JP2009511511A - 新規グリチルレチン酸−30−アミド誘導体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 化1
Description
R2は、-H;-CH2 R2'を表し、ここでR2' は水素、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシ、C1〜C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル;
フェニル、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、C1〜C8アルコキシ、所望によりハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル、C1〜C8アルキルカルボニルで、一置換あるいは多置換されたフェニル;又は、
ヘテロ原子として硫黄、酸素、窒素を有する五員又は六員複素環式化合物、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルカルボニルで一置換或いは多置換された五員又は六員複素環式化合物を表し;
Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
18位の水素原子は、S型またはR型立体異性体である。]
R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOHあるいはO(CH2)1-3COOR1’を表し、ここでR1’は-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2を表し;
R2はH、-CH2R2’を表し、ここで、R2’は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、クロロメチル、クロロエチル、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルを表し;
あるいはフェニル、置換されていてもよいフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または多置換されたフェニルを表し;
あるいはイミダゾリル、ピリジル、オキサゾル、イソキサゾル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し;
あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または多置換された上記の複素環式化合物を表し;
XはCH2あるいはC=Oを表し、18位の水素原子はS型またはR型立体異性体である。
一般式(IIIa)の化合物R2C=NOHをハロゲン原子で置換されたコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムと反応させたあと、アルカリ(たとえばTEA)の存在下で、プロパルギルアルコールと反応させ、一般式(IIIb)の化合物を得て、臭素化して、一般式(IIIc)の化合物を得て、続いてアミノリシス反応を通して、一般式(IIId)の化合物を得る。
一般式(IIc)の化合物を一般式(IIId)の化合物と反応させて、一般式(Ib)で示した化合物を製造する。
体重18〜20gのICR系雌雄マウスを体重によりランダム法で1群8〜10匹ずつコントロール群、陽性対照群、投与群に分けた。陽性対照群には、コルチソールを用い、投与量はいずれも40mg/kg体重であった。
体重18〜22gのICR系雌雄マウスを用い、実験一日前に1匹あたり0.2mLの0.6%酢酸を腹腔内投与した。ライジング回数10〜50回のマウスを選び、ライジング回数により層別化ランダム法で、コントロール群、陽性対照群、投与群に1群10匹ずつ分けた。陽性対照群にはアスピリンを用い、投与量はいずれも50mg/kg体重にした。
実験前12時間以上禁食し、経口投与を行った。コントロール群は同量の1%CMC Na溶液を投与した。投与1時間後、1匹0.2mLずつ0.6%酢酸を腹腔内投与し、投与5分後から15分間のライジング回数を記録し、ライジング反応の抑制率を測定した。
抑制率=(コントロール群のライジング回数 ― 投与群のライジング回数)/
コントロール群のライジング回数×100%
体重18〜22gのICR系雌雄マウスを体重ごとに層別化ランダム法で1群あたり10匹ずつコントロール群、陽性対照群、投与群に分けた。陽性対照群にはリン酸コデインを用い、投与量はいずれも50mg/kg体重であった。
実験前12時間以上禁食し、経口投与を行った。コントロール群は同じ量の1%CMC Na溶液を投与した。投与1時間後、マウスを500mLの容器に入れ、0.3mLアンモニア水を吸着した木綿で、咳きを引き起こし、5分内の咳回数を記録した。
咳抑制率=
(コントロール群の咳回数―投与群の咳回数)/コントロール群の咳回数×100%
デキサメタゾンとグリチルレチン酸を対照薬として本発明の一般式Iの化合物のうち3つの化合物の1ヶ月亜急性毒性を考察した。デキサメタゾン300mg/kg投与群は、1週間投与で全部死亡したが、グリチルレチン酸と一般式Iの化合物300mg/kg体重投与群では、1ヶ月間の投与で死亡が認められなかった。さらに、血漿中のアルドステロンレベルが決定された。アルドステロン様作用を有する薬物が投与されると血漿アルドステロンのレベルは反射的に下降するため、血漿のアルドステロンレベルに被験薬のアルドステロン様作用が反映される。グリチルレチン酸群では、アルドステロン様作用が現れたが、本発明の一般式Iの化合物投与群では、アルドステロン様作用が認められなかった。
(1)パラセタモウルによるマウス肝炎モデルで、DG6は100mg/kgの投与量で、GPTを顕著に下げ、肝臓の保護作用を示した。
(2)DG4はマウスA型インフルエンザモデルで、100mg/kgの投与量で、ウイルスによる感染の死亡率を減少する結果を示した。
BRUKER AV400 NMR スペクトロメーター(溶媒としてCDCl3又はDMSO-d6)。グリチルリチン酸及び他の化学試薬としては、市販されているものが挙げられる。
11-デオキシ-グリチルレチン酸の合成
1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm: 0.66(s,3H),0.67(s,3H),0.85(s,6H),0.88(s,3H),0.93(m,2H),1.01(m,3H),1.05(s,3H),1.35(m,5H),1.55(m,8H),1.85(m,8H),3.01(m,1H),5.15(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCL3)δppm: 181.08(-C=O),145.23,125.08,68.25(C3),64.59,56.87,47.38,45.32,45.22,43.85,43.52, 42.51, 39.82, 38.25, 36.25, 33.72, 32.83, 32.22, 28.79, 28.37,27.97, 27.72, 25.30, 24.75, 19.89, 18.78, 16.87, 15.78, 15.41。
3-クロロ-グリチルレチン酸クロリドの合成
3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸クロリドの合成
3-p-クロロフェニル-5-アミノメチルイソキサゾルの合成
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):2.8(s),1H; 4.8(s), 2H; 6.5(s), 1H; 7.2-7.8(m),4H。
実施例4と同じ操作で、実施例4において使った3-p-クロロフェニルベンズアルドキシムの代わりに化合物IIIaを使って、下記の化合物IIIdを得た。
N[ (3-p-メチルフェニル-イソキサゾル5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド(DG2)の合成
m.p:248〜250℃, 白色の粉末, 収率: 33.02%。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d), 0.86〜0.89 (1H,m), 1.04〜1.11(6H,d), 1.29 (6H,m), 1.38 (6H,m),1.60〜1.95 (8H,m), 1.98 (1H,t, 18β-H), 2.35(3H,s,Ar-CH3), 2.99 (1H,dt,C3-H) , 4.30〜4.46(2H,m),5.18 (1H,s,△12-H), 6.66 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.30〜7.70 (4H,m,Ar-H), 8.24 (1H,brs,-NH-)。
実施例4の中の3-p-メチルフェニル-5-アミノメチルイソキサゾルの代わりに、IIa あるいはIIbとの反応において化合物IIIdを用いた点以外は、実施例22と同様な操作で下記に示すIaの化合物を得た。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド(DG5)の合成
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:0.68(6H,d),0.86〜0.89(1H,m), 1.06〜1.14(6H,d), 1.31(6H,m), 1.39(6H,m), 1.62〜1.98(8H,m), 1.99(1H,t,18β-H), 2.36(3H,s,Ar-CH3),3.27(1H,dt,C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.20 (1H,s,△12-H), 6.64(1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.72(4H,m,Ar-H), 8.26 (1H,brs,-NH-)。
N-[(3-o-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミド(RG1)の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド(実施例28の産物)0.5mmolにテトラヒドロフラン20ml、炭酸カリウム水溶液1mmolを入れて、0℃に冷却して、塩化アセチル(1.2mol)を滴入し、TLCによって、原料の点が消えるまで反応させた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-o-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6 ) δppm: 0.68〜0.71(d,6H,), 0.90〜0.92(6H,m), 1.11〜1.16(12H, m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.49〜1.52(2H,d), 1.67〜1.98(6H,m),2.01〜2.09(t,4H,18β-H), 2.57〜2.61(d,1H), 2.99〜3.02(m,1H,C3-H),3.82(s,3H,-OCH3), 4.43〜4.49(m,2H),5.53(s,1H, △12-H),5.59(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.03〜7.76(m,4H,Ar-H), 8.29〜8.31 (t,1H, Hz, -NH-)。
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミド(RG2)の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド(実施例28の産物)1mmolにテトラヒドロフラン20mL、炭酸カリウム水溶液1molを混合した。0℃に冷却し、臭化アセチルアセテート1.2molを0℃で滴下し、室温で反応し、TLCによって、原料の点が消えるまで反応させた。水と1molの炭酸カリウム水溶液とを加え、僅かに温度を上げて撹拌し、加水分解が完全に終わるまで反応した。溶液を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ) δppm: 0.68〜0.71(d,6H,), 0.90〜0.92(6H,m), 1.11〜1.16(12H, m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.49〜1.52(2H,d), 1.67〜1.98(6H,m), 2.06〜2.09(t,1H,18β-H), 2.57〜2.61(d,1H), 2.99〜3.02(m,1H,C3-H),3.81(s,3H,-OCH3), 4.01(s,2H,-COCH3O-),4.46〜4.49(m,2H),5.54(s,1H, △12-H),5.57(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.11〜7.83(m,4H,Ar-H), 8.39〜8.41 (t,1H, Hz, -NH-)。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(ADG1)の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(実施例48の産物)0.5mmolをジクロロメタン8mlに溶かした。室温で撹拌してアンモニアガスを導入した。必要に応じて僅かに昇温した。TLCで反応の終点を判断した。反応後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-パラメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d),0.86〜0.89 (1H,m), 1.06〜1.14(6H,d), 1.31 (6H,m), 1.39 (6H,m), 1.66〜1.99 (8H,m), 1.99(1H,t,18β-H), 2.36(3H,s,Ar-CH3), 2.67(1H,dt,C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.20 (1H,s,△12-H), 6.64 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.72 (4H,m,Ar-H), 8.26 (1H,brs,-NH-)。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-ジエチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(ADG2)の合成
実施例51の産物0.5mmolをジクロロメタン10mlに溶かして、トリエチルアミン1.2mmolを加えた。室温で撹拌し、ブロモエタン1.2mmolを含んだジクロロメタン溶液を滴入し、TLCで反応の終点を判断した。反応後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。残留物はアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)-3-ジエチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d),0.86〜0.89 (1H,m), 1.01〜1.18(12H), 1.32 (6H,m), 1.39(6H,m), 1.66〜1.99(8H,m), 2.01(1H,t,18β-H), 2.33(3H,s,Ar-CH3), 2.35-2.65(5H, C3-H, 及びジエチルアミノ基のメチレン), 4.32〜4.48(2H,m),5.21 (1H,s,△12-H), 6.63 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.75 (4H,m,Ar-H), 8.27 (1H,brs,-NH-) 。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)-3-アセチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(ADG3)の合成
実施例51の産物0.5mmolをジクロロメタン10mlで溶解し、トリエチルアミン0.6mmolを加え、室温で撹拌し、アセチルクロライド0.6mmolを滴下し、TLCで反応の終点を判断した。反応後、濾液を濃縮した。残留物はアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:0.69(6H,d), 0.87〜0.91(1H,m), 1.03〜1.21(6H), 1.33(6H,m), 1.39(6H,m), 1.66〜1.99(8H,m), 1.99-2.03(4H, 18β-H, 及びアセチルアミノ基の水素), 2.36(3H,s,Ar-CH3), 2.33-2.41(1H, C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.22 (1H,s,△12-H), 6.66 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.34〜7.74 (4H,m,Ar-H), 8.28 (1H,brs,-NH-)。
N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミド(RG3)の合成
N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド(実施例26の産物)1mmol、テトラヒドロフラン20ml、炭酸カリウム水溶液1molを混合し、0℃に冷却し、ブロモエタン1.2molを0℃で滴下し、滴下後室温で反応した。TLCによって、原料が検出できないまで反応させた。ジクロロメタンで抽出し、その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。収率は約35%、m.p.198-201℃。
2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸ナトリウム(YRG1)の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシオキシルグリチルレチン酸アミド(実施例50の産物)0.5mmolと0.55mmolの水酸化ナトリウムを含む水溶液5mlを混合し、撹拌し、僅かに昇温させて溶解させてから、エタノールを適量加え、0℃に放置し、その結晶を濾過し、乾燥してから2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸ナトリウムを得た。収率約60%であった。
2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸N,N,N-トリメチルアンモニウム塩(YADG3)の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシオキシルグリチルレチン酸アミド(実施例50の産物)0.5mmolとジクロロメタン10mlを混合し、トリエチルアミン0.55mmolを加え、1時間撹拌環流した。室温に冷却し、充分に結晶させた。濾過して、乾燥後、2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸N,N,N-トリメチルアンモニウム塩を得た。収率は約50%であった。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド塩酸塩(YADG1)の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(実施例51の産物)0.5mmolと5%HClを含んだ溶液10mlを混合し、撹拌し、僅かに昇温させて溶解させてから、アルコールを適量加え、0℃に放置し、その結晶を濾過し、乾燥してからN-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド塩酸塩を得た。収率は約65%であった。
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドアセテート(YADG2)の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド(実施例51の産物)0.5mmol、ジクロロメタン10mL、酢酸2mLを混合し、加熱撹拌し、1時間環流した。室温まで冷却し、充分に結晶させた。濾過、乾燥後N-[(3-パラメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドアセテートを得た。収率は約60%であった。
毎錠100mgの有効成分を含んだ錠剤の製造
用量/錠
実験サンプルG4 100mg
結晶セルロース 55mg
澱粉 45mg
ヒドロキシメチルセルロース 4mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タルク粉末 1mg
各成分は上記に示す量で用いた。有効成分と澱粉とセルロースとを篩過し、充分に混ぜて、ヒドロキシメチルセルロース水溶液と混合し、湿顆粒を得るために篩過した。顆粒は50〜60℃で乾燥した。予め篩過されたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末を顆粒に入れて、プレスして錠剤を作った。
注射剤の製造
実験サンプルRG2 100mg
クエン酸ナトリウム 50mg
PEG3000 10mg
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 10ml
混合物のpHを7.5〜8.5とし、濾過した。濾液の濃度を1mg/mlとし、1アンプルに2mlを充填し、滅菌してから注射剤を得た。
Claims (7)
- 一般式(I)
R2は、-H;-CH2 R2'を表し、ここでR2' は水素、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシ、C1〜C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル;
フェニル、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、C1〜C8アルコキシ、所望によりハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル、C1〜C8アルキルカルボニルで、一置換あるいは多置換されたフェニル;又は、
ヘテロ原子として硫黄、酸素、窒素を有する五員又は六員複素環式化合物、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルカルボニルで一置換或いは多置換された五員又は六員複素環式化合物を表し;
Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
18位の水素原子は、S型またはR型立体異性体である。]
で示される化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。 - 前記一般式(I)の化合物であって、
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOHあるいはO(CH2)1-3COOR1’を表し、ここで R1’は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2を表し;
R2は、H、CH2 R2’を表し、ここで、R2’は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、クロロメチル、クロロエチル、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルを表し;
フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または二置換されたフェニルを表し;あるいは、
イミダゾリル、ピリジル、オキサゾル、イソキサゾル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し;
あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または二置換された上記の複素環式化合物を表し;
Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
18位の水素原子は、S型またはR型立体異性体である、
請求項1記載の一般式(I)の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。 - 請求項1記載の一般式(I)の化合物が、
N[(3-p-ヒドロキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-フルオロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-メチル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
18-α, N[(3-p-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-トリフルオロメチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-フェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-フェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-ヒドロキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-フルオロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-メチル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-m-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-アセチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
18-α, N[(3-p-ニトロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-(4-ピリジル)-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-(4-クロロイミダゾリル)-5-イルイソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
N[(3-(2, 4-ジクロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-(2, 4-ジメトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-トリフルオロメチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-フェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-カルボキシメトキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-ジエチルアミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-アセチルアミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸ナトリウム、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド,塩酸塩、
N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド, 酢酸塩、及び
2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸N,N,N-トリメチルアンモニウム塩;
からなる群より選ばれたものである化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。 - 以下の工程を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の前記一般式(I)の化合物の製造方法。
a.ジオキサンと塩酸の存在下、亜鉛アマルガムを用いて、一般式(IIa)の化合物を反応させて一般式(IIb)の化合物を得て、一般式(IIa)または(IIb)の化合物から塩化反応により一般式(IIc)の化合物を得る。;
下記一般式(IIIa)の化合物R2C=NOHをハロゲン原子で置換されたコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムと反応させた後、アルカリの存在下、プロパルギルアルコールを入れて一般式(IIIb)の化合物を得て、臭素化して、一般式(IIIc)の化合物を得、アミノリシス反応を通して、一般式(IIId)の化合物を得る。
一般式(IIId)の化合物を一般式(IIc)の化合物と反応させて、下記一般式(Ib)の化合物を得る。
一般式(Ia)の化合物をアセチルハロゲン、ブロモアルキル、カルボキシルを有する化合物、あるいはその他の試薬と反応させて、又は、一般式(Ib)の化合物をアンモニア、アミノ、アルコールあるいはその他の試薬と反応させて、一般式(I)の化合物を製造する。 - 請求項1記載の一般式(I)の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の、抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護、抗ウイルス、鎮痛または咳止めのための薬剤での使用。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩と、適切な担体又は賦形剤とを含有する医薬物。
- 前記医薬物が経口固形製剤、経口液状製剤、又は注射剤の形態である請求項6に記載の医薬物。
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