CN110229100A - 一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑异硫氰酰基‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑氰基新的合成路线，以2‑卤代‑5‑硝基‑3‑(三氟甲基)吡啶为原料，经氰化反应、还原反应、异硫氰酯化反应三步高产率合成5‑异硫氰酰基‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑氰基。本发明提供的5‑异硫氰酰基‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑氰基的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法。
背景技术
美国FDA于2018年2月15日批准了詹森制药公司资助研发的Erleada(apalutamide)用于治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌患者。这是FDA批准的首个治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌的药物。
5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基作为apalutamide的关键中间体，目前的合成方法主要有两种：
1.US2014309262A1上公开报道了以3-三氟甲基吡啶为原料，经氮氧化反应、氰化反应、硝化反应、还原反应、异硫氰基化反应五步合成目标化合物，如附图2所示，该方法存在的问题是反应过程中用到三甲基氰硅烷和硫光气，这两个化合物不仅价格贵，而且还是剧毒品，存在安全隐患；硝基还原用铁粉还原，会产生大量铁泥，而且收率不高。
2.WO2007126765A2上公开报道了以2-氯-3-三氟甲基吡啶为原料，水解反应、硝化反应、氯化反应、还原反应、氨基保护反应、氰化反应、去保护反应、异硫氰基化反应八步合成目标化合物。如附图3所示，该路线存在的问题是反应步骤长，总收率低，三废多；其中还用到剧毒品氰化钾、氰化亚铜和硫光气，安全风险较高等缺点。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：氮气保护下，在反应瓶中加入碱、催化剂以及溶剂，搅拌，加入dppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，升温反应，加入原料2-卤代-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，加入亚铁氰化钾，，中控反应，反应结束后，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，精馏，得中间体1；
步骤二：在高压釜中加入中间体1，再加入催化剂、溶剂，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，冷却，氮气置换，过滤，洗涤，滤液浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入硫粉、催化剂Ph3PCF2CO2、溶剂，升温反应，反应结束后，加水，过滤，EA萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，高产率地得到产品3。
优选的，所述的溶剂为DMA、DMF、NMP。
优选的，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾。
优选的，所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯。
优选的，所述的反应温度为35℃-50℃。
优选的，所述的催化剂为雷尼镍、钯碳。
优选的，所述的溶剂为甲醇、乙醇。
优选的，所述的压力范围为2～10atm。
优选的，所述的反应温度为30℃-50℃。
优选的，所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲醚。
优选的，所述的反应温度为50-150℃。
本发明的有益效果在于：
(1)收率高；第二步采用亚铁氰化钾做催化剂的收率比氰化亚铜高10％-20％。
(2)绿色环保；用无毒的亚铁氰化钾代替剧毒品氰化钾和氰化亚铜；硫粉、催化剂Ph3PCF2CO2代替硫光气。
(3)成本低；
(4)便于工业化。
附图说明
图1为本发明实施例5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法路线图；
图2为现有技术中5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的合成线路图；
图3为现有技术中5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入106g碳酸钠、0.1g醋酸钯、以及1.5L DMF，搅拌，加入0.2gdppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，回流后，加入271g 2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶，加入100g亚铁氰化钾，氮气保护，回流反应20个小时，反应结束后，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得206g中间体1，收率：95％。
步骤二：在高压釜中加入200g中间体1，再加入雷尼镍、650mL乙醇，通入氢气至2atm，反应结束后，冷却，氮气置换，过滤，洗涤，滤液浓缩，得155g中间体2，收率：90％。
步骤三：在反应瓶中加入150g中间体2,再加入77g硫粉、10g PDFA(Ph3PCF2CO2)、200mL三氯甲烷，升温至60℃反应，反应结束后，加水，过滤，EA萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，得154g产品5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基，收率：84％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：氮气保护下，在反应瓶中加入碱、催化剂以及溶剂，搅拌，加入dppf(1,1-双苯基磷二茂铁)，升温反应，加入原料2-卤代-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，加入亚铁氰化钾，，中控反应，反应结束后，用水淬灭，正己烷萃取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，精馏，得中间体1；
步骤二：在高压釜中加入中间体1，再加入催化剂、溶剂，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，冷却，氮气置换，过滤，洗涤，滤液浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入中间体2,再加入硫粉、催化剂Ph3PCF2CO2、溶剂，升温反应，反应结束后，加水，过滤，EA萃取，干燥，减压蒸馏溶剂，高产率地得到产品3。
2.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为DMA、DMF、NMP；步骤一中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯。
4.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的升温反应温度为35℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的催化剂为雷尼镍、钯碳。
6.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇。
7.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的压力范围为2～10atm。
8.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的升温反应温度为30℃-50℃。
9.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲醚。
10.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的升温反应温度为50-150℃。
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|---|---|---|---|---|
| CN111675708A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-09-18 | 南京合巨药业有限公司 | 一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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