KR19990022266A - 평활근 세포 증식 억제제로서의 스티릴 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 평활근 세포 증식 억제제로서 유용한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
상기 화학식에서,
R은 페닐 또는 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;
R1및 R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 카복실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이며;
R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R4및 R5는 수소 또는 알킬이다.
Description
본 발명은 평활근 세포 증식 억제제로서 유용한 스티릴 벤즈이미다졸 유도체, 이러한 화합물의 용도, 이들 화합물을 함유하는 평활근 세포 증식과 관련된 질환 또는 상태 치료용의 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
혈관 평활근 세포의 증식 및 지시된 이주는 고혈압-유발된 혈관 재모델화, 혈관 레스테노시스(vascular restenosis) 및 아테롬성동맥경화증과 같은 과정에 있어 중요한 혈관 폐쇄 성분이다(참조: Gibbons,G.H.; Dzau, V.J.; NEJM, 1994; 330:1431). 전체의 질환 과정은 질병 진행의 병인을 기준하여 과증식성 혈관 질환이라고 칭해진다. 혈관 폐쇄는 내부 평활근 세포 과형성의 결과에 의한 협착에 의해 진행된다(참조: Clowes, A.W.; Reidy, M.A.; J. Vasc. Surg., 1991, 13:885). 초기 평활근 세포 과형성의 진행 원인은 내피 및 세포외 매트릭스의 파괴로 이끄는 혈관 평활근 세포 손상에 있다(참조: Schwartz, S.M., Human Pathology, 1987; 18:240; Fingerle, J., Arteriosclerosis, 1990; 10: 1082). 일반적으로, 동맥 벽의 세포는 밀접한 네가티브 조절 및 낮은 기본 증식 상태 또는 휴지기 비-증식 상태하에 있다. 혈관이 손상되면, 성장 인자와 사이토킨(cytokine)이 방출되며 그 결과 평활근 세포가 증식되어 이주한다(참조: Fagin, J.A.; Forrester, J.S., Trends in Cardiovascular Med., 1992; 2; 90.; Shiratani, M.; Yui, Y.; Kawai, C., Endothelium, 1993; 1:5).
초기 과형성으로 이끄는 혈관 손상은 면역학적으로 또는 침입성 심장혈관 과정에 의해 유발된다. 아테롬성동맥경화증은 협착증으로 진행되는 생물학적으로 중재된 혈관 손상의 일반적인 형태이다. 혈관 평활근 세포의 비정상적인 증식은 초기 손상 부위에서 폐쇄성 신생-초기 병변(neo-intimal lesion)에 관여하는 아테롬성동맥경화증성 플라크의 특징이다(참조: Ross, R., Nature, 1993: 362; 801; Cascells, W., Circulation, 1992; 86:723). 초기 과형성으로 이끄는 기계적 손상은 다음의 혈관형성술, 기관 이식 수술 및 혈관 통합성을 파괴하는 기타 혈관 폐쇄 수술시 발생할 수 있다(참조: Clowes, A. W.; Reidy, M.A., J. Vasc. Surg., 1991; 13: 885; Isik, F.F.; McDonald, T.O.; Ferguson, M.; Yanaka, E., Am. J. Pathol., 1992; 141: 1139).
경피의 트랜스루미날 관상 혈관형성술(Percutaneous transluminal coronary angioplasty)은 관상 동맥 협착증의 치료시 광범위하게 사용되어 왔다. 이 과정에서 내피가 손상되어 각종의 혈관-기원하거나 손상 부위에서 방출된 화학적흡인제 또는 유사분열물질에 노출된다. 이들 제제중에서, 혈소판-기원한 성장 인자(PDGF)는 평활근 세포 증식과 화학주성의 과정에 있어 중요한 역활을 하는 것으로 여겨진다[참조: Reidy, M.A.; Fingerle, J.; Lindner, V.; Circulation, 1993: 86(suppl III): III-43.; Ferns, G.A.A.; Raines, E.W.; Sprugel, K.H.; Montani, A.S.; Reidy, M.A.; Ross, R.; Science, 1991; 253:1129.; Jawien, A., et al., J. Clin. Invest., 1992; 89: 507; Nabel, E.G., et al., J. Clin. Invest., 1993; 91: 1822]. 혈관형성술후 3 내지 6개월 내에, 이 수술동안의 혈관 손상에 대한 반응에 의해 유발된 레스테노시스의 결과로써 환자중의 대략 30 내지 40%에서 혈류의 현저한 감소가 일어난다. 이후 이러한 환자들은 제 2의 혈관내 조정 수술을 필요로 한다(참조: Pepine, C., Circulation, 1990; 81: 1753.; Hardoff, R.J., J. Am. Coll. Cardiol., 1990; 15: 1486). 따라서, 레스테노시스 과정을 제한하는 제제가 매우 유익하다. 혈관 평활근 세포 증식, 특히 PDGF-자극된 증식을 억제하는 제제가 혈관 과증식성 질환의 치료에 유용하다(참조: Molloy, c.J., Drug Dev. Res., 1993; 29: 148.; Newby, A.C.; George, S.J., Cardiovasc. Res., 1993; 27: 1173).
DE 4,129,603은 콜라겐-유도된 혈소판 응집 및 피브리노겐의 억제제로서 융합된 헤테로사이클릭 화합물(벤즈이미다졸)을 기술하고 있는데, 이 화합물은 또한 트랜스루미날 혈관형성술(transluminal angioplasty)에 유용할 수 있다. US 5,387,600은 아테롬성동맥경화증 치료용의 2-티오 치환된 벤즈이미다졸을 기술하고 있다. US 5,026,705는 울혈성 심부전의 치료에 유용한 포지티브 변력제(positive inotropic agent)로서의 2-스티릴 벤즈이미다졸릴 피리다지논을 기술하고 있다.
2-[α-시아노-β-아릴 비닐]벤즈이미다졸 유도체의 결핵균억제 활성은 문헌[참조: Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, 33, 217(CA 96: 293)]에 기술되어 있다. WO 9116305는 세포 증식억제제로서의 디헤테로사이클릭 프로펜 니트릴 유도체를 기술하고 있다. US 5,196,446은 세포 증식억제제로서의 인돌릴 프로펜니트릴을 기술하고 있다.
특정의 스티릴 벤즈이미다졸이 문헌[참조: Zh. Obshch. Khim. 32, 2624-33(1962) 및 Zhumal prikladnoi spektrokopii, vol 2, No. 1, pp. 63-68(1965) 및 Inorganica Chimica Acta, 191 (1992), 131-139]에 기술되어 있으나 생물학적 또는 치료학적 활성은 기술되어 있지 않다. 특정의 1-벤질 치환된 벤즈이미다졸이 JP Kokai 7481369에 소염제로서 기술되어 있고 특정의 벤즈이미다졸은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1970, 13(4), 784-6]에 치료 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I과 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다
상기 화학식에서,
R은 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;
R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고;
R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며; 단, 화학식 I의 화합물중 하기 화합물은 제외된다:
1-벤질-5(6)메틸-2-(2,4-디클로로스티릴)벤즈이미다졸;
5-클로로-2-[2-(p-클로로페닐)비닐]-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-[2-(p-클로로페닐)비닐]-5-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸;
2-(p-클로로스티릴)-1,5,6-트리메틸-벤즈이미다졸;
2-(3,4-디메톡시스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-[2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸;
1-메틸-2-스티릴-벤즈이미다졸; 2-(p-플루오로스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-(p-클로로스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-(p-브로모스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-(p-메톡시스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸;
2-(p-메틸스티릴)-1-메틸벤즈이미다졸; 2-(p-플루오로스티릴)-벤즈이미다졸;
2-(p-클로로스티릴)-벤즈이미다졸; 2-(p-브로모스티릴)-벤즈이미다졸;
2-(p-메톡시스티릴)-벤즈이미다졸; 2-스티릴-벤즈이미다졸;
2-(2-클로로스티릴)-1-메틸-벤즈이미다졸.
본 발명의 추가의 양태에서는 R이 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고; R1및 R2가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며; R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐로 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고; R4및 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 바람직한 양태중 하나에 따라서, R이 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고; R1및 R2가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며; R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐로 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고; R4및 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따라서, 화학식
(여기서, R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이다)의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 따라서, R이 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고; R1및 R2가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며; R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐로 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고; R4및 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
R은 바람직하게는 푸릴, 피리딜, 페닐 또는 치환된 페닐이다. 페닐상에서의 바람직한 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 특히 메톡시이다.
R1및 R2는 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 특히 메톡시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 특히 카복실산 메틸 에스테르 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐, 특히 페닐메탄온이다.
R3은 바람직하게는 수소 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐로 치환된 벤질, 특히 벤조산 메틸 에스테르이다.
R4및 R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
·E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페닐-메탄온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-니트로-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·4-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸벤조이미다졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-4,7-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
·(E)-5-니트로-2-(2-피리딘-4-일-비닐)-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및
·(E)-2-(2-푸란-3-일-비닐)-5-니트로-1H-벤조이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 반응 순서에 따라 제조한다.
이미노에테르 하이드로클로라이드 (2)는 적절한 니트릴과 알콜 및 과량의 염화수소를 0℃에서 반응시켜 제조한다. 환류하는 에탄올중에서 화합물 (2)와 적절한 1,2-디아미노벤젠의 반응으로 상응하는 2-스티릴 벤즈이미다졸 (4)이 수득된다. 디메틸 포름아미드중에서 염기로써 수소화나트륨을 사용한 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 할라이드에 의한 화합물 (4)의 알킬화로 화합식 I의 화합물이 수득된다. 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 1,4-디메톡시 유도체를 암모늄 세슘 니트레이트로 산화시켜 수득한다. 암모늄 세슘 니트레이트 2 당량을 1:4의 물/아세토니트릴중에 용해하고 적절한 1,4-디메톡시스티릴벤즈이미다졸 및 아세트산의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 가열하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공되는데, 이 방법은 (a) 본원에 정의된 화합물(1)을 알콜 및 염화수소와 반응시켜 화합물 (2)를 수득하는 단계, (b) 화합물 (2)를 알콜의 존재하에 본원에 정의된 화합물 (3)과 반응시켜 화합물 (4)를 수득하는 단계, (c) 화합물 (4)를 알킬화제의 존재하에 R3-할라이드와 반응시켜 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 및 (d) 임의로 본원에 정의한 바와 같은 화합물 (5)를 아세트산의 존재하에 (NH4)2Ce(N)3)6와 반응시켜 본원에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 메틸벤젠 설폰산과 같은 유기 및 무기 산 및 유사하게 공지된 허용되는 산에서 기원한 것이다. 카복실산과 같은 산성 치환체를 지니는 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염(나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 염(칼슘 또는 마그네슘) 및 암모늄 염을 포함한다.
본 발명은 스티릴 벤즈이미다졸 단독 또는 부형제(즉, 약리학적 효과가 없는 약제학적으로 허용되는 물질)와 배합된 스티릴 벤즈이미다졸을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 혈관 재구성 수술 및 이식술, 예를 들면, 기구 혈관형성술(balloon angioplasty), 혈관 이식 수술, 관상 동맥 바이패스 수술(bypass surgery) 및 심장 이식으로부터 가장 흔히 발생하는 과도한 평활근 세포 증식으로 특징지워지는 질환에 유용하다. 원하지 않는 혈관 증식이 일어나는 기타 질환 상태는 고혈압, 천식 및 울혈성 심부전을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신적으로, 예를 들면, 통상적으로 0.1 내지 10mg/kg/h 범위의 양으로 5 내지 30일에 걸쳐 정맥 주사하거나 또는 저 용량의 피하주사, 정맥 주사보다 고 용량의 경구 투여에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 전달은 또한 전이막(transmembrane), 경피 또는 경우에 따라, 지지 매트릭스(supporting matrix)와 같은 적절한 서방성 장치를 사용한 기타 국소 투여 경로에 의해 달성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 풍미제 등과 같은 통상의 부형제로 제형화할 수 있다. 이들은 통상의 방식으로 제형화된다.
이 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 자체로써, 또는 고체 또는 액체 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 봉입 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에 있어, 활성 성분은 적절한 비율의 필수적인 압착 특성을 갖는 담체롸 혼합되며 바람직한 유형 및 크기로 압착된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분 99%이하를 포함한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서르제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매 또는 이들 모두나 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방의 혼합물중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(특히, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 첨가제 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 즉 글리콜) 및 이들의 유도체 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 낙화생 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용의 멸균 액체형 조성물중에 사용된다.
멸균 용액 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하내 주사함으로써 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량 형, 즉 정제 또는 캅셀제이다. 이러한 형태로써, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 아-분리되며; 단위 용량 형은 예를 들면, 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사셰제와 같은 포장된 조성물일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 자체이거나 포장된 형태로서 적절한 수의 이러한 조성물일 수 있다.
즉, 본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본원에 정의된 것으로서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
평활근 세포 증식을 포함하는 질환으로 고생하는 특수 환자의 치료시 사용될 용량은 주치의에 의해 개인적으로 결정되어야 한다. 고려된 변수는 특수 질환 상태 및 환자의 체격, 연령 및 반응 양식을 포함한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 평활근 세포 증식을 예방하는데 유용하다. 즉, 본 발명에 따라서, 포유동물에게 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 경구 또는 비경구 투여함을 포함하는, 포유동물의 치료 방법, 특히 포유동물에 있어서의 평활근 세포 증식의 예방 방법이 제공된다. 또한 포유동물에게 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 경구 또는 비경구 투여함을 포함하는, 포유동물의 치료, 특히 포유동물에 있어서 평활근 세포 증식을 예방하기 위한 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다. 추가로 포유동물에게 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 경구 또는 비경구 투여함을 포함하는, 포유동물의 치료, 특히 포유동물에 있어서 평활근 세포 증식 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다.
평활근 세포 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 다음과 같이 문헌[참조: Castellot et al. J. Biol. Chem 257(19) 11256(1982)]의 변형법으로 분리된 돼지 대동맥 평활근 세포를 사용하여 확립한다:
지방 조직을 깨끗이 제거한 신선한 돼지 대동맥을 2% 항생제-항진균제(100x) 액체[페니실린(기재) 10,000 단위, 스트렙토마이신(기재) 10,000㎍ 및 페니실린 G(나트륨 염)를 이용하는 암포테리신 B/mL 25㎍, 스트렙토마이신 설페이트 및 Gibco Laboratories(Grand Island Biological Co., Grand Island, NY 소재)에서 시판하는 0.85% 염수중 FungizoneR로서의 암포테리신 B]로 세정한다. 다음 이 조직을 콜라게나제 I형 165U/mL; 엘라스타제 III형 15U/mL; BSA 2mg/mL 및 대두 트립신 억제제 0.375mg/mL를 함유하는 효소 용액 10 내지 15mL로 분해한 후, 5% CO2대기하에 37℃에서 10 내지 15분간 항온처리한다. 이 처리후, 외부 표면 외막을 핀셋으로 벗겨 제거한다. 다음 대동맥을 장축으로 절단하여 열고 내피 층을 긁어서 제거한다.
세포의 중간 층을 효소 용액으로 세정하고 10mL의 효소 용액과 함께 새로운 100mm짜리 디쉬에 둔다. 세포의 중간 층을 미세 가위로 잘게 썰어 30mL의 신선한 효소 용액중 37℃에서 2 내지 3시간동안 분해한다. 분해후, 중간 조직을 불로 마무리된 팁이 있는 멸균 파스퇴르 피펫 또는 200 내지 1000μL짜리 멸균 피펫 팁이 있는 에펜도르프 피펫터를 사용하여 균질화시킨다. 다음 현탁액을 8000rpm에서 10분간 원심분리하고 이 펠렛을 4 내지 6mL의 신선한 효소 용액중에 현탁시키고 배기된 뚜껑이 있는 4 내지 6개의 100mm짜리 플라스크상에 둔다. 다음 이 세포를 합치 상태에 이를때까지 성장시키고 0.25% 트립신으로 분해한다. 다음 이 세포를 SMC 액틴에 대한 항체를 사용하여 순도 및 전체량에 대해 평가한다.
이 세포를 아-합치 상태에서 초기 계대배양(일반적으로 3 내지 7회 계대배양)중에 검정한다. 배양물을 10% 태 송아지 혈청 및 2% 항생제/항진균제가 보충된 배지 199내 10mm(24웰)짜리 다중-웰 배양 디쉬내에서 성장시킨다. 아합치상태에서, 실험 프로토콜을 개시하기 전에 세포를 정의된 혈청이 없는 임파구 배지(AIM-V; Gibco)내에서 24 내지 48시간동안 둔다.
표준 시험 공정을, 시험 화합물인3H 티미딘과 혈청 또는 특이적 성장 인자를 혈청이 고갈된 동시존재하는 세포에 가하여, 개시한다. 성장 인자 및 혈청 자극을 각각의 세포 유형에 대해 최적화한다. 시험 화합물을 50배 희석(20μL/웰)하여 각각의 웰에 가하고 이 플레이트를 5% CO2대기중 37℃에서 24 내지 36시간동안 항온처리한다. 시험 화합물을 50% 에탄올중에 용해하고 1, 10 및 100μM에서 검정한다. 대조군으로서, RG50872(참조: Bilder, G.A.; et al., Am. J. Cell Physiol., 1991; 260:C721)을 5μM의 농도에서 각 세포 제제의 조건하에 정규적으로 검정한다.
실험이 완료된 후, 플레이트를 빙상에 두고, 빙냉 PBS로 3회 세척한고 빙냉 10% 트리클로로아세트산(TCA)중에서 30분간 항온처리하여 산 가용성 단백질을 제거한다. 각각의 용액을 0.4N HCl(NaOH를 중화시키기 위한 500μL/바이알)을 함유하는 신틸레이션 바이알에 이전시키고 각각의 웰을 총 2μL/바이알의 용량에 대해 물(500mL)로 2회 세정한다.
바이알을 신틸레이션 계측기에 두어 대조군 및 실험 샘플에 대해 데이타를 3회 적량한다. 대조군 데이타(100%)를 성장 인자 또는 혈청 자극의 결과로써 최대 자극된 세포로부터 입수한다. 실험 데이타를 성장 인자 또는 혈청으로 최대 자극시킨 세포로 부터 수득하여 시험 화합물로 처리한다[검정중에 사용된 혈소판-기원한 성장 인자는 Upstate Biotechnology Inc.(Lake Placid, NY 소재)로부터 입수한 사람 재조합 PDGF-AB이다]. 데이타는 대조군%로 나타내며 이로부터 IC50을 측정한다.
증식을 억제하는 화합물의 능력으로부터 세포독성을 구별하기 위하여, 시험 화합물을 MTT 검정의 통상의 변형법을 사용하여 시험한다. 요약하면, 세포를 24웰 플레이트내에서 70 내지 80% 합치로 성장시킨다. 세포를 시험 프로토콜을 개시하기전 24 내지 48시간동안 혈청 제거한다. MTT 검정이 증식보다는 독성을 측정한다는 것을 보증하기 위해, 세포를 50mM의 시험 화합물과 함께 혈청이 없는 신선한 배지중에서 습도 조절된 CO2인큐베이터내 37℃에서 24시간동안 항온처리한다. 화합물 처리가 완료된 후, MTT 지시제 염료를 37℃에서 4시간동안 가한다. 다음 세포를 용해하고 각각의 웰로부터의 분취량을 분석을 위해 96-웰 플레이트로 이전시킨다. 570nm 파장에서의 흡광도와 630nm의 참조 파장에서의 흡광도를 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 기록한다. 결과를 약이 없는 시료(100% 생존) 및 예비-가용화된(0% 생존) 표준물을 사용하여 생존%로 기록한다.
본 발명의 화합물은 표 I에 나타낸 데이타에 의해 밝혀지는 바와 같이 평활근 세포 증식의 효과적인 억제제이다.
| 실시예 번호의 화합물 | 돼지 평활근 세포 증식 억제IC50또는 x 농도에서 억제% | 세포독성생존 세포% | |
| 혈청 | PDGF | ||
| 1 | 5.91μM | 4.1μM | 100 |
| 2 | 11.4μM | 3.48μM | 100 |
| 3 | 7.6μM | 0.324-0.801μM | 100 |
| 4 | 1.28μM | 1.5μM | 100 |
| 5 | 1.2μM | 6.12μM | 100 |
| 6 | 2.26μM | 7.49μM | 100 |
| 7 | 0.567-1.9μM | 1.49μM | 100 |
| 8 | 0.915-10.2μM | 0.622μM | 80 |
| 9 | 14.5μM | 0.858μM | 100 |
| 10 | 8.36μM | 0.62μM | 45 |
| 11 | 1.36μM | 0.06μM | 100 |
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물 및 이의 제조 방법에 대해 제한이 아닌 나열을 위해 제공된 것이다.
실시예 1
단계 1
메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드
EtOH(150mL)중 3,4-디메톡시신나모니트릴(10g; 52mmol)의 현탁액을 빙욕중에 냉각시킨다. 다음 냉 혼합물을 염화수소로 포화시킨다. 반응 용액을 18시간동안 냉동시킨다. 형성된 침전물을 여과로 수집한다. 다음 단계중에 사용되는 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드의 무색 고체 8.0g(60% 수율)을 수득한다,1H-NMR(DMSO-d6; 200MHz)δ 11.8(광범위한 s, 1H), 10.9 (광범위한 s, 1H), 7.82-7.9(d, 1H), 7.3(d, 2H), 7.02-7.12(d, 1H), 6.81-6.9(d, 1H), 4.2(s, 3H) 및 3.76(s, 3H), 3.82ppm (s, 3H).
단계 2
(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸
메탄올(35mL)중 1,2-페닐렌디아민(0.63g; 5.8mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드(1.5g; 5.8mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한다. 메탄올 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 MeOH-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 융점이 248℃(분해)인 모노-하이드로클로라이드, 하이드레이트, 황색 고체로서의 표제 화합물 1.3g(67% 수율)을 수득한다.
C17H16N2O2HCl H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 60.98; H, 5.12; N, 8.37
실측치 : C, 60.78; H, 5.12; N, 8.45
질량 스펙트럼: (EI;M+) m/z 280.·1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ15.2(광범위한 s, 1H), 8.18-8.2(d, 1H), 7.76-7.8(m, 2H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.2-7.3(m, 3H), 7.08-7.12(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.86ppm(s, 3H).
실시예 2
2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
메탄올(50mL)중 4-메톡시-1,2-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드(1.55g; 7.3mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미드 하이드로클로라이드(1.9g; 7.3mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 72시간동안 교반한다. 메탄올을 25mL로 농축시킨다. 황색 고체를 여과로 분리한다. 고체를 MeOH(10mL)중에 현탁시키고 염화수소로 처리한다. 형성된 침전물을 수집하여 융점이 246 내지 249℃인 모노-하이드로클로라이드, 하이드레이트, 황색 고체로서의 표제 화합물 515mg(21% 수율)을 수득한다.
C18H18N2O3HCl H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 61.72; H, 5.20; N, 7.79
실측치 : C, 61.61; H, 5.37; N, 7.84
질량 스펙트럼: (EI;M+) m/z 310.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ14.8(광범위한 s, 1H), 8.3-8.5(d, 1H), 7.62-7.63(d, 1H), 7.3(d 1H), 7.21-7.23(dd, 1H), 7.2(d, 2H), 7.07-7.16(m, 3H), 3.86-3.88(d, 6H), 3.82-3.84ppm(s, 3H).
실시예 3
{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페닐-메탄온
메탄올(50mL)중 3,4-디아미노벤조페논(1.7g; 8.0mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드(2.0g; 8.0mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반한다. 메탄올을 25mL로 농축시킨다. 형성된 황색 침전물을 여과로 분리한다. MeOH로부터 재결정화시켜 융점이 211 내지 214℃인 황색 고체로서의 표제 화합물 1.14g(37% 수율)을 수득한다.
C24H20N2O3에 대한 원소분석:
계산치 : C, 74.98; H, 5.24; N, 7.29
실측치 : C, 74.88; H, 5.12; N, 7.23
질량 스펙트럼: (FAB, M+H) m/z 385.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ12.9-13.0(광범위한 s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.73-7.77(d, 2H), 7.64-7.69(m 4H), 7.55-7.6(t, 2H), 7.3(s, 1H), 7.16-7.22(d, 2H), 7.0(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.8ppm(s, 3H).
실시예 4
단계 1
2,3-디메틸-5,6-디니트로-1,4-디메톡시벤젠
아세트산(100mL)중 2,3-디메틸-1,4-디메톡시벤젠(16.6g; 0.1mol)의 용액을 빙욕중에서 냉각한 후, 농 HNO3(40mL)을 15분에 걸쳐 적가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반한 후, 50℃에서 20분동안 가열한다. 용액을 진공하에 75mL로 농축시킨 후 빙-H2O(350mL)에 붓는다. 황색 침전물(8.1g)을 수집한다. EtOH로부터 재결정화하여 융점이 147 내지 150℃인 황색 고체로서의 2,3-디메틸-5,6-디니트로-1,4-디메톡시벤젠 5.4g(18.5% 수율)을 수득한다.
단계 2
2,3-디메틸-5,6-디아미노-1,4-디메톡시벤젠
EtOH(120mL)중 2,3-디메틸-5,6-디니트로-1,4-디메톡시벤젠(4.0g; 15mmol)을 용액으로 가열하고 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)을 가한다. 이 반응 혼합물을 45psig에서 3시간동안 수소화한다. 후처리한 후, 2,3-디메틸-5,6-디아미노-1,4-디메톡시벤젠 2.41g(83% 수율)을 융점이 107 내지 110℃인 황색 고체로서 수득한다.
단계 3
2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸
메탄올(35mL)중 2,3-디메틸-5,6-디아미노-1,4-디메톡시벤젠(2.57g; 10mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드(1.96g; 10mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한다. 메탄올 용액을 15mL로 농축시킨다. 황색 침전물을 여과로 분리한다. MeOH로부터 재결정화시켜 융점이 116 내지 119℃인 황색 고체로서의 표제 화합물 2.1g(58% 수율)을 수득한다.
C21H24N2O4에 대한 원소분석:
계산치 : C, 66.46; H, 6.57; N, 7.60
실측치 : C, 66.83; H, 6.64; N, 7.41
질량 스펙트럼: (EI, M+) m/z 368.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ12.4-12.5(광범위한 s, 1H), 7.6-7.4(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.07-7.16(m 2H), 7.0(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.78(s,3H), 2.2ppm(s, 3H).
실시예 5
(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(150mL)중 1,2-디아미노-4-메틸카복시벤젠(3.6g; 20mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드(5.4g; 20mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반한다. 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 MeOH로부터 재결정화시켜 융점이 185 내지 188℃인 황색 고체로서의 표제 화합물 3.8g(56% 수율)을 수득한다.
C19H18N2O4에 대한 원소분석:
계산치 : C, 67.45; H, 5.36; N, 8.28
실측치 : C, 67.25; H, 5.45; N, 8.28
질량 스펙트럼: (EI, M+) m/z 338.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ12.9(광범위한 s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.63-7.69(d, 1H), 7.57-7.62(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.17-7.21(dd, 1H), 7.14-7.19(d, 1H), 7.08-7.12(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.84(s,3H), 3.79ppm(s, 3H).
실시예 6
(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산
MeOH(75mL)중 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(3.5g; 11mmol) 및 2.5N NaOH 용액(7.5mL)의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔사를 H2O에 용해시키고 2N HCl로 산성화한다. 침전물을 수집한다. MeOH로부터 재결정화하여 융점이 285℃이상인 크림성 고체 모노-하이드로클로라이드로서의 표제 화합물 600mg(15%)을 수득한다.
C18H16N2O4HCl에 대한 원소분석:
계산치 : C, 59.92; H, 4.75; N, 7.76
실측치 : C, 59.62; H, 4.80; N, 7.66
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 324.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ13.5(광범위한 s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.14-8.2(d, 1H), 8.02-8.06(dd, 1H), 7.8(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.26-7.28(dd, 1H), 7.2-7.24(d, 1H), 7.1(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83ppm(s, 3H).
실시예 7
(E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-니트로-1H-벤조이미다졸
MeOH(70mL)중 4-니트로-1,2-페닐렌디아민(1.2g; 8mmol) 및 메틸-(3,4-디메톡시)-신나모이미데이트 하이드로클로라이드(2.0g; 8mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 MeOH로부터 재결정화하여 융점이 223 내지 225℃인 황색 고체로서의 표제 화합물 603mg(23% 수율)을 수득한다.
C17H15N3O4에 대한 원소분석:
계산치 : C, 62.76; H, 4.65; N, 12.92
실측치 : C, 62.67; H, 4.62; N, 13.05
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 325.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ13.2(광범위한 s, 1H), 8.4(광범위한 s, 1H), 8.1(dd, 1H), 7.74(s, 1H), 7.62-7.77(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.19-7.23(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 7.0(d, 1H), 3.85(s, 3H), 3.8ppm(s, 3H).
실시예 8
4-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
DMF 20mL중 수소화나트륨의 오일중 60% 분산된 현탁액(150mg; 3.5mmol)에 DMF(20mL)중 {2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸(1.2g; 3.25mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분동안 교반한 후, DMF(10mL)중 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(745mg; 3.25mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간동안 교반한다. DMF를 잔사로 농축시키고 H2O를 가한다. 이 고체를 여과로 수집한다. MeOH로 부터 재결정화하여 융점이 111 내지 114℃인 담황색 고체 반수화물로서의 표제 화합물 620mg(37% 수율)을 수득한다.
C30H32N2O6-0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 68.56; H, 6.33; N, 5.33
실측치 : C, 68.51; H, 6.27; N, 5.28
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 516.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ7.9(d, 2H), 7.72-7.78(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.2-7.26(m, 4H), 6.95(d, 1H), 5.9(s, 2H), 4.12(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H) 3.53(s, 3H), 2.1ppm(d, 6H).
실시예 9
2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-4,7-디온
아세트산(15mL)중 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸(2.0g; 5.4mmol)의 용액에 (H2O/CH3CN; 3/12) 15mL중 암모늄 세슘 니트레이트(7.25g; 13mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 가열한다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 여액을 농축 건조시키고 물과 혼합하여 여과한다.
적색 고체를 진공하 60℃에서 건조시키고 MeOH중에 현탁시키며 염화수소로 처리하여 융점이 248℃(분해)인 암갈색 고체 4수화물로서의 표제 화합물 243mg(13.5% 수율)을 수득한다.
C19H18N2O4-0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 66.68; H, 5.33; N, 8.22
실측치 : C, 66.84; H, 5.32; N, 8.09
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 338.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ7.6-7.67(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.1-7.14(dd, 1H), 6.9-7.0(d, 1H), 6.94-6.98(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 3H), 1.9ppm(s, 6H).
실시예 10
(E)-5-니트로-2-(2-피리딘-4-일-비닐)-1H-벤조이미다졸
4-피리딘 아크릴산(1.6g; 10mmol), 4-니트로-1,2-페닐렌디아민(1.5g; 10mmol) 및 폴리인산(15g)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 50℃로 냉각한 후 빙-H2O(100mL)에 붓는다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 수산화암모늄으로 pH 8로 염기성화한다. 고체(2.3g)를 실리카겔(CH2Cl2/MeOH; 9:1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 융점이 280℃이상인 황색 고체로서의 표제 화합물 735mg(28% 수율)을 수득한다.
C14H10N4O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 63.15; H, 3.79; N, 21.04
실측치 : C, 62.92; H, 3.78; N, 21.08
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 266.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ13.44(광범위한 s, 1H), 8.63(dd, 2H), 8.35-8.55(광범위한 d, 1H), 8.03-8.18(광범위한 s, 1H), 7.69-7.83(광범위한 d, 2H), 7.65-7.7(dd, 2H), 7.52-7.59ppm(s, 1H).
실시예 11
단계 1
2-푸란아크릴로이미데이트 하이드로클로라이드
EtOH(75mL)중 2-푸란아크릴로니트릴(10.9g; 91mmol)의 용액을 빙욕중에 냉각시킨다. 냉 혼합물을 염화수소로 포화시킨다. 반응 용액을 18시간동안 냉장시킨다. 반응 혼합물을 20mL로 농축시키고 디에틸 에테르를 가한다. 2-푸란아크릴로이미데이트 하이드로클로라이드 10.5g(63% 수율)을 갈색 고체로써 수득하고 이를 다음 반응에 사용한다.
단계 2
(E)-2-(2-푸란-3-일-비닐)-5-니트로-1H-벤조이미다졸
에탄올(50mL)중 4-니트로-1,2-페닐렌디아민(1.53g; 10mmol) 및 2-푸란-아크릴로이미데이트 하이드로클로라이드(2.21g; 11mmol)의 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 MeOH중에 용해하고 목탄으로 처리하여 융점이 230 내지 233℃인 황색 고체로서의 표제 화합물 660mg(25% 수율)을 수득한다.
C13H9N3O3에 대한 원소분석:
계산치 : C, 61.18; H, 3.55; N, 16.46
실측치 : C, 60.97; H, 3.29; N, 16.15
질량 스펙트럼: (EI; M+) m/z 225.1H-NMR(DMSO-d6; 400MHz)δ13.2(광범위한 s, 1H), 8.4(광범위한 s, 1H), 8.1(dd, 1H), 7.9(d, 1H), 7.62-7.8(m, 2H), 6.92-7.0(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.6ppm(s, 1H).
Claims (23)
- 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R은 푸릴, 피리딜, 페닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 페닐이고;R1및 R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;R3은 수소 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐로 치환된 벤질이고;R4및 R5는 수소 또는 메틸이며; 단,화학식 I에서 R1, R2및 R3이 수소인 경우, R은 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 4-에톡시페닐, 피리딜, 푸르-2-일 또는 푸란-3-일이 아니고, 화학식 I의 화합물중 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸은 제외된다.
- 화학식[여기서, R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이고, 단 다른 것이 수소일 경우 R1및 R2는 니트로가 아니다]로 나타내어지는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- {2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페닐-메탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-1H-벤조이미다졸-5-카복실산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5-니트로-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 4-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-4,7-디메톡시-5,6-디메틸벤조이미다졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-4,7-디온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-5-니트로-2-(2-피리딘-4-일-비닐)-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- (E)-2-(2-푸란-3-일-비닐)-5-니트로-1H-벤조이미다졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 포유동물 치료용의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R은 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고;R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며; 단, R이 치환된 페닐이고 R1및 R2중 하나가 수소, 염소 또는 니트로이며 다른 것이 수소인 경우, R3은 수소, 메틸 또는 벤질이 아니며, R3이 벤질인 경우 R은 2,4-디클로로스티릴 벤즈이미다졸이 아니고, R이 페닐인 경우, R1, R2및 R3은 모두 수소가 아니며, R1또는 R2가 H, 니트로 또는 클로로이고 R3이 수소인 경우 R은 클로로-치환된 페닐이 아니며, R1또는 R2중 하나가 브로모이고 R3이 수소인 경우 R은 페닐이 아니다.
- 제14항에 있어서, 평활근 세포 증식과 관련된 질환 또는 상태 치료용의 화합물.
- 제15항에 있어서, 평활근 세포 증식이 레스테노시스(restenosis)이후 혈관형성술에 의해 발생되는 화합물.
- 포유동물에서 평활근 세포 증식 예방용 약제를 제조하기위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R은 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고;R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
- 제17항에 있어서, 평활근 세포 증식이 레스테노시스에 이은 혈관형성술에 의해 발생되는 용도.
- 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 포유동물에게 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 경구적 또는 비경구적으로 투여함을 포함하는 포유동물의 치료 방법.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R은 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고;R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
- 제20항에 있어서, 포유동물에서 평활근 세포 증식을 예방하기 위한 방법.
- 제21항에 있어서, 평활근 세포 증식이 레스테노시스에 이은 혈관형성술에 의해 발생되는 방법.
- (a) 화학식의 니트릴(1)을 알콜 및 염화수소와 반응시켜 화학식의 화합물(2)를 형성시키는 단계,(b) 화합물 (2)를 알콜의 존재하에 화학식의 화합물(3)과과 반응시켜 화학식의 화합물(4)를 수득하는 단계,(c) 화합물 (4)를 알킬화제의 존재하에 R3-할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 및(d) 임의로 화학식의 화합물(5)를 아세트산의 존재하에 (NH4)2Ce(N)3)6와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R은 페닐 또는 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이거나, 푸릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고;R1및 R2는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 또는 탄소수 7 내지 12의 아릴옥시카보닐이며;R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬이고;R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
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