JPH11506749A

JPH11506749A - 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのベンゾイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH11506749A
Application number: JP9500980A
Authority: JP
Inventors: エロックダー，ハッサン・マーマウド; シー−ヤール，チャイ; スルコウスキー，セオドア・シルベスター
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: MX9709646A; NZ309490A; BR9609365A; WO1996039390A1; CN1192205A; IL118384A0; AR002748A1; CA2223393A1; ZA964692B; AU5967396A; AU713043B2; EP0830343A1; US6288100B1; KR19990022372A

Abstract

(57)【要約】ここに開示されているのは、平滑筋細胞増殖の阻害薬として有用な式（Ｉ）または（II）：［式中、Ｒはアルキル、フェニルまたは置換フェニル；Ｒ₂は水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキル；Ｒ₁は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたは置換ベンジル］で示される化合物およびこれら化合物の医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのベンゾイミダゾール誘導体本発明は、平滑筋細胞増殖阻害薬として有用なベンゾイミダゾール誘導体、ならびに、過剰な平滑筋細胞増殖に関連する疾患および状態の治療における、これら化合物およびこれら化合物を含有する医薬組成物の使用、ならびに、かかる化合物の製造方法に関する。血管平滑筋細胞の増殖および有向移動は、高血圧誘発性の血管リモデリング、血管再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような過程における重要な血管閉塞要素である（ギボンズ，ジー・エイチ（Gibbons，G.H.）；ジャウ・ヴイ・ジェイ（Dzau，V.J.）；NEJM，1994；330：1431）。全体の疾患過程は、この疾患過程の病態に基づいて、過増殖性血管病と呼ばれる。血管閉塞前には、内膜平滑筋細胞の過形成が原因で、狭窄が生じる（クロウズ，エイ・ダブリュ（Clowes，A.W. ）；レイディ，エム・エイ（Reidy，M.A.）；ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（J．Vasc．Surg.），1991；13：885）。内膜平滑筋細胞の過形成の根本原因は、内皮および細胞外基質の破壊に至る血管平滑筋細胞の損傷である（シュワルツ，エス・エム（Schwartz，S.M.），ヒューマン・パソロジー（Hu man Pathology），1987；18：240；フィンジャーレ，ジェイ（Fingerｌe，J.），アルテリオスクレロシス（Arteriosclerosis），1990；10：1082）。通常、動脈壁の細胞は、精密な負の制御下にあり、低基礎増殖状態または静止非増殖状態にある。血管損傷後、増殖因子およびサイトカインの放出は、平滑筋細胞の増殖および移動をもたらす（ファジン，ジェイ・エイ（Fagin，J.A.）；フォレスター，ジェイ・エス（Forrester，J.S.），トレンズ・イン・カーディオヴァスキュラー・メディスン（Trends in Cardiovascular Med.），1992；2：90；シラタニ，エム（Shiratani,M.）；ユイ，ワイ（Yui，Y.）；カワイ,シー（Kawai，C. ），エンドテリウム（Endothelium），1993;1：5）。内膜過形成に至る血管損傷は、免疫学的に、または、侵襲的な心臓血管処置によって誘発し得る。アテローム性動脈硬化は、狭窄に進行する生物学的な間接的血管損傷の一般的形態である。血管平滑筋細胞の異常な増殖は、内膜傷害の部位における閉塞性の新しい内膜障害の原因となるアテローム性動脈硬化プラークの特徴である（ロス,アール（Ross，R.），ネイチャー（Nature），1993；362：80 1；キャッセルズ，ダブリュ（CasceLLs，W.），サーキュレーション（Circulati on），1992；86：723）。内膜過形成に至る機械的な損傷は、血管の無傷性を破る、血管形成術の処置、臓器移植手術および他の血管侵襲的処置の後に発生し得る（クロウズ，エイ・ダブリュ（Clowes，A.W.）；レイディ，エム・エイ（Reid y，M.A.），ジャーナル・オブ・ヴァスキュラー・サージェリー（J．Vasc．Surg ．），1991；13：885；アイシック，エフ・エフ（Isik，F.F.）；マクドナルド，ティー・オー（McDonald，T.O.）；ファーガソン,エム（Ferguson，M.）；ヤナカ,イー（Yanaka,E.）,アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am．J． Pathol.）,1992；141：1139）。経皮経管的冠動脈血管形成術は、冠動脈狭窄の治療に広く取り入れられている。この処置では、内皮が傷害を受けて、血液由来または損傷の部位で放出される様々な化学誘因物質および分裂促進因子に曝露される。これらの薬剤のうち、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、平滑筋細胞増殖および化学走性の過程において重要な役割を果たすと考えられる（レイディ，エム・エイ（Reidy，M.A.）；フィンジャーレ，ジェイ（Fingerle，J.）；リンドナー，ヴイ（Lindner，V.）；サーキュレイション（Circulation），1993；86（補遺III）：III-43．：フェルンズ，ジー・エイ・エイ（Ferns，G.A.A.）；レインズ，イー・ダブリュ（Rai nes，E.W.）;スプリューゲル，ケイ・エイチ（Sprugel，K.H）；モンターニ，エイ・エス（Montani，A.S.）；レイディ，エム・エイ（Reidy，M.A.）；ロス，アール（Ross,R.）；サイエンス（Science），1991；253：1129.；ジョウィーン，エイ（Jawien,A.）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（J．Clin.Invest.），1992；89：507；ネイベル，イー・ジー（Nabel，E.G. ）ら，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（J．Clin．Inv est.），1993；91：1822）。血管形成術後３〜６カ月以内に、この処置の間における血管損傷への応答によって引き起こされる再狭窄の結果として、血液量の有意な減少が約３０〜４０％の患者に見られる。次いで、これらの患者は、第２の介入処置を必要とする（ペピン，シー（Pepine，C.），サーキュレーション（Circulation），1 990；81：1753；ハードフ，アール・ジェイ（Hardoff，R.J.），ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（J．Am．Coll．Cardiol. ），1990；15：1486）。従って、再狭窄過程を制限する薬剤は、著しく有益である。血管平滑筋細胞増殖（特に、ＰＤＧＦ刺激による増殖）を阻害する薬剤は、血管過形成障害の治療に有用である（モロイ，シー・ジェイ（Molloy，C.J.），ドラッグ・ヂィベロップメント・リサーチ（Drug Dev．Res.），1993；29：148 ；ニュービィ，エイ・シー（Newby，A.C.）；ジョージ，エス・ジェイ（George ，S.J.），カーディオヴァスキュラー・リサーチ（Cardiovasc．Res.），1993； 27：1173）。独国特許出願第4,129,603号は、「経管的血管形成術の処置」に有用でもありうる、コラーゲン誘発性の血小板凝集およびフィブリノーゲンの阻害薬である縮合ヘテロ環式化合物（ベンゾイミダゾール）を開示している。米国特許第5,387, 600号は、アテローム性動脈硬化の治療用である２−チオ置換ベンゾイミダゾールを開示している。米国特許第5,026,705号は、うっ血性心不全の治療に有用な正の変力剤（positive inotropic agent）である２−スチリルベンゾイミダゾリルピリダジノンを開示している。米国特許第5,200,422号は、カリウムチャネルオープナーである一群の１−（置換フェニルまたはナフチル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを開示している。米国特許第4,814,329号は、高リポタンパク血症の治療用、ならびに、アテローム性動脈硬化および血栓形成の阻害用である５−置換−２−チオノまたは置換−チオベンゾイミダゾール誘導体を開示している。米国特許第5,376,665 号は、糖尿病および高脂血症の治療用である一群の４−（ベンゾイミダゾール− ２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル）−カルバモイルまたはスルファモイル−ベンジルホスホネート誘導体を開示している。米国特許第4,859,684号は、アンドロゲン依存性障害の治療用である一群の１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル置換ベンゾイミダゾールを開示している。そこに開示されている数種類の中間体化合物は、本発明のベンゾイルベンゾイミダゾールであるが、これら化合物に関して、生物学的活性や治療活性は全く開示されていない。本発明によれば、一群のベンゾイルベンゾイミダゾール（式Ｉ）およびその還元生成物（式II）、ならびに、それらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を過剰な平滑筋細胞増殖を伴う状態（例えば、再狭窄）の治療に用いる方法が提供される。従って、式Ｉまたは式II：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。ただし、式IIで示される化合物の医薬上許容される塩は、α−（３−フルオロフェニル）−２−メチル− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メタノール一塩酸塩や２−メチル−α−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メタノール塩酸塩ではない。本発明のさらなる態様では、式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、置換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、置換基は、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメトキシまたは炭素数１〜６のアルキル）；Ｒ₂は水素；Ｒ₁は、水素、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ただし、式Ｉにおいて、Ｒ₁およびＲ₂が水素である場合、Ｒはｐ−メトキシ−フェニルではない。本発明の別の態様では、式Ｉ：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ただし、Ｒ₁およびＲ₂が水素である場合、Ｒはフェニルやｐ−メトキシ−フェニルではない。好ましい化合物は、式ＩまたはII［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニル；Ｒ₂は水素；Ｒ₁は、水素、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシルまたは炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。Ｒがアルキルである場合、それは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。Ｒがフェニルまたはベンジルである場合、それは、好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヘキシルまたはヒドロキシで置換されている。Ｒ₁がベンジルである場合、好ましい置換基は、ハロゲン、カルボキシルまたはアルコキシカルボニルである。Ｒ₁がアルコキシカルボニルで置換されている場合、それは、好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。ハロゲンがＲ、Ｒ₁またはＲ₂基上の置換基である場合、それは、好ましくはフッ素または塩素である。Ｒ₂は、好ましくは水素である。特に好ましい化合物は、・（フェニル−（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩；・４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩；・４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸またはその医薬上許容される塩；・４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸またはその医薬上許容される塩；・４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピルーベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸またはその医薬上許容される塩；・［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・［２−（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・（フェニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノンまたはその医薬上許容される塩；・［２−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５ −イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩である。本発明の化合物は、以下のスキームで概説する一般的な反応経路に従って調製される。イミノエーテル塩酸塩（１）は、適当なニトリルをアルコールおよび塩化水素と約０℃で反応させることによって調製される。（１）および３，４−ジアミノベンゾフェノンを還流エタノール中で反応させて、２位で置換された対応するベンゾイルベンゾイミダゾール（２）（ここで、Ｒ₁は水素）を得る。水素化ナトリウムを塩基として用いて、（２）を、ジメチルホルムアミド中で、アルキル、アリールまたはアリールアルキルハライドでアルキル化して、位置異性体（３ａ、３ｂ）を得る。これら異性体は、再結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。ベンゾイルベンゾイミダゾールは、さらにエタノール中、ホウ水素化ナトリウムで還元して、対応するアルコール（４ａ、４ｂ）を得ることができる。かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式ＩまたはIIで示される化合物の製造方法が提供されるが、かかる製造方法は、（ａ）式ＲＣＮのニトリルをアルコールおよび塩化水素と反応させて、式（１）の化合物（ここで、Ｒは上記と同意義）を形成すること、（ｂ）式１の化合物および式：［式中、Ｒ₂は上記と同意義］で示される３,４−ジアミノベンゾフェノンを還流アルコール中で反応させて、対応する式（２）の化合物を形成すること、（ｃ）所望により、式（２）の化合物を、塩基の存在下、アルキル、アリールまたはアリールアルキルハライドでアルキル化させて、異性体（３ａ、３ｂ）を得ること、および（ｄ）所望により、これら異性体を再結晶およびクロマトグラフィーによって分離すること、および（ｅ）所望により、さらに式（Ｉ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（II）の化合物を得ることを包含する。医薬上許容される酸付加塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタン硫酸、メチルベンゼン硫酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。カルボン酸などの酸性置換基を有する化合物の場合、医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたはマグネシウム）およびアンモニウム塩が挙げられる。本発明は、本発明のベンゾイミダゾール単独からなるか、あるいは、賦形剤（すなわち、薬理学的な効果を有しない医薬上許容される材料）と組み合わせてなる医薬組成物を包含する。かかる組成物は、血管再構築手術および移植（例えば、バルーン血管形成術、血管移植片手術、冠動脈バイパス手術および心臓移植）から最も頻繁に生じる過剰な平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するのに有用である。望ましくない血管増殖が存在する他の疾患状態としては、高血圧、喘息およびうっ血性心不全が挙げられる。本発明の化合物は、かくして、これらの疾患および状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、全身的に、例えば、静脈内注射によって、典型的には０. １〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲内で５〜３０日間投与するか、皮下注射によって、静脈内注射より低い薬用量で投与するか、あるいは、経口投与によって、静脈内注射より高い薬用量で投与すればよい。本発明の化合物は、適用可能な場合には、支持マトリックスなどの適当な連続放出デバイスを用いて、経膜的、経皮的または他の局所的な投与経路によって、その局所的な送達を達成してもよい。本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤など従来の賦形剤と共に処方すればよい。これらは、従来の方法で処方される。上記化合物は、そのままで、あるいは、固形または液状の医薬用担体と共に、かかる治療を必要とする患者に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化材料としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造するのに用いてもよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい。好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物が提供される。平滑筋細胞増殖を伴う疾患に罹患している特定の患者の治療に用いるべき用量は、担当の医師によって主観的に決定されねばならない。関係する変数としては、特定の疾患状態、ならびに、患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。上記化合物は、哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するのに有用である。かくして、本発明によれば、哺乳動物の治療方法、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害する方法が提供されるが、かかる方法は、その哺乳動物に、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包含する。また、哺乳動物の治療への、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するための、ここに定義される式ＩまたはIIで示される化合物の使用が提供されるが、かかる使用は、その哺乳動物に、ここに定義される式ＩまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包含する。本発明の化合物が平滑筋細胞増殖を阻害する能力は、単離したブタ大動脈平滑筋細胞を用いて、カステロット（Castellot）らの手法［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）257（19）11256（1982）］の変法によって、以下のように確立された。新鮮なブタ大動脈は、丁寧に脂肪組織を除去し、２％抗生物質−抗真菌薬の薬液（１００ｘ）（１０,０００単位のペニシリン（塩基）、１０,０００μｇのストレプトマイシン（塩基）および２５μｇのアンホテリシンＢ／ｍＬ（０.８５％ Laboratories）、グランド・アイランド・バイオロジカル・カンパニー（Grand Island Biological Co.）、グランド・アイランド（Grand Island）、ＮＹ、から入手可能］として、ペニシリンＧ（ナトリウム塩）、硫酸ストレプトマイシンおよびアンホテリシンＢを利用)）を含む滅菌リン酸緩衝食塩水中ですすぐ。次いで、Ｉ型コラゲナーゼ、１６５Ｕ／ｍＬ；III型エラスターゼ、１５Ｕ／ｍＬ；ＢＳＡ、２ｍｇ／ｍＬ；およびダイズトリプシンインヒビター、０.３７５ｍｇ／ｍＬを含有する１０〜１５ｍＬの酵素溶液中で組織を消化させた後、５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃で１０〜１５分間インキュベートする。この処理後、外部表面の外膜をピンセットで引きはがすことによって除去する。次いで、この大動脈を縦方向に切開し、内皮層をけずって除去する。内側の細胞層を上記酵素溶液中ですすいで、１０ｍＬの酵素溶液を含む新しい１００ｍｍの皿に入れる。この内側の細胞層を小さいハサミで切り刻み、３０ｍＬの新鮮な酵素溶液中、３７℃で２〜３時間消化する。消化後、火炎処理チップを取り付けた滅菌パスツールピペット、または、２００〜１０００μＬの滅菌ピペットチップを取り付けたエッペンドルフピペッターを用いて、内側組織をホモジネート化する。次いで、この懸濁液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、得られたペレットを４〜６ｍＬの新鮮な酵素溶液に懸濁させ、４〜６個のベントキャップ付１００ｍｍフラスコにプレートする。次いで、集密になるまで細胞を増殖させ、０.２５％トリプシンを用いて分離した。ＳＭＣアクチンに対する抗体を用いて、細胞を純度および総合的な品質について評価する。集密状態の前段階にある初期継代（一般的には３〜７継代）の細胞をアッセイする。１０％ウシ胎児血清および２％抗生物質／抗真菌薬を補足した培地１９９を含む１６ｍｍ（２４ウェル）マルチウェル培養皿で培養を行う。集密状態の前段階で、これらの細胞は、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、所定の無血清リンパ球培地（ＡＩＭ−Ｖ；ギブコ（Gibco））に入れる。標準的な試験法は、試験化合物、³Ｈチミジン、および、血清または特定の増殖因子を無血清下の同期細胞に添加することによって開始する。増殖因子および血清の刺激は、各細胞型について最適化される。試験化合物は各ウェルに５０倍の希釈率（２０μＬ／ウェル）で添加し、これらのプレートは５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で２４〜３６時間インキュベートする。試験化合物は、５０％エタノールに溶解し、１、１０および１００μＭでアッセイする。対照として、RG5087 2（ビルダー，ジー・エイ（Bilder，G.A.）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー（Am．J．Cell Physiol.），1991；260：C721）を、各細胞調製の条件下、５μＭの濃度で、同様にアッセイする。実験が完了すれば、プレートを氷上に置き、氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、氷冷１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中で３０分間インキュベートして、酸可溶性タンパクを除去する。各溶液を、０.４ＮＨＣｌ（ＮａＯＨを中和するために５００ μＬ／バイアル）を含むシンチレーションバイアルに移し、各ウェルを水（５００μＬ）で２回すすいで、全容量を２ｍＬ／バイアルとする。対照および実験試料の両方につき、バイアルをシンチレーションカウンターにかけることによって定量し、３通りのデータを得る。対照（１００％）のデータは、増殖因子または血清刺激の結果として、最大限に刺激した細胞から得る。実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激し、試験化合物で処理した細胞から得る。（このアッセイに用いた血小板由来増殖因子は、アップステート・バイオテクノロジー・インク（Upstate Biotechnology Inc.）、レイク・プラシッド（Lake Placid）、ＮＹ、から購入したヒト組換えＰＤＧＦ−ＡＢであった）。データは、対照の百分率として表し、それからＩＣ₅₀値を求める。化合物が増殖を阻害する能力と細胞毒性を区別するために、ＭＴＴアッセイの商業的変法を用いて、試験化合物を調べた。簡単に説明すると、細胞を２４ウェルプレート中で集密度７０〜８０％まで増殖させた。これら細胞は、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、無血清とした。ＭＴＴアッセイが増殖よりむしろ毒性をモニターすることを保証するために、これら細胞は、加湿ＣＯ₂インキュベータ内、３７℃で、新鮮な無血清培地中における５０ｍＭの試験化合物と共に、２４時間インキュベートした。化合物処理が完了すれば、ＭＴＴ指示色素を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を溶解し、各ウェルからアリコート（分割量）を分析用の９６ウェルプレートに移した。ＥＬＩＳＡプレート読み取り機を用いて、波長５７０ｎｍにおける吸光度（参照波長６３０ｎｍ）を記録した。結果は、薬物を用いず（１００％生存可能）、また、前可溶化（０％生存可能）標準を用いて、％生存率として報告する。本発明の化合物は、表Ｉに与えるデータによって示されるように、平滑筋細胞増殖の有効な阻害薬である。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造に関して、限定よりむしろ例示として与えられる。実施例１工程１ブチルイミド酸エチル塩酸塩エタノール（２５ｇ；０.５４モル）中におけるブチロニトリル（３４.５ｇ；０.５モル）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷たい溶液を塩化水素ガスで飽和させた。この反応混合物を１８時間冷蔵した。過剰のエタノールを真空下でエバポレートした。次いで、残留する油状物を少量のジエチルエーテルで処理した。無色の固形物を採取して、表題化合物（２３ｇ、収率３０％）を得た。これは、本実施例の工程２に記載する反応に用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）：δ１２.２２（ｂｒ s，１Ｈ），１１.３（ｂｒ s，１Ｈ），４.４６（ｑ，２Ｈ），２.６２（ｔ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｔ，３Ｈ）および０.９２ｐpｍ（ｔ，３Ｈ）。工程２フェニル−（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノンエタノール（５００ｍＬ）中における３,４−ジアミノベンゾフェノン（２１. ２ｇ；０.１モル）およびブチルイミド酸エチル塩酸塩（２２.７ｇ；０.１５モル）の混合物を６時間加熱還流した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１）によって精製した。酢酸エチルから再結晶して、１２ｇ（収率４５％）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。融点１３１〜１３２℃。元素分析の結果（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，７７.２５；Ｈ，６.１０；Ｎ，１０.６０。実測値：Ｃ，７７.２０；Ｈ，６.０６；Ｎ，１０.７２。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ２６４。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｓ，２Ｈ），７.５６（ｔ，２Ｈ），２.８２（ｔ，２Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ）および０.９５ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例２工程１４−（５−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（Ａ）および４−（６−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｂ）フェニルー（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン（１２.１ｇ；４５．８ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。次いで、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、３.７ｇ；９２.０ミリモル）を少しずつ添加した。次いで、この混合物を周囲温度で０.５時間撹拌した。次いで、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１０.５ｇ；４５.８ミリモル）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１）に付して、表題化合物を得た。化合物（Ａ）がまず溶出して、８.３ｇ（収率４４％）を白色の固形物として得た。融点１１５〜１１７℃。元素分析の結果（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７５.７１；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.７９。実測値：Ｃ，７５.７７；Ｈ，５.９８；Ｎ，６.６１。質量スペクトル（ＰＢＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４１２。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９５（ｔ，３Ｈ），７.７３（ｄ，２Ｈ），７.５９−７.６８（ｍ，３Ｈ），７.５６（ｔ，２Ｈ），７.２３（ｄ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），３.８２（ｓ，２Ｈ），２.８２（ｔ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ）および０.９２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。位置化学の帰属は、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＮＯＥ）実験に基いて行った。化合物（Ｂ）が次に溶出して、３.８ｇ（収率２０％）を白色の固形物として得た。融点１４２〜１４４℃。元素分析の結果（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７５.７１；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.７９。実測値：Ｃ，７５.７２；Ｈ，６.００；Ｎ，６.６３。質量スペクトル（ＰＢＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４１２。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９２（ｄ，２Ｈ），７.８２（Ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ），７.５８−７.６４（ｍ，４Ｈ），７.４８（ｔ，２Ｈ），７.２０（ｄ，２Ｈ），５.６８（ｓ，２Ｈ），３.８３（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｔ，２Ｈ），１.７７（ｍ，２Ｈ）および０.９４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。位置化学の帰属は、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＮＯＥ）実験に基いて行った。工程２４−（５−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２.０ｇ）をエタノール性塩化水素（１００ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。溶媒をエバポレートした。残渣を新鮮なエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を活性炭で脱色した。この混合物を濾過し、エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１.２ｇ（収率５７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。融点１２６〜１２８℃。元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７６.０３；Ｈ，６.１４；Ｎ，６.５７。実測値：Ｃ，７６.０４；Ｈ，６.１２；Ｎ，６.５６。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４２６。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，２Ｈ），７.７３（ｄ，２Ｈ），７.６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７. ５３−７.５９（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｄ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），４. ２８（ｑ，２Ｈ），２.８２（ｔ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１.２８（ｔ，３Ｈ）および０.９２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例３４−（６−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル表題化合物は、１.５ｇの４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを用いて、実施例２の工程２に記載した手順によって調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０.９ｇ）収率５７％）を白色の固形物として得た。融点１２４〜１２６℃。元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７６.０３；Ｈ，６.１４；Ｎ，６.５７。実測値：Ｃ，７５.９４；Ｈ，６.０８；Ｎ，６.５４。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４２６。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９２（ｄ，２Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.５８−７.６５（ｍ，４Ｈ），７.４９（ｔ，２Ｈ），７.２０（ｄ，２Ｈ），５.６８（ｓ，２Ｈ），４.２９（ｑ，２Ｈ），２.８８（ｔ，２Ｈ），１.７７（ｍ，２Ｈ），１.２９（ｔ，３Ｈ）および０.９４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例４４−（６−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸水酸化カリウムの溶液（１０ｍＬの水中に１.０ｇ）を、メタノール（２５ｍＬ）中における４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１ −イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ）の溶液に添加した。この混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。メタノールを真空下でエバポレートした。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２４ｍＬ）で抽出した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿した固形物を採取し、風乾して、表題化合物（０.６g、収率６３％）を白色の固形物として得た。融点２９５〜２９６℃。元素分析の結果（Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７５.３６；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.０３。実測値：Ｃ，７５.０３；Ｈ，５.６５；Ｎ，６.８６。質量スペクトル（ＰＢＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３９８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，２Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.５８− ７.６４（ｍ，４Ｈ），７.４７（ｔ，２Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），２.８８（ｔ，２Ｈ），１.７８（ｍ，２Ｈ）および０.９４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例５４−（５−ベンゾイル−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸表題化合物は、１.０ｇの４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを用いて、実施例４の工程１に記載した手順によって調製した。表題化合物は、白色の固形物として得た（０.６５ｇ、収率６７％）。融点１２５〜１２８℃。元素分析の結果（Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７５.３６；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.０３。実測値：Ｃ，７４.９６；Ｈ，５.７９；Ｎ，６.７２。質量スペクトル（ＰＢＣＩ⁺；［Ｍ＋Ｈ］）ｍ／ｚ３９９。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.９（ｂｒ s，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，２Ｈ），７.７３（ｄｄ，２Ｈ），７.６０−７.６８（ｍ，３Ｈ），７.５６（ｔ，２Ｈ），７.２０（ｄ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），２.８３（ｄｄ，２Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ）および０.９３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例６工程１４−［６−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステルエタノール（５０ｍＬ）中における４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（１.５ｇ；３. ５ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１.０ｇ；２９.４ミリモル）を添加した。周囲温度で４時間撹拌し後、アセトン（２０ｍＬ）を添加した。溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相をエバポレートして、表題化合物（０.９ｇ、収率６０％）を白色の固形物として得た。これは、さらに精製することなく、工程２で用いた。工程２４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸水酸化カリウムの溶液（１０ｍＬの水中に１.０ｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）中における４−［６−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（０.５ｇ）の溶液に添加した。この混合物を４時間加熱還流した。溶媒をエバポレートした。残渣を水に溶解し、１ＮＨＣｌで中和した。固形物を濾過によって採取し、乾燥させて、表題化合物を一水和物（０.３ｇ、収率６０％）として得た。融点１４６〜１４９℃。元素分析の結果（Ｃ₂₅Ｈ₂₄4Ｎ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，７１.７５；Ｈ，６.２６；Ｎ，６.６９。実測値：Ｃ，７１.７８；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.３９。質量スペクトル（ＤＣＩ⁺［Ｍ＋Ｈ］⁺）ｍ／ｚ４０１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１２.９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｄ，２Ｈ），７.２３（ｔ，２Ｈ），７.１６（ｔ，４Ｈ），５.８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５.７４（ｓ，１Ｈ），５.５８（ｓ，２Ｈ），２.８１（ｔ，２Ｈ），１.７３（ｍ，２Ｈ）および０.９１（ｔ，３Ｈ）。実施例７工程１４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル表題化合物は、１.５ｇの４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステルを用いて、実施例６の工程１に記載した手順によって調製した。表題化合物を得たが（１.０ｇ、収率６７％）、これは、さらに精製することなく、工程２で用いた。工程２４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル− ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸・塩酸塩水酸化カリウムの溶液（１０ｍＬの水中に１.０ｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）中における４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（０.５ｇ）の溶液に添加した。この混合物を４時間加熱還流した。溶媒をエバポレートした。残渣を温水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって採取し、乾燥させて、表題化合物を一塩酸塩・一水和物（０.４ｇ、収率７５％）で白色の固形物として得た。融点２０９〜２１２℃。元素分析の結果（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６６.００；Ｈ，５.９８；Ｎ，６.１６；Ｃｌ，７.８１。実測値：Ｃ，６５.９０；Ｈ，５.８２；Ｎ，６.１５；Ｃｌ，８.２０。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４００。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ１３.０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，２Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.３９（ｄ，２Ｈ），７.２８−７.３４（ｑ，４Ｈ），７.１９（ｔ，１Ｈ），６.１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５.８９（ｓ，１Ｈ），５.８１（ｓ，２Ｈ），３.１４（ｔ，２Ｈ），１.７７（ｍ，２Ｈ）および０.９２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例８［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−２−プロピル− １Ｈ−ベンゾイミダール−５−イル］−フェニル−メタノンＤＭＦ（８０ｍＬ）中におけるフェニル−（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン（５.２８ｇ；０.０２モル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０.８ｇ；０.０２モル）を添加した。次いで、この混合物を周囲温度で０.５時間撹拌した。次いで、３, ４−ジクロロベンジルブロミド（４.８ｇ；０.０２モル）を少しずつ添加した。この混合物を８０〜９０℃で３.５時間撹拌し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をエバポレートした。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：９〜１：３）によって行った。酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（４.２ｇ；収率５０％）を白色の固形物として得た。融点１６８〜１６９℃。元素分析の結果（Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６８.０９；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.６２。実測値：Ｃ，６７.７０；Ｈ，４.４６；Ｎ，６.４９。質量スペクトル（ＤＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４２２，４２４，４２６。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.９４（ｄ，１Ｈ），７.７３（ｄ，２Ｈ），７.６４−７.２２（ｍ，３Ｈ），７.５９（ｍ，１Ｈ），７.５６（ｔ，２Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），６.９８（ｄｄ，１Ｈ），５.５９（ｓ，２Ｈ），２.８４（ｔ，２Ｈ），１.７６（ｍ，２Ｈ）および０.９４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例９工程１（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ベンゾイミド酸エチル塩酸塩６０ｍＬのエチルアルコール中における４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、６７ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷たい溶液を塩化水素ガスで飽和させた。この反応混合物を１８時間冷蔵状態で放置した。沈殿物を濾過によって採取した。無色の固形物は、７.２ｇ（収率４７％）の表題化合物を与えたが、これは次の反応に用いた。融点１５１〜１５４℃ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），１０.９（ｓ，１Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ），７.６（ｄ，１Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），４.５（ｑ，２Ｈ），３.８（ｓ，３Ｈ）および１.４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。工程２［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）− １Ｈ−ベゾイミダゾール−５−イル］−フェニルーメタノンエタノール（７０ｍＬ）中における３,４−ジアミノベンゾフェノン（２.１２ｇ；１０ミリモル）および（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ベンゾイミド酸エチル塩酸塩（２.３１ｇ；１０ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。形成した黄色の固形物を濾過によって分離した。エタノールから再結晶して、８６２ｍｇ（収率２６％）の表題化合物をクリーミーな固形物の塩酸塩として得た。融点２６１℃（分解）。元素分析の結果（Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌとして）：計算値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，４.５０；Ｎ，７.３５。実測値：Ｃ，６５.６９；Ｈ，４.３７；Ｎ，７.１８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ８.０８（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.８５−７.９２（ｍ，３Ｈ），７.８（ｄ，２Ｈ），７.７（ｔ，１Ｈ），７.６（ｔ，２Ｈ），７.０８（ｄ，１Ｈ），３.９（ｓ，３Ｈ），３.８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。実施例１０工程１４−ヘキシルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル４０ｍＬのＤＭＦ中における水素化ナトリウム・６０％油中分散液（４.８ｇ；０.１１モル）の懸濁液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中における４−ヒドロキシ− ３−メトキシ−ベンゾニトリル（１４.９ｇ；０.１モル）の溶液を１０分間かけて滴下した。添加後、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中におけるブロモヘキサン（１６.５ｇ；０.１モル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＭＦを含有する反応混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣にＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。固形物を濾過によって採取して、８.２ｇ（収率３５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）δ７.４５（ｓ，１Ｈ），７.４２（Ｓ，１Ｈ），７.１（ｄ，１Ｈ），４.０（ｔ，２Ｈ），３.８（ｓ，３Ｈ），１.６−１.８（ｍ，２Ｈ），１.２−１.５（ｍ，８Ｈ）および０.９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。工程２（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ）−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩表題化合物は、４−ヘキシルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル（４.０ｇ；１７ミリモル）およびメタノールを用いて、実施例９の工程１の手順によって、収率６０％（３.１ｇ）で調製した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）δ１１.６（ｓ，１Ｈ），７.８ −７.７（ｄ，２Ｈ），７.２（ｄ，１Ｈ），４.１３（ｓ，３Ｈ），４.１（ｔ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），１.６−１.８（ｍ，２Ｈ），１.２−１.５（ｍ，８Ｈ），０.８５ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。工程３［２−（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシーフェニル）− １Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］フェニルーメタノンメタノール（５０ｍＬ）中における３,４−ジアミノベンゾフェノン（１.４９ｇ；６.６ミリモル）および（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ）−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩（２.０ｇ；６.６ミリモル）の混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過によって採取した。クリーミーな固形物は、１ .４ｇ（収率５０％）の表題化合物を与えた。融点１５０〜１５３℃。元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃として）：計算値：Ｃ，７５.６８；Ｈ，６.５９；Ｎ，６.５４。実測値：Ｃ，７５.６７；Ｈ，６.５９；Ｎ，６.５４。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ４２８。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ７.８５−７.９（ｄ，１Ｈ），７.７１−７.８（ｍ，４Ｈ），７.６２−７.７（ｄｄ，３Ｈ），７.６（ｔ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），４.１（ｔ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），１. ７−１.８（ｍ，２Ｈ），１.３８−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.２６−１.３５（ｍ，４Ｈ），０.８８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。実施例１１工程１（４−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩表題化合物は、実施例９の工程１に記載した手順を用いて、４−トリフルオロ −メトキシベンゾニトリル（５.０ｇ；２６ミリモル）およびメタノール（５０ｍＬ）から収率５９％（４.０ｇ）で調製した。融点１４８〜１５１℃。工程２フェニル−［２−（４−トリフルオロメトキシーフェニル）− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノン表題化合物は、（４−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩（２.０ｇ；７.８ミリモル）を用いて、実施例１０の工程３に記載した手順によって調製した。メタノールから再結晶して、１.５ｇ（収率５２％）のオフホワイト色の固形物を得た。融点２１５〜２１７℃。元素分析の結果（Ｃ₂₁Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として）：計算値：Ｃ，６５.９７；Ｈ，３.４３；Ｎ，７.３３。実測値：Ｃ，６６.０９；Ｈ，３.２８；Ｎ，７.３４。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ）δ１３.５（ｄ，１Ｈ），８.３ −８.４（ｄ，２Ｈ），７.９−８.１（ｄ，１Ｈ），７.７−７.９（ｍ，５Ｈ），７.５−７.６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。実施例１２工程１（３,４−ジメトキシフェニル）−アセトイミド酸メチル塩酸塩表題化合物は、メタノール（１５０ｍＬ）中における３,４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１０ｇ；５６ミリモル）を用いて、実施例９の工程１に記載した手順によって調製した。７.８ｇ（収率５４％）の表題化合物を得たが、これは次の反応に用いた。工程２［２−（３，４−ジメトキシベンジル）− １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンメタノール（７０ｍＬ）中における（３,４−ジメトキシフェニル）−アセトイミド酸メチル塩酸塩（２.５ｇ；１０ミリモル）および２,３−ジアミノベンゾフェノン（２.１ｇ；１０ミリモル）の混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、Ｈ₂Ｏを添加した。固形物（２.３ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ；９：１）に付して、ガム状物を得た。これをジエチルエーテルに溶解し、エーテル−ＨＣｌを添加して、表題化合物を淡黄色固形物の塩酸塩・五水和物（２５０ｍｇ）として得た。融点１７２〜１７５℃。元素分析の結果（Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃ＨＣｌ・５Ｈ₂Ｏとして）：計算値：Ｃ，６６.９７；Ｈ，５.２３；Ｎ，６.７９。実測値：Ｃ，６７.１１；Ｈ，４.８４；Ｎ，６.７７。質量スペクトル（ＥＩ；Ｍ⁺）ｍ／ｚ３７２。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；４００ＭＨｚ）δ８.０（ｓ，１Ｈ），７.８４ −７.９（ｍ，２Ｈ），７.６８−７.７７（ｍ，３Ｈ），７.５５−７.６１（ｍ，２Ｈ），７.２（ｓ，１Ｈ），６.９３−７.０１（ｍ，２Ｈ），４.４２（ｓ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シー−ヤール，チャイアメリカ合衆国08648 ニュー・ジャージー州ローレンスビル、チャッツワース・コート１番 (72)発明者スルコウスキー，セオドア・シルベスターアメリカ合衆国19087 ペンシルベニア州ウェイン、ロックランド・ロード316番

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物の医薬上許容される塩（ただし、式IIで示される化合物の医薬上許容される塩は、α−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メタノール一塩酸塩または２−メチル−α−フェニル−１Ｈ −ベンゾイミダゾール−５−メタノール塩酸塩ではない）。２．式Ｉ：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が水素である場合、Ｒはフェニルまたはｐ−メトキシーフェニルではない）。３．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、置換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、置換基は１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメトキシまたは炭素数１〜６のアルキル）；Ｒ₂は、水素；Ｒ₁は、水素、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式Ｉにおいて、Ｒ₁ およびＲ₂が水素である場合、Ｒはｐ−メトキシーフェニルではない）。４．Ｒが炭素数１〜６のアルキル、フェニル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂が水素；Ｒ₁が水素、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシルまたは炭素数２〜６のアルコキシカルボニルで置換されたベンジルである請求項１、２または３記載の化合物。５．フェニル−（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノンまたはその医薬上許容される塩；４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩；４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩；４−（６−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸またはその医薬上許容される塩；４−（５−ベンゾイル−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸またはその医薬上許容される塩；４−［５−（ヒドロキシ−（フェニル）−メチル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸またはその医薬上許容される塩；［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシーフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニルーメタノンまたはその医薬上許容される塩；［２−（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩；フェニル−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノンまたはその医薬上許容される塩；［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩である化合物。６．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。７．哺乳動物の治療方法であって、その哺乳動物に、式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を経口的または非経口的に投与することを包含する方法。８．治療方法が哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するためのものである請求項７記載の方法。９．前記平滑筋細胞増殖が血管形成術後の再狭窄として現れる請求項８記載の方法。１０．哺乳動物の治療用である式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、１個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。１１．平滑筋細胞増殖に関連した疾患または状態の治療用である請求項１０記載の化合物。１２．哺乳動物の治療用である請求項３、４または５記載の化合物。１３．平滑筋細胞増殖に関連した疾患または症状の治療用である請求項３、４または５記載の化合物。１４．前記平滑筋細胞増殖が血管形成術後の再狭窄として現れる請求項１１または１３記載の化合物。１５．式ＩまたはII：［式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、あるいは、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジル；Ｒ₂は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₁は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、あるいは、１個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルまたは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル］で示される化合物の製造方法であって、（ａ）式ＲＣＮのニトリルをアルコールおよび塩化水素と反応させて、式（１）の化合物（ここで、Ｒは上記と同意義）を形成すること；（ｂ）式１の化合物および式：［式中、Ｒ₂は上記と同意義］で示される３,４−ジアミノベンゾフェノンを、還流アルコール中で、反応させて、対応する式（２）：で示される化合物を得ること；および（ｃ）所望により、式（２）の化合物を、塩基の存在下で、アルキル、アリールまたはアリールアルキルハライドでアルキル化して、異性体（３ａ、３ｂ）：を得ること；および（ｄ）所望により、これら異性体を再結晶およびクロマトグラフィーによって分離すること；および（ｅ）所望により、さらに式（Ｉ）の化合物を還元剤と反応させて、対応する式（II）の化合物を得ること；を包含する製造方法。