TWI449693B - 培哚普利（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）之ｌ－精胺酸鹽之製備方法 - Google Patents

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Description

培哚普利(PERINDOPRIL)之L-精胺酸鹽之製備方法
本發明係關於製備式(I)之培哚普利(perindopril)L-精胺酸鹽之方法。
培哚普利及其醫藥上可接受之鹽、且更特定而言其L-精胺酸鹽具有有價值之藥理學特性。
其主要特性為抑制血管收縮素I轉化酶(或激肽酶II)，此使得一方面可防止十肽血管收縮素I轉化成八肽血管收縮素II(一種血管收縮劑)，且另一方面可防止緩激肽(一種血管舒張劑)降解成無活性肽。
該兩種作用有助於培哚普利在心血管疾病、更特定而言在高動脈壓、心臟衰竭及穩定性冠狀動脈疾病中之有益效應。
培哚普利、其製備及其在治療中之用途已闡述於歐洲專利說明書EP 0 049 658中。
培哚普利之L-精胺酸鹽首次闡述於歐洲專利說明書EP 1 354 873中。
培哚普利之L-精胺酸鹽之α及β晶型已闡述於歐洲專利說 明書EP 1 989 182及EP 2 016 051中。
培哚普利之L-精胺酸鹽之γ晶型已闡述於專利申請案WO 2009/157018中。
鑒於培哚普利L-精胺酸之醫藥價值，以良好產率及極佳純度獲得其尤為重要。
更特定而言，問題在於尋求培哚普利正確轉化為與L-精胺酸之鹽之條件，及自反應混合物中容易地分離培哚普利之L-精胺酸鹽。
實際上，本申請者為了自培哚普利及L-精胺酸開始獲得培哚普利之L-精胺酸鹽所實施之大多數測試均產生具有凝膠狀外觀而極難進行後續處理之產物。
專利說明書EP 1 279 665闡述一種獲得培哚普利鹽，更特定而言第三丁基胺鹽之方法。所述方法係由N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸部分偶合至(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚部分，同時避免通常因肽偶合而產生之環化雜質。因此，在EP 1 279 665之實例3中獲得良好產率(80%)及極佳純度(99%)之培哚普利之第三丁基胺鹽。
本申請者應用闡述於EP 1 279 665之實例3中之方法來製備培哚普利之L-精胺酸鹽。然而，改用(L)-精胺酸代替第三丁基胺且在其他方面遵循EP 1 279 665之程序未能獲得良好產率之培哚普利之L-精胺酸鹽(參見比較實例A)。
令人驚奇地，當改在選自乙腈/二甲基亞碸、乙酸乙酯/二甲基亞碸及乙腈/二甲基亞碸/甲苯之溶劑系統中進行成鹽之轉化時，則可獲得良好產率及極佳純度之培哚普利之 L-精胺酸鹽，且顯著有利於分離。
更特定而言，本發明係關於一種製備培哚普利之L-精胺酸鹽之方法，其係由培哚普利與L-精胺酸在10℃至100℃，較佳40℃至80℃之溫度下，在選自以下之溶劑系統中反應：乙腈與二甲基亞碸之二元混合物，乙酸乙酯與二甲基亞碸之二元混合物，乙腈、二甲基亞碸與甲苯之三元混合物，隨後藉助過濾法來分離由此獲得之L-精胺酸鹽。
依照本發明之實施例，用於反應中之培哚普利(游離酸)係藉由以下來獲得：使式(II)之N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸 與活化劑(較佳N,N'-羰基二咪唑、光氣、三光氣、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)或碳酸二(N-琥珀醯亞胺基)酯)，在有機溶劑或有機溶劑之系統(較佳乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷)中在-20℃至80℃，較佳-10℃至40℃之溫度下反應，隨後使由此獲得之式(III)之中間體化合物 與(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚在0℃至80℃，較佳5℃至40℃之溫度下反應。
「活化劑」應理解為意指式X2 C=O之化合物，其中X代表離去基團，例如，鹵素原子或甲苯磺酸根、甲磺酸根、咪唑基、1,2,4-三唑基、琥珀醯亞胺基或視情況經取代之烷氧基。
當活化劑為N,N'-羰基二咪唑時，N,N'-羰基二咪唑之量較佳介於每莫耳N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸0.8莫耳與1.2莫耳之間(包括0.8莫耳及1.2莫耳)。
(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚之量較佳介於每莫耳N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸0.8莫耳與1.2莫耳之間(包括0.8莫耳及1.2莫耳)。
依照本發明之另一實施例，用於反應中之培哚普利(游離酸)係藉由用酸之作用將培哚普利第三丁基胺去鹽化來獲得。
「培哚普利第三丁基胺之去鹽化」應理解為意指使其恢復培哚普利之游離酸形式。
以下實例闡釋本發明。
該等實例並非皆產生純δ晶型。
縮寫：
過濾係以標準方式來表示：kg濾液/小時/m2 過濾面積。
實例1：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO 25/75二元混合物中，不加晶種
將培哚普利(12.5 g，1當量)及L-精胺酸(5.32 g-0.9當量)懸浮於乙腈(20 g,d=0.787)與DMSO(61 g,d=1.100)之混合物中。在50℃下將反應混合物加熱過夜。然後，藉由經玻璃料過濾來分離產物。洗滌並乾燥濾餅。
相對於培哚普利以79%之產率獲得培哚普利精胺酸(14.5 g)。所分離結晶相為δ相。所分離產物之HPLC品質大於99.0%。
母液之過濾速率為約6000 kg/h/m2 。
由此獲得之培哚普利之L-精胺酸鹽係呈δ晶型。此晶型具有以下X-射線粉末繞射圖，其係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以平面間距d、布拉格角度(Bragg's angle)2θ及表示為相對於最強譜線之百分比之相對強度來表示：
認為每一譜線之2θ精確度為±0.2°。
圖1：δ型培哚普利L-精胺酸之繞射圖。
實例2：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO 25/75二元混合物中，加晶種
將培哚普利(100 g，1當量)及L-精胺酸(42.6 g，0.9當量)懸浮於乙腈(220 g,d=0.787)與二甲基亞碸(630 g,d=1.100)之混合物中。在70℃下將反應混合物加熱3小時，並添加2%之δ相晶種，且然後經過1小時冷卻至40℃。在40℃及攪拌下將混合物保持18小時，且然後經過1小時冷卻至 20℃。然後，藉由過濾來分離產物。洗滌並乾燥濾餅。
相對於培哚普利，以79%之產率獲得培哚普利(L)-精胺酸(119 g)。所分離產物之HPLC品質大於99.0%。
母液之過濾速率為約6000 kg/h/m2 。
實例3：自(2S,3aS,7aS)-2-羧基-全氫吲哚及N-[1-(S)-乙氧基-羰基-丁基]-(S)-丙胺酸開始利用N,N'-羰基-二咪唑活化來產生培哚普利(游離酸)之一般程序。
引入N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸(65 g，1當量)及N,N'-羰基二咪唑(48 g，1當量)，且然後添加乙腈(500 g)。然後，在低於+10℃之溫度下將反應混合物攪拌3小時。
將反應混合物傾倒至(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚(50 g，1當量)中；使用一定量之新鮮乙腈(80 g)來沖洗裝置。
然後，在低於+10℃之溫度下將反應混合物攪拌5小時，且然後經過濾器澄清，以獲得透明溶液。
實例4：培哚普利之L-精胺酸鹽-自(2S,3aS,7aS)-2-羧基-全氫吲哚開始，在乙腈/DMSO 50/50二元混合物中，加晶種
培哚普利L-精胺酸(110 g)之製法係在50℃下，將根據實例3之一般程序合成之培哚普利(100 g產物)之乙腈溶液傾倒至L-精胺酸(44.3 g，0.85當量)存於DMSO(540 g,d=1.100)中之懸浮液中；在反應混合物中添加2%之δ晶型(實例1之化合物)作為晶種。在50℃及攪拌下將混合物維持 15小時，且然後以0.5℃/min之速率冷卻至20℃。使用過濾單元來過濾懸浮液。相對於所使用培哚普利之產率為75%。根據HPLC，所分離產物之品質大於99.0%。
母液之過濾速率為約5000 kg/h/m2 。
實例5：培哚普利之L-精胺酸鹽-自(2S,3aS,7aS)-2-羧基-全氫吲哚開始，在乙腈/DMSO 75/25二元混合物中，加晶種
藉由在40℃之溫度下傾倒根據實例3之一般程序合成之培哚普利(38 g產物)之乙腈溶液，藉由添加懸浮於二甲基亞碸(78 g)中之L-精胺酸(17 g，0.85當量)且在添加4重量%之呈δ晶型之培哚普利L-精胺酸(實例1之化合物)作為晶種之後獲得培哚普利L-精胺酸(42 g)。在40℃下使用過濾單元來實施過濾。
相對於所使用培哚普利之產率為73%。根據HPLC，所分離產物之品質大於99.0%。
母液之過濾速率為約5700 kg/h/m2 。
實例6：培哚普利之L-精胺酸鹽-自(2S,3aS,7aS)-2-羧基-全氫吲哚及三光氣開始
將N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸(20 g，1當量)及Na2 HPO4 .12 H2 O(43 g，1.3當量)懸浮於二氯甲烷(212 g)中。將反應混合物加熱至回流，且然後傾倒入三光氣(9.55 g，0.35當量)存於二氯甲烷(64 g)中之溶液。在用水對有機相實施液體/液體洗滌之後，蒸發除去二氯甲烷以得到經活化之式(III)之N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸(22 g)。然後，將後者溶解於乙腈(180 g)中。將溶液傾倒至(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚(15 g，1當量)中，且在小於10℃之溫度及三乙胺(9.15 g，1當量)存在下將反應混合物攪拌約5小時，且然後藉助過濾器將其澄清以獲得透明溶液。藉由在50℃之溫度下添加懸浮於DMSO(180 g)中之L-精胺酸(14.5 g，0.90當量)來獲得培哚普利之L-精胺酸鹽。在約5小時之接觸時間之後，添加2%之δ型晶種至混合物中，且然後在50℃下攪拌過夜，並使用過濾單元過濾。
相對於(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚以89%之產率獲得培哚普利L-精胺酸(43 g)(減去晶種)。所分離產物之HPLC品質大於99%。
母液之過濾速率為約2000 kg/h/m2 。
實例7：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利第三丁基胺開始，在乙腈/二甲基亞碸/甲苯30/40/30三元混合物中，加晶種
將培哚普利第三丁基胺(103 g，1.00當量)及氯化鈉(5.84 g)懸浮於甲苯(268 g,d=0.867)中。在環境溫度下攪拌。
添加鹽酸溶液(57.8 mL，濃度4 N，1當量)。在環境溫度下攪拌40分鐘。將甲苯相與水相分離。
用甲苯(2×90 g,d=0.867)洗滌水相。
在此階段，培哚普利係以16%w/w之濃度存於甲苯溶液中。
添加L-精胺酸(36.6 g，0.90當量)及二甲基亞碸(566 g,d=1.100)，並在50℃下將反應混合物加熱5小時。添加乙腈 (405 g,d=0.787)，並使用2重量%之呈δ型之培哚普利L-精胺酸(實例1之化合物)作為晶種加至反應混合物中。
將懸浮液攪拌17小時；然後經30分鐘使溫度達到30℃。
在攪拌2小時之後，藉由過濾來分離產物。洗滌並乾燥濾餅。
相對於培哚普利第三丁基胺以75%之產率獲得培哚普利L-精胺酸(95 g)。所分離產物之HPLC品質大於99.8%。
母液之過濾速率為約4000 kg/h/m2 。
實例8：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO/甲苯30/40/30三元混合物中，加晶種
將凍乾之培哚普利(8.3 g，1當量)溶解於甲苯(43 g)與DMSO(55 g)之混合物中。以於乙腈(40 g)中之懸浮液之形式引入L-精胺酸(3.9 g，1當量)，且在50℃下加熱整個批料。
添加3%之呈δ型之培哚普利精胺酸晶種至反應混合物中，並在50℃下將懸浮液攪拌22小時。
藉由過濾來分離產物。
相對於培哚普利以73%之產率獲得培哚普利L-精胺酸(9 g)。所分離產物之HPLC品質大於99%。
實例9：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利第三丁基胺開始，在乙酸乙酯/DMSO 55/45二元混合物中，加晶種
將培哚普利特丁胺(perindopril erbumine)(200 g，1當 量)、甲基四氫呋喃(700 g)及甲烷磺酸(43.5 g，1當量)裝載至反應器中。
濾出不溶性材料，並將L-精胺酸(78.8 g，1當量)及DMSO(500 g)添加至溶液中。
蒸餾出甲基四氫呋喃，並在70℃下加熱1小時。
添加乙酸乙酯(600 g)，並添加2%之呈δ晶型之培哚普利精胺酸作為晶種。
經4小時冷卻至25℃，過濾，並用乙酸乙酯/DMSO之混合物洗滌產物。
相對於培哚普利以88%之產率獲得培哚普利L-精胺酸(217 g，減去晶種)。所分離產物之HPLC品質大於99%。
母液之過濾速率大於1500 kg/h/m2 。
實例10：培哚普利之L-精胺酸鹽-自培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO/甲苯45/50/5三元混合物中，加晶種
將凍乾之培哚普利(30 g，1當量)、DMSO(100 g)及L-精胺酸(13.8 g，1當量)裝載至反應器中。在70℃下將混合物加熱2小時。
添加乙腈(90 g)與甲苯(10 g)之混合物，並添加2%之呈δ晶型之培哚普利精胺酸作為晶種。在70℃下將懸浮液攪拌2小時。
經4小時冷卻至25℃，過濾，並用乙腈及DMSO洗滌產物。
相對於培哚普利以92%之產率獲得培哚普利L-精胺酸 (41 g，減去晶種)。所分離產物之HPLC品質大於99%。
母液之過濾速率大於1500 kg/h/m2 。
比較實例A：調整EP 1 279 665之實例3之程序以獲得培哚普利之L-精胺酸鹽
預先將反應器冷卻至0℃。引入N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸(80 g-1當量)及二氯甲烷(1325 g,d=1.325)。向混合物中添加N,N'-羰基二咪唑(71.5 g-1.2當量)及0.336 L二氯甲烷。使混合物之溫度達到-5℃，之後添加(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚(81 g-1.3當量)。在2小時30分鐘之接觸時間之後，乾燥混合物，且然後將其吸收於水(1200 g,d=1.00)中。在將水相酸化(用185 ml 4N HCl溶液)之後，用二氯甲烷(2517.5 g,d=1.325)萃取溶液，並用NaCl使水相飽和。乾燥有機相，並將乾燥殘餘物吸收於乙酸乙酯(1176.6 g,d=0.902)中。然後添加L-精胺酸(68 g-1.06當量)，並在50℃及攪拌下使混合物保持過夜。
發現不可能過濾混合物，此乃因固體具有黏稠稠度。藉由拆卸罐自反應器移除固體。
產率(藉由滴定來測定)：1.6%。
比較實例B：根據專利申請案WO 2009/157018之實例6
在環境溫度下將培哚普利(30 g)及L-精胺酸(13.8 g)懸浮於甲苯(130 g,d=0.867)中。將混合物回流1小時。然後，在80℃下添加乙腈(1180.5 g,d=0.787)。在該溫度下維持攪拌1小時之後，在0.3巴之氮下使用單元來過濾懸浮液。
母液之平均過濾速率經量測為100 kg/h/m2 。所分離產物 具有黏稠稠度，且呈淺粉色。產率按重量計為46.5%。所分離產物之HPLC品質為約83%。
圖1：δ型培哚普利L-精胺酸之繞射圖。

Claims (6)

  1. 一種製備式(I)之培哚普利(perindopril)L-精胺酸鹽之方法： 其係由培哚普利與L-精胺酸在10℃至100℃之溫度下，在選自以下之溶劑系統中反應：乙腈與二甲基亞碸之二元混合物，乙酸乙酯與二甲基亞碸之二元混合物，乙腈、二甲基亞碸與甲苯之三元混合物，隨後藉助過濾法來分離由此獲得之該L-精胺酸鹽。
  2. 如請求項1之製備培哚普利L-精胺酸鹽之方法，其中該培哚普利之製法係由式(II)之N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸 與X代表離去基團之式X2 C=O之活化劑，在有機溶劑或有機溶劑之系統中，在-20℃至80℃之溫度下反應，隨後使由此獲得之式(III)之中間體化合物 與(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚，在0至80℃之溫度下反應，且然後依照如請求項1之方法，使由此獲得之該培哚普利與L-精胺酸反應。
  3. 如請求項2之製備培哚普利L-精胺酸鹽之方法，其中該活化劑係N,N'-羰基二咪唑、光氣、三光氣、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)或碳酸二(N-琥珀醯亞胺基)酯。
  4. 如請求項3之製備培哚普利L-精胺酸鹽之方法，其中該活化劑係N,N'-羰基二咪唑，且N,N'-羰基二咪唑之用量係每莫耳N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸使用0.8莫耳至1.2莫耳之間(包括0.8莫耳及1.2莫耳)。
  5. 如請求項2至4中任一項之製備培哚普利L-精胺酸鹽之方法，其中(2S,3aS,7aS)-2-羧基全氫吲哚之用量係每莫耳N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙胺酸使用0.8莫耳至1.2莫耳之間(包括0.8莫耳及1.2莫耳)。
  6. 如請求項1之製備培哚普利L-精胺酸鹽之方法，其中培哚普利係由酸之作用將培哚普利第三丁基胺去鹽化而獲得，然後依照如請求項1之方法，使由此獲得之該培哚普利與L-精胺酸反應。
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