JP2014530837A - ヘテロアリールヒドロキサム酸誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
本発明は、一般式Iを有する化合物を提供する。
−C1〜6アルキル、
−(CH2)n−NR6R8(この置換基に関して、nは好ましくは0又は1、より好ましくは0である)、及び、
−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択される。炭素環又は複素環は任意の炭素環又は複素環であってもよいが、好ましくはフェニル、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。
−C1〜6アルキル、
置換基が好ましくは−Hal及び−CF3から選択される−NR6−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、
置換基が好ましくはHal、−NR9R10及び−C(O)−O−R11から選択される−(任意に置換されたアリール)、
置換基が好ましくは−Hal、−NR9R10、−C(O)−O−R11、並びにピロリジン、ピペリジン又はジオキソラン等のN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員又は6員の複素環から選択される−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)から選択される。
a)ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
b)ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
c)デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、特に任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であり得る。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は一般式(I)を有するものである。
Y及びZの一方が−XR12であり、他方がR10’であり、
R10、R10’及びR10’’は各々個々に水素、並びに任意に置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)nC(O)OH、−(CH2)nC(O)OR16、−(CH2)nOH、−(CH2)nOR16、−CF3、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)nC(O)NH2、−(CH2)nC(O)NHR16、−(CH2)nC(O)NR16R17、−(CH2)nS(O)2NH2、−(CH2)nS(O)2NHR16、−(CH2)nS(O)2NR16R17、−(CH2)nS(O)2R16、ハロゲン、−CN、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nNH2、−(CH2)nNHR16及び−(CH2)nNR16R17からなる群から選択され、
R11は水素、並びに任意に置換された、C1〜C6アルキル、−CF3、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル及び−(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され、
XはCH2、C(O)、C(S)、CH(OH)、CH(OR16)、S(O)2、−S(O)2−N(H)−、−S(O)2−N(R16)−、−N(H)−S(O)2−、−N(R16)−S(O)2−、C(=NH)、C(=N−R16)、CH(NH2)、CH(NHR16)、CH(NR16R17)、−C(O)−N(H)−、−C(O)−N(R16)−、−N(H)−C(O)−、−N(R16)−C(O)−、N(H)、N(−R16)及びOからなる群から選択され、
R12は任意に置換されたC1〜C6アルキル、−CF3、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−NR16R17及び−(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R16及びR17は独立して、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−CF3、−C(O)R18及び−S(O)2R18からなる群から選択され、
R18は独立して、任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)n−シクロアルキル及び−CF3からなる群から選択され、
nはそれぞれ0、1及び2から選択される)。
R’及びR’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OE、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群から選択されるか、又は共に任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
R’’’及びR’’’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−NR’R’’からなる群から選択され、
Eは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、脂環式系、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ(例えばウイルス)ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスM2イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すため、この組合せは極めて相乗的に作用することが期待される。
一般式IIを有する化合物は以下で特定される。
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するA型インフルエンザウイルス(IAV)PA−Nter断片(アミノ酸1〜209)を、非特許文献9に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、20mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl及び10mM β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、いくつかに取り分けて−20℃で保管した。
A型インフルエンザウイルス(IAV)は、American Tissue Culture Collection(A/Aichi/2/68(H3N2);VR−547)から入手した。ウイルスストックを、メイディンダービーイヌ腎臓(MDCK;ATCC CCL−34)細胞でのウイルスの増殖によって調製し、ウイルスストックの感染力価をReed, L. J., and H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497に記載の50%組織培養感染用量(TCID50)分析によって決定した。
鳥H5N1インフルエンザウイルスのPB2キャップ結合ドメイン(CBD)を、CM7センサーチップ(GE Healthcare)の表面に製造者のプロトコルに従ってアミンカップリングによって固定化した。タンパク質を、10mMリン酸緩衝液(pH6.5)で希釈した。固定化用のランニング緩衝液として、HBS−EP緩衝液(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005% Surfactant p20)を使用した。30μg/mlのタンパク質濃度及び12分間の接触時間を用いて、およそ8000RU(相対応答単位)の固定化レベルを達成した。
重要中間体I
O,N−ジベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化オキサリル(6.7mL、76.8mmol、1.2当量)を、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(10.0g、63.4mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(270mL)に添加した。溶液を0℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド(1.1mL)を滴加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、蒸発乾固した。橙色の残渣をメタノール(110mL)で希釈し、混合物を室温で30分間撹拌し、蒸発乾固した。重炭酸ナトリウムの5%溶液(50mL)を残渣に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルをベージュ色の粉末として得た(10.0g、収率92%)。
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(13.7g、79.9mmol、1当量)を、ジメチルホルムアミド(120mL)と水(6mL)との混合物に可溶化した。アジ化ナトリウム(6.2g、95.9mmol、1.2当量)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。この段階で反応は完了しておらず(15%の出発物質が検出された)、新たな試薬を用いて同じ手順を再度80℃で24時間行った。同じ処理の後、有機層を蒸発させて、4−アジド−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを結晶化した橙色の油として得た(10.2g、収率72%)。
4−アジド−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.9g、22mmol、1当量)をメタノール(50mL)に可溶化し、10%パラジウム炭素(palladium 10% w on carbon)(400mg)を添加した。混合物を4バール圧の水素下、室温で反応が完了するまで撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、メタノールでリンスして、期待される化合物を黄色の粉末として得た(3.0g、収率90%)。
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド及び4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド
塩化オキサリル(5.1mL、58.6mmol、1.3当量)を、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(9.1g、45.0mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(250mL)に添加した。溶液を0℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド(0.6mL)を滴加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(250mL)で希釈し、N−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(10.8g、67.5mmol、1.5当量)を添加した。トリエチルアミン(18.8mL、135mmol、3当量)を0℃で滴加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から70/30へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドを橙色の油として得た(8.0g、収率58%)。
ジヒドロピラン(9.4mL、104mmol、4当量)及びパラトルエンスルホン酸(99mg、0.52mmol、0.02当量)を、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド(8.0g、26mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に添加した。混合物を65℃で48時間加熱した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(60mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、重要中間体IIを結晶化した淡黄色の油として得た(7.8g、収率76%)。
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(5.0g、12.8mmol、1当量)を、ジメチルホルムアミド(41mL)及び水(3mL)の混合物に可溶化した。アジ化ナトリウム(997mg、15.3mmol、1.2当量)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。この段階で反応は完了しておらず、新たな試薬を用いて同じ手順を再度80℃で24時間行った。同じ処理の後、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から60/40へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−アジド−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミドを得た(2.8g、収率61%)。
4−アジド−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(2.5g、7.1mmol、1当量)のメタノール溶液(55mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(296mg、37.8mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(20mL)を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。酢酸エチル及びメタノール(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、重要中間体IVを無色の油として得た(883mg、収率38%)。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
−78℃で、1.5Mのリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液(8mL、12mmol、1.2当量)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させた溶液に、3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、10mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液(8mL)を滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド(3.9g、11mmol、1.1当量)のテトラヒドロフラン溶液(8mL)を添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温し、室温で更に18時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル(20mL)に取った。有機層を水(10mL)、水酸化ナトリウムの2M溶液(3×10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及びジクロロメタン(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(980mg、収率29%)及び5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(340mg、収率10%)を別々に得た。
5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(340mg、1.0mmol、1当量)の脱気ジオキサン溶液(10mL)に、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(287mg、1.1mmol、1.1当量)、酢酸カリウム(302mg、3.0mmol、3当量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(17mg、0.03mmol、0.03当量)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム)(23mg、0.03mmol、0.03当量)を添加した。混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から96/4へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、対応するボロン酸エステルを得た(225mg、収率70%)。
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ヒドロキシアミドクロルヒドレート
MS:222.1
Mp:200℃〜202℃
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニルオキシ)−アミド
MS:410.2
Mp:210℃〜215℃
4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
MS:252.1
Mp:200℃〜202℃
5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:298.1
Mp:115℃〜120℃
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:312.2
イソキノリン−3−カルボン酸ヒドロキシ−メチル−アミド
MS:203.0
Mp:110℃〜115℃
イソキノリン−3−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:279.1
Mp:120℃〜125℃
4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
MS:182.0
Mp:114℃〜120℃
ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
MS:167.1
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
MS:243.1
Mp:75℃〜80℃
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
MS:181.0
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
MS:305.1
Mp:155℃〜160℃
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
MS:243.1
Mp:100℃〜105℃
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
MS:312.2
Mp:135℃〜140℃
5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
MS:298.1
Mp:165℃〜170℃
イソキノリン−3−カルボン酸ベンジルオキシ−アミド
MS:279.1
Mp:85℃〜90℃
5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ベンジルオキシ−アミド
MS:388.2
Mp:95℃〜100℃
イソキノリン−3−カルボン酸ベンジル−ベンジルオキシ−アミド
MS:369.2
Mp:70℃〜75℃
イソキノリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−アミドを、イソキノリン−3−カルボン酸及びO−tert−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Bに従って得た。期待される化合物を淡黄色の粉末として単離した(収率46%)。
イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド(195mg、1当量)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を50℃で20時間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、トリエチルアミン(3mL)を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を淡いピンク色の粉末として得た(70mg、収率65%)。
MS:189.0
Mp:160℃〜165℃
5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
MS:208.0
Mp:220℃〜225℃
5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、2.3mmol、1当量)のジメトキシエタン溶液(6mL)に、3−イソプロピルフェニルボロン酸(495mg、3mmol、1.3当量)及びフッ化セシウム(1.05g、6.9mmol、3当量)を添加した。混合物を15分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(133mg、0.12mmol、0.05当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た(380mg、収率64%)。
メタノール(6mL)及び水酸化ナトリウムの5N溶液(0.5mL)で希釈した5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(380mg、1.5mmol、1当量)を、80℃の封管内で20時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を水(6mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。次いで、水層を塩酸の1N溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸を無色の油として得た(230mg、収率64%)。
この化合物を、5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸及びO−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用い、一般的手順Bに従って得た。期待される化合物を無色の油として単離した(収率60%)。
MS:285.2
5−m−トリル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:319.1
Mp:139℃〜140℃
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
MS:257.1
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
MS:195.0
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
MS:257.1
Mp:70℃〜75℃
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
MS:319.1
イソキノリン−3−カルボン酸ベンジルオキシ−メチル−アミド
MS:293.1
Mp:70℃〜75℃
5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−メチル−アミド
MS:299.2
イソキノリン−3−カルボン酸ヒドロキシ−フェネチル−アミド
イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−アミドを、イソキノリン−3−カルボン酸及びtert−ブトキシ−ヒドロキシルアミドヒドロクロリドを用い、一般的手順Bに従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した(収率86%)。
イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド(200mg、0.8mmol、1当量)のジメチルホルムアミド溶液(7mL)に、炭酸カリウム(454mg、3.3mmol、4当量)及び(2−ブロモエチル)ベンゼン(220μL、1.6mmol、2当量)を添加した。混合物を50℃で20時間撹拌した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミドを無色の油として得た(220mg、収率77%)。
イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミド(220mg、0.63mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(10mL)に、1M四塩化チタンのジクロロメタン溶液(1.7mL、1.7mmol、3当量)を0℃で滴加した。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、これをイソプロパノール(15mL)に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×20mL)で洗浄した。有機層をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、期待される化合物を白色の固体として得た(75mg、収率11%)。
MS:293.2
Mp:90℃〜95℃
イソキノリン−3−カルボン酸ヒドロキシ−(3−フェニル−プロピル)−アミド
MS:307.2
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ヒドロキシ−(3−フェニル−プロピル)−アミド
MS:340.2
Mp:125℃〜130℃
5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシ−フェネチル−アミド
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミドを、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸から出発し、実施例29の工程1及び工程2に従って調製した。所望の化合物を無色の油として得た(全収率65%)。
5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミドを、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミド及び3−イソプロピルフェニルボロン酸から出発し、実施例21の工程1に従って調製した。期待される化合物を黄色の油として単離した(収率86%)。
期待される化合物を、5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−フェネチル−アミドから出発し、実施例29の工程3に従って調製した。これを黄色の粉末として単離した(収率15%)。
MS:361.2
Mp:110℃〜115℃
5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
MS:257.1
Mp:130℃〜135℃
4−[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
封管内で、4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.3mmol、1当量)及び3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド(0.4mL、2.6mmol、2当量)を、分子篩の存在下で酢酸(190μL、3.3mmol、2.5当量)及び無水メタノール(7mL)に可溶化した。混合物を80℃で20時間加熱した。冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(123mg、1.9mmol、1.5当量)を添加し、混合物を80℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を無色の油として得た(144mg、収率36%)。
期待される化合物を、4−[3−(3−クロロ−フェニル)−プロピルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例21の工程2及び工程3に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
MS:334.2
Mp:100℃〜105℃
4−[(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
MS:369.3
Mp:125℃〜130℃
4−(3−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドヒドロクロリド
MS:378.2
Mp:70℃〜75℃
5−(3−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
5−(3−ホルミル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニトリルを、3−ブロモ−ベンズアルデヒド及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボニトリルから出発し、実施例21の工程1に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した(収率88%)。
5−{3−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボニトリルを、5−(3−ホルミル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニトリル及び3−フェニル−プロピルアミンから出発し、実施例34の工程1に従って調製した。期待される化合物を無色の油として単離した(定量的収率)。
5−{3−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボニトリル(384mg、1.1mmol、1当量)、水中37%のホルムアルデヒド(210μL)、ギ酸(97μL、2.6mmol、2.4当量)を水(5mL)に可溶化し、100℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を水酸化ナトリウムの5N溶液で塩基性化し、水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、5−(3−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピリジン−2−カルボニトリルを無色の油として得た(定量的収率)。
封管内で、5−(3−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピリジン−2−カルボニトリル(365mg、1.1mmol、1当量)、硫酸(5mL)及びエタノール(5mL)を80℃で48時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(10mL)に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発して、5−(3−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルを黄色の油として得た(224mg、定量的収率)。
この化合物を、5−(3−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例21の工程2及び工程3に従って調製した。期待される化合物を白色の粉末として単離した。
MS:404.3
Mp:50℃〜55℃
5−{3−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸エトキシ−アミドクロルヒドレート
MS:376.2
Mp:85℃〜90℃
3−ブロモ−6−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン
5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.87mmol、1当量)のテトラクロロメタン溶液(10mL)に、N−ブロモスクシンイミド(162mg、0.91mmol、1.05当量)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(3mg、0.017mmol、0.02当量)を添加した。混合物を50℃で5時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製した。5−ブロモ−3−ブロモメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを、出発物質との6/4混合物である白色の粉末として単離した(160mg、収率39%)。混合物を次の工程に使用した。
5−ブロモ−3−ブロモメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(160mg、0.5mmol、1当量)、炭酸カリウム(716mg、5.2mmol、1当量)及びO−tert−ブチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(325mg、2.6mmol、5当量)のアセトニトリル懸濁液(8mL)を、80℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から70/30へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、5−ブロモ−3−(tert−ブトキシアミノ−メチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の粉末として得た(70mg、収率43%)。
5−ブロモ−3−(tert−ブトキシアミノ−メチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(70mg、0.22mmol、1当量)のメタノール溶液(2mL)に、新たに調製したナトリウムエトキシド(30mg、0.44mmol、2当量)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。数滴の酢酸及び水(5mL)を添加した。沈殿物を濾過し、水(5mL)で洗浄し、メタノール(10mL)に可溶化し、蒸発乾固して、3−ブロモ−6−tert−ブトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オンを白色の粉末として得た(45mg、収率72%)。
3−ブロモ−6−tert−ブトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン(45mg、0.16mmol、1当量)をトリフルオロ酢酸(2mL)に可溶化し、マイクロ波照射下、100℃で5分間加熱した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を水(5mL)でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た(22mg、収率60%)。
MS:228.9
Mp:230℃〜235℃で分解
6−ヒドロキシ−3−(3−イソプロピル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン
実施例39の工程1〜工程3に記載される3−ブロモ−6−tert−ブトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン(200mg、0.7mmol、1当量)のアセトニトリル溶液(3mL)に、3−イソプロピルフェニルボロン酸(150mg、0.9mmol、1.3当量)及び炭酸ナトリウムの2M溶液(3mL)を添加した。混合物を15分間脱気し、トランス−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(25mg、0.035mmol、0.05当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から50/50へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、6−tert−ブトキシ−3−(3−イソプロピル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オンを白色の粉末として得た(150mg、収率66%)。
化合物を実施例39の工程4に従って調製した。トリチュレート後、ジクロロメタン及びメタノール(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粉末を精製し、期待される化合物を黄色の粉末として得た(収率16%)。
MS:269.1
Mp:155℃〜160℃で分解
4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(重要中間体II)(600mg、3.9mmol、1当量)をピリジン(20mL)に可溶化した。ジメチルアミノピリジン(482mg、3.9mmol、1当量)及びスルホニルクロリド(1.3当量)を添加し、混合物を60℃で15時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を得た。
スルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.0g、1当量)をメタノール/水混合物(17mL/1.7mL)に可溶化し、水酸化リチウム(2当量)を添加した。混合物を65℃で18時間加熱した。冷却後、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液をpHが1となるまで添加した。次いで、混合物を蒸発乾固し、対応する酸を定量的収率で得た。
スルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸(800mg、1当量)のジクロロメタン溶液(13mL)に、HOBT(2当量)、EDCI(2当量)、トリエチルアミン(3当量)及びO−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(2当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、スルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミドを得た。
スルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(1当量)のメタノール溶液(10mL)に、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(2当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥して、スルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド塩を得た。
4−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
MS:308.1
Mp:187℃〜192℃
4−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミド
MS:326.1
Mp:183℃〜188℃
4−(3−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:326.1
Mp:195℃〜200℃
4−(2−フルオロフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:326.1
Mp:209℃〜216℃
4−(3−クロロフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:342.1
Mp:198℃〜204℃
4−(2−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:342.1
Mp:215℃〜220℃
4−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:342.1
Mp:210℃〜230℃
4−(3,5−ジクロロフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:376.2
Mp:203℃〜205℃
4−(3,4−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:376.2
Mp:228℃〜238℃
4−(2,3−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:376.2
Mp:210℃〜218℃
4−(3−ブロモフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:386.3
Mp:197℃〜205℃
4−(3−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:376.1
Mp:201℃〜204℃
4−(キノリン−8−イルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:359.0
Mp:220℃〜228℃
4−(ジフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロクロリド
ベンゾフェノンヒドラゾン(5.0g、25.5mmol、1当量)及び硫酸ナトリウム(5.4g、38.2mmol、1.5当量)のジエチルエーテル懸濁液(80mL)に、水酸化カリウムの飽和エタノール溶液(2mL)を添加した。酸化水銀(13.8g、63.7mmol、2.5当量)を添加し、得られた赤色の溶液を室温で1.5時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をヘキサン(40mL)に溶解し、溶液を一晩冷蔵庫に置いた。得られた白色の結晶を濾過し、濾液を濃縮して、ジフェニルジアゾメタンを部分的に結晶化した紫色の油として得た(4.0g、収率80%)。
0℃で、4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(重要中間体II)(1.2g、7.8mmol、2当量)及びジフェニルジアゾメタン(758mg、3.9mmol、1当量)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に、赤色が消えるまで二酸化硫黄を吹き込んだ(bubbled)。次いで、溶液を0℃〜室温で3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル(0/100から100/0へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−(ジフェニル−メタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の粉末として得た(665mg、収率45%)。
これらの工程は一般的手順Dの工程2〜工程4と同様であった。期待される最終化合物をベージュ色の粉末として単離した。
MS:384.0
Mp:162℃〜168℃
4−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
一般的手順Dの工程1に従って調製した4−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、1.6mmol、1当量)のジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、炭酸カリウム(676mg、4.9mmol、3当量)及びヨウ化メチル(0.2mL、3.3mmol、2当量)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層をブライン(3×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、4−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを橙色の油として得た(400mg、収率77%)。
これらの工程は一般的手順Dの工程2〜工程4と同様であった。期待される化合物を淡橙色の発泡体として単離した。
MS:322.1
4−ベンゾイルアミノピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(重要中間体II)(400mg、2.6mmol、1当量)をピリジン(10mL)に可溶化した。ジメチルアミノピリジン(触媒量)及び塩化ベンゾイル(366μL、3.15mmol、1.2当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から50/50へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−ベンゾイルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の発泡体として得た(654mg、収率97%)。
4−ベンゾイルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.4mmol、1当量)のメタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)の混合溶媒溶液に、シアン化カリウム(触媒量)及びヒドロキシルアミンの50%水溶液(1.6mL)を添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。次いで、クエン酸の飽和溶液(10mL)及び水(10mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣を酢酸エチル(5mL)及びジクロロメタン(5mL)に取り、超音波処理した。固体を濾過し、乾燥させて、期待される化合物を白色の粉末として得た(78mg、収率78%)。
MS:258.0
Mp:175℃〜184℃
4−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:398.2
Mp:190℃〜195℃
4−ベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:384.2
Mp:175℃〜180℃
4−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:416.3
Mp:178℃〜183℃
4−(3−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:416.2
Mp:111℃〜113℃
4−(3−クロロフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:432.3
Mp:115℃〜125℃
4−(3,5−ジクロロフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:466.3
Mp:189℃〜194℃
4−(3−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシアミドヒドロクロリド
MS:466.2
Mp:178℃〜182℃
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(重要中間体III)(150mg、0.4mmol、1当量)の、アセトニトリル(3mL)及び1M炭酸ナトリウム溶液(3mL)の脱気混合溶媒溶液に、ボロン酸(0.5mmol、1.3当量)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(13mg、0.02mmol、0.05当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を得た。
工程1の化合物(1当量)をメタノール(10mL)に可溶化し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1当量)を添加した。混合物を65℃で5時間加熱し、蒸発乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、水でリンスし、乾燥させて、期待される化合物を得た。
4−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:304.9
Mp:160℃〜165℃
4−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:339.2
Mp:190℃〜195℃
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:373.2
Mp:125℃〜130℃
4−(3−カルバモイル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:348.1
Mp:158℃〜162℃
4−(4−カルバモイル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:348.2
Mp:155℃〜160℃
4−(3−メチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:362.2
4−(3−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:376.2
4−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:419.3
Mp:65℃〜70℃
4−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:412.2
Mp:110℃〜115℃
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:335.2
Mp:150℃〜155℃
4−シクロヘキサ−1−エニル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
MS:309.2
Mp:118℃〜122℃
4−シクロヘキシルピリジン−2−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミド
MS:311.2
Mp:106℃〜110℃
4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:367.2
1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:324.2
Mp:135℃〜155℃
2’,2’,6’,6’−テトラメチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:366.3
2’−(ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル)−3,6−ジヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:410.3
Mp:125℃
2’−(ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル)−5,6−ジヒドロ−4H−[3,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:410.3
2’−(ベンジルヒドロキシカルバモイル)−5,6−ジヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:410.3
Mp:128℃〜134℃
3−[2−(ベンジルヒドロキシカルバモイル)−ピリジン−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−カルボン酸tertブチルエステル
MS:436.3
1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドジヒドロクロリド
MS:310.1
Mp:140℃〜150℃
1,2,5,6−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジルヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:310.2
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
MS:336.1
Mp:95℃〜100℃
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジルヒドロキシアミド
MS:312.2
2’−(ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
この化合物を、重要中間体III及びN−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、一般的手順Fの工程1に従って得た。
工程1の化合物(485mg、1mmol、1当量)をエタノール(20mL)に可溶化し、10%パラジウム炭素を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を短いセライトパッドで濾過し、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から40/60へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、2’−[ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−カルバモイル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油として得た(320mg、収率66%)。
工程2の化合物(360mg、0.6mmol、1当量)をメタノール(20mL)に可溶化し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(182mg、0.6mmol、1当量)を添加した。混合物を65℃で18時間加熱し、蒸発乾固した。酢酸エチル(10mL)を添加し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(80/20から30/70へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、期待される化合物を橙色の油として得た(230mg、収率77%)。
MS:412.3
1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:312.1
4−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−ヒドロキシ−アミド
塩化オキサリル(0.2mL、2.1mmol、1.3当量)を、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(334mg、1.6mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(15mL)に添加した。溶液を0℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド(数滴)を滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(15mL)で希釈し、N−(4−フルオロ−ベンジル)−O−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(560mg、2.5mmol、1.5当量)を添加した。トリエチルアミン(0.7mL、4.9mmol、3当量)を0℃で滴加し、混合物を室温で18時間撹拌し、シリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から70/30へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミドを無色の油として得た(230mg、収率34%)。
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(230mg、0.6mmol、1当量)の、アセトニトリル(4mL)及び1M炭酸ナトリウム溶液(4mL)の脱気混合溶媒溶液に、フェニルボロン酸(89mg、0.7mmol、1.3当量)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.03mmol、0.05当量)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から50/50へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミドを無色の油として得た(130mg、収率57%)。
4−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(130mg、0.3mmol、1当量)をメタノール(5mL)に可溶化し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(97mg、0.4mmol、1.2当量)を添加した。混合物を65℃で5時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、最低限のメタノールで洗浄して、期待される化合物を白色の粉末として得た(13mg、収率13%)。
MS:323.1
Mp:135℃〜140℃
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:305.2
Mp:145℃〜150℃
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(130mg、0.6mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(6mL)に、HOBT(176mg、1.3mmol、2当量)、EDCI(249mg、1.3mmol、2当量)、トリエチルアミン(0.3mL、1.8mmol、3当量)及びO−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(153mg、1.3mmol、2当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、シリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から50/50へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミドを無色の油として得た(160mg、収率83%)。
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(160mg、0.54mmol、1当量)のジオキサン溶液(5mL)に、4N塩化水素のジオキサン溶液(0.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をメタノール(5mL)で希釈し、メタノール中7Nのアンモニア(0.5mL)を添加した。混合物を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートして、期待される化合物を淡いローズ色の粉末として得た(90mg、収率78%)。
MS:215.1
Mp:175℃〜180℃
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アミド(重要中間体III)(500mg、1.3mmol、1当量)の脱気トルエン溶液(10mL)に、炭酸セシウム(1.3g、3.8mmol、3当量)、アミン(1.66mmol、1.3当量)、BINAP(40mg、0.06mmol、0.05当量)及び酢酸パラジウム(15mg、0.06mmol、0.05当量)を添加した。混合物を100℃の封管内で20時間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される化合物を得た。
工程1の化合物(1当量)をメタノール(10mL)に可溶化し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1当量)を添加した。混合物を65℃で20時間加熱した。冷却後、7Nアンモニアのメタノール溶液(10mL)を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機層を水(3×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、期待される化合物を得た。
3,3−ジフルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:348.1
Mp:140℃〜145℃
4,4−ジフルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:348.2
Mp:90℃〜95℃
4−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:330.1
4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:334.1
Mp:162℃〜166℃
[2’−(ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
MS:427.3
Mp:135℃〜140℃
4−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドクロルヒドレート
MS:327.2
Mp:160℃〜165℃で分解
4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:355.2
4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:381.2
Mp:135℃〜140℃
3,4,5,6,3’,4’,5’,6’−オクタヒドロ−2H,2’H−[1,4’;1’,4’’]テルピリジン−2’’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:395.2
4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:370.2
Mp:98℃〜102℃
4−[2−(ベンジル−ヒドロキシ−カルバモイル)−ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:413.3
4−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:313.2
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:327.2
4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:314.1
Mp:105℃〜110℃
4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミドヒドロクロリド
MS:314.1
Mp:185℃〜190℃
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
MS:342.2
Mp:180℃〜185℃
4−ベンジルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(1.0g、4.9mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(40mL)に、HOBT(1.3g、9.9mmol、2当量)、EDCI(1.9g、9.9mmol、2当量)、トリエチルアミン(2.1mL、14.8mmol、3当量)及びO−tert−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.2g、9.9mmol、2当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ入れた。有機層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から50/50へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミドを白色の粉末として得た(1.0g、収率74%)。
封管内で、4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド(410mg、1.5mmol、1当量)をエタノール(10mL)に可溶化し、ベンジルアミン(161mg、3mmol、2当量)を添加した。混合物を180℃で20時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−ベンジルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミドを無色の油として得た(57mg、収率13%)。
4−ベンジルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド(57mg、0.19mmol、1当量)及びトリフルオロ酢酸(3mL)を、マイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(5mL)に可溶化し、数滴の水酸化アンモニウム溶液を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン及びメタノール(100/0から85/15へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を無色の油として得た(15mg、収率32%)。
MS:244.1
4−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(650mg、3.0mmol、1当量)の脱気トルエン溶液(15mL)に、炭酸セシウム(1.9g、6.0mmol、2当量)、N−メチルベンジルアミン(0.5mL、3.9mmol、1.3当量)、BINAP(93mg、0.15mmol、0.05当量)及び酢酸パラジウム(34mg、0.15mmol、0.05当量)を添加した。混合物を100℃の封管内で20時間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。ジクロロメタン及びメタノール(100/0から97/3へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、4−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを黄色の油として得た(230mg、収率30%)。
4−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(230mg、0.9mmol、1当量)をメタノール/水混合物(6mL/1mL)に可溶化し、水酸化リチウム(75mg、1.8mmol、2当量)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、1M塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.8mL、1.8mmol、2当量)を添加した。次いで、混合物を蒸発乾固して、4−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸を定量的収率で得た。
塩化オキサリル(0.12mL、1.3mmol、1.5当量)を、4−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸(0.9mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(10mL)に滴加した。混合物を室温で15分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(10mL)及びトリエチルアミン(0.38mL、2.7mmol、3当量)で希釈し、N−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(215mg、1.3mmol、1.5当量)を添加した。室温で20時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から40/60へ)を用いて精製した。期待される化合物を黄色の油として得た(85mg、収率27%)。
MS:348.2
4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド
塩化オキサリル(0.11mL、1.3mmol、1.3当量)を、4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸ヒドロクロリド(240mg、1.0mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(10mL)に滴加した。0℃でジメチルホルムアミド(2、3滴)を滴加し、混合物を室温で15分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈し、トリエチルアミン(0.41mL、2.9mmol、3当量)及びO−tert−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(185mg、1.5mmol、1.5当量)を添加した。室温で20時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いて精製した。4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミドを白色の粉末として得た(110mg、収率40%)。
4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド(110mg、0.4mmol、1当量)及びトリフルオロ酢酸(3mL)をマイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(5mL)に可溶化し、数滴の水酸化アンモニウム溶液を添加した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン及びメタノール(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た(12mg、収率14%)。
MS:224.1
Mp:215℃〜220℃(分解)
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸ベンジル−ヒドロキシ−アミド
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(450mg、2.1mmol、1当量)の脱気トルエン溶液(10mL)に、ピペリジン(213mg、2.5mmol、1.2当量)、リン酸カリウム(618mg、2.9mmol、1.4当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(171mg、0.42mmol、0.2当量)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(95mg、0.10mmol、0.05当量)を添加した。混合物を100℃の封管内で48時間加熱した。冷却後、混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の粉末として得た(165mg、収率36%)。
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸メチルエステル(165mg、0.75mmol、1当量)をメタノール(8mL)に可溶化し、水酸化リチウム(63mg、1.5mmol、2当量)を添加した。混合物を70℃で20時間加熱した。冷却後、塩化水素の3N溶液(0.2mL)を添加した。次いで、混合物を蒸発乾固し、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸を黄色の油として定量的収率で得た。
塩化オキサリル(0.1mL、1.12mmol、1.5当量)を、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸(0.75mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(6mL)に滴加した。混合物を室温で15分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(6mL)で希釈し、トリエチルアミン(0.31mL、2.25mmol、3当量)及びN−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(179mg、1.12mmol、1.5当量)を添加した。室温で20時間撹拌した後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から30/70へ)を用いて精製した。期待される化合物を淡黄色の粉末として得た(125mg、収率54%)。
MS:312.2
Mp:110℃〜115℃
重要中間体I
5−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(25.0g、135mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(80mL)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(48.0g、220mmol、1.6当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.6g、13.5mmol、0.1当量)を添加した。混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(18.8g、収率49%)。
0℃で、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(10.2g、35.9mmol、1当量)のクロロホルム溶液(40mL)に、N−ブロモスクシンイミド(6.4g、35.9mmol、1当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から70/30へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、期待される化合物を白色の固体として得た(11.9g、収率91%)。
5−メチル−2−メチルスルファニル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−アミノ−6−イソプロピル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:210.0
Mp:347℃〜349℃
2−アミノ−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:244.0
Mp>360℃
2−アミノ−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:258.1
Mp:356℃〜358℃
2−アミノ−5−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:276.1
Mp:360℃〜362℃
2−アミノ−6−ベンジル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:258.1
Mp:294℃〜296℃
2−アミノ−6−(1−フェニル−エチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:272.0
Mp:260℃〜270℃
2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フェニルアミド
MS:301.0
Mp:290℃〜296℃で分解
プロパン−2−オン(28.0mmol、1当量)、硫黄(900mg、28.0mmol、1当量)、シアノ酢酸エチル(3.0mL、28.0mmol、1当量)及び触媒量のピペリジンをエタノール(15mL)に懸濁し、90℃の封管内で18時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から0/100へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、2−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステルを得た(収率6%〜95%)。
0℃で、シアナミド(1.0mmol、1.5当量)を2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.0mL、3当量)に添加した。15分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を封管内で、工程1で得られた2−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7mmol、1当量)及びジメチルスルホン(250mg)に添加した。混合物を130℃で2時間加熱した。冷却後、残渣をメタノールに溶解し、7Nアンモニアのメタノール溶液(10mL)を添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン(2×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄して、期待される化合物を得た(収率5%〜90%)。
2−アミノ−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:292.0
Mp:351℃で分解
2−アミノ−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:292.1
Mp:265℃で分解
2−アミノ−5−メチル−6−p−トリル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:272.1
Mp:330℃で分解
2−アミノ−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:288.1
Mp:311℃で分解
2−アミノ−5−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:326.1
Mp:345℃で分解
2−アミノ−5−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:259.1
Mp:355℃で分解
2−アミノ−5−メチル−6−ピリジン−3−イル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:259.0
Mp:280℃〜290℃
2−アミノ−5−メチル−6−ピラジン−2−イル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:260.0
Mp:280℃〜300℃
2−アミノ−6−ベンジル−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:272.1
Mp:292℃〜294℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−ベンジル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:306.1
Mp:300℃〜320℃
5−ブロモ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(重要中間体I)(200mg、0.6mmol、1当量)及びボロン酸又はボロン酸エステル(1.8mmol、3当量)の脱気した乾燥ジメチルホルムアミド溶液(4mL)に、フッ化セシウム(183mg、1.2mmol、2.2当量)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.12mmol、90mg、0.2当量)を添加した。混合物をマイクロ波放射下、120℃で20分間撹拌した。冷却後、混合物を短いセライトパッドで濾過し、シリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(収率30%〜95%)。
工程1(2.4mmol、1当量)の化合物を4N塩化水素のジオキサン溶液(10mL)に可溶化し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、アミノエステルを得た(35%〜定量的収率)。
0℃で、シアナミド(1.0mmol、1.5当量)を2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.0mL、3当量)に添加した。15分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を、封管内で2−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7mmol、1当量)及びジメチルスルホン(250mg)に添加した。混合物を130℃で2時間加熱した。冷却後、残渣をメタノールに溶解し、7Nアンモニアのメタノール溶液(10mL)を添加した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン(2×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、期待される化合物を得た(収率5%〜90%)。
2−アミノ−5−メチル−6−m−トリル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:272.1
Mp:330℃〜338℃で分解
2−アミノ−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:292.1
Mp:334℃〜336℃
2−アミノ−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:271.1
Mp:325℃〜330℃
2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:276.0
Mp:325℃〜335℃
2−アミノ−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:276.0
Mp:310℃〜330℃
2−アミノ−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:294.1
Mp:330℃〜350℃
2−アミノ−6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:310.1
Mp:330℃〜350℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:310.0
Mp:320℃〜340℃
2−アミノ−6−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:328.1
Mp:330℃〜350℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:310.1
Mp:350℃〜370℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:322.1
Mp:312℃〜322℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:306.1
Mp:330℃〜350℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:308.1
Mp>350℃
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:360.2
Mp>350℃
5−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−クロロ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
MS:363.1
Mp:300℃〜320℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−ベンゾニトリル
MS:283.1
Mp>350℃
5−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−クロロ−ベンゾニトリル
MS:317.0
Mp>360℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−クロロ−ベンゾニトリル
MS:317.1
Mp>350℃
5−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
MS:301.1
Mp:330℃〜350℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−フルオロ−ベンゾニトリル
MS:301.0
Mp:332℃〜336℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
MS:301.0
Mp:350℃〜370℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンゾニトリル
MS:319.0
Mp:360℃〜380℃
2−アミノ−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:394.1
Mp:344℃〜347℃
2−アミノ−6−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:343.1
Mp:310℃〜330℃
2−アミノ−6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:315.1
Mp:207℃〜212℃
2−アミノ−6−(5−ジメチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]−ピリミジン−4−オン
MS:333.2
Mp:230℃〜250℃
2−アミノ−6−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:293.1
Mp:230℃〜250℃
2−アミノ−6−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:311.1
Mp:330℃〜350℃
2−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−5−メチル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:295.0
Mp:330℃〜335℃
2−アミノ−5−メチル−6−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:327.0
Mp:335℃〜355℃
2−アミノ−5−メチル−6−(2−メチル−2H−イミダゾール−4−イル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:262.0
Mp:335℃〜345℃
2−アミノ−5−メチル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:263.1
Mp:290℃〜310℃
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−ベンズアミド
期待される化合物を得る手順は、3−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて一般的手順Cから開始した。環化後、3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−ベンゾニトリルが、所望の化合物の代わりに得られた。
3−(2−アミノ−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−ベンゾニトリル(100mg、0.35mmol、1当量)を濃硫酸(12mL)に可溶化し、140℃で3時間加熱した。冷却後、水(10mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過して、酸及びアミド化合物の60/40混合物を得た。
工程2の混合物をジクロロメタン(6mL)に懸濁した。0℃で、トリエチルアミン(42μL、0.3mmol、1.2当量)及びクロロギ酸エチル(26μL、0.28mmol、1.1当量)を添加した。0℃で1時間後、水酸化アンモニウム溶液(15mL)を添加し、混合物を0℃〜室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(10mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た。
MS:301.1
Mp:295℃〜300℃で分解
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:302.1
Mp:227℃〜229℃
2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:316.2
Mp:227℃〜229℃
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
重要中間体III
MS:301.1
Mp:192℃〜194℃
2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:329.2
Mp:199℃〜201℃
5−メチル−6−フェニル−2−フェニルアミノ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:334.1
Mp:270℃〜290℃
2−シクロヘキシルアミノ−5−メチル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:340.2
Mp:265℃〜270℃
5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:371.1
Mp:240℃〜246℃
5−メチル−2−モルホリン−4−イル−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
MS:328.1
Mp:300℃〜320℃
N−[2−(5−メチル−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオンアミド
MS:455.1
Mp:235℃〜245℃
N−[2−(5−メチル−4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチルアミド
MS:469.2
Mp:192℃〜196℃
2−アミノ−5−ブロモ−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンヒドロブロミド塩
期待される化合物を、2−アミノ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステルを用い、一般的手順Aに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した(3.5g、収率70%)。
2−アミノ−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(2.0g、8.2mmol、1当量)のジメチルホルムアミド溶液(100mL)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.6g、16.4mmol、2当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.6mmol、0.2当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(20mL)に取った。黄色の不溶性固体を濾別し、濾液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン及びメタノール(100/0から80/20へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、(4−オキソ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを薄黄色の固体として得た(900mg、収率32%)。
工程2の化合物(350mg、1.0mmol、1当量)をクロロホルム(10mL)に可溶化し、臭素(52μL、1.0mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。更なる臭素(52μL、1.0mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で更に1時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)及びメタノール(5mL)で洗浄して、期待される化合物をベージュ色の粉末として得た(150mg、収率46%)。
MS:324.1
2−アミノ−5−クロロ−6−フェニル−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−アミノ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(5.0g、20.2mmol、1当量)のジクロロメタン溶液(40mL)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.6g、30.3mmol、1.5当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(247mg、2.0mmol、0.1当量)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×20mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(1.9g、収率27%)を黄色の油として、ビス(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(4.1g、収率45%)を薄橙色の粉末として別々に得た。
工程1のジBoc化合物(3.1g、6.9mmol、1当量)のクロロホルム溶液(100mL)に、トリクロロイソシアヌル酸(640mg、2.8mmol、0.4当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿物を濾別し、シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から90/10へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって濾液を精製して、期待される化合物を薄橙色の油として得た(1.1g、収率33%)。
工程2の化合物(950mg、2.0mmol、1当量)を4N塩化水素のジオキサン溶液(20mL)に可溶化し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。シクロヘキサン及び酢酸エチル(100/0から85/15へ)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、2−アミノ−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステルを薄橙色の油として得た(300mg、収率54%)。
期待される化合物を、2−アミノ−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステルを用い、一般的手順Aに従って得た。期待される化合物をベージュ色の粉末として単離した(175mg、収率61%)。
MS:278.0
Mp>350℃
Claims (23)
- 任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態である、下記一般式Iを有する化合物:
R1は−H、−C1〜6アルキル、−(C3〜7シクロアルキル)及び−CH2−(C3〜7シクロアルキル)から選択され、
R2は−H、
R3は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−NR6R8、−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−C1〜4アルキル、−NR9R10、−(CH2)n−OH、−C(O)−NR9R10、−SO2−NR9R10、−NH−C(O)−O−R11、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環から選択され、又は、
R1及びR2が共にフェニル環を形成するか、若しくはR2及びR3が共にフェニル環を形成し、
R4は−Hであり、
R5は−H若しくは−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)からなる群から選択され、その置換基は−Hal及び−C1〜4アルキルから選択され、又は、
R4及びR5が共に、−C1〜4アルキル、−ハロゲン、−CHal3、−R6R7、−OR6、−CONR6R7、−SO2R6R7、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−CH2−、エチレン基−CH2CH2−若しくはエチン基−CHCH−を形成し、
R6は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R7は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R8は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)、−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−CF3、−C1〜4アルキル及び−(CH2)n−アリールから選択され、
R9は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R10は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R11は−H、−CF3及び−C1〜4アルキルから選択され、
mは各々0又は1であり、
nは各々独立して0、1、2又は3であり、
ただし、該化合物は以下の化合物の1つではない:
- 任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の下記一般式Iを有する化合物と、任意に1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体とを含む医薬組成物:
R1は−H、−C1〜6アルキル、−(C3〜7シクロアルキル)及び−CH2−(C3〜7シクロアルキル)から選択され、
R2は−H、
R3は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−NR6R8、−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−C1〜4アルキル、−NR9R10、−(CH2)n−OH、−C(O)−NR9R10、−SO2−NR9R10、−NH−C(O)−O−R11、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環から選択され、又は、
R1及びR2が共にフェニル環を形成するか、若しくはR2及びR3が共にフェニル環を形成し、
R4は−Hであり、
R5は−H若しくは−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)からなる群から選択され、その置換基は−Hal及び−C1〜4アルキルから選択され、又は、
R4及びR5が共に、−C1〜4アルキル、−ハロゲン、−CHal3、−R6R7、−OR6、−CONR6R7、−SO2R6R7、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−CH2−、エチレン基−CH2CH2−若しくはエチン基−CHCH−を形成し、
R6は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R7は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R8は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)、−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−CF3、−C1〜4アルキル及び−(CH2)n−アリールから選択され、
R9は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R10は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R11は−H、−CF3及び−C1〜4アルキルから選択され、
mは各々0又は1であり、
nは各々独立して0、1、2又は3であり、
ただし、該化合物は以下の化合物の1つではない:
- ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の下記一般式Iを有する化合物:
R1は−H、−C1〜6アルキル、−(C3〜7シクロアルキル)及び−CH2−(C3〜7シクロアルキル)から選択され、
R2は−H、
R3は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−NR6R8、−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−C1〜4アルキル、−NR9R10、−(CH2)n−OH、−C(O)−NR9R10、−SO2−NR9R10、−NH−C(O)−O−R11、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環から選択され、又は、
R1及びR2が共にフェニル環を形成するか、若しくはR2及びR3が共にフェニル環を形成し、
R4は−Hであり、
R5は−H若しくは−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)からなる群から選択され、その置換基は−Hal及び−C1〜4アルキルから選択され、又は、
R4及びR5が共に、−C1〜4アルキル、−ハロゲン、−CHal3、−R6R7、−OR6、−CONR6R7、−SO2R6R7、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−CH2−、エチレン基−CH2CH2−若しくはエチン基−CHCH−を形成し、
R6は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R7は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R8は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)、−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−CF3、−C1〜4アルキル及び−(CH2)n−アリールから選択され、
R9は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R10は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R11は−H、−CF3及び−C1〜4アルキルから選択され、
mは各々0又は1であり、
nは各々独立して0、1、2又は3である)。 - ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の下記一般式Iを有する化合物を有効量投与することを含む、方法:
R1は−H、−C1〜6アルキル、−(C3〜7シクロアルキル)及び−CH2−(C3〜7シクロアルキル)から選択され、
R2は−H、
R3は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−NR6R8、−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−C1〜4アルキル、−NR9R10、−(CH2)n−OH、−C(O)−NR9R10、−SO2−NR9R10、−NH−C(O)−O−R11、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環から選択され、又は、
R1及びR2が共にフェニル環を形成するか、若しくはR2及びR3が共にフェニル環を形成し、
R4は−Hであり、
R5は−H若しくは−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)からなる群から選択され、その置換基は−Hal及び−C1〜4アルキルから選択され、又は、
R4及びR5が共に、−C1〜4アルキル、−ハロゲン、−CHal3、−R6R7、−OR6、−CONR6R7、−SO2R6R7、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−CH2−、エチレン基−CH2CH2−若しくはエチン基−CHCH−を形成し、
R6は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R7は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R8は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)、−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−CF3、−C1〜4アルキル及び−(CH2)n−アリールから選択され、
R9は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R10は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R11は−H、−CF3及び−C1〜4アルキルから選択され、
mは各々0又は1であり、
nは各々独立して0、1、2又は3である)。 - 前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項3若しくは5に記載の化合物又は請求項4若しくは5に記載の方法。
- R1が−H及び−C1〜6アルキルから選択され、R1が好ましくは−Hである、請求項1、3、5若しくは6に記載の化合物、請求項2に記載の医薬組成物、又は請求項4、5若しくは6に記載の方法。
- R3が、
−H、
−C1〜6アルキル、
置換基が−Hal及び−CF3から選択される−NR6−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、
置換基がHal、−NR9R10及び−C(O)−O−R11から選択される−(任意に置換されたアリール)、
置換基が−Hal、−NR9R10、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員又は6員の複素環から選択される−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の複素環)、
から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。 - R2及びR3が共にフェニル環を形成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
- R5が−H、又は置換基が−Hal及び−C1〜4アルキルから選択される−(CH2)−(任意に置換されたフェニル)からなる群から選択され、R5が好ましくは−Hである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
- 前記一般式Iを有する化合物が、本明細書に開示のCPEアッセイにおいて50μMで少なくとも約30%の減少%を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
- 前記一般式Iを有する化合物が、本明細書に開示のFRETエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて少なくとも約40μMのIC50を示す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
- 医薬組成物であって、
(i)任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の下記一般式IIを有する化合物:
YはSであり、
R21は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)q−アリール、−(CH2)q−ヘテロシクリル、−(CH2)q−シクロアルキル、−(CH2)p−OR25及び−(CH2)p−NR25R26から選択され、
R22は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)q−シクロアルキル、−Hal、−CF3及び−CNから選択され、
R23は−アリール、−ヘテロシクリル、−シクロアルキル、−C(−R28)(−R29)−アリール、−C(−R28)(−R29)−ヘテロシクリル及び−C(−R28)(−R29)−シクロアルキルから選択され、
R25は−H、−C1〜6アルキル及び−(CH2CH2O)rHから選択され、
R26は−H及び−C1〜6アルキルから選択され、
R27は独立して−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−Hal、−CF3、−CN、−COOR25、−OR25、−(CH2)qNR25R26、−C(O)−NR25R26及び−NR25−C(O)−C1〜6アルキルから選択され、
R28及びR29は独立して−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)q−アリール、−(CH2)q−ヘテロシクリル、−(CH2)q−シクロアルキル、−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−(CH2)q−アリール、−O−(CH2)q−ヘテロシクリル及び−O−(CH2)q−シクロアルキルから選択され、又は、
R28及びR29は共に=O、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−若しくは−CH2CH2CH2CH2−であり、
pは1〜4であり、
qは0〜4であり、
rは1〜3であり、
前記アリール基、ヘテロシクリル基及び/又はシクロアルキル基が1つ又は複数の置換基R27で任意に置換されていてもよい)、及び/又は、
下記一般式(XXI)を有する化合物、又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー:
Y*及びZの一方が−XR12であり、他方がR10’であり、
R10、R10’及びR10’’は各々個々に水素、並びに任意に置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)tC(O)OH、−(CH2)tC(O)OR16、−(CH2)tOH、−(CH2)tOR16、−CF3、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)tC(O)NH2、−(CH2)tC(O)NHR16、−(CH2)tC(O)NR16R17、−(CH2)tS(O)2NH2、−(CH2)tS(O)2NHR16、−(CH2)tS(O)2NR16R17、−(CH2)tS(O)2R16、ハロゲン、−CN、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロアリール、−(CH2)tNH2、−(CH2)tNHR16及び−(CH2)tNR16R17からなる群から選択され、
R11は水素、並びに任意に置換された、C1〜C6アルキル、−CF3、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル及び−(CH2)t−ヘテロアリールからなる群から選択され、
XはCH2、C(O)、C(S)、CH(OH)、CH(OR16)、S(O)2、−S(O)2−N(H)−、−S(O)2−N(R16)−、−N(H)−S(O)2−、−N(R16)−S(O)2−、C(=NH)、C(=N−R16)、CH(NH2)、CH(NHR16)、CH(NR16R17)、−C(O)−N(H)−、−C(O)−N(R16)−、−N(H)−C(O)−、−N(R16)−C(O)−、N(H)、N(−R16)及びOからなる群から選択され、
R12は任意に置換された、C1〜C6アルキル、−CF3、C2〜C6アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−NR16R17及び−(CH2)t−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R16及びR17は独立して、任意に置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)t−シクロアルキル、−(CH2)t−アリール、−CF3、−C(O)R18及び−S(O)2R18からなる群から選択され、
R18は独立して、任意に置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)t−シクロアルキル及び−CF3からなる群から選択され、
tはそれぞれ0、1及び2から選択される)と、
(ii)任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の下記一般式Iを有する化合物:
R1は−H、−C1〜6アルキル、−(C3〜7シクロアルキル)及び−CH2−(C3〜7シクロアルキル)から選択され、
R2は−H、
R3は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−NR6R8、−(任意に置換された5員若しくは6員の炭素環、又はN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員若しくは6員の複素環)から選択され、その置換基は−Hal、−C1〜4アルキル、−NR9R10、−(CH2)n−OH、−C(O)−NR9R10、−SO2−NR9R10、−NH−C(O)−O−R11、−C(O)−O−R11、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の複素環から選択され、又は、
R1及びR2が共にフェニル環を形成するか、若しくはR2及びR3が共にフェニル環を形成し、
R4は−Hであり、
R5は−H若しくは−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)からなる群から選択され、その置換基は−Hal及び−C1〜4アルキルから選択され、又は、
R4及びR5が共に、−C1〜4アルキル、−ハロゲン、−CHal3、−R6R7、−OR6、−CONR6R7、−SO2R6R7、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−CH2−、エチレン基−CH2CH2−若しくはエチン基−CHCH−を形成し、
R6は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R7は−H及び−C1〜4アルキルから選択され、
R8は−H、−C1〜6アルキル、−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(任意に置換されたアリール)、−SO2−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)、−(CH2)n−(N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する任意に置換された5員〜10員の単環式又は二環式のヘテロ環)から選択され、その置換基は−Hal、−CF3、−C1〜4アルキル及び−(CH2)n−アリールから選択され、
R9は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R10は−H、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルキレン−NR11R11から選択され、
R11は−H、−CF3及び−C1〜4アルキルから選択され、
mは各々0又は1であり、
nは各々独立して0、1、2又は3である)と、
任意に1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体と、
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)前記一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物とは異なる少なくとも1つのポリメラーゼ阻害剤、並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)少なくとも1つのノイラミダーゼ阻害剤、並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体、
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)少なくとも1つのM2チャネル阻害剤;並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)少なくとも1つのαグルコシダーゼ阻害剤;並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体と、
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)少なくとも1つの別のインフルエンザ標的のリガンド;並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体と、
を含む、医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
(i)請求項14に記載の一般式(I)、(II)又は(XXI)を有する化合物;及び
(ii)抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、EPリガンド、ブラジキニンリガンド及びカンナビノイドリガンドから選択される少なくとも1つの薬剤;並びに、
任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体と、
を含む、医薬組成物。 - ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、請求項14〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項14〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、方法。
- 前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科によって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項21に記載の医薬組成物又は請求項22に記載の方法。
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