JPH11506753A

JPH11506753A - 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのスチリルベンゾイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH11506753A
Application number: JP9500994A
Authority: JP
Inventors: チャイ，シー−ヤール; エロックダー，ハッサン・マーマウド; スルコウスキー，セオドア・シルベスター
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: DK0830345T3; ES2162063T3; MX9709647A; HUP9900914A2; EP0830345B1; CN1192206A; IL118385A0; US6444694B1; HUP9900679A3; WO1996039391A1; ZA964693B; AR002749A1; NZ309499A; AU711965B2; HUP9900679A2; BR9609153A; DE69615023D1; KR19990022266A; DE69615023T2; EP0830345A1

Abstract

(57)【要約】ここに開示されているのは、平滑筋細胞増殖の阻害薬として有用な式（Ｉ）または（II）：［式中、Ｒはフェニルまたは置換フェニル；あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は水素またはアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのスチリルベンゾイミダゾール誘導体本発明は、平滑筋細胞増殖阻害薬として有用なスチリルベンゾイミダゾール誘導体、ならびに、平滑筋細胞増殖に関連する疾患または状態の治療における、これら化合物およびこれら化合物を含有する医薬組成物の使用、ならびに、かかる化合物の製造方法に関する。血管平滑筋細胞の増殖および有向移動は、高血圧誘発性の血管リモデリング、血管再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような過程における重要な血管閉塞要素である（ギボンズ，ジー・エイチ(Gibbons，G.H.)；ジャウ・ヴイ・ジェイ(Dz au，V.J.)；NEJM，1994；330：1431）。全体の疾患過程は、この疾患過程の病態に基づいて、過増殖性血管病と呼ばれる。血管閉塞前には、内膜平滑筋細胞の過形成が原因で、狭窄が生じる（クロウズ，エイ・ダブリュ(Clowes，A.W.)；レイディ，エム・エイ（Reidy，M.A.）；ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー(J．Vasc．Surg.)，1991；13：885）。内膜平滑筋細胞の過形成の根本原因は、内皮および細胞外基質の破壊に至る血管平滑筋細胞の損傷である（シュワルツ，エス・エム(Schwartz，S.M.)，ヒューマン・パソロジー(Human Pathology )，1987；18：240；フィンジャーレ，ジェイ(Fingerle，J.)，アルテリオスクレロシス(Arteriosclerosis)，1990；10：1082）。通常、動脈壁の細胞は、精密な負の制御下にあり、低基礎増殖状態または静止非増殖状態にある。血管損傷後、増殖因子およびサイトカインの放出は、平滑筋細胞の増殖および移動をもたらす（ファジン，ジェイ・エイ(Fagin，J.A.)；フォレスター，ジェイ・エス(Forres ter，J.S.)，トレンズ・イン・カーディオヴァスキュラー・メディスン(Trends in Cardiovascular Med.)，1992；2：90；シラタニ，エム(Shiratani，M.)；ユイ，ワイ(Yui，Y.)；カワイ，シー(Kawai，C.)，エンドテリウム(Endothelium) ，1993；1：5）。内膜過形成に至る血管損傷は、免疫学的に、または、侵襲的な心臓血管処置によって誘発し得る。アテローム性動脈硬化症は、狭窄に進行する生物学的な間接的血管損傷の一般的な形態である。血管平滑筋細胞の異常な増殖は、内膜傷害の部位における閉塞性の新しい内膜障害の原因となるアテローム性動脈硬化プラークの特徴である（ロス，アール(Ross，R.)，ネイチャー(Nature)，1993；362：8 01；キャッセルズ，ダブリュ(Cascells，W.)，サーキュレーション(Circulation )，1992；86：723）。内膜過形成に至る機械的な損傷は、血管の無傷性を破る、血管形成術の処置、臓器移植手術および他の血管侵襲的処置の後に発生し得る（クロウズ，エイ・ダブリュ(Clowes，A.W.)；レイディ，エム・エイ(Reidy，M.A. )，ジャーナル・オブ・ヴァスキュラー・サージェリー(J．Vasc．Surg.)，1991 ；13：885；アイシック，エフ・エフ(Isik，F.F.)；マクドナルド，ティー・オー(McDonald，T.O.)；ファーグソン，エム (Ferguson，M.)；ヤナカ，イー(Yan aka，E.)，アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(Am．J．Pathol.)，1992 ；141：1139）。経皮経管的冠動脈血管形成術は、冠動脈狭窄の治療に広く取り入れられている。この処置では、内皮が傷害を受けて、血液由来または損傷の部位で放出される様々な化学誘因物質および分裂促進因子に曝露される。これらの薬剤のうち、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、平滑筋細胞増殖および化学走性の過程において重要な役割を果たすと考えられる（レイディ，エム・エイ(Reidy，M.A.)；フィンジャーレ，ジェイ(Fingerle，J.)；リンドナー，ヴイ(Lindner，V.)；サーキュレイション(Circulation)，1993；86(補遺III)：III-43：フェルンズ，ジー・エイ・エイ(Ferns，G.A.A.)；レインズ，イー・ダブリュ(Raines，E.W.)；スプリューゲル，ケイ・エイチ(Sprugel，K.H.)；モンターニ，エイ・エス(Montan i，A.S.)；レイディ，エム・エイ(Reidy，M.A.)；ロス，アール(Ross，R.)；サイエンス(Science)，1991；253：1129；ジャウィーン，エイ（Jawien，A.）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J．Clin．Invest.)， 1992；89：507；ネイベル，イー・ジー（Nabel，E.G.）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J．Clin.Invest.)，1993；91：1822）。血管形成術後３〜６カ月以内に、この処置の間における血管損傷への応答によって引き起こされる再狭窄の結果として、血液量の有意な減少が約３０〜４０％の患者に見られる。次いで、これらの患者は、第２の介入処置を必要とする（ペピン，シー(Pepine，C.)，サーキュレーション(Circulation)，1990 ；81：1753；ハードフ，アール・ジェイ(Hardoff，R.J.)，ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー(J．Am．Coll．Cardiol.)，199 0；15：1486）。従って、再狭窄過程を制限する薬剤は、著しく有益である。血管平滑筋細胞増殖（特に、ＰＤＧＦ刺激による増殖）を阻害する薬剤は、血管過形成障害の治療に有用である（モロイ，シー・ジェイ(Molloy，C.J.)，ドラッグ・ディベロップメント・リサーチ(Drug Dev．Res.)，1993；29：148；ニュービィ，エイ・シー(Newby，A.C.)；ジョージ，エス・ジェイ(George，S.J.)，カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc．Res.)，1993；27：1173）。独国特許出願第4,129,603号は、「経管的血管形成術の処置」に有用でもありうる、コラーゲン誘発性の血小板凝集およびフィブリノーゲンの阻害薬である縮合ヘテロ環式化合物（ベンゾイミダゾール）を開示している。米国特許第5,387, 600号は、アテローム性動脈硬化の治療用である２−チオ置換ベンゾイミダゾールを開示している。米国特許第5,026,705号は、うっ血性心不全の治療に有用な正の変力剤（positive inotropic agent）である２−スチリルベンゾイミダゾリルピリダジノンを開示している。２−［α−シアノ−β−アリールビニル］ベンゾイミダゾール誘導体の抗結核活性は、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・ファーマシィ(Pol．J．Pharmacol．Pharm.)，1981，33，217（CA 96：293）に開示されている。ＰＣＴ出願公開第WO9116305号は、細胞抗増殖薬であるジヘテロ環式プロペンニトリル誘導体を開示している。米国特許第5,196,446号は、細胞抗増殖薬であるインドリルプロペンニトリルを開示している。数種類のスチリルベンゾイミダゾールが、ジュルナル・オブスケイ・キミイ(Z h．Obshch．Khim.)，32，2624-33（1962）およびジュルナル・プリクラドノイ・スペクトロスコピイ(Zhurnal prikladnoi spektrokopii)，Vol.2，No.1，pp.63- 68（1965）およびインオーガニカ・キミカ・アクタ（Inorganica Chimika Acta) ，191(1992)，131-139に開示されている。生物学的活性や治療活性は全く開示されていない。日本国特許出願公開第7481369号には、数種類の１−ベンジル置換ベンゾイミダゾールが抗炎症薬として開示され、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.)，1970，13(4)，784-6 には、数種類のベンゾイミダゾールが治療活性を有すると報告されている。本発明によれば、式Ｉまたは式II：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ただし、式Ｉの化合物は、以下のいずれかではない：１−ベンジル−５（６）−メチル−２−（２,４−ジクロロスチリル）ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−［２−（ｐ−クロロフェニル）ビニル］−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−［２−（ｐ−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ−１−メチルベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−１,５,６−トリメチル−ベンゾイミダゾール；２−（３,４−ジメトキシスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−［２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダール；１−メチル−２−スチリル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−フルオロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−ブロモスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メトキシスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メチルスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−フルオロスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−ブロモスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メトキシスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−スチリル−ベンゾイミダゾール；２−（２−クロロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール。本発明のさらなる態様によれば、上記式ＩまたはIIで示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。ここで、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は水素または炭素数１〜６のアルキルである。本発明の好ましい具体例の一つによれば、上記式ＩまたはIIの化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ここで、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は水素または炭素数１〜６のアルキルである。本発明の別の好ましい具体例によれば、［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル］である上記式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。本発明のさらに好ましい具体例によれば、上記式IIの化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ここで、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は水素または炭素数１〜６のアルキルである。Ｒは、好ましくは、フリル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルである。フェニル上の好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ（特に、メトキシ）である。Ｒ₁およびＲ₂は、好ましくは、水素、炭素数１〜６のアルコキシ（特に、メトキシ）、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル（特に、カルボン酸メチルエステル）、または炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル（特に、フェニルメタノン）である。Ｒ₃は、好ましくは、水素、または、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されたベンジル（特に、安息香酸メチルエステル）である。Ｒ₄およびＲ₅は、好ましくは、水素またはメチルである。特に好ましい化合物は、・（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩；・２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩；・｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７−ジメトキシ −５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩；・（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルまたはその医薬上許容される塩；・（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩；・（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩；・４−｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルまたはその医薬上許容される塩；・２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５,６−ジメチル− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,７−ジオンまたはその医薬上許容される塩；・（Ｅ）−５−ニトロ−２−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩；・（Ｅ）−２−（２−フラン−３−イル−ビニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。本発明の化合物は、以下のスキームで概説する一般的な反応経路に従って調製される。イミノエーテル塩酸塩（２）は、適当なニトリルをアルコールおよび過剰の塩化水素と０℃で反応させることによって調製される。（２）を還流エタノール中で適当な１,２−ジアミノベンゼンと反応させて、対応する２−スチリルベンゾイミダゾール（４）を得る。水素化ナトリウムを塩基として用いて、（４）を、ジメチルホルムアミド中で、アルキル、アリールまたはアリールアルキルハライドでアルキル化して、式Ｉの化合物を得る。式IIの化合物は、式Ｉの１,４−ジメトキシ誘導体を硝酸アンモニウムセシウムで酸化することによって得られる。２当量の硝酸アンモニウムセシウムを１：４の水／アセトニトリルに溶解し、適当な１,４−ジメトキシスチリルベンゾイミダゾールおよび酢酸の溶液に滴下する。この混合物を４０℃で１時間加熱して、式IIの化合物を得る。かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式ＩまたはIIで示される化合物の製造方法が提供されるが、かかる製造方法は、（ａ）ここに定義される式１のニトリルをアルコールおよび塩化水素と反応させて、式２の化合物を形成すること、および（ｂ）式２の化合物を、アルコールの存在下で、ここに定義される式３の化合物と反応させて、式４の化合物を形成すること、および（ｃ）式４の化合物を、アルキル化剤の存在下で、Ｒ₃−ハライドと反応させて、ここに定義される式Ｉの化合物を形成すること、および（ｄ）所望により、ここに定義される式５の化合物を、酢酸の存在下で、(ＮＨ₄)₂Ｃｅ(Ｎ)₃)₆と反応させて、ここに定義される式IIの化合物を形成することを包含する。医薬上許容される酸付加塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタン硫酸、メチルベンゼン硫酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。カルボン酸などの酸性置換基を有する化合物の場合、医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたはマグネシウム）およびアンモニウム塩が挙げられる。本発明は、スチリルベンゾイミダゾール単独からなるか、あるいは、賦形剤（すなわち、薬理学的な効果を有しない医薬上許容される材料）と組み合わせてなる医薬組成物を包含する。かかる組成物は、血管再構築手術および移植（例えば、バルーン血管形成術、血管移植片手術、冠動脈バイパス手術および心臓移植）から最も頻繁に生じる過剰な平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するのに有用である。望ましくない血管増殖が存在する他の疾患状態としては、高血圧、喘息およびうっ血性心不全が挙げられる。本発明の化合物は、かくして、これらの疾患および状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、全身的に、例えば、静脈内注射によって、典型的には０. １〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲内で５〜３０日間投与するか、皮下注射によって、静脈内注射より低い薬用量で投与するか、あるいは、経口投与によって、静脈内注射より高い薬用量で投与すればよい。本発明の化合物は、適用可能な場合には、支持マトリックスなどの適当な連続放出デバイスを用いて、経膜的、経皮的または他の局所的な投与経路によって、その局所的な送達を達成してもよい。本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤など従来の賦形剤と共に処方すればよい。これらは、従来の方法で処方される。上記化合物は、そのままで、あるいは、固形または液状の医薬用担体と共に、かかる治療を必要とする患者に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化材料としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造するのに用いてもよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい。好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物が提供される。平滑筋細胞増殖を伴う疾患に罹患している特定の患者の治療に用いるべき用量は、担当の医師によって主観的に決定されねばならない。関係する変数としては、特定の疾患状態、ならびに、患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。上記化合物は、哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するのに有用である。かくして、本発明によれば、哺乳動物の治療方法、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害する方法が提供されるが、かかる方法は、その哺乳動物に、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包含する。また、哺乳動物の治療への、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するための、ここに定義される式ＩまたはIIで示される化合物の使用が提供されるが、かかる使用は、その哺乳動物に、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包含する。また、哺乳動物の治療用医薬の製造への、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖の阻害用医薬の製造への、ここに定義される式ＩまたはIIで示される化合物の使用が提供されるが、かかる使用は、その哺乳動物に、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包含する。本発明の化合物が平滑筋細胞増殖を阻害する能力は、単離したブタ大動脈平滑筋細胞を用いて、カステロット（Castellot）らの手法［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）257（19）11256(1982)］の変法によって、以下のように確立された。新鮮なブタ大動脈は、丁寧に脂肪組織を除去し、２％抗生物質−抗真菌薬の薬液(１００ｘ)（１０,０００単位のペニシリン（塩基）、１０,０００μｇのストレプトマイシン（塩基）および２５μｇのアンホテリシンＢ／ｍＬ(０.８５％ Laboratories）、グランド・アイランド・バイオロジカル・カンパニー（Grand Island Biological Co.）、グランド・アイランド（Grand Island）、ＮＹ、から入手可能］として、ペニシリンＧ（ナトリウム塩）、硫酸ストレプトマイシンおよびアンホテリシンＢを利用)）を含む滅菌リン酸緩衝食塩水中ですすぐ。次いで、Ｉ型コラゲナーゼ、１６５Ｕ／ｍＬ；III型エラスターゼ、１５Ｕ／ｍＬ；ＢＳＡ、２ｍｇ／ｍＬ；およびダイズトリプシンインヒビター、０.３７５ｍｇ/ｍＬを含有する１０〜１５ｍＬの酵素溶液中で組織を消化させた後、５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃で１０〜１５分間インキュベートする。この処理後、外部表面の外膜をピンセットで引きはがすことによって除去する。次いで、この大動脈を縦方向に切開し、内皮層をけずって除去する。内側の細胞層を上記酵素溶液中ですすいで、１０ｍＬの酵素溶液を含む新しい１００ｍｍの皿に入れる。この内側の細胞層を小さいハサミで切り刻み、３０ｍＬの新鮮な酵素溶液中、３７℃で２〜３時間消化する。消化後、火炎処理チップを取り付けた滅菌パスツールピペット、または、２００〜１０００μＬの滅菌ピペットチップを取り付けたエッペンドルフピペッターを用いて、内側組織をホモジネート化する。次いで、この懸濁液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、得られたペレットを４〜６ｍＬの新鮮な酵素溶液に懸濁させ、４〜６個のベントキャップ付１００ｍｍフラスコにプレートする。次いで、集密になるまで細胞を増殖させ、０.２５％トリプシンを用いて分離した。ＳＭＣアクチンに対する抗体を用いて、細胞を純度および総合的な品質について評価する。集密状態の前段階にある初期継代（一般的には３〜７継代）の細胞をアッセイする。１０％ウシ胎児血清および２％抗生物質／抗真菌薬を補足した培地１９９を含む１６ｍｍ（２４ウェル）マルチウェル培養皿で培養を行う。集密状態の前段階で、これらの細胞は、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、所定の無血清リンパ球培地（ＡＩＭ−Ｖ；ギブコ（Gibco））に入れる。標準的な試験法は、試験化合物、³Ｈチミジン、および、血清または特定の増殖因子を無血清下の同期細胞に添加することによって開始する。増殖因子および血清の刺激は、各細胞型について最適化される。試験化合物は各ウェルに５０倍の希釈率（２０μＬ／ウェル）で添加し、これらのプレートは５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で２４〜３６時間インキュベートする。試験化合物は、５０％エタノールに溶解し、１、１０および１００μＭでアッセイする。対照として、RG5087 2（ビルダー，ジー・エイ（Bilder，G.A.）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー（Am．J．Cell Physiol.），1991；260：C721）を、各細胞調製の条件下、５μＭの濃度で、同様にアッセイする。実験が完了すれば、プレートを氷上に置き、氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、氷冷１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中で３０分間インキュベートして、酸可溶性タンパクを除去する。各溶液を、０.４ＮＨＣｌ（ＮａＯＨを中和するために５００ μＬ／バイアル）を含むシンチレーションバイアルに移し、各ウェルを水（５００μＬ）で２回すすいで、全容量を２ｍＬ／バイアルとする。対照および実験試料の両方につき、バイアルをシンチレーションカウンターにかけることによって定量し、３通りのデータを得る。対照（１００％）のデータは、増殖因子または血清刺激の結果として、最大限に刺激した細胞から得る。実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激し、試験化合物で処理した細胞から得る。（このアッセイに用いた血小板由来増殖因子は、アップステート・バイオテクノロジー・インク（Upstate Biotechnology Inc.）、レイク・プラシッド（Lake Placid）、ＮＹ、から購入したヒト組換えＰＤＧＦ−ＡＢであった）。データは、対照の百分率として表し、それからＩＣ₅₀値を求める。化合物が増殖を阻害する能力と細胞毒性を区別するために、ＭＴＴアッセイの商業的変法を用いて、試験化合物を調べた。簡単に説明すると、細胞を２４ウェルプレート中で集密度７０〜８０％まで増殖させた。これら細胞は、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、無血清とした。ＭＴＴアッセイが増殖よりむしろ毒性をモニターすることを保証するために、これら細胞は、加湿ＣＯ₂インキュベータ内、３７℃で、新鮮な無血清培地中における５０ｍＭの試験化合物と共に、２４時間インキュベートした。化合物処理が完了すれば、ＭＴＴ指示色素を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を溶解し、各ウェルからアリコート（分割量）を分析用の９６ウェルプレートに移した。ＥＬＩＳＡプレート読み取り機を用いて、波長５７０ｎｍにおける吸光度（参照波長６３０ｎｍ）を記録した。結果は、薬物を用いず（１００％生存可能）、また、前可溶化（０％生存可能）標準を用いて、％生存率として報告する。本発明の化合物は、表Ｉに与えるデータによって示されるように、平滑筋細胞増殖の有効な阻害薬である。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造に関して、限定よりむしろ例示として与えられる。実施例１工程１（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中における３,４−ジメトキシシンナモニトリル（１０ｇ；５２ミリモル）の懸濁液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷たい混合物を塩化水素で飽和させた。この反応溶液を１８時間冷蔵した。形成した沈殿物を濾過によって採取した。無色の固形物は、８.０ｇ（収率６０％）の（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩を与えた。これは次の反応に用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）δ１１.８(ブロードｓ，１Ｈ) ，１０.９（ブロードｓ，１Ｈ），７.８２−７.９（ｄ，１Ｈ），７.３(ｄ,２Ｈ )，７.０２−７.１２（ｄ，１Ｈ），６.８１−６.９（ｄ，１Ｈ），４.２（ｓ，３Ｈ）および３.７６（ｓ，３Ｈ），３.８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールメタノール（３５ｍＬ）中における１,２−フェニレンジアミン（０.６３ｇ；５.８ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（１.５ｇ；５.８ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。このメタノール溶液を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶して、１.３ｇ（収率６７％）の表題化合物を一塩酸塩・水和物で黄色の固形物として得た。融点２４８℃（分解）。元素分析の結果（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６０.９８；Ｈ，５.１２；Ｎ，８.３７。実測値：Ｃ，６０.７８；Ｈ，５.１２；Ｎ，８.４５。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ２８０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１５.２(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.１８−８.２（ｄ，１Ｈ），７.７６−７.８（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５４（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｄ，１Ｈ），７.２−７.３（ｍ，３Ｈ），７.０８− ７. １２（ｄ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.８６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例２２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］− ５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールメタノール（５０ｍＬ）中における４−メトキシ−１,２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１.５５ｇ；７.３ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（１.９ｇ；７.３ミリモル）の混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。メタノールを２５ｍＬに濃縮した。黄色の固形物を濾過によって分離した。この固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素で処理した。形成した沈殿物を採取して、５１５ｍｇ（収率２１％）の表題化合物を一塩酸塩・水和物で黄色の固形物として得た。融点２４６〜２４９℃。元素分析の結果（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６１.７２；Ｈ，５.２０；Ｎ，７.７９。実測値：Ｃ，６１.６１；Ｈ，５.３７；Ｎ，７.８４。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３１０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１４.８(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.３−８.５（ｄ，１Ｈ），７.６２−７.６３（ｄ，１Ｈ），７.３(ｄ，１Ｈ )，７.２１−７.２３（ｄｄ，１Ｈ），７.２（ｄ，２Ｈ），７.０７−７.１６（ｍ，３Ｈ），３.８６−３.８８（ｄ，６Ｈ），３.８２−３.８４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例３｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル−メタノンメタノール（５０ｍＬ）中における３,４−ジアミノベンゾフェノン（１.７ｇ；８.０ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（２.０ｇ；８.０ミリモル）の混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。メタノールを２５ｍＬに濃縮した。形成した黄色の沈殿物を濾過によって分離した。ＭｅＯＨから再結晶して、１.１４ｇ（収率３７％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点２１１〜２１４℃。元素分析の結果（Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７４.９８；Ｈ，５.２４；Ｎ，７.２９。実測値：Ｃ，７４.８８；Ｈ，５.１２；Ｎ，７.２３。質量スペクトル（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ３８５。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.９−１３.０（ブロードｓ，１Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ），７.７３−７.７７（ｄ，２Ｈ），７.６４−７ .６９（ｍ，４Ｈ），７.５５−７.６（ｔ，２Ｈ），７.３（ｓ，１Ｈ），７.１６−７.２２（ｄ，２Ｈ），７.０（ｄ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例４工程１２,３−ジメチル−５,６−ジニトロ−１,４−ジメトキシベンゼン酢酸（１００ｍＬ）中における２,３−ジメチル−１,４−ジメトキシベンゼン（１６.６ｇ；０.１モル）の溶液を氷浴中で冷却し、次いで濃ＨＮＯ₃（４０ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。添加後、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで５０℃で２０分間加熱した。この溶液を真空下で７５ｍＬに濃縮し、次いで氷−Ｈ₂Ｏ（３５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。黄色の沈殿物（８.１ｇ）を採取した。ＥｔＯＨから再結晶して、５.４ｇ（収率１８.５％）の２,３−ジメチル−５,６−ジニトロ−１,４−ジメトキシベンゼンを黄色の固形物として得た。融点１４７〜１５０℃。工程２２,３−ジメチル−５,６−ジアミノ−１,４−ジメトキシベンゼンＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中における２,３−ジメチル−５,６−ジニトロ−１, ４−ジメトキシベンゼン（４.０ｇ；１５ミリモル）を加熱して溶液とし、１０％パラジウム／活性炭（１.０ｇ）を添加した。この反応混合物を４５psigで３時間水素化した。反応後、２.４１ｇ（収率８３％）の２,３−ジメチル−５,６ −ジアミノ−１,４−ジメトキシベンゼンを黄色の固形物として得た。融点１０７〜１１０℃。工程３２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールメタノール（３５ｍＬ）中における２,３−ジメチル−５,６−ジアミノ−１, ４−ジメトキシベンゼン（２.５７ｇ；１０ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（１.９６ｇ；１０ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノール溶液を１５ｍＬに濃縮した。黄色の沈殿物を濾過によって分離した。ＭｅＯＨから再結晶して、２.１ｇ（収率５８％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点１１６〜１１９℃。元素分析の結果（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として）：計算値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，６.５７；Ｎ，７.６０。実測値：Ｃ，６６.８３；Ｈ，６.６４；Ｎ，７.４１。質量スペクトル（ＥＩ，Ｍ⁺）ｍ／ｚ３６８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.４−１２.５（ブロードｓ，１Ｈ），７.６−７.４（ｄ，１Ｈ），７.２（ｄ，１Ｈ），７.０７−７.１６（ｍ，２Ｈ），７.０（ｄ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），２.２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例５（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルメタノール（１５０ｍＬ）中における１,２−ジアミノ−４−メチルカルボキシベンゼン（３.６ｇ；２０ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（５.４ｇ；２０ミリモル）の混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、３.８ｇ（収率５６％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点１８５〜１８８ ℃。元素分析の結果（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄として）：計算値：Ｃ，６７.４５；Ｈ，５.３６；Ｎ，８.２８。実測値：Ｃ，６７.２５；Ｈ，５.４５；Ｎ，８.２８。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３３８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.９(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.１（ｓ，１Ｈ），７.６３−７.６９（ｄ，１Ｈ），７.５７−７.６２（ｄ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ），７.１７−７.２１（ｄｄ，１Ｈ），７.１４− ７．１９（ｄ，１Ｈ），７.０８−７.１２（ｄ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例６（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中における２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル） −ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３. ５ｇ；１１ミリモル）および２.５ＮＮａＯＨ溶液（７.５ｍＬ）の混合物を３時間還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ₂Ｏに溶解し、２ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿物を採取した。ＭｅＯＨから再結晶して、６００ｍｇ（収率１５％）の表題化合物をクリーミーな固形物で一塩酸塩として得た。融点２８５℃以上。元素分析の結果（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌとして）：計算値：Ｃ，５９.９２；Ｈ，４.７５；Ｎ，７.７６。実測値：Ｃ，５９.６２；Ｈ，４.８０；Ｎ，７.６６。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３２４。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.５(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.２４（ｄ，１Ｈ），８.１４−８.２（ｄ，１Ｈ），８.０２−８.０６（ｄｄ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｄ，１Ｈ），７.２６−７.２８（ｄｄ，１Ｈ），７.２−７.２４（ｄ，１Ｈ），７.１（ｄ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例７（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールメタノール（７０ｍＬ）中における４−ニトロ−１,２−フェニレンジアミン（１.２ｇ；８ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）−シンナモイミド酸メチル塩酸塩（２.０ｇ；８ミリモル）の混合物を１８時間還流した。この溶液を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、６０３ｍｇ（収率２３％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点２２３〜２２５℃。元素分析の結果（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄として）：計算値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，４.６５；Ｎ，１２.９２。実測値：Ｃ，６２.６７；Ｈ，４.６２；Ｎ，１３.０５。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３２５。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.２(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.４（ブロードｓ，１Ｈ），８.１（ｄｄ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.６２−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ），７.１９−７.２３（ｄｄ，１Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），７.０（ｄ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例８４−｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチル− ベンゾイミダール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル２０ｍＬのＤＭＦ中における水素化ナトリウム・６０％油中分散液（１５０ｍｇ；３.５ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における｛２−［２− （３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１.２ｇ；３.２５ミリモル）を５分間かけて滴下した。添加後、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中における４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（７４５ｍｇ；３ .２５ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＤＭＦを濃縮して残渣とし、Ｈ₂Ｏを添加した。固形物を濾過によって採取した。ＭｅＯＨから再結晶して、６２０ｍｇ（収率３７％）の表題化合物を薄黄色の固形元素分析の結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆・０.５Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６８.５６；Ｈ，６.３３；Ｎ，５.３３。実測値：Ｃ，６８.５１；Ｈ，６.２７；Ｎ，５.２８。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ５１６。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９(ｄ，２Ｈ)，７.７２− ７.７８（ｄ，１Ｈ），７.３１（ｄ，１Ｈ），７.２−７.２６（ｍ，４Ｈ），６ .９５（ｄ，１Ｈ），５.９（ｓ，２Ｈ），４.１２（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），２.１ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）。実施例９２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）− ビニル］−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,７−ジオン酢酸（１５ｍＬ）中における２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２ .０ｇ；５.４ミリモル）の溶液に、１５ｍＬ（Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ；３／１２）中における硝酸アンモニウムセリウム（７.２５ｇ；１３ミリモル）を滴下した。この反応混合物を４０℃で１時間加熱した。冷却後、固形物を濾別し、濾液を濃縮乾固し、水と混合し、濾過した。赤色の固形物を真空下、６０℃で乾燥させ、ＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩化水素で処理して、２４３ｍｇ（収率１３.５％）の元素分析の結果（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６６.６８；Ｈ，５.３３；Ｎ，８.２２。実測値：Ｃ，６６.８４；Ｈ，５.３２；Ｎ，８.０９。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３３８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.６−７.６７(ｄ，１Ｈ)，７.２２（ｄ，１Ｈ），７.１−７.１４（ｄｄ，１Ｈ），６.９−７.０（ｄ，１Ｈ），６.９４−６.９８（ｄ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），１.９ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。実施例１０（Ｅ）−５−ニトロ−２−（２−ピリジン−４−イル− ビニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）４−ピリジルアクリル酸（１.６ｇ；１０ミリモル）、４−ニトロ−１,２−フェニレン−ジアミン（１.５ｇ；１０ミリモル）およびポリリン酸（１５ｇ）の混合物を１１０℃で２.５時間加熱した。この反応混合物を５０℃に冷却し、次いで氷−Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。不溶物を濾別し、濾液をアンモニア水でｐＨ８に塩基性化した。固形物（２.３ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ；９：１）に付して、７３５ｍｇ（収率２８％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点２８０℃以上。元素分析の結果（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂として）：計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，３.７９；Ｎ，２１.０４。実測値：Ｃ，６２.９２；Ｈ，３.７８；Ｎ，２１.０８。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ２６６。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.４４(ブロードｓ，１Ｈ )，８.６３（ｄｄ，２Ｈ），８.３５−８.５５（ブロードｄ，１Ｈ），８.０３ −８.１８（ブロードｓ，１Ｈ），７.６９−７.８３（ブロードｄ，２Ｈ），７. ６５−７.７（ｄｄ，２Ｈ），７.５２−７.５９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。実施例１１工程１２−フランアクリロイミダート塩酸塩ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中における２−フランアクリロニトリル（１０.９ｇ；９１ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷たい混合物を塩化水素で飽和させた。この反応溶液を１８時間冷蔵した。この反応混合物を２０ｍＬに濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。褐色の固形物は、１０.５ｇ（収率６３％）の２−フランアクリロイミダート塩酸塩を与えた。これは次の反応に用いた。工程２（Ｅ）−２−（２−フラン−３−イル− ビニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールエタノール（５０ｍＬ）中における４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１.５３ｇ；１０ミリモル）および２−フラン−アクリロイミダート塩酸塩（２.２１ｇ；１１ミリモル）の混合物を４時間還流した。この溶液を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、活性炭で処理して、６６０ｍｇ（収率２５％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。融点２３０〜２３３℃。元素分析の結果（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，６１.１８；Ｈ，３.５５；Ｎ，１６.４６。実測値：Ｃ，６０.９７；Ｈ，３.２９；Ｎ，１６.１５。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ２５５。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.２(ブロードｓ，１Ｈ) ，８.４（ブロードｓ，１Ｈ），８.１（ｄｄ，１Ｈ），７.９（ｄ，１Ｈ），７. ６２−７.８（ｍ，２Ｈ），６.９２−７.０（ｄ，１Ｈ），６.８８（ｄ，１Ｈ），６.６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エロックダー，ハッサン・マーマウドアメリカ合衆国19030ペンシルベニア州フェアーレス・ヒルズ、チェルシー・ロード 432番 (72)発明者スルコウスキー，セオドア・シルベスターアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、ロックランド・ロード316番

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式Ｉの化合物は、以下のいずれかではない：１−ベンジル−５（６）−メチル−２−（２,４−ジクロロスチリル）ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−［２−（ｐ−クロロフェニル）ビニル］−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−［２−（ｐ−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ−１−メチルベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−１,５,６−トリメチル−ベンゾイミダゾール；２−（３,４−ジメトキシスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−［２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダール；１−メチル−２−スチリル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−フルオロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−ブロモスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メトキシスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メチルスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−フルオロスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−クロロスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−ブロモスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−（ｐ−メトキシスチリル）−ベンゾイミダゾール；２−スチリル−ベンゾイミダゾール；２−（２−クロロスチリル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール。２．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物の医薬上許容される塩。３．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。４．［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル］である式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。５．式II：［Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。６．Ｒがフリル、ピリジル、フェニル、または、炭素数１〜６のアルコキシで置換されたフェニル；Ｒ₁およびＲ₂が水素、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃が水素、または、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されたベンジル；ならびに、Ｒ₄およびＲ₅が水素またはメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。７．（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ− ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。８．２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５−メトキシ− １Ｈ−ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。９．｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル−メタノンある化合物またはその医薬上許容される塩。１０．２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７−ジメトキシ−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。１１．（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ −ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルである化合物またはその医薬上許容される塩。１２．（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ −ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸である化合物またはその医薬上許容される塩。１３．（Ｅ）−２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５− ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。１４．４−｛２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−４,７− ジメトキシ−５,６−ジメチルベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルである化合物またはその医薬上許容される塩。１５．２−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−ビニル］−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,７−ジオンである化合物またはその医薬上許容される塩。１６．（Ｅ）−５−ニトロ−２−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ −ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。１７．（Ｅ）−２−（２−フラン−３−イル−ビニル）−５−ニトロ−１Ｈ− ベンゾイミダゾールである化合物またはその医薬上許容される塩。１８．哺乳動物の治療用である式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒが置換フェニルで、Ｒ₁またはＲ₂の一方が水素、塩素またはニトロで、他方が水素である場合、Ｒ₃ は水素、メチルまたはベンジルではなく、さらに、Ｒ₃がベンジルである場合、Ｒは２,４−ジクロロスチリルベンゾイミダゾールではない）。１９．平滑筋細胞増殖に関連する疾患または状態の治療用である請求項１８記載の化合物。２０．前記平滑筋細胞増殖が血管形成術後の再狭窄として現れる請求項１９記載の化合物。２１．哺乳動物における平滑筋細胞増殖の阻害用医薬の製造への式ＩまたはII ：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２２．前記平滑筋細胞増殖が血管形成後の再狭窄として現れる請求項２１記載の化合物の使用。２３．請求項１〜１７のいずれかに記載の式ＩまたはIIで示される化合物と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。２４．哺乳動物の治療方法であって、その哺乳動物に、式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を経口的または非経口的に投与することを包含する方法。２５．哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するための請求項２４記載の方法。２６．平滑筋細胞増殖が血管形成後の再狭窄として現れる請求項２５記載の方法。２７．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、フェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル、あるいは、Ｒは、フリル、ピリジルまたはキノリニル；Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル；Ｒ₃は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または、所望により炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ₄およびＲ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、（ａ）式１：で示されるニトリルをアルコールおよび塩化水素と反応させて、式２：で示される化合物を形成すること；（ｂ）式２の化合物を、アルコールの存在下で、式３：で示される化合物と反応させて、式４：で示される化合物を形成すること；（ｃ）式４の化合物を、アルキル化剤の存在下で、Ｒ₃−ハライドと反応させて、式Ｉ：で示される化合物を形成すること；および（ｄ）所望により、式５：で示される化合物を、酢酸の存在下で、(ＮＨ₄)₂Ｃｅ(Ｎ₃)₆と反応させて、式II ：で示される化合物を形成すること；を包含する製造方法。