ES2643403T3 - Compuestos de benzaldehído sustituidos y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Compuestos de benzaldehfdo sustituidos y metodos para su uso en el aumento de la oxigenacion tisular Campo de la invencion
La presente invencion se refiere, en general, a un nuevo benzaldehfdo sustituido y a tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que actuan como moduladores alostericos de la hemoglobina, a metodos y a productos intermedios para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que comprenden los moduladores, y a dicho nuevo benzaldehfdo sustituido y a tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina y trastornos que se beneficiarfan de un aumento de la oxigenacion tisular.
Antecedentes de la invencion
La hemoglobina (Hb) es una protefna tetramerica de los globulos rojos que transporta hasta cuatro moleculas de oxfgeno desde los pulmones a diversos tejidos y organos a traves del cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxfgeno a traves de cambios de configuracion, y se encuentra en estado tenso (T) cuando no esta unida al oxfgeno y en estado relajado (R) cuando esta unida al oxfgeno. El equilibrio entre los dos estados de configuracion esta bajo regulacion alosterica. Los compuestos naturales tales como el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), los protones y el dioxido de carbono estabilizan la hemoglobina en su estado T desoxigenado, mientras que el oxfgeno estabiliza la hemoglobina en su estado R oxigenado. Tambien se han encontrado otros estados R relajados; sin embargo, su papel en la regulacion alosterica no ha sido completamente dilucidado.
La anemia de celulas falciformes es una enfermedad frecuente, en particular, entre las personas de ascendencia africana y mediterranea. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutacion puntual en la que el acido glutamico se reemplaza por valina, permitiendo que el estado T sea susceptible a la polimerizacion, dando a los globulos rojos que contienen HbS su forma caracterfstica de hoz. Las celulas falciformes tambien son mas rfgidas que los globulos rojos normales, y su falta de flexibilidad puede conducir al bloqueo de los vasos sangufneos. Se ha descubierto que ciertos aldehfdos sinteticos desplazan el equilibrio del estado T formador de polfmeros al estado R no formador de polfmeros (Nnamani et al. Chemistry & Biodiversity Vol. 5, 2008 pag. 1762-1769) actuando como moduladores alostericos para estabilizar el estado R mediante la formacion de una base de Schiff con un grupo amino sobre la hemoglobina.
El documento US 7.160.910 desvela 2-furfuraldehfdos y compuestos relacionados que tambien son moduladores alostericos de la hemoglobina. Se encontro que un compuesto en particular, el 5-hidroximetil-2-furfuraldehfdo (5HMF), era un potente modulador de la hemoglobina tanto in vitro como in vivo. Se encontro que ratones transgenicos productores de HbS humana que se trataron con 5HMF resultaron tener tiempos de supervivencia significativamente mejorados al exponerse a hipoxia extrema (5 % de oxfgeno). En estas condiciones hipoxicas, tambien se encontro que los ratones tratados con 5HMF tenfan cantidades reducidas de globulos rojos falciformes inducidos por hipoxia en comparacion con los ratones no tratados.
Existe una necesidad de agentes terapeuticos que puedan desplazar el equilibrio entre los estados desoxigenado y oxigenado de la Hb para tratar trastornos que estan mediados por la Hb o por la Hb anomala tal como la HbS. Tambien existe una necesidad terapeutica de tratar trastornos que se beneficiarfan de tener Hb en el estado R con una mayor afinidad por el oxfgeno. Dichos agentes terapeuticos tendrfan aplicaciones que varfan desde, por ejemplo, la sensibilizacion de celulas tumorales hipoxicas que son resistentes a la radioterapia o quimioterapia convencional debido a los bajos niveles de oxfgeno en la celula, al tratamiento de trastornos pulmonares e hipertensivos, y a la potenciacion de la cicatrizacion de las heridas.
ROLAN, P. E et al., British Journal Of Clinical Pharmacology, vol. 35, n.° 4, paginas 419 - 425 (1993), describen el tucaresol para su uso en el tratamiento de la anemia de celulas falciformes. OSHEIZA ABDULMALIK et al., “Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography”, vol. 125, n.° 11, paginas 788-928 (2011), describen derivados de vanilina para su uso en el tratamiento de la anemia de celulas falciformes. NNAMANI I N et al., Chemistry & Biodiversity, Helvetica Chimica Acta, vol. 5, n.° 9, paginas 1762-1769 (2008), describen derivados de piridilo de benzaldehfdo para su uso en el tratamiento de la anemia de celulas falciformes.
Breve sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto que es:
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o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun lo definido anteriormente, o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
I. Definiciones
Como se usan en el presente documento, los siguientes terminos y expresiones tienen los siguientes significados, a menos que se especifique lo contrario.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son convencionales, a menos que se defina lo contrario: ac = acuoso; Boc = f-butilcarboxi; (Boc)2O = di-ferc-butil-dicarbonato; °C = grados celsius; mCPBA = acido m- cloroperoxibenzoico; DCM = diclorometano (cH^Ch); DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio; DMF = dimetilformamida; EtOAc = acetato de etilo; g = gramo; H2 = hidrogeno; H2O = agua; HBr = bromuro de hidrogeno; HCl = cloruro de hidrogeno; HPLC = cromatograffa de lfquidos de alta presion; h = hora; LAH = hidruro de litio y aluminio (LiAlH4); MeCN = acetonitrilo; MS = espectro de masas; m/z = proporcion de la masa con respecto a la carga; MHz = Mega hercio; MeOH = metanol; pM = micromolar; pl = microlitro; mg = miligramo; mM = milimolar; mmol = milimol; ml = mililitro; min = minuto; M = molar; Na2CO3 = carbonato sodico; ng = nanograma; N = Normal; RMN = resonancia magnetica nuclear; Pd/C = paladio sobre carbono; RP = fase inversa; sat = saturado/a; TA = temperatura ambiente; TEA = trietilamina; THF = tetrahidrofurano; TFA = acido trifluoroacetico; TLC = cromatograffa de capa fina; y TMS = trimetilsililo.
Se observa en el presente documento que, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y “la” incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
“Alcoxi” se refiere a -O(alquilo), en el que alquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, f-butoxi, y similares.
“Alquilo”, por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo alifatico completamente saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene el numero de atomos de carbono designado. Por ejemplo, "alquilo Ci-s" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 8 atomos de carbono que se deriva por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano precursor. Alquilo incluye isomeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal tales como isopropilo, f-butilo, isobutilo, sec-butilo y similares. Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono. Otros grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de carbono.
“Alquenilo” se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o a un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el numero de atomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un doble enlace, pero no mas de tres dobles enlaces. Por ejemplo, se entiende que alquenilo C2-8 incluye etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un triple enlace y que tiene el numero de atomos de carbono indicado en el prefijo. El termino "alquinilo" tambien pretende incluir aquellos grupos alquilo que tienen un triple enlace y un doble enlace. Por ejemplo, alquinilo C2-8 pretende incluir etinilo, propinilo y similares.
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La expresion "moduladores alostericos" se refiere a compuestos que se unen a la hemoglobina para modular su afinidad por el oxfgeno. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostericos actuan para estabilizar o desestabilizar una determinada configuracion de hemoglobina. En un grupo de realizaciones, los moduladores estabilizan el estado R relajado. En otras realizaciones, los moduladores desestabilizan el estado T tenso. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostericos pueden desestabilizar una configuracion mientras estabilizan otra. En algunas de dichas realizaciones, los moduladores estabilizan un estado R relajado y desestabilizan el estado T tenso. Los moduladores, ademas de modular la afinidad de la hemoglobina por el oxfgeno, tambien pueden conferir propiedades adicionales a la hemoglobina, tales como el aumento de su solubilidad. La presente divulgacion no pretende limitarse al mecanismo mediante el que los moduladores alostericos interactuan con y regulan la hemoglobina. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostericos inhiben la polimerizacion de HbS y la formacion en forma de hoz de los globulos rojos. En un grupo de realizaciones, la union de los moduladores alostericos proporcionados en el presente documento a la hemoglobina puede ocurrir a traves de interacciones covalentes o no covalentes. En una realizacion, los moduladores alostericos reaccionan a traves de su sustituyente aldehfdo con un grupo amina en una cadena lateral de aminoacidos de hemoglobina para formar una base de Schiff.
"Amino" se refiere a un radical monovalente -NH2.
"Arilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo de hidrocarburo poliinsaturado, aromatico, que contiene de 6 a 14 atomos de carbono, que puede ser un solo anillo o multiples anillos (hasta tres anillos) que estan condensados o enlazados covalentemente. Por lo tanto, el termino incluye, pero sin limitacion, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftilo a modo de ejemplo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo.
"Enlace" cuando se usa como un elemento en un grupo de Markush significa que el grupo correspondiente no existe, y los grupos de ambos lados estan unidos directamente.
“Cicloalquilo” se refiere a un grupo dclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 atomos de carbono y sin heteroatomos en el anillo, y que tiene un solo anillo o multiples anillos que incluyen sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. El termino "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo, un anillo de cicloalquilo parcialmente saturado que tiene al menos un sitio de insaturacion de anillo >C=C<. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y ciclohexenilo. "cicloalquilo CuV se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de u' a v' atomos de carbono como miembros de anillo. "cicloalquenilo CuV se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de u' a v' atomos de carbono como miembros de anillo.
El termino "hemoglobina", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier protema de hemoglobina, incluyendo hemoglobina normal (Hb) y hemoglobina falciforme (HbS).
"Heteroarilo" se refiere a un radical dclico o polidclico que tiene al menos un anillo aromatico y de uno a cinco heteroatomos del anillo seleccionados entre N, O y S, y, opcionalmente, uno o mas sustituyentes oxo (=O) unidos a uno o mas atomos de carbono del anillo, y en el que los atomos de nitrogeno y de azufre del anillo estan opcionalmente oxidados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un heteroatomo o a traves de un atomo de carbono, y puede contener de 5 a 10 atomos de carbono. Los grupos heteroarilo incluyen anillo/s aromatico/s polidclico/s condensado/s a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo no aromaticos, y en los que el punto de union al resto de la molecula puede ser a traves de cualquier atomo de anillo adecuado de cualquier anillo. En un grupo heteroarilo polidclico, el/los heteroatomo/s del anillo puede/n estar bien en un anillo aromatico o no aromatico o ambos. La expresion "anillo aromatico" incluye cualquier anillo que tenga al menos una estructura de resonancia plana en la que 2n + 2 pi electrones estan deslocalizados alrededor del anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, grupos imidazopiridinilo, grupos pirrolopiridinilo, grupos pirazolopiridinilo, grupos triazolopiridinilo, grupos pirazolopirazinilo, grupos piridinilo, grupos pirazinilo, grupos oxazolilo, grupos imidazolilo, grupos triazolilo, grupos tetrazolilo, grupos pirazolilo, grupos quinolinilo, grupos isoquinolinilo, grupos indazolilo, grupos benzooxazolilo, grupos naftiridinilo y grupos quinoxalinilo. Otros ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen xantina, hipoxantina, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, azaindol, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo y 4-pirimidilo. "Heteroarilo bidclico" se refiere a un radical heteroarilo que contiene dos anillos.
El termino "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un heteroatomo de anillo y opcionalmente uno o mas sustituyentes oxo. Como se usa en el presente documento, el termino “heteroatomo” pretende incluir oxfgeno (O), nitrogeno (N) y azufre (S), en el que los heteroatomos estan opcionalmente oxidados y el/los atomo/s de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Cada heterociclo puede unirse a cualquier carbono o heteroatomo disponible en el anillo. Cada heterociclo puede tener uno o mas anillos. Cuando estan presentes varios anillos, pueden condensarse entre sL Cada heterociclo contiene normalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroatomos seleccionados independientemente. Preferentemente, estos grupos contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de
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carbono, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de nitrogeno, 0, 1 o 2 atomos de azufre y 0 , 1 o 2 atomos de oxfgeno. Mas preferentemente, estos grupos contienen 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno, 0-1 atomos de azufre y 0-1 atomos de oxfgeno. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclo incluyen morfolin-3-ona, piperazin-2-ona, piperazin-1- oxido, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirrolidina y similares.
"Halo" o "halogeno", por si mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, terminos tales como "haloalquilo" pretenden incluir alquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos con atomos de halogeno que pueden ser iguales o diferentes, en un numero que varfa de uno hasta el numero maximo de halogenos permitidos, por ejemplo, para alquilo, (2m' + 1), donde m' es el numero total de atomos de carbono del grupo alquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquilo C1-C8" pretende incluir difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. El termino "haloalquenilo" y "haloalquinilo" se refiere a radicales alquenilo y alquinilo que tienen uno o mas atomos de halogeno. Ademas, el termino "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En un grupo de realizaciones, los grupos haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo y haloalcoxi tienen de uno a 5 o de uno a 3 atomos de halogeno. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen difluorometoxi y trifluorometoxi. En un grupo de realizaciones, los atomos de halogeno de los grupos haloalquenilo y haloalquinilo estan unidos a las partes alifaticas de estos grupos.
Los terminos "opcional" u "opcionalmente", como se usan a lo largo de la memoria descriptiva, significan que el suceso o la circunstancia que se describe posteriormente puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripcion incluye casos en los que ocurre el suceso o la circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo” significa que el alquilo puede, pero no necesita, estar presente, y la descripcion incluye situaciones en las que el grupo heteroarilo esta sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heteroarilo no esta sustituido con el grupo alquilo.
"Oxo" se refiere al atomo divalente =O.
En cada una de las realizaciones anteriores que designan un numero de atomos, por ejemplo, “C1-8” se entiende que incluye todas las realizaciones posibles que tienen un atomo menos. Los ejemplos no limitantes incluyen C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7 y similares.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente acidas, se pueden obtener sales de adicion de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferrica, ferrosa, litio, magnesio, manganica, manganosa, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cfclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betafna, cafeina, colina, W,W-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, W-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procafna, purinas, teobromina , trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente basicas, se pueden obtener sales de adicion de acido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen las derivadas de acidos inorganicos como acido clorh fdrico, bromhfdrico, nftrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogensulfurico, hidriodico o fosforoso y similares, asf como las sales derivadas de acidos organicos relativamente no toxicos, tales como acido acetico, propionico, isobutfrico, malonico, benzoico, succfnico, suberico, fumarico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, cftrico, tartarico, metanosulfonico y similares. Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como acidos glucuronicos o galactunoricos y similares (vease, por ejemplo, Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:119, 1977). Ciertos compuestos especfficos de la presente invencion contienen funciones basicas y acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion de base o de acido.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un acido, y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demas, las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los fines de la presente invencion.
La expresion “vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable” significa un vehfculo o un excipiente que es util para preparar una composicion farmaceutica que, en general, es segura, no toxica y ni biologicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un vehfculo o excipiente que es aceptable para un uso veterinario, asf como un uso farmaceutico humano. Un "vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable", como se usa en la memoria
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descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como mas de uno de dichos vehfculos o excipientes.
Las expresiones "cantidad farmaceuticamente eficaz", "cantidad terapeuticamente eficaz" o "dosis terapeuticamente eficaz" se refieren a la cantidad del compuesto en cuestion que inducira la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que el investigador, veterinario, medico u otro profesional clfnico este buscando. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar hasta cierto punto, uno o mas de los sfntomas de la afeccion o del trastorno que se esta tratando. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del compuesto, del trastorno o de la afeccion, y de su gravedad y de la edad, del peso, etc., del mamffero que se vaya a tratar.
"Grupo protector' se refiere a un grupo de atomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molecula, enmascaran, reducen o previenen la reactividad del grupo funcional. Por lo general, un grupo protector puede eliminarse selectivamente como se desee en el transcurso de una sfntesis. Los ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY y Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vol. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo (“TMS”), 2-trimetilsilil- etanosulfonilo ("TES"), grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitacion, aquellos en los que el grupo hidroxi esta acilado o alquilado tal como bencil- y tritil-eteres, asf como alquileteres, tetrahidropiranileteres, trialquilsilileteres (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y alileteres.
La expresion "grupo protector de aldehfdo" se refiere a cualquier grupo protector conocido usado para enmascarar la funcionalidad aldehfdo. Los grupos protectores de aldehfdo incluyen acetales y hemiacetales. Los acetales y hemiacetales se pueden preparar a partir de alcoholes C1-8 o dioles C2-8. En un grupo de realizaciones, el grupo protector de aldehfdo es un acetal cfclico de cinco o seis miembros formado por condensacion del aldehfdo con etileno o propilenglicol. En otro grupo de realizaciones, el grupo protector de aldehfdo es una imina o hidroxiimina. Los grupos protectores de aldehfdo de la presente divulgacion tambien incluyen grupos de profarmacos que convierten el aldehfdo en un profarmaco, donde el aldehfdo se forma in vivo como el agente activo en condiciones fisiologicas tras la administracion del profarmaco. El grupo de profarmaco tambien puede servir para aumentar la biodisponibilidad del aldehfdo. En un grupo de realizaciones, el grupo de profarmaco se hidroliza in vivo al aldehfdo. En un grupo de realizaciones, el grupo protector de aldehfdo es un grupo de profarmaco de tiazolidina o N- acetiltiazolidina. En un grupo de realizaciones, el grupo protector de aldehfdo es un grupo de profarmaco de tiazolidina desvelado en el documento US 6.355.661. En un grupo de realizaciones, los moduladores proporcionados en el presente documento se condensan con L-cistefna o un derivado de L-cistefna para formar el profarmaco de aldehfdo protegido con tiazolidina correspondiente. En un grupo de realizaciones, la tiazolidina tiene la formula:
en la que R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, N(R13)2, en el que R13 es independientemente H alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R12 es H o -L-R14, en el que L es carbonilo o sulfonilo; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; la lfnea ondulada significa el punto de union al anillo de fenilo de los moduladores alostericos desvelados en el presente documento; y el termino “sustituido” se refiere a la sustitucion con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en COOH, CHO, oxiacilo, aciloxi, cicloaciloxi, fenol, fenoxi, piridinilo, pirrolidinilo, amino, amido, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, F, CI, Br, NO2, ciano, sulfurilo y similares. Tambien se desvelan en el presente documento moduladores que tienen un grupo protector de tiazolidina en el que R11 es alcoxi y R12 es H, o en el que R11 es OH y R12 es -C(O)alquilo, o en el que R11 es NH(heteroarilo) y R12 es -C(O)alquilo.
La expresion "anemia de celulas falciformes" se refiere a enfermedades mediadas por la hemoglobina falciforme (HbS) que se produce de una sola mutacion puntual en la hemoglobina (Hb). Las enfermedades de las celulas falciformes incluyen anemia de celulas falciformes, enfermedad de la hemoglobina C falciforme (HbSC), talasemia beta plus falciforme (HbS/p+) y talasemia beta cero falciforme (HbS/p0).
El "sujeto" se define en el presente documento para incluir animales tales como mamfferos, incluyendo, pero sin limitacion, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas,
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ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
“Tautomero” se refiere a formas alternativas de una molecula que difieren en la posicion de un proton, tales como tautomeros de enol-ceto y de imina-enamina, o las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen una disposicion de atomos anular -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. El experto habitual en la materia reconocerfa que son posibles otras disposiciones de atomos anulares tautomericas.
Los terminos "tratar", "tratando", "tratamiento" y sus variaciones gramaticales, como se usan en el presente documento, incluyen retrasar parcial o totalmente, aliviar, mitigar o reducir la intensidad, progresion o empeoramiento de uno o mas sfntomas asociados de un trastorno o afeccion y/o aliviar, mitigar o impedir una o mas causas de un trastorno o de una afeccion. Los tratamientos de acuerdo con la invencion pueden aplicarse preventivamente, profilactica, paliativa o terapeuticamente.
El sfmbolo > cuando se usa en relacion con un sustituyente significa que el sustituyente es un sustituyente divalente unido a dos atomos diferentes a traves de un solo atomo en el sustituyente.
Los compuestos que tienen la misma formula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de union de sus atomos o la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "isomeros". Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". Los terminos "estereoisomero" y "estereoisomeros" se refieren a compuestos que existen en diferentes formas estereoisomericas si poseen uno o mas centros asimetricos o un doble enlace con sustitucion asimetrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisomeros individuales o como mezclas. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros. Los estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si se denominan "diastereomeros" y los que son imagenes especulares no superponibles entre si se denominan "enantiomeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimetrico, por ejemplo, esta unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiomeros. Un enantiomero puede caracterizarse por la configuracion absoluta de su centro asimetrico y esta descrito por las reglas de secuenciacion R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molecula gira el plano de luz polarizada, y se designa como deXtrogiro o levogiro (es decir, como isomeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como enantiomero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros se denomina "mezcla racemica". A menos que se indique lo contrario, la descripcion pretende incluir estereoisomeros individuales asf como mezclas. Los metodos para la determinacion de la estereoqufmica y la separacion de estereoisomeros son bien conocidos en la tecnica (vease la descripcion del capftulo 4 de “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY”, 4a edicion, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992) difieren en la quiralidad de uno o mas estereocentros.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radiactivos o no, esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explfcitamente en el presente documento se realiza nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que esta sustituido con alcoxi, e "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que esta sustituido con hidroxi. Para ambos de estos sustituyentes, el punto de union esta en el grupo alquilo.
Se entiende que las definiciones y las formulas proporcionadas en el presente documento no pretenden incluir patrones de sustitucion no admisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Dichos patrones de sustitucion no admisibles son bien conocidos por los expertos en la materia.
En un grupo de realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante tecnicas conocidas de sfntesis organica, incluyendo los metodos descritos mas detalladamente en los ejemplos.
Tambien se desvelan en el presente documento los metodos de preparacion de los compuestos desvelados en el presente documento.
Por ejemplo, el Esquema I muestra una via sintetica apropiada. Se pone en contacto fenol 1.1 con el producto intermedio 1.2 en presencia de base en condiciones de formacion de eter, dando eter 1.3, en el que Lg representa un grupo saliente tal como un grupo saliente de halogeno.
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en el que, en el Esquema I:
Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres Ra;
R2, R3, R4 v R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3, en los que z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; o R5 es -(CH2)pR5a en el que p es 0 o 1 y R5a es OH;
R6 y R7 forman juntos oxo o un grupo protector de aldehfdo, o R6 junto con R5 forma un eter cfclico, en el que R5a es O, R6 es un enlace y R7 se selecciona del grupo que consiste en OH, alcoxi C1-8 y haloalcoxi C1-8;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, -(CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(alquil C^OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1.8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, -(CH2)kC(O)Rd, -
(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, - NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, - (CH2)kS(O)2Re, -(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc, -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc, - (CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rc en el que k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halo, ORd o NRdRd;
cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halo-alquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, Cn, NO2, CO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRfC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con de uno a tres Rh, en el que m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;
cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, ORj, OC(O)Rj, SRj, NO2, CO2Rj, CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRj(O)NRjRj, S(O)Rt,
S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj;
Rd, Rf y Rj se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-8, halo- alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y halo-alquinilo C2-8; y
Re, Rg y Rt se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, halo-alquilo C1.8, alquenilo C2-8, halo-alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y halo-alquinilo C2-8.
El Esquema IV muestra un ejemplo de etapas sinteticas adicionales. El acido 4.1 se reduce a alcohol 4.2 usando metodos conocidos tales como formando el anhfdrido (por ejemplo, tratamiento con trietilamina y/o cloroformiato de Z-butilo) seguido de la reduccion con NaBH4. El alcohol 4.2 se convierte en cloruro 4.3 tal como mediante el tratamiento con cloruro de tionilo. El acoplamiento del haluro con alcohol 4.4 en condiciones de formacion de eter da el precursor 4.5 que puede ser funcionalizado con una variedad a grupos heteroarilo Ra. Por ejemplo, 4.5 puede acoplarse con pirazol 4.6 en condiciones de acoplamiento organometalico conocidas (por ejemplo, Pd(PPh3)4) para dar 4.7, donde PG es un grupo protector de nitrogeno tal como un grupo protector de sililo que se puede eliminar,
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dando el producto 4.8.
Esquema IV
Un experto en la materia reconocera que, en ciertas realizaciones, puede ser ventajoso usar una estrategia de grupo protector. El grupo protector se puede eliminar usando metodos conocidos por los expertos en la materia.
En un grupo de realizaciones, algunos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden usarse en general como la base libre. Como alternativa, se pueden usar algunos de los compuestos en forma de sales de adicion de acido.
Se entiende que en otro grupo de realizaciones, cualquiera de las realizaciones anteriores tambien se puede combinar con otras realizaciones enumeradas en el presente documento, para formar otras realizaciones desveladas en el presente documento. De forma similar, se entiende que, en otras realizaciones, el listado de grupos incluye realizaciones en las que uno o mas de los elementos de dichos grupos no estan incluidos.
II. Composiciones y metodos de administracion
Dependiendo del modo de administracion deseado, las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de formas farmaceuticas solidas, semisolidas o lfquidas, preferentemente en forma de dosificacion unitaria adecuada para una sola administracion de una dosis exacta. Ademas de una cantidad eficaz del/de los compuesto/s activo/s, las composiciones pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados, incluyendo adyuvantes que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan usar farmaceuticamente. "Excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o a una mezcla de excipientes que no interfere con la eficacia de la actividad biologica del/de los compuesto/s activo/s y que no es toxico ni indeseable para el sujeto al que se administra.
Para las composiciones solidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmaceuticas de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Se pueden preparar composiciones lfquidas farmacologicamente administrables, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmaceuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa y similares, para formar una solucion o una suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica que se vaya a administrar tambien puede contener cantidades menores de excipientes auxiliares no toxicos tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampon de pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio,
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monolaurato de sorbitan, acetato de sodio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.
Para la administracion oral, la composicion, en general, adoptara la forma de un comprimido o de una capsula, o puede ser una solucion acuosa o no acuosa, suspension o jarabe. Los comprimidos y las capsulas son formas de administracion oral preferidas. Los comprimidos y las capsulas para uso oral incluiran, en general, uno o mas excipientes comunmente usados tales como lactosa y almidon de mafz. Por lo general, tambien se anaden agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Cuando se usan suspensiones lfquidas, el agente activo puede combinarse con excipientes de emulsion y suspension. Si se desea, tambien se pueden anadir agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para la incorporacion en una formulacion oral incluyen conservantes, agentes de suspension, agentes espesantes y similares.
Las formulaciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones lfquidas, formas solidas adecuadas para la solubilizacion o suspension en lfquido antes de la inyeccion, o como emulsiones o formulaciones liposomales. La formulacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion inyectable esteril o una suspension en un diluyente o disolvente no toxico aceptable por via parenteral. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, se emplean convencionalmente aceites no volatiles, esteres grasos o polioles esteriles como disolventes o medios de suspension.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden formularse en forma liofilizada para la administracion parenteral. Las formulaciones liofilizadas se pueden reconstituir mediante la adicion de agua u otro medio acuoso, y diluirse despues mas con un diluyente adecuado antes de su uso. La formulacion lfquida, en general, es una solucion acuosa tamponada, isotonica. Los ejemplos de diluyentes adecuados son solucion salina isotonica, dextrosa al 5 % en agua y solucion de acetato de sodio o amonio tamponada. Pueden anadirse excipientes solidos o lfquidos farmaceuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composicion, o para facilitar la preparacion de la composicion.
Por lo general, una composicion farmaceutica de la presente invencion se envasa en un recipiente con una etiqueta, o instrucciones, o ambas, indicando el uso de la composicion farmaceutica en el tratamiento de la enfermedad indicada.
La composicion farmaceutica puede contener ademas uno o mas agentes farmacologicamente activos ademas de un compuesto de la presente invencion.
Las formas farmaceuticas que contienen cantidades eficaces de los moduladores estan dentro de los lfmites de la experimentacion rutinaria y dentro del alcance de la invencion. Una dosis terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la via de administracion y de la forma de dosificacion. El compuesto o los compuestos representativos de la invencion son una formulacion que presenta un alto fndice terapeutico. El fndice terapeutico es la relacion de la dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos que puede expresarse como el cociente entre la DL50 y la DE 50. La DL50 es la dosis letal para el 50 % de la poblacion y la DE50 es la dosis terapeuticamente eficaz para el 50 % de la poblacion. La DL50 y la DE50 se determinan mediante procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos de celulas animales o animales de experimentacion. Se ha de entender que una dosis especffica y un regimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependera de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, y la momento de la administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos, el criterio del medico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se esta tratando. La cantidad de principio/s activo/s tambien dependera del compuesto en particular y del otro agente terapeutico, si esta presente, en la composicion.
III. Metodos
La presente invencion tambien proporciona un compuesto segun lo desvelado en el presente documento para su uso en un metodo para aumentar la oxigenacion tisular, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto segun lo desvelado en el presente documento para su uso en un metodo para tratar una afeccion asociada con la deficiencia de oxfgeno, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto segun lo desvelado en el presente documento para su uso en un metodo para tratar la anemia de celulas falciformes, el cancer, un trastorno pulmonar, la ictus, el mal de las alturas, una ulcera, una ulcera de presion, la enfermedad de Alzheimer, el sfndrome respiratorio agudo y una herida, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable
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del mismo.
IV. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invencion reivindicada. Los compuestos que no pertenecen al alcance de las reivindicaciones se incluyen con fines de referencia.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparacion de estos compuestos, en general, se pueden adquirir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante metodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”; Wiley & Sons: Nueva York, 1967-2004, volumenes 1-22; “Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Science Publishers, 1989, volumenes 1-5 y suplementos; y “Organic Reactions”, Wiley & Sons: Nueva York, 2005, Volumenes 1-65.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reaccion sinteticos se pueden aislar y purificar si se desea usando tecnicas convencionales, incluyendo pero sin limitacion, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatograffa y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento se realizan preferentemente bajo una atmosfera inerte a presion atmosferica a un intervalo de temperaturas de reaccion de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, mas preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, y lo mas preferente y convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 75 °C.
Haciendo referencia a los siguientes ejemplos, se sintetizaron los compuestos desvelados en el presente documento usando los metodos descritos en el presente documento, u otros metodos conocidos en la tecnica.
Ejemplo 1. Preparacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehfdo.
Se agito una mezcla de 2,6-dihidroxibenzaldehfdo (1,96 g, 14,2 mmol, 2 eq.) y Cs2CO3 (7,5 g, 21,3 mmol, 3 eq.) en DMF (180 ml) a TA durante 30 min. A esta mezcla, se anadio clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridina (1,93 g, 7,1 mmol, 1eq.) a TA. Se siguio agitando la mezcla a TA O/N, se filtro, se concentro y se purifico sobre gel de sflice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente, dando 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H- pirazol- 5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehfdo (920 mg, 37%) en forma de un aceite amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 11,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8; 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J= 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J= 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 338,1.
El 2-Hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehfdo tambien se puede preparar mediante el siguiente metodo:
Se agito una mezcla de 2,6-dihidroxibenzaldehfdo (1,58 g, 11,47 mmol, 2 eq.) y K2CO3 (2,4 g, 17,22 mmol, 3 eq.) en DMF (150 ml) a TA durante 10 min. A esta mezcla, se anadio clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridina (1,56 g, 5,74 mmol, 1eq.) a TA. Se calento la mezcla a 50 °C durante 2 h, se filtro, se concentro y se purifico sobre gel de sflice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente, dando 2-hidroxi-6-((2-(1- 5 isopropil-1H-pirazol- 5-il)pi ridin-3-il)metoxi)benzaldehfdo (1,71 g, 88%) en forma de un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 338,1.
10 Ejemplo 2. Preparacion de clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina
Etapa 1:
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A una solucion de acido 2-bromonicotfnico (4,0 g, 20 mmol) y trietilamina (3,34 ml, 24 mmol, 1,2 eq.) en THF (100 ml), se anadio cloroformiato de /-butilo (3,12 ml, 24 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C. Se agito la mezcla a 0 °C durante 10 min y se filtro. A esta fraccion filtrada, se anadio una suspension de NaBH4 (1,52 g, 40 mmol, 2 eq.) en agua (1,0 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla durante 30 min, se anadio agua (3 ml), se siguio agitando durante 2 h y se concentro a 20 sequedad. Se purifico el producto en bruto sobre gel de sflice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos como eluyente, dando (2-bromopiridin-3-il)metanol (3,4 g, 90 %) en forma de un solido blanco. LRMS (M+H+) m/z 188,0.
Etapa 2 25
A una mezcla de (2-bromopiridin-3-il)metanol (20,0 g, 106,4 mmol, 1 eq.) e imidazol (14,5 g, 212,8 mmol, 2 eq.) en DMF (50,0 ml), se anadio TBSCl (19,2 g, 150,7 mmol, 1,2 eq.) a TA. Se agito la mezcla a TA durante 1 h y se diluyo 30 con una mezcla de agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). Se lavo la capa organica con solucion saturada de NH4Cl y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc al 10 %/hexanos como eluyente, dando 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 94 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 302,0.
Etapa 3
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Se purgo una mezcla de 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 100,0 mmol, 1 eq.) y Zn(CN)2 (23,5 g, 200,0 mmol, 2,0 eq.) en DMF (100,0 ml) con N2 durante 5 min y se anadio Pd(PPh3)4 (5,78 g, 5,0 mmol, 40 0,05 eq.). Se calento la mezcla a 120 °C durante 2 h bajo N2, se enfrio, se filtro, se concentro y se purifico sobre gel
de sflice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente, dando 3-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 249,1.
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Etapa 4:
Se anadio bromuro de metilmagnesio (3 M/eter, 41,0 ml, 123,4 mmol) a una solucion agitada de 3-((terc- butildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82,25 mmol) en THF (100,0 ml) a -78 °C. Se calento la mezcla de reaccion hasta la TA, se inactivo con solucion acuosa de acido cftrico y se extrajo con EtOAc (50 ml) dos veces. Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion (sat) de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sflice usando una mezcla de EtOAc/hexanos como eluyente, dando 1-(3- ((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (12,9 g, 59 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 266,2.
Etapa 5:
Se calento 1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (10,8 g, 40,75 mmol) en dimetoxi-W,W- dimetilmetanamina (15,0 ml) a reflujo durante 3 dfas. Se concentro la mezcla y se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LRMS (M+H+) m/z 321,1.
Etapa 6:
A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 1,03 g, 3,22 mmol, 1 eq.) en EtOH (10 ml), se anadio clorhidrato de isopropilhidrazina (430 mg, 3,86 mmol, 1,2 eq.). Se calento la mezcla a 80 °C durante 2 h, se enfrio, se anadio HCl (6 N, 0,5 ml) y se agito O/N. Se concentro la mezcla y se diluyo con EtOAc (80 ml) y solucion (sat) de NaHCO3 (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc tres veces. Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sflice usando EtOAc como eluyente, dando (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (500 mg, 71 %) y (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol (55 mg, 25 %) en forma de aceites de color amarillo palido. Datos para 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,67 (dd, J = 4,7; 1,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8; 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,55 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,98-2,05 (ancho, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218,1. Datos para (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol: RMN de 1H (400 MHz, CDChs) 6 8,62 (dd, J = 4,8; 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6; 4,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0; 6,5 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,58 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H). LRMS (M+H+) m/z 218,1.
Etapa 7:
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A (2-(1-iospropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2,58 mmol) en DCM (10 ml), se anadio SOCI2 (3,0 ml) a TA. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 4 h y se concentro a sequedad. Se suspendio el solido en bruto en tolueno y se concentro a sequedad. El proceso se repitio tres veces y se seco al vacfo, dando clorhidrato de 3- (clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (700 mg) en forma de un solido blanquecino, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
ENSAYO IN VITRO
Ejemplo 3. Modulacion de la afinidad hacia el oxfgeno de la hemoglobina por compuestos de benzaldehfdo sustituidos-Procedimiento de ensayo
Se midieron las curvas de equilibrio de oxfgeno (OEC) en hemoglobina S purificada (HbS) mediante el cambio en p50, la presion parcial de oxfgeno a la que los sitios de union de hemo en la muestra de HbS estan saturados al 50 % con oxfgeno. Se purifico la HbS mediante un procedimiento modificado (Antonini y Brunori, 1971; “Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands”; North Holland Publishing Company; Amsterdam, Londres) a partir de sangre obtenida de pacientes con anemia de celulas falciformes homocigotica a traves del Centro de Hemoglobinopatfa del Instituto de Investigacion del Hospital Infantil de Oakland (CHORI) con la aprobacion de la Junta de Revision Institucional. Las curvas de equilibrio de oxfgeno se llevaron a cabo con un analizador HEMOX, (TCS Scientific, New Hope, PA). Se diluyeron quinientos pl de HbS purificada de 250 pM en 4,5 ml de tampon HEMOX (TES 30 mM, NaCl 130 mM, KCl 5 mM, pH = 7,4) dando lugar a una concentracion final de hemoglobina de 25 pM. Se anadieron los compuestos a las concentraciones finales deseadas. La mezcla se incubo durante 45 min a 37 °C y luego se transfirio a la camara de muestra de Hemox. Se saturaron las muestras con oxfgeno mediante purgado con aire comprimido durante 10 minutos. A continuacion, se purgaron las muestras con nitrogeno puro y se registro la absorbancia de desoxi-Hb en funcion del pO2 de la solucion. A continuacion, se ajustaron los datos de equilibrio de oxfgeno al modelo de Hill, obteniendose valores para p50. Las curvas de desoxigenacion para HbS solo (control) y HbS en presencia de compuesto se recogieron con el software TCS. El p50 para HbS purificada normalmente era de 13,8 ± 1,6. Se obtuvieron los valores de Delta p50 a partir del valor de p50 para el control menos el valor de p50 para HbS tratada con compuesto dividido entre el valor de p50 para el control. Un valor de delta p50 positivo corresponde a una curva desplazada hacia la izquierda y un valor de p50 inferior con respecto al control, lo que indica que el compuesto actua para modular la HbS para aumentar su afinidad por el oxfgeno.
Ejemplo 4. Ensayo de polimerizacion
Los ensayos de polimerizacion se llevan a cabo in vitro usando HbS purificada intercambiada en tampon de fosfato de potasio 1,8 M a pH 7,4. Usando un protocolo ligeramente modificado (Antonini y Brunori, 1971), se purifico la HbS mediante CRO VIRUSYS, de sangre obtenida de pacientes con anemia de celulas falciformes homocigotica a traves del Centro de Hemoglobinopatfa del Instituto de Investigacion del Hospital Infantil de Oakland (CHORI) con la aprobacion de la Junta de Revision Institucional. Los compuestos se preparan en DMSO al 100 % y se anade una cantidad deseada a 50 pM de HbS purificada a una concentracion final de DMSO del 0,3 %. Se ajusta la concentracion final de fosfato de potasio a 1,8 M usando una combinacion de solucion madre de fosfato de potasio
2.5 M y agua a pH 7,4. Se incuba la mezcla de reaccion durante una hora a 37 °C y despues se transfiere a una placa de 24 pocillos para la desoxigenacion en una caja de manipulacion con guantes que contiene nitrogeno al
99.5 % y oxfgeno al 0,5 %. La placa de 24 pocillos no se cubre y se incuba a 4 °C en un refrigerador de placas dentro de la caja de manipulacion con guantes durante una hora y media. Se transfieren cincuenta pl de la mezcla de reaccion a una placa de 96 pocillos y se mide la absorbancia a 700 nm cada minuto durante una hora a 37 °C en un lector de placas situado dentro de la caja de manipulacion con guantes. Se ajusta un grafico de la absorbancia frente al tiempo usando un ajuste sigmoideo de Boltzman y se mide el tiempo de retardo (de cero al tiempo de la Vmax media). Para comparar y clasificar compuestos, se expresan los tiempos de retardo como el porcentaje de retardo (% DT), que se define como la diferencia en los tiempos de retardo para HbS/compuesto y HbS sola multiplicado por 100 y dividido entre el tiempo de retardo para HbS sola.
Los compuestos enumerados a continuacion se han ensayado en el ensayo de polimerizacion. Los intervalos de actividad se definen por el numero de sfmbolos de cruz (t) indicados. f denota actividad > 40 % pero < 80 %; ft denota actividad > 80 %, pero < 120 %; fff denota actividad > 120 %, pero < 140 %; fftt denota actividad > 160 %.
- Compuesto
- % de retardo delta
- Ejemplo 1
- ft
- acido 4-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)benzoico
- ft
- 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldehfdo
- t
- 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldehfdo
- tt
5
10
15
20
25
30
35
40
- Compuesto
- % de retardo delta
- 4-((2-formilfenoxi)metil)benzoato metflico
- t
- acido 4-((2-formilfenoxi)metil)benzoico
- tt
- 3-((2-formilfenoxi)metil)benzoato metflico
- t
- 2-bromo-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldel'ndo
- t
Ejemplo 5. Ensayo de R/T
Se uso un ensayo de transicion de estado relajado a tenso ("ensayo R/T") para determinar la capacidad de los compuestos de benzaldehndo sustituidos para mantener el estado relajado (R) de afinidad por el alto contenido de oxfgeno de la hemoglobina en condiciones desoxigenadas. Esta capacidad se puede expresar como un valor "delta R" (es decir, el cambio en el penodo de tiempo del estado R despues de que la hemoglobina se trata con un compuesto, en comparacion con el penodo sin tratamiento con el compuesto). Delta R es el % de R restante despues del tratamiento con los compuestos en comparacion con la ausencia de tratamiento (por ejemplo, si el % de R sin tratamiento es del 8 % mientras que con el tratamiento con un compuesto diana es del 48 % de R a 30 pM, entonces el % de R es del 40 % para ese compuesto).
Se purifico una mezcla de HbS/A de sangre obtenida de pacientes con anemia de celulas falciformes homocigotica a traves del Centro de Hemoglobinopatfa del Instituto de Investigacion del Hospital Infantil de Oakland (CHORI) con la aprobacion de la Junta de Revision Institucional. Se incubo HbS/A (a una concentracion final de 3 pM) durante 1 hora a 37 °C en presencia o ausencia de compuestos en tampon de fosfato de potasio de 50 pM, pH = 7,4 y 2,3- diposfoglicerato (DPG) 30 pM en placas de 96 pocillos en un volumen final de 160 pl. Se anadieron los compuestos a diferentes concentraciones (concentraciones finales de 3 pM a 100 pM). Se cubrieron las placas con una pelfcula de Mylar. Una vez completada la incubacion, se retiro la cubierta de Mylar y se colocaron las placas en un lector de placas Spectrostar Nano previamente calentado a 37 °C. Cinco minutos despues, se hizo fluir N2 (caudal = 20 l/min) a traves del espectrofotometro. Se tomaron mediciones espectroscopicas (de 300 nm a 700 nm) cada 5 min durante 2 horas. El analisis de los datos se realizo mediante el uso de regresion lineal de los datos recuperados para todas las longitudes de onda.
En la siguiente Tabla 1, se enumeran los valores de delta R en los que + indica un delta R entre 0 y 30, ++ indica un delta R de entre 30 y 50 y +++ indica un delta R de 50 o superior. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la Tabla 1 se ensayaron a 9 pM.
Tabla 1. Delta R
- Compuesto
- delta R (%)
- Ejemplo 1
- +++ (30 pm)
- 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-5-metoxibenzaldel'ndo
- + +
- 5-metoxi-2-(quinolin-5-ilmetoxi)benzaldel'ndo
- + +
- 5-metoxi-2-((8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)benzaldel'ndo
- +
- 2-((1H-indazol-4-il)metoxi)-5-metoxibenzaldel'ndo
- + +
- 5-metoxi-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldel'ndo
- +
- acido 4-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)benzoico
- +++ (30 pm)
- 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldel'ndo
- + + +
- 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldel'ndo
- + + +
Ejemplo 6. Ensayo de sangre entera
Se realizaron las curvas de equilibrio de oxfgeno (OEC) de sangre entera antes y despues del tratamiento con diferentes concentraciones de compuestos de benzaldehfdo sustituido de la siguiente manera usando un analizador HEMOX (TCS Scientific, New Hope, PA). Se obtuvieron muestras de sangre de pacientes con anemia de celulas falciformes homocigotica a traves del Centro de Hemoglobinopatfa del Instituto de Investigacion del Hospital Infantil de Oakland (CHORI) con la aprobacion de la Junta de Revision Institucional. El hematocrito se ajusto al 20 % usando plasma autologo, y las muestras de sangre se incubaron durante 1 hora a 37 °C en ausencia o presencia de compuestos. Se anadieron 100 pl de estas muestras a 5 ml de tampon de Hemox (TES 30 mM, NaCl 130 mM, KCl 5 mM, pH= 7,4) a 37 °C y despues se transfirieron a la camara de muestras de Hemox. Las muestras se saturaron con oxfgeno mediante purgado con aire comprimido durante 10 minutos. A continuacion, se purgaron las muestras con
5
10
15
20
25
nitrogeno puro y se registraron las respectivas absorbancias de oxi y desoxi-Hb en funcion de la solucion de pO2. A continuacion, se ajustaron los datos de equilibrio de oxfgeno al modelo de Hill, Obteniendose valores para p50. Las curvas de desoxigenacion tanto para la sangre completa sola (control) como para la sangre entera en presencia del compuesto se recogieron con el software TCS.
En la siguiente Tabla 2, se enumeran los valores del % de delta p50 en los que + indica un % de delta p50 de entre 0 y 29, ++ indica un % de delta p50 de entre 30 y 50, y +++ indica un % de delta p50 de 50 o superior. Los compuestos de la Tabla 2 se ensayaron a 1.000 pM. Un valor de delta p50 positivo corresponde a una curva desplazada hacia la izquierda y un valor de p50 inferior con respecto al control, lo que indica que el compuesto actua para modular la HbS para aumentar su afinidad por el oxfgeno.
Tabla 2. Valores del % de delta p50 para el ensayo de celulas enteras
- Compuesto
- % de delta p50
- Ejemplo 1
- + + +
- acido 4-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)benzoico
- +
- 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldehfdo
- +
- 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)bencil)oxi)-6-hidroxibenzaldehfdo
- +
Ejemplo 7. Estudio farmacocinetico del Ejemplo 1 (sal de HCl)
ESTUDIO IV
Se trataron ratas Sprague Dawley con 7,8 mg/kg del Ejemplo 1 disuelto en DMA al 10 %: PEG al 50 %: vitron al aprox. 16 %. En los puntos temporales especificados, se extrajeron 10 pl de sangre entera/plasma de ratas y se trataron con 490 pl de tampon a pH 3 + 500 pl de ACN/IS, luego se agitaron durante 1 hora, y se centrifugaron durante 10 minutos a 57 rpm a 4 °C. Se transfirio el sobrenadante a una placa filtrante y se centrifugo a 2.000 rpm durante 1 minuto a 4 °C. A continuacion, se analizaron las muestras mediante la monitorizacion por LC-MS/MS del aldehfdo precursor. Las concentraciones en sangre y plasma se muestran en la Tabla 3. Los parametros P/K clave se muestran en la Tabla 4.
Tabla 3
- Ejemplo 1 - 7,8 mpk IV en rata
- Concentracion en sangre (pM) Concentracion en plasma (pM)
- tiempo (min)
- A B C A B C
- 0
- BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ BLLOQ
- 5
- 259 246 281 7,56 8,68 7,44
- 15
- 287 341 285 8,38 8,42 7,16
- 30
- 283 333 292 Sin muestra 8,66 7,1
- 60
- 256 203 285 6,12 7,52 7,22
- 120
- 263 274 280 3,92 6,02 5,22
- 240
- 248 225 259 3,72 5,24 5,88
- 480
- 118 136 22,9 2,06 2,66 3,15
- 1440
- 81,1 85 70,8 1,07 1,38 1,51
Tabla 4
- Ejemplo 1 - 7,8 mpk IV en rata
- Sangre Plasma
- t1/2 beta
- min 749,0 619,1
- CL
- ml/min/kg 0,08 4,45
- Vss
- l/kg 0,09 4,11
- AUCultima
- min x pmol/l 215.846,3 4.114,8
ESTUDIO ORAL
Se trataron ratas SD por sonda con 44 mg/kg y 100 mg/kg disueltos en DMA al 10 %: PEG al 90 %. En los puntos de tiempo especificados, se extrajo sangre y se trato como se ha descrito anteriormente en el estudio IV. Los 5 parametros clave se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
- Ejemplo 1 :2 PO en ratas
- Sangre
- Plasma
- Proporcion Proporcion
- dosis
- mg/kg 44 100 2,27 44 100 2,27
- T max
- min 320,00 720,00 200,00 680,00
- C max
- pmol/l 381,33 1096,67 2,88 14,79 44,53 3,01
- AUCultima
- min x Mmol/l 395638,27 1384101,11 3,50 12517,54 52836,17 4,22
Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en el presente documento y la ensenanza de la presente 10 memoria descriptiva se resolvera a favor de esta ultima. Del mismo modo, cualquier conflicto entre una definicion reconocida por la tecnica de un termino o de una expresion, y una definicion del termino o de la expresion proporcionada en la presente memoria descriptiva se ha de resolver a favor de esta ultima.
Claims (12)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto que es:
imagen1 o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
imagen2 - 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 3, en la que el compuesto es:
imagen3 - 5. Un compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo de aumento de la oxigenacion tisular.
- 6. El compuesto de la reivindicacion 5, para su uso en un metodo de aumento de la oxigenacion tisular en el que el compuesto es:
imagen4 - 7. Un compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion asociada con la deficiencia de oxfgeno.
- 8. El compuesto de la reivindicacion 7, para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion asociada con la 5 deficiencia de oxfgeno, en el que el compuesto es:
imagen5 - 9. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8, en el que la afeccion se 10 selecciona del grupo que consiste en anemia de celulas falciformes, cancer, un trastorno pulmonar, ictus, mal de lasalturas, una ulcera, una ulcera de presion, enfermedad de Alzheimer, sfndrome respiratorio agudo y una herida.
- 10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la afeccion es anemia de celulas falciformes.15
- 11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la afeccion es un trastorno pulmonar.
- 12. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la afeccion es el sfndrome respiratorio agudo.
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