CN103159770A - 一种厄他培南单钠盐晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种厄他培南单钠盐的晶型，所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ=4.1±0.1、4.8±0.1、6.8±0.1、7.9±0.1、10.4±0.1、11.7±0.1、13.6±0.1、14.4±0.1、18.6±0.1、19.6±0.1、21.5±0.1、22.0±0.1、23.9±0.1、24.1±0.1、26.9±0.1、27.4±0.1及31.1±0.1度处有特征峰。本发明厄他培南单钠盐晶型，稳定性良好，制备方法操作简便，收率高，成本低廉，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种厄他培南单钠盐的新晶型。
背景技术
厄他培南钠，英文名为Ertapenem sodium，结构式如式Ⅰ，化学名为（1R,5S,6S,8R,2S,4S）-2-[2-3-羧酸-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代】-6（1-羟乙基）-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐。美国默克公司和阿斯利康公司共同研究开发，于2001年11月在美国以厄他培南钠商品名Invanz上市，我国2005年由默克公司进口上市。厄他培南属新型广谱、长效注射用碳青霉烯类抗生素，对包括G+、G-、需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性。
很多药物原料存在多晶型现象，不同的药物可能存在一种或多种的晶型，不同的晶型在制备药物制剂后也会在稳定性、生物利用度等方面体现出差异。对于厄他培南单钠原料就存在稳定性差，β-内酰胺及含苯甲酸结构决定了其对碱、特别是酸和热等高度敏感，很容易发生内酰胺开环和分子间二聚，无定形厄他培南单钠的原料更是如此，因此包括原研默克公司在内的国内外制药公司、研究单位对厄他培南单钠的晶型进行大量研究：
WO03026572公开了厄他培南单钠的A晶型和B晶型及制备方法，后又申请CN100387599公开了通过A晶型和B晶型制备C晶型。A晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.7、10.5、11.7、13.6、14.4、16.0、17.2、18.4、19.7、20.8、21.6、22.1、23.1、24.1、26.1、26.6、27.0、27.4、28.6、31.1(度)处有衍射峰。B晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.8、7.8、10.4、11.8、13.6、14.4、15.2、17.3、18.5、19.0、19.7、20.9、21.9、23.1、24.1、24.5、26.1、26.5、26.9、27.7、28.7、30.0、31.1、32.3(度)处有衍射峰。C晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.8、7.8、10.7、11.8、13.7、14.6、17.3、18.6、19.1、19.9、21.0、22.1、24.2、26.1、27.9、31.3、32.5(度)处有衍射峰。
印度兰伯西实验室有限公司Ranbaxy Laboratories limited申请WO2009150630公开了D晶型，石药集团中奇制药申请CN201010620554公开E晶型。D晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.44、5.26、7.44、8.12、10.98、12.74、19.28、22.93、23.51、25.07、30.15(度)处有主要衍射峰。E晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.22、4.90、6.98、8.00、10.72、11.96、13.96、14.74、16.24、17.32、18.64、19.20、20.04、21.28、22.06、24.78、26.30、27.92、28.96(度)处有主要衍射峰。
另外，CN102363617A公开了厄他培南单钠的晶体及制备方法，其晶型的X-衍射图谱以2θ角表示在约4.4、5.2、7.4、8.1、10.9、12.6、14.7、15.5、17.3、19.3(度)处有主要衍射峰。
WO2012038979A2同样公开了厄他培南单钠的晶体及制备方法，其晶型的X-衍射图谱以2θ角表示4.30、5.09、7.97、10.77、14.26、15.03、17.01、18.96、25.94、26.48、27.41、28.47、29.87、32.24、33.09、33.36、33.90、35.41、36.22、37.72、39.83、42.72、43.14、44.67、46.24、49.21(度)处有衍射峰。
已申请专利公开的厄他培南单钠盐晶型有A、B、C、D、E和另两种晶型，其制备方法基本是采用碱水溶解，用酸调节pH至5-6，加入醇类溶剂低温慢慢结晶析出，均形成弱结合水的结晶化合物，但厄他培南单钠盐结晶均需要冷冻存放，产业化和运输也是面临的问题，而无定形的厄他培南单钠稳定性更差。因此仍然需要针对厄他培南单钠弱结合水结晶的特点研究，寻求制备方法可靠、产品具有一定稳定性、可工业化生成的厄他培南单钠盐的新晶型，以保证国内厄他培南单钠原料药产业化，提高其药物质量和临床效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种厄他培南单钠盐的新晶型，及其制备方法和用途。
本发明提供了一种厄他培南单钠盐的晶型，所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ=4.1±0.1、4.8±0.1、6.8±0.1、7.9±0.1、10.4±0.1、11.7±0.1、13.6±0.1、14.4±0.1、18.6±0.1、19.6±0.1、21.5±0.1、22.0±0.1、23.9±0.1、24.1±0.1、26.9±0.1、27.4±0.1及31.1±0.1度处有特征峰。
进一步地，所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ=4.1、4.8、6.8、7.9、10.4、11.7、13.6、14.4、18.6、19.6、21.5、22.0、23.9、24.1、26.9、27.4及31.1度处有特征峰。
进一步地，所述晶型的粉末X-衍射图谱中，其特征峰如下：
进一步优选地，所述粉末X-衍射图谱如图1所示。
本发明还提供了上述的厄他培南单钠盐晶型的制备方法，它包括如下操作步骤：
a、将厄他培南单钠盐或双钠盐原料逐步加入到0-10℃的含钠离子的碱水溶液中，碱水溶液体积为原料重量的10-15倍；然后用含酸3-15%v/v的醇溶液调节pH至5.8-6.55，加入六水氯化镁后，再加入碱水溶液体积10-20%的正丙醇，添加活性碳脱色、过滤；其中，六水氯化镁的用量为厄他培南单钠盐或双钠盐原料的2-5%w/w；
b、滤液用含酸3-15%v/v的醇溶液调节pH至5.5-5.8，冷却至-5～-10℃，
加入甲醇：正丙醇=1:1v/v混合溶液结晶；
c、待结晶完全后，在-10～-15℃滴加甲醇：正丙醇=1:2v/v混合溶液，继续结晶，过滤，抽干溶剂，即得厄他培南单钠盐晶型。
进一步地，步骤a中，所述厄他培南单钠盐或双钠盐原料的纯度在90.0%以上；含钠离子的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液，其浓度为0.2-1.5%w/v；含酸的醇溶液为含乙酸10-15%v/v的甲醇溶液；pH为5.8-6.2；六水氯化镁的用量为厄他培南单钠盐或双钠盐原料的3-4%w/w；
步骤b中，含酸的醇溶液为含乙酸10-15%v/v的甲醇溶液，混合溶液的体积为碱水溶液的1-2倍；
步骤c中，混合溶液的体积为碱水溶液的2-3倍。
更进一步地，步骤a中，所述厄他培南单钠盐原料的纯度在95.0%以上；碳酸氢钠水溶液其浓度为1.3-1.5%w/v；pH为6.0；
步骤b中，pH为5.6。
进一步优选地，步骤b中，结晶时间为4h以上；步骤c中，结晶时间为15h以上。
本发明还提供了一种用于抗感染的药物组合物，它是以上述的厄他培南单钠盐晶型为活性成分，加上药学可接受的辅料、载体或助剂制备成的制剂。
本发明厄他培南单钠盐晶型，稳定性良好，制备方法操作简便，收率高，成本低廉，适合于工业化生产。
附图说明
图1由实施例1所得的结晶的粉末X线衍射的衍射图。
图2由对比例所得的无定形的粉末X线衍射的衍射图。
具体实施方式
本发明中，晶型的检测方法如下：
粉末X衍射的测定的条件：CuKa线，1.54A°（单色器）、管电压40KV、管电流30mA。
实施例1 本发明晶型的制备
在500ml的圆底三颈瓶中加入100ml蒸馏水，再加入1.35g碳酸氢钠，搅拌冷却至5℃，然后逐步加入10.0g纯度95.5%的厄他培南单钠，溶解彻底后用15%的乙酸甲醇溶液调节pH至6.0，加入3g六水氯化镁，再加入20ml正丙醇，加入针用活性碳2.0g脱色10-15分钟，过滤，滤液搅拌冷却5℃再用15%的乙酸甲醇溶液调节pH至5.6，进一步冷却至-5～-10℃滴加甲醇：正丙醇（1:1）150ml，晶析4小时后，再冷却至-10～-15℃滴加甲醇：正丙醇（1:2）250ml结晶15小时，过滤，抽干溶剂，得厄他培南单钠7.5g，收率75%，产品纯度98.8%。晶型的粉末X衍射测定结果示于图1，主要特征峰参数如下：
实施例2 本发明晶型的制备
在500ml的圆底三颈瓶中加入150ml蒸馏水，再加入0.35g碳酸氢钠，搅拌冷却至5℃，然后逐步加入10.0g纯度92.5%的厄他培南双钠盐，溶解彻底后用15%的乙酸甲醇溶液调节pH至5.8，加入3.5g六水氯化镁，再加入30ml正丙醇，加入针用活性碳2.0g脱色10-15分钟，过滤，滤液搅拌冷却5℃再用15%的乙酸甲醇溶液调节pH至5.6，进一步冷却至-5～-10℃滴加甲醇：正丙醇（1:1）200ml，晶析4小时后，再冷却至-10～-15℃滴加甲醇：正丙醇（1:2）250ml结晶15小时，过滤，抽干溶剂，得厄他培南单钠7.2g，收率72%，产品纯度98.3%。
对比例 无定形化合物的制备
在1L的圆底三颈瓶中加入800ml异丙醇，搅拌冷却至-5℃，然后逐步滴加80ml水溶解的5.0g纯度98.5%的厄他培南单钠盐，沉降出细小粉末物，继续搅拌8小时后，-15℃放置过夜，过滤，抽干溶剂，得厄他培南单钠2.8g，收率56%，产品纯度97.3%。无定形的粉末X衍射测定结果示于图2。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1 本发明晶型的稳定性考察
分别取实施例1、2和对比例制备的厄他培南单钠，分别在-20℃放置6个月，每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度，检测结果列表如下：
表1
综上所述，本发明厄他培南单钠盐晶型，稳定性良好，制备方法操作简便，收率高，成本低廉，适合于工业化生产。
Claims (9)
1.一种厄他培南单钠盐的晶型，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ=4.1±0.1、4.8±0.1、6.8±0.1、7.9±0.1、10.4±0.1、11.7±0.1、13.6±0.1、14.4±0.1、18.6±0.1、19.6±0.1、21.5±0.1、22.0±0.1、23.9±0.1、24.1±0.1、26.9±0.1、27.4±0.1及31.1±0.1度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ=4.1、4.8、6.8、7.9、10.4、11.7、13.6、14.4、18.6、19.6、21.5、22.0、23.9、24.1、26.9、27.4及31.1度处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，其特征峰如下：
4.根据权利要求1-3任意一项所述的晶型，其特征在于：所述粉末X-衍射图谱如图1所示。
5.权利要求1-4任意一项所述厄他培南单钠盐晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
a、将厄他培南单钠盐或双钠盐原料逐步加入到0-10℃的含钠离子的碱水溶液中，碱水溶液体积为原料重量的10-15倍；然后用含酸3-15%v/v的醇溶液调节pH至5.8-6.55，加入六水氯化镁后，再加入碱水溶液体积10-20%的正丙醇，添加活性碳脱色、过滤；其中，六水氯化镁的用量为厄他培南单钠盐或双钠盐原料的2-5%w/w；
b、滤液用含酸3-15%v/v的醇溶液调节pH至5.5-5.8，冷却至-5～-10℃，
加入甲醇：正丙醇=1:1v/v混合溶液结晶；
c、待结晶完全后，在-10～-15℃滴加甲醇：正丙醇=1:2v/v混合溶液，继续结晶，过滤，抽干溶剂，即得厄他培南单钠盐晶型。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述厄他培南单钠盐或双钠盐原料的纯度在90.0%以上；含钠离子的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液，其浓度为0.2-1.5%w/v；含酸的醇溶液为含乙酸10-15%v/v的甲醇溶液；pH为5.8-6.2；六水氯化镁的用量为厄他培南单钠盐或双钠盐原料的3-4%w/w；
步骤b中，含酸的醇溶液为含乙酸10-15%v/v的甲醇溶液，混合溶液的体积为碱水溶液的1-2倍；
步骤c中，混合溶液的体积为碱水溶液的2-3倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述厄他培南单钠盐原料的纯度在95.0%以上；碳酸氢钠水溶液其浓度为1.3-1.5%w/v；pH为6.0；步骤b中，pH为5.6。
8.根据权利要求5-7任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，结晶时间为4h以上；步骤c中，结晶时间为15h以上。
9.一种用于抗感染的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-4任意一项所述的厄他培南单钠盐晶型为活性成分，加上药学可接受的辅料、载体或助剂制备成的制剂。
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