CN113116899B - 一种用于治疗流感的药物组合物及含有该药物组合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物包含第一有效成分和第二有效成分及可选择有或无的第三有效成分，各有效成分之间具有较好的药物协同作用，综合评价后认为具有较好的成药前景。

Description

一种用于治疗流感的药物组合物及含有该药物组合物的制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用于治疗流感的药物组合物及含有该药物组合物的制剂。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒（influenza virus, IFV），是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA 病毒。根据世界卫生组织（WHO）统计，每年流感的季节性流行可导致全球300 万至500 万例的重症病例，29 万至65 万病例死亡，每一次流感大流行都给全球公共卫生、经济造成极大破坏。
目前的流感的临床方案包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。专利WO2018041263公开了一系列具有PB2 Cap结合抑制作用的嘧啶衍生物。体外活性数据表明，部分化合物在抑制流感病毒复制试验中表现出积极效应，在进一步的动物试验中，部分化合物亦表现为对甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型显著的治疗效果，其中化合物1（实施例4，WX-216）的综合表现相对突出；在与同治疗领域已上市主要品种的对比中，化合物1也表现为明显的优势，具体表现为在体外对A型流感病毒株是VX-787的约10倍，是奥司他韦磷酸盐的1000~数万倍，在耐药性评价中亦表现为较巴洛沙韦酯和奥司他韦磷酸盐的明显优势；因此，化合物1被认为具有较好的成药前景。
Figure 225491DEST_PATH_IMAGE001
神经氨酸酶抑制剂是一种重要的抗病毒药物之一，如奥司他韦（Oseltamivir，OSE）、扎那米韦（zanamivir）、帕拉米韦（Peramivir）等，该类抗病毒药物对于甲型流感病毒效果明显，是临床用于治疗病毒性流感的常用药品。其中，奥司他韦口服后代谢转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸发挥药效，通过竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放的过程，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
Figure 102180DEST_PATH_IMAGE002
Figure 924642DEST_PATH_IMAGE003
Figure 191676DEST_PATH_IMAGE004
巴洛沙韦酯（Baloxavirmarboxil），CAS：1985606-14-1，由日本盐野义株式会社开发，是一种具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物；巴洛沙韦酯进入体内后水解代谢为巴洛沙韦，对甲型和乙型流感病毒、以及对奥司他韦抗性的流感病毒株均具有较好的抑制作用；巴洛沙韦酯制剂产品于2018年在日本首先上市，商品名XOFLUZA，临床用于甲型流感和乙型流感的治疗。
Figure 390576DEST_PATH_IMAGE005
Figure 872504DEST_PATH_IMAGE006
根据体外耐药性是抗病毒类产品需要面对和克服的难题。Frederick G. Haydenet al, N Engl J Med, 2018, 379:913-923公开了巴洛沙韦酯在II期临床和III期临床期间获得的治疗数据，数据表明巴洛沙韦酯治疗组表现出较奥司他韦组和空白组的显著治疗优势；但在II期临床和III期临床期间，巴洛沙韦酯组中仍分别有2.2%和9.7%的患者出现病毒变异引起的治疗效果下降，指示病毒产生了药物抗性。另据WHO西太平洋地区的监测数据显示：中国2008-2009年度的季节性甲型H1N1流感病毒的奥司他韦耐药株的比例即已经达到28%。
可以看出，流感病毒具有突变率高、病毒间重组现象多等特点，影响药物的治疗效果；尽管新结构、新机制活性化合物不断被发现，但在长远看来，使用单一抗病毒药物可能存在无法在短时间内有效抑制/降低体内病毒浓度并治愈病毒性感冒的缺陷，其对应的使用剂量增大及治疗时间拉长也给患者带来了较大的用药风险。
联合用药是有效的上述问题的解决方案之一，专利WO2017104691公开了一种含有巴洛沙韦酯的复方制剂，其第二治疗成分可为具有神经氨酸酶抑制作用的化合物、具有RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的化合物、具有M2蛋白抑制作用的化合物、具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物、具有HA成熟抑制作用的化合物、重组唾液酸酶、具有重装配抑制作用的化合物、具有RNA干扰作用的化合物、具有血凝素的受体结合抑制作用的化合物、具有HA的膜融合抑制作用的化合物、具有NP的核易位抑制作用的化合物、具有CXCR抑制作用的化合物、及具有CRM1抑制作用的化合物；其中具有PB2 Cap结合抑制作用的化合物可以是VX-787（Pimodivir），活性数据表明巴洛沙韦酯与VX-787联用的CI值为0.61，提示巴洛沙韦酯与VX-787联用时具有协同作用。另外，Finberg RW et al., J Infect Dis, 2019 Mar 15;219(7):1026-1034也公开了一种VX-787（Pimodivir）与奥司他韦的联合用药实验，结果表明600 mg Pimodivir与75 mg奥司他韦的联合使用可以最大程度降低甲型流感病毒负载。遗憾的是，根据2020年9月发布的信息，基于住院甲型流感患者三期实验的中期分析数据，Janssen Pharmaceuticals Inc.已经停止了Pimodivir的临床开发工作。
Figure 865868DEST_PATH_IMAGE007
可知，寻找新的解决方案，延长有临床应用前景抗流感药物的使用寿命，以应对目前临床上未被满足的抗流感病毒药物的巨大需求是现有技术亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种用于治疗流感的药物组合物，该药物组合物利用有效成分之间的协同作用，解决了流感病毒的耐药性等技术问题，并可以有效降低临床用药风险，综合评价后认为，该药物组合物具有较好的成药前景。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含第一有效成分和第二有效成分，其中第一有效成分为化合物1或其对应的酯或其对应的盐，第二有效成分为巴洛沙韦酯和/或巴洛沙韦，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比约为1~50: 1。
所述第一有效成分指代的化合物1或其对应的酯或其对应的盐，具体可为化合物1、化合物1对应的酯、化合物1的盐、化合物1对应的酯的盐中一种或两种以上的任意比例的混合物，前述化合物1、化合物1对应的酯、化合物1的盐、化合物1对应的酯的盐各自包含其下位的无水合物、无溶剂合物、水合物及溶剂合物；所述化合物1对应的酯指代化合物1与有机酸形成的酯，优选的示例性的实施例包括但不限于化合物1的甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯等；所述化合物1的盐为化合物1与有机酸和/或无机酸形成的盐、或化合物1与有机碱和/或无机碱形成的盐，优选的示例性的实施例包括但不限于化合物1的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、樟脑磺酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、氨盐、乙二胺盐、三乙胺盐等；化合物1对应的酯的盐指代前述化合物1与有机酸形成的酯与有机碱和/或无机碱和/或有机酸和/或无机酸形成的盐，优选的示例性的实施例包括但不限于化合物1甲酯的盐酸盐、化合物1甲酯的硫酸盐、化合物1乙酯的盐酸盐、化合物1乙酯的硫酸盐等。以及，前述化合物1、化合物1对应的酯、化合物1的盐、化合物1对应的酯的盐各自包含其下位的无水合物、无溶剂合物、水合物及溶剂合物。
所述第二有效成分指代巴洛沙韦酯和/或巴洛沙韦，亦包含其下位的无水合物、无溶剂合物、水合物及溶剂合物，比如巴洛沙韦酯可以是无水巴洛沙韦酯，也可以是巴洛沙韦酯的水合物、巴洛沙韦酯的溶剂合物等。
根据本发明的一种优选的实施方式，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比约为1~50: 1；进一步的，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比约为5~40: 1；更进一步的，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比约为5~20: 1；特别的，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1,35: 1, 40: 1, 45: 1, 50: 1。
如无特别说明，本发明所提及盐的质量均指代以游离物计的质量（freebase/acidequivalent），水合物/溶剂合物均指代以折干折纯计的质量（on an anhydrousbasis）。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1与无水巴洛沙韦酯的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~20:1。具体的，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1,45: 1, 50: 1。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1的钠盐，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1的钠盐与巴洛沙韦酯无水合物的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1的钠盐与巴洛沙韦酯无水合物的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1的钠盐与巴洛沙韦酯无水合物的质量比约为5~20:1。具体的，所述化合物1的钠盐与无水巴洛沙韦酯的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1,15: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45: 1, 50: 1。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1的盐酸盐，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1的盐酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1的盐酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1的盐酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~20: 1。具体的，所述化合物1的盐酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15:1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45:1, 50: 1。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1的钾盐，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1的钾盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1的钾盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1的钾盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~20: 1。具体的，所述化合物1的钾盐与无水巴洛沙韦酯的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 20:1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45:1, 50: 1。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1的钙盐，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1的钙盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1的钙盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1的钙盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~20: 1。具体的，所述化合物1的钙盐与无水巴洛沙韦酯的质量比可约为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 20:1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45:1, 50: 1。
本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1的苯甲酸盐，第二有效成分为无水巴洛沙韦酯；前述药物组合物中化合物1的苯甲酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为1~50:1；进一步的，所述化合物1的苯甲酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~40:1；更进一步的，所述化合物1的苯甲酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比约为5~20: 1。具体的，所述化合物1的苯甲酸盐与无水巴洛沙韦酯的质量比可约为1: 1, 5: 1,10: 1, 15: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45:1, 50: 1。
在实验中令人吃惊地发现：前述包含第一有效成分（化合物 1 或其 对应的酯或其对应的盐 ）和第二有效成分（巴洛沙韦酯或巴洛沙韦 ）的药物组合物，当二者质量比在特定范围时，其具有较好的药物协同作用，表现为较单一成分明显更好的抗流感病毒的效果，也表现为较前述特定范围之外质量比的药物组合物明显更优的抗流感病毒的效果，可知当单位制剂中第一有效成分和第二有效成分的质量比在该特定范围内时，其具有更优的抗流感病毒的效果；综合其余成药性能（如：混合物稳定性、流动性等）评价后认为该药物组合物具有更好的成药前景。
进一步的，前述本发明第一个目的中的药物组合物，其在包含第一有效成分和第二有效成分的基础上，还进一步包含第三有效成分，所述第三有效成分为神经氨酸酶抑制剂；对所述第一有效成分和第二有效成分的定义及对应范围均与前述本发明第一个目的中的药物组合物相同。
所述第三有效成分指代的神经氨酸酶抑制剂的例子优选包括奥司他韦（Oseltamivir）或其衍生物、扎那米韦（zanamivir）或其衍生物、帕拉米韦（Peramivir）或其衍生物等中的一种或两种以上的任意比例的混合物；所述奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（zanamivir）、帕拉米韦（Peramivir）的衍生物独立选自其酸和/或碱，也可以是化合物进一步形成的盐、酯、酰胺等，或水解后所得羧酸及其盐等其它衍生物，并且各自包含其下位的无水合物、无溶剂合物、水合物及溶剂合物，比如奥司他韦或其衍生物可以选择是奥司他韦游离态，也可以选择是奥司他韦磷酸盐、奥司他韦羧酸、奥司他韦羧酸盐等。
具体的，所述含有第三有效成分的药物组合物中，如前所述，其第一有效成分为化合物1或其对应的酯或其对应的盐，第二有效成分为巴洛沙韦酯和/或巴洛沙韦；该药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比约为1~50: 1: 20~100；优选的，该药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比约为5~40:1:1: 30~80；优选的，该药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比约为5~20:1: 1: 30~80.具体的，该药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比可为约1: 1:33, 5: 1:33, 10: 1:33, 15: 1:33, 20: 1:33, 25: 1:33,30: 1:33, 35: 1:33, 40: 1:33, 45:1:33, 50: 1:33。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1的钠盐、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1的钾盐、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1的钙盐、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1的盐酸盐、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的一个优选的实施方式，前述含有第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的药物组合物为化合物1的苯甲酸盐、无水巴洛沙韦酯、奥司他韦磷酸盐的组合。
本发明的另一目的在于公开一种前述药物组合物的制备方法，该制备方法可以保证稳定制备前述药物组合物。具体的，所述制备方法采用本领域常规的混合方法制备得到，更具体的，所述制备方法可以是直接混合法、等量递增法等方法，所用混合设备视其制备规模可以是本领域常见的混合设备，如V型混合机、双锥混合机、旋转混合机等，小规模制备时亦可采用手动混合方式制备。
本发明的第三个目的在于公开一种含有前述药物组合物的制剂。具体的，该制剂包含前述药物组合物及药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料特别地是指药学上可接受的载体，具体可以选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等中的任意一种或两种以上。
具体的，所述填充剂选自碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、氧化镁、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉或其衍生物、糊精、微晶纤维素等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
具体的，所述粘合剂选自阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、山梨醇、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、葡萄糖和聚甲基丙烯酸酯等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
具体的，所述崩解剂选自藻酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基甲基纤维素等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
具体的，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
具体的，所述润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂酸锌和聚乙二醇等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
具体的，所述矫味剂选自甜叶菊甙、阿司巴甜和本领域常用的其它香精及甜味剂等中的任意一种或两种以上的任意比例的混合物。
所述含有前述药物组合物的制剂优选为口服制剂，所述口服制剂可为散剂、颗粒剂、微丸、胶囊、片剂、溶液剂或锭剂。
前述制剂中，所述制剂中化合物1或其对应的酯或其对应的盐的规格，即：单位制剂中含有化合物1或其对应的酯或其对应的盐的量，可以为50-1500 mg；进一步的，所述制剂的规格为100-1000 mg；具体的，所述制剂中化合物1或其对应的酯或其对应的盐的规格为100 mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg。
基于前述药物组合物的有益效果，如：药物协同作用等，含有前述药物组合物的制剂也对应表现为较含有单一成分制剂明显更好的抗流感病毒的效果，也表现为较含有前述特定范围之外质量比的药物组合物制剂明显更优的综合抗流感病毒的效果，具有较好的市场前景。
本发明的第四个目的在于提供一种制药用途，即：本发明前述第一个目的所述之药物组合物和/或本发明前述第三个目的所述之制剂在制备用于治疗流感药物方面的用途。
经过实验惊人的发现，基于药物之间的协同作用，本发明所述之药物组合物及含有该药物组合物的制剂表现为较单独使用更好的抗流感治疗效果，可以有效降低使用剂量，并有利于避免耐药现象出现；进一步的，所述制药用途所针对的流感为甲型流感；更进一步的，所述制药用途所针对的流感为由A/PR/8/34甲型流感病毒引起的甲型流感。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、提供了一种药物组合物，该药物组合物包含质量比在特定范围的第一有效成分（化合物1或其对应的酯或其对应的盐）和第二有效成分（巴洛沙韦酯和/或巴洛沙韦），并可选择进一步含有第三有效成分（神经氨酸酶抑制剂），其各有效成分之间具有较好的药物协同作用，综合评价后认为具有较好的成药前景；
2、提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，该制备方法可以保证稳定制备前述药物组合物；
3、提供了一种含有前述药物组合物的制剂，该制剂也对应表现为较含有单一成分制剂明显更好的抗流感病毒的效果，也表现为较含有前述特定范围之外质量比的药物组合物制剂明显更优的抗流感病毒的效果，具有较好的市场前景；
4、提供了一种制药用途，该制药用途利用药物之间的协同作用，达到更好的治疗效果。
本发明的贡献在于发现了特定范围内的药物之间具有协同作用，因此本领域的技术人员可以理解，当单位给药单元中有效成分的种类及比例在本发明所述的范围内，均可认为是使用了本发明所保护的技术方案；具体的，前述单位给药单元指代用于临床使用的最小单元，如：单位片的片剂、单位粒的胶囊、单位瓶的口服液、单位包的颗粒剂等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
本发明所述巴洛沙韦酯及巴洛沙韦可参照现有技术公开的方法制备，如参照WO2017104691合成例1及合成例2公开的方法分别制备。具体的，本发明所列举实施例所用巴洛沙韦酯均为自制的原料药，纯度>99%；本发明所列举实施例所用巴洛沙韦均为自制的原料药，纯度>99%。
实施例所用奥司他韦磷酸盐为市售制剂达菲的原料药，CAS：204255-11-8，纯度>99%；所用奥司他韦为市售制剂达菲原料药的游离物，CAS：196618-13-0，纯度>99%。
实施例1制备化合物1
采用WO2018041263实施例4公开的方法制备得到化合物1游离物，结构表征证明所得产物为化合物1的游离物。
实施例2制备化合物1的盐酸盐
取5g化合物1加入250 mL茄形瓶中，加入THF（100 mL），加入盐酸（0.98 mL，溶于9mL THF），30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到化合物1的盐酸盐。
实施例3 制备化合物1的对甲苯磺酸盐
取5g化合物1加入250 mL茄形瓶中，加入THF（100 mL），加入对甲苯磺酸一水合物（2.26 g，溶于10 mL THF），30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得固体（0.425 g）。将此固体（0.101g）加入到丙酮（2 mL）中打浆12h，得到化合物1的对甲苯磺酸盐。
实施例4制备化合物1的钠盐
取5g化合物1加入250 mL茄形瓶中，加入THF（100 mL），加入NaOH水溶液（0.477 g，溶于1 mL水），30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到化合物1的钠盐。
实施例5 制备化合物1的钾盐
称取2g化合物1加入100 mL茄形瓶中，加入THF（35 mL），加入KOH含水溶液（0.255g，溶于0.5 mL水和5 mL THF），30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到化合物1的钾盐。
实施例6 制备化合物1的钙盐
取2g化合物1加入100 mL茄形瓶中，加入THF（35 mL），加入氢氧化钙含水溶液（0.168 g，溶于0.5 mL水和5 mL THF），25℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得固体（1.440 g），将此固体（0.204 g）溶于乙醇和水的混合溶剂（乙醇:水=3:1）（4 mL）中打浆，在25℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到化合物1的钙盐。
实施例7
取200 g实施例1制备所得化合物1游离物，将其与20 g巴洛沙韦酯采用等量递增法混合均匀，得到质量比为10: 1的药物组合物。
实施例8
采用与实施例7相同的方法，分别制备得到化合物1游离物与巴洛沙韦酯质量比为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45: 1, 50: 1的药物组合物。
采用与实施例7相同的方法，采用实施例2-6制备得到的化合物1的不同盐替换化合物1游离物，即可分别与巴洛沙韦酯制备得到质量比为1: 1, 5: 1, 10: 1, 15: 1, 20:1, 25: 1, 30: 1, 35: 1, 40: 1, 45: 1, 50: 1的药物组合物，所述盐的质量均指代以游离物计的质量（free base/acid equivalent）。
实施例9
体外活性实验，考察化合物1与活性代谢产物巴洛沙韦的联合用药情况。分别制备实施例8所述的质量比的化合物1与巴洛沙韦药物组合物，选用流感病毒株，分别测试各组抗病毒效果。
体外活性实验表明，化合物1与巴洛沙韦在体外具有一定协同作用，较单一使用化合物1和单一使用巴洛沙韦实验组具有更优的抗流感病毒的效果。
实施例10
药物对A/PR/8/34甲型流感病毒{A/PR/8/34(H1N1)}的体内药效研究。
药物对A/PR/8/34甲型流感病毒死亡保护作用研究（A/PR/8/34甲型病毒感染后2h给药）
培养滴度较高的流感病毒，2LD50（致死剂量）滴鼻感染BALB/C小鼠。
连续5天给药组：感染后2h，灌胃给药，每天2次，连续灌胃5天，设置药物组如下：
第一组：化合物1：1.5 mg/kg；
第二组：化合物1：5 mg/kg；
第三组：化合物1：20 mg/kg；
第四组：巴洛沙韦酯：0.3 mg/kg；
第五组：奥司他韦磷酸盐10 mg/kg；
第六组：化合物1+巴洛沙韦酯=0.1 mg/kg+0.3 mg/kg；
第七组：化合物1+巴洛沙韦酯=0.3 mg/kg+0.3 mg/kg；
第八组：化合物1+巴洛沙韦酯=1.5 mg/kg+0.3 mg/kg；
第九组：化合物1+巴洛沙韦酯=5 mg/kg+0.3 mg/kg；
第十组：化合物1+巴洛沙韦酯=20 mg/kg+0.3 mg/kg；
第十一组：化合物1+巴洛沙韦酯+ 奥司他韦磷酸盐 =1.5 mg/kg+0.3 mg/kg+10mg/kg；
并设置空白对照组和病毒对照组，每组9只；从病毒感染第一天开始观察，连续观察14 d，每天观察并记录感染小鼠的体重变化及死亡情况等，并按以下公式计算：
死亡率（%）=各组死亡小鼠的数量（只）/感染前总数量（只）×100%
结果表明，病毒感染后，小鼠出现呼吸短促，蜷缩颤抖，体重减轻等症状，并出现死亡情况；连续观察14 d后，空白组小鼠状态良好，未见死亡，而病毒组小鼠死亡率达到100%；
化合物1呈现明显剂量依赖性降低死亡率的药效，表现为1.5 mg/kg组（第一组）、5mg/kg组（第二组）以及20 mg/kg组（第三组）死亡率分别为88.89、44.44以及0%；
巴洛沙韦酯：0.3 mg/kg给药组（第四组）小鼠死亡率为77.78 %，奥司他韦磷酸盐：10 mg/kg 给药组（第五组）小鼠死亡率为100%；化合物1+巴洛沙韦酯=0.1 mg/kg+0.3 mg/kg（第六组）小鼠死亡率为77.88 %，与单方相比未体现足够优势；
化合物1+巴洛沙韦酯=0.3 mg/kg+0.3 mg/kg（第七组）小鼠死亡率为33.33 %，化合物1+巴洛沙韦酯=1.5 mg/kg+0.3 mg/kg（第八组）小鼠死亡率为11.11 %，化合物1+巴洛沙韦酯=5 mg/kg+0.3 mg/kg（第九组）小鼠死亡率为0 %，治疗效果较单方（第四组）显著提高，而化合物1+巴洛沙韦酯+奥司他韦磷酸盐 =1.5 mg/kg+0.3 mg/kg+10 mg/kg（第十组）小鼠死亡率为0%；
化合物1+巴洛沙韦酯=20 mg/kg+0.3 mg/kg（第十组）小鼠死亡率也为0 %，与第三组相同，但部分存活小鼠精神状态不及第六、七、八组存活小鼠，可知在治疗效果无法进一步提高的前提下，过多使用药物反而可能存在潜在用药风险；
可知，化合物1在0.3 mg/kg、1.5 mg/kg和5 mg/kg 剂量下与0.3 mg/kg巴洛沙韦酯联合用药后，死亡率均显著下调，协同效果明显，具体结果如下表1所示：
表1抗流感体内药效研究
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure 620197DEST_PATH_IMAGE009
体内活性实验表明，化合物1与巴洛沙韦酯具有一定协同作用，表现为当化合物1和巴洛沙韦酯的比例为1: 1, 5: 1, 16.7: 1时，较单一使用化合物1和单一使用巴洛沙韦酯具有更优的抗流感病毒的效果。
综合体内药效研究实验结果可知，当化合物1或其对应的酯或其对应的盐，和巴洛沙韦酯或巴洛沙韦比为1~50: 1时，有效成分之间具有一定的药物协同作用；当化合物1或其对应的酯或其对应的盐，和巴洛沙韦酯或巴洛沙韦比为5~40: 1时，有效成分之间具有更好的药物协同作用；当化合物1或其对应的酯或其对应的盐，和巴洛沙韦酯或巴洛沙韦比为5~20: 1时，有效成分之间具有较好的药物协同作用；前述协同作用表现为较单一成分明显更好的抗流感病毒的效果，也表现为较前述特定范围之外质量比的药物组合物明显更优的抗流感病毒的效果。具体的，化合物1或其对应的酯或其对应的盐，和巴洛沙韦酯或巴洛沙韦质量比为1: 1, 5: 1和 16.7: 1时的抗流感病毒效果明显优于单独使用化合物1或其对应的酯或其对应的盐，及单独使用巴洛沙韦酯或巴洛沙韦的效果，综合治疗效果也明显优于质量比不在该特定范围内的药物组合物的抗流感病毒效果。
另外，实验数据还表明，化合物1、巴洛沙韦酯和奥司他韦磷酸盐联合使用可以有效提高小鼠生存率，显示化合物1或其对应的酯或其对应的盐，巴洛沙韦酯或巴洛沙韦，奥司他韦或其对应的盐三者具有明显的药物协同作用；当化合物1或其对应的酯或其对应的盐，与第二有效成分为巴洛沙韦酯和/或巴洛沙韦，及第三有效成分奥司他韦或其对应的盐的质量比约为1～50:1:20～100时，药物组合物具有较好的抗流感病毒效果；当药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比约为5～40:1: 30～80时，药物组合物具有更好的抗流感病毒效果；而当该药物组合物中第一有效成分、第二有效成分与第三有效成分的质量比约为5～20:1: 30～80时，药物组合物的抗流感病毒效果最优。
实施例11
将实施例7所得药物组合物与适量填充剂、粘合剂、崩解剂混合后直压制备成片剂（200 mg+20 mg）。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效成分由第一有效成分和第二有效成分组成，其中第一有效成分为化合物1或其对应的盐，第二有效成分为巴洛沙韦酯，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比为5~20: 1；
Figure 759228DEST_PATH_IMAGE001
化合物1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述化合物1的盐为化合物1的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、樟脑磺酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、氨盐、乙二胺盐、三乙胺盐。
3.根 据权利要求1所述的药物组合物，所述第一有效成分与第二有效成分的质量比为5: 1、10: 1、15: 1或20: 1。
4.根据权利要求1或2或3所述的药物组合物，所述药物组合物中第一有效成分为化合物1和/或化合物1的钠盐和/或化合物1的钾盐和/或化合物1的盐酸盐和/或化合物1的钙盐和/或化合物1的对甲苯磺酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效成分由第一有效成分、第二有效成分和第三有效成分组成，其中第一有效成分为化合物1或其对应的盐，第二有效成分为巴洛沙韦酯，所述第三有效成分为奥司他韦磷酸盐；所述第一有效成分、第二有效成分和第三有效成分的质量比为5: 1: 33，
Figure 573600DEST_PATH_IMAGE001
化合物1。
6.一种制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1-5任意一项所述的药物组合物及药学上可接受的辅料组成。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
8.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物或权利要求6-7任意一项所述的制剂在制备治疗流感的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述流感为甲型流感。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述流感为由A/PR/8/34甲型流感病毒引起的甲型流感。
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