CN103193863A - 培哚普利的l-精氨酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法本发明涉及式(I)化合物的制备方法，通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应来进行，该反应在溶剂系统中进行，所述溶剂系统选自：乙腈和二甲亚砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；反应温度在10-100℃，优选40-80℃，然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离。

Description

培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及式(I)的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法：
Figure BDA00002700936000011
背景技术
培哚普利及其药学可接受的盐、更具体地是其L-精氨酸盐具有有价值的药理学特性。
其主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这能够在一方面防止十肽血管紧张素I转化成八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面，防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。
那两个作用促成了培哚普利在心血管疾病中的有益作用，更具体地是在动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。
培哚普利、其制备方法及其在治疗中的用途描述在欧洲专利说明书EP0 049 658中。
培哚普利的L-精氨酸盐首次描述在欧洲专利说明书EP 1 354 873中。
培哚普利的L-精氨酸盐的α和β晶型描述在欧洲专利说明书EP 1 989182和EP 2 016 051中。
培哚普利的L-精氨酸盐的γ晶型描述在专利申请WO 2009/157018中。
鉴于培哚普利L-精氨酸的药用价值，得到具有良好收率和极佳纯度的该药物具有巨大的重要性。
更具体地，问题由寻找正确地用L-精氨酸将培哚普利转化成盐的条件和易于从反应混合物中分离培哚普利的L-精氨酸盐组成。
实际上，申请人进行的大部分由培哚普利和L-精氨酸作为原料以得到培哚普利的L-精氨酸盐的试验产生了凝胶样外观的产物，其极难以进行随后的加工。
专利说明书EP 1 279 665中描述了得到培哚普利盐、更具体地是叔丁胺盐的方法。该方法描述了使N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸部分与(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚部分偶合，同时避免通常因肽偶合产生的环化杂质。因此，EP 1 279 665的实施例3中得到良好收率(80％)和极佳纯度(99％)的培哚普利叔丁胺盐。
发明内容
申请人应用EP 1 279 665的实施例3中所述的方法制备培哚普利的L-精氨酸盐。然而，用(L)-精氨酸替代叔丁胺并另外按照EP 1 279 665的方法不能得到良好收率的培哚普利的L-精氨酸盐(参见对比例A)。
令人意外地，当用选自乙腈/二甲亚砜、乙酸乙酯/二甲亚砜和乙腈/二甲亚砜/甲苯的溶剂系统转化成盐时，得到具有良好收率和极佳纯度的培哚普利的L-精氨酸盐并且非常有利于分离。
更具体地，本发明涉及培哚普利的L-精氨酸盐的制备方法，通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应来进行，该反应在溶剂系统中进行，所述溶剂系统选自：
乙腈和二甲亚砜的二元混合物；
乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；
乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；
反应温度在10-100℃，优选40-80℃，
然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离。
根据本发明的实施方案，反应中所用的培哚普利(游离酸)通过下列反应得到：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：
Figure BDA00002700936000031
与活化剂、优选N，N′-羰基二咪唑、光气、三光气、(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))或二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯
在有机溶剂或有机溶剂系统、优选乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，
反应温度在-20℃-80℃，优选-10-40℃，
然后使由此得到的式(III)的中间体化合物：
Figure BDA00002700936000032
与(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚
在0℃-80℃、优选5-40℃的温度下反应。
″活化剂″应理解为式X2C＝O的化合物，其中X表示离去基，例如卤原子或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、咪唑基、1，2，4-三唑基、琥珀酰亚胺基或任选取代的烷氧基。
当活化剂是N，N′-羰基二咪唑时，N，N′-羰基二咪唑的优选量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。
(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚的优选量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。
根据本发明的另一个实施方案，用于反应的培哚普利(游离酸)通过经酸的作用使培哚普利叔丁胺脱盐而得到。
″培哚普利叔丁胺的脱盐″应理解为使培哚普利恢复到游离酸的形式。
附图说明
图1为培哚普利L-精氨酸的δ晶型的衍射图。
具体实施方式
下列实施例示例本发明。
这些实施例并非都得到纯的δ晶型。
缩写：
CDT    (1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))
DMSO   二甲亚砜
DSC    (碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯)
HPLC   高效液相色谱法
根据标准方式表示过滤：以kg过滤的液体每小时和每m2过滤面积表示。
实施例1：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO 25/75的二元混合物中，不放入晶种
将培哚普利(12.5g，1eq.)和L-精氨酸(5.32g-0.9eq)混悬于乙腈(20g，d＝0.787)和DMSO(61g，d＝1.100)的混合物。将该反应混合物在50℃加热过夜。然后通过用釉料过滤分离产物。洗涤和干燥滤饼。
得到精氨酸培哚普利(14.5g)，相对于培哚普利收率为79％。分离的结晶相是δ相。分离产物的HPLC质量大于99.0％。
母液的过滤速率约为6000kg/h/m2。
由此得到的培哚普利的L-精氨酸盐是δ晶型。该晶型具有如下的X-射线粉末衍射图：其使用具有铜对阴极的衍射计测定并且表示为晶面间距d、2θ布拉格角和相对强度(以占最强线的百分比表示)：
Figure BDA00002700936000051
将每条线视为在2-θ处具有±0.2°的准确度。
图1：L-精氨酸培哚普利的δ晶型的衍射图。
实施例2：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO 25/75的二元混合物中，放入晶种
将培哚普利(100g，1eq.)和L-精氨酸(42.6g，0.9eq.)混悬于乙腈(220g，d＝0.787)和二甲亚砜(630g，d＝1.100)的混合物中。将该反应混合物在70℃加热3小时，放入2％δ相作为晶种，然后在1小时内冷却至40℃。将该混合物在搅拌的同时保持在40℃18小时，然后在1小时内冷却至20℃。然后通过过滤分离产物。洗涤并干燥滤饼。
得到(L)-精氨酸培哚普利(119g)，相对于培哚普利收率为79％。分离产物的HPLC质量大于99.0％。
母液的过滤速率约为6000kg/h/m2。
实施例3：从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚和N-[1-(S)-乙氧基-羰基-丁基]-(S)-丙氨酸开始、通过用N，N′-羰基-二咪唑活化生成培哚普利(游离酸)的一般方法
导入N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(65g，1eq.)和N，N′-羰基二咪唑(48g，1eq.)，然后加入乙腈(500g)。然后将该反应混合物在低于+10℃的温度下搅拌3小时。
将该反应混合物倾入(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚(50g，1eq.)；将一定量的新鲜乙腈(80g)用于冲洗仪器。
然后将该反应混合物在低于+10℃的温度下搅拌5小时，然后用滤器净化，得到澄清溶液。
实施例4：培哚普利的L-精氨酸盐-从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚开始，在乙腈/DMSO 50/50的二元混合物中，放入晶种
在50℃，通过将根据实施例3一般性方法合成的培哚普利(100g产物)在乙腈中的溶液倾入L-精氨酸(44.3g，0.85eq.)在DMSO(540g，d＝1.100)中的混悬液得到培哚普利L-精氨酸(110g)，给该反应混合物放入2％的δ晶型(实施例1的化合物)作为晶种。将该混合物在搅拌下维持在50℃15小时，然后以0.5℃/min的速率冷却至20℃。使用过滤池过滤该混悬液。相对于所用的培哚普利收率为75％。根据HPLC，分离产物的质量大于99.0％。
母液的过滤速率约为5000kg/h/m2。
实施例5：培哚普利的L-精氨酸盐-从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚开始，在乙腈/DMSO 75/25的二元混合物中，放入晶种
在40℃温度下，通过将根据实施例3一般性方法合成的培哚普利(38g产物)在乙腈中的溶液倾入混悬于二甲亚砜(78g)的L-精氨酸(17g，0.85eq.)，在放入4％重量的δ形式作为晶种的培哚普利L-精氨酸(实施例1的化合物)后得到L-精氨酸培哚普利(42g)。在40℃使用过滤池进行过滤。
相对于所用的培哚普利收率为73％。根据HPLC，分离产物的质量大于99.0％。
母液的过滤速率约为5700kg/h/m2。
实施例6：培哚普利的L-精氨酸盐-从(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氢吲哚和三光气开始
将N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(20g，1eq.)和Na2HPO4.12H2O(43g，1.3eq.)混悬于二氯甲烷(212g)。将该反应混合物加热至回流，然后倾入三光气(9.55g，0.35eq.)在二氯甲烷(64g)中的溶液。在用水液/液洗涤有机相后，蒸发出二氯甲烷，得到活化的式III的N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(22g)。然后将后者溶于乙腈(180g)。将该溶液倾入(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚(15g，1eq.)，将该反应混合物在三乙胺(9.15g，1eq.)的存在下、在低于10℃的温度下搅拌约5小时，然后通过滤器净化，以得到澄清溶液。在50℃的温度下通过添加混悬于DMSO(180g)中的L-精氨酸(14.5g，0.90eq.)得到培哚普利的L-精氨酸盐。约5小时接触时间后，将该混合物放入2％的δ晶型作为晶种，然后在50℃搅拌过夜，使用过滤池过滤。
得到L-精氨酸培哚普利(43g)，相对于(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚收率为89％(扣除晶种)。分离产物的HPLC质量大于99％。
母液的过滤速率约为2000kg/h/m2。
实施例7：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利叔丁胺开始，在乙腈/二甲亚砜/甲苯30/40/30的三元混合物中，放入晶种
将培哚普利叔丁胺(103g，1.00eq.)和氯化钠(5.84g)混悬于甲苯(268g，d＝0.867)。在环境温度搅拌。
加入盐酸溶液(57.8mL，#4N，1eq.)。在环境温度搅拌40分钟。从水相中分离甲苯相。
用甲苯(2x90g，d＝0.867)洗涤水相。
在该阶段，培哚普利是在甲苯中16％w/w浓度的溶液形式。
加入L-精氨酸(36.6g，0.90eq.)和二甲亚砜(566g，d＝1.100)，将该反应混合物在50℃加热5小时。加入乙腈(405g，d＝0.787)，将该反应混合物放入2％重量的δ晶型的L-精氨酸培哚普利(实施例1的化合物)作为晶种。
将该混悬液搅拌17小时；然后使温度在30分钟内达到30℃。搅拌2小时后，通过过滤分离产物。洗涤和干燥滤饼。
得到L-精氨酸培哚普利(95g)，相对于培哚普利叔丁胺收率为75％。分离产物的HPLC质量大于99.8％。
母液的过滤速率约为4000kg/h/m2。
实施例8：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO/甲苯30/40/30的三元混合物中，放入晶种
将冻干的培哚普利(8.3g，1eq.)溶于甲苯(43g)和DMSO(55g)的混合物中。以乙腈(40g)的混悬液形式导入L-精氨酸(3.9g，1eq.)，在50℃加热整批。
将该反应混合物放入3％的δ晶型的精氨酸培哚普利作为晶种，将该混悬液在50℃搅拌22小时。
通过过滤分离产物。
得到L-精氨酸培哚普利(9g)，相对于培哚普利收率为73％。分离产物的HPLC质量大于99％。
实施例9：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利叔丁胺开始，在乙酸乙酯/DMSO 55/45的二元混合物中，放入晶种
将培哚普利特丁胺(200g，1eq.)、甲基四氢呋喃(700g)和甲磺酸(43.5g，1eq.)加入反应器中。
过滤出不溶物，向该溶液中加入L-精氨酸(78.8g，1eq.)和DMSO(500g)。
蒸馏出甲基四氢呋喃，在70℃加热1小时。
加入乙酸乙酯(600g)，放入2％的δ晶型的精氨酸培哚普利作为晶种。
在4小时内冷却至25℃，过滤，用乙酸乙酯/DMSO混合物洗涤产物。
得到L-精氨酸培哚普利(217g，扣除晶种)，相对于培哚普利收率为88％。分离产物的HPLC质量大于99％。
母液的过滤速率大于1500kg/h/m2。
实施例10：培哚普利的L-精氨酸盐-从培哚普利(游离酸)开始，在乙腈/DMSO/甲苯45/50/5的三元混合物中，放入晶种
将冻干的培哚普利(30g，1eq.)、DMSO(100g)和L-精氨酸(13.8g，1eq.)加入反应器。将该混合物在70℃加热2小时。
加入乙腈(90g)和甲苯(10g)的混合物，放入2％的δ晶型的精氨酸培哚普利作为晶种。将该混悬液在70℃加热2小时。
在4小时内冷却至25℃，过滤，用乙腈和DMSO洗涤产物。
得到L-精氨酸培哚普利(41g，扣除晶种)，相对于培哚普利收率为92％。分离产物的HPLC质量大于99％。
母液的过滤速率大于1500kg/h/m2。
对比例A：EP 1 279 665实施例3的得到培哚普利的L-精氨酸盐的方法的改进
预先将反应器冷却至0℃。导入N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(80g-1eq.)和二氯甲烷(1325g，d＝1.325)。将N，N′-羰基二咪唑(71.5g-1.2eq.)和0.336L的二氯甲烷加入到该混合物中。使该混合物的温度达到-5℃，然后加入(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚(81g-1.3eq.)。2小时30分钟接触时间后，干燥该混合物，然后溶于水(1200g，d＝1.00)。酸化水相(用185ml的4N HCl溶液)后，用二氯甲烷(2517.5g，d＝1.325)萃取该溶液，用NaCl饱和水相。干燥有机相，将来自干燥的残余物溶于乙酸乙酯(1176.6g，d＝0.902)。然后加入L-精氨酸(68g-1.06eq.)，将该混合物在搅拌下保持在50℃过夜。
发现不能过滤该混合物，因为固体具有粘性稠度。通过脱离罐从反应器中取出固体。
收率(通过滴定测定)：1.6％。
对比例B：根据专利申请WO 2009/157018的实施例6
在环境温度将培哚普利(30g)和L-精氨酸(13.8g)混悬于甲苯(130g，d＝0.867)。将该混合物回流1小时。然后在80℃加入乙腈(1180.5g，d＝0.787)。在该温度维持搅拌1小时后，使用池在0.3巴氮气气氛中过滤该混悬液。
经测定母液的平均过滤速率在100kg/h/m2。分离的产物具有粘稠度和粉红色颜色。重量收率为46.5％。分离产物的HPLC质量约为83％。

Claims (6)

1.式(I)的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法：
Figure FDA00002700935900011
在溶剂系统中通过培哚普利与L-精氨酸之间的反应进行，所述溶剂系统选自：
乙腈和二甲亚砜的二元混合物；
乙酸乙酯和二甲亚砜的二元混合物；
乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物；
反应温度在10-100℃，
然后通过过滤由此得到的L-精氨酸盐进行分离。
2.根据权利要求1的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中通过下列反应得到培哚普利：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：
Figure FDA00002700935900012
与活化剂式X2C＝O反应，其中X表示离去基，
该反应在有机溶剂或有机溶剂系统中进行，
反应温度在-20-80℃，
然后使由此得到的式(III)的中间体化合物：
Figure FDA00002700935900021
与(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚在0-80℃的温度下反应，
然后使由此得到的培哚普利与L-精氨酸根据权利要求1的方法进行反应。
3.根据权利要求2的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中活化剂是N，N′-羰基二咪唑、光气、三光气、(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))或二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯。
4.根据权利要求3的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中活化剂是N，N′-羰基二咪唑，且N，N′-羰基二咪唑的量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。
5.根据权利要求2-4的任意一项的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚的用量为每摩尔N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩尔，包括0.8摩尔和1.2摩尔。
6.根据权利要求1的培哚普利L-精氨酸盐的制备方法，其中通过经酸的作用使培哚普利叔丁胺脱盐得到培哚普利，然后使由此得到的培哚普利与L-精氨酸根据权利要求1的方法进行反应。
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