BR112014016165B1 - Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112014016165B1
BR112014016165B1 BR112014016165-8A BR112014016165A BR112014016165B1 BR 112014016165 B1 BR112014016165 B1 BR 112014016165B1 BR 112014016165 A BR112014016165 A BR 112014016165A BR 112014016165 B1 BR112014016165 B1 BR 112014016165B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
modalities
mmol
pyridin
mixture
Prior art date
Application number
BR112014016165-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014016165A8 (pt
BR112014016165A2 (pt
Inventor
Brian Metcalf
Chihyuan Chuang
Jeffrey Warrington
Kumar Paulvannan
Matthew P. Jacobson
Lan Hua
Bradley Morgan
Original Assignee
Global Blood Therapeutics, Inc.
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48698669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112014016165(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Global Blood Therapeutics, Inc., The Regents Of The University Of California filed Critical Global Blood Therapeutics, Inc.
Publication of BR112014016165A2 publication Critical patent/BR112014016165A2/pt
Publication of BR112014016165A8 publication Critical patent/BR112014016165A8/pt
Publication of BR112014016165B1 publication Critical patent/BR112014016165B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

resumo patente de invenção: "compostos de benzaldeído substituído e métodos para seu uso no aumento da oxigenação do tecido". a presente invenção refere-se a benzaldeídos substituídos e derivados dos mesmos são fornecidos, os quais agem como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os moduladores, e métodos para seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que beneficiariam-se da oxigenação de tecido aumentada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para BENZALDEÍDO SUBSTITUÍDO, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
REFERÊNCIAS AOS PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. No. 61/581.053, depositado em 28 de Dezembro de 2011, e Pedido Proviosório dos U.S. No. 61/661.320, depositado em 18 de Junho de 2012, a totalidade dos quais é incorporada aqui por referência. CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção geralmente se refere aos benzaldeídos substituídos e derivados dos mesmos que agem como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os moduladores, e métodos para seu uso no tratando de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que beneficiariam-se da oxigenação de tecido aumentada.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] Hemoglobina (Hb) é uma proteína tetramérica em células vermelhas do sangue que transportam até quatro moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos por todo o corpo. Hemoglobina liga e libera o oxigênio por mudanças conformacionais, e está no estado tenso (T) quando é ligada ao oxigênio e no estado relaxado (R) quando é ligada ao oxigênio. O equilíbrio entre os dois estados conformacionais está sob regulamento alostérico. Os compostos naturais tais como 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), prótones, e dióxido de carbono estabilizam a hemoglobina em seu estado T desoxigenado, enquanto o oxigênio estabiliza a hemoglobina em seu estado R oxigenado. Outros estados R relaxados foram da mesma forma encontrados, entretanto seu papel no regulamento alostérico não foi elucidado completamente.
2/108 [004] Doença falciforme é particularmente uma doença prevalecente entre aqueles descendentes Africanos e Mediterrâneos. Hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual onde o ácido glutâmico é substituído com valina, permitindo o estado T tornar-se suscetível à polimerização para produzir o HbS contendo células vermelhos do sangue em sua forma falciforme característica. As células falciformes são da mesma forma mais rígidas do que as células vermelhas do sangue normais, e sua falta de flexibilidade pode levar ao bloqueio dos vasos sanguíneos. Certos aldeídos sintéticos foram constatados trocar o equilíbrio do estado T de formação de polímero para o estado R de não formação de polímero (Nnamani et al. Chemistry & Biodiversity Vol. 5, 2008 pp. 1762-1769) agindo-se como moduladores alostérico para estabilizar o estado R por formação de uma base de Schiff com um grupo amino em hemoglobina.
[005] US 7.160.910 descreve 2-furfuraldeídos e compostos relacionados que são da mesma forma moduladores alostérico de hemoglobina. Um composto 5-hidroximetil-2-furfuraldeído particular (5HMF) foi constatado ser um modulador de hemoglobina potente ambos in vitro e in vivo. Camundongos transgênicos produzindo HbS humanas que foram tratados com 5HMF foram constatados ter tempos de sobrevivência significativamente melhorados quando expostos à hipoxia extrema (5% de oxigênio). Sob estas condições hipóxicas, os camundongos tratados com 5HMF foram da mesma forma constatados ter quantidades reduzidas de células vermelhas do sangue falciformês induzidas por hipoxia em comparação aos camundongos não tratados. [006] Uma necessidade existe quanto aos terapêuticos que podem trocar o equilíbrio entre os estados desoxigenados e oxigenados de Hb para tratar os distúrbios que são mediados por Hb ou por Hb anormal tal como HbS. Uma necessidade também existe quanto aos terapêuticos para tratar distúrbios que beneficiariam-se de ter a Hb no
3/108 estado R com uma afinidade aumentada para oxigênio. Tais terapêuticos teriam aplicações variando, por exemplo, da sensibilização de células de tumor hipóxicas que são resistentes à radioterapia padrão ou quimioterapia devido aos baixos níveis de oxigênio na célula, para tratar distúrbios pulmonares e hipertensivos, e promover a cicatrização do ferimento.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] A presente invenção fornece, em um aspecto, moduladores alostéricos de hemoglobina. Em outro aspecto, composições farmacêuticas são fornecidas compreendendo os moduladores alostéricos descritos aqui. Em outros aspectos, métodos são fornecidos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e métodos para aumentar a oxigenação de tecido para tratar distúrbios que beneficiariam-se da oxigenação aumentada, tais métodos compreendendo administrar os moduladores alostéricos aqui descritos a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em ainda outros aspectos, métodos são fornecidos para preparar os moduladores alostéricos aqui descritos. Estas e outras modalidades da invenção são mais completamente descritas na descrição que segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. Definições [008] Quando aqui usado, os termos abaixo têm os seguintes significados a menos que de outra maneira declarado.
[009] As abreviações usadas aqui são convencionais, a menos que de outra maneira definido: aq = aquoso; Boc = t-butilcarbóxi, (Boc)2O = dicarbonato de di-terc-butila, °C = graus celcius, mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico, DCM = diclorometano (CH2Cl2), DIBAL = hidreto de diisobutilalumínio, DMF = dimetil formamida, EtOAc = acetato de etila, g = grama, H2 = hidrogênio; H2O = água; HBr = brometo de hidrogênio; HCl = cloreto de hidrogênio, HPLC = cromatografia líquida
4/108 de alta pressão, h = hora, LAH = hidreto de alumínio de lítio (LiAlH4); MeCN = acetonitrila; MS = Espectro de Massa, m/z = relação de massa para carga, MHz = Mega Hertz, MeOH = metanol, μΜ = micromolar, pL = microlitro, mg = miligrama, mM = milimolar, mmol = milimol, mL = mililitro, min = minuto, M = molar, Na2CO3 = carbonato de sódio, ng = nanograma, N = Normal, NMR = ressonância magnética nuclear, Pd/C = paládio em carbono, rp = fase reversa, sat = saturado, rt = temperatura ambiente, TEA= trietilamina, THF = tetraidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = cromatografia de camada fina, e TMS = trimetilsilila.
[0010] É notado aqui que como usado nesta especificação, e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o/a incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[0011] Alcóxi refere-se -O(alquil) onde alquila como definido aqui. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, tbutóxi, e similares.
[0012] Alquila, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que declarado de outra maneira, uma cadeia linear ou ramificada, radical de hidrocarboneto alifático completamente saturado que tem o número de átomos de carbono designados. Por exemplo, C1-8alquila refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 8 átomos de carbono, que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alcano de origem. Alquila inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos de alquila de cadeia linear tais como isopropila, tbutila, isobutila, sec-butila, e similares. Grupos alquila representativos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Grupos alquila representativos adicionais incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada
5/108 tendo 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono,.
[0013] Alquenila refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado tendo o número de átomos de carbono indicados no prefixo e contendo pelo menos uma ligação dupla, porém não mais que três ligações duplas. Por exemplo, C2-8alquenila é pretendida incluir, etenila, propenila, 1,3-butadienila, e similares.
[0014] Alquinila significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. O termo alquinila é da mesma forma pretendido incluir aqueles grupos alquila que têm uma ligação tripla e uma ligação dupla. Por exemplo, C2-8alquinila é pretendido incluir etinila, propinila, e similares.
[0015] O termo moduladores alostéricos refere-se a compostos que ligam-se à hemoglobina para modular sua afinidade por oxigênio. Em um grupo de modalidades, os moduladores alostéricos agem para estabilizar ou desestabilizar uma conformação de hemoglobina particular. Em um grupo de modalidades, os moduladores estabilizam o estado R relaxado. Em outras modalidades, os moduladores desestabilizam o estado T tenso. Em um grupo de modalidades, os moduladores alostéricos podem desestabilizar uma conformação enquanto estabilizando o outro. Em algumas tais modalidades, os moduladores estabilizam um estado R relaxado e desestabilizam o estado T tenso. Os moduladores, além de modular a afinidade de hemoglobina por oxigênio, podem da mesma forma conferir propriedades adicionais para hemoglobina tal como aumentar a sua solubilidade. A presente descrição não é pretendida ser limitada ao mecanismo pelo qual os moduladores alostéricos interagem com e regulam a hemoglobina. Em um grupo de modalidades, os moduladores alostéricos inibem a polimerização de
6/108
HbS, e o afoiçamento das células vermelhas do sangue. Em um grupo de modalidades, a ligação dos moduladores alostéricos fornecidos aqui para hemoglobina pode acontecer por interações covalentes ou não covalentes. Em uma modalidade, os moduladores alostéricos reagem por seu substituinte de aldeído com um grupo amina em uma cadeia lateral de aminoácido de hemoglobina para formar uma base de Schiff.
[0016] Amino refere-se a um radical monovalente -NH2.
[0017] Arila por si só ou como parte de outro substituinte referese a um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono que podem ser um único anel ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos juntamente ou ligados covalentemente. Desse modo, a frase inclui, porém não está limitada a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, naftila por meio de exemplo. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, 1-naftila, 2naftila e 4-bifenila.
[0018] Ligação quando usado como um elemento em um grupo Markush significa que o grupo correspondente não existe, e os grupos de ambos os lados são diretamente ligados.
[0019] Cicloalquila refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono e nenhum heteroátomo de anel e tendo um único anel ou múltiplos anéis incluindo sistemas de anel fundido, ligado em ponte e espiro. O termo cicloalquila inclui grupos cicloalquenila, um anel de cicloalquila parcialmente saturado tendo pelo menos um sítio de instauração de anel >C=C<. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila, e cicloexenila. Cu’-vOicloalquila refere-se a grupos cicloalquila tendo u' a v' átomos de carbono como membros de anel. O Cu’-vOicloalquila refere-se a grupos cicloalquenila tendo u' a v' átomos de carbono como membros de anel.
7/108 [0020] O termo hemoglobina, como aqui usado refere-se a qualquer proteína de hemoglobina, incluindo hemoglobina normal (Hb) e hemoglobina falciforme (HbS).
[0021] Heteroarila refere-se a um radical cíclico ou policíclico tendo pelo menos um anel aromático e de um a cinco heteroátomo(s) de anel selecionado(s) de N, O, e S, e opcionalmente um ou mais oxo (= O) substituintes ligados a um ou mais átomos de anel de carbono, e em que os átomos de anel de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula por um heteroátomo ou por um átomo de carbono e pode conter 5 a 10 átomos de carbono. Grupos heteroarila incluem anel(anéis) policíclico(s) aromático(s) fundido(s) a grupos cicloalquila ou heterocicloalquila não aromáticos, e onde o ponto de ligação ao restante da molécula pode ser por qualquer átomo de anel adequado de qualquer anel. Em um grupo heteroarila policíclico, o(s) heteroátomo(s) de anel pode(m) estar em um anel aromático ou não aromático ou ambos. O termo anel aromático inclui qualquer anel tendo pelo menos uma estrutura de ressonância planar onde 2n+2 pi elétrons são deslocalizados em torno do anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não são limitados a, grupos imidazopiridinila, grupos pirrolopiridinila, grupos pirazolopiridinila, grupos triazolopiridinila, grupos pirazolopirazinila, grupos piridinila, grupos pirazinila, grupos oxazolila, grupos imidazolila, grupos triazolila, grupos tetrazolila, grupos pirazolila, grupos quinolinila, grupos isoquinolinila, grupos indazolila, grupos benzooxazolila, grupos naftiridinila, e grupos quinoxalinila. Outros exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem xantina, hipoxantina, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, benzopirazolila, 5-indolila, azaindol, 1isoquinolila, 5-isoquinolila, 2 quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila, 6-quinolil1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 2imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila,
8/108
3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4piridila, 2-pirimidila e 4-pirimidila. Heteroarila bicíclica refere-se a um radical de heteroarila que contém dois anéis.
[0022] O termo heterocicloalquila refere-se a um grupo cicloalquila contendo pelo menos um heteroátomo de anel e opcionalmente um ou mais substituintes de oxo. Como usado aqui, o termo heteroátomo é pretendido incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), e enxofre (S), em que os heteroátomos são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). Cada heterociclo pode ser ligado a qualquer carbono de anel ou heteroátomo disponível. Cada heterociclo pode ter um ou mais anéis. Quando múltiplos anéis estiverem presentes, eles podem ser fundidos juntamente. Cada heterociclo tipicamente contém 1, 2, 3, 4 ou 5, heteroátomos independentemente selecionados. Preferivelmente, estes grupos contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de nitrogênio, 0, 1 ou 2 átomos de enxofre e 0, 1 ou 2 átomos de oxigênio. Mais preferivelmente, este grupos contêm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 0-1 átomos de enxofre e 0-1 átomos de oxigênio. Exemplos não limitantes de grupos heterociclo incluem morfolin-3-ona, piperazina-2ona, piperazin-1-óxido, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirrolidina, e similares.
[0023] Halo ou halogênio por si próprios ou como parte de outro substituinte, signifique, a menos que de outra maneira declarado, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. Adicionalmente, os termos tal como haloalquila, são pretendidos incluir alquila em que um ou mais hidrogênio é substituído com átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes, em um número que varia de um até o número máximo de halogênio permitido, por exemplo, para alquila, (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono no grupo al
9/108 quila. Por exemplo, o termo haloC1-8alquila é pretendido incluir difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3bromopropila, e similares. O termo haloalquenila, e haloalquinila refere-se à alquenila e radicais de alquinila tendo um ou mais átomos de halogênio. Adicionalmente, termo haloalcóxi refere-se a um radical de alcóxi substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em um grupo de modalidades, os grupos haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, e haloalcóxi têm de um a 5 ou de um a 3 átomos de halo. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem difluorometóxi e trifluorometóxi. Em um grupo de modalidades, os átomos de halo dos grupos haloalquenila e haloalquinila são ligados às porções alifáticas destes grupos.
[0024] Os termos opcional ou opcionalmente como usado ao longo da especificação significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, porém, não necessariamente ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, grupo heteroarila opcionalmente substituído com um grupo alquila significa que a alquila pode, porém, não necessariamente estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo heteroarila é substituído com um grupo alquila e situações onde o grupo heteroarila não é substituído com o grupo alquila.
[0025] Oxo refere-se ao átomo divalente =O.
[0026] Em cada uma das modalidades anteriores que designam vários átomos, por exemplo, “C1-8” é pretendido incluir todas as possíveis modalidades que têm algum átomo. Exemplos não limitantes incluem C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7, e similares.
[0027] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis são pretendidos incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os com
10/108 postos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, ou líquida ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural, e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, Netilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou líquida ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogenocarbônico, fósforico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico, hidriódico, ou fosforoso, e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, sucínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. Da mesma forma incluídos são os sais de aminoácidos tal
11/108 como arginato, e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glicurônico ou galacturônico, e similares (veja, por exemplo, Berge,
S.M. et al., “Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977). Certos compostos específicos da presente invenção contêm igualmente funcionalidades básicas e ácidas que permitem converter os compostos em sais de adição de base ou ácido.
[0028] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando-se o sal com uma base ou ácido e isolando-se o composto de origem da maneira convencional. A forma de origem do composto difere-se das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém, de outra maneira os sais são equivalentes à forma de origem do composto com a finalidade da presente invenção.
[0029] O termo veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável significa o veículo ou excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável, e inclui veículo ou excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável como usado na especificação e reivindicações incluem igualmente um ou mais do que um tal veículo ou excipiente.
[0030] Os termos quantidade farmaceuticamente eficaz, quantidade terapeuticamente eficaz ou dose terapeuticamente eficaz referem-se à quantidade do composto objeto que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que estão sendo buscados pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. O termo quantidade terapeuticamente eficaz inclui aquela quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar até certo ponto, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado. A quantida
12/108 de terapeuticamente eficaz variará, dependendo do composto, do distúrbio ou condição e sua severidade, e da idade, peso etc., do mamífero a ser tratado.
[0031] Grupo protetor refere-se a um grupo de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo protetor pode ser seletivamente removido quando desejado durante o curso de uma síntese. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protetores amino representativos incluem, porém não são limitados, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetilsilila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (TES), tritila e grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC), e similares. Grupos protetores de hidróxi representativos incluem, porém não são limitados àqueles onde o grupo hidróxi é acilado ou alquilado tais como benzil e tritil éteres, bem como alquil éters, tetraidropiranil éters, trialquilsilil éters (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e alil éteres.
[0032] O termo grupo protetor de aldeído refere-se a qualquer grupo protegendo conhecido para mascarar a funcionalidade de aldeído. Grupos protetores de aldeído incluem acetais e hemiacetais. Os acetais e hemiacetais podem ser preparados a partir de C1-8 alcoóis ou C2-8 dióis. Em um grupo de modalidades, o grupo protetor de aldeído é um acetal cíclico de cinco ou seis membros formados a partir da condensação do aldeído com etileno ou propileno glicol. Em outro grupo de modalidades, o grupo protetor de é uma imina ou hidroxi-imina. O grupo protetor aldeído da presente descrição da mesma forma inclui
13/108 grupos de pró-fármaco que convertem o aldeído a um pró-fármaco onde o aldeído é formado in vivo como o agente ativo sob condições fisiológicas em administração do pró-fármaco. O grupo de pró-fármaco pode da mesma forma servir para aumentar a biodisponibilidade do aldeído. Em um grupo de modalidades, o grupo de pró-fármaco é hidrolisado in vivo ao aldeído. Em um grupo de modalidades, o grupo protetor de aldeído é um grupo de pró-fármaco de tiazolidina ou Nacetiltiazolidina. Em um grupo de modalidades, o grupo protetor de aldeído é um grupo de pró-fármaco de tiazolidina descrito em U.S. 6.355.661. Em um grupo de modalidades, os moduladores fornecidos aqui são condensados com L-cisteína ou um derivado de L-cisteína para formar o pró-fármaco de aldeído protegido por tiazolidina correspondente. Em um grupo de modalidades, a tiazolidina tem a fórmula em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalcóxi, cicloalcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, N(R13)2 onde R13 é independentemente H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; R12 é H ou -L-R14 onde L é carbonila ou sulfonila; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; a linha ondulada significa o ponto de ligação ao anel de fenila dos moduladores alostéricos descritos aqui; e o termo substituído refere-se à substituição por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em COOH, CHO, oxiacila, acilóxi, cicloacilóxi, fenol, fenóxi, piridinila, pirrolidinila, amino, amido, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, F, Cl, Br, NO2, ciano, sulfurila, e similares. Em um grupo de modalidades, são fornecidos
14/108 moduladores tendo um grupo protetor de tiazolidina onde R11 é alcóxi e R12 é H, ou onde R11 é OH e R12 é -C(O)alquila, ou onde R11 é NH(heteroaril) e R12 é - C(O)alquila.
[0033] O termo doença falciforme refere-se a doenças mediadas por hemoglobina falciforme (HbS) que resulta de uma única mutação pontual na hemoglobina (Hb). Doenças falciformes incluem anemia falciforme, doença de hemoglobina C falciforme (HbSC), beta-plustalassemia falciforme (HbS/3+) e beta-zero-talassemia falciforme (HbS/β0).
[0034] O indivíduo é definido aqui para incluir animais tais como mamíferos, incluindo, porém não limitados a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, e similares. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um humano.
[0035] Tautômero refere-se às formas alternadas de uma molécula que difere-se na posição de um próton, tais como tautômeros de enol-ceto e de imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroarila que contêm um arranjo de átomo de anel -N=C(H)-NH-, tais como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazpois e tetrazóis. Uma pessoa de experiência ordinária na técnica reconheceria que os outros arranjos de átomo de anel tautoméricos são possíveis.
[0036] Os termos tratar, tratando, tratamento e variações gramaticais dos mesmos como aqui usado, inclui parcialmente ou completamente retardar, aliviar, mitigar ou reduzir a intensidade, progresso, ou agravamento de um ou mais sintomas auxiliares de um distúrbio ou condição e/ou aliviar, mitigar ou impedir uma ou mais causas de um distúrbio ou condição. Tratamentos de acordo com a invenção podem ser aplicados preventivamente, profilaticamente, paliativamente ou remedialmente.
[0037] O símbolo > quando usado com relação a um substituinte
15/108 significa que o substituinte é um substituinte divalente ligado a dois átomos diferentes por um único átomo no substituinte.
[0038] O termo linha ondulada significa o ponto de ligação do substituinte ao restante da molécula. Quando a linha ondulada não é descrita como sendo especificamente unida a um átomo de anel específico, o ponto de ligação pode ser em qualquer átomo adequado do substituinte. Por exemplo, a linha ondulada na seguinte estrutura:
é pretendida incluir, como o ponto de ligação, quaisquer dos seis átomos de carbono substituíveis.
[0039] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem-se na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são designados isômeros. Isômeros que diferem-se no arranjo de seus átomos no espaço são designados estereoisômeros. Estereoisômero e estereoisômeros referemse a compostos que existem em formas estereoisoméricas diferentes se eles possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Estereoisômeros que não são imagens refletidas não sobreponíveis entre si são designados diastereômeros e aqueles que são imagens refletidas não sobreponíveis enter si são designados enantiômeros. Quando um composto tiver um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn and Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designado como dextrogiratório ou levogiratório (isto é, como isôme
16/108 ros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada de uma mistura racêmica. A menos que de outra maneira indicado, a descrição é pretendida incluir os estereoisômeros individuais bem como misturas. Os métodos para a determinação da estereoquímica e para a separação dos estereoisômeros são conhecidos na técnica (veja discussão no Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a edição J. March, John Wiley and Sons, New york, 1992) e diferem-se na quiralidade de um ou mais estereocentros.
[0040] Os compostos da presente invenção podem da mesma forma conter proporções antinaturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos, tal como, por exemplo, deutério (2H), trício (3H), iodo-125 (125I) ou carbono 14 (14C). Todas as variações dos compostos isotópicos dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, são pretendidos ser abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[0041] A menos que indicado de outra maneira, a nomenclatura dos substituintes que não são definidos explicitamente aqui é obtida nomeando-se a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte alcoxialquila refere-se a um grupo alquila que é substituído com alcóxi e hidroxialquila refere-se a um grupo alquila que é substituído com hidróxi. Para ambos destes substituintes, o ponto de ligação está no grupo alquila.
[0042] É entendido que as definições e fórmulas fornecidas aqui não são pretendidas incluírem padrões de substituição impermissíveis (por exemplo, metila substituída com 5 grupos flúor). Tais padrões de substituição impermissíveis são bem conhecidos pelo técnico versado.
17/108
II. Moduladores de hemoglobina [0043] Em um grupo de modalidades, é fornecido um composto de
Fórmula (I):
Figure BR112014016165B1_D0001
(I) ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um a três Ra;
Y é O ou CR1aR1b, onde R1a é H ou halo e R1b é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, e OH;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em O, >CH(CH2)nR8, e C(R9)2 onde n é 0 ou 1, R8 é OH, e R9 é independentemente H ou halo; ou Y-X empregado juntamente é -NHC(O)- ou C(O)NH-;
R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(OhNRdRd, e N3, onde z é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; ou R5 é -(CH2)pR5a onde p é 0 ou 1 e R5a é OH;
R6 e R7 juntamente formam oxo ou um grupo protetor aldeído, ou R6 juntamente com R1b, R8, ou R5 forma um éter cíclico onde um dentre R1b, R8, ou R5a é O, R6 é uma ligação, e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH, C1-8alcóxi, e haloC1-8alcóxi;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, (CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(C1-8alquil)OH, 18/108 (CH2)kCO2(Ci-8alquil)(heteroaril)C(O)(C1-8alquil), -(CH2)kCO2Rd, (CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re,(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd,NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd, (CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re,(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -NRd(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, -NRd(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc, e -NRd(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde k é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6 e u é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, C2-8alquenila, e C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com um a três halo, ORd, ou NRdRd;
cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8alquenila, haloC2-8 alquenila, C2-8alquinila, haloC2-8alquinila, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, CO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rh, e heterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh onde m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
cada Rh é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, ORj, OC(O)R, SRj, NO2, CO2Rj, CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rl, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rt, S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt, e S(O)2NRjRj;
19/108
Rd, Rf, e Rj são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8 alquila, haloC18alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC28alquinila; e
Re, Rg, e Rt são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila.
[0044] Em um grupo de modalidades, X e Y não são ambos O.
[0045] Em um grupo de modalidades, quando X é O, R1b não é
OH.
[0046] Em um grupo de modalidades, quando Y é O, e n é 0, R8 não é OH.
[0047] Em um grupo de modalidades, quando R6 e R7 juntamente são oxo, Y é CH2, X é O ou CH2, e R5 é H, halo, OH, CHO, ou OCH3, em seguida Q é V ou W.
[0048] Em um grupo de modalidades, V é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure BR112014016165B1_D0002
20/108
Figure BR112014016165B1_D0003
Figure BR112014016165B1_D0004
Figure BR112014016165B1_D0005
e naftaleno contendo três a quatro átomos de nitrogênio no anel; em que V é opcionalmente substituído com um a três Ra; e
W é selecionado a partir do grupo consistindo em piridin-2-
Figure BR112014016165B1_D0006
X~N N-N N~N x W NX x x x
J J J ila, piridin-3-ila, e piridina-4-ila, n~n
N-y, e N'Y , em que W é opcionalmente substituído com um a três Ra ou é substituído com um a três Ra quando W for piridin-2-ila, piridin3-ila, ou piridina-4-ila, e em que a linha ondulada significa o ponto de ligação para Y, contanto que quando V for
Figure BR112014016165B1_D0007
opcionalmente substituído com um Ra, em seguida pelo menos um dentre R2, R3, R4, e R5 seja ORd; e contanto que quando V for «/wv
Figure BR112014016165B1_D0008
Figure BR112014016165B1_D0009
Figure BR112014016165B1_D0010
Figure BR112014016165B1_D0011
em seguida V seja substituído com um a três Ra.
[0049] Em um grupo de modalidades, z é 0. Em outro grupo de
21/108 modalidades, z é 1. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 3. Em outro grupo de modalidades, z é 4. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 5. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 6.
[0050] Em um grupo de modalidades, é fornecido um composto de Fórmula (Ia):
Figure BR112014016165B1_D0012
(Ia) ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um a três Ra;
Y é O ou CR1aR1b, onde R1a é H ou halo e R1b é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, e OH;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em O, >CH(CH2)nR8, e C(R9)2 onde n é 0 ou 1, R8 é OH, e R9 é independentemente H ou halo;
R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd, e N3; ou R5 é -(CH2)pR5a onde p é 0 ou 1 e R5a é OH;
R6 e R7 juntamente formam oxo ou um grupo protetor aldeído, ou R6 juntamente com R1b, R8, ou R5 forma um éter cíclico onde um dentre R1b, R8, ou R5a é -O-, R6 é uma ligação, e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH, C1-8alcóxi, e haloC1-8alcóxi;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Rb, ORd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd,
22/108
CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Rd, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd, N3, arila opcionalmente substituída com um a três Rc, heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, e heterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, C2-8alquenila, e C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com um a três halo, ORd, ou NRdRd;
cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, halo C1-8alquila, C2-8alquenila, haloC2-8 alquenila, C2-8alquinila, haloC2-8alquinila, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, CO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, e N3 onde m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1,2, 3, 4, 5, e 6;
cada Rd e Rf é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8 alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila; e cada Re e Rg é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alquenila, haloC28alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila;
contanto que X e Y não sejam ambos O;
contanto que quando X for O, R1b não seja OH;
contanto que quando Y for O, e n for 0, R8 não seja OH; e contanto que quando R6 e R7 juntamente forem oxo, Y for CH2, X for O ou CH2, e R5 for H, halo, OH, CHO, ou OCH3, em seguida Q seja V ou W;
V é selecionado a partir do grupo consistindo em
23/108
Figure BR112014016165B1_D0013
Figure BR112014016165B1_D0014
Figure BR112014016165B1_D0015
Figure BR112014016165B1_D0016
e naftaleno contendo três a quatro átomos de nitrogênio no anel; em que V é opcionalmente substituído com um a três Ra; e
W é selecionado a partir do grupo consistindo em piridin-2ila, piridin-3-ila, e piridina-4-ila
Figure BR112014016165B1_D0017
Figure BR112014016165B1_D0018
Figure BR112014016165B1_D0019
em que W é opcionalmente substituído com um a três Ra ou é substituído com um a três Ra quando W for piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridina-4-ila, e em que a linha ondulada significa o ponto de ligação para Y, contanto que quando V for
Figure BR112014016165B1_D0020
opcionalmente substituído com um Ra, em seguida pelo menos um dentre R2, R3, R4, e R5 seja ORd.
24/108 [0051] Em um grupo de modalidades quando R6 e R7 juntamente são oxo, Y é CH2, X é O ou CH2, e R5 é H, halo, OH, CHO, ou OCH3,
Q não é
Figure BR112014016165B1_D0021
J
J
J
J
J
J
J [0052]
Em um grupo e
R6 de modalidades, , J — —
R7 juntamente formam oxo.
Em [0053] uma tiazolidina.
um grupo de modalidades, R6
R7 juntamente formam
0. Em outro grupo de [0054] Em um grupo de modalidades, z modalidades, z é 1. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 3. Em outro grupo de modali
25/108 dades, z é 4. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 5. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 6.
[0055] Em um grupo de modalidades, fornecido é um composto tendo a Fórmula (Ic), (Id), ou (Ie):
Figure BR112014016165B1_D0022
mesmo, em que R10 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-8alquila, e haloC1-8alquila.
[0056] Em um grupo de modalidades, Q é um grupo heteroarila ou heterocicloalquila opcionalmente substituído com um a três Ra.
[0057] Em um grupo de modalidades, Q é um grupo heteroarila ou heterocicloalquila bicíclico opcionalmente substituído com um a três Ra.
[0058] Em um grupo de modalidades, Q é um grupo heteroarila bicíclico opcionalmente substituído com um a três Ra. Em um grupo de modalidades, Q é isoquinolin-4-ila opcionalmente substituído com um a três Ra em que pelo menos um Ra é heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc. Em um grupo de modalidades, pelo menos
26/108 um Ra é heteroarila ligada ao referido Q no átomo de anel adjacente ao átomo de anel carregando Y. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é heteroarila substituída com pelo menos um C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra heteroarila é substituído com pelo menos uma metila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazolila substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazoíla substituída com pelo menos uma metila. Em um grupo de modalidades, Ra é pirazol-5-ila. Em um grupo de modalidades, Ra é 4-metil-pirazol-5-ila. [0059] Em um grupo de modalidades, Q é um grupo heteroarila bicíclico substituído com um a três Ra.
[0060] Em um grupo de modalidades, Q é V.
[0061] Em um grupo de modalidades, V é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure BR112014016165B1_D0023
Figure BR112014016165B1_D0024
Figure BR112014016165B1_D0025
Figure BR112014016165B1_D0026
Figure BR112014016165B1_D0027
e
Figure BR112014016165B1_D0028
em que V é opcionalmente substituído com um a três Ra.
[0062] Em um grupo de modalidades, Q é substituído com CONRdRd, NRdRd, ou heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc. Em um grupo de modalidades, Q é substituído com heteroarila tendo um a dois átomos de anel de nitrogênio.
[0063] Em um grupo de modalidades, Q é W.
[0064] Em um grupo de modalidades, Q é selecionado a partir do grupo consistindo em
27/108
Figure BR112014016165B1_D0029
jvw σννν j j
Figure BR112014016165B1_D0030
/=
N
Figure BR112014016165B1_D0031
JWV
N=N / \
Figure BR112014016165B1_D0032
UWV [0065] Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é hetero arila opcionalmente substituída com um a três Rc.
[0066] Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é hetero arila ligada ao Q no átomo de anel adjacente ao átomo de anel carre gando Y.
[0067] Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é heteroarila substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra heteroarila é substituído com pelo menos uma metila.
[0068] Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazolila substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazoíla substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazol-5-ila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é 4metil-pirazol-5-ila.
[0069] Em um grupo de modalidades, Q é piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridina-4-ila, o referido Q é opcionalmente substituído com um a três Ra em que pelo menos um Ra é heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é heteroarila ligada ao referido Q no átomo de anel adjacente ao átomo de anel carregando Y. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é heteroarila substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra heteroarila é substituído com pelo menos uma metila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazolila substituída com pelo menos uma C1-8alquila. Em um grupo de modalidades, pelo menos um Ra é pirazoíla substituída com pelo menos uma metila. Em um grupo de modalidades, Ra é pirazol-5-ila. Em um grupo de modalidades, Ra é 4-metil-pirazol-5-ila.
28/108 [0070] Em um grupo de modalidades, Q é substituído com pelo menos um Ra selecionado a partir do grupo consistindo em -(CH2)kOH, -(CH2W2, -(CH2)kNH(C1.8alquil), -(CH2)kN(C1_8alquil)(C1_8alquil), (CH2)kNHC(O)(C1-8alquil), -(CH2)kN(C1-8alquil)C(O)(C1-8alquil), (CH2)kNHC(O)2(C1-8alquil), -(CH2)kN(C1-8alquil)C(O)2(C1-8alquil), (CH2)kNHS(O)2(C1-8alquil), -(CH2)kN(C1-8alquil)S(O)2(C1-8alquil), e (CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é morfolino or piperazinila opcionalmente substituída com alquila, -C(O)C1-8alquila, C(O)2C1-8alquila, ou -S(O)2C1-8alquila.
[0071] Em um grupo de modalidades, Q é substituído com pelo menos um Ra selecionado a partir do grupo consistindo em NRd(CH2)uOH, -NRd(CH2)uNH2, -NRd(CH2)uNH(C1-8alquil), NRd(CH2)uN(C1-8alquil)(C1-8alquil), -NRd(CH2)uNHC(O)(C1-8alquil), NRd(CH2)uN(C1-8alquil)C(O)(C1-8alquil), -NRd(CH2)uNHC(O)2(C1-8alquil), -NRd(CH2)uN(C1-8alquil)C(O)2(C1-8alquil), -NRd(CH2)uNHS(O)2(C18alquil), -NRd(CH2)uN(C1-8alquil)S(O)2(C1-8alquil), e NRd(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde u é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e k é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6. Em algumas modalidades, Rd é H ou C1-8alquila. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é morfolino ou piperazinila opcionalmente substituída com alquila, -C(O)C1-8alquila, -C(O)2C1-8alquila, ou -S(O)2C1-8alquila.
[0072] Em um grupo de modalidades, Q é substituído com pelo menos um Ra selecionado a partir do grupo consistindo em
O(CH2)uOH, O(CH2)uNH2, O(CH2)uNH(C1-8alquil), O(CH2)uN(C18alquil)(C1-8alquil), O(CH2)uNHC(O)(C1-8alquil), O(CH2)uN(C18alquil)C(O)(C1-8alquil), O(CH2)uNHC(O)2(C1-8alquil), O(CH2)uN(C18alquil)C(O)2(C1-8alquil), O(CH2)uNHS(O)2(C1-8alquil), O(CH2)uN(C18alquil)S(O)2(C1-8alquil), e O(CH2)uheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde u é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6. Em algumas
29/108 modalidades, o grupo heterocicloalquila é morfolino ou piperazinila opcionalmente substituída com alquila, -C(O)C1-8alquila, -C(O)2C18alquila, ou -S(O)2C1-8alquila.
[0073] Em um grupo de modalidades, W é piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridina-4-ila, o referido W substituído com CN ou CONRdRd.
[0074] Em um grupo de modalidades, R2 é H.
[0075] Em um grupo de modalidades, R3 é H.
[0076] Em um grupo de modalidades, R5 é H.
[0077] Em um grupo de modalidades, R4 é C1-8alcóxi.
[0078] Em um grupo de modalidades, R2, R3, R5 são H e R4 é C18alcóxi.
[0079] Em um grupo de modalidades, R4 é metóxi.
[0080] Em um grupo de modalidades, R4 é haloalcóxi. Em um grupo de modalidades, R4 é OCHF2. Em um grupo de modalidades, R4 é OCF3.
[0081] Em um grupo de modalidades, R2, R3, R4, e R5 são H.
[0082] Em um grupo de modalidades, um dentre R2, R3, R4, e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em -O(CH2)zOH, O(CH2)zO(C1-8alquil), -O(CH2)zNH2, -O(CH2)zNH(C1-8alquil), e O(CH2)zN(C1-8alquil)(C1-8alquil) onde z é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6.
[0083] [0001] Em um grupo de modalidades, X é O.
[0084] [0002] Em um grupo de modalidades, X é CH2.
[0085] [0003] Em um grupo de modalidades, X é C(R9)2 e pelo menos um dentre R9 é F.
[0086] [0004] Em um grupo de modalidades, Y é CH2.
[0087] [0005] Em um grupo de modalidades, Y é CR1aR1b e pelo menos um dentre R1a ou R1b é F.
[0088] [0006] Em um grupo de modalidades, z é 0. Em outro grupo de modalidades, z é 1. Em ainda outro grupo de modalidades, z é
2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 3. Em outro grupo de
30/108 modalidades, z é 4. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 5. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 6.
[0089] [0007] Em outras modalidades, a invenção fornece um composto de acordo com a Fórmula (Ib):
Figure BR112014016165B1_D0033
ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um a três Ra;
Y é O ou CH2;
X é O ou CH2;
R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, -O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(OhNRdRd, e N3, onde z é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; ou R5 é -(CH2)pR5a onde p é 0 ou 1 e R5a é OH;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e ORd;
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, e ORd;
R6 e R7 juntamente formam oxo ou um grupo protetor aldeído;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, (CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(C1-8alquil)OH, 31/108 (CH2)kCO2(Ci-8alquil)(heteroaril)C(O)(C1-8alquil), -(CH2)kCO2Rd, (CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, (CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd,NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd,(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re,(CH2)kNRdS(O)2Re, -C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re, (CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -NRd(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, NRd(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, (CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc, e -NRd(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde k é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6 e u é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, C2-8alquenila, e C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com um a três halo, ORd, ou NRdRd;
cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8alquenila, haloC28alquenila, C2-8alquinila, haloC2-8alquinila, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, (Rf)mSiC1-8alquila, heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rh, cicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh, e heterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh onde m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
cada Rh é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, ORj, OC(O)R, SRj,
32/108
NO2, CO2Rj, CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rl, NROíORR', NRjC(O)NRjRj, S(O)R', SíORR', NR^O^R1, e S(OhNRjRj;
Rd, Rf, e Rj são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8 alquila, haloC18alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC28alquinila; e
Re, Rg, e Rt são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila;
contanto que X e Y não sejam ambos O;
contanto que pelo menos um dentre R4 e R5 seja H;
contanto que se R4 for ORd, em seguida Q não seja fenila, piridinila, ou imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, Ra não seja oxo, oxido, ou halo, e X seja O, contanto que se R5 for ORd, em seguida Ra não seja oxo, oxido, ou halo; e contanto que se R2-R5 forem H, em seguida Q não seja fenila.
[0090] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 e R7 juntamente formam oxo.
[0091] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e ORd.
[0092] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi e flúor.
[0093] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um
33/108 composto de fórmula Ib, em que R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, CO2Rd, CONRdRd, e C(O)Rd, onde z é 1, 2, ou 3.
[0094] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, em que R2 e R3 são H.
[0095] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em :
Figure BR112014016165B1_D0034
Figure BR112014016165B1_D0035
Figure BR112014016165B1_D0036
e
Figure BR112014016165B1_D0037
J
34/108 e em que Q é opcionalmente substituído com um a três Ra.
[0096] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em um grupo imidazopiridinila, um grupo pirrolopiridinila, um grupo pirazolopiridinila, um grupo triazolopiridinila, um grupo pirazolopirazinila, um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um grupo oxazolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo pirazolila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolinila, e grupo indazolila, um grupo benzooxazolila, um grupo naftiridinila, um grupo quinoxalinila; e em que Q é opcionalmente substituído com um a três Ra.
[0097] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ib, em que z é 0. Em outro grupo de modalidades, z é 1. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 3. Em outro grupo de modalidades, z é
4. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 5. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 6.
[0098] Em outras modalidades, a invenção fornece um composto de acordo com a Fórmula Ic:
Q
I (Ic) ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y é O ou CH2;
X é O ou CH2;
Q é selecionado a partir do grupo consistindo em:
i) imidazopiridinila, metilimidazopiridinila, indazolila pirrolopiridinila, pirrolopirazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirazinila, e
35/108 quinolinila, cada das quais é opcionalmente substituída com um a três Ra; em que
R2, R3, R4, e R5, são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd, e N3 onde z é 1,2, ou 3; e ii) piridinila e piperidinila, cada das quais é opcionalmente substituída com um a três Ra; em que
R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd, e N3 onde z é 1,2, ou 3; e
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em halo e ORd;
R6 e R7 juntamente formam oxo ou um grupo protetor aldeído;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, oxo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, (CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(C1-8alquil)OH, (CH2)kCO2(C1-8alquil)(heteroaril)C(O)(C1-8alquil), -(CH2)kCO2Rd, (CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, (CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd,NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd,(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re,(CH2)kNRdS(O)2Re, -C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re, (CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karila opcionalmente substituída com um
36/108 a três Rc, -NRd(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, NRd(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, (CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc, e -NRd(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde k é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6 e u é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, C2-8alquenila, e C2-8alquinila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com um a três halo, ORd, ou NRdRd;
cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8alquenila, haloC28alquenila, C2-8alquinila, haloC2-8alquinila, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, (Rf)mSiC1-8alquila, heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rh, cicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh, e heterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh onde m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
cada Rh é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, ORj, OC(O)R, SRj, NO2, CO2Rj, CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rl, NRjC(O)2Rl, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rl, SCOfeR*, NRjS(O)2Rl, e S(O)2NRjRj;
Rd, Rf, e Rj são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8 alquila, haloC18alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC28alquinila; e
Re, Rg, e Rt são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alque
37/108 nila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila.
[0099] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em imidazo[1,5-a]piridin-8-ila, imidazo[1,5-a]piridin-6-ila, imidazo[1,5-a]piridin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8-ila, imidazo[1,2-
a]piridin-7-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ila, indazol-4-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-
4- ila, pirazolo[3,4-b]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ila, e quinolin-
5- ila, cada das quais é opcionalmente substituída com um a três Ra.
[00100] [0008] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que z é 1. Em outro grupo de modalidades, z é 2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 3.
[00101] [0009] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto em que: Y é CH2; e X é CH2.
[00102] [0010] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e ORd;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CN, halo, e ORd;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CN, e ORd: and
R5 é H.
[00103] [0011] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que R4 é metóxi.
[00104] [0012] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em piridina-3-ila e piperidin-1-ila.
[00105] [0013] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que R5 é selecionado a partir do grupo
38/108 consistindo em hidróxi e flúor.
[00106] Em um grupo de modalidades, a invenção fornece um composto de fórmula Ic, em que R6 e R7 juntamente formam oxo.
[00107] Em um grupo de modalidades, um composto é selecionado a partir da Tabela 1 abaixo ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Tabela 1
Composto Estrutura Nome
1 Ό O 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
2 Ό 0 [\Κ 4-formil-3-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzonitrila
3 Ό Ο ,ζζ 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-4metoxibenzaldeído
4 Ò Ό Ο Οχ 2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
39/108
Figure BR112014016165B1_D0038
40/108
10 Ό Ο 5-metóxi-2-(quinolin-5ilmetóxi)benzaldeído
11 CO Ό 0 <Λ· Br 5-bromo-2-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzaldeído
12 Ό Ο 4-cloro-2-(imidazo[1,2-a]piridin-8- ilmetóxi)benzaldeído
13 Ό Ο 0a 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzaldeído
14 ÇO Ό 0 ,ΖΛ 4-fluoro-2-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzaldeído
15 Ό 0 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-3metoxibenzaldeído
41/108
16 Ό Ο y 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-5metilbenzaldeído
17 CO Ό Ο <Λ Ο^ 5-metóxi-2-(pirrolo[1,2-a]pirazin-4ilmetóxi)benzaldeído
18 Ν-η X 2-(imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetóxi)-4metoxibenzaldeído
19 Ό Ο ΦΛ“ 2-(imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
20 Ό 0 χ CN 3-formil-4-(imidazo[1,5-a]piridin-5ilmetóxi)benzonitrila
21 to Ό Ο y 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metóxi)-5-metoxibenzaldeído
42/108
22 Ό Ο 5-etil-2-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzaldeído
23 \ Ν^ίί^ <ο Ό Ο 5-metóxi-2-((1-metil-1 H-indazol-4- il)metóxi)benzaldeído
24 Ό Ο 5-metóxi-2-((8-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)metóxi)benzaldeído
25 Η NJO Ό Ο 0a 2-((1 H-indazol-4-il)metóxi)-5metoxibenzaldeído
26 Η Μ Ν^χΐ% CO CT çn —ο 2-((1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metóxi)-5-metoxibenzaldeído
43/108
27 ΓΠ nX-X Ό Ο CN 3-formil-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzonitrila
28 Ό Ο ¢/- 5-metóxi-2-(pirrolo[1,2-a]pirazin-6ilmetóxi)benzaldeído
29 Ν^Χ Ό Ο ¢/- 6-((2-formil-4metoxifenóxi)metil)pirrolo[1,2a]pirazina-7-carbonitrila
30 Ν=Χ^ ^nC^conh2 Ό Ο ¢/- 6-((2-formil-4metoxifenóxi)metil)pirrolo[1,2a]pirazina-7-carboxamida
31 Η Μ -ΝΊί X <υ cr Si/ —Ο 2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)metóxi)-5-metoxibenzaldeído
44/108
32 Ν-Ν Ό Ο Οχ 5-metóxi-2-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3ilmetóxi)benzaldeído
33 C> Ο ί/· 5-metóxi-2-(pirrolo[1,2-a]pirazin-6ilmetóxi)benzaldeído
34 /ΤΝ ί 2-(imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
35 νχχ ο> ο CN 3-formil-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetóxi)benzonitrila
36 ΟΗ OC° ο Ν 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)-1,3diidroisobenzofuran-1 -ol
45/108
37 c> Ο γ 2-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
38 ζΓ'Ν^ί naj Ο ΗΝ^Χ) γ N-(2-formil-4-metoxifenil)imidazo[1,2a]piridina-8-carboxamida
39 /Γ-Ν^Ι Νΐί^ι Ο ΗΝ'Χ) -Υ N-(2-formilfenil)imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida
40 Οκ,ΝΗ γ Ο fj] Η 2-formil-N-(imidazo[1,2-a]piridin-8il)benzamida
41 ο Ό Ο γ Ο\ 5-metóxi-2-(piridin-3ilmetóxi)benzaldeído
42 ΟγΟΗ ιΓί γγ Ό Ο Υ: ácido 4-((2-formil-3- hidroxifenóxi)metil)benzoico
46/108
43 N'Ny-- ό ο ròÇ 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1 Hpirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído
44 ν=ν λ ΝΗ 0a”' Ό Ο 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6hidroxibenzaldeído
45 Ν-ΝΗ ι> ' Ν ,Ν ιΓί Ό Ο 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6hidroxibenzaldeído
46 1 °γ° ιΓί Ό Ο 0a metil 4-((2- formilfenóxi)metil)benzoato
47 ΟγΟΗ ιΓί Ό Ο 0a ácido 4-((2- formilfenóxi)metil)benzoico
47/108
48 Ο çA Ό ο 0a metil 3-((2- formilfenóxi)metil)benzoato
49 N^yXo / zL.Br OÇh o 2-bromo-3-((2-(1 -isopropil-1 Hpirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído
50 X n n3j cr ór- OH 2-hidróxi-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metóxi)benzaldeído
51 F z\ Ύ VU nuj cr cb° OH 2- hidróxi-6-((2-(1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin- 3- il)metóxi)benzaldeído
52 N^j N'N\ Ί3 O ,Λ’0/ 2-fluoro-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metóxi)benzaldeído
53 N^j n\ l o 2- fluoro-6-((2-(1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin- 3- il)metóxi)benzaldeído
48/108
54 N^j o rà/ 2-fluoro-6-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído
55 ΟγΟΗ ò 1 ° H ácido 1-(2-formil-3- hidroxifenetil)piperidina-4-carboxílico
[00108] Em um grupo de moda idades, o composto é selecionado a
partir de:
2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-5-metoxibenzaldeído,
2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-5-metoxibenzaldeído,
2-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetóxi)-5-metoxibenzaldeído,
5-metóxi-2-(quinolin-5-ilmetóxi)benzaldeído,
5-metóxi-2-((1-metil-1 H-indazol-4-il)metóxi)benzaldeído,
5-metóxi-2-((8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metóxi)benzaldeído,
2-((1H-indazol-4-il)metóxi)-5-metoxibenzaldeído,
5-metóxi-2-(piridin-3-ilmetóxi)benzaldeído,
2-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)-5metoxibenzaldeído,
2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-((3-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6-hidroxibenzaldeído,
2-((4-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6-hidroxibenzaldeído, metil 4-((2-formilfenóxi)metil)benzoato, ácido 4-((2-formilfenóxi)metil)benzoico, metil 3-((2-formilfenóxi)metil)benzoato,
49/108
2-bromo-3-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-hidróxi-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-hidróxi-6-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-fluoro-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-fluoro-6-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído,
2-fluoro-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído, e ácido 1-(2-formil-3-hidroxifenetil)piperidina-4-carboxílico, ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00109] Em um grupo de modalidades, é fornecido um composto em quaisquer dos Exemplos ou Tabelas. Em outro grupo de modalidades, são fornecidas quaisquer combinações de submodalidades como descrito aqui incluindo qualquer combinação de elementos descritos aqui incluindo uma seleção de quaisquer elementos isolados.
[00110] Em um grupo de modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de quaisquer das modalidades acima ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00111] Em um grupo de modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto que é
Figure BR112014016165B1_D0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00112] Os compostos da presente invenção podem ser preparadas
50/108 por técnicas de síntese orgânica conhecidas, incluindo os métodos descritos em mais detalhes nos Exemplos.
[00113] Em um grupo de modalidades, é fornecido um composto intermediário usado na preparação dos compostos descritos aqui.
[00114] Em um grupo de modalidades, são fornecidos métodos para preparar os compostos descritos aqui.
[00115] Por exemplo, o Esquema I mostra uma rotina sintética para a síntese dos compostos de Fórmula (I) onde X é O e Y é CH2. Fenol
1.1 é contatado com o intermediário 1.2 na presença de base sob condições de formação de éter para produzir éter 1.3, onde Lg representa um grupo de saída tal como um grupo de saída de halogênio. Contrariamente, quando X é O e Y é CH2, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados usando os materiais de partida apropriados onde a porção de OH do intermediário 1.1 é substituída com um grupo de saída e o grupo Lg do intermediário 1.2 é substituído com um grupo OH.
Esquema I
Figure BR112014016165B1_D0040
1.1
Figure BR112014016165B1_D0041
1.2
Figure BR112014016165B1_D0042
1.3 [00116]
O Esquema II mostra um exemplo de uma rotina sintética para a síntese dos compostos de Fórmula (I) onde X e Y são CH2. Al queno 2.1 é contatado com alqueno 2.2 sob condições de formação de metátese na presença de um catalisador de metal de transição apropriado. Catalisadores adequados incluem catalisadores de rutênio tal como catalisador de Grubbs. Produto 2.3 é em seguida hidrogenado para produzir o composto 2.4.
Esquema II
51/108
Figure BR112014016165B1_D0043
2.1
Figure BR112014016165B1_D0044
2.2
Figure BR112014016165B1_D0045
[00117]
O Esquema III mostra um exemplo de uma rotina sintética para a síntese dos compostos de Fórmula (I) onde R6 juntamente com
R1b formam um éter cíclico. O Composto 3.1, é reagido com dietilfosfito e uma base tal como metóxido de sódio para produzir o intermediário
3.2, que é em seguida condensado com aldeído 3.3 para produzir alqueno 3.4. O tratamento do alqueno com H2 sob condições hidrogena ção produz a lactona 3.4, que é em seguida reduzido com um agente de redução adequado tal como LiBHEt3 para produzir o hemiacetal cíclico 3.5.
Esquema III
Figure BR112014016165B1_D0046
[00118] O Esquema IV mostra um exemplo da síntese dos compostos de Fórmula (I) onde Q é piridina-3-ila e Ra heteroarila. Ácido 4.1 é reduzido em álcool 4.2 usando métodos conhecidos tal como forman do-se o anidrido (por exemplo, tratamento com trietilamina e cloroformiato de /-butila) seguida por redução com NaBH4. Álcool 4.2 é con
52/108 vertido em cloreto 4.3 tal como por tratamento com cloreto de tionila. O acoplamento do haleto com álcool 4.4 sob condições de formação de éter produz o precursor 4.5 que pode ser funcionalizado com uma variedade para grupos heteroarila Ra. Por exemplo, 4.5 pode ser acoplado com pirazol 4.6 sob condições de acoplamento organometálicos conhecidos (por exemplo, Pd(PPh3)4 ) para produzir 4.7, onde PG é um grupo protetor de nitrogênio tal como um grupo protetor de silila que pode ser removido para produzir o produto 4.8.
Esquema IV
Figure BR112014016165B1_D0047
Figure BR112014016165B1_D0048
Figure BR112014016165B1_D0049
Figure BR112014016165B1_D0050
Figure BR112014016165B1_D0051
Figure BR112014016165B1_D0052
Figure BR112014016165B1_D0053
[00119] Alguém versado na técnica reconhecerá que em certas modalidades pode ser vantajoso usar uma estratégia de grupo protetor. O grupo protetor pode ser removido usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00120] Em um grupo de modalidades, certos compostos descritos aqui podem geralmente ser utilizados como a base livre. Alternativamente, certos compostos podem ser usados na forma de sais de adição de ácido.
[00121] É entendido que em outro grupo de modalidades, quaisquer
53/108 das modalidades acima podem da mesma forma ser combinadas com outras modalidades listadas aqui, para formar outras modalidades da invenção. Similarmente, é entendido que em outras modalidades, a listagem de grupos incluem modalidades em que um ou mais dos elementos daqueles grupos não é/são incluídos.
III. Composições e Métodos de Administração [00122] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições farmacêuticas podem ser na forma de formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou líquidas, preferivelmente em forma de dosagem unitária adequada para administração única de uma dosagem precisa. Além de uma quantidade eficaz do(s) composto(s) ativo(s), as composições podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, incluindo adjuvantes que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. “Excipiente farmaceuticamente aceitável” referese a um excipiente ou mistura de excipientes que não interfere com a eficácia da atividade biológica do(s) composto(s) ativo(s) e que não é tóxico ou de outra maneira indesejável ao indivíduo ao qual é administrado.
[00123] Para composições sólidas, excipientes convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares. Composições administráveis farmacologicamente líquidas podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, etc., um composto ativo como descrito aqui e adjuvantes farmacêuticos opcionais em água ou um excipiente aquoso, tais como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, e similares, para formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode da mesma forma conter quantidades menores de excipientes auxiliares não tóxicos tais como
54/108 agentes de umectação ou emulsificação, agentes de tamponamento de pH, e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina etc..
[00124] Para administração oral, a composição geralmente tomará a forma de um comprimido ou cápsula, ou pode ser uma solução aquosa ou não aquosa, suspensão ou xarope. Comprimidos e cápsulas são formas de administração oral preferidas. Comprimidos e cápsulas para uso oral geralmente incluirão um ou mais excipientes geralmente usados tal como lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são da mesma forma tipicamente adicionados, tal como. Quando as suspensões líquidas são usadas, o agente ativo pode ser combinado com excipientes de emulsificação e de suspensão. Se desejado, agentes flavorizantes, de coloração e/ou adoçantes podem ser adicionados também. Outros excipientes opcionais para incorporação em uma formulação oral incluem preservativos, agentes de suspensão, agentes espessantes e similares.
[00125] Formulações injetáveis podem ser preparadas em formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solubilização ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões ou formulações lipossômicas. A formulação injetável estéril pode ser da mesma forma uma solução injetável estéril ou uma suspensão em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos, ésteres graxos ou polióis são convencionalmente empregados como solventes ou meios de suspensão.
[00126] As composições farmacêuticas desta invenção podem da mesma forma ser formuladas em forma liofilizada para administração
55/108 parenteral. Formulações liofilizadas podem ser reconstituídas por adição de água ou outro meio aquoso, e em seguida também diluídas com um diluente adequado antes do uso. A formulação líquida geralmente é uma solução tamponada, isotônica, aquosa. Exemplos de diluentes adequados são solução salina isotônica, 5% de dextrose em água, e solução de sódio ou acetato de amônio tamponada. Excipientes sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados para realçar ou estabilizar a composição, ou facilitar a preparação da composição.
[00127] Tipicamente, uma composição farmacêutica da presente invenção é acondicionada em um recipiente com um rótulo, ou instruções, ou ambos, indicando uso da composição farmacêutica no tratamento da doença indicada.
[00128] A composição farmacêutica pode conter um ou mais outros agentes farmacologicamente ativos além de um composto desta invenção.
[00129] As formas de dosagem contendo quantidades eficazes dos moduladores estão dentro das ligações de experimentação rotineira e dentro do escopo da invenção. Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da rotina de administração e forma de dosagem. O composto ou compostos representativos da invenção é uma formulação que exibe um índice terapêutico alto. O índice terapêutico é a relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos que podem ser expressos como a relação entre LD50 e ED50. A LD50 é a dose letal para 50% da população, e a ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população. As LD50 e ED50 são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célula animal ou animais experimentais. Deveria ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específi
56/108 co empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente, e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, julgamento do médico de trato e severidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de ingrediente(s) ativo(s) também dependerá do composto particular e outro agente terapêutico, se presente, na composição.
IV. Métodos [00130] Em um grupo de modalidades, é fornecido um método para oxigenação de tecido crescente, o método compreendendo aadministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quaisquer das modalidades anteriores ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00131] Em um grupo de modalidades, é fornecido um método para tratar uma condição associada com deficiência de oxigênio, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quaisquer das modalidades anteriores ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00132] Em um grupo de modalidades, é fornecido um método para tratar doença falciforme, câncer, um distúrbio pulmonar, acidente vascular cerebral, doença pela elevada altitude, uma úlcera, uma úlcera de decúbito, doença de Alzheimer, síndrome da doença das vias respiratórias aguda, e um ferimento, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quaisquer das modalidades anteriores ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável.
[00133] Em um grupo de modalidades, é fornecido um método para oxigenação de tecido crescente ou para tratar uma condição associada com deficiência de oxigênio, o referido método compreendendo
57/108 administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (II):
Figure BR112014016165B1_D0054
ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é selecionado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com um a três Ra;
Y é O ou CR1aR1b, onde R1a é H ou halo e R1b é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, e OH;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em O, >CH(CH2)nR8, e C(R9)2 onde n é 0 ou 1, R8 é OH, e R9 é independentemente H ou halo; ou Y-X empregado juntamente é -NHC(O)- ou C(O)NH-;
R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, Rb, ORd, -O(CH2)zORd, -O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd, e N3, onde z é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; ou R5 é -(CH2)pR5a onde p é 0 ou 1 e R5a é OH;
R6 e R7 juntamente formam oxo ou um grupo protetor aldeído, ou R6 juntamente com R1b, R8, ou R5 forma um éter cíclico onde um dentre R1b, R8, ou R5a é O, R6 é uma ligação, e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH, C1-8alcóxi, e haloC1-8alcóxi;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, (CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(C1-8alquil)OH, 58/108 (CH2)kCO2(Ci-8alquil)(heteroaril)C(O)(C1-8alquil), -(CH2)kCO2Rd, (CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re,(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd,NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd,(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re,(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -NRd(CH2)karila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, -NRd(CH2)kheteroarila opcionalmente substituída com um a três Rc, -(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc, e -NRd(CH2)kheterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rc onde k é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6 e u é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
cada Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, C2-8alquenila, e C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com um a três halo, ORd, ou NRdRd;
cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8alquenila, haloC2-8 alquenila, C2-8alquinila, haloC2-8alquinila, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, CO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, heteroarila opcionalmente substituída com um a três Rh, e heterocicloalquila opcionalmente substituída com um a três Rh onde m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6;
Rd, Rf, e Rj são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8 alquila, haloC18alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC28alquinila; e
59/108
Re, Rg, e R* são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8alquila, haloC1-8alquila, C2-8 alquenila, haloC2-8alquenila, C2-8 alquinila, e haloC2-8alquinila;
contanto que X e Y não sejam ambos O;
contanto que quando X for O, R1b não seja OH;
contanto que quando Y for O, e n for 0, R8 não seja OH; e contanto que quando R6 e R7 juntamente forem oxo, um R2, R3, R4, e R5 for metóxi ou etóxi, e o outro de R2, R3, R4, e R5 for H, em seguida Q não seja piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila não substituída.
[00134] Em um grupo de modalidades, é fornecido um método em que z é 0. Em outro grupo de modalidades, z é 1. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 2. Em ainda outro grupo de modalidades, z é
3. Em outro grupo de modalidades, z é 4. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 5. Em ainda outro grupo de modalidades, z é 6.
V. Exemplos [00135] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não para limitar, a invenção reivindicada.
EXEMPLOS PREPARATIVOS [00136] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos mencionados nas referências tal como Fieser and FieserS Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Supplementals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65.
[00137] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado u
60/108 sando técnicas convencionais incluindo, porém não limitado a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00138] A menos que especificado o contrário, as reações aqui descritas são conduzidas preferivelmente sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica a uma faixa de temperatura de reação a partir de cerca de 78°C a cerca de 150°C, mais preferivelm ente a partir de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e preferivelmente e convenientemente a cerca de temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C a cerca de 75°C.
[00139] Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos da invenção presentes foram sintetizados usando os métodos aqui descritos, ou outros métodos conhecidos na técnica.
Exemplo 1. Preparação de 2-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
Figure BR112014016165B1_D0055
Etapa 1:
Figure BR112014016165B1_D0056
[00140] Em uma solução fria de 3-etoxicarbonilpiridina (25 g, 165,4 mmol, 1 eq) em DCM foi adicionado mCPBA lentamente (70% em peso, 198,5 mmol), e a mistura reacional foi agitada em rt durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com DCM, e em seguida neutralizada com adição lenta de NaHCO3 sat. A camada aquosa foi lavada com
61/108
DCM (3X), e a camada orgânica combinada foi secada e evaporada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/MeOH) para produzir N-óxido de 3-etoxicarbonilpiridina (13,6 g). MS: massa exata calculada para C8H9NO3, 167,06; m/z encontrado, 168 [M+H]+.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0057
I
0’
Composto A, Principal Composto B, Secundário [00141] Em uma solução de N-óxido de 3-etoxicarbonilpiridina em 330 mL de DCM foram adicionados cianeto de trimetilsilila (TMSCN) (11,0 g, 65,9 mmol, 1,0 eq) e cloreto de dimetilcarbamoíla (7,1 g, 65,9 mmol, 1,0 eq), e a mistura reacional foi agitada em rt durante 2 dias. Em seguida, K2CO3 a 10% foi adicionado lentamente para produzir a mistura reacional básica. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada para fornecer o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer compostos A (5,7 g) e B (3,5 g).
Etapas 3 e 4:
Figure BR112014016165B1_D0058
CO2Et [00142] Em uma solução de etil 2-ciano-3-piridinacarboxilato (2,5 g) e HCI conc. (5 mL) em 150 mL de etanol foi adicionado Pd/C a 10% (umidade, 250 mg), e a mistura reacional foi hidrogenada usando um balão de hidrogênio e agitada durante 12 h. A reação foi filtrada por celite e etanol foi evaporado para produzir HCI de etil 2-(aminometil)-3piridinacarboxilato como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00143] Uma mistura de 44,8 mL de anidrido acético e 19,2 mL de
62/108 ácido fórmico foi aquecida em uma temperatura de banho de óleo a 50-60 °C durante 3 h, e em seguida resfriada em rt para produzir anidrido fórmico-acético, que foi em seguida lentamente adicionado ao HCl de etil 2-(aminometil)-3-piridinacarboxilato sólido, e em seguida agitada em rt durante 8 h. O reagente em excesso foi evaporado para produzir um resíduo, que foi neutralizado por adição muito lenta de solução de NaHCO3 sat.. A solução foi extraída com DCM, secada e evaporada para fornecer etil imidazo[1,5-a]piridina-8-carboxilato como um sólido amarelo (peso cru 2,7 g). MS: massa exata calculada para C10H10N2O2, 190,07; m/z encontrado, 191 [M+H]+.
Etapas 5 e 6:
Figure BR112014016165B1_D0059
Figure BR112014016165B1_D0060
[00144] Em uma solução fria de hidreto de alumínio de lítio (1,62 g, 42,4 mmol, 4,0 eq) em THF (50 mL) foi adicionado o etil imidazo[1,5-
a]piridina-8-carboxilato cru (2,7 g, 14,2 mmol, 1,0 eq), e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 h. A reação foi resfriada e água (1,7 mL), NaOH a 15% (1,7 mL) e água (5,1 mL) foram adicionados lentamente.A solução foi diluída com EtOAc em excesso e agitada em rt durante 30 min. A solução foi filtrada, e o sólido foi lavado com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e o solvente foi removido para produzir imidazo[1,5-a]piridina-8-metanol cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Hexano). MS: massa exata calculada para C8H8N2O, 148,06; m/z encontrado, 149 [M+H]+.
[00145] Em uma solução de imidazo[1,5-a]piridina-8-metanol (800 mg) em clorofórmio (50 mL) foi adicionado cloreto de tionila lentamente (10 mL), e a mistura reacional foi agitada em rt durante 8 h. Clorofórmio foi removido, e o resíduo foi em seguida apreendido em tolueno, e
63/108 tolueno foi evaporado (3x) para produzir um sólido, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS: massa exata calculada para C8H7ClN2, 166,03; m/z encontrado, 167 [M+H]+.
Etapa 7:
OH
Figure BR112014016165B1_D0061
Figure BR112014016165B1_D0062
Figure BR112014016165B1_D0063
Figure BR112014016165B1_D0064
Figure BR112014016165B1_D0065
[00146] Em uma solução de cloreto (1,25 mmol, 1,0 eq) e fenol (1,25 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (3,0 eq), e a mistura reacional foi aquecida a 80-90 °C durante 5 h. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/MeOH). NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,82 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); MS: massa exata calculada para C16H14N2O3, 282,10; m/z encontrado, 283 [M+H]+.
Exemplo 2. Preparação de 2-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetóxi)-4metoxibenzaldeído
Figure BR112014016165B1_D0066
[00147] O composto título foi preparado usando 2-hidróxi-4metoxibenzaldeído de uma maneira similar como no Exemplo 1. NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,85 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); MS: massa exata calculada para C16H14N2O3, 282,10; m/z encontrado, 283 [M+H]+.
64/108
Exemplo 3.
Preparação de
2-(imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
Etapas 1 e 2:
Figure BR112014016165B1_D0067
Figure BR112014016165B1_D0068
Figure BR112014016165B1_D0069
CO2Et [00148] Em uma solução de etil 6-ciano-3-piridinacarboxilato (3,75
g) e HCl conc. (7,5 mL) em 225 mL de etanol foi adicionado Pd/C a
10% (umidade, 375 mg), e a mistura reacional foi hidrogenada usando balão de hidrogênio e agitada durante 12 h. A solução foi filtrada por celite, e etanol foi evaporado para produzir HCl de etil 6-(aminometil)-
3-piridinacarboxilato como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00149] Uma mistura de 67,2 mL de anidrido acético e 28,8 mL de ácido fórmico foi aquecida à temperatura de banho de óleo a 50-60 °C durante 3 h, e em seguida resfriada em rt para produzir anidrido fórmi co-acético, que foi em seguida lentamente adicionado no HCl de etil 2(aminometil)-3-piridinacarboxilato sólido, e em seguida agitada em rt durante 8 h. Reagente em excesso foi evaporado para produzir um resíduo, que foi neutralizado por adição muito lenta de solução de NaHCO3 sat.. A solução foi extraída com DCM, secada e evaporada para fornecer imidazo[1,5-a]piridina como um sólido amarelo. MS: massa exata calculada para C10H10N2O2, 190,07; m/z encontrado, 191 [M+H]+.
65/108
Etapas 3 e 4:
Figure BR112014016165B1_D0070
[00150] Em uma solução fria de hidreto de alumínio de lítio (1,0 g,
26,3 mmol, 2,0 eq) em THF (40 mL) foi adicionado o etil imidazopiridi nacarboxilato cru (2,5 g, 13,2 mmol, 1,0 eq), e a mistura reacional foi agitada em rt durante 2 h. A reação foi resfriada, e água (1,7 mL), NaOH a 15% (1,7 mL) e água (5,1 mL) foram lentamente adicionados. A solução foi em seguida diluída com EtOAc em excesso e agitada em rt durante 30 min. A solução foi filtrada, e o sólido foi lavado com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, e o solvente foi removido para produzir imidazo[1,5-a]piridina-8-metanol cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Hexano). MS: massa exata calculada para C8H8N2O, 148,06; m/z encontrado, 149 [M+H]+.
[00151] Em uma solução de imidazopiridina metanol (700 mg, 4,7 mmol, 1,0 eq) em clorofórmio (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila lentamente (1,7 mL), e a mistura reacional foi agitada em rt durante 8 h. Clorofórmio foi removido, e o resíduo foi em seguida apreendido em tolueno. Tolueno foi evaporado (3x) para produzir um sólido (550 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 5:
OH
Figure BR112014016165B1_D0071
Figure BR112014016165B1_D0072
Figure BR112014016165B1_D0073
K2CO3
DMF
Figure BR112014016165B1_D0074
66/108 [00152] Em uma solução de cloreto (1,25 mmol, 1,0 eq) e fenol (1,25 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (3,0 eq), e a mistura reacional foi aquecida a 80-90 °C durante 5 h. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/MeOH). MS: massa exata calculada para C16H14N2O3, 282,10; m/z encontrado, 283 [M+H]+.
Exemplo 4. Preparação de metoxibenzaldeído
2-(imidazo[ 1,5-a]piridin-6-ilmetóxi)-4-
Figure BR112014016165B1_D0075
[00153] O composto título foi preparado usando 2-hidróxi-4 metoxibenzaldeído de uma maneira similar como no Exemplo 3.
Exemplo 5. Preparação de metil imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilato
Figure BR112014016165B1_D0076
co2ch3 [00154] Em uma solução de metil 2-amino-piridina-3-carboxilato (5 g, 35 mmol, 1,0 eq) em etanol (250 mL) foi adicionado NaHCO3 (5,08 g) e cloroacetaldeído em água (35 mL de 45% em água, 148 mmol,
4,5 eq). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 18 h. O solvente foi removido, e o resíduo foi basificado com Na2CO3, e em seguida extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas para produzir um resíduo, que foi purificado por coluna para produzir o composto titulado.
Exemplo 6. Preparação de imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetanol
67/108 [00155]
Figure BR112014016165B1_D0077
Em uma solução fria de metil imidazo[1,2-a]piridina-8carboxilato e (5,55 g, 31,53 mmol eq) em THF (100 mL) foi adicionado LAH em éter (solução a 1 M em éter, 4 equiv.), e em seguida agi tada em rt durante 6 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e extin guida com água/NaOH a 15%/água. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e em seguida filtrada. O sólido foi lavado com etanol, e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas para produzir o álcool, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o produto desejado em 40% de rendimento.
Exemplo 7. Preparação de 8-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina
ΌΙ [00156] Uma mistura de imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetanol (800 mg) e cloreto de tionila em excesso foi agitada a 70-80 °C durante 8 h. Cloreto de tionila em excesso foi removido sob vácuo. O resíduo foi em seguida diluído com tolueno e evaporado. Este procedimento foi repetido 3 vezes.
Exemplo 8. Preparação de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído
Figure BR112014016165B1_D0078
[00157] Em uma solução do 8-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina cru (6,8 mmol, 1 eq) e 2-hidróxi-5-metoxibenzaldeído (1,3 g, 8,1 mmol, 1,2
68/108 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,8 g, 20,4 mmol, 3 eq), e a mistura reacional foi aquecida a 85-90 °C durante 5 h. DMF foi removido sob vácuo, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e filtrado. O sólido foi lavado com acetato de etila adicional, e em seguida secado e evaporado para produzir o cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Hexano) para produzir o composto desejado em 45% de rendimento. NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 10,58 (s, 1H); MS: massa exata calculada para C16H14N2O3, 282,10; m/z encontrado, 283 [M+H]+.
Exemplo 9. Preparação de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-4metoxibenzaldeído
Figure BR112014016165B1_D0079
[00158] O composto título foi preparado usando 2-hidróxi-4metoxibenzaldeído de uma maneira similar como no Exemplo 3. NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,88 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,68 (s,
1H), 6,88 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,14 (m,
1H), 10,45 (s, 1H); MS: massa exata calculada para C16H14N2O3, 282,10; m/z encontrado, 283 [M+H]+.
Exemplo 10. Preparação de 5-metóxi-2-((1-metil-1H-indazol-4 il)metóxi)benzaldeído (Composto 115)
Figure BR112014016165B1_D0080
Figure BR112014016165B1_D0081
69/108
Etapa 1:
\ N i
Figure BR112014016165B1_D0082
NaBH4
THF
Figure BR112014016165B1_D0083
HO' [00159] Em uma mistura de 1-metil-1H-indazole-4-carbaldeído (180 mg, 1,12 mol) em THF (10 mL) foi adicionado NaBH4 (85 mg, 2,24 mmol) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 1 h, acidificada em pH 3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um sólido cru (191 mg), que foi usado para próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2:
DCM
HO'
Cl [00160] Em (1-metil-1H-indazol-4-il)metanol (191 mg) em DCM (5 mL) foi adicionado SOCl2 (2 mL) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 4 h e concentrada até a secura. O sólido cru foi suspenso em tolueno e concentrado até a secura. O processo foi repetido três vezes e secado sob vácuo para produzir um sólido quase branco (210 mg), que foi usado para próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3:
OH [00161] Uma mistura de 2-hidróxi-5-metoxibenzaldeído (170 mg,
1,12 mmol), 4-(clorometil)-1-metil-1H-indazol (1,12 mmol) e K2CO3
70/108 (618 mg, 4,48 mmol) foi refluxado em CH3CN (20 mL) durante 2 h. A mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM. O filtrado foi con centrado e purificado em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e MeOH como eluente para produzir 5-metóxi-2-((1-metil-1H-indazol-4il)metóxi)benzaldeído (215 mg, 81% para três etapas) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ = 10,39 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H) 7,36-7,64 (m, 2 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 5,58 (s, 2 H), 4,06 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H). LRMS (M+H+) m/z 297,1.
[00162] Exemplo 11. Preparação de 2-((1H-indazol-4-il)metóxi)-5metoxibenzaldeído
Etapa 1:
Figure BR112014016165B1_D0084
Figure BR112014016165B1_D0085
NaBH
THF
Figure BR112014016165B1_D0086
Boc
Figure BR112014016165B1_D0087
[00163] Em uma mistura de 4-(clorometil)-1H-indazol (1,0 g, 6,0 mol) em DCM (20 mL) foi adicionado (Boc)2O (1,96 g, 9,0 mmol) e
DMAP (dimetilamino piridina 67,2 mg, 0,6 mmol) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 1 h, concentrada e purificada em sílica gel para produzir terc-butil 4-(clorometil)-1H-indazol-1-carboxilato (1,4 g, 88%) como um um óleo incolor.
Etapa 2:
71/108
Figure BR112014016165B1_D0088
[00164] Uma mistura de 2-hidróxi-5-metoxibenzaldeído (46 mg, 0,3 mmol), terc-butil 4-(clorometil)-1H-indazol-1-carboxilato (80 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) em DMF (1,0 mL) foi aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura foi filtrada, e o sólid o foi lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir terc-butil 4-((2formil-4-metoxifenóxi)metil)-1H-indazol-1-carboxilato (88 mg, 77%) como um óleo incolor.
Etapa 3:
Figure BR112014016165B1_D0089
[00165] Em terc-butil 4-((2-formil-4-metoxifenóxi)metil)-1H-indazol1-carboxilato (88 mg, 0,23 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em rt durante 2 h e concentrada. O cru foi purificado em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 2-((1H-indazol-4-il)metóxi)-5metoxibenzaldeído (50 mg, 77%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 10,53 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H) 7,43 (t, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,08-7,15 (m, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H). LRMS (M+H+) m/z 283,1.
Exemplo 12. Preparação de 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)-1,3-di72/108 hidroisobenzofuran-1 -ol
Figure BR112014016165B1_D0090
Figure BR112014016165B1_D0091
Figure BR112014016165B1_D0092
Em uma solução de metil imidazo[1,2-a]piridina-8[00166] carboxilato (1,76 g, 10 mmol) em tolueno foi adicionado DIBAL (1M/THF, 20 ml) a -78°C gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, extinguida com MeOH (2 mL) e solução de NH4Cl saturada (50 mL) e aquecida até a rt. A mistura continuou agitando em rt durante 1 h e diluída com DCM (60 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (60 mL) duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel com 10% de MeOH/DCM para produzir imidazo[1,2-a]piridina-8carbaldeído (0,8g, 55%). LRMS (M+H+) m/z 147,1.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0093
MeOH (20 mL) foi adicionado fosfito de dietila (3,31 g, 24 mmol) a 0°C, seguido por adição de ácido 2-formilbenzoico (3,0 g, 20 mmol) em porções durante um período de 20 min. A mistura resultante foi aquecida até a rt e continuou agitando durante 2 h. Ácido metanossulfônico (2,69 g, 28 mmol, 1,4 equiv.) foi adicionado à mistura anterior durante um período de 30 min. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e
73/108 concentrada para remover a maior parte do MeOH. O resíduo foi dividido entre DCM (100 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir dimetil 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilfosfonato (4,6 g, 90%). LRMS (M+H+) m/z 257,1.
Etapa 3:
Figure BR112014016165B1_D0094
[00168] Em uma solução de dimetil 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilfosfonato (610 mg, 2,4 mmol), imidazo[1,2-
a]piridina-8-carbaldeído (350 mg, 2,4 mmol, 1 equiv.) em THF (5 mL) foi adicionado Et3N (0,33 mL 2,4 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 48 h. A precipitação foi filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para produzir 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetileno)isobenzofuran-1(3H)-ona (400 mg, 64%) como um sólido amarelo. A amostra crua pequena (~20 mg) foi purificada em RPHPLC com CH3CN e água como eluente para separar os isômeros E/Z (10 mg, 7 mg). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) forma Z: δ = 8,52 (d, 1 H), 7,95-7,91 (m, 2 H), 7,62-7,54 (m, 4 H), 7,52-7,48 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,04 (t, 1 H) Forma E: δ = 8,38 (d, 1 H), 8,15 (d, H), 8,05 (d, 1 H),
7,95 (d, 1 H), 7,90-7,84 (m, 2 H), 7,67 (t, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H). 7,05 (t, 1 H). LRMS (M+H+) m/z 263,1
Figure BR112014016165B1_D0095
Figure BR112014016165B1_D0096
74/108 [00169] Em uma solução de 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetileno)isobenzofuran-1(3H)-ona (180 mg, 0,69 mmol) em EtOAc (12 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (110 mg). A mistura foi agitada durante a noite sob um balão de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e purificado em sílica gel com 10% de MeOH/DCM como eluente para produzir 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetil)isobenzofuran-1(3H)-ona (140 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8,37 (d, 1H). 7,88 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,74-7,63 (m, 2 H), 7,60-7,53 (m, 2 H). 7,22 (d,1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,04 (dd, 1 H), 3,76
(dd, 1 H), 3,24 (dd , 1 H). ). LRMS (M+H+) m/z 265,1
Etapa 5:
o
OH
LiBHEt3 ífV O
DCM ' w
[00170] Em uma solução de 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-
ilmetil)isobenzofuran-1(3H)-ona (80 mg, 0,3 mmol) em DCM (6 mL) a 78°C, foi adicionado boroidreto de trietila de líti o (1M/THF, 0,3 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 min, diluída com DCM (\;10 mL) e extinguida com MeOH (1 mL) e HCl a 5% (2 mL). A mistura foi aquecida até a rt e agitada durante 1 h. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi purificado em RP-HPLC usando CH3CN e água como eluente para produzir 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8ilmetil)-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ol (20 mg, 25%). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 8,56 (t, 1 H), 8,97 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,45-7,32 (m, 5 H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,38-6,30 (m, 1 H), 5,84-5,80 (m, 0,5 H), 5,56 (dd, 0,5 H), 3,69 (t, 0,5 H), 3,65 (t, 0,5 H), 3,26 (dd, 0,5 H), 3,13 (dd, 0,5 H). LRMS (M+H+) m/z 267,1.
Exemplo 13. Preparação de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-2metoxiibenzaldeído.
75/108
Etapa 1:
OH
Figure BR112014016165B1_D0097
Figure BR112014016165B1_D0098
K2co3 DMF
Figure BR112014016165B1_D0099
0,2 mol) e bromometil período de /O [00171] Em uma mistura de 6-metoxifen-3-ol (25 g, K2CO3 (82,8 g, 0,6 mol) em DMF (250 mL) é adicionado metil éter (30 g, 0,24 mmol) lentamente em rt durante um
1h. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado em sílica gel com 25% de EtOAc/hexanos como eluente para produzir 2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzeno.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0100
Figure BR112014016165B1_D0101
[00172] Em uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzeno (20 g, 0,1 2 mol) em THF é adicionado di-isopropilamina (0,24 g, 2,4 mmol). A solução é resfriada a -40 °C, seguido por adição de MeLi (3M/THF, 72mL, 0,216 mol) lentamente. A mistura resultante é aquecida a 0 °C, agitada a 0 °C durante 3 h, resfriada ou tra vez até -40 °C e adicionado N-formilpiperidina (24 mL, 0,216 mol). Depois de agitar a 40 °C durante 2 h, a mistura é extinguida com uma s olução mista de HCl (37%, 120 mL) e THF (250 mL). A temperatura é, em seguida elevada para rt e diluída com água (200 mL) e EtOAc (200 mL). O pH da
76/108 mistura é ajustado em 8-9 com K2CO3 sólido e extraído com EtOAc (300 mL) duas vezes. A camada orgânica é combinada, secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado em sílica gel com 25%EtOAc/hexanos como eluente para produzir 2-metóxi-5(metoximetóxi)benzaldeído.
Etapa 3:
Figure BR112014016165B1_D0102
[00173] Em uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzaldeído (10 g, 0,05 mol) em THF (100 mL) foi adicionado HCl a 3 N (150 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 30 min, resfri ada em rt e diluída com água (100 mL). A mistura foi neutralizada em pH 7-8 e extraída com EtOAc (200 mL) três vezes. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído. Etapa 4:
Figure BR112014016165B1_D0103
[00174] Uma mistura de 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído (723,6 mg, 4,7 mmol), 8-(clorometil)-imidazol[1,2-ona] piridina (785 mg, 4,7 mmol) e K2CO3 (1,9 g, 14,1 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida em reator de micro-ondas a 125 °C durante 15 min. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (50-100% de EtOAc em hexanos) para produzir 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetóxi)-2metoxibenzaldeído.
[00175] Os compostos nos Exemplos 14-16 foram preparados de
77/108 acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 13.
Exemplo 14. Preparação de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetóxi)-5metoxibenzaldeído (Composto 5.) [00176] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,39 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 15. Preparação de 5-metóxi-2-(quinolin-5ilmetóxi)benzaldeído (Composto 10).
[00177] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 4,0, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,95 - 5,85 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Exemplo 16. Preparação de 5-metóxi-2-((8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2il)metóxi)benzaldeído (Composto 24).
[00178] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 3,3 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 6,8, 1,2 H 1H), 6,62 (t, J =
6.s Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Exemplo 17. Preparação de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto 43).
Figure BR112014016165B1_D0104
Figure BR112014016165B1_D0105
Figure BR112014016165B1_D0106
[00179] Uma mistura de 2,6-di-hidroxibenzaldeído (1,96 g, 14,2 mmol, 2 eq.) e Cs2CO3 (7,5 g, 21,3 mmol, 3 eq.) em DMF (180 mL) foi agitada em rt durante 30 min. A esta mistura foi adicionado cloridrato
78/108 de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1,93 g, 7,1 mmol, 1 eq.) em rt. A mistura continuou agitando em rt, O/N, foi filtrada, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 2-hidróxi-6-((2-(1isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (920 mg, 37%) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z
338,1
Exemplo 18. Preparação de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto 43).
Figure BR112014016165B1_D0107
Figure BR112014016165B1_D0108
Figure BR112014016165B1_D0109
[00180] Uma mistura de 2,6-di-hidroxibenzaldeído (1,58 g, 11,47 mmol, 2 eq.) e K2CO3 (2,4 g, 17,22 mmol, 3 eq.) em DMF (150 mL) foi agitada em rt durante 10 min. A esta mistura foi adicionado cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1,56 g, 5,74 mmol, 1 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h, filtrada, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1Hpirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (1,71 g, 88%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J
79/108 = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7
Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 338,1
Exemplo 19. Preparação de 5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)-2 metoxibenzaldeído.
Etapa 1:
Figure BR112014016165B1_D0110
Pd(PPh3)4
Zn(CN)2 DMF
Figure BR112014016165B1_D0111
mistura de 5-((2-bromopiridin-3-il)metóxi)-2[00181] Em uma metoxibenzaldeído (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv), Zn (CN)2 (71 mg,
0,62 mmol, 2,0 equiv), Pd(PPh3)4 (72 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv) em um tubo de micro-ondas de 5 mL é adicionado DMF (2 mL). A mistura é aquecida 15 min a 125 °C em um reator de micro-onda s. O sólido é filtrado, e o filtrado é concentrado até a secura. O cru foi purificado em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 3-((4-formil-6-metoxifen-3-ilóxi)metil)picolinonitrila.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0112
Figure BR112014016165B1_D0113
[00182] Em sal de cloridrato de TEA (123 mg, 0,89 mmol, 4 equiv.) e 3-((4-formil-6-metoxifen-3-ilóxi)metil)picolinonitrila (70 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) em clorobenzeno (5,0 mL) é adicionado NaN3 (48 mg, 0,89 mmol, 4 equiv.) em rt. A mistura é aquecida a 110 °C durante 2 h, resfriada em rt, e adicionado água (5,0 mL). O precipitado é filtrado e
80/108 lavado com EtOAc e água e secado sob alto vácuo para produzir 5-((2(2H-tetrazol-5-il)fen-3-il)metóxi)-2-metoxiisonicotinaldeído.
[00183] Os compostos nos Exemplos 20 e 21 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19.
Exemplo 20. Preparação de 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6hidroxibenzaldeído (Composto 44).
[00184] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 11,95 (s, 1H), 10,45 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,6 2 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H).
Exemplo 21. Preparação de 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)benzil)óxi)-6hidroxibenzaldeído (Composto 45).
[00185] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,77 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,7 3 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H).
[00186] Exemplo 22. Preparação de ácido 5-((4-formil-6-metoxifen-
3-ilóxi)metil)nicotínico.
Etapa 1:
Figure BR112014016165B1_D0114
Figure BR112014016165B1_D0115
[00187] Uma mistura de 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído (352 mg,
2,29 mmol, 1 eq.), cloridrato de metil 5-(clorometil)nicotinato (506 mg,
2,29 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (1,26 g, 9,16 mmol, 4 eq.) em DMF (8,0 mL) é aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura é res friada e adicionada em água (50 mL) gota a gota. O precipitado é filtrado, lavado com água e secado para produzir metil 5-((4-formil-6-metoxifen-3
81/108 ilóxi)metil)nicotinato.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0116
Figure BR112014016165B1_D0117
[00188] Em 5-((4-formil-6-metoxifen-3-ilóxi)metil)nicotinato (96 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) em uma mistura de MeOH/THF (1/3, 8,0 mL) é adicionado NaOH (3 N, 1,7 mL, 5,1 mmol, 16 eq.). A mistura é agitada em rt durante 2 h, acidificada em pH 3, extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3ilóxi)metil)nicotínico.
[00189] Os compostos nos Exemplos 23-25 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 22.
Exemplo 23. Preparação de metil 4-((2-formilfenóxi)metil)benzoato (Composto 46).
[00190] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 3H), 7,00 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Exemplo 24. Preparação de ácido 4-((2-formilfenóxi)metil)benzoico (Composto 47).
[00191] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2
Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 7,0 1 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).
Exemplo 25. Preparação de metil 3-((2-formilfenóxi)metil)benzoato (Composto 48).
82/108 [00192] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),
8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 14,4, 7,9 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Exemplo 26. Preparação de 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído.
Etapa 1:
Figure BR112014016165B1_D0118
[00193] Em uma solução de 6-metoxifen-3-ol (20 g, 0,16 mol, 1 eq.) em DMF (200 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral; 9,6 g, 0,24 mol, 1,5 eq.) a 0-5 °C em porções. Na conclusão da adição, a mistura continuou agitando a 0-5 °C durante 15 min, foi adicionado clorometil metil éter (15,5 g, 0,19 mol, 1,2 eq.), agitada a 0-5 °C durante outros 20 min e extinguida com solução de NH4Cl (sat.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas em sílica gel usando 25% de EtOAc/hexanos como eluente para produzir 2-metóxi-5(metoximetóxi)benzeno (24,1 g, 89,3%) como um óleo incolor.
Etapa 2:
[00194]
Figure BR112014016165B1_D0119
Figure BR112014016165B1_D0120
Em uma mistura de 2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzeno (30 g, 0,178 mol, 1 eq.) e di-isopropilamina (507 uL, 3,6 mmol, 0,02 eq.) em THF (500 mL) foi adicionado metillítio (1,6 M/THF, 200 mL, 0,32 mol, 1,8 eq.) a -40 °C. Na conclusão da adição, a m istura foi aquecida a 0 °C, continuada agitar a 0 °C durante 3 h, resfr iada outra vez até 83/108 °C e adicionado DMF (24,7 mL, 0,32 mol, 1,8 eq.) lentamente. A mistura foi em seguida agitada a -40 °C durante 1 h, extinguida com uma mistura de HCl (12 N, 120 mL) e THF (280 mL), aquecida em rt, e adicionado água (200 mL). O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com K2CO3 sólido. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir 2-metóxi-5(metoximetóxi)benzaldeído (33,5 g, 95,7%) como um sólido marrom, que foi usado para próxima etapa sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) 7,90 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H). LRMS (M+H+) m/z 198,1
Etapa 3:
Figure BR112014016165B1_D0121
[00195] Em uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzaldeído (33,5 g, 0,17 mol, 1 eq.) em THF (150 mL) foi adicionado HCl (3 N, 250 mL, 4,4 eq.). A reação foi agitada a 50 °C durante 1 h, resfriada em rt e diluída com água (500 mL). A mistura foi neutralizada em pH 7-8 com K2CO3 sólido. O sólido amarelo pálido foi coletado, lavado com água e secado para produzir 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído (17,9 g, 74,6%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz; DMSO) δ = 10,31 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H). LRMS (M+H+) m/z 154,0.
Exemplo 27. Preparação de 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)-2-metoxibenzaldeído (Composto 150).
Etapa 1:
84/108
Figure BR112014016165B1_D0122
ο
Figure BR112014016165B1_D0123
[00196] Em uma solução de ácido 2-bromonicotínico (4,0 g, 20 mmol) e trietilamina (3,34 mL, 24 mmol, 1,2 eq.) em THF (100 mL) foi adicionado cloroformiato de /-butila (3,12 mL, 24 mmol, 1,2 eq.) aOO. A mistura foi agitada a 0 Ό durante 10 min e filtrada. A este filtrado foi adicionada uma suspensão de NaBH4 (1,52 g, 40 mmol, 2 eq.) em água (1,0 mL) a 0 Ό. A mistura foi agitada durante 30 min, água adicionada (3 mL), continuou agitando durante 2 h e concentrada até a secura. O cru foi purificado em sílica gel usando uma mistura de acetato de
etila e hexanos como eluente para produzir (2-bromopiridin-3-
il)metanol (3,4 g, 90%) como um sólido branco. LRMS (M+H+) m/z
188,0.
Etapa 2
N II imidazol N II
TBSCI Br·^
ΌΗ OTBS
[00197] Em uma mistura de (2-bromopiridin-3-il)metanol (20,0 g, 106,4 mmol, 1 eq.) e imidazol (14,5 g, 212,8 mmol, 2 eq.) em DMF (50,0 mL) foi adicionado TBSCI (19,2 g, 150,7 mmol, 1,2 eq.) em rt. A mistura foi agitada em rt durante 1 h e diluída com uma mistura de água (100 mL) e EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NH4CI (sat.) e salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada em sílica gel usando 10% de EtOAc/hexanos como eluente para produzir 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridina (30,1 g, 94%) como um óleo incolor. LRMS (M+H+) m/z 302,0.
85/108
Figure BR112014016165B1_D0124
Figure BR112014016165B1_D0125
Etapa 3 [00198] Uma mistura de 2-bromo-3-((tercbutildimetilsililóxi)metil)piridina (30,1 g, 100,0 mmol, 1 eq.) e Zn(CN)2 (23,5 g, 200,0 mmol, 2,0 eq.) em DMF (100,0 mL) foi purgado com N2 durante 5 min e adicionado Pd(PPh3)4 (5,78 g, 5,0 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 2 h sob N 2, resfriada, filtrada, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 3-((tercbutildimetilsililóxi)metil)picolinonitrila (20,4 g, 82%) como um óleo incolor. LRMS (M+H+) m/z 249,1.
Etapa 4:
Figure BR112014016165B1_D0126
MeMgBr
THF
Figure BR112014016165B1_D0127
[00199] Brometo de metilmagnésio (3M/éter, 41,0 mL, 123,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-((tercbutildimetilsililóxi)metil)picolinonitrila (20,4 g, 82,25 mmol) em THF (100,0 mL) a -78 °C. A mistura reacional foi aqueci da em rt, extinguida com solução de ácido cítrico aquosa e extraída com EtOAc (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 (sat) e salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc/hexanos como eluente para produzir 1-(3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-2il)etanona (12,9 g, 59%) como um óleo incolor. LRMS (M+H+) m/z
266,2.
86/108
Figure BR112014016165B1_D0128
Figure BR112014016165B1_D0129
OTBS
Etapa 5:
N DMF.DMA
OTBS [00200] 1 -(3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-2-il)etanona (10,8 g, 40,75 mmol) em dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (15,0 mL) foi aquecido em refluxo durante 3 dias. A mistura foi concentrada e usada para próxima etapa sem outra purificação. LRMS (M+H+) m/z 321,1.
Etapa 6:
Figure BR112014016165B1_D0130
ΌΗ [00201] Em (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-2-il)-3(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (1,03 g cru, 3,22 mmol, 1 eq.) em EtOH (10 mL) foi adicionado cloridrato de isopropilidrazina (430 mg, 3,86 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h, resfriada, adicionado HCl (6 N, 0,5 mL) e agitada O/N. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (80 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas em sílica gel usando EtOAc como eluente para produzir (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (500 mg, 71%) e (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol (55 mg, 25%) como óleos amarelos pálidos. Dados para 2-(1-isopropil-1Hpirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H),
87/108
4,55 (sep, J = 6,6 Hz 1H), 1,98-2,05 (br, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218,1 Dados para (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3il)piridin-5-il)metanol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (dd, J = 4,8,
1.6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,58 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J =
6.7 Hz, 1H). LRMS (M+H+) m/z 218,1.
Etapa 7:
Figure BR112014016165B1_D0131
Figure BR112014016165B1_D0132
HCl [00202] Em (2-(1-iospropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2,58 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado SOCl2 (3,0 mL) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 4 h e concentrada até a secura. O sólido cru foi suspenso em tolueno e concentrado até a secura. O processo foi repetido três vezes e secado sob vácuo para produzir cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (700 mg) como um sólido quase branco, que foi usado para próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 8:
Figure BR112014016165B1_D0133
[00203] Uma mistura de 5-hidróxi-2-metoxibenzaldeído (395 mg, 2,58 mmol, 1 eq.), cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol5-il)piridina (700 mg, 2,58 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (1,4 g, 10,32 mmol, 4 eq.) em DMF (10,0 mL) foi aquecida a 70 °C durante 2 h. A mistura foi
88/108 resfriada, filtrada, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 5-((2-(1isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)-2-metoxibenzaldeído (590 mg, 65%) como um sólido quase branco.
Figure BR112014016165B1_D0134
HCI
Figure BR112014016165B1_D0135
Figure BR112014016165B1_D0136
[00204] 5-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)-2 metoxibenzaldeído (980 mg, 2,78 mmol, 1 eq.) em solução de HCl (6 N, 9,2 mL, 20 eq.) foi congelado a -78 °C. A mistura foi liofilizada O/N para produzir 5-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)-2 metoxibenzaldeído como um sólido amarelo.
Exemplo 28. Preparação de 2-bromo-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto 49).
[00205] O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 27.
[00206] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,46 (s, 2H), 8,77 (d, J = 4,6
Hz, 2H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,11 (s, 4H), 4,67 (sep, J = 6,6 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 11H).
Exemplo 29. Preparação de 2-hidróxi-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1Hpirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto 50).
Etapa 1:
89/108
Figure BR112014016165B1_D0137
70% em peso em água
HCl (12 N)
Figure BR112014016165B1_D0138
[00207] Em (3,3,3-trifluoroetil)hidrazina (25 g, 50% em peso em água, 153,5 mmol, 1 eq.) em um frasco de RB (250 mL) foi adicionado HCl (12 N, 25,6 mL, 307,0 mmol, 2 eq.). A mistura foi concentrada para produzir dicloridrato de (3,3,3-trifluoroetil)hidrazina (1,07 g) como um sólido amarelo. LRMS (M+H) m/z 129,1.
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0139
Figure BR112014016165B1_D0140
[00208] Em (E)-1 -(3-((terc-buti Id i meti Isi I i lóxi)meti I) pi rid i η-2-i l)-3(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (cru acima, 5,91 g, 18,44 mmol, 1 eq.) em EtOH (20 mL) foi adicionado dicloridrato de (3,3,3trifluoroetil)hidrazina (4,13 g, cru acima, 22,13 mmol, 1,2 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 1 h, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2-(1 (3,3,3-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridina (5,90 g; 86% para 2 etapas). LRMS (M+H+) m/z 372,2.
Etapa 3:
90/108
Figure BR112014016165B1_D0141
Figure BR112014016165B1_D0142
HCl
MeOH [00209] Em 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2-(1-(3,3,3-trifluoroetil)1H-pirazol-5-il)piridina (5,91 g, 15,93 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado HCl (4 N, 8,0 mL). A mistura foi agitada em rt durante 1 h, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir (2-(1-(3,3,3trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (4,1 g, rendimento quantitativo) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (dd, J =
4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,09 (q, J =
8,6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,76 (s, 1H). LRMS (M+H+) m/z 272,1
Etapa 4:
Figure BR112014016165B1_D0143
Figure BR112014016165B1_D0144
HCl [00210] Em (2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metanol (408 mg, 1,59 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado SOCl2 (1,5 mL) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 4 h e concentrada até a secura. O sólido cru foi suspenso em tolueno e concentrado até a secura. O processo foi repetido três vezes e secado sob vácuo para produzir cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)
91/108
1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) como um sólido quase branco, que foi usado para próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5:
OH [00211] Uma mistura de 2,6-di-hidroxibenzaldeído (438 mg, 11,47 mmol, 2 eq.) e K2CO3 (2,4 g, 17,22 mmol, 3 eq.) em DMF (150 mL) foi agitada em rt durante 10 min. A esta mistura foi adicionado cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il)piridina (498 mg, 1,59 mmol, 1 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h, filtrada, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 2-hidróxi-6-((2-(1(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (338,4 mg, 56%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,99 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,30 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H). LRMS (M+H+) m/z 378,1 Exemplo 30. Preparação de 2-hidróxi-6-((2-(1-(3!3,3-trifluoropropil)-1Hpirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto 51).
Etapa 1:
[00212] Em uma mistura de benzilidrazinacarboxilato (5,0 g, 30,3 mmol, 1 eq.) e DIEA (15,0 mL, 90,9 mmol, 3 eq.) em DMF (20 mL) foi
92/108 adicionado brometo de 3,3,3-trifluoropropila (10,7 g 60,6 mmol, 2 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 h, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir benzil 2-(3,3,3-trifluoropropil)hidrazinacarboxilato (4,2 g; 53%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,17 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,00 (dd, J =
12,2, 7,1 Hz, 2H), 2,17 (qt, J = 10,8, 7,3 Hz, 2H). LRMS (M+H+) m/z
263,1
Etapa 2:
Figure BR112014016165B1_D0145
Pd/C
EtOH, HCl (12 N)
Figure BR112014016165B1_D0146
HCl HCl [00213] Em benzil 2-(3,3,3-trifluoropropil)hidrazinacarboxilato (1,7 g, 6,49 mmol, 1 eq.) em uma mistura de EtOH (30 mL) foram adicionados Pd/C (1,0 g) e HCl (12 N, 2,0 mL). A mistura foi carregada com H2 (4,22 kg/cm2), agitada em rt durante 1 h, filtrada e concentrada para produzir dicloridrato de (3,3,3-trifluoropropil)hidrazina (1,07 g) como um sólido amarelo. LRMS (M+H) m/z 129,1.
Etapa 3:
Figure BR112014016165B1_D0147
Figure BR112014016165B1_D0148
[00214] Em (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-2-il)-3 (dimetilamino)prop-2-en-1-ona (cru acima, 1,73 g, 5,41 mmol, 1 eq.)
93/108 em EtOH (10 mL) foi adicionado dicloridrato de (3,3,3trifluoropropil)hidrazina (1,30 g, cru acima, 6,49 mmol, 1,2 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 h, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2-(1(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g; 76% para 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,96 7,88 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 0,85 (s, 8H), -0,00 (s, 5H). LRMS (M+H+) m/z 386,2.
Etapa 4:
Figure BR112014016165B1_D0149
HCl
MeOH
Figure BR112014016165B1_D0150
[00215] Em 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2-(1-(3,3,3trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado HCl (4 N, 4,0 mL). A mistura foi agitada em rt durante 1 h, concentrada e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir (2-(1(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1,1 g, 99%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,51 94/108
4,43 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,70 (s, 1H). LRMS (M+H+) m/z
272,1.
Etapa 5:
HCl [00216] Em (2-(1-(2,2,2-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metanol (140 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado SOCl2 (2,0 mL) em rt. A mistura reacional foi agitada em rt durante 4 h e concentrada até a secura. O sólido cru foi suspenso em tolueno e concentrado até a secura. O processo foi repetido três vezes e secado sob vácuo para produzir cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) como um sólido quase branco, que foi usado para próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 6:
OH
OH [00217] Uma mistura de 2,6-di-hidroxibenzaldeído (144 mg, 1,04 mmol, 2 eq.) e K2CO3 (214 mg, 1,56 mmol, 3 eq.) em DMF (20 mL) foi agitada em rt durante 10 min. A esta mistura foi adicionado cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-il)piridina (168 mg, 0,52 mmol, 1 eq.) em rt. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h, filtrada e concentrada em RP-HPLC (Gemini 21,2 x 150 mm) usando uma mistura de CH3CN e água como eluente para produzir 2hidróxi-6-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído (53,5 mg, 26%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,98 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz,
95/108
1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 2H), 3,02 - 2,72 (m, 2H). LRMS (M+H+) m/z 392,1.
Exemplo 31. Preparação de Derivados de Benzaldeído.
[00218] Os compostos 52-55 foram preparados de acordo com os métodos descritos acima.
[00219] 2-Fluoro-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído (Composto 52). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 10,0,
8.6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H).
[00220] 2-Fluoro-6-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-
3- il)metóxi)benzaldeído (Composto 53). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,50 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 10,0,
8.7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,59 - 4,51 (m, 2H), 2,96 - 2,76 (m, 2H).
[00221] 2-Fluoro-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3il)metóxi)benzaldeído (Composto 54). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 10,0,
8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,56 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 32 Preparação de ácido 1-(2-formil-3-hidroxifenetil)piperidina-
4- carboxílico (Composto 55).
96/108
Figure BR112014016165B1_D0151
Figure BR112014016165B1_D0152
Figure BR112014016165B1_D0153
[00222] Em uma solução de 2-bromo-6-hidroxibenzaldeído (3,8 g, 18,91 mmol, 1 eq.) em uma mistura de THF e MeOH (4/1, 25 mL) foi adicionado NaBH4 (1,4 g, 37,81 mmol, 1,5 eq.) em rt em porções. Na conclusão da adição, a mistura continuou agitando em rt durante 30 min. A mistura foi extinguida com HCI (4 N) e extraída com EtOAC duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada em sílica gel usando 25% de EtOAc/hexanos como eluente para produzir 3-bromo-2-(hidroximetil)fenol (2,3 g, 60%) como um óleo incolor.
Figure BR112014016165B1_D0154
Figure BR112014016165B1_D0155
[00223] Em 3-bromo-2-(hidroximetil)fenol (2,3 g, 11,3 mmol, 1 eq.) em acetona (20,0 mL) foram adicionados 2,2-dimetoxipropano (6,0 mL), PTSA (215 mg, 1,13 mmol, 0,1 eq.) e Na2SO4 (5,0 g). A mistura foi aquecida a 40 Ό O/N, resfriada em rt e diluída com EtOAc.
[00224] A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3(sat) e salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos para produzir 5-bromo-2,2dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxina (2,1 g, 76%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,13 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0
97/108
Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 1,56 (s, 6H).
Figure BR112014016165B1_D0156
Pd2(dba)3/Q-Phos
ZnCI(CH2CO2tBu) (0.5M/éter)
Figure BR112014016165B1_D0157
[00225] Em uma mistura de 5-bromo-2,2-dimetil-4Hbenzo[d][1,3]dioxina (2,1 g, 8,64 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3 (400 mg, 0,43 mmol, 0,05 eq.), Q-Phos (460 mg, 0,65 mmol, 0,075 mmol) em THF (100 mL) purgada com N2 durante 10 min foi adicionado ZnCI(CH2CO2 fBu) (0,5 M/éter, 35 mL, 17,38 mmol, 2 eq.). A mistura foi aquecida a 50 Ό durante 16 h, resfriada em rt, adi cionado solução de NH4CI(sat) e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, concentrada e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos para produzir terc-butil 2-(2,2-dimetil-4Hbenzo[d][1,3]dioxin-5-il)acetato (2,6 g, 80% puro, 87%) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).
Figure BR112014016165B1_D0158
Figure BR112014016165B1_D0159
[00226] Em uma solução de terc-butil 2-(2,2-dimetil-4Hbenzo[d][1,3]dioxin-5-il)acetato (2,6 g, 80% puro 9,34 mmol, 1 eq.) em THF (20 mL) foram adicionados LiBH4 (7,0 mL, 14,01 mmol, 1,5 eq.) e MeOH (1,0 mL) em rt. A mistura foi agitada em rt durante 30 min, adicionado MeOH (20 mL), concentrada até a secura, adicionados MeOH (20 mL) e sílica gel e concentrada até a secura novamente. A mistura foi diretamente carregada em sílica gel para purificação usando uma
98/108 mistura de EtOAc e hexanos como eluente para produzir 2-(2,2dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-il)etanol (1,1 g, 71%) como um óleo marrom pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,99 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
Figure BR112014016165B1_D0160
Figure BR112014016165B1_D0161
MsCl, TEA
THF
Figure BR112014016165B1_D0162
[00227] Em uma solução de 2-(2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5il)etanol (400 mg, 1,92 mmol, 1 eq.) em THF (20 mL) foram adicionados MsCl (438 mg, 3,84 mmol, 2,0 eq.) e TEA (0,8 mL, 5,76 mmol, 3,0 eq.) em rt. A mistura foi agitada em rt durante 1 h e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 2-(2,2-dimetil-4Hbenzo[d][1,3]dioxin-5-il)etil metanossulfonato (400 mg, cru) como um óleo marrom pálido, que foi usado para próxima etapa sem purificação.
Figure BR112014016165B1_D0163
Figure BR112014016165B1_D0164
[00228] Em 2-(2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-il)etil metanossulfonato (176 mg, 0,59 mmol, cru acima, 1 eq.) em DMF (1,0 mL) foi adicionado etil piperidina-4-carboxilato (186 mg, 1,18 mmol, 2,0 eq.) em rt. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h, resfriada em rt e purificada em RP-HPLC (Gemini 21,2 mm x 150 mm) usando uma mistura de CH3CN e água (HCOOH a 0,1%) como eluente para produzir etil 199/108 (2-(2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-il)etil)piperidina-4-carboxilato (100 mg, 49% para duas etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,79 (m, 4H), 2,76 (s, 1H), 2,66 - 2,48 (m, 1H), 2,23 - 1,99 (m, 4H), 1,55 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LRMS (M+H+) m/z 348,1.
Figure BR112014016165B1_D0165
HCl/THF etil
Figure BR112014016165B1_D0166
[00229] Em
1-(2-(2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-5il)etil)piperidina-4-carboxilato (100 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) em THF (10 mL) foram adicionados HCl (6 N, 10 gotas) e água (1,0 mL) em rt. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h, resfriada e basificada com solução de NaHCO3(sat.). A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi introduzido em THF (10 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir etil 1-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)fenetil)piperidina-4carboxilato (85 mg, cru) como um óleo marrom pálido, que foi usado para próxima etapa sem purificação. LRMS (M+H+) m/z 308,1.
Figure BR112014016165B1_D0167
MnO2
THF
Figure BR112014016165B1_D0168
[00230] Em etil 1-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)fenetil)piperidina-4 carboxilato (85 mg, cru acima) em THF (20,0 mL) foi adicionado MnO2 (500 mg, 5,75 mmol) em rt. A mistura foi agitada em rt durante 1 h, fil100/108 trada e concentrada para produzir etil 1-(2-formil-3hidroxifenetil)piperidina-4-carboxilato (80 mg, cru) como um sólido marrom pálido, que foi usado para próxima etapa com purificação. LRMS (M+H+) m/z 306,1.
Figure BR112014016165B1_D0169
NaOH (3N)
THF
Figure BR112014016165B1_D0170
[00231] Em etil 1-(2-formil-3-hidroxifenetil)piperidina-4-carboxilato (80 mg, cru acima) em THF (5,0 mL) foi adicionado NaOH (3 N, 1,0 mL). A mistura foi agitada em rt durante 2 h e acidificada em pH 3-4 usando HCl (2 N). A mistura foi concentrada e purificada em RP-HPLC (Gemini 21,2 mm x 150 mm) usando uma mistura de CH3CN e água (HCOOH a 0,1%) como eluente para produzir ácido 1-(2-formil-3hidroxifenetil)piperidina-4-carboxílico (40 mg, 29% para três etapas) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,26 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 8,7, 6,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 4H), 2,50 - 2,36 (m, 2H), 2,03 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 3H), 1,69 - 1,49 (m, 2H). LRMS (M+H+) m/z 278,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,1 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 6,75(dd, J = Hz, 1H), 6,05 (d, J = Hz, 1H), 5,6 (d, J = Hz, 1H),
2,7 (m, 4H), 2,3 (m, 2H),1,85 (m, 2H),1,7 (m, 3H),1,5 (m, 2H).
TESTE IN VITRO
Exemplo 33. Modulação de afinidade de Oxigênio de Hemoglobina por Compostos de Benzaldeído Substituídos - Procedimento do Ensaio.
[00232] As curvas de equilíbrio de oxigênio (OEC) em Hemoglobina purificada S (HbS) foram medidas pela alteração em p50, a pressão parcial do oxigênio em que os sítios de ligação de heme na amostra de HbS são 50% saturados com oxigênio. HbS foi purificada por um pro
101/108 cedimento modificado (Antonini e Brunori, 1971; Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands; North Holland Publishing Company; Amsterdam, London) do sangue obtido de pacientes com célula falciforme homozigota pelo Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) com aprovação de Institutional Review Board. Curvas de equilíbrio de oxigênio foram realizadas com um analisador HEMOX, (TCS Scientific, New Hope, PA). Quinhentos pL de 250 μΜ de HbS purificada foram diluídos em
4,5 mL de tampão HEMOX (30 mM de TES, 130 mM de NaCl, 5 mM de KCl, pH = 7,4) resultando em uma concentração de hemoglobina de 25 μM. Os compostos foram adicionados às concentrações desejadas finais. A mistura foi incubada durante 45 min a 37 °C, e em seguida transferida para a câmara de amostra Hemox. As amostras foram saturadas com oxigênio estimulando-se com ar comprimido por 10 minutos. As amostras foram em seguida estimuladas com nitrogênio puro e a absorvência de desóxi-Hb foi registrada como uma função da solução pO2. Os dados de equilíbrio de oxigênio foram em seguida ajustados ao Modelo de Hill para obter os valores para p50. As curvas de desoxigenação igualmente para a HbS sozinha (controle) e HbS na presença do composto foram coletadas com o software TCS. O p50 para Hbs purificada foi tipicamente 13,8 + 1,6. Os valores de delta p50 foram obtidos do valor de p50 para controle menos o valor de p50 para HbS tratada com composto dividido pelo valor de p50 para o controle. Um valor de delta p50 positivo corresponde a uma curva trocada à esquerda e um valor de p50 mais baixo em relação ao controle, indicando que os compostos agem para modular a HbS para aumentar sua afinidade para oxigênio.
Exemplo 34. Modulação de afinidade de Oxigênio de Hemoglobina por Compostos de Benzaldeído Substituídos - Resultados do Ensaio. [00233] Os compostos da Tabela 1 que foram testados no ensaio
102/108 acima foram todos constatados ter valores de delta p50 positivos. O % de delta p50 é calculado a partir de [[p50(HbS) - p50(HbS tratada com composto)]/p50(HbS)] X 100. A Tabela 2 abaixo alista o % dos valores de delta p50 onde + indica um delta p50% dentre 0 e 29 e ++ indica um delta p50% de 30 ou maior. A menos que de outra maneira notado, os compostos na Tabela 2 foram testados em 30 μΜ.
Tabela 2. Delta p50
Composto Delta p50
1 ++
2 +
3 + (100 μΜ)
4 +
5 ++
6 + (100 μΜ)
7 ++
8 +
9 +
10 ++
11 +
12 + (100 μΜ)
13 +
14 +
15 + (100 μΜ)
16 +
21 + (100 μΜ)
23 ++
24 ++
25 ++
33 + (100 μΜ)
34 +
35 +
37 +
38 ++ (100 μΜ)
39 + (100 μΜ)
40 +
41
42
43
44
45
103/108
Exemplo 35. Ensaio de Polimerização.
[00234] Ensaios de polimerização são realizados in vitro usando HBS purificada trocado em 1,8 M de tampão de fosfato de potássio em pH 7,4. Usando um protocolo ligeiramente modificado (Antonini e Brunori, 1971), HbS é purificada pelo CRO VIRUSYS, de sangue obtido de pacientes com célula falciforme homozigota pelo Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) com aprovação de Institutional Review Board. Os compostos são preparados em 100% de DMSO e uma quantidade desejada é adicionada a 50 μΜ de HBS purificada em uma concentração de DMSO final de 0,3%. A concentração de fosfato de potássio final é ajustada a 1,8 M usando uma combinação de 2,5 M de solução de matéria-prima de fosfato de potássio e água em pH 7,4. A mistura reacional é incubada durante uma hora a 37 °C, e em seguida transferida em uma p laca de 24 cavidades para desoxigenação em uma caixa de luva contendo 99,5% de nitrogênio e 0,5% de oxigênio. A placa de 24 cavidades não é coberta e incubada a 4 °C em um refrigerador de placa dentro da caixa de luva durante uma hora e meia. Cinquenta μΐ da mistura reacional são transferidos em uma placa de 96 cavidades, e a absorvência em 700 nm é medido a cada minuto durante uma hora a 37 °C em uma leitora de placa localizado dentro da caixa de luva. Uma plotagem da absorvência em relação ao tempo é ajustada usanda um ajustamento sigmoidal de Boltzman, e o tempo de retardo (de zero para tempo em quase Vmáx) é medido. Para comparar e classificar os compostos, tempos de retardo são expressos como o percentual do retardo (% de DT) que é definido como a diferença em tempos de retardo por HBS/composto e HBS sozinha multiplicado por 100 e dividido pelo tempo de retardo para HBS sozinha.
[00235] Os compostos alistados abaixo foram testados no ensaio de polimerização. Faixas de atividade são definidas pelo número dos
104/108 símbolos de cruz (t) indicados. t denota atividade > 40% porém < 80%; tt denota atividade > 80% porém < 120%; ttt denota atividade > 120% porém < 140%; fttt denota atividade > 160%.
Composto % de delta Retardo
42 tt
43 tt
44 t
45 tt
46 t
47 tt
48 t
49 t
Exemplo 36. Ensaio de R/T [00236] Um ensaio de transição de relaxado-para-tenso (ensaio de R/T) foi usado para determinar a capacidade dos compostos de benzaldeído substituídos manterem o estado relaxado (R) de alta afinidade de oxigênio de hemoglobina sob condições desoxigenadas. Esta capacidade pode ser expressa como um valor delta R (isto é, a alteração no período de tempo do estado R depois que a hemoglobina é tratada com um composto, em comparação ao período sem tratamento com o comound). Delta R é o % R para permanecer depois do tratamento dos compostos em comparação ao sem tratamento (por exemplo, se R% sem tratamento é 8% enquanto que com tratamento com um composto alvo é 48% de R em 30 μΜ, em seguida %R é 40% para aquele composto.
[00237] Uma mistura de HbS/A foi purificada a partir do sangue obtido de pacientes com célula falciforme homozigota pelo Hemoglobinopaty Center em Childreris Hospital Oakland Research Institute (CHORI) com aprovação de Institutional Review Board. HbS/A (em uma concentração final de 3 μΜ) foi incubada durante 1 hr a 37°C na presença ou ausência de compostos em 50 μΜ de tampão de fosfato de
105/108 potássio, pH=7,4 e 30 μΜ de 2,3 difosfoglicerato (DPG) em placas de 96 cavidades em um volume final de de 160 μΚ Os compostos foram adicionados em concentrações diferentes (concentrações finais de 3 μΜ a 100 μΜ). As placas foram revestidas com uma película de Mylar. Depois que a incubação foi concluída, a cobertura de Mylar foi removida, e as placas foram colocadas em uma leitora de placa Spectrostar Nano previamente aquecida a 37°C. Cinco minutos dep ois, N2 (taxa de fluxo = 20 L/min) foi circulado pelo espectrofotômetro. Medidas espectroscópicas (300 nm a 700 nm) foram tiradas a cada 5 min durante 2 horas. A análise dos dados foi realizada usando regressão linear a partir dos dados recobrados para todos os comprimentos de onda.
[00238] A tabela 4 abaixo alista os valores de delta R onde + indica um delta R dentre 0 e 30, ++ indica um delta R dentre 30 e 50, e +++ indica um delta R de 50 ou maior. A menos que de outra maneira notado, os compostos na Tabela 2 foram testados em 9 μΜ.
Tabela 3. delta R
Composto delta R (%)
5 ++
10 ++
24 +
25 ++
41 +
42 +++ (30 μπ)
43 +++ (30 μm)
44 +++
45 +++
106/108
Exemplo 37. Ensaio de Sangue Total [00239] Curvas de Equilíbrio de Oxigênio (OEC) de sangue total antes e depois do tratamento com concentrações diferentes de compostos de benzaldeído substituídos foram realizadas como segue usando um analisador HEMOX (TCS Scientific, New Hope, PA). Amostras de sangue de pacientes com célula falciforme homozigota foram obtidas pelo Hemoglobinopathy Center em Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) com aprovação de Institutional Review Board. O hematócrito foi ajustado a 20% usando o plasma autólogo e as amostras de sangue foram incubadas durante 1 hora a 37 °C na ausência ou presença de compostos. 100 pl destas amostras foram adicionados em 5 mL de tampão de Hemox (30 mM de TES, 130 mM de NaCl, 5 mM de KCl, pH = 7,4) a 37 °C, e em seguida transferidos para uma câmara de amostra Hemox. As amostras foram saturadas com oxigênio estimulando-se com ar comprimido durante 10 minutos. As amostras foram em seguida estimuladas com nitrogênio puro, e as absorvências respectivas de óxi- e desóxi-Hb são registradas como uma função de solução pO2. Os dados de equilíbrio de oxigênio foram em seguida ajustados ao Modelo de Hill para obter os valores para p50. As curvas de desoxigenação igualmente para o sangue total apenas (controle) e sangue total na presença do composto foram coletadas com o software TCS.
[00240] A Tabela 5 abaixo alista os valores de delta p50% onde + indica um delta p50% dentre 0 e 29, ++ indica um delta p50% dentre 30 e 50, e +++ indica um delta p50% de 50 ou maior. Os compostos na Tabela 2 foram testados em 1000 pM. Um valor de delta p50 positivo corresponde a uma curva trocada à esquerda e um valor de p50 mais baixo em relação controle, indicando que o composto age para modular a HbS para aumentar sua afinidade por oxigênio.
Tabela 4. Valores de delta p50% para Ensaio de Sangue Total
107/108
Composto delta p50%
42 +
43 +++
44 +
45 +
Exemplo 38. Estudo Farmacocinético do Composto 43 (sal de HCl)
I.V. ESTUDO [00241] Ratos Sprague Dawley foram tratados com 7,8 mg/Kg do Composto 43 dissolvidos em 10% de DMA:50% de PEG:16%aprox. de vitron. Em pontos de tempo especificado, 10 uL de sangue total/plasma foram removidos de ratos e tratados com 490ul de tampão em pH 3 + 500 uL de ACN/IS, em seguida agitados durante 1 hora, centrifugados durante 10 minutos em 57 rpm a 4oC. O sobrenadante foi transferido para uma placa de filtro e centrifugado em 2000 rpm durante 1 minuto a 4oC. As amostras foram em seguida analisadas por LC-MS/MS monitorando o aldeído de origem. As concentrações no sangue e plasma são mostradas na Tabela 5. Parâmetros P/K fundamentais são mostrados na Tabela 6.
Tabela 5
Composto 43 7,8mpk IV em rato
conc. de sangue (uM) Conc. de plasma (uM)
tempo (min) A B C A B C
0 BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ
5 259 246 281 7,56 8,68 7,44
15 287 341 285 8,38 8,42 7,16
30 283 333 292 nenhuma amostra 8,66 7,1
60 256 203 285 6,12 7,52 7,22
120 263 274 280 3,92 6,02 5,22
240 248 225 259 3,72 5,24 5,88
480 118 136 22,9 2,06 2,66 3,15
1440 81,1 85 70,8 1,07 1,38 1,51
108/108
Tabela 6
Composto 43 7,8mpk IV em rato
Sangue Plasma
t1/2 beta min 749,0 619,1
CL ml/min/kg 0,08 4,45
Vss L/kg 0,09 4,11
AUClast min*umol/L 215846,3 4114,8
ESTUDO ORAL [00242] Ratos SD foram tratados por gavagem com 44 mg/kg e 100 mg/kg dissolvidos em 10% de DMA:90% de PEG. Em pontos de tempo especificados, sangue foi retirado e preparado como descrito acima no Estudo IV. Parâmetros fundamentais são mostrados na Tabela 7.
Tabela 7
Composto 43 :2 PO em ratos
Sangue Plasma
relação relação
dose mg/kg 44 100 2,27 44 100 2,27
Tmáx min 320,00 720,00 200,00 680,00
Cmáx umol/L 381,33 1096,67 2,88 14,79 44,53 3,01
AUClast min*umol/L 395638,27 1384101,11 3,50 12517,54 52836,17 4,22
[00243] Todas as patentes, pedidos de patente, publicações e apresentações referidas aqui estão incorporados por referência em sua totalidade. Qualquer conflito entre qualquer referência citada aqui, e o ensinamento desta especificação devem ser solucionados a favor do posterior. Similarmente, qualquer conflito entre uma definição reconhecida na técnica de uma palavra ou frase e uma definição da palavra ou frase como fornecido nesta especificação deve ser solucionado a favor do posterior.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
    3, caracterizada pelo fato de que o composto é
  5. 5. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento da doença da célula falciforme.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento da doença da célula falciforme.
    Petição 870180157459, de 30/11/2018, pág. 5/10
    2/2
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
    3 ou 4, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da doença da célula falciforme.
BR112014016165-8A 2011-12-28 2012-12-28 Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica BR112014016165B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161581053P 2011-12-28 2011-12-28
US61/581,053 2011-12-28
US201261661320P 2012-06-18 2012-06-18
US61/661,320 2012-06-18
PCT/US2012/072177 WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112014016165A2 BR112014016165A2 (pt) 2017-06-13
BR112014016165A8 BR112014016165A8 (pt) 2017-07-04
BR112014016165B1 true BR112014016165B1 (pt) 2019-06-11

Family

ID=48698669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014016165-8A BR112014016165B1 (pt) 2011-12-28 2012-12-28 Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica

Country Status (32)

Country Link
US (8) US9018210B2 (pt)
EP (4) EP3141542B1 (pt)
JP (7) JP6242810B2 (pt)
CN (2) CN104135859B (pt)
AP (1) AP2014007805A0 (pt)
AU (6) AU2012362236B2 (pt)
BR (1) BR112014016165B1 (pt)
CA (2) CA2860323C (pt)
CL (1) CL2014001762A1 (pt)
CO (1) CO7101245A2 (pt)
CY (2) CY1119575T1 (pt)
DK (3) DK3738434T3 (pt)
ES (3) ES2963218T3 (pt)
FI (1) FI3738434T3 (pt)
FR (1) FR22C1042I2 (pt)
GT (1) GT201400136A (pt)
HK (1) HK1203308A1 (pt)
HR (2) HRP20171665T1 (pt)
HU (4) HUE050189T2 (pt)
IL (4) IL292366A (pt)
LT (3) LT2797416T (pt)
MX (3) MX358992B (pt)
NI (1) NI201400070A (pt)
NL (1) NL301191I2 (pt)
NO (1) NO2022031I1 (pt)
PE (3) PE20221914A1 (pt)
PL (3) PL3141542T3 (pt)
PT (3) PT2797416T (pt)
RS (2) RS60740B1 (pt)
SG (4) SG11201403645VA (pt)
SI (3) SI3738434T1 (pt)
WO (1) WO2013102142A1 (pt)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT2797416T (pt) * 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150261A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2909634T3 (es) * 2013-03-15 2022-05-09 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3816155A1 (en) * 2013-08-23 2021-05-05 Virginia Commonwealth University Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease
US20160206604A1 (en) * 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) * 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
DK3102208T3 (da) * 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2016161572A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
PT3288933T (pt) 2015-04-30 2021-11-29 Musc Found For Res Dev Compostos oxindol e composições farmaceuticas do mesmo
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) * 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US10787430B2 (en) 2016-06-17 2020-09-29 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN109311897B (zh) 2017-03-20 2021-07-20 福马治疗股份有限公司 作为丙酮酸激酶(pkr)活化剂的吡咯并吡咯组合物
WO2018211474A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Trudell Medical International Positive expiratory pressure device
CN108276405A (zh) * 2018-03-12 2018-07-13 南安市创培电子科技有限公司 一种医药中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺
WO2019182938A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Virginia Commonwealth University Aromatic aldehydes with sustained and enhanced in vitro and in vivo pharmacologic activity to treat sickle cell disease
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
PT3880654T (pt) 2018-11-19 2022-04-08 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetil capazes de modular hemoglobina
MA54283A (fr) 2018-11-29 2022-03-09 Pfizer Pyrazoles utilisés utilisés comme modulateurs de l'hémoglobine
EP3898608A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the synthesis of voxelotor
BR112021012311A2 (pt) * 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário
EP3693364A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
US20230015823A1 (en) 2019-11-19 2023-01-19 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of administering voxelotor
GB202002560D0 (en) 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
EP3888750A1 (en) 2020-04-02 2021-10-06 Sandoz AG Crystalline form of voxelotor
WO2021224280A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
IT202000025135A1 (it) 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
IT202000009970A1 (it) 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2022013052A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Sandoz Ag Compounds comprising voxelotor and 2,5-dihydroxybenzoic acid and crystal forms
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
JP2023548293A (ja) 2020-11-06 2023-11-16 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの調製のための方法
WO2023081801A2 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of administering voxelotor

Family Cites Families (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL103316C (pt) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
EP0022229B1 (en) 1979-06-29 1982-12-08 The Wellcome Foundation Limited Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof
IT1193786B (it) * 1980-12-18 1988-08-24 Wellcome Found Composti eterei dotati di attivita' mitigatrice delle emoglobinopatie intermedi e procedimento per la loro preparazione
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8628262D0 (en) * 1986-11-26 1986-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compounds
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
CA2051705A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
EP0498380A1 (de) 1991-02-08 1992-08-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
EP0637586B1 (en) * 1993-08-05 1999-06-02 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0750631B1 (en) 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
CN1221417A (zh) 1996-07-26 1999-06-30 雷迪博士研究基金会 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JP2000516958A (ja) 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
JP2001503762A (ja) 1996-11-12 2001-03-21 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 除草剤として有用なピラゾール誘導体
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
AU1722999A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Euro-Celtique S.A. Preparation of 3-substituted adenines and imidazo pyridines
CA2322163A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 John Mckew Inhibitors of phospholipase a2
CA2319493A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Regine Bohacek Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
RU2198871C1 (ru) 1998-12-14 2003-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилглициновые производные
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1165515A1 (de) 1999-03-31 2002-01-02 Basf Aktiengesellschaft Pyridin-2,3-dicarbonsäurediamide
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
JP2002544242A (ja) 1999-05-14 2002-12-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 酵素活性化抗腫瘍プロドラッグ化合物
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
TR200103806T2 (tr) 1999-06-28 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N. V. Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler.
ATE312100T1 (de) 1999-09-28 2005-12-15 Eisai Co Ltd Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten
ATE427925T1 (de) 1999-11-05 2009-04-15 Emisphere Tech Inc Phenoxycarbonsaureverbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiver wirkstoffe
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CN1311198A (zh) 2000-03-02 2001-09-05 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——网格蛋白轻链37和编码这种多肽的多核苷酸
EP1265840A2 (en) 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
KR100501608B1 (ko) 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
WO2002009723A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
IL155702A0 (en) * 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
CA2433573A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4425628B2 (ja) * 2001-07-23 2010-03-03 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 細胞保護化合物、薬学的処方物および美容用処方物、ならびに方法
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
WO2003088980A1 (en) 2002-04-18 2003-10-30 Embury Stephen H Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004014899A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
JPWO2004018430A1 (ja) 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
ES2372047T3 (es) * 2002-12-04 2012-01-13 Virginia Commonwealth University Agentes antidrepanocíticos.
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US7655633B2 (en) 2002-12-25 2010-02-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
EP1613613B1 (en) 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
WO2004111031A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
CN1875002B (zh) 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物
AU2004289690A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
CN1913896B (zh) 2003-12-02 2010-12-01 细胞基因公司 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
CA2554120A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
US20080132458A1 (en) 2004-03-10 2008-06-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
WO2005102305A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
TW200606133A (en) * 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US7763657B2 (en) 2005-03-19 2010-07-27 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
NZ562339A (en) 2005-04-28 2011-01-28 Smithkline Beecham Corp Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007047204A1 (en) 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US20070197532A1 (en) * 2005-11-18 2007-08-23 Cao Sheldon X Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
AU2007277519B2 (en) 2006-07-27 2011-12-22 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2061749B1 (en) 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
UA109896C2 (xx) 2007-02-22 2015-10-26 Похідні імінопіридину та їх застосування як мікробіоцидів
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CN101679172B (zh) * 2007-05-22 2013-05-29 住友化学株式会社 苯甲醛化合物的制造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
ES2423181T3 (es) 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
ATE522249T1 (de) * 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
AU2008333326B2 (en) 2007-12-04 2013-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
EP2272817A4 (en) 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc INHIBITOR OF PAI-1
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
KR101538822B1 (ko) 2008-05-08 2015-07-22 노바 사우쓰이스턴 유니버시티 혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 특이적 억제제
WO2009146555A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Ambrilia Biopharma Inc. Hiv integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
HUE031419T2 (en) * 2008-07-03 2017-07-28 Astellas Pharma Inc Triazole derivative or salt
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
EP2358716B1 (en) 2008-11-12 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
JP2012522058A (ja) 2009-03-31 2012-09-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
EP2427190B1 (en) 2009-05-08 2013-09-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
WO2011024869A1 (ja) 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CN102498100A (zh) 2009-09-21 2012-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒杂环化合物
FI2498756T4 (fi) 2009-11-09 2023-03-22 Neratinibimaleaatin tablettiformulaatiot
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
CN103402500A (zh) 2010-12-27 2013-11-20 武田药品工业株式会社 口腔崩解片剂
CA2832570A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
BR112013025881A2 (pt) 2011-04-11 2017-10-17 Pharma Eight Co Ltd composto representado pela fórmula geral (i), composto ou um sal do mesmo, inibidor deagregação tau, inibidor de b-secretase, inibidor de agregação de b-proteína amiloide, composição farmacêutica, preparação oral ou parenteral e composto representado pela fórmula geral (ii)
CN102952062B (zh) 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
JP6237646B2 (ja) 2012-12-27 2017-11-29 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
ES2909634T3 (es) 2013-03-15 2022-05-09 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017232206B2 (en) 2019-09-12
PT2797416T (pt) 2017-10-23
NI201400070A (es) 2015-03-09
DK3141542T3 (da) 2020-08-10
AU2019275607A1 (en) 2020-01-02
BR112014016165A8 (pt) 2017-07-04
CY1123270T1 (el) 2021-12-31
HK1203308A1 (en) 2015-10-30
US20150344472A1 (en) 2015-12-03
US20180117040A1 (en) 2018-05-03
ES2643403T3 (es) 2017-11-22
JP2017141282A (ja) 2017-08-17
IL292366A (en) 2022-06-01
US20130190315A1 (en) 2013-07-25
US9018210B2 (en) 2015-04-28
AU2021232806A1 (en) 2021-10-14
CA3142817A1 (en) 2013-07-04
CA2860323C (en) 2022-03-08
JP2022191281A (ja) 2022-12-27
CY1119575T1 (el) 2018-03-07
CL2014001762A1 (es) 2015-04-10
PL3738434T3 (pl) 2024-03-04
SI3738434T1 (sl) 2024-01-31
LTPA2022517I1 (pt) 2022-09-12
AU2016203755B2 (en) 2017-06-29
GT201400136A (es) 2016-02-15
SG10201912409XA (en) 2020-02-27
IL244626A0 (en) 2016-04-21
CN107176953A (zh) 2017-09-19
EP4289813A3 (en) 2024-05-15
RS60740B1 (sr) 2020-09-30
FI3738434T3 (fi) 2023-11-20
US20160206614A1 (en) 2016-07-21
EP3738434B1 (en) 2023-09-13
ES2963218T3 (es) 2024-03-25
MX358992B (es) 2018-08-31
IL269977B (en) 2022-05-01
DK2797416T3 (en) 2017-10-30
JP2019048808A (ja) 2019-03-28
AU2019275607B2 (en) 2021-06-24
EP3141542A1 (en) 2017-03-15
HUE064226T2 (hu) 2024-02-28
PE20142454A1 (es) 2015-02-07
EP3738434A1 (en) 2020-11-18
CN104135859B (zh) 2017-06-27
MX2014007971A (es) 2015-03-05
AU2012362236A1 (en) 2014-07-17
JP2021104996A (ja) 2021-07-26
ES2811129T3 (es) 2021-03-10
AU2017232206A1 (en) 2017-10-12
SG11201403645VA (en) 2014-07-30
JP6424399B2 (ja) 2018-11-21
MX2020005645A (es) 2020-12-10
PL2797416T3 (pl) 2017-12-29
NO2022031I1 (no) 2022-07-20
AU2016203755A1 (en) 2016-06-23
AU2021232806B2 (en) 2023-11-09
PE20181519A1 (es) 2018-09-21
NL301191I2 (nl) 2022-12-07
FR22C1042I2 (fr) 2023-08-04
PT3738434T (pt) 2023-11-13
IL244626B (en) 2019-10-31
RS56388B1 (sr) 2017-12-29
US20190160060A1 (en) 2019-05-30
HUS2200037I1 (hu) 2022-08-28
CN104135859A (zh) 2014-11-05
AU2024200515A1 (en) 2024-02-15
CN107176953B (zh) 2021-09-03
MX2022008867A (es) 2022-08-11
JP2020073462A (ja) 2020-05-14
JP2024050663A (ja) 2024-04-10
LT3141542T (lt) 2020-09-25
JP6585261B2 (ja) 2019-10-02
AP2014007805A0 (en) 2014-07-31
WO2013102142A1 (en) 2013-07-04
JP6242810B2 (ja) 2017-12-06
US10806733B2 (en) 2020-10-20
HRP20171665T1 (hr) 2017-12-15
SI2797416T1 (sl) 2017-12-29
IL233329A0 (en) 2014-08-31
CA2860323A1 (en) 2013-07-04
HUE035069T2 (en) 2018-05-02
EP3141542B1 (en) 2020-05-27
US20220125786A1 (en) 2022-04-28
PL3141542T3 (pl) 2020-11-16
EP4289813A2 (en) 2023-12-13
BR112014016165A2 (pt) 2017-06-13
FR22C1042I1 (fr) 2022-09-30
CO7101245A2 (es) 2014-10-31
JP6848026B2 (ja) 2021-03-24
PT3141542T (pt) 2020-06-16
HRP20201045T1 (hr) 2020-10-30
JP2015504061A (ja) 2015-02-05
EP2797416A4 (en) 2015-12-23
PE20221914A1 (es) 2022-12-23
US20210290619A1 (en) 2021-09-23
HUE050189T2 (hu) 2020-11-30
EP2797416B1 (en) 2017-08-09
US20230255963A1 (en) 2023-08-17
AU2012362236B2 (en) 2016-05-26
SG10201702513SA (en) 2017-05-30
US10034879B2 (en) 2018-07-31
DK3738434T3 (da) 2023-12-04
SG10201912411RA (en) 2020-02-27
AU2017232206C1 (en) 2020-03-26
SI3141542T1 (sl) 2020-11-30
EP2797416A1 (en) 2014-11-05
LT2797416T (lt) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017232206C1 (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2797597A1 (en) Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
OA19779A (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation.
OA17169A (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation.

Legal Events

Date Code Title Description
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) , CYTOKINETIC

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) , THE REGENTS

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) ; THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA (US)

Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) ; THE REGENTS

B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/12/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/12/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) ; THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA (US)