JPS63275581A - ４−（３−クマリニル）−チアゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

４−（３−クマリニル）−チアゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬

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JPS63275581A
JPS63275581A JP63073055A JP7305588A JPS63275581A JP S63275581 A JPS63275581 A JP S63275581A JP 63073055 A JP63073055 A JP 63073055A JP 7305588 A JP7305588 A JP 7305588A JP S63275581 A JPS63275581 A JP S63275581A
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ダリオ　チアリノ
ジャン　カルロ　グランシーニ
ヴイヴイアナ　フリゲニ
アンジェロ　カレンツィ
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗アレルギー活性、抗アナフイラキシー活性
及び抗関節炎活性を有する化合物、より詳しくはそのよ
うな活性を有する２−チアゾリル−オキサミン酸誘導体
、その製法及びその医薬用途に関する。
従来の技術 クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ　、メルクインデックス
第１０版ＮＱ、２５８０、第３７１頁）又はクロモグリ
ク酸二ナトリウム（ｄｌｓｏｄｉｕｍ　　ｃｒｏｍｏｇ
ｌｙｃａｔｅ。
英国特許第１，１４４．９０６号−フィノンズ（Ｆ　１
ｓｏｎｓ　）に記載）として知られる化合物は、アレル
ギー性反応中に生じ、抗原−抗体相互作用により誘発さ
れるオータコイド（ａｕｔａｃｏｉｄ）の遊離を阻害す
る性質を有している。この性質により、クロモグリク酸
二ナトリウムは、治療において、特にぜん息性の疾病に
おける抗アレルギー薬として使用されている。しかしな
がら、上記化合物は、経口投与後吸収されないものであ
り、この欠点のためその適用範囲がかなり限定されてい
る。
この欠点を解決すべく、クロモグリク酸二ナトリウムの
構造を少しずつ変更して多数の化合物が製造され、その
結果当該親化合物とは構造的にも化学的にも異なる化合
物が得られた。そのような化合物として、フェニルオキ
サミン酸誘導体〔ジャーナル　オブ　メディカル　ケミ
ストリー（Ｊ。
Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌ、、　）　２１　（９）　、９３
０、（１９７８）〕及び４−アリール−２−チアゾリル
ーオキサミン酸〔英国特許出願節２，０２３，５８０号
−ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂ　ｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒｌ　ｎｇｅｌｈｅｉｍ）及び欧州特許第４４４４２
号−ＢＡＳＦ）を挙げることができる。
発明の開示 本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物を提供するもので
ある。
〔式中、Ｒ及びＲ７は同−又は相異なってヒドロキシ基
、水素原子又はハロゲン原子、Ｃ，−０４アルキル基又
はアルコキシ基を示し、Ｒ２はし、Ｒ３は、Ｃ，−Ｃｓ
アルキル基、ベンジル基又は一般式−（Ｃ）（２ＣＨ２
０）ｎ　　Ｒｓ（式中、ｎは１〜４の整数を示し、Ｒ６
は水素原子又はｃｔ−ＣＡアルキル基を示す。）で表わ
される基を示し、Ｒ４及びＲ５は同−又は相異なって水
素原子、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、ベンジル基又はフェニ
ル基を示すか、或は、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル
基又は４−メチル−１−ピペラジニル基を形成する。〕 更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）においてＲ２がヒド
ロキシ基である化合物と無毒性の医薬用に適した有機又
は無機塩基との塩及び一般式（Ｉ）においてＲ２が塩基
性官能基を含むものである化合物と無毒性の医薬用に適
した有機又は無機酸との塩を提供するものである。
上記塩基の代表例としては、ナトリウム、カリウム又は
カルシウムの水酸化物、メチルアミン、イソプロピルア
ミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、エタノールア
ミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオール、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シスチン、シ
スティン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、
トリプトファン、ヒスチジン等を例示できる。また、前
記酸としては、塩酸、臭化水素酸、安息香酸、４−ヒド
ロキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等が好適
である。
特に断らない限り、一般式（Ｉ）における各置換基は、
下記のものが好ましい。
アルキル基：直鎖又は分枝のｃ、−Ｃ，アルキル基。
アルコキシ基：Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基。
アルコキシカルボニル基：アルコキシ部分が炭素数１〜
４であるアルコキシカルボニル基。
ハロゲン原子；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい具体例としては、下記
の一般式で表わされるものを例示できる。
上記各式中、Ｘは、一般式 〔式中、Ｒ及びＲ１は上記と同一の意味を有するが、好
ましくは水素原子、塩素もしくは臭素原子、ヒドロキシ
基、メトキシ基又はエトキシ基を示す。〕 で表わされる基を示す。
Ｒ４及びＲ５は、同−又は相異なって水素原子、メチル
基又はエチル基を示すか、或はＲ４及びＲ５がそれらが
結合する窒素原子と共に１−ピペリジニル基、１−ピペ
ラジニル基又は４−メチル−１−ピペラジニル基を形成
するのが好ましい。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、抗アレルギー活性、抗ア
ナフイラキシー活性及び抗関節炎（ａｎｔ　１−ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｃ）活性を有しており、医薬分野で使用する
ことができる。
一般式（Ｉ）の化合物の製造は、有機化学において公知
の方法により行なうことができる。例えば、出発物質と
して、下記一般式 〔式中、Ｒ及びＲ４は上記と同一の意味を有する。〕 で表わされる化合物を使用できる。この一般式（ＩＩ）
の２−アミノ−４−（３−クマリニル）−チアゾール類
は、公知化合物である〔シー、エフ。
ケルッシュ（Ｃ，Ｆ、　Ｋｏｅｌｓｃｈ）ら、ジャーナ
ルオブ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、７２．２９９３、（
１９５０）；エム、トルコフニク（Ｍ、Ｔ　ｒｏｋｏｖ
ｎｉｋ）等、Ｏｒｇ、　Ｐ　ｒｅｐ、ａｎｄ　Ｐ　ｒｏ
ｃｅｄ、　Ｉ　ｎｔ、、　１０．２１５、（１９７８）
）か、又は対応する３−アセチル−クマリン（２Ｈ−ベ
ンゾビラン−２−オン）から、これを臭素化し、得られ
たα−ブロモケトンとチオ尿素を縮合することにより、
容易に合成できる。
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式 〔式中、Ｒ３は上記と同一の意味を有する。〕で表わさ
れるシュウ酸誘導体とを、有機又は無機塩基及び溶媒（
これは有機塩基であってもよい）の存在下に反応させる
と、一般式（Ｉ）のエステル（Ｒ２＝ＯＲ３）が得られ
る。
このエステルから、一般式（Ｉ）の他の化合物が公知の
反応に従い製造できる。例えば、Ｒ２がＯＲ３である一
般式（Ｉ）のエステルを加水分解することにより対応す
る酸（Ｒ２＝　Ｏ）１　）が得られ、該酸は必要に応じ
て薬学的に許容される塩基と反応させて塩とすることが
できる。また、Ｒ２がＯＲ３である一般式（Ｉ）の化合
物とアンモニア又は適当なアミンとを反応させることに
より、一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ２が夫々ＮＨ２又は／
Ｎ＼ Ｒ４Ｒ５である化合物が得られ、これら化合物は、塩基
性基を含んでいる場合、薬学的に許容される酸と反応さ
せて塩とすることができる。一般式（１）の他のエステ
ルは、上記酸から公知方法に従い得ることもできるし、
エステル交換によっても得ることができる。
本発明化合物は、興味深い抗アレルギー作用、抗アナフ
イラキシー作用及び抗関節炎作用を有している。本発明
の化合物は、クロモグリク酸二ナトリウム等の公知化合
物よりも活性が高いが、その抗アレルギー活性及び抗ア
ナフイラキシー活性は、特に一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ
２がヒドロキシ基又はＯＲ３基である化合物において顕
著である。一方、一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ２がし、特
に好ましいものである。
抗アレルギー作用及び抗アナフイラキシー作用抗アレル
ギー作用及び抗アナフイラキシー作用に関して行われた
薬理試験から、一般式（Ｉ）の化合物は、実験動物にお
いて実験的に誘発したアレルギー性病態の発現を阻害す
る作用を持つことが明らかになった。この阻害作用は、
顕著で且つ選択性の高いものであった。
実験動物に本発明の化合物を大量に投与した場合でさえ
、心臓循環系機能、呼吸器系機能等の主要調節機能に重
大な変化は認められなかった。
更に、中枢神経系特有の協調機能 （ｃｏｏｒｄｉｎａｔｌｏｎ　　ｆｕｎｃｔｌｏｎ）に
影響を与えず、興奮性又は鎮静性の作用は出現しなかっ
た。
最後に、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、５Ｒ
８−Ａ等のアレルギー病理学で周知の体液性及び組織性
のオータコイドに対する直接的拮抗薬理作用は、インビ
トロ及びインビボのいずれにおいても認められなかった
。
本発明の化合物の薬理作用は、 ａ）受身皮膚アナフィラキシ−実験モデル、ｂ）特異抗
原の吸入による気管支収縮の出現に特有の全身性感作の
実験モデル を実験動物で惹起して行なった２つのシリーズの別々の
実験で示された。
第一の試験は、ブース　ジエイ、　　（Ｇｏｏｓｅ　　
Ｊ。
）及びブレイア　エイ、エム、ジェイ、エヌ。
（Ｂｌａｉｒ　　Ａ、Ｍ、Ｊ、Ｎ、）（イムノロジー（
Ｉ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　、よ旦、７４９、（１９
６９））並びにビナフィ　アール、エイ、　　（Ｂ　ｉ
ｎａｇｈｉ　　ＲｏＡ、）及びベナセーラフ　ビー、　
　（Ｂ　ｅｎａｃｅｒｒａｆＢ、）ジャーナル　オブ　
イムノロジー（Ｊ。
Ｉｍｍｕｎｏ！、　）　、９２．９２０．　（１９６４
）　）に従って、ラットを用いて行った。この試験の完
遂に必要な同種細胞親和性血清の生産は、モタ　アイ、
（Ｍｏｔａ　１．　）　　［イムノロジー（ｌ　ｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ　）　、ヱ、６８１、（１９６４））の方
法により得られた。
第二の試験は、アジュバント及びアレルゲンとしてオバ
ルブミンを非経口投与することにより、４〜５週間感作
されたモルモットを用いて行った。
気管支収縮特有の徴候が出現するまで該アレルゲンをエ
アゾール吸入させた後、引き全反応（ｔｒｉｇｇｅｒ　
ｒｅａｃｔｉｏｎ）を惹起した。
これら２種の試験において、本発明の化合物の特異的阻
害活性は、３種の投与経路（経口（ｏｓ）、腹腔内（ｉ
、ｐ、）、静脈内（ｉ、ｖ、））で、用量依存性であり
、明確な再現性を有するものであった。
例えば、ラットの受身皮膚アナフィラキシ−試験で得ら
れたＥＤ５ｏ値は、Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２
−チアゾールオキサミン酸のＬ−リジン塩について、０
．　３＋ｎｇ／ｋｇ／　ｉ　、　　ｐ、である。同じ実
験で、公知の参照化合物は、下記の結果を示した： ４−フェニル−チアゾールオキサミン酸Ｅ　Ｄ　５０−
３．５　ｒａｇ／　ｋｇ／　Ｌ　−ｐ−４−（４−メト
キシフェニル）−チアゾールオキサミン酸 ＥＤ５ｏ−２，６ｍｇ／ｋｇ／ｉ、　ｐ。
４−（２−フリル）−チアゾールオキサミン酸ＥＤ５ｏ
−３，２ｍｇ／ｋｇ／ｉ、ｐ。
抗関節炎作用 ニューボールド　ビー、ビー、　　（Ｎ　ｅｗｂｏｕｌ
ｄＢ、Ｂ、　’）　　（ブリティッシュ　ジャーナル　
オブファーマコロジ−（Ｂｒｉｔ、Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　）、１９６３．２１．１２７）に従って、
死滅した牛酪菌（ブチリカム　マイコバクテリア、Ｂ　
ｕｔｙｒｉｃｕｍ　　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）をパ
ラフィンオイル中に添加して得られた０、５％溶液をラ
ットの足踵下に注射することによって誘発されたフロイ
ント（Ｆ　ｒｅｕｎｄ　）実験関節炎について試験し、
抗関節炎作用を評価した。
フロイントの実験関節炎で活性である化合物は、リュー
マチ様関節炎の治療に臨床的に極めて有用であることが
わかっている。
本発明の化合物の薬理試験に用いられたフロイント関節
炎の実験モデルにより、薬理活性の評価だけでなく、被
検化合物の作用機序についての示唆を得ることも可能で
ある。
実際、この実験モデルにおいて、２つの段階が考慮され
得る。即ち、主に特異的炎症機序によって支持される段
階（第一段階）及び主に免疫機序によって支持される段
階（第二段階）である。
本発明の化合物の薬理試験を、マイコバクテリア接種の
前日から２１日間連続的に０．０６ｍｍｏ９／ｋｇ／日
を実験動物に腹腔内投与することにより行った。
赤血球沈降速度（ＶＥＳ）及び後肢体積の変化を測定し
て、薬理活性を測定した。
接種の場所であった後肢が第一段階を表わし、他方、接
種の約１２８目に病理的プロセスが開始する反対側の肢
が、第二段階を表わす。
例えば、Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリ
ル〕オキサミドを用いて、マイコバクテリア接種動物を
治療した場合、ＹＥＳが５４％阻害され、反対側の後肢
の体積増加が６４％阻害された（第二段階）。
同じ試験で、クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌ＞’ｎ　）とし
て知られる化合物は、抗関節炎作用を示さなかった。
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシクマリン−３−イル）−２
−チアゾリル〕オキサミドで治療した場合、第二段階に
おける体積増加は８３％阻害された。
薬理学的投与量（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄ
ｏｓｅ）と耐量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ　ｄｏｓｅ）との
比は、全ての本発明化合物において抗アレルギー及び抗
アナフイラキシー活性及び抗関節炎活性について高度に
有利なものであることが判明した。好適な治療量 （ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｏｓｅ）は、組成物にも
よるが、５〜５００ｍｇ／日の範囲にあると考えられる
。本発明化合物の治療用途としては、関節炎及びリュー
マチの経過を伴う症候群の治療、アナフィラキシ−反応
及び認められたアレルギーの性質を有する他の各種病理
学的症候群、例えば、枯草熱及び気管支ぜん息等の上気
道（ｕｐｐｅｒ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｓ
）に局在定位されるもの、例えばじんま疹、湿疹性皮膚
炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ　　ｅｃｚｅ＋＋＋ａｔｏｉ
ｄｅｓ）　、掻痒及びアレルギー性結膜炎等の皮膚組織
や表面粘膜に局在定位されるもの等の治療を挙げること
ができる。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
される塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する
ものでもある。これら医薬組成物は、該活性成分と共に
薬学的に許容される担体、例えば、固体状又は液体状の
、有機又は無機の薬学的賦形剤を含有しており、局所、
経口、非経口及び直腸投与又は吸入に適した剤形とする
ことができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、
先割、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤等の固形剤、溶
液、サスペンション、エマルジョン等の液剤又はクリー
ム、軟膏のような半固形剤とすることができる。また、
これらは、投与後の薬物の遊離が長期に亘るような製剤
とすることもできる。
賦形剤に加えて、本発明医薬組成物は、保存剤、安定化
剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、着
色剤、矯味矯臭剤等を含有していてもよい。
本発明医薬組成物は、公知方法に従って製造され、また
他の相溶性のある治療成分を含有させてもよい。
実施例 本発明を更に詳しく説明するため下記に実施例を掲げる
。
実施例１ ２−エトキシエチル　（Ｎ−（４−（３−クマリニル）
−２−チアゾリル〕オキサメートの製造２−アミノ−４
−（３−クマリニル）−チアゾール（１５，４ｇ、６３
ミリモル）及びトリエチルアミン（７，３４ｇ　；　７
２．５ミリモル）のピリジン（１１５ｍＱ）混液に、撹
拌下５℃にて２−エトキシエチル−オキサリル　クロラ
イド（１３，１ｇ、７２．５ミリモル）を滴下した。
滴下終了後、混合物を一夜室温にて撹拌し、次いで氷（
２３０ｇ）中に注いだ。混合物を濃塩酸で酸性化し、ジ
クロルメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた固体残渣（２４，６ｇ）をアセトニトリル（３
２０ｍＱ）から結晶化させて、所望の化合物２２、９ｇ
　（収率９３．５％）を得た。
融点１５６〜１５７℃ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ−’）１７３０
．１７１５．１５９０．１５４０実施例２ ２−エトキシエチル　Ｎ−（４−（４−ヒドロキシクマ
リン−３−イル）−２−チアゾリル〕オキサメートの製
造 ２−アミノ−４−（４−ヒドロキシクマリン−３−イル
）−チアゾール（３，９ｇ、１５ミリモル）をピリジン
（４０ｍＱ）に懸濁させた懸濁液に、撹拌下５℃にて２
−エトキシエチル−オキサリルクロライド（３，ｌ１ｇ
、１７．２５ミリモル）を滴下した。滴下終了後、混合
物を一夜室温にて撹拌し、次いで水及び氷（８０ｇ）中
に注いだ。
沈澱が生成するので、これを濾過して、希塩酸に懸濁さ
せた。再び濾過し、ハライド試験が陰性となるまで、水
で数回洗った。固体５．５ｇを得、ジメチルホルムアミ
ド（２００ｍＱ）に溶解し、外部浴（ｅｘｔｅｒｎａｌ
　　ｂａｔｈ）で、加熱した。０℃で冷却後、沈澱（４
，１ｇ）を戸取し、温アセトニトリル（１００ｍＧ）に
撹拌子懸濁させた。濾過後、ｍ、ｐ、２６６−２６８℃
（分解）の２−エトキシエチルＮ−［４−（４−ヒドロ
キシクマリン−３−イル）−２−チアゾリル］オナサメ
ート４ｇ（収率６５．９％）が得られた。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ−’）１７３５
．１７００．１６１０．１５５５、実施例３ ２−エトキシエチル　Ｎ−（４−（７−ヒトロキシクマ
リンー３−イル）−２−チアゾリル〕オキサメートの製
造 ２−アミノ−４−（７−ヒトロキシクマリンー３−イル
）−チアゾール（５，１ｇ、１９．６ミリモル）（ｐ、
ｆ、２５２−２５４℃、Ｊ、Ａｎｎ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７２．２９９３、（１９５０）に記
載の方法に従って製造〕をピリジン（５１ｍＱ）に懸濁
させた懸濁液に、撹拌下５℃にて２−エトキシエチル−
オキサリル　クロライド（８，１４ｇ。
４５．１ミリモル）を滴下した。滴下終了後、混合物を
一夜室温にて撹拌し、次いで水及び氷（１５０ｇ）中に
注いだ。１．５時間撹拌し、沈澱を炉底した。沈澱をピ
リジン（１５０ｍＱ）及び水（５０ｍＱ）の混液に懸濁
させ、３．５時間撹拌した。濾過し、乾燥した後、得ら
れた固体４１（５，６ｇ）を温アセトニトリル（１００
ｍＱ）に再懸濁させた。濾過することにより、融点２１
７−２１８℃の結晶性固体として所望の化合物（５，１
ｇ、収率６４．４％）を得た。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ−’）１７３２
．１７００．１６１０．１５７０．１５４０．１３８０ 実施例４ Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕オキ
サミン酸　Ｌ−リジンニ水塩の製造実施例１と同様して
得られた２−エトキシエチル　Ｎ−［４−（３−クマリ
ニル）−２−チアゾリル〕オキサメート（６ｇ、１４．
４５ミリモル）を０．１ＮＮａＯＨ（２３２ｍＱ）中に
懸濁させ、４０℃にて４５分間撹拌した。混液を室温に
冷却し濾過後、固体をトリフルオロ酢酸（４０ｍＱ）に
溶解し、水（２００ｍＱ）で再沈澱させた。更に、晶出
水を、沈澱が生成するまで、１０％塩酸で酸、圧化した
。両沈殿物を共に濾過し、ｐＨが中性で、ハライドテス
ト陰性となるまで、洗った。
乾燥後、Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリ
ル〕オキサミン酸４．８ｇを得、メタノール（６５％、
１５０ｍＱ）中に懸濁させた。Ｌ−リジン（２，４４ｇ
、１６．６９ミリモル）を加え、完全に溶解するまで、
沸騰温度に加熱した。
０℃で冷却することにより、得られた沈殿物を炉底し、
融点２０３−２０４℃（分解）の結晶性固体として、所
望の化合物４．６ｇ（収率５９．７％）を得た。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ−’）１７１５
．１６８０．１６０５．１５４０実施例５ Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕オキ
サミドの製造 実施例１と同様にして得られた２−エトキシエチル　Ｎ
−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕オキサ
メ−）　（８ｇ、２０．６ミリモル）をアンモニアのメ
タノール溶液（１６％、１１５ｍＱ）中に懸濁させ、−
夜室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣（６，
２ｓｒ）を酢酸から晶出させた。融点２９７−３００℃
のＮ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕オ
キサミド５．５ｇ（収率８４．７％）を得た。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ−’）１７００
．１６０５．１５４５．１３８０同様にして、下記化合
物を得た： Ｎ−（４−（４−ヒドロキシクマリン−３−イル）−２
−チアゾリル〕オキサミド（収率８１．４％、ｐ、ｆ、
３３０℃（分解））１、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（
ｃｍ−’）１６８０．１６１５．１５６０．１４１ＯＮ
−［４−（７−ヒトロキシクマリンー３−イル）−２−
チアゾリル〕オキサミド（収率７３％、ｍ、ｐ、３００
℃（分解）） Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：主要バンド（ｃｍ’）１７００．
１６１０．１５４５．１３８０実施例６ １）Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕
オキサミン酸　Ｌ−リジン塩を含有する顆粒剤 活性成分１００ｇ、ラクトース１５５ｇ、コーンスター
チ１４０ｇ及び結晶セルロース８０ｇの混合物を撹拌し
、該混合物をヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを水
４００ｍＱに溶解させた溶液を用いて混練、造粒し、５
０℃にて１時間乾燥させた。次いで１２メ・ソシュのス
クリーンを通過させて顆粒を得、これを５０℃にて１０
時間乾燥した。
２）２−エトキシエチル　Ｎ−［４−（３−クマリニル
）−２−チアゾリル］オキサメートを含有する生薬 活性成分５ｇ又は１５ｇとウイテプゾール（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ　）　　（Ｒ）　Ｗ−３５１８０ｇの混合物を加
熱し、６０’Ｃにて溶融させ、溶融物を型に流し込んで
各坐薬の重量を１．５ｇ又は３ｇとした。冷却して固化
させて坐薬を得た。
３）　　Ｎ−（４−（４−ヒドロキシクマリン−３−イ
ル）−２−チアゾリル〕オキサミドを含有する錠剤 活性成分１００Ｋ、ラクトース８０ｇ、コーンスターチ
７０ｇ及び結晶セルロース４０ｇを公知方法に従い造粒
した。この造粒物をステアリン酸マグネシウム４ｇと混
合し、錠剤化装置により重さ各２００ｍｇの錠剤に成形
した。
４）　　Ｎ−（４−（７−ヒトロキシクマリンー３−イ
ル）〜２−チアゾリル〕オキサミドを含有するカプセル 活性成分１００ｇ、ラクトース１００ｇ、コーンスター
チ６０ｇ１結晶セルロース４０ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム６ｇの混合物を混合し、カプセル化装置を用い
て１カプセル当り２００ｍｇとなるように硬カプセルに
充填した。
５）Ｎ−［４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕
オキサミン酸し一リジン塩を含有するアンプル（注射液
） 活性成分１０重量部、ピロ亜硫酸ナトリウム２重量部、
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩１重量部及び塩
化ナトリウム１７重量部を充分全の水に溶解させ、二度
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅｄｉｓｔｉｌｌｅｄ　　ｗａｔｅ
ｒ）を加えて２０００重量部とした。この溶液を濾過し
、１ｍＱアンプルに充填し各アンプルを封管後殺菌した
。各アンプルは、５１１部ｇの活性成分を含有する。
ｅ）Ｎ−（４−（３−クマリニル）−２−チアゾリル〕
オキサミドを含有する吸入エアロゾル組成物 活性成分１〜２０部、大豆レシチン０．２０〜４部及び
噴射剤ガス混合物（フレオン１１．１２及び１４）１０
０部までをエアロゾル容器に計測パルプを用いて充填し
た。１回当りの投与量は、活性成分１〜２０■を与える
ように調整できる。
（以　上）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ及びＲ＿１はヒドロキシ基、水素もしくはハ
    ロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基又はアルコキシ
    基を示し、Ｒ＿２はヒドロキシ基、ＯＲ＿３基又は▲数
    式、化学式、表等があります▼基を示し、Ｒ＿３は、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル基、ベンジル基、又は一般式−（
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ）ｎ−Ｒ＿６〔式中、ｎは１〜
    ４の整数を示し、Ｒ＿６は水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４
    アルキル基を示す。〕で表わされる基を示し、Ｒ＿４及
    びＲ＿５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示すか、或
    は、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれらが結合する窒素原子と共
    に１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基又は４−メ
    チル−１−ピペラジニル基を形成する。〕 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される酸もし
    くは塩基との塩。
  2. （２）Ｒ及びＲ＿１が、水素原子、塩素原子、臭素原子
    、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基である請求
    項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２が、ＯＲ＿３基である請求項１記載の化合
    物。
  4. （４）Ｒ＿２が、ヒドロキシ基を示す請求項１記載の化
    合物及びその無毒性の医薬用に適した有機もしくは無機
    塩基との塩。
  5. （５）Ｒ＿２が、▲数式、化学式、表等があります▼基
    を示す請求項１記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿４及びＲ＿５が同一又は相異なって水素原子
    、メチル基又はエチル基を示すか、或は、Ｒ＿４及びＲ
    ＿５はそれらが結合する窒素原子と共に１−ピペリジニ
    ル基、１−ピペラジニル基又は４−メチル−１−ピペラ
    ジニル基を形成する請求項１記載の化合物。
  7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１におけると同
    一の意味を有する。〕 で表わされる化合物の製造法であって、一般式▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は請求項１におけると同一の意味
    を有する。〕 で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿３は請求項１におけると同一の意味を有す
    る。〕 で表わされる化合物とを、有機もしくは無機塩基及び溶
    媒（これは有機塩基であってもよい）の存在下で反応さ
    せることにより、上記一般式（ I ）中Ｒ＿２がＯＲ＿
    ３である化合物を得、これを、必要に応じて、加水分解
    するか、アンモニアと反応させるか又はアミンと反応さ
    せることを特徴とする製造法。
  8. （８）治療的に有効な量の請求項１記載の化合物と薬学
    的に許容される担体とを含有するアレルギー及びアナフ
    ィラキシー病の治療用医薬。
  9. （９）治療的に有効な量の請求項１記載の化合物と薬学
    的に許容される担体とを含有する関節炎治療用医薬。
JP63073055A 1987-03-25 1988-03-25 ４−（３−クマリニル）−チアゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬 Pending JPS63275581A (ja)

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JP63073055A Pending JPS63275581A (ja) 1987-03-25 1988-03-25 ４−（３−クマリニル）−チアゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬

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DE2807761A1 (de) * 1978-02-23 1979-08-30 Basf Ag Cumarinderivate
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
DE2828091A1 (de) * 1978-06-27 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester
DE3027527A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5835186A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Mitsui Toatsu Chem Inc ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents

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IT1204960B (it) 1989-03-10
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EP0284017A1 (en) 1988-09-28
ATE67198T1 (de) 1991-09-15
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