WO2014082226A1 - 厄他培南单钠盐的纯化方法 - Google Patents

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WO2014082226A1
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monosodium salt
ertapenem
aqueous solution
sodium
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安晓霞
胡猛
刘军
毕光庆
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上海创诺医药集团有限公司
绿洲生物技术（南通）有限公司
江苏迪赛诺制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemistry.
  • the invention relates to a method of purifying ertapenem monosodium salt. Background technique
  • Ertapenem Sodium was invented by AstraZeneca, UK. It is a broad-spectrum long-acting carbapenem antibiotic for injection. It was first introduced in the United States in 2002. It has a broad antibacterial spectrum and dehydrogenation of the kidney. Peptidase-1 (DHP-1) is stable, has good pharmacokinetic parameters, good clinical treatment, good tolerance, less adverse reactions, long half-life, and can be administered once a day. It is clinically used to treat adult moderate. Infections caused by severely sensitive bacteria can be satisfactorily treated for community-acquired mixed infections.
  • DHP-1 Peptidase-1
  • the ertapenem monosodium salt marketed product is called Yiwanzhi. It is administered intravenously by intravenous infusion and must be infused within 6 hours of drug dissolution. The color of the drug dissolved is colorless to pale yellow, and the color change that occurs within this range does not affect the efficacy of the drug. Once the color of the raw material ertapenem monosodium salt is not acceptable, the prepared preparation will rapidly discolor after dissolution, seriously affecting the efficacy and even endangering the life of the patient.
  • Patent Document W003026572 discloses ertapenem monosodium salt type A crystal and type B crystal and a preparation method thereof.
  • Patent documents CN200610004335 and CN02818431 disclose a process for preparing ertapenem monosodium salt Form C crystals.
  • Patent document W02009150630 discloses ertapenem monosodium salt Form D crystals and a process for the preparation thereof.
  • Patent document CN102558182 discloses ertapenem monosodium salt Form E crystals and a process for the preparation thereof.
  • Patent document W02012038979 discloses another novel ertapenem monosodium salt crystal and a preparation method thereof.
  • ertapenem monosodium salt is required for crystallization of ertapenem monosodium salt.
  • concentration of the crystallization solution is above 100 mg/ml. Due to the easy degradation and polymerization of ertapenem monosodium salt, conventional concentration and sodium filtration operations will cause a large amount of degradation of the product.
  • a disadvantage of the preparation method of ertapenem monosodium salt crystal form E is that the seed crystal is difficult to obtain.
  • neither of the above publications describes the chromaticity of the product obtained by crystallization, and since the concentration at the time of crystallization is too high, the chromaticity of the obtained ertapenem monosodium salt is difficult to meet the requirements.
  • the object of the present invention is to provide a method for purifying ertapenem monosodium salt which is simple in method, easy to control in color, and suitable for industrial production.
  • the ertapenem monosodium salt prepared by the method has low chroma and stable color and is suitable for preparation and subsequent clinical application.
  • a first aspect of the present invention provides a method for purifying ertapenem monosodium salt, comprising the steps of: a) providing an aqueous solution comprising a raw material of ertapenem monosodium salt, the aqueous solution optionally containing a sodium-containing inorganic base ;
  • step b) adjusting the pH of the aqueous solution of step a) to 4. 4 ⁇ 6. 0, adding a decolorizing agent for decolorization, thereby obtaining a decolorized solution;
  • step d) A second solvent is added to the solution obtained in the step c), stirred, and crystallized to obtain a crystallized ertapenem monosodium salt.
  • step b) the pH of the aqueous solution of step a) is adjusted to 4. 6 ⁇ 5. 8 (more preferably 4. 6 ⁇ 5. 0) ; and / or in step c) 5 ⁇ 5. 8 ⁇
  • the pH of the above-mentioned decolorized solution was adjusted to 5. 3 ⁇ 5.
  • the ertapenem monosodium salt raw material has a purity of 85% to 97%; and/or the crystallized ertapenem monosodium salt has a purity of 97% to 99%. 99%.
  • the ertapenem monosodium salt raw material comprises: ertapenem monosodium salt type A crystal, ertapenem monosodium salt type B crystal, ertapenem monosodium salt C Crystallization, ertapenem monosodium salt D Crystal, ertapenem monosodium salt E crystal, amorphous ertapenem monosodium salt, or a combination thereof; and/or the sodium-containing inorganic base comprises: sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide , or a combination thereof.
  • the sodium-containing inorganic base is sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate.
  • step a) in step a), the molar ratio of the ertapenem monosodium salt raw material to the sodium-containing inorganic base is 1:1 to 1:4; and/or The ratio of water to the mass of the ertapenem monosodium salt raw material is 6: wide 12:1.
  • step a) the temperature of the aqueous solution containing the ertapenem monosodium salt raw material is controlled at -5 to 20 ° C; and/or in step b), in the adjustment Before the pH of the aqueous solution of step a), the method further comprises the steps of: controlling the temperature of the aqueous solution of step a) to -2 to 10 ° C; and/or in step c), before adjusting the pH of the previously decolored solution, Further comprising the steps of: controlling the temperature of the decolorized solution at -2 to 10 ° C; and/or in step d), before adding the second solvent, further comprising the step of: controlling the temperature of the solution obtained in step c) At 0 ⁇ - 40 °C (preferably -10 ⁇ - 25 °C) o
  • step b) using the pH of the aqueous acidic solution was adjusted step a), wherein the acidic solution is selected from the group consisting of: carboxylic acid or a ⁇ --4 organic alcohol solutions, acid or ( ⁇ 4 organic alcohol solution, propionic acid or its ( ⁇ -4 organic alcohol solution or hydrochloric acid or its ( ⁇ -4 organic alcohol solution; and/or
  • the pH of the decolorized solution is adjusted with an alkaline solution selected from the group consisting of an aqueous solution of sodium hydroxide or an aqueous solution of d- 4 organic alcohol or an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. Or a d- 4 organic alcohol solution, an aqueous solution of sodium carbonate or a solution of d- 4 organic alcohol, an aqueous solution of sodium 2-ethylhexanoate or a solution of -4 organic alcohol.
  • the acidic solution is a methanol solution of formic acid or a methanol solution of acetic acid.
  • the acidic solution is a l- 4 organic alcohol solution of formic acid of 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L), 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L).
  • a d- 4 organic alcohol solution of acetic acid a solution of 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L) of propionic acid in d- 4 organic alcohol, or 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L) a solution of hydrochloric acid in d- 4 organic alcohol.
  • the alkaline solution is an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the alkaline solution has a molar concentration of 1 to 25 mol/L; preferably,
  • the decolorizing agent comprises: activated carbon, clay, diatomaceous earth, silica, ion exchange resin, or adsorption resin; and/or
  • the first solvent comprises: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or dichloromethane; and/or the second solvent comprises: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or dichloro Hyperthyroidism.
  • the decolorizing agent is activated carbon or an ion exchange resin.
  • the first solvent is methanol.
  • the second solvent is n-propanol.
  • step c) in step c), the ratio of the first solvent to the volume of water used in step a) is 0.5:1 to 3:1; and/or in step d), the second solvent 5 ⁇ 1 ⁇ 3: 1 ⁇ The ratio of the volume of water used in step a) is 0. 5: 1 ⁇ 3: 1.
  • step d) after crystallization, the method further comprises the steps of: filtering, and washing the filter cake with an organic solvent.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and Chloroformamidine, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, or a combination thereof; preferably methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran.
  • the present invention provides a method for purifying ertapenem monosodium salt which produces a low chroma and color stable ertapenem monosodium salt.
  • the aqueous solution optionally contains a sodium-containing inorganic base;
  • the ertapenem monosodium salt raw material is a lower purity ertapenem monosodium salt, for example, ertapenem having a purity of 85% - 97% (preferably 90% - 95%) Single sodium salt.
  • the ertapenem monosodium salt raw material has any form of ertapenem monosodium salt, such as amorphous ertapenem monosodium salt, any one or more of ertapenem monosodium salt Known crystal form, or a combination of both.
  • the known crystal forms of ertapenem include: ertapenem monosodium salt type A crystal, ertapenem monosodium salt type B crystal, ertapenem monosodium salt type C crystal, ertape Nandan sodium salt D type crystal, ertapenem monosodium salt E type crystal.
  • the water-soluble material containing the ertapenem monosodium salt raw material may also be an aqueous solution containing ertapenem monosodium salt after the ertapenem deprotection reaction with a protective group.
  • the sodium-containing inorganic base comprises: sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide or the like; preferably sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate. 5 ⁇ 6 ⁇
  • the pH of the aqueous solution of step a) is adjusted to a first pH (such as a pH of 4. 4 ⁇ 6) 0 ⁇
  • the pH is 4. 6 ⁇ 5. 8 or 4. 6 ⁇ 5. 0)
  • the first pH should not be too low, otherwise It is easy to cause the product yield to decrease; the first pH should not be too high, otherwise the product may be decolorized.
  • the acidic solution is selected from the group consisting of: formic acid or its ( ⁇ 4 organic alcohol solution, acetic acid or its ( ⁇ 4 organic alcohol solution, propionic acid or its ( ⁇ 4 organic alcohol solution or hydrochloric acid or its ⁇ -4 organic)
  • the acidic solution is a methanol solution of formic acid or a methanol solution of acetic acid.
  • the acidic solution is 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol).
  • d- 4 organic alcohol solution of formic acid l ⁇ 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L) of acetic acid in d- 4 organic alcohol solution, l ⁇ 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L) a solution of propionic acid in d- 4 organic alcohol, or a solution of 1 to 25 mol/L (preferably 3 to 10 mol/L) of hydrochloric acid in d- 4 organic alcohol.
  • the decolorizing agent comprises: activated carbon, clay, diatomaceous earth, silica, ion exchange resin, or adsorption resin.
  • the decolorizing agent is activated carbon or an ion exchange resin.
  • the decolorization step described above includes a filtration step, and the collected filtrate is a decolored solution. ⁇ 6.
  • the pH is adjusted to a pH of 5. 0 ⁇ 6.
  • the pH of the decolorized solution is adjusted to a second pH (for example, the pH is 5. 0 ⁇ 6). . 0 ; preferably, the pH is
  • the alkaline solution is selected from the group consisting of: an aqueous solution of any concentration of sodium hydroxide or a solution of d- 4 organic alcohol, an aqueous solution of any concentration of sodium hydrogencarbonate or a solution of d- 4 organic alcohol, sodium carbonate of any concentration D- or aqueous organic alcohol solution 4, in an aqueous solution of sodium 2-ethylhexanoate or any concentration ( ⁇ 4 organic alcohol solution.
  • the alkaline solution is an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the alkaline solution has a molar concentration of from 1 to 25 mol/L; preferably, from 3 to 10 mol/L; more preferably, from 3 to 5 mol/L.
  • the first solvent includes: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane, etc.; preferably methanol.
  • the ratio of the first solvent to the volume of the water used in the step a) is 0.5:1 to 3:1. d) controlling the temperature of the solution obtained in the foregoing step to a certain temperature (for example, 0 to -40 ° C; preferably -10 to -25 ° C), then adding a second solvent, stirring, and crystallization, thereby obtaining a crystallized erbium Peinan single sodium salt.
  • a certain temperature for example, 0 to -40 ° C; preferably -10 to -25 ° C
  • the second solvent comprises: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane, and the like. It is preferably n-propanol.
  • the ratio of the second solvent to the volume of the water used in the step a) is 0.5:1 to 3:1.
  • the method further comprises the steps of: filtering, and washing the filter cake with an organic solvent.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dichloromethane, methanol And ethanol, n-propanol, isopropanol, or a combination thereof; preferably methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran.
  • the invention provides a method for purifying ertapenem monosodium salt.
  • the method combines the steps of decolorization and crystallization to obtain an ertapenem monosodium salt product having a chromaticity according to the medicinal requirements, and the product or its preparation is formulated into a solution for a long time (at least 6 hours). Its chroma is still in line with medicinal requirements, thus ensuring the quality and safety of the drug, suitable for clinical applications.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific implementations. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the 1. 86g NaHC0 3 was dissolved in 60ml distilled water; cooled to 0 ⁇ 5 ° C, the monosodium salt of imipenem Jia Rue material 10. 0g (95% purity), a clear solution. 0 ⁇ 5 °C with a 3mol / L acetic acid - methanol solution to adjust the pH of about 4. 8 (record the first pH), add 2g of activated carbon for 30min, filter the activated carbon under argon protection and ice water bath, with 3mol / L The sodium hydroxide aqueous solution was adjusted to have a pH of about 5. 3 (second pH).
  • the 1. 41g N3 ⁇ 4C0 3 was dissolved in 90ml of distilled water and cooled to 0 ⁇ 5 ° C, the monosodium salt of imipenem Jia Rue material 10. 0g (95% purity), a clear solution. 0 ⁇ 5 ° C with a 5 mol / L acetic acid - methanol solution to adjust the pH of about 4. 6 (recorded first pH); 2g resin (model HP-20) was added for 20min, filtered under argon protection and ice water bath, with 5 ⁇ pH ⁇ The pH was adjusted to about 5.6 (recording the second pH).
  • the first step of the ertapenem monosodium salt raw material was 1.00 g (purity 95%) dissolved in 80 ml of distilled water, cooled to 5 to 10 ° C, and the pH was adjusted to about 4. 6 with a 10 mol/L acetic acid-methanol solution. The pH is adjusted to a pH of about 5.4 (recording the second pH). The pH is adjusted to about 5.4 (in the second pH).
  • aqueous solution of ertapenem monosodium salt obtained by hydrogenating the protected ertapenem after treatment according to the method disclosed in J. Org. Chem, 2005, 70, 7489 ⁇ 7487,
  • the first pH was adjusted to a pH of about 4.5 with a 20 mol/L acetic acid-methanol solution.
  • 5 g of activated carbon was added for decolorization for 10 min, filtered under argon gas protection and ice water bath, and adjusted to pH about 5.
  • Comparative example 1 The preparation method can refer to Example 1 of CN02818431, and obtain ertapenem monosodium salt reference substance 1 (85 g), and take lg, force P0. 9% NaCl solution dissolved in 10 ml, and yellow standard colorimetric solution or Yellow-green standard colorimetric solution. The results showed that the chromaticity of the control 1 was about yellow No. 6. Comparative example 2
  • the preparation method can refer to Example 1 of CN200510030660, and obtain ertapenem monosodium salt reference product 2 (0. 30g, yield 60%), take lg, force P0. 9% NaCl solution 10ml dissolved, and Yellow standard colorimetric solution or yellow-green standard colorimetric solution. The results showed that the color of the control 1 was about yellow No. 7. Comparative example 3-4
  • the preparation method is the same as that of Example 1, except that the first pH described in Table 1 is used:
  • the first group The operation was the same as in Example 1, repeated 10 times, and the obtained products were sequentially recorded as Batch 1 - Batch 10.
  • the second group The following operations were repeated 10 times, and the obtained products were sequentially recorded as batch 11-batch 20: 1.86 g of NaHC0 3 was dissolved in 60 ml of distilled water; cooled to 0 to 5 ° C, and ertapenem was added. Single sodium salt raw material lO. Og (purity 95%), dissolved. 0 ⁇ 5°C was adjusted with a 3mol/L acetic acid-methanol solution to a pH of about 5. 5, 2g of activated carbon was added for 30min, and the activated carbon was filtered under argon protection and ice water bath.
  • the results show that after the ertapenem monosodium salt raw material is treated by the method of the invention, the obtained ertapenem monosodium salt has low chroma and the color of each batch obtained is stable, which is consistent with the medicinal use. Quality Standard.
  • the ertapenem purification method of the present invention performs decolorization in the first pH range and crystallization in the second range, thereby obtaining a low chroma and stable ertapenem monosodium salt product. , more suitable for clinical use.

Abstract

本发明涉及一种厄他培南单钠盐的纯化方法。具体地，本发明公开了一种低色度厄他培南单钠盐的制备方法，其包括步骤：提供包含厄他培南单钠盐原料和任选的含钠无机碱的水溶液；将该水溶液的pH调节至4.4〜6.0后，进行脱色，然后将前述经脱色的溶液的pH调节至5.0〜6.0，加入第一溶剂；然后加入第二溶剂，析晶，从而得到经结晶的厄他培南单钠盐。所述方法制得的厄他培南单钠盐色度浅于黄绿1号色且稳定，适合临床应用。

Description

厄他培南单钠盐的纯化方法
技术领域
本发明属于化学领域。 具体地， 本发明涉及了一种厄他培南单钠盐的纯化 方法。 背景技术
厄他培南单钠盐（Ertapenem Sodium) 是由英国 AstraZeneca公司发明， 是 一种注射用广谱长效碳青霉烯类抗生素， 2002年在美国首次上市， 具有抗菌谱 广、 对肾脱氢肽酶 -1 ( DHP-1 ) 稳定、 药动学参数优良、 临床治疗效果好、 耐 受性好、 不良反应少、 半衰期长、 可一天给药一次等特点， 临床上用于治疗成 人中度至重度敏感菌引起的感染， 对社区获得性混合感染可获满意疗效。 厄他 培南单钠盐的结构式如
Figure imgf000002_0001
厄他培南单钠盐上市制剂商品名为怡万之， 临床通过静脉输注给药， 必须 在药物溶解 6小时内完成输注。 药物溶解的颜色为无色至淡黄色， 在此范围内 发生的颜色改变不会影响药品的疗效。 一旦原料厄他培南单钠盐的色度不合 格， 所制备的制剂溶解后就会迅速变色， 严重影响疗效甚至危及到患者的生命 安全。
专利文献 W02008062279中公开了两种无定型厄他培南单钠盐制备方法， 这 两种结晶方案得到的无定型物质非常不稳定， 容易变色且纯度下降明显， 不适 用工业化生产。
专利文献 W003026572公开了厄他培南单钠盐 A型结晶及 B型结晶及其制备 方法。
专利文献 CN200610004335和 CN02818431公开了厄他培南单钠盐 C型结晶的 制备方法。
专利文献 W02009150630公开了厄他培南单钠盐 D型结晶及其制备方法。 专利文献 CN102558182公开了厄他培南单钠盐 E型结晶及其制备方法。 专利文献 W02012038979公开了另一种新的厄他培南单钠盐结晶及其制备 方法。
然而， 厄他培南单钠盐八、 B、 C、 D各种晶型的制备方法都存在如下的缺点： 对厄他培南单钠盐进行结晶时， 均要求厄他培南单钠盐结晶溶液的浓度在 100 mg/ml以上， 由于厄他培南单钠盐容易降解和聚合等原因， 常规的浓缩和钠滤 等操作将造成产品的大量降解。 厄他培南单钠盐晶型 E的制备方法缺点在于晶 种获得困难。 而且， 上述公开文献中均未描述结晶所得产物的色度情况， 并且 由于结晶时浓度过高， 所得的厄他培南单钠盐的色度都很难符合要求。
因此， 有必要开发一种方法简单、 色度易控、 适合工业化生产的厄他培南 单钠盐的纯化方法， 以保证厄他培南单钠盐制剂的药物质量和临床效果。 发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、 色度易控、 适合工业化生产的厄他培 南单钠盐的纯化方法。 该方法制得的厄他培南单钠盐色度低且稳定， 适用于制 剂以及后续的临床应用。 本发明第一方面提供了一种厄他培南单钠盐的纯化方法， 包括步骤： a) 提供包含厄他培南单钠盐原料的水溶液， 所述的水溶液任选地含有含 钠无机碱；
b) 调节步骤 a)的水溶液的 pH至 4. 4〜6. 0后， 加入脱色剂进行脱色， 从而 得到经脱色的溶液；
c) 调节前述经脱色的溶液的 pH至 5. 0〜6. 0， 加入第一溶剂；
d) 在步骤 c)得到的溶液中加入第二溶剂， 搅拌， 析晶， 从而得到经结晶 的厄他培南单钠盐。
在另一优选例中， 在步骤 b)中， 调节步骤 a)的水溶液的 pH至 4. 6〜5. 8 (更 佳地 4. 6〜5. 0) ; 和 /或 在步骤 c)中， 调节前述经脱色的溶液的 pH至 5. 3〜5. 8。
在另一优选例中， 所述的厄他培南单钠盐原料的纯度为 85 % -97 %； 和 /或 所述的经结晶的厄他培南单钠盐的纯度为 97 % -99. 99 %。
在另一优选例中， 所述的厄他培南单钠盐原料包括： 厄他培南单钠盐 A型 结晶、 厄他培南单钠盐 B型结晶、 厄他培南单钠盐 C型结晶、 厄他培南单钠盐 D 型结晶、 厄他培南单钠盐 E型结晶、 无定型厄他培南单钠盐、 或其组合； 和 /或 所述的含钠无机碱包括： 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 或其组合。
在另一优选例中， 所述的含钠无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
在另一优选例中， 在步骤 a ) 中， 所述的厄他培南单钠盐原料与所述的含 钠无机碱的摩尔比为 1 : 1〜1 : 4； 和 /或 所述的水与所述的厄他培南单钠盐原料 的质量之比为 6 :广 12 : 1。
在另一优选例中， 在步骤 a)中， 将所述的包含厄他培南单钠盐原料的水溶 液的温度控制在 -5〜20°C ; 和 /或 在步骤 b)中， 在调节步骤 a)的水溶液的 pH之 前， 还包括步骤： 将步骤 a)的水溶液的温度控制在 -2〜10 °C ; 和 /或 在步骤 c) 中， 在调节前述经脱色的溶液的 pH之前， 还包括步骤： 将经脱色的溶液的温度 控制在 -2〜10°C ; 和 /或 在步骤 d)中， 在加入第二溶剂之前， 还包括步骤： 将 步骤 c)得到的溶液的温度控制在 0〜- 40 °C (优选 -10〜- 25°C ) o
在另一优选例中， 在步骤 b)中， 采用酸性溶液调节步骤 a)的水溶液的 pH， 其中， 所述的酸性溶液选自下组： 甲酸或其^-4有机醇溶液、 乙酸或其(^4有机 醇溶液、 丙酸或其(^-4有机醇溶液或盐酸或其(^-4有机醇溶液； 和 /或
在步骤 c)中， 采用碱性溶液调节前述经脱色的溶液的 pH， 其中， 所述的碱 性溶液选自下组：氢氧化钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、碳酸氢钠的水溶液或 d-4 有机醇溶液、 碳酸钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、 2-乙基己酸钠的水溶液或 -4 有机醇溶液。
在另一优选例中， 所述的酸性溶液为甲酸的甲醇溶液或乙酸的甲醇溶液。 在另一优选例中， 所述的酸性溶液为 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的甲 酸的 d— 4有机醇溶液、 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的乙酸的 d— 4有机醇溶液、 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的丙酸的 d—4有机醇溶液、 或 l〜25mol/L (优选 为 3〜10mol/L)的盐酸的 d— 4有机醇溶液。
在另一优选例中， 所述的碱性溶液为氢氧化钠的水溶液。
在另一优选例中， 所述的碱性溶液的摩尔浓度为 l〜25mol/L; 较佳地， 为
3〜10mol/L; 更佳地， 为 3〜5mol/L。
在另一优选例中， 所述的脱色剂包括： 活性炭、 白土、 硅藻土、 二氧化硅、 离子交换树脂、 或吸附树脂； 和 /或
所述的第一溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或二氯甲垸； 和 /或 所述的第二溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或二氯甲垸。 在另一优选例中， 所述的脱色剂为活性炭或离子交换树脂。
在另一优选例中， 所述的第一溶剂为甲醇。
在另一优选例中， 所述的第二溶剂为正丙醇。
在另一优选例中， 在步骤 c)中， 第一溶剂与步骤 a)中所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1； 和 /或 在步骤 d)中， 第二溶剂与步骤 a)中所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1。
在另一优选例中， 在步骤 d)中， 在析晶后， 还包括步骤： 过滤， 以及用有 机溶剂洗涤滤饼。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂选自下组： 丙酮、 甲基乙基酮、 乙酸甲 酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 二氯甲垸、 甲 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 或其组合； 较佳地为甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲 垸、 四氢呋喃。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施 例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技 术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究， 意外地发现一种厄他培南单钠盐纯化方 法， 该方法在较低的第一 pH范围内对厄他培南原料进行脱色， 然后在较高的第 二 pH范围内进行结晶， 得到了色度低且稳定的、 符合注射用药物要求的厄他培 南单钠盐产品， 为这类药物的进一步临床应用开阔了前景。 在此基础上， 发明 人完成了本发明。 本发明提供了一种厄他培南单钠盐的纯化方法， 该方法可制得低色度且色 度稳定的厄他培南单钠盐。
现对发明的厄他培南单钠盐的优选纯化方法进行如下说明， 可其包括以下 步骤：
a) 在一定温度（如 -5〜20°C， 优选 0〜5°C )下， 将厄他培南单钠盐原料溶 于水中， 从而提供包含厄他培南单钠盐原料的水溶液， 所述水溶液任选地含有 含钠无机碱； 其中， 所述的厄他培南单钠盐原料为纯度较低的厄他培南单钠盐， 例如纯 度为 85 % -97 % (较佳地为 90 % -95 % )的厄他培南单钠盐。 所述的厄他培南单钠 盐原料现有的任意形态的厄他培南单钠盐， 例如无定型厄他培南单钠盐、 任意 一种或多种的厄他培南单钠盐的已知晶型、 或者是两者的组合。 所述的厄他培 南的已知晶型包括： 厄他培南单钠盐 A型结晶、 厄他培南单钠盐 B型结晶、 厄他 培南单钠盐 C型结晶、 厄他培南单钠盐 D型结晶、 厄他培南单钠盐 E型结晶等。 所述的包含厄他培南单钠盐原料的水溶也可以是带有保护基的厄他培南脱保 护反应后的含厄他培南单钠盐的水溶液。 例如文献 J. Org. Chem， 2005, 70, 7489〜7487中所述的厄他培南脱保护反应后的水溶液。
所述的含钠无机碱包括： 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠等； 优选为碳酸氢 钠或碳酸钠。 b) 将步骤 a)的水溶液的温度控制在一定温度（如 -2〜10°C )， 然后用酸性 溶液将步骤 a)的水溶液的 pH调节至第一 pH (如 pH为 4. 4〜6. 0； 优选地， pH为 4. 6〜5. 8或4. 6〜5. 0)后， 加入脱色剂进行脱色， 从而得到经脱色的溶液； 所述的第一 pH不宜太低， 否则易导致产品收率降低； 所述的第一 pH不宜太 高， 否则易导致产品脱色效果不佳。 其中， 所述的酸性溶液选自下组： 甲酸或 其(^4有机醇溶液、 乙酸或其(^4有机醇溶液、 丙酸或其(^4有机醇溶液或盐酸或 其^-4有机醇溶液。 在另一优选例中， 所述的酸性溶液为甲酸的甲醇溶液或乙酸 的甲醇溶液。 在另一优选例中， 所述的酸性溶液为 l〜25mol/L (优选为 3〜 10mol/L)的甲酸的 d— 4有机醇溶液、 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的乙酸的 d— 4有机醇溶液、 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的丙酸的 d— 4有机醇溶液、 或 l〜25mol/L (优选为 3〜10mol/L)的盐酸的 d— 4有机醇溶液。
所述的脱色剂包括： 活性炭、 白土、 硅藻土、 二氧化硅、 离子交换树脂、 或吸附树脂。 较佳地， 所述的脱色剂为活性炭或离子交换树脂。
应理解， 所述的脱色步骤之后包括过滤步骤， 收集的滤液即为经脱色的溶 液。 c) 将经脱色的溶液的温度控制在一定温度（如 -2〜10°C )， 然后用碱性溶 液将前述经脱色的溶液的 pH调节至第二 pH (如 pH为 5. 0〜6. 0 ; 优选地， pH为
5. 3〜5. 8)， 然后加入第一溶剂； 所述的第二 pH不宜太高或太低， 否则导致析晶收率降低或得到的晶体纯度 不够。 其中， 所述的碱性溶液选自下组： 任意浓度的氢氧化钠的水溶液或 d-4 有机醇溶液、 任意浓度的碳酸氢钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、 任意浓度的碳酸 钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、 任意浓度的 2-乙基己酸钠的水溶液或(^4有机醇 溶液。 在另一优选例中， 所述的碱性溶液为氢氧化钠的水溶液。 在另一优选例 中， 所述的碱性溶液的摩尔浓度为 l〜25mol/L; 较佳地， 为 3〜10mol/L; 更佳 地， 为 3〜5mol/L。
所述的第一溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸等； 优选 为甲醇。
所述的第一溶剂与步骤 a)所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1。 d) 将前述步骤得到的溶液温度控制在一定温度 （如 0〜- 40°C ; 优选 -10〜 -25°C ) , 然后加入第二溶剂， 搅拌， 析晶， 从而得到经结晶的厄他培南单钠盐。
其中， 所述的第二溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸等。 优选为正丙醇。
所述的第二溶剂与步骤 a)所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1。
在步骤 d)中， 在析晶后， 还包括步骤： 过滤， 以及用有机溶剂洗涤滤饼。 其中， 所述的有机溶剂选自下组： 丙酮、 甲基乙基酮、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 二氯甲垸、 甲醇、 乙醇、 正丙 醇、 异丙醇、 或其组合； 较佳地为甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲垸、 四氢呋喃。 与现有技术相比， 本发明的主要优点在于：
本发明提供了一种厄他培南单钠盐的纯化方法。 所述方法结合了脱色和结 晶等步骤， 制得了色度符合药用要求的厄他培南单钠盐产物， 将该产物或其制 剂配制成溶液后， 在较长时间 （至少 6小时） 内， 其色度仍然符合药用要求， 从而保证了药物的质量以及安全性， 适合临床应用。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方 法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则 百分比和份数按重量计算。 厄他培南原料根据文献 [张义凤. 碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成 [J] . 中国药科大学学报， 2007， 38 (4) : 305-310]报道的方法制备得到。
标准比色液参见中国药典 2005版二部附录 IX A 第一法。 实施例 1 制备低色度厄他培南单钠盐样品 1
将 1. 86g NaHC03溶于 60ml蒸馏水中； 冷却至 0〜5°C， 加入厄他培南单钠盐 原料 10. 0g (纯度 95%)，溶清。 0〜5°C用 3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 4. 8 (记 第一 pH)， 加入 2g活性炭脱色 30min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭， 用 3mol/L的氢氧化钠水溶液调节 pH约 5. 3 (记第二 pH)。 加入 100ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C， 滴加 50ml正丙醇， 慢速搅拌 40min， 再滴加 100ml正丙醇， 滴毕搅 拌析晶 30min， 过滤， 用少量甲醇洗涤滤饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得厄他培 南单钠盐样品 1 (7. 4g，白色固体）， HPLC纯度 99. 2%。
取本品 lg， 加 0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色 1号或黄绿色 1号标准比色 液比较。 结果表明： 样品 1的色度浅于黄绿色 1号。 实施例 2 制备低色度厄他培南单钠盐样品 2
将 1. 41g N¾C03溶于 90ml蒸馏水中， 冷却至 0〜5°C， 加入厄他培南单钠盐 原料 10. 0g (纯度 95%)，溶清。 0〜5°C用 5mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 4. 6 (记 第一 pH) ; 加入 2g树脂 （型号 HP-20 ) 搅拌 20min， 在氩气保护及冰水浴下过滤， 用 5mol/L的氢氧化钠水溶液调节 pH约 5. 6 (记第二 pH)。 加入 200ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C， 滴加 90ml正丙醇， 慢速搅拌 80min， 再滴加 250ml正丙醇， 滴毕搅 拌析晶 90min， 过滤， 用少量丙酮洗涤滤饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得厄他培 南单钠盐样品 2 (7. 0g， 白色固体）， HPLC纯度 98. 7%。
取本品 lg， 加 0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色 1号或黄绿色 1号标准比色 液比较。 结果表明： 样品 2的色度浅于黄绿色 1号。 实施例 3 制备低色度厄他培南单钠盐样品 3
将 1. 76g NaHC03溶于 120ml蒸馏水中； 冷却至 0〜5°C， 加入厄他培南单钠盐 原料 10. 0g (纯度 95%)，溶清。 0〜5°C用 7mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 5. 0 (记 第一 pH)， 加入 2g活性炭脱色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭， 用 lOmol/L的碳酸氢钠水溶液调节 pH约 5. 4 (记第二 pH)。 加入 70ml甲醇， 冷却至 -10〜- 15 °C， 滴加 50ml正丙醇， 慢速搅拌 70min， 再滴加 30ml正丙醇， 滴毕搅 拌析晶 lOmin ; 过滤， 用少量二氯甲垸洗涤滤饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得厄 他培南单钠盐样品 3 (6. 5g， 白色固体）， HPLC纯度 98. 4%。
取本品 lg， 加 0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色 1号或黄绿色 1号标准比色 液比较。 结果表明： 样品 3的色度浅于黄绿色 1号。 实施例 4 制备低色度厄他培南单钠盐样品 4
将厄他培南单钠盐原料 10. 0g (纯度 95% ) 溶于 80ml蒸馏水中， 冷却至 5〜 10°C， 用 10mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 4. 6 (记第一 pH)， 加入 5g树脂 （型 号 HP-20 ) 脱色 5min， 在氩气保护及冰水浴下过滤， 用 5mol/L的碳酸钠水溶液 调节 pH约 5. 4 (记第二 pH)。 加入 90ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15 °C， 滴加 50ml正丙 醇， 慢速搅拌 40min， 再滴加 50ml正丙醇， 滴毕过滤， 用少量四氢呋喃洗涤滤 饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得厄他培南单钠盐样品 4 (6. lg， 白色固体）， HPLC 纯度 98. 9%。
取本品 lg， 加 0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色 1号或黄绿色 1号标准比色 液比较。 结果表明： 样品 4的色度浅于黄绿色 1号。 实施例 5 制备低色度厄他培南单钠盐样品 5
按照文献 J. Org. Chem， 2005， 70， 7489〜7487公开的方法， 将保护的厄他 培南氢化后处理得到的厄他培南单钠盐的水溶液 （浓度为 140g/L、 lOOmL ) ， 冷却至 5〜10°C， 用 20mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 4. 9 (记第一 pH)。 加入 5g 活性炭脱色 10min， 在氩气保护及冰水浴下过滤， 用 20mol/L的碳酸氢钠水溶液 调节 pH约 5. 5 (记第二 pH)。 加入 120ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C， 滴加 90ml正丙 醇， 慢速搅拌 40min， 再滴加 120ml正丙醇， 滴毕过滤， 用少量乙醇洗涤滤饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得厄他培南单钠盐样品 5 ( 7. 7g , 白色固体） ， HPLC纯 度 98. 0%。
取本品 lg， 加 0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色标准比色液或黄绿色标准 比色液比较。 结果表明： 样品 5的色度浅于黄绿色 1号。 对比例 1 制备方法可参照 CN02818431的实施例 1， 制得厄他培南单钠盐对照品 1 (85 克）， 取本品 lg， 力 P0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色标准比色液或黄绿色标 准比色液比较。 结果表明： 对照品 1的色度约为黄色 6号。 对比例 2
制备方法可参照 CN200510030660的实施例 1， 制得厄他培南单钠盐对照品 2 (0. 30g, 收率 60%)， 取本品 lg， 力 P0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色标准比色 液或黄绿色标准比色液比较。 结果表明： 对照品 1的色度约为黄色 7号。 对比例 3-4
制备方法同实施例 1， 不同点在于采用表 1所述的第一 pH:
表 1
Figure imgf000010_0001
结果表明： 脱色时 pH值太高时， 产品色度很差（远超过黄绿色 1号）， 不符 合药用要求； 脱色时 pH值太低则导致产品收率低， 不符合产业化要求。 对比例 5
第一组： 操作同实施例 1， 重复 10次， 所得产品依次记为批次 1-批次 10。 第二组： 进行如下操作， 重复 10次， 所得产品依次记为批次 11-批次 20: 将 1. 86g NaHC03溶于 60ml蒸馏水中； 冷却至 0〜5°C， 加入厄他培南单钠盐 原料 lO. Og (纯度 95%) ， 溶清。 0〜5°C用 3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节 pH约 5. 5， 加入 2g活性炭脱色 30min，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭。加入 100ml甲醇， 冷却至 -20〜- 15°C， 滴加 50ml正丙醇， 慢速搅拌 40min， 再滴加 100ml正丙醇， 滴毕搅拌析晶 30min， 过滤， 用少量甲醇洗涤滤饼， 抽干溶剂， 收集固体， 得 厄他培南单钠盐。
取批次 1-20的产品 lg， 力 P0. 9%NaCl溶液 10ml溶解后， 与黄色 1号或黄绿色 1 号标准比色液比较。
结果如表 2所示。 表 2
Figure imgf000011_0001
结果表明： 采用本发明的方法处理厄他培南单钠盐原料后， 所得的厄他培 南单钠盐色度低、 且制得的每个批次的产品色度稳定， 均符合药用质量标准。 综上所述表明： 本发明的厄他培南纯化方法， 在第一 pH范围内进行脱色， 在第二范围内进行析晶， 可得到色度低且稳定的厄他培南单钠盐产品， 更适用 于临床。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种厄他培南单钠盐的纯化方法， 其特征在于， 包括步骤：
a) 提供包含厄他培南单钠盐原料的水溶液， 所述的水溶液任选地含有含 钠无机碱；
b) 调节步骤 a)的水溶液的 pH至 4.4〜6.0后， 加入脱色剂进行脱色， 从而 得到经脱色的溶液；
c) 调节前述经脱色的溶液的 pH至 5.0〜6.0， 加入第一溶剂；
d) 在步骤 c)得到的溶液中加入第二溶剂， 搅拌， 析晶， 从而得到经结晶 的厄他培南单钠盐。
2. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
在步骤 b)中， 调节步骤 a)的水溶液的 pH至 4.6〜5.8(更佳地 4.6〜5.0); 和
/或
在步骤 c)中， 调节前述经脱色的溶液的 pH至 5.3〜5.8。
3. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
所述的厄他培南单钠盐原料的纯度为 85%-97%； 和 /或
所述的经结晶的厄他培南单钠盐的纯度为 97%-99.99%。
4. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
所述的厄他培南单钠盐原料包括： 厄他培南单钠盐 A型结晶、 厄他培南单 钠盐 B型结晶、 厄他培南单钠盐 C型结晶、 厄他培南单钠盐 D型结晶、 厄他培南 单钠盐 E型结晶、 无定型厄他培南单钠盐、 或其组合； 和 /或
所述的含钠无机碱包括： 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 或其组合。
5. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于， 在步骤 a) 中，
所述的厄他培南单钠盐原料与所述的含钠无机碱的摩尔比为 1:1〜1 :4; 和 /或
所述的水与所述的厄他培南单钠盐原料的质量之比为 6:广 12:1。
6. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
在步骤 a)中， 将所述的包含厄他培南单钠盐原料的水溶液的温度控制在 -5〜20°C; 和 /或
在步骤 b)中， 在调节步骤 a)的水溶液的 pH之前， 还包括步骤： 将步骤 a)的 水溶液的温度控制在 -2〜10°C; 和 /或 在步骤 c)中， 在调节前述经脱色的溶液的 pH之前， 还包括步骤： 将经脱色 的溶液的温度控制在 -2〜10 °C ; 和 /或
在步骤 d)中， 在加入第二溶剂之前， 还包括步骤： 将步骤 c)得到的溶液的 温度控制在 0〜- 40 °C。
7. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
在步骤 b)中， 采用酸性溶液调节步骤 a)的水溶液的 pH， 其中， 所述的酸性 溶液选自下组： 甲酸或其^-4有机醇溶液、 乙酸或其(^4有机醇溶液、 丙酸或其 有机醇溶液或盐酸或其(^-4有机醇溶液； 和 /或
在步骤 c)中， 采用碱性溶液调节前述经脱色的溶液的 pH， 其中， 所述的碱 性溶液选自下组：氢氧化钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、碳酸氢钠的水溶液或 d-4 有机醇溶液、 碳酸钠的水溶液或 d-4有机醇溶液、 2-乙基己酸钠的水溶液或 -4 有机醇溶液。
8. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
所述的脱色剂包括： 活性炭、 白土、 硅藻土、 二氧化硅、 离子交换树脂、 或吸附树脂； 和 /或
所述的第一溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或二氯甲垸； 和 /或 所述的第二溶剂包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或二氯甲垸。
9. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于，
在步骤 c)中， 第一溶剂与步骤 a)中所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1； 和 / 或
在步骤 d)中， 第二溶剂与步骤 a)中所用水的体积之比为 0. 5 : 1〜3： 1。
10. 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于， 在步骤 d)中， 在析晶后， 还包括步骤： 过滤， 以及用有机溶剂洗涤滤饼。
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CN106749258A (zh) * 2015-11-24 2017-05-31 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种厄他培南钠的纯化方法

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