−１３４、２３−１３５、２３−１３６、２３−１３７、２３−１３９、２３−１４０、２３−１４１、２３−１４２、２３−１４３、２３−１４７、２３−１６１、２３−１６２、２３−１６５、２３−１６６、２３−１６７、２３−１６８、２３−１７１、２３−１７２、２４−１、２４−２、２７−４、２７−５、２７−９、２７−１２、２９−１、２９−２、３０−２、３４−１、３６−１、３６−２、３７−２、３７−３、３７−４、３８−１、４２−１、４２−２、４３−４、４５−２、４５−６、４７−２、４７−８、４９−５、４９−６、４９−７、４９−８。
（５）１０μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−５、９−７、９−８、９−１１、９−２１、９−２９、９−５０、９−５５、９−１１６、９−１１８、９−１１９、９−１２４、９−１７８、９−１７９、９−１９１、９−１９５、９−１９６、９−２０４、９−２１１、９−２１２、９−２３８、９−２４１、９−２７３、９−２７７、９−２７８、９−２９７、９−２９８、９−３０６、９−３０９、９−３１１、９−３１３、９−３２０、９−３２１、９−３２４、９−３３５、９−３３７、９−３３８、９−３３９、１３−２２、１３−３６、１３−４６、１３−６１、１３−６６、１３−７０、１３−７３、１３−１２４、１３−１２６、１３−１３７、１３−１４１、１３−１４４、１６−２、１６−５、１６−９、１６−１４、１７−４、１９−１、１９−２、２０−１、２１−２、２１−６、２１−８、２１−１３、２１−１５、２１−１７、２１−１８、２２−１、２２−４、２２−７、２３−１、２３−５、２３−６、２３−１０、２３−１１、２３−１８、２３−１９、２３−２０、２３−２１、２３−２４、２３−２７、２３−３０、２３−３５、２３−４０、２３−４２、２３−５１、２３−５７、２３−５９、２３−６０、２３−８１、２３−８６、２３−１０１、２３−１０２、２３−１０３、２３−１０５、２３−１０７、２３−１０８、２３−１１３、２３−１１９、２３−１２９、２３−１３２、２３−１３３、２３−１３８、２３−１５０、２３−１５２、２３−１５４、２３−１６３、２３−１６９、２３−１７０、２５−１、２５−２、２５−３、２５−４、２５−５、２６−１、２６−２、２６−３、２７−１、２７−２、２７−３、２７−６、２７−１１、２７−１４、２７−１５、２７−１６、２８−１、３０−１、３１−１、３６−３、３６−４、３６−５、３８−２、３８−３、４１−１、４５−１、４５−３、４５−４、４７−１０、４７−１２、４９−３、４９−４。
この結果から明らかなように、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、各濃度で細胞死誘導活性を示した。さらに、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、試験例２の方法等によって、種々の癌細胞株に対してＩＣ５０値を算定することができる。
試験例２ ＩＣ ５０ 値の算定
ヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）及びヒト線維肉腫細胞株（ＨＴ１０８０細胞）を９６穴マイクロプレートに各々１，３００及び３，１００細胞／ｗｅｌｌの密度になるように播種し、５％ＣＯ２存在下３７℃で各々４８及び２４時間培養後、各ｗｅｌｌに被験物質を添加した。尚、薬剤のコントロールにはＤＭＳＯを添加した。いずれの細胞も被験物質を添加後７２時間継続培養した後、１ｍｇ／ｍＬの３’−[１−(フェニルアミノカルボニル)−３,４−テトラゾリウム]−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（ＸＴＴ）を含むＸＴＴ標識試薬と１．２５ｍＭのＮ−メチルジベンゾピラジンメチル硫酸塩（ＰＭＳ）を含む電子カップリング試薬とを５０：１で混合したＸＴＴ標識混合液を各ｗｅｌｌに対して各々５０μＬ添加し、さらに４時間培養した。被験物質含有の培養液をブランクとして、ＸＴＴ標識混合液を含む培養液を測定波長(４５０ｎｍ)及び対照波長（６５０ｎｍ）で、各々の吸光度をプレートリーダーにて測定し、その吸光度の差を生細胞由来のミトコンドリアの脱水素酵素の活性とした。ＩＣ５０は、下記のシグモイド曲線のモデル式に対して、吸光度の差と回帰予測値の残差平方和を最小にする各変数（ｇａｉｎ、ｒａｎｇｅ、ｂａｓｅ及びα）の収束解を求めた後、各被験物質のＩＣ５０（＝ｅα）を算出した。
前記式（１）で表される化合物又はその塩について、試験例２の方法により、２種類の癌細胞株に対するＩＣ５０値を算定した結果を表Ａに示す。
表Ａから明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害活性を有していることから、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。
試験例３ ｐ２７ Ｋｉｐ１ 及びその他の基質蛋白の発現動態の測定
ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ５７Ｋｉｐ２及びＣｙｃｌｉｎＤ１は、かつてＳＣＦＳｋｐ２の基質蛋白である可能性が報告されたものであるが、一方で別のＥ３の基質である可能性を示唆する報告もある。Ｎｒｆ２は、その発現亢進が既存薬（抗癌剤）による耐性獲得の指標となること、及び別のＥ３の基質蛋白であること、が各々示唆されている。そこで、前記式（１）で表される化合物又はその塩が、ｐ２７Ｋｉｐ１選択的分解阻害剤であることを検証するためにｐ２７Ｋｉｐ１を含むこれら分子を解析対象とした。
対数増殖期（播種後４８時間）のＰＣ−３細胞を、１０〜２５ｎｍｏｌ／Ｌの被験物質で処理した後、経時的に細胞を回収し、蛋白を抽出、定量した。各抽出液（蛋白量１０〜１５μｇ）に含まれる蛋白群をポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離した後、ＰＶＤＦ（ポリビニリデンジフロライド）メンブレンへ蛋白を転写した。メンブレンは、ｐ２７Ｋｉｐ１、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ５７Ｋｉｐ２、ＣｙｃｌｉｎＤ１、Ｎｒｆ２及びβ−ａｃｔｉｎに対する各種一次抗体にて室温で約２時間反応させた後、さらにビオチン結合二次抗体にて室温で１時間反応させ、その後ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼにて室温３０分間反応させた。最終工程として、メンブレンを４−クロロ−３−(メトキシスピロ｛１,２−ジオキセタン−３,２’−(５’−クロロ)トリシクロ［３．３．１．１３,７］デカン｝−４−イル)フェニルリン酸二ナトリウムを含む化学発光基質とを反応させることで、各蛋白を検出した。
結果
図１〜図３から明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、解析した他の基質蛋白の発現量に影響を及ぼさず、経時的にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量のみを増加させた。
試験例４ 細胞死誘導作用の解析
対数増殖期（播種後４８時間）のヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）を、前記式（１）で表される化合物又はその塩で処理した後、経時的に細胞を回収し、７０％エタノールに懸濁した後、−２０℃に一晩以上放置し、細胞を固定化した。固定化した細胞をＰＢＳにて２回洗浄した後、１９２ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸水素二ナトリウム、４ｍｍｏｌ／Ｌ クエン酸溶液を１００μＬ加えて懸濁し、室温で３０分間穏やかに撹拌した。遠心し、上清を除去した後、１００μｇ／ｍＬ ＲＮａｓｅ／ＰＢＳ溶液を１００μＬ加えて懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＰＢＳを８５０μＬ加えた後、１ｍｇ／ｍＬ ヨウ化プロピジウム／ＰＢＳ溶液を５０μＬ加えて転倒混和し、穏やかに撹拌しながら室温で３０分間反応させた後、メッシュフィルターに通して解析サンプルとした。フローサイトメーターを用いて、アポトーシス細胞の指標となるｓｕｂ−Ｇ１細胞＊比率の解析を行った。
＊Ｄａｒｚｙｎｋｉｅｗｉｃｚ Ｚ， ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ２７： １−２０， (１９９７)
（この論文でｓｕｂ−Ｇ１細胞が、アポトーシス細胞の指標となることが定義されている）
結果
図１〜図６から明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、選択的にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を増加させた後、アポトーシスを誘導することが示唆された。
試験例５ 腫瘍モデルを用いた腫瘍増殖抑制効果試験
ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ−３を雄性６週齢ヌードマウスの右腋下部皮下に０．１ｍＬ移植（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙ）した。移植３日後よりＶｅｈｉｃｌｅ又は下記化合物を１日２回／１１日間反復経口投与した。移植１４日後に腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積（長径×短径×高さ×０．５２３６）を用いて薬効を評価した。
結果
下記に示す化合物（実施例番号）は１ｍｇ／ｋｇ以下の用量において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して抑制率５０％以上の抗腫瘍効果を示した。
実施例９−１、９−２５、９−５７、９−９４、９−１４５、９−１５５、９−１５７、９−２１３、９−２４７、９−２８１、１３−５３、１３−８１、１３−９０、１３−１００、１３−１０１。
試験例１〜５により、前記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤が腫瘍増殖抑制効果を有することが示唆された。
製剤例
経口投与用の固形製剤
処方例： ｍｇ／錠
活性成分 ５．０
でん粉 １０．０
乳糖 ７３．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０
タルク １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
全量 １００．０
顆粒剤
活性成分［前記式（１）で表される化合物又はその塩］を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、でん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合した後、この混合粉体に１０％のでん粉のりを加えて撹拌混合し、湿式造粒して顆粒剤を得た。
錠剤
上記で得られた顆粒の粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、錠剤を得た。
カプセル剤
上記で得られた顆粒を硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を得た。
注射剤
活性成分［前記式（１）で表される化合物又はその塩］５０ｍｇを可溶化剤としてエタノールを含有する生理食塩水１００ｍＬに溶解し、容器に充填密封後、滅菌を行って、注射剤を得た。
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）のＳｋｐ２に特異的に結合して、例えばＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化及び分解を選択的に阻害する阻害剤として有用である。また、本発明の化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現が低下している細胞に対して、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復し、細胞死（アポトーシス）を誘導できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療剤としても有用である。特に、抗癌剤としては、前立腺癌のみならず、悪性度の高い固形癌（肺癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、口腔扁平上皮癌、脳腫瘍等）や血液癌にも適応の可能性が期待される。
ｐ２７Ｋｉｐ１は、主としてユビキチン−プロテアソーム系により分解され、発現量が低下する。より詳細には、ｐ２７Ｋｉｐ１の１８７番目のスレオニンがリン酸化されると、ｐ２７Ｋｉｐ１はサイクリン−ＣＤＫ複合体から遊離して、ＳＣＦ（Skp1/Cullin1/F-box）複合体で構成されたユビキチンリガーゼのＦ−ｂｏｘタンパク質（Ｓｋｐ２）に特異的に結合する。他方、前記ユビキチンリガーゼ複合体中のＲｂｘ１を介して、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）が結合し、この酵素を介して、Ｓｋｐ２に結合したｐ２７Ｋｉｐ１がユビキチン化される。このユビキチン化反応が繰り返されることにより、ポリユビキチン化されたｐ２７Ｋｉｐ１は、プロテアソームに認識されて分解される。
なお、表５では、基Ｊ及び基Ｋの組合せとして、リンカーＬの左端が環Ｂに連結し、リンカーＬの右端が環Ｃに連結する組合せを示しているが、基Ｊを有する環Ｃの化合物と基Ｋを有する環Ｂの化合物とを用いることにより、リンカーＬの左端が環Ｃに連結し、右端が環Ｂに連結した化合物を容易に製造できる。
実施例２５−５
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
ステップ２６−１−２
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 ［Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
実施例２６−２
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 ［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
実施例２６−３
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸 ［Ｎ’−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）。
ステップ２７−１−２
（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシイミノアセトニトリル
ステップ２９−１−５
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸［１−（４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
実施例２９−２
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド

Claims (16)

  1. 下記式（１）

    ［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
    但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
    （ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
    （ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ１）

    で表されるリンカーであるとき、基Ａは２−メチルアミノピリミジン−４−イル基ではなく、環Ｃは９−フルオレニル基ではなく、
    （ｉｖ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）

    （式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
    で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
    で表される化合物又はその塩。
  2. 前記式（１）において、リンカーＬがウレタン結合を含む請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 前記式（１）において、リンカーＬが、下記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）

    （式中、Ｘ１はアルキル基を示す。）
    のいずれかで表されるリンカーである請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 前記式（１）において、基Ａが、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  5. 前記式（１）において、基Ａが、２−位及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基である請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. 前記式（１）において、環Ｂが、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族複素環である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  7. 前記式（１）において、環Ｂが、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、及びキノリン環から選択された一種の芳香族複素環である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  8. 前記式（１）において、環Ｂが、チアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  9. 前記式（１）において、環Ｃが、置換基を有する単環式アレーン環、置換基を有していてもよい縮合アレーン環、及び置換基を有していてもよい単環式又は縮合複素環から選択された一種である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  10. 前記式（１）において、環Ｃが下記式（４−ａ）〜（４−ｃ）

    ［式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚ２はアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｎ、Ｃ、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。］
    のいずれかである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  11. 下記式（６−ａ）〜（６−ｃ）
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；環Ｂはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、環Ｂはアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく；Ｌは前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）から選択された一種のリンカーを示し；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１はＮ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２はＮ、Ｏ、又はＮＨを示し；環Ｃ２、環Ｃ３、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは前記に同じ。］
    のいずれかで表される化合物又はその塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物。
  13. 下記式（１）

    ［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
    但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
    （ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有している。］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤。
  14. 請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤。
  15. 下記式（１）

    ［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。
    但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
    （ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
    （ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）

    （式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
    で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤。
  16. 細胞増殖性疾患が、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症及び炎症から選択された少なくとも一種である請求項１５記載の予防及び／又は治療剤。
JP2012522712A 2010-07-02 2011-07-01 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤 Active JP5944823B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010152533 2010-07-02
JP2010152533 2010-07-02
PCT/JP2011/065148 WO2012002527A1 (ja) 2010-07-02 2011-07-01 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2012002527A1 true JPWO2012002527A1 (ja) 2013-08-29
JP5944823B2 JP5944823B2 (ja) 2016-07-05

Family

ID=45402229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012522712A Active JP5944823B2 (ja) 2010-07-02 2011-07-01 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9200008B2 (ja)
EP (1) EP2594555B1 (ja)
JP (1) JP5944823B2 (ja)
KR (1) KR101844615B1 (ja)
CN (2) CN105753858B (ja)
CA (1) CA2804225C (ja)
WO (1) WO2012002527A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
CN103922999B (zh) * 2013-01-16 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物
CN104030977B (zh) * 2013-03-07 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN103275065A (zh) * 2013-05-30 2013-09-04 上海同昌生物医药科技有限公司 一种新的生产达比加群酯的方法
WO2016000230A1 (zh) * 2014-07-03 2016-01-07 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物
SG10201912959QA (en) 2015-10-21 2020-02-27 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
ES2917377T3 (es) * 2016-12-22 2022-07-08 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de benzimidazol, procedimientos de preparación y utilizaciones de los mismos
JP7334118B2 (ja) 2017-03-31 2023-08-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 節足動物を防除するための三環式カルボキサミド類
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
CN107445899A (zh) * 2017-07-19 2017-12-08 枣庄学院 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法
EP3778869A4 (en) * 2018-03-30 2021-12-08 Kyoto University CARDIOMYOCYTE MATURATION PROMOTER
CN108727294B (zh) * 2018-06-19 2022-03-01 浙江工业大学 一种含噻唑环的类二苯乙烯化合物及其合成方法和应用
SG11202111221YA (en) * 2019-03-13 2021-11-29 St Jude Childrens Res Hospital Inc Small molecules that bind cyclin-dependent kinase inhibitor 1b (p27kip1)
CN113680385B (zh) * 2021-08-23 2023-05-23 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 氮杂环卡宾-硫脲双功能团催化剂及其制备方法和应用
CN113680386B (zh) * 2021-08-23 2023-08-11 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法
CN113731488B (zh) * 2021-08-23 2023-08-04 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 氮杂环卡宾-脲双功能催化剂及其制备方法
CN114524804A (zh) * 2022-03-01 2022-05-24 广西大学 一种2-氨基-3-卤代吲哚衍生物的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR015514A1 (es) * 1998-02-10 2001-05-02 Novartis Ag Compuesto de amida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
TWI245763B (en) * 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
DE60137405D1 (de) * 2000-02-18 2009-03-05 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Isoxazol- und thiazolverbindungen und ihre verwendung als medikamente
US7037936B2 (en) * 2002-06-17 2006-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc. Compounds useful for the treatment of cancer, compositions thereof and methods therewith
GB0317127D0 (en) * 2003-07-22 2003-08-27 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
JP4692281B2 (ja) 2003-08-05 2011-06-01 味の素株式会社 新規アゾール化合物
US20050148643A1 (en) * 2003-08-19 2005-07-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compositions and methods fo rmodulating the activity of the CHK1 enzyme
JP2008518964A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 癌と、血管新生機能に関連する疾患との治療用新規化合物
WO2007008926A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
GB0704394D0 (en) * 2007-03-07 2007-04-11 Senexis Ltd Compounds
WO2008121877A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Institute For Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
JP2011513206A (ja) * 2008-01-04 2011-04-28 バイオトロフィックス，インコーポレーテッド 増強された非共有的受容体結合のための方法および組成物
WO2010134082A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Proteologics Ltd Chromenone derivatives for treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2804225C (en) 2018-05-01
US20130079306A1 (en) 2013-03-28
US9200008B2 (en) 2015-12-01
KR101844615B1 (ko) 2018-05-14
CN102985405B (zh) 2016-07-06
CN105753858B (zh) 2019-04-30
JP5944823B2 (ja) 2016-07-05
CN105753858A (zh) 2016-07-13
EP2594555A1 (en) 2013-05-22
CN102985405A (zh) 2013-03-20
KR20130041115A (ko) 2013-04-24
EP2594555B1 (en) 2018-03-07
EP2594555A4 (en) 2013-11-27
CA2804225A1 (en) 2012-01-05
WO2012002527A1 (ja) 2012-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5944823B2 (ja) 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤
ES2753966T3 (es) Inhibidores de replicación viral
KR101730665B1 (ko) 피리다지논 화합물
ES2274302T3 (es) Benzimidazoles y benzotiazoles como inhibidores de la map quinasa.
CA2631732C (en) Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
JP5800814B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
KR101559597B1 (ko) ５―원 헤테로시클릭 화합물
ES2549005T3 (es) Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
TW201134824A (en) Novel substituted bicyclic triazole derivatives as gamma secretase modulators
EP2526090A2 (en) New anti-malarial agents
TW200823227A (en) 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US20120142732A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
JPWO2010007943A1 (ja) 含窒素複素環化合物
JP2009149694A (ja) 少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のＣｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤を含有する製品
JP2010500334A5 (ja)
BR112020010534A2 (pt) derivados de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de histona desacetilase 6
JP2017226661A (ja) 脆弱ｘ症候群、パーキンソン病又は逆流性疾患の治療に有用なジアゼピノン誘導体
US20230014137A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonist activity and pharmaceutical use thereof
Uchida et al. Heterocyclic compound and p27Kip1 degradation inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140619

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150903

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160426

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160524

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160526

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5944823

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250