CN103958475A - 杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途 - Google Patents

杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，

Description

杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途
发明领域
本发明涉及具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，
其可用于治疗、减轻或预防病毒疾病。此外，公开了特定的组合疗法。
发明背景
近年来，由流感病毒引起的对全世界公众健康的严重危险已通过以下突显：首先，持续地向人传递低剂量的高致病性禽H5N1菌株(所感染的人的死亡率为63％，http:／／www.who.int／csr／disease／avian_influenza／en／)以及其次，在2009年出乎意料地出现一种新型流行性菌株A／H1N1，其已快速在全世界扩散（http:／／www.who.int／csr／disease／swineflu／en／)。尽管新菌株是高度传染性的，但是目前仅仅通常导致轻微病状，但是这种病毒未来的进化是不可预测的。在更严重得多但高度可能的情形下，H5N1可能更容易在人之间传递，或新A／H1N1可能更致命且可能已经携带赋予Tamiflu耐药性的单个点突变(Neumann等人，Nature，2009(18；459(7249)931-939)，因为很多季节性H1N1菌株最近已出现这种情况(Dharan等人，TheJournal of the American Medical Association，2009年3月11日；301(10)，1034-1041；Moscona等人，The New England Journal of Medicine，2009年(3月5日；360(10)第953-956页)。在这种情况下，生产和部署疫苗的延迟(在相对有利的A／H1N1例子中为～6个月，但对于H5N1这个问题仍未解决)可能在人生命和社会混乱中的代价极其昂贵。
人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例，以及为了对抗病毒耐药性的问题，对抗流感药物需要更广泛的选择。因此，新抗流感药物的开发已再次成为高优先级，而在抗神经氨酸酶药物成为可用时已被主要药物公司基本上放弃。
用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定(Von Itzstein，M.等人，(1993)，Nature，363，第418-423页)直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生。随后这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物已被研发成抗流感药物扎那米韦(Glaxo)和奥司他韦(Roche)，它们目前已被很多国家储备为防御可能大流行的第一道防线。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可选地，其它抗流感化合物如金刚烷胺和金刚烷乙胺靶向病毒膜中的离子通道蛋白即M2蛋白，干扰细胞内病毒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用(Magden，J.等人，(2005)，Appl.Microbiol.Biotechnol.，66，第612-621页)。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治疗流感和其他病毒感染(Eriksson，B.等人，(1977)，Antimicrob.Agents Chemother.，11，第946-951页)。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准(Furuta等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，2005，第981-986页)。显然，需要新抗病毒化合物，优选为针对不同靶标的化合物。
流感病毒以及索戈托病毒属(Thogotovirus)属于正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)家族，其与布尼亚病毒科(Bunyaviridae)家族(包括汉坦病毒属(Hantavirus)、内罗病毒属(Nairovirus)、正布尼亚病毒属(Orthobunyavirus)和白蛉病毒属(Phlebovirus))是负链RNA病毒。它们的基因组是分段的，且存在于包括RNA依赖性RNA聚合酶的核糖核蛋白颗粒中，所述RNA依赖性RNA聚合酶(i)将最初的单链病毒体RNA(vRNA)拷贝至病毒mRNA以及(ii)复制vRNA。该酶(一种由亚基PA、PB1和PB2组成的三聚复合体)对于病毒的生存期而言是关键的，因为其负责病毒RNA的复制和转录。在先前工作中，已鉴定和确定聚合酶的两个关键结构域-PB2亚基中的mRNA帽-结合结构域(Guilligay等人，Nature Structural&Molecular Biology 2008；May；15(5)：500-506)和PA亚基中的核酸内切酶-活性位点(Dias等人，Nature 2009，458，914-918)的原子结构。这两个位点对于转录的独特帽-攫取(帽-snatching)模式而言是关键的，所述模式被流感病毒用于产生病毒mRNA。对于病毒mRNA的产生，聚合酶利用所谓的“帽-攫取”机理(Plotch，S.J.等人，(1981)，Cell，23，第847-858页；Kukkonen，S.K.等人(2005)，Arch.Virol.，150，第533-556页；Leahy，M.B.等人，(2005)，J.Virol.，71，第8347-8351页；Noah，D.L.等人，(2005)，Adv.Virus Res.，65，第121-145页)。5′帽(也称为RNA帽、RNA 7-甲基鸟苷帽或RNA m7G帽)是修饰的鸟嘌呤核苷酸，已加入至信使RNA的5′端。5′帽由末端7-甲基鸟苷残基组成，其通过′-5′-三磷酸键连接至第一转录的核苷酸。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5’RNA帽结合且切割RNA帽与10至15个核苷酸的延伸。然后加帽的RNA片段充当合成病毒mRNA的引物。
聚合酶复合体看似为适当的抗病毒药物靶标，因为其对于合成病毒mRNA和病毒复制是至关重要的，并且含有数个功能活性位点，其与在宿主细胞蛋白中发现的功能活性位点可能显著不同(Magden，J.等人，(2005)，Appl.Microbiol.Biotechnol.，66，第612-621页)。因此，例如，已尝试通过与PB1内PA-结合结构域类似的25-氨基酸肽干扰聚合酶亚基的装配(Ghanem，A.等人，(2007)，J.Virol.，81，第7801-7804页)。此外，已经靶向聚合酶的核酸内切酶活性并且一系列4-取代的2，4-二氧代丁酸化合物已被鉴定为流感病毒中这种活性的选择性抑制剂(Tomassini，J.等人，(1994)，Antimicrob.Agents Chemother.，38，第2827-2837页)。此外，氟他胺，在真菌物种Delitschia confertaspora的提取物中鉴定到的取代的2，6-二酮哌嗪，已显示抑制流感病毒的核酸内切酶(Tomassini，J.等人，(1996)，Antimicrob.Agents Chemother.，40，第1189-1193页)。此外，已尝试通过核苷类似物如2'-脱氧-2，-氟鸟苷干扰病毒转录(Tisdale，M.等人，(1995)，Antimicrob.Agents Chemother.，39，第2454-2458页)。
Cianci等人已研究某些N-异羟肟酸和N-羟基二酰亚胺化合物用于抑制流感病毒聚合酶的适合性(Cianci C.等人，(1996)Antiviral Chem.&Chemotherapy(1996)7(6)第353-360页)。Cianci等人描述了在发现抗病毒化合物的努力中筛选专利化学集合。一种化合物BMY-26270被鉴定为流感病毒的加帽RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂。该化合物的抑制活性归因于对流感聚合酶的核酸内切酶切割功能的效应，所述流感聚合酶是在不了解病毒核酸内切酶活性位点的位置和结构的情况下，分别对整个RNP和病毒裂解产物进行分析的。基于它们的结果，Cianci等人得出结论，特定的酚式羟基和异羟肟酸部分是聚合酶-抑制性药效团的必要元素。Cianci等人进一步得出结论，在等效活性吡啶同系物的情况下修改或删除任一种这些元素导致化合物的失活。
本发明的目的是为了进一步鉴定对抗病毒疾病有效且具有改善的药理学性质的化合物。
发明概述
因此，在第一实施方案中，本发明提供具有通式I的化合物。
应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语“具有通式I的化合物”包括药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或其混合物。
本发明的另一实施方案涉及包含具有通式I的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体的药物组合物。
具有通式I的化合物可用于治疗、减轻或预防病毒疾病。
发明详述
在下文详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所述的具体方法、方案和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不意在限制仅由所附权利要求所限定的本发明的范围。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
优选地，本文所用的术语如“A multilingual glossary ofbiotechnological terms：(IUPAC Recommendations)”，Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.和，H.编辑(1995)，Helvetica Chimica Acta、CH-4010Basel，Switzerland)中所述进行定义。
在本说明书及下面权利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”及其变化形式例如“包括”和“含有”应理解为表示包含所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但是不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。在下列段落中，详细定义本发明的不同方面。除非另有相反指示，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
在本说明书文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每个文件(包括所有专利、专利申请、科技文献、制造商说明、说明书等)都通过引用整体并入本文。本文中的任何内容均不应解释为认可本发明不能由于在先发明而早于这些公开内容。
定义
术语“烷基”是指饱和直链或支链碳链。
术语“环烷基”表示“烷基”的环状形式。术语“环烷基”也意指包括其双环、三环和多环形式。除非另有指明，否则环烷基可具有5至12个碳原子。
“Hal”表示F、Cl、Br和I。
术语“芳基”优选地是指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族双环系统或含有14个碳原子的芳族三环系统。实例为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
术语“5-或6-元杂环”或“5-或6-元杂环”包括任何五或六-元环，其中环中的至少一个碳原子已被1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)相同或不同杂原子替换，由此杂原子选自O、N和S。术语“杂环”还包括杂芳基环。实例包括吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、噁唑烷、噁唑、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
术语“5-至10-元单-或双环杂环”包括含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任何单-或双环系统。在优选的实施方案中，5-至10-元单-或双环杂环为
术语“杂芳基”优选地是指五或六-元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已被1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)相同或不同杂原子替换，由此杂原子选自O、N和S。上面给出杂芳基的实例。
术语“杂环基”包括任何五或六-元环，其中环中的至少一个碳原子已被1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)相同或不同杂原子替换，由此杂原子选自O、N和S。术语“杂环基”还包括杂芳基环。实例包括吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、噁唑烷、噁唑、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
术语“碳环”或“碳环的”包括任何五或六-元环，其环中不包括杂原子。术语“碳环”还包括芳基环。
如果化合物或部分被称为“任选取代的”，那么其可在每种情况下包括1或多个所示取代基，由此取代基可以是相同或不同的。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐。适合的药学上可接受的盐包括可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成盐，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙或镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡阴离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子)。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、二酒石酸盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐／embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、十一烷酸盐、戊酸盐等(参见例如，S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，66，第1-19页(1977))。
当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可含有溶剂分子。溶剂通常为药学上可接受的溶剂并且尤其包括水(水合物)或有机溶剂。可能的溶剂化物的实例包括乙醇合物和异丙醇合物。
本发明的化合物也可以前药即在体内代谢为活性代谢物的化合物形式提供。
具有通式I的化合物
本发明提供具有通式I的化合物。
在随附权利要求中引用某些附带条件。应理解，任何附带条件中包括的任何化合物，可单独的或与其他化合物组合，从一个或多个具有不同范畴的独立权利要求中排除，即使其在该范畴的独立权利要求中当前未被具体放弃。还应理解，具体放弃(disclaimer)包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的形式的化合物。
本发明提供具有通式I的化合物，其中下列定义适用。
R1选自-H、-C1-6烷基、-(C3-7环烷基)和-CH2-(C3-7环烷基)。优选地，R1选自-H和-C1-6烷基。甚至更优选地，R1是-H。
R2选自-H、-C1-6烷基、-Hal、-(C3-7环烷基)、-CH2-(C3-7环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)和-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)。优选地，R2选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)。甚至更优选地，R2选自—H、-C1—6烷基、-苯基，其中R2为-H是最优选的。关于R2，未特别地限定杂环但其优选为哌啶或吡咯烷。
任选取代的芳基和任选取代的杂环的一个或多个取代基独立地选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7。取代基的优选实例选自-C1-4烷基。
R3选自-H；
-C1-6烷基；
-(CH2)n-NR6R8(关于该取代基n优选为0或1，更优选为0)；且
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)。杂环可以是任何碳环或杂环但优选为苯基、哌啶、吗啉、或哌嗪。
碳环或杂环的取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、-SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R11、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环(关于碳环或杂环的取代基，作为取代基的杂环优选为吡咯烷、哌啶或二氧戊环)。
在优选的实施方案中，R3选自-H；
-C1-6烷基；
-NR6-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基优选选自-Hal和-CF3；
-(任选取代的芳基)，其中所述取代基优选选自Hal、-NR9R10、-C(O)-O-R11；且
-(任选取代的5-或6-元杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基优选选自-Hal、-NR9R10、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环如吡咯烷、哌啶或二氧戊环。
在一个实施方案中R1和R2合在一起可形成苯基环。
在替代实施方案中R2和R3合在一起可形成苯基环。
R4是-H。
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，优选地，R5选自-H或-(CH2)-(任选取代的苯基)，甚至更优选地，R5是-H。在R5的定义中n为0、1、2或3，优选地，n为0或1，更优选为n为1。关于R5，取代基选自-Hal和-C1-4烷基。
在替代实施方案中，R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、-OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代。
R6选自-H和-C1-4烷基且例如为-H。
R7选自-H和-C1-4烷基。
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)(优选杂环为哌啶或吡咯烷)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-(CH2)n-芳基。在优选的选项中，R8可以是-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中n优选为0或1，更优选为1。
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11。
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11。
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基。
每个m为0或1。
每个n独立地为0、1、2或3。
本发明的化合物可以以药物组合物形式施用至患者，所述药物组合物可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
本发明的化合物可通过各种熟知途径施用，包括口服、直肠、胃内、颅内和胃肠外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、皮内、皮下和类似施用途径。特别优选口服、鼻内和胃肠外施用。根据施用途径需要不同的药物制剂，并且它们中的一些可需要将保护性包衣施加至药物制剂以预防本发明化合物在例如消化道中的降解。
因此，优选地将本发明化合物配制成糖浆、输注或注射溶液、喷雾剂、片剂、胶囊、囊片、锭剂、脂质体、栓剂、硬膏剂、护创膏布(band-aid)、延迟胶囊(retard capsule)、粉末或缓释制剂。优选地，稀释剂是水、缓冲液、缓冲盐溶液、或盐溶液并且载体优选选自可可脂和vitebesole。
特别优选的用于施用本发明化合物的药物形式是适于可注射使用的形式并且包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，最终溶液或分散液形式必须是无菌的且是流体的。典型地，此类溶液或分散液将包括溶剂或分散介质，含有例如水-缓冲的水溶液例如生物可相容的缓冲液、乙醇、多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物、表面活性剂或植物油。也可将本发明化合物配制成脂质体，特别是用于胃肠外施用。脂质体提供(如果与游离药物相比)循环中增加的半衰期和所包封药物的甚至更延长的释放的优势。
输注或注射溶液的灭菌可通过多种领域公认的技术完成，所述技术包括但不限于添加防腐剂如抗菌剂或抗真菌剂例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。此外，可将等渗剂如糖或盐、特别是氯化钠掺入输注或注射溶液中。
含有一种或数种本发明化合物的无菌可注射溶液的制备通过将所需量的相应化合物掺入根据需要具有各种上文列举成分的适合溶剂中、随后灭菌来完成。为了获得无菌粉末，必要时将上述溶液真空干燥或冷冻干燥。优选的本发明的稀释剂是水、生理上可接受的缓冲剂、生理上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。可与本发明化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下列非限制列表：
a)粘合剂，如乳糖、甘露醇、结晶山梨糖醇、二碱式磷酸盐、磷酸钙、糖、微晶纤维素、羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
b)润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰富马酸钠，
c)崩解剂，如淀粉、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、糖、膨润土、藻酸、羧基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
在一个实施方案中，制剂用于口服施用并且制剂包含一种或多种或所有下列成分：预胶化淀粉、滑石、聚维酮K 30、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨糖醇、枸橼酸单钠、黄原胶、二氧化钛、调味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
如果在优选的实施方案中鼻内施用本发明化合物，那么其可借助于使用适合的推进剂以干粉吸入剂或气溶胶喷雾剂形式从加压容器、泵、喷雾器或喷洒器施用，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM)、二氧化碳、或另一种适合的气体。加压容器、泵、喷雾器或喷洒器可含有本发明化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可额外含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。
其他适合的赋形剂可在由American Pharmaceutical Association出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到，该文献通过引用并入本文。
应理解，根据病症的严重程度和可用一种本发明化合物治疗的具体类型、以及各个待治疗患者例如患者的一般健康状态等，需要不同剂量的各个化合物以引发治疗性或预防性效应。对适当剂量的确定在主治医师的判断力范围内。设想本发明的治疗性或预防性使用中本发明化合物的剂量应在约0.1mg至约1g活性成分(即本发明化合物)／kg体重的范围内。但是，在本发明的优选用途中，向需要其的对象施用范围为1.0至500mg/kg体重、优选范围为1至200mg／kg体重的量的本发明化合物。用本发明化合物治疗的持续时间将根据待治疗疾病的严重程度以及每个单独个体患者的状况和特异体质性响应而不同。在预防性或治疗性用途的一个优选实施方案中，每天向成人口服施用100mg至200mg的化合物，取决于疾病的严重程度和/或暴露于疾病媒介物的程度。
如本领域已知，药学有效量的给定组合物还将取决于施用途径。一般而言，如果施用经由胃肠道，例如通过栓剂、直肠或通过胃内探头，则所需量较高，而如果施用途径为胃肠外例如静脉内，则所需量较低。典型地，如果采用直肠或胃内施用，则将施用50mg至1g/kg体重、优选100mg至500mg／kg体重范围内的本发明化合物，而如果采用胃肠外施用，则施用范围为10至100mg／kg体重。
如果已知人处于患上可用本发明化合物治疗的疾病的危险，那么生物活性血清或根据本发明的药物组合物的预防性施用是可能的。在这些情况下，优选每天以上文概述的优选和特别优选的剂量施用各个本发明化合物。优选地，每天一次0.1mg至1g/kg体重，优选地10至200mg/kg体重。可继续这种施用直至患上各个病毒病症的危险已减少。但是，在大多数情况下，一旦已诊断出疾病／病症，就将施用本发明化合物。在这些情况下，优选每天施用第一剂量的本发明化合物一次、两次、三次或四次。
本发明的化合物特别可用于治疗、减轻或预防病毒疾病。未特别地限定疾病疾病的类型。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由痘病毒科(Poxviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、细小病毒科(Parvoviridae)、嗜肝病毒科(Hepadnaviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、呼肠病毒科(Reoviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、正粘液病毒科、布尼亚病毒科、砂粒病毒科(Arenaviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、细小RNA病毒科(Picornaviridae)、肝炎病毒科(Hepeviridae)、嵌杯病毒科(Caliciviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、δ病毒属(Deltavirus)、博尔纳病毒科(Bornaviridae)和阮病毒(prion)引起的病毒疾病。优选由疱疹病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘液病毒科、布尼亚病毒科、砂粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起的病毒疾病，更优选由正粘液病毒科引起的病毒疾病。
在下表中给出各种病毒的实例。
优选地，采用本发明化合物治疗流感。在本发明内，术语“流感”包括A型、B型、C型流感、鲑传贫病毒属(isavirus)和索戈托病毒属并且还包括禽流感和猪流感。未特别限定待治疗的对象并且其可以是任何脊椎动物，如鸟类和哺乳动物(包括人类)。
不希望受理论限制，认为本发明的化合物能够抑制核酸内切酶活性，特别是流感病毒的核酸内切酶活性。更具体地讲，认为它们直接干扰流感PA蛋白的N-末端部分，其呈现核酸内切酶活性。但是，化合物至细胞的递送可代表一个问题，取决于例如化合物的溶解度或其跨过细胞膜的能力。本发明不仅显示所要求保护的化合物具有体外聚合酶抑制活性，而且具有体内抗病毒活性。
具有式I的化合物的体外聚合酶抑制活性的可能量度为本文公开的FRET核酸内切酶活性测定。优选地，在FRET测定中化合物在25μM时表现出至少约50％的减少％。在该上下文中，减少％为经化合物处理的样品的底物切割的初始反应速度(v0)相比于未经处理样品的减少％。优选地，化合物在FRET测定中表现出至少约40μM、更优选至少约20μM的IC50。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力的量度，并且在范围为最大100μM至至少2nM的给定浓度系列中由初始反应速度(v0)计算。
具有式I或II的化合物的体内抗病毒活性的可能量度是本文公开的CPE测定。优选地，化合物在50μM时表现出至少约30％的减少％。在这一点上，在用化合物处理后病毒介导的细胞病变效应(CPE)的减少如下计算：使用基于ATP的细胞活力测定(Promega)确定经感染处理的和未经感染处理的细胞的细胞活力。从经感染处理的样品的响应(RLU)扣除未经感染处理样品的以相对荧光单位(RLU)计的响应，然后对相应的未感染样品的活力进行标准化，产生CPE减少％。优选地，在CPE测定中化合物表现出至少约45μM、更优选至少约10μM的IC50。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力的量度并且在范围为最大100μM至至少100nM的给定浓度系列中由RLU响应计算。
具有式II的化合物的体外聚合酶抑制活性的可能量度是本文公开的Biacore结合测定。Biacore系统是基于称为表面等离子体共振(SPR)的光学现象。这种技术是用于测量材料在平面金属表面如金或银上的吸收的基础。SPR被用作一种在无标记环境中实时测量生物分子相互作用的强大技术。将一种反应物固定至传感器表面，但是另一种反应物在溶液中是自由的并且通过表面。以任意单位测量缔合和解离并且在称为传感图的图表中展示。
根据制造商方案，将禽H5N1流感病毒的PB2帽结合结构域(CBD)通过胺偶联固定在CM7传感器芯片(GE Healthcare)的表面上。将蛋白质于10mM磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中稀释。使用HBS-EP缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005％表面活性剂p20)作为用于固定的运行缓冲液。使用30μg／ml的蛋白质浓度和12min的接触时间，达到约8000 RU(相对响应单位)的固定化水平。
对于化合物筛选，使用含有10mM TRIS、3mM EDTA、150mM NaCl、0.005％表面活性剂p20(GE Healthcare／Biacore)、1mM DTT、0.5％的DMSO运行缓冲液。将每种化合物的2mM DMSO储备液于1.005X不含DMSO的样品缓冲液(1.005X TRIS／EDTA／NaCl／p20／DTT；由10X储备液稀释)中稀释，以达到10μM的最终化合物浓度和0.5％DMSO。m7GTP(Sigma Aldrich)和SAV-7160以各自4 mM和10μM的浓度
用作参照和芯片稳定性对照。制备每种参照化合物的储备液并将等份试样在-20℃贮存。在该上下文中，RU是化合物与PB2-CBD结合的量度并且一般与SAV-7160以RU计的结合相比较进行评估。
对于缓冲液，通过从活性流动池Fc2减去针对参照流动池Fc1获得的响应、产生化合物与配体的相对响应单位(RU)来解释体效应(基质)，所述相对响应单位反映了化合物与配体的结合。缓冲液中的有机溶剂如DMSO导致高体效应，这由于配体固定化而在参照流动池和活性流动池不同。为了解释这些差异，建立校准曲线。测量缓冲液中范围为0.1％至1.5％的八个DMSO浓度并且通过将Fc2-Fc1对Fc1作图来计算线性校准曲线。然后通过相应的Fc2-Fc1差异和由校准曲线上的各个Fc1信号给出的溶剂因子来校正每个样品的相对响应。为了解释化合物的不同大小，将经缓冲液和溶剂校正的响应单位对分子量进行标准化。
通过在浓度范围为200μM至1nM内测量分析物与配体的结合亲合力来确定亲合常数(KD值)。KD值为50％的结合位点饱和时的浓度并且使用线性曲线拟合模型来计算。
在Biacore测定中，化合物与固定化PB2-CBD的结合(RU）优选为至多15 RU，更优选为至多7.5 RU。亲合常数(KD)优选为至多50μM，更优选至多10μM。
具有通式I的化合物可与一种或多种其他药物组合使用。未特别限定其他药物的类型并且其将取决于待治疗的病症。优选地，其他药物为另一种可用于治疗、减轻或预防病毒疾病的药物，更优选为另一种可用于治疗、减轻或预防流感的药物。
将下列药物组合被认为特别适合：
(i)核酸内切酶和帽结合抑制剂的组合(特别地靶向流感)。未特别限定核酸内切酶抑制剂，并且其可以是任何核酸内切酶抑制剂，特别地任何病毒核酸内切酶抑制剂。优选的核酸内切酶抑制剂是具有通式(I)的那些。
未特别限定帽结合抑制剂，并且其可以是任何帽结合抑制剂，特别地任何病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是具有通式(II)的那些和／或在WO2011／000566中公开的化合物，其完整公开内容通过引用并入。特别地，关于根据WO2011/000566的化合物的通式的描述，各个取代基的优选实施方案以及化合物的医疗用途和优点通过引用并入本文。
WO2011／000566的化合物具有通式(XXI)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体；
其中
Y和Z中的一个是-XR12而另一个是R10′；
R10、R10′和R10″各自独立地选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)nC(O)OH、-(CH2)nC(O)OR16、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR16、-CF3、  -(CH2)n-环烷基、  -(CH2)nC(O)NH2、  -(CH2)nC(O)NHR16、-(CH2)nC(O)NR16R17、-(CH2)nS(O)2NH2、-(CH2)nS(O)2NHR16、-(CH2)nS(O)2NR16R17、-(CH2)nS(O)2R16、卤素、-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHR16和-(CH2)nNR16R17；任选被取代；
R11选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环烷基和-(CH2)n-杂芳基；任选被取代；
X选自CH2、C(O)、C(S)、CH(OH)、CH(OR16)、S(O)2、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2—N(R16)-、—N(H)-S(O)2-、—N(R16)-S(O)2-、C(=NH)、C(=N-R16)、CH(NH2)、CH(NHR16)、CH(NR16R17)、-C(O)—N(H)-、-C(O)—N(R16)-、—N(H)-C(O)-、—N(R16)-C(O)-、N(H)、N（-R16)和0；
R12选自C1-C6-烷基、-CF3、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、-(CH2)n-芳基、—NR16R17和-(CH2)n-杂芳基；任选被取代；
R16和R17独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-芳基、-CF3、-C(O)R18和-S(O)2R18；任选被取代；
R18独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CH2)n-环烷基和-CF3；任选被取代；且
n在每种情况下选自0、1和2。
在WO2011／000566的上下文中，术语“任选取代的”在每种情况下是指1至10个取代基、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基，其在每种情况下优选地独立选自卤素、特别是F、Cl、Br或I；-NO2、-CN、-OR′、-NR′R″、-(CO)OR′、-(CO)OR′″、-(CO)NR′R″、-NR′COR″″、-NR′COR′、-NR″CONR′R″、-NR″SO2A、-COR′″；-SO2NR′R″、-OOCR′″、-CR′″R″″OH、-R′″OH、=O和-E；
R′和R″各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、-OE、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基或一起形成杂芳基或杂环烷基；任选被取代；
R′″和R″″各自独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基和-NR′R″；且
E选自烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环烷基、脂族系统、芳基和杂芳基；任选被取代。
对两类获批的流感抗病毒剂（M2离子通道抑制剂(金刚烷类)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦))的广泛耐药性存在于两种流行性和季节性病毒中，使得这些药物在治疗方式中具有边际效用。对于M2离子通道抑制剂，病毒耐药性自2003以来已增加，并且对于季节性流感A）H3N2，金刚烷类目前被视为无效的。实质上所有2009 H1N1和季节性H3N2菌株对金刚烷类(金刚烷乙胺和金刚烷胺)有耐药性，且大多数季节性H1N1菌株对奥司他韦(最广泛使用的神经氨酸酶抑制剂(NAI）)有耐药性。对于奥司他韦，WHO报道在流感季节2007/2008年、以及南半球2008的第二和第三季度中开始的流感A/H1N1耐药性的大幅出现。2008的第四季度(北半球)公布了甚至更严重的数量，其中95％的所有测试分离株揭示没有奥司他韦敏感性。考虑到目前大多数国家政府已储备奥司他韦作为其流感大流行防备计划的部分这一事实，所以明显的是，对新的有效药物的要求明显增加。为了解决对更有效疗法的需要，已开始进行使用具有不同作用机制的抗病毒药物的两种或甚至三种组合的初步研究。体外和体内分析组合的金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂，发现其以高度协同的方式起作用。但是，已知对于这两种类型的抗病毒剂而言，耐药性病毒出现相当快速且这个问题未能通过组合这些确定的抗病毒药物得以解决。
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。这两种靶标位于聚合酶复合体的不同亚基内并由此代表独特的药物靶标。由于所谓的对于病毒转录而言是强制性的“帽-攫取”机理需要这两种功能这一事实，期望这两种功能的并发抑制以高度协同的方式起作用。这种高效药物组合将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。
这两个活性位点由所有A型流感菌株(例如禽类和人类)中的相同残基组成，并因此这种高度的序列保守性证实这些靶标不可能触发快速耐药性病毒产生的看法。因此，单独的和组合的核酸内切酶和帽-结合抑制剂是对抗季节性和流行性流感(与病毒菌株无关)的理想候选药物。
核酸内切酶抑制剂和帽-结合抑制剂的组合或靶向核酸内切酶活性位点和帽-结合结构域两者的双重特异性聚合酶抑制剂，对耐金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的病毒菌株是有效的，而且将耐药性产生的低敏感性的优点与抗多种病毒菌株的活性相组合。
(ii)不同抗病毒靶标(特别地靶向流感)的抑制剂的组合，其关注与(优选流感)聚合酶抑制剂的组合，作为双重或多重组合疗法。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶转录活性的新型药物。抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同抗病毒靶标的抑制剂的组合以高度协同的方式起作用。这是基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组合将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
通常，选自第一组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物与选自第二组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。
可用于这种类型的组合疗法的第一组的聚合酶抑制剂包括但不限于下文所述的具有通式(I)的化合物、上文所述的具有通式(II)的化合物和／或WO20 11／000566中公开的化合物。
可用于这种类型的组合疗法的第二组的聚合酶抑制剂包括但不限于WO 2010／110231、WO 2010／110409、WO 2006／030807和US 5,475,109中公开的化合物和氟他胺及类似物、法匹拉韦(favipiravir)及类似物、表没食子儿茶素没食子酸酯及类似物、以及核苷类似物如利巴韦林。
(iii)聚合酶抑制剂与神经酰胺酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶标、尤其(例如病毒)神经氨酸酶的组合以高度协同的方式起作用。这是基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
通常，选自上文提及的第一组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种神经酰胺酶抑制剂组合。
未具体地限定神经氨酸酶抑制剂(特别地流感神经酰胺酶抑制剂)。实例包括扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦(peramivir)、KDN DANA、FANA和环戊烷衍生物。
(iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和胞质抗病毒靶标、尤其病毒M2离子通道的抑制剂的组合以高度协同的方式起作用。这是基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
通常，选自上文提及的第一组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种M2通道抑制剂组合。
未具体地限定M2通道抑制剂(特别地流感M2通道抑制剂)。实例包括金刚烷胺和金刚烷乙胺。
(v)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外靶标、尤其α葡糖苷酶的抑制剂的组合以高度协同的方式起作用。这是基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
通常，选自上文提及的第一组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种α葡糖苷酶抑制剂组合。
未具体地限定α葡糖苷酶抑制剂(特别地流感α葡糖苷酶抑制剂)。实例包括描述于Chang等人，Antiviral Research 201 1，89，26-34中的化合物。
(vi)聚合酶抑制剂与其他流感靶标配体的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、胞质或细胞核的抗病毒靶标的抑制剂的组合以高度协同的方式起作用。这是基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
通常，选自上文提及的第一组的聚合酶抑制剂的至少一种化合物与另一种流感靶标的至少一种配体组合。
未具体地限定另一种流感靶标的配体。实例包括对唾液酸酶融合蛋白起作用的化合物，例如Fludase(DAS18 1)、siRNA和硫代硫酸寡核苷酸、信号转导抑制剂(ErbB酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MAP激酶、PKCa介导的ERK信号传导激活以及干扰素(诱导剂)。
(vii)(优选流感)聚合酶抑制剂与用作使疾病症状最小化的佐剂(adjuvance)的化合物(抗生素、抗炎剂如COX抑制剂(例如COX-1／COX-2抑制剂、选择性COX-2抑制剂)、脂肪氧合酶抑制剂、EP配体(特别地EP4配体)、缓激肽配体和／或大麻素配体(例如CB2激动剂)的组合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和核酸内切酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。期望特定针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与用作使疾病症状最小化的佐剂的化合物的组合解决病毒感染的病因性和症候性病理后果。期望这种组合以协同作用的方式起作用，因为这些不同类型的药物表现出完全不同的作用机理和药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高效药物组将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特征。此外，对于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合，在(i)下描述的聚合酶抑制剂的优点占优势。
具有通式II的化合物
在下文中鉴定具有通式II的化合物，
应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语“具有通式II的化合物”包括药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或其混合物。
在本发明中，关于具有通式II的化合物适用下列定义。
Y是S。
R21选自-H、-C 1-6烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂环基、-(CH2)q-环烷基、-(CH2)p-OR25和-(CH2)p-NR25R26。优选地，R21是-H、-C1-6烷基、或-(CH2)p-OR25，在该实施方案的更优选方面R25是H。
R22选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)q-环烷基、-Hal、-CF3和-CN。优选地，R22是-H、-C1-6烷基或Hal(优选Hal=Cl)。
R23选自-芳基、-杂环基、-环烷基、-C(-R28)(-R29)-芳基、-C(-R28)(-R29)-杂环基和-C(-R28)(-R29)-环烷基。在优选的实施方案中，R23是-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，其中所述芳基和／或杂芳基可任选地被-个或多个取代基R27取代。更优选地，R23 是-苯基、-苄基或-吡啶基，其中所述一个或多个取代基R27独立地选自-Hal、-CF3、-CN、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)qNR25R26，其中R25和R26独立地选自H和-C1-6烷基。
R25选自-H、-C1-6烷基和-(CH2CH2O)rH。优选地，R25选自-H和-C1-6烷基。
R26选自-H和-C1-6烷基。
R27独立地选自-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-Hal、-CF3、-CN、-COOR25、-OR25、-(CH2)qNR25R26、-C(O)-NR25R26和-NR25-C(O)-C1-6烷基。优选地，R27独立地选自-Hal、-CF3、-CN、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基或-(CH2)qNR25R26，其中R25和R26独立地选自H和-C1-6烷基。
R28和R29独立地选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂环基、-(CH2)q-环烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-(CH2)q-芳基、-O-(CH2)q-杂环基和-O-(CH2)q-环烷基。优选R28和R29独立地选自-H和-C1-6烷基。
在替代实施方案中，R28和R29一起为=O、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
p为1至4。
q为0至4，优选地，q为0或1。
r为1至3。
在上述定义中，芳基、杂环基和／或环烷基可任选地一个或多个可以是相同或不同的取代基R27取代。
不希望受理论限制，认为具有通式II的化合物能够抑制宿主mRNA帽结构与帽-结合结构域(CBD)、特别是流感病毒的帽-结合结构域的结合。更具体地讲，认为它们直接干扰流感PB2蛋白的CBD。但是，化合物进入细胞的递送可出现问题，取决于例如化合物的溶解度或其跨越细胞膜的能力。本发明不仅显示所要求保护的化合物具有体外聚合酶抑制活性，而且具有体内抗病毒活性。
在不偏离本发明的范围下，各种修改和改变将对本领域技术人员而言是显而易见的。尽管已结合特定的优选实施方案描述本发明，但是应理解要求保护的本发明不应不适当地限于此类特定实施方案。事实上，本发明意欲包括对用于实施本发明的描述模式的各种修改，这些修改对相关领域技术人员是明显的。
下列实施例仅仅阐述本发明，不应理解为限制本发明的范围，而本发明的范围在任何情况下由随附权利要求所示。
实施例
FRET核酸内切酶活性测定
如Dias等人，Nature 2009；4月16日；458(7240)，914-918中所述，产生并纯化具有流感核酸内切酶活性的流感A病毒(IAV)PA-Nter片段(氨基酸1—209)。将该蛋白溶解于含有20mM Tris pH 8.0，100mM NaCl和10mM β-巯基乙醇的缓冲液中并在-20℃贮存等份试样。
用5′-FAM荧光团和3′-BHQ1淬灭剂的双重标记的20碱基RNA寡核苷酸用作通过PA-Nter的核酸内切酶活性切割的底物。对RNA底物的切割使荧光团从淬灭剂释放，导致荧光信号的增加。
将所有测定组分稀释于含有20mM Tris-HCl pH 8.0，100mM NaCl，1mM MnCl2，10mM MgCl2和10mM β-巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter的最终浓度为0.5μM和1.6μMRNA底物。将测试化合物溶解于DMSO中，通常以两种浓度或浓度系列进行测试，产生0.5％的最终的板孔DMSO浓度。在化合物在该浓度下不可溶的情况下，它们以最高可溶浓度进行测试。浓度为0.1μM的SAV-6004用作该测定的参照。
一式八份在白色384-孔微量滴定板(PerkinElmer)的孔中提供5μl每种化合物稀释液。在添加PA-Nter稀释液后，将板密封并在添加稀释于测定缓冲液中的1.6μM RNA底物之前于室温孵育30min。随后，在微板读数器(Synergy HT，Biotek)中在485nm激发和535nm发射波长下测量经切割RNA的递增荧光信号。在35的灵敏度下动力学读数间隔为35秒。使用在20min时间内的荧光信号数据来计算底物切割的初始速度(v0)。最终读数为经化合物处理的样品的v0相比于未经处理的样品的减少％。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面的效力的量度，并且在范围为最大100μM至至少2nM的给定浓度系列中由初始反应速度(v0)计算。细胞病变效应(CPE)测定
流感A病毒(IAV)获自American Tissue Culture Collection(A／Aichi／2／68(H3N2)；VR-547)。通过使病毒在Mardin-Darby犬肾(MDCK；ATCC CCL-34)细胞上繁殖来制备病毒储备液，并且病毒储备液的感染滴度通过Reed，L.J.和H.Muench.1938，Am.J.Hyg.27：493-497中所述的50％组织培养感染剂量(TCID50)分析来确定。
使用含有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素(所有来自PAA)的DMEM／Ham’s F-12(1∶1)培养基将MDCK细胞以2×104个细胞／孔接种于96孔板中。直到感染，将细胞在37℃、5.0％CO2下孵育5小时以在孔底部上形成～80％汇合单层。将每种测试化合物溶解于DMSO中，通常以25μM和250μM测试。在化合物在该浓度下不可溶的情况下，它们以最高可溶浓度进行测试。将化合物稀释于感染培养基(含有5μg／ml胰蛋白和1％抗生素的DMEM／Ham's F-12(1∶1))中以达到1％的最终板孔DMSO浓度。将病毒储备液稀释于感染培养基(含有5μg／ml胰蛋白、1％DMSO和1％抗生素的DMEM／Ham，s F-12(1∶1))中以达到0.05的理论感染复数(MOI)。
在去除培养基和利用PBS的一个洗涤步骤后，将病毒和化合物一起加入细胞中。在用于细胞毒性确定(即在不存在病毒感染的情况下)的孔中，不加入病毒悬液。相反，加入感染培养基。一式两份进行每个处理。在37℃、5％CO2下孵育48小时后，用显微镜观察每个孔的表观细胞毒性、沉淀形成或其他明显的异常。然后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)确定细胞活力。将上清液小心去除，将65μl复原试剂加入至每孔中，并在轻微振摇下于室温孵育15min。然后，将60μl溶液转移至不透明板并且使用Synergy HT板读数器(Biotek)测量发光(RLU)。
使用未经感染处理的细胞与经感染处理的细胞的相对细胞活力值来评价化合物的细胞毒性。在测试浓度下相对活力低于80％的物质被视为细胞毒性的且以较低浓度进行再测试。
在用化合物处理后病毒介导的细胞病变效应(CPE)的减少如下计算：从经感染处理的样品的响应(RLU)扣除未经感染处理的样品的响应(RLU)，然后对相应的未感染样品的活力进行标准化，产生CPE减少％。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力的量度，并且在范围为最大100μM至至少100nM的给定浓度系列中由RLU响应计算。
Biacore测定
根据制造商方案，将禽H5N1流感病毒的PB2帽结合结构域(CBD)通过胺偶联固定在CM7传感器芯片(GE Healthcare)的表面上。将蛋白质于10mM磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中稀释。使用HBS-EP缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005％表面活性剂p20)作为用于固定的运行缓冲液。使用30μg／ml的蛋白质浓度和12min的接触时间，获得约8000 RU(相对响应单位)的固定化水平。
对于化合物筛选，使用含有10mM TRIS、3 mM EDTA、150mM NaCl、0.005％表面活性剂p20(GE Healthcare／Biacore)、1mM DTT、0.5％DMSO的运行缓冲液。将每种化合物的2mM DMSO储备液于1.005X不含DMSO的样品缓冲液(1.005X TRIS／EDTA／NaCl／p20／DTT；由10X储备液稀释)中稀释，以达到10μM的最终化合物浓度和0.5％DMSO。m7GTP(SigmaAldrich)和SAV-7160以各自4mM和10μM的浓度用作参照和芯片稳定性对照。制备每种参照化合物的储备液并将等份试样在-20℃贮存。
对于缓冲液，通过从活性流动池Fc2减去针对参照流动池Fc1获得的响应、产生相对响应单位(RU)来解释体效应(基质)，所述相对响应单位反映了化合物与配体的结合。缓冲液中的有机溶剂如DMSO导致高的体效应，这由于配体固定化而在参照流动池和活性流动池不同。为了解释这些差异，建立校准曲线。测量缓冲液中范围为0.1％至1.5％的八个DMSO浓度，并通过将Fc2-Fc1对Fc1作图来计算线性校准曲线。然后通过相应的Fc2-Fc1差异和由校准曲线上各个Fc1信号给出的溶剂因子来校正每个样品的相对响应。为了解释化合物的不同大小，将经缓冲液和溶剂校正的响应单位对分子量进行标准化。
通过测量在范围为200μM至1nM的浓度范围内分析物与配体的结合亲合力，来确定亲合常数(KD值)。KD值为50％的结合位点饱和时的浓度，并使用线性曲线拟合模型来计算。
具有通式（I)的化合物
关键中间体I
O，N-二苄基羟胺盐酸盐
向O-苄基羟胺盐酸盐(1.2g，10mmol，1当量)在无水乙醇(16mL)中的悬液加入碳酸钾(1.5g，11mmol，1.1当量)和苯甲醛(1.0mL，10mmol，1当量)。将混合物在室温搅拌5h，然后倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物(3 x 50mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(21mL)中，冷却至0℃。在氩气下向该溶液滴加二甲基苯基硅烷(2.3mL，14.3mmol，1.4当量)和三氟乙酸(2.6mL，35.6mmol，3.5些量)。将反应混合物在室温搅拌16h。真空除去溶剂，将2N盐酸溶液(5mL加入至于二氯甲烷(5mL)中稀释的残余物。过滤沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到期望的化合物，为白色粉末(966mg，48％收率)。
关键中间体II
4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯
步骤1：
将草酰氯(6.7mL，76.8mmol，1.2当量)加入至4-氯-吡定-2-甲酸(10.0g，63.4mmol，1当量)在二氯甲烷(270mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，滴加二甲基甲酰胺(1.1mL)。将混合物在室温搅拌1.5h，蒸发至干。将有机残余物在甲醇(110mL)中稀释，将混合物在室温搅拌30min，蒸发至干。将5％碳酸氢钠溶液(50mL)倒在残余物上，用乙酸乙酯萃取水相(2 x 40mL)。有机层用盐水洗涤(3 x 20mL)，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯，为米色粉末(10.0g，92％收率)。
步骤2：
将4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(13.7g，79.9mmol，1当量)溶解于二甲基甲酰胺(120mL)和水(6mL)的混合物中。加入叠氮化钠(6.2g，95.9mmol，1.2当量)，将混合物在80℃加热24h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。在该阶段，反应未完全(检测到15％的起始材料)，在80℃用新试剂再次运行相同程序24h。在相同处理后，蒸发有机层，得到结晶的4-叠氮基-吡啶-2-甲酸甲酯，为橙色油状物(10.2g，72％收率)，放置结晶。
步骤3：
将4-叠氮基-吡啶-2-甲酸甲酯(3.9g，22mmol，1当量)溶解于甲醇(50mL)中，加入10％w钯/碳(400mg)。将混合物在4巴氢气压力下于室温搅拌直至反应完成。然后将混合物滤过硅藻土短柱，用甲醇漂洗，得到期望的化合物，为黄色粉末(3.0g，90％收率)。
关键中间体III和IV
4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺和4-氨基-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺
步骤1：
将草酰氯(5.1mL，58.6mmol，1.3当量)加入至4-溴-吡啶-2-甲酸(9.1g，45.0mmol，1当量)在二氯甲烷(250mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，滴加二甲基甲酰胺(0.6mL)。将混合物在室温搅拌1.5h，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(250mL)，加入N-苄基羟胺盐酸盐(10.8g，67.5mmol，1.5当量)。在0℃滴加三乙胺(18.8mL，135mmol，3当量)，将混合物在室温搅拌18h。然后将溶液倒入碳酸氢钠饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取(3 x50mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至70/30)纯化，得到4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺，为橙色油状物(8.0g，58％收率)。
步骤2：
将二氢吡喃(9.4mL，104mmol，4当量)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol，0.02当量)加入至4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺(8.0g，26mmol，1当量)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。将混合物在65℃加热48h。冷却后，将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x 40mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至80／20)纯化，得到关键中间体II，为浅黄色油状物(7.8g，76％收率)，结晶。
步骤3：
将4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(5.0g，12.8mmol，1当量)溶解于二甲基甲酰胺(41mL)和水(3mL)的混合物。加入叠氮化钠(997mg，15.3mmol，1.2当量)，将混合物在80℃加热24h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。在该阶段，反应未完全，在80℃用新试剂再次运行相同程序24h。在相同处理后，将粗残余通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至60／40)纯化，得到4-叠氮基-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(2.8g，61％收率)。
步骤4：
向4-叠氮基-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(2.5g，7.1mmol，1当量)在甲醇(55mL)中的溶液加入硼氢化钠(296mg，37.8mmol，1.1当量)，将混合物在室温搅拌1h。然后加入水(20mL)，将混合物蒸发至干。将残余物用乙酸乙酯稀释(20mL)，将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用乙酸乙酯和甲醇(100／0至90／10)纯化，得到关键中间体IV，为无色油状物(883mg，38％收率)。
关键中间体V和VI
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：
在-78℃，向1.5M在环己烷中的二异丙基氨基锂(8mL，12mmol，1.2当量)在四氢呋喃(8mL)中的溶液滴加3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol，1当量)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，加入N-苯基双三氟甲烷磺酰胺(3.9g，11mmol，1.1当量)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后升温至室温，再在室温搅拌18小时。将混合物蒸发至干，将残余物用乙醚(20mL)溶解。将有机层用水(10mL)、2M氢氧化钠溶液(3 x 10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和二氯甲烷(100／0至0／100)纯化，分别得到5-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(980mg，29％收率)和5-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，10％收率)。
步骤2：
向脱气的5-三氟甲烷磺酰基氧基-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.0mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液加入双-(频哪醇合）-二硼(287mg，1.1mmol，1.1当量)、乙酸钾(302mg，3.0mmol，3当量)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(17mg，0.03mmol，0.03当量)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯)(23mg，0.03mmol，0.03当量)。将混合物在80℃搅拌18h。冷却后，过滤混合物，浓缩滤液，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至96／4)纯化，得到相应的硼酸酯(225mg，70％收率)。
一般程序A
在0℃，向吡啶基-2-甲酸盐酸盐(1.0mmol，1当量)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入一滴二甲基甲酰胺和草酰氯(1.3mmol，1.3当量)。将混合物在室温搅拌30min，蒸发至干。然后将残余物溶解于二氯甲烷(8mL)中，冷却至0℃。滴加三乙胺(3.1mmol，3当量)和羟胺盐酸盐(2.1mmol，2当量)，将混合物在室温搅拌20h。然后蒸发溶剂，将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至80／20)纯化，得到期望的化合物。
实施例1：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序A、使用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸盐酸盐和羟胺盐酸盐，获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(6％收率)。
MS：222.1
Mp：200℃-202℃
实施例2：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-羰基氨基)-酰胺
该化合物作为实施例1的副产物分离，以白色粉末形式获得(4％收率)。
MS：410.2
Mp：210℃-215℃
实施例3：
4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
根据一般程序A、使用4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸盐酸盐和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(42％收率)。
MS：252.1
Mp：200℃-202℃
实施例4：
5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序A、使用5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸和N-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(32％收率)。
MS：298.1
Mp：115℃-120℃
实施例5：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序A、使用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸盐酸盐和N-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色油状物(15％收率)。
MS：312.2
实施例6：
异喹啉-3-甲酸羟基-甲基-酰胺
根据一般程序A、使用异喹啉-3-甲酸和N-甲基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(43％收率)。
MS：203.0
Mp：110℃-115℃
实施例7：
异喹啉-3-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序A、使用异喹啉-3-甲酸和N-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(19％收率)。
MS：279.1
Mp：120℃-125℃
一般程序B
向羧酸(3.6mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入HOBT(7.2mmol，2当量)、EDCI(7.2mmol，2当量)，然后加入羟胺盐酸盐(7.2mmol，2当量)和三乙胺(10.8mmol，3当量)。将混合物在室温搅拌20h。然后将混合物倒入盐水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至85／15)纯化，得到期望的化合物。
实施例8：
4-氨基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
根据一般程序B、使用4-氨基-吡啶-2-甲酸和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(3％收率)。
MS：182.0
Mp：114℃-120℃
实施例9：
吡啶12-甲酸乙氧基-酰胺
根据一般程序B、使用吡啶-2-甲酸和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(63％收率)。
MS：167.1
实施例10：
6-甲基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用6-甲基-吡啶-2-甲酸和O-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(71％收率)。
MS：243.1
Mp：75℃-80℃
实施例11：
6-甲基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺
根据一般程序B、使用6-甲基-吡啶-2-甲酸和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(83％收率)。
MS：181.0
实施例12：
5-苯基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用5-苯基-吡啶-2-甲酸和O-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(79％收率)。
MS：305.1
Mp：155℃-160℃
实施例13：
5-苯基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺
根据一般程序B、使用5-苯基-吡啶-2-甲酸和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(64％收率)。
MS：243.1
Mp：100℃-105℃
实施例14：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸盐酸盐和O-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(26％收率)。
MS：312.2
Mp：135℃-140℃
实施例15：
5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用5-吡咯烷-1-基-吡定-2-甲酸和O-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(54％收率)。
MS：298.1
Mp：165℃-170℃
实施例16：
异喹啉-3-甲酸苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用异喹啉-3-甲酸和O-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(77％收率)。
MS：279.1
Mp：85℃-90℃
实施例17：
5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸苄基-苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸和O，N-二苄基羟胺盐酸盐(关键中间体I)获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(12％收率)。
MS：388.2
Mp：95℃-100℃
实施例18：
异喹啉-3-甲酸苄基-苄基氧基-酰胺
根据一般程序B、使用异喹啉-3-甲酸和O，N-二苄基羟胺盐酸盐(关键中间体I)获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(36％收率)。
MS：369.2
Mp：70℃-75℃
实施例19：
异喹啉-3-甲酸羟基酰胺
步骤1：
根据一般程序B、使用异喹啉-3-甲酸和O-叔丁基羟胺盐酸盐获得异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-酰胺。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末(46％收率)。
步骤2：
将异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-酰胺(195mg，1当量)和三氟乙酸(4mL)在50℃加热20h。然后将混合物蒸发至干。将残余物稀释于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(3mL)。将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到期望的化合物，为浅粉红色粉末(70mg，65％收率)。
MS：189.0
Mp：160℃-165℃
实施例20：
5-吡咯烷-1-基-吡定-2-甲酸羟基酰胺
根据实施例19的程序、使用5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-甲酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：208.0
Mp：220℃-225℃
实施例21：
5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺
步骤1：
向5-溴-吡定-2-甲酸甲酯(500mg，2.3mmol，1当量)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液加入3-异丙基苯基硼酸(495mg，3mmol，1.3当量)和氟化铯(1.05g，6.9mmol，3当量)。将混合物脱气15min，加入四(三苯基膦)钯(133mg，0.12mmol，0.05当量)。将混合物在微波辐射下于100℃加热15分钟。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为无色油状物(380mg，64％收率)。
步骤2：
将稀释于甲醇(6mL)中的5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(380mg，1.5mmol，1当量)和5 N氢氧化钠溶液(0.5mL)于密封管中在80℃加热20h。冷却后，蒸发混合物，将残余物稀释于水(6mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x10mL)。然后将F层用1 N盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸，为无色油状物(230mg，64％收率)。
步骤3：
根据一般程序B、使用5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸和O-乙基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(60％收率)。
MS：285.2
实施例22：
5-间甲苯基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序A、使用5-间甲苯基-吡啶-2-甲酸(根据实施例21步骤1和2的程序获得)和N-苄基羟胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(11％收率)。
MS：319.1
Mp：139℃-140℃
一般程序C
向羧酸氧基-酰胺(0.4mmol，1当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入氢化钠(0.5mmol，1.3当量)。将混合物在室温搅拌15min，加入甲基碘(0.6mmol，1.5当量)。将混合物在密封管中在50℃加热20h。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0)至(90／10)纯化，得到期望的化合物。
实施例23：
6-甲基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、使用6-甲基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-酰胺(于实施例10中所述)获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(55％收率)。MS：257.1
实施例24：
6-甲基-吡啶-2-甲酸乙氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、由6-甲基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺(于实施例11中所述)开始，获得该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(51％收率)。
MS：195.0
实施例25：
5-苯基-吡啶-2-甲酸乙氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、由5-苯基-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺(于实施例13中所述)开始，获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末(41％收率)。MS：257.1
Mp：70℃-75℃
实施例26：
5-苯基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、由5-苯基-吡啶-2-甲酸苄基氧基-酰胺(于实施例12中所述)开始，获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色油状物(30％收率)。
MS：319.1
实施例27：
异喹啉-3-甲酸苄基氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、由异喹啉-3-甲酸苄基氧基-酰胺(于实施例16中所述)开始，获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末(45％收率)。
MS：293.1
Mp：70℃-75℃
实施例28：
5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸乙氧基-甲基-酰胺
根据一般程序C、由5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸乙氧基-甲基-酰胺(于实施例21中所述)开始，制备该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物(50％收率)。
MS：299.2
实施例29：
异喹啉-3-甲酸羟基-苯乙基-酰胺
步骤1：
根据一般程序B、使用异喹啉-3-甲酸和叔丁氧基-羟基酰胺盐酸盐制备异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-酰胺。分离出期望的化合物，为白色粉末(86％收率)。
步骤2：
向异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-酰胺(200mg，0.8mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液加入碳酸钾(454mg，3.3mmol，4当量)和(2-溴乙基)苯(220μL，1.6mmol，2当量)。将混合物在50℃搅拌20h。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至80／20)纯化，得到异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺，为无色油状物(220mg，77％收率)。
步骤3：
在0℃向异喹啉-3-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺(220mg，0.63mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液(1.7mL，1.7mmol，3当量)。将混合物在室温搅拌20h。然后将其加入至异丙醇(15mL)，将所得混合物在室温搅拌1h，蒸发至干。将残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(3 x 20mL)。将有机层经硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物在乙醚中磨碎，过滤，得到期望的化合物，为白色固体(75mg，11％收率)。
MS：293.2
Mp：90℃-95℃
实施例30：
异喹啉-3-甲酸羟基-(3-苯基-丙基)-酰胺
根据实施例29的程序、由异喹啉-3-甲酸开始，制备该化合物。分离出期望的化合物，为无色油状物。
MS：307.2
实施例31：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸羟基-(3-苯基-丙基)-酰胺
根据实施例29的程序、由3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸盐酸盐开始和使用步骤1的一般程序A代替一般程序B，制备该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：340.2
Mp：125℃-130℃
实施例32：
5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸羟基-苯乙基-酰胺
步骤1：
根据实施例29步骤1和2、由5-溴-吡啶-2-甲酸开始，制备5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺。获得所需化合物，为元色油状物(65％总收率收率)。
步骤2：
根据实施例21步骤1、由5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺和3-异丙基苯基硼酸开始，制备5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺。分离出期望的化合物，为黄色油状物(86％收率)。
步骤3：
根据实施例29步骤3、由5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺开始，制备期望的化合物。将其分离，为黄色粉末(15％收率)。MS：361.2
Mp：110℃-115℃
实施例33：
5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
将根据步骤实施例32步骤1和2制备的5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-苯乙基-酰胺(220mg，0.53mmol，1当量)溶解于三氟乙酸(5mL)中，在微波辐射下于100℃加热10min。然后将混合物蒸发至干，将残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至80/20)纯化，得到期望的化合物，为黄色粉末(19mg，10％收率)。
MS：257.1
Mp：130℃-135℃
实施例34：
4-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺
步骤1：
在密闭管中，在分子筛存在下将4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.3mmol，1当量)和3-(3-氯-苯基)-丙醛(0.4mL，2.6mmol，2当量)溶解于乙酸(190μL，3.3mmol，2.5当量)和无水甲醇(7mL)中。将混合物在80℃加热20h。冷却后，加入氰基硼氢化钠(123mg，1.9mmol，1.5当量)，将混合物在80℃加热4h。冷却后，将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至90／10)纯化，得到期望的化合物，为无色油状物(144mg，36％收率)。
步骤2：
根据实施例21步骤2和3、由4-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯开始，制备期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：334.2
Mp：100℃-105℃
实施例35：
4-[(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
根据实施例34的程序、由4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯和1-苄基-哌啶-4-甲醛开始，制备该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：369.3
Mp：125℃-130℃
实施例36：
4-(3-苄基氧基-苄基氨基)-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
根据实施例34的程序、由4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯和3-苄基氧基-苯甲醛开始，制备该化合物。分离出期望的化合物，为粉红色粉末。
MS：378.2
Mp：70℃-75℃
实施例37：
5-(3-{[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
步骤1：
根据实施例21步骤1、由3-溴-苯甲醛和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲腈开始，制备5-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲腈。分离出期望的化合物，为白色粉末(88％收率)。
步骤2：
根据实施例34步骤1、由5-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲腈和3-苯基-丙胺开始，制备5-{3-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-甲腈。分离出期望的化合物，为无色油状物(定量收率)。
步骤3：
将5-{3-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-甲腈(384mg，1.1mmol，1当量)、37％在水中的甲醛(210μL)、甲酸(97μL，2.6mmol，2.4当量)溶解于水(5mL)，在100℃加热20h。冷却后，将混合物用5 N氢氧化钠溶液碱化，倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至80／20)纯化，得到5-(3-{[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基）-吡啶-2-甲腈，为无色油状物(定量收率)。
步骤4：
在密闭管中，将5-(3-{[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-甲腈(365mg，1.1mmol，1当量)、硫酸(5mL)和乙醇(5mL)在80℃加热48h。冷却后，将混合物蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(3 x 10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到5-(3-{[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-甲酸乙酯，为黄色油状物(224mg，定量收率)。
步骤5：
根据实施例21步骤2和3、由5-(3-{[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-甲酸乙酯开始，制备该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：404.3
Mp：50℃-55℃
实施例38：
5-{3-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-甲酸乙氧基-酰胺盐酸盐
根据实施例37的程序、由溴-苯甲醛和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲腈开始和在步骤2中使用苄基胺代替3-苯基-丙胺，制备该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：376.2
Mp：85℃-90℃
实施例39：
3-溴-6-羟基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮
步骤1：
向5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.87mmol，1当量)在四氯甲烷(10mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(162mg，0-91mmol，1.05当量)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(3mg，0.017mmol，0.02当量)。将混合物在50℃搅拌5h。然后蒸发溶剂，将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至80／20)纯化。分离5-溴-3-溴甲基-吡啶-2-甲酸甲酯，为白色粉末，呈与起始材料的6／4混合物(160mg，39％收率)。混合物用于下一步骤。
步骤2：
将5-溴-3-溴甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(160mg，0.5mmol，1当量)、碳酸钾(716mg，5.2mmol，1当量)和O-叔丁基-羟胺盐酸盐(325mg，2.6mmol，5当量)在乙腈(8mL)中的悬液在80℃加热20h。冷却后，过滤混合物，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。蒸发滤液，将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至70／30)纯化，得到5-溴-3-(叔丁氧基氨基-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为白色粉末(70mg，43％收率)。
步骤3：
向5-溴-3-(叔丁氧基氨基-甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol，1当量)在甲醇(2mL)中的溶液加入新鲜制备的乙醇钠(30mg，0.44mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌20h。加入数滴乙酸和水(5mL)。过滤沉淀，用水(5mL)洗涤，溶于甲醇(10mL)中，蒸发至干，得到3-溴-6-叔丁氧基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡定-7-酮，为白色粉末(45mg，72％收率)。
步骤4：
将3-溴-6-叔丁氧基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(45mg，0.16mmol，1当量)溶解于三氟乙酸(2mL)中，在微波辐射下于100℃加热5min。然后将混合物蒸发至干，将残余物用水(5mL)磨碎。过滤沉淀，真空干燥，得到期望的化合物，为米色粉末(22mg，60％收率)。
MS：228.9
Mp：在230℃-235℃分解
实施例40：
6-羟基-3-(3-异丙基-苯基)-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮
步骤1：
向描述于实施例39步骤1至3中的3-溴-6-叔丁氧基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(200mg，0.7mmol，1当量)在乙腈(3mL)中的溶液加入3-异丙基苯基硼酸(150mg，0.9mmol，1.3当量)和2M碳酸钠溶液(3mL)。将混合物脱气15min，加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(25mg，0.035mmol，0.05当量)。将混合物在微波辐射下于100℃加热10min。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至50／50)纯化，得到6-叔丁氧基-3-(3-异丙基-苯基)-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮，为白色粉末(150mg，66％收率)。
步骤2：
根据实施例39步骤4制备化合物。研磨后，将粉末通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至80／20)纯化，得到期望的化合物，为黄色粉末(16％收率)。
MS：269.1
Mp：在155℃-160℃分解
一般程序D
步骤1：
将4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(关键中间体II)(600mg，3.9mmol，1当量)溶解于吡啶(20mL)中。加入二甲氨基吡啶(482mg，3.9mmol，1当量)和磺酰氯(1.3当量)，将混合物在60℃搅拌15h。冷却后，蒸发溶剂。加入水(10mL)，将水层用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。粗残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的化合物。
步骤2：
将磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，1当量)溶解于甲醇／水(17mL／1.7mL)的混合物中，加入氢氧化锂(2当量)。将混合物在65℃加热18h。冷却后，加入2M氯化氢在乙醚中的溶液，直至pH=1。然后将混合物蒸发至干，得到具有定量收率的相应的酸。
步骤3：
向磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸(800mg，1当量)在二氯甲烷(13mL)中的溶液加入HOBT(2当量)、EDCI(2当量)、三乙胺(3当量)和O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(2当量)。将混合物在室温搅拌18h。将反应用水(10mL)淬灭，将混合物用二氯甲烷萃取(3 X 15mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺。
步骤4：
向磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(1当量)在甲醇(10mL)中的溶液加入2M氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)。将混合物在室温搅拌1h。过滤沉淀，用乙醚漂洗，真空干燥，得到磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐。
实施例41：
4-苯基甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
根据一般程序D、使用苯基甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：308.1
Mp：187℃-192℃
实施例42：
4-(4-氟-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡定-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序D、使用(4-氟-苯基)-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：326.1
Mp：183℃-188℃
实施例43：
4-(3-氟-苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用(3-氟-苯基)-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：326.1
Mp：195℃-200℃
实施例44：
4-(2-氟苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用2-氟苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：326.1
Mp：209℃-216℃
实 施例45：
4-(3-氯苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用3-氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：342.1
Mp：198℃-204℃
实施例46：
4-(2-氯-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用2-氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：342.1
Mp：215℃-220℃
实施例47：
4-(4-氯-苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用4-氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：342.1
Mp：210℃-230℃
实施例48：
4-(3，5-二氯苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用3，5-二氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：376.2
Mp：203℃-205℃
实施例49：
4-(3，4-二氯-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用3，4-二氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：376.2
Mp：228℃-238℃
实施例50：
4-(2，3-二氯-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用2，3-二氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：376.2
Mp：210℃-218℃
实施例51：
4-(3-溴苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用3-溴苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：386.3
Mp：197℃-205℃
实施例52：
4-(3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用3-三氟甲基-苯基甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：376.1
Mp：201℃-204℃
实施例53：
4-(喹啉-8-基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序D、使用喹啉-8-基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：359.0
Mp：220℃-228℃
实施例54：
4-(二苯基甲烷磺酰基氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺盐酸盐
因为二苯基甲烷磺酰氯不是商购可得，根据一般程序D的改进形式获得该化合物。
步骤5：
向二苯甲酮腙(5.0g，25.5mmol，1当量)和硫酸钠(5.4g，38.2mmol，1.5当量)在乙醚(80mL)中的悬液加入氢氧化钾在乙醇(2mL)中的饱和溶液。加入氧化汞(13.8g，63.7mmol，2.5当量)，将所得的红色溶液在室温搅拌1.5h。过滤所得的固体，将滤液蒸发至干。将残余物用己烷(40mL)溶解，将溶液放置在冰箱中过夜。将所得的白色晶体过滤，浓缩滤液，得到二苯基重氮甲烷，为部分结晶的紫色油状物(4.0g，80％收率)。
步骤1：
在0℃，在4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(关键中间体II)(1.2g，7.8mmol，2当量)和二苯基重氮甲烷(758mg，3.9mmol，1当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中鼓入二氧化硫直至红色消失。然后将溶液从0℃至室温搅拌3天。将混合物过滤，蒸发滤液。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(0／100至100／0)纯化，得到4-(二苯基-甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为浅黄色粉末(665mg，45％收率)。
步骤2至步骤4：
这些步骤与一般程序D步骤2至4类似。
分离出期望的最终化合物，为米色粉末。
MS：384.0
Mp：162℃-168℃
实施例55：
4-(甲基-苯基甲烷磺酰基-氨基）-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
步骤1：
向根据一般程序D步骤1制备的4-苯基甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.6mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入碳酸钾(676mg，4.9mmol，3当量)和甲基碘(0.2mL，3.3mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌20h。然后将混合物倒入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3 x15mL)。有机层用盐水洗涤(3 x 15mL)，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到4-(甲基-苯基甲烷磺酰基-氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为橙色油状物(400mg，77％收率)。
步骤2至4：
这些程序与一般程序D步骤2至4类似。
分离出期望的化合物，为浅橙色泡沫状物。
MS：322.1
实施例56：
4-苯甲酰基氨基吡啶-2-甲酸羟基酰胺
步骤1：
将4-氨基-吡定-2-甲酸甲酯(关键中间体II)(400mg，2.6mmol，1当量)溶解于吡啶(10mL)。加入二甲氨基吡啶(催化量)和苯甲酰氯(366μL，3.15mmol，1.2当量)，将混合物在室温搅拌18h。然后将溶剂蒸发，加入水(10mL)，将水层用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至50／50)纯化，得到4-苯甲酰基氨基-吡啶12-甲酸甲酯，为白色泡沫状物(654mg，97％收率)。
步骤2：
向4-苯甲酰基氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.4mmol，1当量)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中的溶液加入氰化钾(催化量)和50％羟胺水溶液(1.6mL)。将混合物在室温搅拌4天。然后加入柠檬酸饱和溶液(10mL)和水(1 0mL)，将水层用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物溶于乙酸乙酯(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，超声处理。过滤固体，干燥，得到期望的化合物，为白色粉末(78mg，78％收率)。
MS：258.0
Mp：175℃-184℃
一般程序E
该程序与一般程序D步骤1和4类似。
实施例57：
4-苯基甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序E、使用苯基甲烷-磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：398.2
Mp：190℃-195℃
实施例58：
4-苯磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序E、使用苯磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅玫色油状物。
MS：384.2
Mp：175℃-180℃
实施例59：
4-(4-氟-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序E、使用4-氟苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：416.3
Mp：178℃-183℃
实施例60：
4-(3-氟-苯基甲烷磺酰基氨基)-吡定-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序E、使用3-氟苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。获得期望的化合物，为米色粉末。
MS：416.2
Mp：111℃-113℃
实施例61：
4-(3-氯苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸苄基羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序E、使用3-氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：432.3
Mp：115℃-125℃
实施例62：
4-(3，5-二氯苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序E、使用3，5-二氯苯基-甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：466.3
Mp：189℃-194℃
实施例63：
4-(3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基氨基)-吡啶-2-甲酸苄基羟基酰胺盐酸盐
根据一般程序E、使用3-三氟甲基-苯基甲烷磺酰氯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：466.2
Mp：178℃-182℃
一般程序F
步骤1：
向脱气的4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(关键中间体III)(150mg，0.4mmol，1当量)在乙腈(3mL)和1M碳酸钠溶液(3mL)的混合物中的溶液加入硼酸(0.5mmol，1.3当量)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(13mg，0.02mmol，0.05当量)。将混合物在微波辐射下于100℃加热10min。冷却后，将混合物倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的化合物。
步骤2：
将来自步骤1的化合物(1当量)溶解于甲醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1当量)。将混合物在65℃加热5h，蒸发至干。将残余物在水中磨碎，过滤，用水漂洗，干燥，得到期望的化合物。
实施例64：
4-苯基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅玫红色粉末。
MS：304.9
Mp：160℃-165℃
实施例65：
4-(4-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用4-氯苯基-硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：339.2
Mp：190℃-195℃
实施例66：
4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3，4-二氯苯基-硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅橙色粉末。
MS：373.2
Mp：125℃-130℃
实施例67：
4-(3-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-氨基甲酰基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：348.1
Mp：158℃-162℃
实施例68：
4-(4-氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用4-氨基甲酰基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末。
MS：348.2
Mp：155℃-160℃
实施例69：
4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-甲基氨基甲酰基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色泡沫状物。
MS：362.2
实施例70：
4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-吡定-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-二甲基-氨基甲酰基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色泡沫状物。
MS：376.2
实施例71：
4-[3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-(2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰)苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色泡沫状物。
MS：419.3
Mp：65℃-70℃
实施例72：
4-(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-二甲基-氨磺酰基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：412.2
Mp：110℃-115℃
实施例73：
4-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用3-羟基甲基-苯基硼酸获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：335.2
Mp：150℃-155℃
实施例74：
4-环己-1-烯基-吡啶-2-甲酸苄基羟基酰胺
根据一般程序F、使用环己烯-1-基硼酸频哪醇酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：309.2
Mp：118℃-122℃
实施例75：
4-环己基吡啶-2-甲酸苄基羟基-酰胺
将实施例74中获得的4-环己-1-烯基-吡啶-2-甲酸苄基羟基酰胺(100mg，0.3mmol，1当量)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％w钯/碳。将混合物在氢气气氛下于室温搅拌30min。然后将混合物滤过硅藻土短柱，用乙醇和二氯甲烷漂洗。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至70/30)纯化，得到期望的化合物，为白色粉末(72mg，72％收率)。
MS：311.2
Mp：106℃-110℃
实施例76：
4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色泡沫状物。
MS：367.2
实施例77：
1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′]联吡啶基-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末。
MS：324.2
Mp：135℃-155℃
实施例78：
2′，2′，6′，6′-四甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′]联吡啶基-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序F、使用2，2，6，6-四甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶硼酸频哪醇酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色结晶油状物。
MS：366.3
实施例79：
2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序F、使用N-Boc-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：410.3
Mp：125℃
实施例80：
2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-5，6-二氢-4H-[3，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序F、使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢2H-吡定-1-甲酸叔丁酯(关键中间体V)获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色泡沫状物。
MS：410.3
实施例81：
2′-(苄基羟基氨基甲酰基)-5，6-二氢2H-[3，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序F、使用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(关键中间体VI)获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：410.3
Mp：128℃-134℃
实施例82：
3-[2-(苄基羟基氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
根据一般程序F、使用8-boc-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色油状物。
MS：436.3
一般程序G
将获自一般程序F的化合物(1当量)溶解于二氯甲烷(10mL)中，滴加2M盐酸在乙醚中的溶液(16当量)。将混合物在室温搅拌2h。过滤沉淀，用二氯甲烷和乙醚研磨，得到期望的化合物(60％收率)。
实施例83：
1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′]联吡啶基-2-甲酸苄基-羟基-酰胺二盐酸盐
根据一般程序G、使用实施例79中描述的2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：310.1
Mp：140℃-150℃
实施例84：
1，2，5，6-四氢-[3，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序G、使用实施例81中描述的2′-(苄基羟基氨基甲酰基)-5，6-二氢-2H-[3，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色结晶油状物。
MS：310.2
实施例85：
4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-吡啶-2-甲酸苄基羟基酰胺
根据一般程序G、使用实施例82中描述的3-[2-(苄基羟基氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：336.1
Mp：95℃-100℃
一般程序H
将获自一般程序G的化合物(1当量)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％w钯／碳。将混合物在氢气气氛下于室温搅拌30min。然后将混合物滤过硅藻土短柱，将粗残余物通过快速色谱法、使用乙酸乙酯和甲醇(100／0至80／20)纯化，得到期望的化合物。
实施例86：
1，2，3，4，5，6-六氢-[3，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基羟基酰胺
根据一般程序H、使用实施例84中描述的1，2，5，6-四氢-[3，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基羟基-酰胺盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色结晶油状物。
MS：312.2
实施例87：
2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯
步骤1：
根据一般程序F步骤1、由关键中间体III和N-Boc-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯开始，获得该化合物
步骤2：
将来自步骤1的化合物(485mg，1mmol，1当量)溶解于乙醇(20mL)中，加入10％w钯／碳。将混合物在氢气气氛下于室温搅拌1.5h。然后将混合物滤过硅藻土短柱，将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至40／60)纯化，得到2′-[苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基甲酰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(320mg，66％收率)。
步骤3：
将来自步骤2的化合物(360mg，0.6mmol，1当量)溶解于甲醇(20mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(182mg，0.6mmol，1当量)。将混合物在65℃加热18h，蒸发至干。加入乙酸乙酯(10mL)，将有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(3x10mL)，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(80／20至30／70)纯化，得到期望的化合物，为橙色油状物(230mg，77％收率)。
MS：412.3
实施例88：
1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[4，4′]联吡啶基-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序G、使用实施例87中描述的2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色泡沫状物。
MS：312.1
实施例89：
4-苯基-吡啶-2-甲酸(4-氟-苄基-羟基-酰胺
步骤1：
将草酰氯(0.2mL，2.1mmol，1.3当量)加入至4-溴-吡啶-2-甲酸(334mg，1.6mmol，1当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，滴加二甲基甲酰胺(数滴)。将混合物在室温搅拌30min，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(15mL)中，加入N-(4-氟-苄基)-O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(560mg，2.5mmol，1.5当量)。在0℃滴加三乙胺(0.7mL，4.9mmol，3当量)，将混合物在室温搅拌18h，吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至70／30)纯化，得到4-溴-吡啶-2-甲酸(4-氟-苄基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺，为无色油状物(230mg，34％收率)。
步骤2：
向脱气的4-溴-吡啶-2-甲酸(4-氟-苄基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(230mg，0.6mmol，1当量)在乙腈(4mL)和1M碳酸钠溶液(4mL)的混合物中的溶液加入苯基硼酸(89mg，0.7mmol，1.3当量)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(20mg，0.03mmol，0.05当量)。将混合物在微波辐射下于100℃加热10min。冷却后，将混合物倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至50／50)纯化，得到4-苯基-吡啶-2-甲酸(4-氟-苄基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺，为无色油状物(130mg，57％收率)。
步骤3：
将4-苯基-吡啶-2-甲酸(4-氟-苄基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(130mg，0.3mmol，1当量)溶解于甲醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(97mg，0.4mmol，1.2当量)。将混合物在65℃加热5h。过滤所得的沉淀，用少量甲醇洗涤，得到期望的化合物，为白色粉末(13mg，13％收率)。
MS：323.1
Mp：135℃-140℃
实施例90：
5-苯基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
在0℃，将草酰氯(0.2mL，2.3mmol，1.5当量)加入至5-苯基-吡啶-2-甲酸(300mg，1.5mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌30min，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(10mL)中，加入N-苄基-羟胺盐酸盐(361mg，2.3mmol，1.5当量)和三乙胺(0.6mL，4.5mmol，3当量)。将混合物在室温搅拌18h，吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到期望的化合物，为米色粉末(60mg，13％收率)。
MS：305.2
Mp：145℃-150℃
实施例91：
5-苯基-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
步骤1：
向5-苯基-吡啶-2-甲酸(130mg，0.6mmol，1当量)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入HOBT(176mg，1.3mmol，2当量)、EDCI(249mg，1.3mmol，2当量)、三乙胺(0.3mL，1.8mmol，3当量)和O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(153mg，1.3mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌18h，吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至50／50)纯化，得到5-苯基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺，为无色油状物(160mg，83％收率)。
步骤2：
向5-苯基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(160mg，0.54mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液加入4N氯化氢在二噁烷(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，蒸发至干。将残余物稀释于甲醇(5mL)中，加入7N在甲醇中的氨(0.5mL)。蒸发混合物，将残余物在水中研磨，得到期望的化合物，为浅玫色粉末(90mg，78％收率)。
MS：215.1
Mp：175℃-180℃
一般程序I
步骤1：
向脱气的4-溴-吡啶-2-甲酸苄基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(关键中间体III)(500mg，1.3mmol，1当量)在甲苯(10mL)中的溶液加入碳酸铯(1.3g，3.8mmol，3当量)、胺(1.66mmol，1.3当量)、BINAP(40mg，0.06mmol，0.05当量)和乙酸钯(15mg，0.06mmol，0.05当量)。将混合物在密封管中于100℃加热20h。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的化合物。
步骤2：
将来自步骤1的化合物(1当量)溶解于甲醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1当量)。将混合物在65℃加热20h。冷却后，加入7N氨在甲醇(10mL)中的溶液，将混合物蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(10mL)中，将有机层用水洗涤(3x10mL)，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗化合物通过快速色谱法纯化，得到期望的化合物。
实施例92：
3，3-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用3，3-二氟-哌啶盐酸盐获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末。
MS：348.1
Mp：140℃-145℃
实施例93：
4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用4，4-二氟哌啶盐酸盐、随后添加2M氯化氢在乙醚中的溶液，获得该化合物。在室温搅拌2h后，过滤，用乙醚研磨，分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：348.2
Mp：90℃-95℃
实施例94：
4-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序I的改进形式、使用4-氟哌啶盐酸盐获得该化合物。在步骤2期间，不使用对甲苯磺酸吡啶鎓，加入2M氯化氢在乙醚(20当量)中的溶液，将混合物在室温搅拌2h。然后过滤沉淀，用二氯甲烷和乙醚研磨，得到期望的化合物，为浅黄色泡沫状物。
MS：330.1
实施例95：
4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序I的改进形式、使用3，3-二氟吡咯烷盐酸盐获得该化合物。在步骤2期间，不使用对甲苯磺酸吡啶鎓，加入2M氯化氢在乙醚中的溶液(20当量)，将混合物在室温搅拌2h。然后过滤沉淀，用二氯甲烷和乙醚研磨，得到期望的化合物，为米色粉末。
MS：334.1
Mp：162℃-166℃
实施例96：
[2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序I、使用4-N-BOC-氨基哌啶获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色泡沫状物。
MS：427.3
Mp：135℃-140℃
实施例97：
4-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序G、使用实施例96中描述的[2′-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-4-基]-氨基甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：327.2
Mp：在160℃-165℃分解
实施例98：
4-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用二甲基-哌啶-4-基-胺获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色油状物。
MS：355.2
实施例99：
4-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-2′-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用4-(1-吡咯烷基)哌啶获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末。
MS：381.2
Mp：135℃-140℃
实施例100：
3，4，5，6，3′，4′，5′，6′-八氢-2H，2′H-[1，4′；1′，4″]三联吡啶-2″-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用4N-(4-哌啶子基)哌啶获得该化合物。分离出期望的化合物，为蓝色油状物。
MS：395.2
实施例101：
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：370.2
Mp：98℃-102℃
实施例102：
4-[2-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序I、使用N-BOC哌嗪获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色泡沫状物。
MS：413.3
实施例103：
4-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
根据一般程序G、使用实施例102中描述的4-[2-(苄基-羟基-氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色泡沫状物。
MS：313.2
实施例104：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用N-甲基哌嗪获得该化合物。分离出期望的化合物，为黄色油状物。
MS：327.2
实施例105：
4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用吗啉获得该化合物。分离出期望的化合物，为浅黄色粉末。
MS：314.1
Mp：105C-110℃
实施例106：
4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺盐酸盐
将实施例105中描述的4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入2M氯化氢在乙醚(1.2当量)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，蒸发至干，得到期望的化合物，为浅黄色粉末。
实施例107：
4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
根据一般程序I、使用(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉获得该化合物。分离出期望的化合物，为橙色粉末。
MS：342.2
Mp：180℃-185℃
实施例108：
4-苄基氨基-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
步骤1：
向4-溴-吡啶-2-甲酸(1.0g，4.9mmol，1当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入HOBT(1.3g，9.9mmol，2当量)、EDCI(1.9g，9.9mmol，2当量)、三乙胺(2.1mL，14.8mmol，3当量)和O-叔丁基羟胺盐酸盐(1.2g，9.9mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌18h，倒入水(20mL)中。将有机层用二氯甲烷萃取(3x20mL)，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至50／50)纯化，得到4-溴-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺，为白色粉末(1.0g，74％收率)。
步骤2：
在密闭管中，将4-溴-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺(410mg，1.5mmol，1当量)溶解于乙醇(10mL)中，加入苄基胺(161mg，3mmol，2当量)。将混合物在180℃加热20h。冷却后，将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到4-苄基氨基-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺，为无色油状物(57mg，13％收率)。
步骤3：
将4-苄基氨基-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺(57mg，0.19mmol，1当量)和三氟乙酸(3mL)在微波辐射下于100℃加热10min。冷却后，将混合物蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入数滴氢氧化铵溶液。将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至85／15)纯化，得到期望的化合物，为无色油状物(15mg，32％收率)。
MS：244.1
实施例109：
4-(苄基-甲基-氨基）-吡啶-2-甲酸苄基-羟基-酰胺
步骤1：
向脱气的4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(650mg，3.0mmol，1当量)在甲苯(15mL)中的溶液加入碳酸铯(1.9g，6.0mmol，2当量)、N-甲基苄基胺(0.5mL，3.9mmol，1.3当量)、BINAP(93mg，0.15mmol，0.05当量)和乙酸钯(34mg，0.15mmol，0.05当量)。将混合物在密封管中于100℃加热20h。冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至97／3)纯化，得到4-(苄基-甲基-氨基）-吡啶-2-甲酸甲酯，为黄色油状物(230mg，30％收率)。
步骤2：
将4-(苄基-甲基-氨基）-吡啶-2-甲酸甲酯(230mg，0.9mmol，1当量)溶解于甲醇／水(6mL／1mL)的混合物中，加入氢氧化锂(75mg，1.8mmol，2当量)。将混合物在80℃加热3h。冷却后，加入1M氯化氢在乙醚中的溶液(1.8mL，1.8mmol，2当量)。然后将混合物蒸发至干，得到定量收率的4-(苄基-甲基-氨基）-吡啶-2-甲酸。
步骤3：
将草酰氯(0.12mL，1.3mmol，1.5当量)滴加至4-(苄基-甲基-氨基）-吡定-2-甲酸(0.9mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15min，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol，3当量)和N-苄基羟胺盐酸盐(215mg，1.3mmol，1.5当量)。在室温搅拌20h后，将混合物吸附在硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至40／60)纯化。获得期望的化合物，为黄色油状物(85mg，27％收率)。
MS：348.2
实施例110：
4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸羟基酰胺
步骤1：
将草酰氯(0.11mL，1.3mmol，1.3当量)滴加4-吗啉-4-基-吡定-2-甲酸盐酸盐(240mg，1.0mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液-在0℃，滴加二甲基甲酰胺(2-3滴)，将混合物在室温搅拌15min，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.41mL，2.9mmol，3当量)中，加入O-叔丁基羟胺盐酸盐(185mg，1.5mmol，1.5当量)。在室温搅拌20h后，将混合物吸附在硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化。获得4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺，为白色粉末(110mg，40％收率)。
步骤2：
将4-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸叔丁氧基-酰胺(110mg，0.4mmol，1当量)和三氟乙酸(3mL)在微波辐射下于100℃加热10min。冷却后，将混合物蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入数滴氢氧化铵溶液。将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇(100／0至90／10)纯化，得到期望的化合物，为米色粉末(12mg，14％收率)。
MS：224.1
Mp：215℃-220℃(度)
实施例111：
3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸苄基-羟基-酰胺
步骤1：
向脱气的5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(450mg，2.1mmol，1当量)在甲苯(10mL)中的溶液加入哌啶(213mg，2.5mmol，1.2当量)、磷酸钾(618mg，2.9mmol，1.4当量)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(171mg，0.42mmol，0.2当量)和三(二苄叉丙酮)二钯(95mg，0.10mmol，0.05当量)。将混合物在密封管中于100℃加热48h。冷却后，将混合物倒入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸甲酯，为浅黄色粉末(165mg，36％收率)。
步骤2：
将3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸甲酯(165mg，0.75mmol，1当量)溶解于甲醇(8mL)中，加入氢氧化锂(63mg，1.5mmol，2当量)。将混合物在70℃加热20h。冷却后，加入3N氯化氢溶液(0.2mL)。然后将混合物蒸发至干，得到定量收率的3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸，为黄色油状物。
步骤3：
将草酰氯(0.1mL，1.12mmol，1.5当量)滴加至3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸(0.75mmol，1当量)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15min，蒸发至干。将残余物稀释于二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(0.31mL，2.25mmol，3当量)和N-苄基羟胺盐酸盐(179mg，1.12mmol，1.5当量)。在室温搅拌20h后，将混合物吸附在硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至30／70)纯化。获得期望的化合物，为浅黄色粉末(125mg，54％收率)。
MS：312.2
Mp：110℃-115℃
具有通式(I)的化合物的活性数据
具有通式（II)的化合物
关键中间体I
5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯
步骤1：
向2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(25.0g，135mmol，1当量)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(48.0g，220mmol，1.6当量)和4-二甲氨基吡啶(1.6g，13.5mmol，0.1当量)。将混合物在室温搅拌直至反应完成。然后蒸发溶剂，将残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至90／10)纯化，得到2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯，为白色固体(18.8g，49％收率)。
步骤2：
在0℃，向2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(10.2g，35.9mmol，1当量)在氯仿(40mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(6.4g，35.9mmol，1当量)。将混合物在0℃搅拌2h，蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至70／30)纯化，得到期望的化合物，为白色固体(11.9g，91％收率)。
关键中间体II
5-甲基-2-甲基硫基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将2-氨基-4-甲基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(10.0g，38.3mmol，1当量)、硫氰酸甲酯(2.8g，38.3mmol，1当量)和浓盐酸(1.4mL，38.3mmol，1当量)在密封管中于130℃加热18h。冷却后，过滤沉淀，用乙醇漂洗，干燥，得到期望的化合物，为黄色固体(7.7g，70％收率)。
关键中间体III
2-(2-氨基-乙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将5-甲基-2-甲基硫基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(关键中间体II)(1.2g，4.2mmol，1当量)溶解于乙二胺(3mL)中，将溶液在密封管中于130℃加热18h。冷却后，过滤黄色悬液。将沉淀用二氯甲烷和乙醚漂洗，真空干燥，得到期望的化合物，为白色粉末(550mg，44％收率)。
一般程序A
在0℃，将氰胺(1.0mmol，1.5当量)加入至2M氯化氢在乙醚中的溶液(1.0mL，3当量)。搅拌15min后，过滤悬液。将所得白色固体在密封管中加至2-氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(0.7mmol，1当量)和二甲基砜(250mg)。将混合物在130℃加热2h。冷却后，将残余物溶解于甲醇中，加入7N氨在甲醇中的溶液(10mL)。然后蒸发溶剂，将所得固体用二氯甲烷(2x10mL)和水(2x10mL)洗涤，得到期望的化合物(5％至90％收率)。
实施例1：
2-氨基-6-异丙基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-5-异丙基-噻吩-3-甲酸甲酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：210.0
Mp：347℃-349℃
实施例2：
2-氨基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸甲酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色固体。
MS：244.0
Mp>360℃
实施例3：
2-氨基-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-4-甲基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：258.1
Mp：356℃-358℃
实施例4：
2-氨基-5-(4-氟-苯基)-6-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-噻吩-3-甲酸甲酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色固体。
MS：276.1
Mp：360℃-362℃
实施例5：
2-氨基-6-苄基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧定-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-5-苄基-噻吩-3-甲酸乙酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为绿色固体。
MS：258.1
Mp：294℃-296℃
实施例6：
2-氨基-6-(1-苯基-乙基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-5-(1-苯基-乙基)-噻吩-3-甲酸甲酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色粉末。
MS：272.0
Mp：260℃-270℃
实施例7：
2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸苯基酰胺
根据一般程序A、使用市售可得的2-氨基-4-甲基-5-苯基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸乙酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：301.0
Mp：在290℃-296℃分解
一般程序B
步骤1：
将丙-2-酮(28.0mmol，1当量)、硫(900mg，28.0mmol，1当量)、氰基乙酸乙酯(3.0mL，28.0mmol，1当量)和催化量的哌啶放入在乙醇(15mL)中的悬液，在密封管中于90℃加热18h。然后将反应混合物蒸发，粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至0／100)纯化，得到2-氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(6％至95％收率)。
步骤2：
在0℃，将氰胺(L0mmol，1.5当量)加入至2M氯化氢在乙醚中的溶液(1.0mL，3当量)。搅拌15min后，过滤悬液。将所得白色固体在密封管中加至步骤1中获得的2-氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(0.7mmol，1当量)和二甲基砜(250mg)。将混合物在130℃加热2h。冷却后，将残余物溶解于甲醇中，加入7N氨在甲醇中的溶液(10mL)。然后蒸发溶剂，所得固体用二氯甲烷(2 x 10mL)和水(2 x 10mL)洗涤，得到期望的化合物(5％至90％收率)。
实施例8：
2-氨基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-(4-氯-苯基）-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色粉末。
MS：292.0
Mp：在351℃分解
实 施例9：
2-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-(3-氯-苯基）-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：292.1
Mp：在265℃分解
实施例10：
2-氨基-5-甲基-6-对甲苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-对甲苯基-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：272.1
Mp：在330℃分解
实施例11：
2-氨基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：288.1
Mp：在311℃分解
实施例12：
2-氨基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：326.1
Mp：在345℃分解
实施例13：
2-氨基-5-甲基-6-吡啶-4-基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-吡啶-4-基-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：259.1
Mp：在355℃分解
实施例14：
2-氨基-5-甲基-6-吡啶-3-基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-吡啶-3-基-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：259.0
Mp：280℃-290℃
实施例15：
2-氨基-5-甲基-6-吡嗪-2-基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用1-吡嗪-2-基-丙-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为橙色粉末。
MS：260.0
Mp：280℃-300℃
实施例16：
2-氨基-6-苄基-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用4-苯基-丁-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：272.1
Mp：292℃-294℃
实施例17：
2-氨基-6-(4-氯-苄基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序B、使用4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：306.1
Mp：300℃-320℃
一般程序C
步骤1：
向脱气的5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(关键中间体I)(200mg，0.6mmol，1当量)和硼酸或酯(1.8mmol，3当量)在干燥二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入氟化铯(183mg，1.2mmol，2.2当量)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(0.12mmol，90mg，0.2当量)。将混合物在微波辐射下于120℃搅拌20min。冷却后，经硅藻土短柱过滤混合物，吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化(30％至95％收率)。
步骤2：
将来自步骤1的化合物(2.4mmol，1当量)溶解于4N氯化氢在二噁烷中的溶液(10mL)，将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(3 x 10mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法纯化，得到氨基酯(35％至定量收率)。
步骤3：
在0℃，将氰胺(1.0mmol，1.5当量)加入至2M氯化氢在乙醚中的溶液(1.0mL，3当量)。搅拌15min后，过滤悬液。将所得白色固体加至在密封管中的2-氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(0.7mmol，1当量)和二甲基砜(250mg)。将混合物在130℃加热2h。冷却后，将残余物溶解于甲醇中，加入7N氨在甲醇中的溶液(10mL)。然后蒸发溶剂，将所得固体用二氯甲烷(2 x 10mL)和水(2 x 10mL)洗涤，得到期望的化合物(5％至90％收率)。
实施例18：
2-氨基-5-甲基-6-间甲苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3-甲基苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：272.1
Mp：在330℃-338℃分解
实施例19：
2-氨基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-氯苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为粉红色粉末。
MS：292.1
Mp：334℃-336℃
实施例20：
2-氨基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-氟苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：271.1
Mp：325℃-330℃
实施例21：
2-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氟苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色粉末。
MS：276.0
Mp：325℃-335℃
实施例22：
2-氨基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3-氟苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为紫色粉末。
MS：276.0
Mp：310℃-330℃
实施例23：
2-氨基-6-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2，4-二氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为紫色粉末。
MS：294.1
Mp：330℃-350℃
实施例24：
2-氨基-6-(3-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3-氯-2-氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：310.1
Mp：330℃-350℃
实施例25：
2-氨基-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氯-2-氟苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：310.0
Mp：320℃-340℃
实施例26：
2-氨基-6-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3-氯-2，6-二氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：328.1
Mp：330℃-350℃
实施例27：
2-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氯-3-氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：310.1
Mp：350℃-370℃
实施例28：
2-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：322.1
Mp：312℃-322℃
实施例29：
2-氨基-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧定-4-酮
根据一般程序C、使用4-氯-3-甲基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：306.1
Mp：330℃-350℃
实施例30：
2-氨基-6-(4-氯-3-羟基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用(4-氯-3-羟基苯基)硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：308.1
Mp>350℃
实施例31：
2-氨基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：360.2
Mp>350℃
实施例32：
5-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺
根据一般程序C、使用4-氯-3-(二甲氨基羰基)苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：363.1
Mp：300℃-320℃
实施例33：
3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧定-6-基)-苄腈
根据一般程序C、使用3-氰基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：283.1
Mp>350℃
实施例34：
5-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二-氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氯-苄腈
根据一般程序C、使用4-氯-3-氰基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：317.0
Mp>360℃
实施例35：
3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-氯-苄腈
根据一般程序C、使用2-氯-5-氰基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：317-1
Mp>350℃
实施例36：
5-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-苄腈
根据一般程序C、使用3-氰基-4-氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：301.1
Mp：330℃-350℃
实施例37：
3-(2-氨基-5-甲基..4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-氟-苄腈
根据一般程序C、使用5-氰基-2-氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：301.0
Mp：332℃-336C
实施例38：
3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苄腈
根据一般程序C、使用3-氰基-2-氟苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：301.0
Mp：350℃-370℃
实施例39：
3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2，6-二氟-苄腈
根据一般程序C、使用2，4-二氟-3-氰基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为灰色粉末。
MS：319.0
Mp：360℃-380℃
实施例40：
2-氨基-6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3，5-双(三氟甲基)苯硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：394.1
Mp：344℃-347℃
实施例41：
2-氨基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：343.1
Mp：310℃-330℃
实施例42：
2-氨基-6-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用3-(N，N-二甲氨基)甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：315.1
Mp：207℃-212℃
实施例43：
2-氨基-6-(5-二甲氨基甲基-2-氟-苯基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-氟-5-(二甲氨基甲基)苯基硼酸频哪醇酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：333.2
Mp：230℃-250℃
实施例44：
2-氨基-6-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d］嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-氯吡啶-5-硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：293.1
Mp：230℃-250℃
实施例45：
2-氨基－6-(2-氯-3-氟－吡啶-4-基）-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d］嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-氯-3-氟吡啶-4-硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：311.1
Mp：330℃-350℃
实施例46：
2-氨基-6-(2，6-二氟-吡啶-3-基)-5-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶－4-酮
根据一般程序C、使用2，6-二氟吡啶－3-硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：295.0
Mp：330℃-335℃
实施例47：
2-氨基－5－甲基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基）-3H-噻吩并[2，3-d］嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为黄色粉末。
MS：327.0
Mp：335℃-355℃
实施例48：
2-氨基-5-甲基-6-(2-甲基-2H-咪唑-4-基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶－4-酮
根据一般程序C、使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：262.0
Mp：335℃-345℃
实施例49：
2-氨基-5-甲基-6-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基）-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C、使用N-Bo c-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为橙色粉末。
MS：263.1
Mp：290℃-310℃
实施例50：
3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二-氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺
步骤1：
以一般程序C开始、使用3-氨基甲酰基苯基硼酸，获得期望的化合物。结晶后，获得3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈，而不是所需化合物。
步骤2：
将3-(2-氨基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈(100mg，0.35mmol，1当量)溶解于浓硫酸(12mL)中，在140℃加热3h。冷却后，加入水(10mL)，将所得的沉淀过滤，得到酸与酰胺化合物的60／40混合物。
步骤3：
将来自步骤2的混合物放入在二氯甲烷(6mL)中的悬液。在0℃，加入三乙胺(42μL，0.3mmol，1.2当量)和氯甲酸乙酯(26μL，0.28mmol，1.1当量)。在0℃1h后，加入氢氧化铵溶液(15mL)，将混合物从0℃至室温搅拌3天。蒸发溶剂，加入水(10mL)。将所得的沉淀过滤，真空干燥，得到期望的化合物，为米色粉末。
MS：301.1
Mp：在295℃-300℃分解
一般程序D
将5-甲基-2-甲基硫基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(关键中间体II)(1.3g，4.4mmol，1当量)放入在适当的胺(3mL)中和在乙酸(1mL)(取决于反应)中的悬液。将所得混合物在密封管中于130℃加热18h。冷却后，加入乙醇(20mL)，过滤沉淀，用甲醇、二氯甲烷和醚漂洗，真空干燥，得到期望的化合物(10％至70％收率)。
实施例51：
2-(2-羟基-乙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用乙醇胺和乙酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：302.1
Mp：227℃-229℃
实施例52：
2-(3-羟基-丙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用3-氨基-丙-1-醇和乙酸获得期望的化合物。冷却后，蒸发反应混合物，加入水。过滤所得的沉淀，用乙醚和二氯甲烷漂洗。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：316.2
Mp：227℃-229℃
实施例53：
2-(2-氨基-乙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧定-4-酮
关键中间体III
根据一般程序D、使用乙二胺获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：301.1
Mp：192℃-194℃
实施例54：
2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用N，N-二甲基乙二胺和乙酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末。
MS：329.2
Mp：199℃-201℃
实施例55：
5-甲基-6-苯基-2-苯基氨基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用苯胺和乙酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：334.1
Mp：270℃-290℃
实施例56：
2-环己基氨基-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用环己胺获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：340.2
Mp：265℃-270℃
实施例57：
5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6- 苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用4-(2-氨基乙基)吗啉获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：371.1
Mp：240℃-246℃
实施例58：
5-甲基-2-吗啉-4-基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序D、使用吗啉获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：328.1
Mp：300℃-320℃
一般程序E
向2-(2-氨基-乙基氨基)-5-甲基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(关键中间体III)(200mg，0.66mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入HOBT(180mg，1.33mmol，2当量)、EDCI(255mg，1.33mmol，2当量)、三乙胺(0.28mL，1.98mmol，3当量)和适当的羧酸(1.33mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌20h。然后将混合物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和7N在甲醇中的氨(100／0至80／20)纯化，得到期望的化合物(10至40％收率)。
实施例59：
N-[2-(5-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-乙基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺
根据一般程序E、使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酸获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：455.1
Mp：235℃-245℃
实施例60：
N-[2-(5-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-乙基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺
根据一般程序E、使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酸盐酸盐获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为白色粉末。
MS：469.2
Mp：192℃-196℃
实施例61：
2-氨基-5-溴-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮氢溴酸盐
步骤1：
根据一般程序A、使用2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸甲酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末(3.5g，70％收率)。
步骤2：
向2-氨基-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2.0g，8.2mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(3.6g，16.4mmol，2当量)和4-二甲氨基吡啶(200mg，1.6mmol，0.2当量)。将混合物在室温搅拌18h。然后蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)。将不溶的黄色固体滤掉，滤液用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(2 X 20mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用二氯甲烷和甲醇纯化(100／0至80／20)，得到(4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(900mg，32％收率)。
步骤3：
将来自步骤2的化合物(350mg，1.0mmol，1当量)溶解于氯仿(10mL)中，加入溴(52μL，1.0mmol，1当量)。将混合物在室温搅拌1h。加入更多的溴(52μL，1.0mmol，1当量)，将混合物在室温再搅拌1小时。然后将混合物蒸发，将残余物用二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到期望的化合物，为米色粉末(150mg，46％收率)。
MS：324.1
实施例62：
2-氨基-5-氯-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
步骤1：
向2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(5.0g，20.2mmol，1当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(6.6g，30.3mmol，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(247mg，2.0mmol，0.1当量)。将混合物在室温搅拌48h。将混合物用碳酸氢钠饱和溶液(3X20mL)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至90／10)纯化，分别得到为黄色油状物的2-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(1.9g，27％收率)，为浅橙色粉末的双(2-叔丁氧基羰基氨基)-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(4.1g，45％收率)。
步骤2：
向来自步骤1的diBoc化合物(3.1g，6.9mmol，1当量)在氯仿(100mL)中的溶液加入三氯异氰脲酸(trichloroisocyanuric acid)(640mg，2.8mmol，0.4当量)。将混合物在室温搅拌18h。过滤沉淀，将滤液通过快速色谱法／使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至90／10)纯化，得到期望的化合物，为浅橙色油状物(1.1g，33％收率)。
步骤3：
将来自步骤2的化合物(950mg，2.0mmol，1当量)溶解于4N氯化氢在二噁烷中的溶液(20mL)，将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(1 0mL)中，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(3 x l0mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将粗残余物通过快速色谱法、使用环己烷和乙酸乙酯(100／0至85／15)纯化，得到2-氨基-4-氯-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯，为浅橙色油状物(300mg，54％收率)。
步骤4：
根据一般程序A、使用2-氨基-4-氯-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯获得期望的化合物。分离出期望的化合物，为米色粉末(175mg，61％收率)。
MS：278.0
Mp>350℃
具有通式(II)的化合物的活性数据

Claims (23)

1.具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，
其中
R1选自-H、-C1-6烷基、-(C3-7环烷基)和-CH2-(C3-7环烷基)；
R2选自-H、-C1—6烷基、-Hal、-(C3-7环烷基)、-CH2-(C3-7环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(任选取代的5-或6-元杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述取代基选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7；
R3选自-H、-C1-6烷基、
-(CH2)n-NR6R8，
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、-SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R11、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
或其中R1和R2一起形成苯基环或其中R2和R3一起形成苯基环；
R4是-H；
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；或其中R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、—OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代；
R6选自-H和-C1-4烷基；
R7选自-H和-C1-4烷基；
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(含有至少-个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-CH2)n-芳基；
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基；
每个m为0或1；且
每个n独立地为0、1、2或3；
前提条件是所述化合物不是下列化合物中的一种：
2.药物组合物，包含：具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体，
其中
R1选自-H、-C1-6烷基、-(C3-7环烷基)和-CH2-(C3-7环烷基)；
R2选自-H、-C1—6烷基、-Hal、-(C3-7环烷基)、-CH2-(C3-7环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(任选取代的5-或6-元杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7；
R3选自-H、-C1-6烷基、
-(CH2)n—NR6R8；
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、  -SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R11、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
或其中R1和R2一起形成苯基环或其中R2和R3一起形成苯基环；
R4是-H；
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；或其中R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、-OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代；
R6选自-H和-C1-4烷基；
R7选自-H和-C1-4烷基；
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-(CH2)n-芳基；
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基；
每个m为0或1；且
每个n独立地为0、1、2或3；
前提条件是所述化合物不是下列化合物中的一种：
3.具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，
其中
R1选自-H、-C1-6烷基、-(C3-7环烷基)和-CH2-(C3-7环烷基)；
R2选自-H、-C1-6烷基、-Hal、-(C3-7环烷基)或-CH2-(C3-7环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(任选取代的5-或6-元杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述取代基选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7；
Ｒ３选自-H、-C1-6烷基、
-(CH2)n-NR6R8；
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、-SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R１１、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
或其中R1和R2一起形成苯基环或其中R2和R3一起形成苯基环；
R4是-H；
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；或其中R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、-OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代；
R6选自-H和-C1-4烷基；
R7选自-H和-C1-4烷基；
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-(CH2)n-芳基；
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基；
每个m为0或1；且
每个n独立地为0、1、2或3；
其中所述化合物用于治疗、减轻或预防病毒疾病。
4.治疗、减轻或预防病毒疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，
其中
R1选自-H、-C1-6烷基、-(C3-7环烷基)和-CH2-(C3—7环烷基)；
R2选自-H、-C1-6烷基、-Hal、-(C3-7环烷基)、-CH2-(C3—7环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(任选取代的5-或6-元杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述取代基选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7；
R3选自-H、-C1-6烷基、
-(CH2)n-NR6R8；
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、-SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R11、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
或其中R1和R2一起形成苯基环或其中R2和R3一起形成苯基环；
R4是-H；
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；或其中R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、-OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代；
R6选自-H和-C1-4烷基；
R7选自-H和-C1-4烷基；
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(含无至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-(CH2)n-芳基；
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基；
每个m为0或1；且
每个n独立地为0、1、2或3。
5.根据权利要求3的化合物或根据权利要求4的方法，其中所述化合物不是：
6.根据权利要求3或5的化合物或根据权利要求4或5的方法，其中所述病毒疾病由疱疹病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘液病毒科、布尼亚病毒科、砂粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起；更具体地讲，其中所述病毒疾病是流感。
7.根据权利要求1、3、5或6的化合物、根据权利要求2的药物组合物或根据权利要求4、5或6的方法，其中R1选自-H和-C1-6烷基；且其中R1优选为-H。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中R2选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-C1-4烷基；且其中R2优选选自-H、-C1-6烷基、-苯基；且其中R2更优选地为-H。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中R3选自
-H；
-C1-6烷基；
-NR6-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-CF3；
-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自Hal、-NR9R10和-C(O)-O-R11；
-(任选取代的5-或6-元杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-NR9R10、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中R2和R3一起形成苯基环。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中R5选自-H或-(CH2)-(任选取代的苯基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；且其中R5优选为-H。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中在本文公开的CPE测定中，所述具有通式I的化合物在50μM时展现出至少约30％的减少％。
13.根据前述权利要求中任一项的化合物、药物组合物或方法，其中在本文公开的FRET核酸内切酶活性测定中，所述具有通式I的化合物展现出至少约40μM的IC50。
14.药物组合物，包含
(i)具有通式II的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，
其中
Y是S；
R21选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂环基、-(CH2)q-环烷基、-(CH2)p-OR25和-(CH2)p-NR25R26；
R22选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)q-环烷基、-Hal、-CF3和-CN；
R23选自-芳基、-杂环基、-环烷基、-C(-R28)(-R29)-芳基、-C(-R28)(-R29)-杂环基、和-C(-R28)(-R29)-环烷基；
R25选自-H、-C1-6烷基和-(CH2CH2O)rH；
R26选自-H和-C1-6烷基；
R27独立地选自-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-Hal、-CF3、-CN、-COOR25、-OR25、-(CH2)qNR25R26、-C(O)-NR25R26和-NR25-C(O)-C1-6烷基；
R28和R29独立地选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂环基、-(CH2)q-环烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-(CH2)q-芳基、-O-(CH2)q-杂环基、和-O-(CH2)q-环烷基；
或R28和R29一起为=O、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或—CH2CH2CH2CH2-；
p为1至4；
q为0至4；且
r为1至3；
其中所述芳基、杂环基和／或环烷基可任选地被一个或多个取代基R27取代；
和/或
具有通式(XXI)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、互变异构体、外消旋物和对映异构体或非对映异构体；
其中
Y＊和Z中的一个是-XR１２而另一个是R10′；
R10、R10′和R10″各自独立地选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)tC(O)OH、-(CH2)tC(O)OR16、-(CH2)tOH、-(CH2)tOR16、-CF3、-(CH2)t-环烷基、、-(CH2)tC(O)NH2、-(CH2)tC(O)NHR16、-(CH2)tC(O)NR16R17、-(CH2)tS(O)2NH2、-(CH2)tS(O)2NHR16、-(CH2)tS(O)2NR16R17、-(CH2)tS(O)2R16、卤素、-CN、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基、-(CH2)tNH2、-(CH2)tNHR16、和-(CH2)tNR16R17；任选被取代；
R11选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂环烷基和-(CH2)t-杂芳基；任选被取代；
X选自CH2、C(O)、C(S)、CH(OH)、CH(OR16)、S(O)2、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2—N(R16)-、—N(H)-S(O)2-、—N（R16)-S(O)2-、C(=NH)、C(=N-R16)、CH(NH2)、CH(NHR16)、CH(NR16R17)、-C(O)—N(H）-、-C(O)-N(R16)-、—N(H)-C(O)-、—N(R16）-C(O)-、N(H)、N（-R16)和O；
R12选自C1-C6-烷基、-CF3、C2-C6-烯基、C2-C8-炔基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-杂环烷基、-(CH2)t-芳基、—NR16R17和-(CH2)t-杂芳基；任选被取代；
R16和R17独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CH2)t-环烷基、-(CH2)t-芳基、-CF3、-C(O)R18和-S(O)2R18；任选被取代；
R18独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CH2)t-环烷基和-CF3；任选被取代；且
t在每种情况下选自0、1和2；
(ii)具有通式I的化合物、任选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、互变异构体、外消旋物、对映异构体、或非对映异构体或混合物的形式，
其中
环烷基)、-(CH2)m-(任选取代的芳基)、-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环)，其中所述取代基选自-C1-4烷基、-卤素、-CN、-CHal3、-芳基、-NR6R7和-CONR6R7；
R3选自-H、-C1-6烷基、
-(CH2)n-NR6R8、
-(任选取代的5-或6-元碳环或杂环，其中所述杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-C1-4烷基、-NR9R10、-(CH2)n-OH、-C(O)-NR9R10、-SO2-NR9R10、-NH-C(O)-O-R11、-C(O)-O-R11和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
或其中R1和R2一起形成苯基环或其中R2和R3一起形成苯基环；
R4是-H；
R5选自-H或-(CH2)n-(任选取代的芳基)，其中所述取代基选自-Hal和-C1-4烷基；或其中R4和R5一起形成亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-或乙炔基团-CHCH-，其可任选地被-C1-4烷基、-卤素、-CHal3、-R6R7、-OR6、-CONR6R7、-SO2R6R7、芳基或杂芳基取代；
R6选自-H和-C1-4烷基；
R7选自-H和-C1-4烷基；
R8选自-H、-C1-6烷基、-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的芳基)、-SO2-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)、-(CH2)n-(任选取代的5-至10-元单-或双环杂环，其含有至少一个选自N、O和S的杂原子)，其中所述取代基选自-Hal、-CF3、-C1-4烷基和-(CH2)n-芳基；
R9选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R10选自-H、-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-NR11R11；
R11选自-H、-CF3和-C1-4烷基；
每个m为0或1；且
每个n独立地为0、1、2或3；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
15.药物组合物，包含
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)至少一种聚合酶抑制剂，其与具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物不同；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
16.药物组合物，包含：
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)至少一种神经酰胺酶抑制剂；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
17.药物组合物，包含：
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)至少一种M2通道抑制剂；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
18.药物组合物，包含
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)至少一种α葡糖苷酶抑制剂；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
19.药物组合物，包含
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)另一种流感靶标的至少一种配体；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
20.药物组合物，包含
(i)如权利要求14中定义的具有通式(I)、(II)或(XXI)的化合物；和
(ii)至少一种选自以下的药物：抗生素、抗炎剂、脂肪氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体和大麻素配体；
和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和／或载体。
21.如权利要求14至20中任一项定义的药物组合物，其用于治疗、减轻或预防病毒疾病。
22.治疗、减轻或预防病毒疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如权利要求14至20中任一项定义的药物组合物。
23.根据权利要求21的药物组合物或根据权利要求22的方法，其中所述病毒疾病由疱疹病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘液病毒科、布尼亚病毒科、砂粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起；更具体地讲，其中所述病毒疾病是流感。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014177514A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Bayer Cropscience Ag Nematicidal n-substituted phenethylcarboxamides
WO2016005330A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridopyrazine-1,8-diones and their use in the treatment, amelioration or prevention of viral diseases
CN107074771B (zh) * 2014-08-28 2020-03-20 X-化学有限公司 可溶性环氧化物水解酶抑制剂及其用途
EP4219508B1 (en) 2015-04-28 2024-06-05 Shionogi & Co., Ltd Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
PL3290424T3 (pl) 2015-04-28 2023-05-08 Shionogi & Co., Ltd Podstawione policykliczne pochodne pirydonu i ich prolek
US20170081331A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
SG11201804348SA (en) 2015-12-15 2018-06-28 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
JP6957535B2 (ja) 2016-06-29 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピリダジノンベースの広域スペクトル抗インフルエンザ阻害剤
CN110494141A (zh) 2016-08-10 2019-11-22 盐野义制药株式会社 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物
CN109790159B (zh) * 2016-09-05 2020-01-14 广东众生睿创生物科技有限公司 抗流感病毒嘧啶衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144554A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 The Hong Kong Polytechnic University Catalytic preparation of aryl methyl ketones using a molecular oxygen-containing gas as the oxidant
WO2010100475A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
WO2011000566A2 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8835461B2 (en) 2009-03-26 2014-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144554A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 The Hong Kong Polytechnic University Catalytic preparation of aryl methyl ketones using a molecular oxygen-containing gas as the oxidant
WO2010100475A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
WO2011000566A2 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABBASI S. A.等: "Heterocyclic hydroxamic acids: Effect of temperature on the protonation equilibria", 《THERMOCHIMICA ACTA》, vol. 29, 31 December 1979 (1979-12-31), pages 184 - 187, XP026569093, DOI: 10.1016/0040-6031(79)85031-5 *
AGRAWAL W. K.等: "Physicochemical properties of hydroxamic acids", 《J. INDIAN CHEM. SOC.》, vol. 67, 31 May 1990 (1990-05-31), pages 371 - 373 *
CIANCI C.等: "Identification of N-hydroxamic acid and N-hydroxyimide compounds that inhibit the influenza virus polymerase", 《ANTIVIRAL CHEMISTRY & CHEMOTHERAPY》, vol. 7, no. 6, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 353 - 360, XP002925548 *
KOCHANY E. L.等: "Mutagenicity of pyridine- and quinoline-carbohydroxamic acid derivatives", 《MUTATION RESEARCH》, vol. 135, 31 December 1984 (1984-12-31), pages 139 - 148, XP025590934, DOI: 10.1016/0165-1218(84)90114-9 *
NCBI: "CID45588229", 《DATABASE PUBCHEM》, 21 June 2010 (2010-06-21) *
NCBI: "CID45588229", 《DATABASE PUBCHEM》, 29 February 2008 (2008-02-29) *
STEMMLER A. J.等: "The Preparation, Characterization, and Magnetism of Copper 15-Metallacrown-5 Lanthanide Complexes", 《INORG. CHEM.》, vol. 38, 19 May 1999 (1999-05-19), pages 2807 - 2817 *

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