MD4415C1 - Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină - Google Patents
Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină Download PDFInfo
- Publication number
- MD4415C1 MD4415C1 MDA20120129A MD20120129A MD4415C1 MD 4415 C1 MD4415 C1 MD 4415C1 MD A20120129 A MDA20120129 A MD A20120129A MD 20120129 A MD20120129 A MD 20120129A MD 4415 C1 MD4415 C1 MD 4415C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- perindopril
- arginine
- mixture
- arginine salt
- acetonitrile
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului cu formula (I):ce cuprinde reacţia dintre perindopril şi L-arginină într-un amestec de solvenţi selectat dintr-un:amestec binar de acetonitril şi dimetilsulfoxid,amestec binar de acetat de etil şi dimetilsulfoxid,amestec ternar de acetonitril, dimetilsulfoxid şi toluen,la o temperatură cuprinsă între 10 şi 100°C,urmată de izolarea prin filtrare a sării de L-arginină obţinută în acest mod.Procedeul descris permite de a obţine sare de L-arginină a perindoprilului cu un randament bun şi de o puritate excelentă, totodată izolarea sării din amestecul de reacţie are loc foarte uşor.
Description
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului cu formula (I):
Perindoprilul şi sărurile sale acceptabile farmaceutic, îndeosebi sarea sa cu L-arginină, posedă proprietăţi farmacologice valoroase.
Proprietatea lor principală este de a inhiba enzima de conversie a angiotensinei I (sau kininaza II), fapt ce face posibilă, pe de o parte, împiedicarea transformării angiotensinei I decapeptid în angiotensina II octapeptid (vasoconstrictor), şi, pe de altă parte, degradarea bradikininei (vasodilator) în peptidă inactivă.
Aceste două acţiuni contribuie la efectele benefice ale perindoprilului în bolile cardiovasculare, îndeosebi în hipertensiunea arterială, insuficienţa cardiacă şi boala coronariană stabilă.
Perindoprilul, prepararea şi utilizarea acestuia în terapeutică au fost descrise în brevetul european [1]. Sarea de L-arginină a perindoprilului (perindopril-L-arginina) a fost descrisă pentru prima dată în brevetul european [2]. Formele cristaline alfa şi beta ale sării de L-arginină a perindoprilului au fost descrise în brevetele europene [3] şi [4]. Forma cristalină gamma a sării de L-arginină a perindoprilului a fost descrisă în cererea de brevet [5].
Având în vedere valoarea farmaceutică a sării perindopril-L-arginină, era foarte important de a obţine acest compus cu un randament bun şi o puritate excelentă. Problema constă, în special, atât în găsirea condiţiilor în care transformarea perindoprilului în sare cu L-arginină să aibă loc corect, cât şi în izolarea cu uşurinţă a sării de L-arginină a perindoprilului din amestecul reacţiei.
Majoritatea testelor efectuate cu scopul obţinerii sării de L-arginină a perindoprilului, pornind de la perindopril şi L-arginină, au condus la obţinerea unui produs cu aspect gelatinos care era foarte dificil de prelucrat ulterior.
Brevetul [6] descrie o metodă de obţinere a sărurilor perindoprilului, mai exact a sării cu terţ-butilamină. Metoda descrisă permite cuplarea părţii N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină la partea (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol, evitând impurităţile ciclizării care rezultă de obicei în urma cuplării peptidice. Sarea terţ-butilamină a perindoprilului este obţinută în mod corespunzător în Exemplul 3 al brevetului [6] cu un randament bun (80%) şi o puritate excelentă (99%).
Solicitantul a aplicat procedeul descris în Exemplul 3 din brevetul [6] în prepararea sării de L-arginină a perindoprilului. Cu toate acestea, înlocuirea terţ-butilaminei cu (L)-arginină şi în rest urmând procedura descrisă în brevetul [6] nu a permis obţinerea sării de L-arginină a perindoprilului cu un randament bun (a se vedea Exemplul comparativ A).
În mod surprinzător s-a constatat că atunci când salificarea este în schimb efectuată într-un amestec de solvenţi selectaţi din acetonitril/dimetilsulfoxid, acetat de etil/dimetilsulfoxid şi acetonitril/ dimetilsulfoxid/toluen, sarea de L-arginină a perindoprilului este obţinută cu un randament bun şi o puritate excelentă, iar izolarea este facilitată considerabil.
În special, prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului ce cuprinde reacţia dintre perindopril şi L-arginină într-un amestec de solvenţi selectat dintr-un:
amestec binar de acetonitril şi dimetilsulfoxid,
amestec binar de acetat de etil şi dimetilsulfoxid,
amestec ternar de acetonitril, dimetilsulfoxid şi toluen,
la o temperatură cuprinsă între 10 şi 100°C, de preferinţă între 40 şi 80°C,
urmată de izolarea prin filtrare a sării de L-arginină obţinută în acest mod.
În conformitate cu varianta de executare a prezentei invenţii, perindoprilul (în formă de acid liber), folosit în reacţie, este obţinut prin reacţia N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alaninei cu formula (II):
cu un agent de activare, de preferinţă N,N'-carbonildiimidazol, fosgen, trifosgen, (1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) sau di(N-succinimidil) carbonat,
într-un solvent organic sau într-un amestec de solvenţi organici, de preferinţă acetonitril, acetat de etil sau diclormetan,
la o temperatură cuprinsă între -20°C şi 80°C, de preferinţă între -10 şi 40°C,
după care urmează reacţia în acetonitril a compusului intermediar cu formula (III) obţinut în acest mod:
cu (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol,
la o temperatură cuprinsă între 0 şi 80°C, de preferinţă între 5 şi 40°C.
Prin „agent de activare” se subînţelege un compus cu formula X2C=O, în care X reprezintă o grupă fugace cum ar fi, de exemplu, un atom de halogen sau o grupă tosilat, mesilat, imidazolil, 1,2,4-triazolil, succinimidil sau alcoxi substituită opţional.
Când agentul de activare este N,N'-carbonildiimidazol, cantitatea de N,N'-carbonildiimidazol este, de preferinţă, cuprinsă între 0,8 şi 1,2 moli, inclusiv, per mol de N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină. Cantitatea de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol este cuprinsă, de preferinţă, între 0,8 şi 1,2 moli, inclusiv, per mol de N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină.
În conformitate cu o altă variantă de executare a prezentei invenţii, perindoprilul (în formă de acid liber), folosit în reacţie, este obţinut prin desalinizarea perindoprilului terţ-butilamină prin acţiunea unui acid.
Prin „desalinizarea perindoprilului terţ-butilamină” se subînţelege returnarea lui în perindopril în formă de acid liber.
Următoarele Exemple ilustrează invenţia.
Totodată nu toate Exemplele prezentate mai jos duc la obţinerea formei cristaline delta pure.
Abrevieri:
CDT (1,1'-CarbonilDi(1,2,4-Triazol))
DMSO Dimetilsulfoxid
DSC (Di(N-Succinimidil) Carbonat)
HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografie lichidă de înaltă performanţă)
Viteza de filtrare este exprimată în formă standard: în kg de soluţie filtrată la oră şi pe m2 al suprafeţei de filtrare (kg/oră·m2).
EXEMPLUL 1: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril (în formă de acid liber), într-un amestec binar de acetonitril/DMSO 25/75 fără însămânţare
Se suspendă perindoprilul (12,5 g, 1 echiv.) şi L-arginina (5,32 g - 0,9 echiv.) într-un amestec de acetonitril (20 g, d = 0,787) şi DMSO (61 g, d = 1,100). Amestecul de reacţie este încălzit la temperatura de 50°C timp de o noapte. Apoi produsul este izolat prin filtrare printr-un filtru de sticlă poroasă. Precipitatul de filtrare este spălat şi uscat.
Perindopril-arginina (14,5 g) este obţinută cu un randament de 79% în raport cu perindoprilul. Faza cristalină izolată este faza delta. Puritatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99,0%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 6000 kg/oră·m2.
Sarea de L-arginină a perindoprilului, obţinută în acest mod, este în formă cristalină delta. Această formă are următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru cu un anticatod de cupru şi exprimată prin distanţa interplanară d, unghiul Bragg 2 teta, şi intensitatea relativă exprimată în procente în raport cu cea mai intensă linie:
Unghiul 2 teta (°) Distanţa interplanară d [Å] Intensitatea relativă [%] 4,34 20,37 66,2 5,57 15,86 5,2 11,04 8,02 57,5 11,15 7,94 47,5 11,87 7,454 35,0 12,47 7,09 17,9 13,21 6,70 33,6 14,06 6,30 6,6 14,64 6,05 31,8 16,03 5,53 17,5 17,11 5,18 5,6 18,27 4,85 4,1 19,23 4,61 100 19,44 4,57 17,8 20,04 4,43 13,6 21,11 4,21 3,7 21,93 4,05 23,0 22,20 4,00 16,9 22,61 3,93 21,2 23,21 3,83 4,5 24,30 3,66 2,3 25,09 3,55 9,4 25,95 3,43 1,7 29,54 3,02 4,2
Se consideră că fiecare linie are o precizie de ± 0,2° în 2-teta.
În continuare invenţia este ilustrată în Figura 1, care reprezintă difractograma formei delta a perindopril-L-argininei.
EXEMPLUL 2: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril (în formă de acid liber), într-un amestec binar de acetonitril/DMSO 25/75 cu însămânţare
Se suspendă perindoprilul (100 g, 1 echiv.) şi L-arginina (42,6 g, 0,9 echiv.) într-un amestec de acetonitril (220 g, d = 0,787) şi dimetilsulfoxid (630 g, d = 1,100). Amestecul de reacţie este încălzit la temperatura de 70°C timp de 3 ore şi este însămânţat cu 2% de fază delta, apoi este răcit până la 40°C timp de o oră. Amestecul este menţinut la 40°C timp de 18 ore prin agitare, apoi este răcit până la 20°C timp de o oră. Ulterior produsul este izolat prin filtrare. Precipitatul de filtrare este spălat şi uscat.
Perindopril-L-arginina (119 g) este obţinută cu un randament de 79% în raport cu perindoprilul. Calitatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99,0%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 6000 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 3: Procedura generală de producere a perindoprilului (în formă de acid liber) pornind de la (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxi-perhidroindol şi N-[1-(S)-etoxi-carbonil-butil]-(S)-alanină prin activarea cu N,N'-carbonil-diimidazol.
Se introduce N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină (65 g, 1 echiv.) şi N,N'-carbonildiimidazol (48 g, 1 echiv.), apoi se adaugă acetonitril (500 g). Amestecul de reacţie este apoi agitat la o temperatură mai mică de +10°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie este turnat în (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (50 g, 1 echiv.); se utilizează o cantitate de acetonitril proaspăt (80 g) pentru clătirea aparatului. Ulterior amestecul este agitat timp de 5 ore la o temperatură mai mică de +10°C, apoi este curăţat printr-un filtru pentru a obţine o soluţie pură.
EXEMPLUL 4: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol, într-un amestec binar de acetonitril/DMSO 50/50 cu însămânţare
Perindopril-L-arginina (110 g) este obţinută prin turnarea soluţiei acetonitrilice de perindopril (100 g de produs), sintetizat conform procedurii generale din Exemplul 3, într-o suspensie de L-arginină (44,3 g, 0,85 echiv.) în DMSO (540 g, d = 1,100) la temperatura de 50°C; amestecul este însămânţat cu 2% de formă cristalină delta (compusul din Exemplul 1) şi menţinut, prin agitare, la temperatura de 50°C timp de 15 ore, apoi este răcit până la 20°C cu o viteză de 0,5°C/min. Suspensia este filtrată printr-o celulă de filtrare.
Randamentul constituie 75% în raport cu perindoprilul utilizat. Calitatea produsului izolat este mai mare de 99,0% conform HPLC.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 5000 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 5: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol, într-un amestec binar de acetonitril/DMSO 75/25 cu însămânţare
Perindopril-L-arginina (42 g) este obţinută din soluţia acetonitrilică de perindopril (38 g de produs), sintetizat conform procedurii generale din Exemplul 3, la care se adaugă L-arginină (17 g, 0,85 echiv.) suspendată în dimetilsulfoxid (78 g) la temperatura de 40° după însămânţare cu 4% mas. de perindopril-L-arginină în formă delta (compusul din Exemplul 1). Filtrarea este efectuată la temperatura de 40°C cu ajutorul unei celule de filtrare.
Randamentul constituie 73% în raport cu perindoprilul utilizat. Calitatea produsului izolat este mai mare de 99,0% conform HPLC.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 5700 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 6: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol şi trifosgen
Se suspendă N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină (20 g, 1 echiv.) şi Na2HPO4 .12 H2O (43 g, 1,3 echiv.) în diclormetan (212 g). Amestecul este încălzit până la reflux, apoi se toarnă o soluţie de trifosgen (9,55 g, 0,35 echiv.) în diclormetan (64 g). După câteva spălări lichide a fazei organice cu apă, diclormetanul este evaporat pentru a obţine N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină activat cu formula (III) (22 g). Apoi acesta din urmă este dizolvat în acetonitril (180 g). Soluţia se toarnă în (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (15 g, 1 echiv.) şi amestecul este agitat timp de 5 ore în prezenţa trietilaminei (9,15 g, 1 echiv.) la o temperatură mai mică de 10°C, apoi este curăţat printr-un filtru pentru a obţine o soluţie pură. Sarea de L-arginină a perindoprilului este obţinută prin adăugarea L-argininei (14,5 g, 0,90 echiv.) suspendate în DMSO (180 g) la temperatura de 50°C. După o perioadă de contact de circa 5 ore, amestecul este însămânţat cu 2% de formă delta, ulterior este agitat timp de o noapte la temperatura de 50°C şi filtrat cu ajutorul unei celule de filtrare.
Perindopril-L-arginina (43 g) este obţinută cu un randament de 89% în raport cu (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (amorsa este extrasă). Calitatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 2000 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 7: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril terţ-butilamină, într-un amestec ternar de acetonitril/dimetilsulfoxid/toluen 30/40/20, cu însămânţare
Se suspendă perindopril-terţ-butilamină (103 g, 1,00 echiv.) şi clorură de sodiu (5,84 g) în toluen (268 g, d = 0,867). Se amestecă la temperatura mediului ambiant. Se adaugă o soluţie de acid clorhidric (57,8 mL, 4 N, 1 echiv.). Se amestecă timp de 40 minute la temperatura mediului ambiant. Se separă faza toluenică de faza apoasă. Se spală faza apoasă cu toluen (2 x 90 g, d = 0,867). La această etapă, perindoprilul se află în soluţie în toluen în concentraţie de 16% m/m.
Se adaugă L-arginină (36,6 g, 0,90 echiv.) şi dimetilsulfoxid (566 g, d = 1,100), amestecul este încălzit la temperatura de 50°C timp de 5 ore. Se adaugă acetonitrilul (405 g, d = 0,787), amestecul este însămânţat cu 2% masă de perindopril-L-arginină în formă delta (compusul din Exemplul 1).
Suspensia este amestecată timp de 17 ore, apoi temperatura este adusă la 30°C timp de 30 minute. După amestecare timp de 2 ore, produsul este izolat prin filtrare. Precipitatul de filtrare este spălat şi uscat.
Perindopril-L-arginina (95 g) este obţinută cu un randament de 75% în raport cu perindoprilul-terţ-butilamina. Calitatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99,8%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale constituie aproximativ 4000 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 8: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril (în formă de acid liber), într-un amestec ternar de acetonitril/DMSO/toluen 30/40/30, cu însămânţare
Se dizolvă perindoprilul liofilizat (8,3 g, 1 echiv.) într-un amestec de toluen (43 g) şi DMSO (55 g). Se introduce L-arginina (3,9 g, 1 echiv.) în formă de suspensie în acetonitril (40 g) şi se încălzeşte amestecul la temperatura de 50°C. Amestecul de reacţie este însămânţat cu 3% de perindopril-arginină în formă delta şi suspensia este amestecată la 50°C timp de 22 de ore. Produsul este izolat prin filtrare.
Perindopril-L-arginina (9 g) este obţinută cu un randament de 73% în raport cu perindoprilul. Puritatea, conform HPLC, a produsului izolat este mai mare de 99%.
EXEMPLUL 9: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril terţ-butilamină, într-un amestec binar de acetat de etil/DMSO 55/45, cu însămânţare
Într-un reactor se încarcă perindopril-erbumină (200 g, 1 echiv.), metiltetrahidrofuran (700 g) şi acid metansulfonic (43,5 g, 1 echiv.). Materialul insolubil se filtrează şi se adaugă L-arginină (78,8 g, 1 echiv.) şi DMSO (500 g) în soluţie. Metiltetrahidrofuranul se distilează şi se încălzeşte la temperatura de 70°C timp de o oră. Se adaugă acetat de etil (600 g) şi se însămânţează cu 2% de perindopril-arginină în formă cristalină delta. Se răceşte până la temperatura de 25°C timp de 4 ore, se filtrează şi se spală produsul cu un amestec de etil acetat/DMSO.
Perindopril-L-arginina (217 g, agentul de cristalizare este extras) este obţinută cu un randament de 88% în raport cu perindoprilul. Puritatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale este mai mare de 1500 kg/oră·m2.
EXEMPLUL 10: Sare de L-arginină a perindoprilului - pornind de la perindopril (în formă de acid liber), într-un amestec ternar de acetonitril/DMSO/toluen 45/50/5, cu însămânţare
Într-un reactor se încarcă perindopril liofilizat (30 g, 1 echiv.), DMSO (100 g) şi L-arginină (13,8 g, 1 echiv.). Amestecul este încălzit la temperatura de 70°C timp de 2 ore. Se adaugă un amestec de acetonitril (90 g) şi toluen (10 g) şi se însămânţează cu 2% de perindopril-arginină în forma cristalină delta. Suspensia se amestecă la temperatura de 70°C timp de 2 ore. Se răceşte până la temperatura de 25°C timp de 4 ore, produsul se filtrează şi se spală cu acetonitril şi DMSO.
Perindopril-L-arginina (41 g, agentul de cristalizare este extras) este obţinută cu un randament de 92% în raport cu perindoprilul. Puritatea HPLC a produsului izolat este mai mare de 99%.
Viteza de filtrare a soluţiilor iniţiale este mai mare de 1500 kg/oră·m2.
EXEMPLUL comparativ A: Adaptarea procedurii descrise în Exemplul 3 din EP 1 279 665 [6] pentru a obţine sarea de L-arginină a perindoprilului
Reactorul este răcit în prealabil până la 0°C. Se introduce N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină (80 g - 1 echiv.) şi diclormetan (1325 g, d = 1,325). La amestec se adaugă N,N'-carbonildiimidazol (71,5 g - 1,2 echiv.) şi 0,336 L de diclormetan. Temperatura amestecului este adusă până la -5°C înainte de a adăuga (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol (81 g - 1,3 echiv.). După o perioadă de contact de 2 ore 30 minute, amestecul este uscat, apoi impregnat cu apă (1200 g, d = 1,00). După acidificarea fazei apoase (cu 185 mL de soluţie de HCl 4N), soluţia este extrasă cu diclormetan (2517,5 g, d = 1,325) şi faza apoasă este saturată cu NaCl. Faza organică este uscată, după uscare precipitatul este impregnat cu acetat de etil (1176,6 g, d = 0,902). Apoi se adaugă L-arginina (68 g - 1,06 echiv.) şi amestecul este menţinut, prin agitare, la temperatura de 50°C timp de o noapte.
S-a constatat că filtrarea amestecului este imposibilă, deoarece substanţa solidă are o consistenţă lipicioasă. Substanţa solidă este înlăturată din reactor prin demontarea cuvei.
Randamentul (determinat prin titrare): 1,6%.
EXEMPLUL comparativ B: conform Exemplului 6 din WO 2009/157018 [5]
Se suspendă perindoprilul (30 g) şi L-arginina (13,8 g) în toluen (130 g, d = 0,867) la temperatura mediului ambiant. Amestecul este supus refluxului timp de o oră. Apoi se adaugă acetonitril (1180,5 g, d = 0,787) la temperatura de 80°C. După menţinerea amestecului timp de o oră la temperatura dată, suspensia este filtrată într-o celulă de filtrare la o presiune de azot de 0,3 bar.
Viteza medie de filtrare a soluţiilor iniţiale a fost măsurată la 100 kg/oră·m2. Produsul izolat are o consistenţă lipicioasă şi o culoare roz pal. Randamentul este de 46,5% masă. Puritatea HPLC a produsului izolat constituie aproximativ 83%.
1. EP 049658 A1 1982-04-14
2. EP 1354873 A1 2003-10-22
vezi pag. 2
3. EP 1989182 A1 2009-02-27
vezi Claims;
& WO 2007099217 A1 2007-09-07
& EA 014716 B1 2011-02-28
4. WO 2007099216 A2 2007-09-07
& EP 2016051 A1 2009-01-29
& EA 014715 B1 2011-02-28
vezi Claims;
5. WO 2009157018 A2 2009-12-30
vezi Examples 4-13; Claims
6. EP 1279665 A2 2003-01-29
Claims (1)
- Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului cu formula (I):ce cuprinde reacţia dintre perindopril şi L-arginină într-un amestec de solvenţi selectaţi dintr-un: amestec binar de acetonitril şi dimetilsulfoxid, amestec binar de acetat de etil şi dimetilsulfoxid, amestec ternar de acetonitril, dimetilsulfoxid şi toluen, la o temperatură cuprinsă între 10 şi 100°C, urmată de izolarea prin filtrare a sării de L-arginină obţinută în acest mod. Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului conform revendicării 1, în care perindoprilul este obţinut prin reacţia N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alaninei cu formula (II):cu un agent de activare cu formula X2C=O, în care X reprezintă o grupă fugace, într-un solvent organic sau într-un amestec de solvenţi organici, la o temperatură cuprinsă între -20 şi 80°C, urmată de reacţia în acetonitril a compusului intermediar cu formula (III) obţinut în acest mod:cu (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol, la o temperatură cuprinsă între 0 şi 80°C, apoi soluţia obţinută de perindopril în acetonitril este supusă reacţiei cu L-arginină în conformitate cu procedeul din revendicarea 1.3. Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului conform revendicării 2, în care agentul de activare reprezintă N,N'-carbonildiimidazol, fosgen, trifosgen, (1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) sau di(N-succinimidil) carbonat.4. Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului conform revendicării 3, în care agentul de activare reprezintă N,N'-carbonildiimidazol şi cantitatea de N,N'-carbonildiimidazol este cuprinsă între 0,8 şi 1,2 moli, inclusiv, pe mol de N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină.5. Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului conform uneia din revendicările 2 - 4, în care cantitatea de (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxiperhidroindol este cuprinsă între 0,8 şi 1,2 moli, inclusiv, pe mol de N-[1-(S)-etoxicarbonil-butil]-(S)-alanină.6. Procedeu de preparare a sării de L-arginină a perindoprilului conform revendicării 1, în care perindoprilul este obţinut prin desalinizarea în toluen a sării de perindopril-terţ-butilamină prin acţiunea unui acid, apoi perindoprilul obţinut în acest mod, sub formă de soluţie în toluen, este supus reacţiei cu L-arginină în conformitate cu procedeul din revendicarea 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1200034A FR2985512B1 (fr) | 2012-01-05 | 2012-01-05 | Procede de preparation du sel de l-arginine du perindopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20120129A2 MD20120129A2 (ro) | 2013-07-31 |
| MD4415B1 MD4415B1 (ro) | 2016-04-30 |
| MD4415C1 true MD4415C1 (ro) | 2016-11-30 |
Family
ID=47427278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20120129A MD4415C1 (ro) | 2012-01-05 | 2012-12-28 | Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină |
Country Status (46)
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| TWI544987B (zh) | 2015-10-27 | 2016-08-11 | 財團法人工業技術研究院 | 輕便型動力工具 |
| EP3692520A4 (en) | 2017-10-06 | 2021-07-28 | Rad, Steve | AUGMENTED REALITY SYSTEM AND KIT |
| US10430658B2 (en) | 2017-10-06 | 2019-10-01 | Steve Rad | Augmented reality system and kit |
| CN110283104B (zh) * | 2018-08-22 | 2022-06-14 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种精氨酸培哚普利的制备方法 |
| CN112047999B (zh) * | 2020-09-18 | 2022-12-02 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法 |
| CN114149357B (zh) * | 2021-12-29 | 2024-06-25 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法 |
| CN114894940B (zh) * | 2022-06-02 | 2024-09-06 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定精氨酸培哚普利中杂质的方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049658A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-14 | Adir | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1279665A2 (en) * | 2001-07-24 | 2003-01-29 | Adir | A process for the preparation of perindopril, its analogous compounds and salts thereof using 2,5-dioxo-oxazolidine intermediate compounds |
| EP1354873A1 (fr) * | 2002-04-18 | 2003-10-22 | Les Laboratoires Servier | Sel de périndopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| WO2007099216A2 (fr) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Les Laboratoires Servier | FORME CRISTALLINE β DU SEL D'ARGININE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT |
| EP1989182A1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-11-12 | Les Laboratoires Servier | Forme cristalline du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2009157018A2 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| SI23001A (sl) * | 2009-03-20 | 2010-09-30 | Diagen@d@o@o | Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| CN100472337C (zh) | 2003-09-18 | 2009-03-25 | 澳大利亚研究实验室持股有限公司 | 提高液体静电印刷调色剂或液体喷墨油墨的物理性质和电性质的方法 |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| EP1864973A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Sochinaz SA | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| AU2009212902A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-18 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of an L-arginine salt of perindopril and processes of preparation thereof |
-
2012
- 2012-01-05 FR FR1200034A patent/FR2985512B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-18 PH PH12012000392A patent/PH12012000392A1/en unknown
- 2012-12-19 JO JOP/2012/0384A patent/JO3196B1/ar active
- 2012-12-19 SG SG2012093589A patent/SG192337A1/en unknown
- 2012-12-19 CR CR20120654A patent/CR20120654A/es unknown
- 2012-12-20 AU AU2012268816A patent/AU2012268816B2/en active Active
- 2012-12-20 PE PE2012002463A patent/PE20131098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-20 IL IL223753A patent/IL223753A/en active IP Right Grant
- 2012-12-25 TN TNP2012000620A patent/TN2012000620A1/fr unknown
- 2012-12-26 CO CO12232909A patent/CO6700138A1/es unknown
- 2012-12-27 UY UY0001034553A patent/UY34553A/es unknown
- 2012-12-27 MY MYPI2012701295A patent/MY160902A/en unknown
- 2012-12-27 TW TW101150662A patent/TWI449693B/zh active
- 2012-12-27 NI NI201200195A patent/NI201200195A/es unknown
- 2012-12-28 EA EA201201667A patent/EA022573B1/ru unknown
- 2012-12-28 MD MDA20120129A patent/MD4415C1/ro active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-02 MA MA35525A patent/MA35001B1/fr unknown
- 2013-01-02 SA SA113340172A patent/SA113340172B1/ar unknown
- 2013-01-02 AP AP2013006655A patent/AP2013006655A0/xx unknown
- 2013-01-03 UA UAA201300118A patent/UA111333C2/uk unknown
- 2013-01-03 AR ARP130100016A patent/AR089632A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-01-03 CL CL2013000022A patent/CL2013000022A1/es unknown
- 2013-01-03 CA CA 2801089 patent/CA2801089C/fr active Active
- 2013-01-03 US US13/733,353 patent/US8865915B2/en active Active
- 2013-01-04 HU HUE13150305A patent/HUE030042T2/en unknown
- 2013-01-04 JP JP2013000108A patent/JP5722924B2/ja active Active
- 2013-01-04 ES ES13150305.4T patent/ES2595236T3/es active Active
- 2013-01-04 WO PCT/FR2013/050017 patent/WO2013102740A1/fr not_active Ceased
- 2013-01-04 KR KR1020130001012A patent/KR101502946B1/ko active Active
- 2013-01-04 SI SI201330308A patent/SI2612851T1/sl unknown
- 2013-01-04 CN CN201310001282.2A patent/CN103193863B/zh active Active
- 2013-01-04 PL PL13150305.4T patent/PL2612851T3/pl unknown
- 2013-01-04 CU CUP2013000003A patent/CU24293B1/xx unknown
- 2013-01-04 EP EP13150305.4A patent/EP2612851B1/fr active Active
- 2013-01-04 LT LTEP13150305.4T patent/LT2612851T/lt unknown
- 2013-01-04 ME MEP-2016-171A patent/ME02493B/me unknown
- 2013-01-04 EC ECSP13012366 patent/ECSP13012366A/es unknown
- 2013-01-04 RS RS20160720A patent/RS55096B1/sr unknown
- 2013-01-04 GE GEAP201312951A patent/GEP20146183B/en unknown
- 2013-01-04 DK DK13150305.4T patent/DK2612851T3/en active
- 2013-01-04 BR BR102013000256-9A patent/BR102013000256B1/pt active IP Right Grant
- 2013-01-04 GT GT201300002A patent/GT201300002A/es unknown
- 2013-01-04 PT PT131503054T patent/PT2612851T/pt unknown
- 2013-01-07 MX MX2013000009A patent/MX2013000009A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-09-06 HR HRP20161145TT patent/HRP20161145T1/hr unknown
- 2016-10-05 CY CY20161100993T patent/CY1118079T1/el unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049658A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-14 | Adir | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1279665A2 (en) * | 2001-07-24 | 2003-01-29 | Adir | A process for the preparation of perindopril, its analogous compounds and salts thereof using 2,5-dioxo-oxazolidine intermediate compounds |
| EP1354873A1 (fr) * | 2002-04-18 | 2003-10-22 | Les Laboratoires Servier | Sel de périndopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| WO2007099216A2 (fr) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Les Laboratoires Servier | FORME CRISTALLINE β DU SEL D'ARGININE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT |
| EP1989182A1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-11-12 | Les Laboratoires Servier | Forme cristalline du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2009157018A2 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| SI23001A (sl) * | 2009-03-20 | 2010-09-30 | Diagen@d@o@o | Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Vania Andre and M.Teresa Duarte. Novel Challenges in Crystall Engineering: Polymorphs and New Crystall Forms of Active Pharmaceutical Ingredients, in Current Trends in Crystallography, pag. 69-94. Edited by Annamalai Chandrasekaran, Publisher Intech, ISBN 978-953-307-754-3. Published online 16, December, 2011. Regăsit în Internet la 2014.11.27, url: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/25134.pdf vezi pag. 82-86. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD4415C1 (ro) | Procedeu de preparare a formei cristaline delta a sării perindopril-L-arginină | |
| KR100863394B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP3930322B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| JP2003523343A (ja) | アミノ酸化合物、ならびにｎｅｐ、ａｃｅおよびｅｃｅ阻害剤としてのその使用 | |
| EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| HUP0102447A2 (hu) | Új oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati hatóanyagok előállítására | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| NZ605270B (en) | Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril | |
| NZ605270A (en) | Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril | |
| HK1187060A (en) | Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril | |
| HK1187060B (en) | Process for the preparation of the l-arginine salt of perindopril | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| OA16625A (fr) | Procédé de préparation du sel de L-Arginine du Perindopril. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued |