CN1192205A - 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物和它们的可药用盐:其中R代表烷基,苯基或取代苯基;R2代表氢,卤素,烷氧基或烷基;R1代表氢,烷基,芳基,芳烷基,或取代苄基,它们适用作平滑肌细胞增殖抑制剂。

Description

用作平滑肌细胞增殖抑制 剂的苯并咪唑衍生物
本发明涉及可用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苯并咪唑衍生物，并涉及这些化合物和含有这些化合物的药物组合物在治疗与平滑肌细胞过度增殖有关的疾病或病症如再狭窄方面的应用，本发明还涉及这些化合物的制备方法。
在这些如高血压诱发的血管改型，血管再狭窄，以及动脉粥样硬化的病理过程中，血管平滑肌细胞的增殖和定向迁移是造成血管闭塞的重要因素(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；330：1431)。基于致病过程的病因学，所有这些病理过程均称之为过度增殖性血管疾病。血管闭塞发生在内膜平滑肌细胞增殖引起的狭窄之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991，13：885)。内膜平滑肌细胞增殖的根本原因在于导致内皮和细胞外基质破坏的血管平滑肌细胞损伤(Schwartz，S.M.，人体病理学(Human Pathology)，1987；18：240；Fingerle，J.，动脉硬化症(Arteriosclerosis)，1990；10：1082)。通常，动脉壁细胞处于封闭负控制之下并处于低基础增殖状态或处于静止非增殖状态。在血管损伤后，生长因子和细胞因子的释放导致平滑肌细胞增殖和迁移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，Trends in CardiovascularMed.，1992；2：90.；Shiratani，M.，；Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；1：5)。
致使内膜增生的血管损伤可由免疫反应或由浸入性心血管手术引起。动脉粥样硬化症是生物物质介导的血管损伤的常见形式，并继发成狭窄。血管平滑肌细胞的异常增殖具有在内皮损伤部位上产生导致阻塞性新内膜损伤的动脉粥样硬化斑块的病理特征(Ross，R.，自然(Nature)，1993：362；801；Cascells，W.，循环(Circulation)，1992；86：723)。引起内膜增生的物理损伤可能发生在血管成形手术、器官移植外科手术和其它破坏血管完整性的血管浸入手术之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991；13：885；Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yanaka，E.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1992；141：1139)。
对于冠状动脉狭窄的治疗，经皮经腔冠状动脉成形术已被广泛接受。在这种手术中，内皮被损伤并与各种造血性的或在损伤部位释放的化学引诱剂和促细胞分裂剂接触。这些物质中，血小板衍生的生长因子(PDGF)被认为在平滑肌细胞增殖和趋化性过程中起着重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；循环(Circulation)，1993：86(suppl III)：III-43；Ferns，G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；科学(Science)，1991；253：1129.；Jawien，A.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992；89：507；Nabel，E.G.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993；91：1822)。在血管成形手术后的3至6个月内，大约有30-40％患者的血流量明显降低，这是由于应答此手术过程中造成的血管损伤而引起的再狭窄的结果。这些患者随后需要进行第二次手术(Pepine，C.，循环(Circulation)，1990；81：1753.；Hardoff，R.J.，美国心脏学院杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)，1990；15：1486)。因此，限制再狭窄过程的药物具有显著优点。能抑制血管平滑肌细胞增殖、特别是能抑制PDGF刺激增殖的药物将用于治疗血管增殖性疾病(Molloy，C.J.，Drug Dev.Res.，1993；29：148；Newby，A.C.；George，S.J.，心血管研究(Cardiovasc.Res.)，1993；27：1173)。
DE 4,129,603中公开了用作胶原诱导血小板聚集和纤蛋白原抑制剂的稠合杂环化合物，它们还可用于“经腔血管成形术的治疗”中。US5,387,600中公开了用于治疗动脉粥样硬化的2-硫代取代的苯并咪唑。US 5,026,705公开了作为增强肌收缩力剂的2-苯乙烯基苯并咪唑基哒嗪酮，它们可用于治疗充血性心力衰竭。
US 5,200,422中公开了一族用作钾通道开启剂的1-(取代苯基或萘基)-2H-苯并咪唑-2-酮类化合物。US 4,814,329中公开了用于治疗血脂蛋白过多症和抑制动脉粥样硬化和血栓形成的5-取代-2-硫羰或取代-硫代的苯并咪唑衍生物。US 5,376,665中公开了一组可用于治疗糖尿病和血脂过多症的4-(苯并咪唑-2-基和苯并噻唑-2-基)-氨基甲酰基或氨磺酰基-苄基膦酸酯衍生物。US 4,859,684公开了一组可用于治疗雄激素依赖性疾病的1H-咪唑-1-基甲基取代的苯并咪唑化合物。其中公开的一些中间体化合物为本发明的苯甲酰基苯并咪唑化合物，但该文献中并没有公开这些化合物具有生物或治疗活性。
根据本发明，提供了一组苯甲酰基苯并咪唑化合物(式I)和其还原产物(式II)以及含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗涉及平滑肌细胞过度增殖的疾病如再狭窄的方法。
因此，本发明提供了式I或式II化合物的可药用盐：
Figure A9619588800101
其中R为C1-C6烷基，苯基，被下述基团取代的苯基或苄基：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；其条件是式II化合物的可药用盐不包括α-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇一盐酸盐或2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇盐酸盐。
本发明的另一方面提供了下述式I或式II化合物或它们的可药用盐：其中R为C1-C6烷基，取代苯基或取代苄基，其中所述取代基为一个或多个羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、或C1-C6烷基；R2为氢；R1为氢，苄基或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；其条件是，在式I中，当R1和R2为氢时，R不为对甲氧基苯基。
本发明的另一方面提供了下述式I化合物或其可药用盐：其中R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基，其条件是当R1和R2为氢时，R不为苯基或对甲氧基苯基。
优选的化合物为这些式I或式II化合物或它们的可药用盐，其中R为C1-C6烷基，苯基或被一个或多个下述基团取代的苯基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基或C1-C6烷基；R2为氢；R1为氢，或被一个或多个卤原子、羧基或C2-C6烷氧羰基取代的苄基。
当R为烷基时，优选为甲基、乙基、丙基或丁基。当R为苯基或苄基时，它们优选被甲氧基、三氟甲氧基、己基或羟基取代。当R1为苄基时，其上的取代基优选为卤素、羧基或烷氧羰基。当R1被烷氧羰基取代时，取代基优选为甲氧羰基或乙氧羰基。当R、R1或R2上的取代基为卤素时，卤素优选为氟或氯。R2优选氢。
特别优选的化合物是：
·(苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮或其可药用盐。
·4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐。
·4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐。
·4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸或其可药用盐。
·4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-甲基)-苯甲酸或其可药用盐。
·4-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸或其可药用盐。
·[1-(3，4-二氯苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
·[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
·[2-(4-己氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
·(苯基-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮或其可药用盐。
·[2-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
本发明化合物可按下述反应流程中所示的一般反应步骤制备：亚氨基醚盐酸盐(1)通过合适的腈与醇和氯化氢在大约0℃下反应制备。在回流的乙醇中反应(1)和3，4-二氨基二苯酮，得到相应的2位被取代的苯甲酰基苯并咪唑(2)，其中R1为氢。利用氢化钠作为碱，在二甲基甲酰胺中采用烷基、芳基或芳烷基卤烷基化(2)，得到位置异构体(regioisomers)(3a，3b)。这些异构体可通过重结晶和色谱法分离。苯甲酰基苯并咪唑可进一步在乙醇中用硼氢化钠还原，得到相应的醇(4a，4b)。
因此，本发明的再一方面提供了制备如前所述的式I或式II化合物的方法，该方法包括(a)使式RCN腈与醇和氯化氢反应，产生式(1)化合物，其中R的定义如上，(b)将式1化合物与下式3，4-二氨基二苯酮在回流的醇中反应：
Figure A9619588800131
其中R2的定义如上，产生相应的式(2)化合物，(c)任选地用烷基、芳基或芳烷基卤化物在碱存在下烷基化式(2)化合物，得到异构体(3a，3b)，(d)任选地通过重结晶和色谱法分离上述异构体，(e)并任选地将式(I)化合物与还原剂进一步反应，得到相应的式(II)化合物。
可药用的酸加成盐衍生自这些有机和无机酸：如乙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，甲基苯磺酸，以及已知的可接受的类似酸。对于具有酸性取代基的化合物如羧酸化物，可药用盐还包括碱金属盐(钠或钾盐)，碱土金属盐(钙或镁盐)以及铵盐。
本发明包括仅由本发明苯并咪唑类化合物本身或它们与赋形剂(即无药理作用的可药用物质)一起组成的药物组合物。这种组合物适用于治疗平滑肌细胞过度增殖表征的疾病，其中所述的增殖最常见的是由血管整复外科和移植，如气囊插入血管成形术，血管移植外科，冠状动脉分流术，和心脏移植引起的。其它其中存在有不希望的血管增殖的病症包括高血压，哮喘，和充血性心力衰竭。因此，本发明化合物适于治疗这些疾病和病症。
本发明化合物可系统施用，例如可通过静脉注射方式，典型的剂量为0.1-10mg/kg/h，连续施用5-30天，或以低于静脉注射的剂量皮下注射方式或以高于静脉注射的剂量口服方式施用。如果合适的话，采用适当的连续释放装置如支持基质，采用经膜、经皮或其它局部施用途径，还可实现本发明化合物的定域传送。本发明的组合物可与常规赋形剂一同配制，所述赋形剂是例如填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、矫味剂等。它们按常规方式配制。
本发明化合物可单独或与固体或液体药用载体一同施用于需要这种治疗的患者。适用的固体载体可包括一种或多种也可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂，压片助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质或胶囊包封材料。对于粉剂，载体为能与细碎活性成分混合的细碎固体。而就片剂而言，可将活性成分以适当比例与具有需要压制特性的载体混合，并压制成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶于或悬浮在可药用液体载体中，这些载体是例如水、有机溶剂、这两类溶剂的混合物或可药用的油或脂肪。液体载体中可包含其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适合口服和非肠道给药用的液体载体的合适例子包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)及其衍生物，以及油(如精制椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以为油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药用的无菌液态组合物中。
灭菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内或皮下注射施用。灭菌溶液还可以通过静脉内注射施用。口服施用的组合物可以是液体或固体组合物形式。优选的药物组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这种形式中，组合物可被细分成含有适当量活性成分的均分单位剂量；单位剂量形式可以是包装组合物，例如包装粉剂、小瓶、安瓿、预填装注射器或含有液体的小囊(sachets)。单位剂量形式可以是，例如，胶囊或片剂本身，或可以是适当数量任何这类组合物的包装形式。
因此，本发明的又一方面是提供了药物组合物，其中包括本文所述的式I或式II化合物以及可药用载体。
治疗患有平滑肌细胞增殖相关疾病的特定患者所用的剂量必须由主治医生本人决定。其它可变的影响因素包括特定病症和疾病的严重程度、患者的年龄和反应情况。
本发明化合物适用于预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖。因此，本发明提供了治疗哺乳动物、特别是预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用本文所述的式I或式II化合物。本发明还提供了本文所述的式I或II化合物在治疗哺乳动物、特别是在预防哺乳动物的平滑肌细胞增殖中的应用，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用本文所述的式I或式II化合物。
如下所述，采用离体猪主动脉平滑肌细胞，按照改进的Castellot等人(J.Biol.Chem 257(19)11256(1982))的方法，测定本发明化合物抑制平滑肌细胞增殖的能力：
将已仔细去除了脂肪组织的新鲜猪主动脉用含2％抗生素-抗菌素(100x)液体(每毫升含10,000单位青霉素(碱)，10,000μg链霉素(碱)，和25μg两性霉素B；此溶液通过使用青霉素G(钠盐)、硫酸链霉素和商标为Fungizone的两性霉素B溶于0.85％盐水配成，购自Gibco Laboratories，Grand Island Biological Co.，Grand Island，NY)的无菌磷酸盐缓冲的盐水溶液冲洗。然后将组织在含有I型胶原酶，165U/mL；III型弹性蛋白酶，15U/mL；BSA，2mg/mL；和大豆胰蛋白酶，0.375mg/mL的10-15mL酶溶液中消化，接着在5％CO2气氛中于37℃温育10至15分钟。经此处理之后，通过用镊子去皮除去外表面外膜。尔后沿纵向切割动脉并铺开，刮去内皮层。
将细胞的中层在酶溶液冲洗并置于含有10mL酶溶液的新制100mm培养皿内。用小剪刀将细胞中层切碎并在30mL新鲜酶溶液中于37℃下酶切消化2-3小时。消化之后，利用带火焰抛光吸头的无菌巴氏吸管或带200-1000μL无菌吸管吸头的Eppendorf吸管均化中层组织。随后以8000rpm离心悬浮液10分钟，将沉淀悬浮在4-6mL新鲜酶溶液内并移入到4-6个带有通气瓶塞的100mm瓶内。然后使细胞生长至融合用0.25％胰蛋白酶分裂。采用SMC肌动蛋白的抗体测定细胞的纯度和总数量。
在次融合条件下，在早期传代(一般3-7次传代)阶段测定细胞数。使培养物在16mm(24孔)多孔培养板中于补加有10％胎牛血清和2％抗生素/抗菌素的199培养基中生长。在次融合条件下，将细胞在已知成分的无血清淋巴细胞培养基(AIM-V；Gibco)中静置培养24-48小时，随后开始试验。
通过向除去血清的同步细胞中加入试验化合物、3H-胸苷和血清或特异性生长因子，启动标准试验步骤。对于每种细胞类型，使生长因子和血清刺激物最佳化。将试验化合物以50倍稀释加到每一孔中(20μL/孔)并将培养板在5％CO2气氛下于37℃温育24-36小时。将试验化合物溶于50％乙醇中并以1、10和100μM浓度进行测定。作为对照，在其中RG50872为5μM浓度的每一细胞标本条件下，常规测定RG50872(Bilder，G.A.等人，Am.J.Cell Physiol.，1991；260：C721)。
当实验完成时，将培养板置于冰上，用冰冷的PBS洗涤三次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中孵育30分钟以除去酸溶蛋白。将每孔中的溶液移入到含有0.4N HCl(500μL/瓶，用于中和NaOH)的闪烁瓶内，并用水(500μL)冲洗每孔两次，达到2mL/闪烁瓶总体积。
将闪烁瓶在闪烁计数器上计数测定，无论是对照组还是试验样品，均一式三份。对照组(100％)值由最大刺激细胞得到(由生长因子或血清刺激物产生的结果)。试验值由经生长因子或血清最大刺激并被试验化合物处理过的细胞得到(测定中所用的血小板衍生生长因子为人重组PDGF-AB，购自Upstate Biotechnology Inc.，Lake Placid，NY)。数值以对照的百分数表示，并由这些数值测定ICX50。
为辨别细胞毒性和化合物预防增殖的能力，采用商业化改进的MTT测定法测试受试化合物。简短地说，是将细胞在24孔培养板中培养至70-80％融合。在开始试验之前，将细胞除血清24-48小时。为确保MTT测定法监测的是细胞毒性而不是增殖作用，在潮湿的CO2培养箱中，于37℃下，将细胞用50mM受试化合物在不含血清的新鲜培养基中温育24小时。当化合物处理完成后，加入MTT指示染料在37℃温育4小时。然后加溶细胞，并将每孔中的等份液样转移到96孔培养板中供分析用。采用ELISA平板读数器记录570nm波长处的吸光度(参考波长630nm)。结果以存活百分率报道，采用无药物(100％存活率)和预加溶(0％存活率)标准。
如表I中的数据所示，本发明化合物为有效的平滑肌细胞增殖抑制剂。
                                表1
化合物的实施例编号 猪平滑肌细胞抗增殖的IC50或在x浓度下的抑制率(％) 细胞毒性细胞存活率(％)
血清 PDGF
123456789101112 39.4％/20μM1.04μM1.58μM61.8％/20μM41％/20μM45.9％/20μM36％/10μM90％/20μM8.03-11.42μM13.5μM1.82μM7.74μM 12.9μM1.17μM1.23μMO15.9μM11.2μM17.6μM0.096-0.465μM3.74-4.14μM0.762μM7.7μM0.081-0.140μM 801001001007885.585100100100100100
对于本发明的代表性化合物以及它们的制备方法，下面提供了非限制性的说明实施例。实施例1步骤1丁亚氨酸乙酯盐酸盐
在冰浴中冷却丁腈(34.5g，；0.5mol)的乙醇(25g；0.54mol)溶液。然后将此冰冷溶液用氯化氢气体饱和。再冷冻反应混合物18小时。真空蒸除过量乙醇。然后用少量乙醚处理残留油。收集无色固体，得到标题化合物(23g；30％收率)。该产物用于本实施例步骤2的反应中。1H NMR(DMSO-d6；200MHz)δ12.22(br.s，1H)，11.33(br.s，1H)，4.46(q，2H)，2.62(t，2H)，1.65(m，2H)，1.32(t，3H)，和0.92ppm(t，3H).步骤2苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
将3，4-二氨基二苯酮(21.2g；0.1mol)和丁亚氨酸乙酯盐酸盐(22.7g；0.15mol)的乙醇(500mL)混合物加热回流6小时。环境温度搅拌混合物18小时。蒸除溶剂并将残留物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷；1∶1)。用乙酸乙酯结晶，得到12g(45％收率)标题化合物，为灰白色固体，m.p.131-132℃。元素分析C17H16N2O：计算值：C，77.25；H，6.10；N，10.60.实测值：C，77.20；H，6.06；N，10.72.质谱：(EI；M+)m/z 264.1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.56(br.s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(m，2H)，7.65(m，1H)，7.60(s，2H)，7.56(t，2H)，2.82(t，2H)，1.80(m，2H)和0.95ppm(t，3H).实施例2步骤14-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(A)和4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(B)
氮气氛下，将苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮(12.1g；45.8mmol)溶于DMF(300mL)。然后分批加入氢化钠(60％油分散物，3.7g；92.0mmol)。随后环境温度搅拌混合物0.5小时。加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(10.5g；45.8mmol)。搅拌反应混合物4小时，然后加入水(50mL)。真空浓缩混合物。随后将残留物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷；1∶1)，得到标题化合物。
首先洗脱出化合物(A)，得到8.3g(44％收率)白色固体，m.p.115-117℃。元素分析C26H24N2O3：计算值：C，75.71；H，5.86；N，6.79.实测值：C，75.77；H，5.98；N，6.61.质谱：(PBEI；M+)m/z 412.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.95(t，3H)，7.73(d，2H)，7.59-7.68(m，3H)，7.56(t，2H)，7.23(d，2H)，5.67(s，2H)，3.82(s，2H)，2.82(t，2H)，1.74(m，2H)，和0.92ppm(t，3H).位置异构体的确认基于1H-NMR(NOE)测定。
随后洗脱出化合物(B)，得到3.8g(20％)白色固体，m.p.142-144℃。元素分析C26H24N4O3：计算值：C，75.71；H，5.86；N，6.79.实测值：C，75.72；H，6.00；N，6.63.质谱：(PBEI；M+)m/z 412.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.92(d，2H)，7.82(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58-7.64(m，4H)，7.48(t，2H)，7.20(d，2H)，5.68(s，2H)，3.83(s，2H)，2.87(t，2H)，1.77(m，2H)，和0.94PPM(T，3H).位置异构体的确认基于1H-NMR(NOE)测定。步骤24-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
将4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(2.0g)在乙醇合氯化氢(100mL)中加热回流24小时。蒸除溶剂。残留物溶于新蒸馏乙醇(100mL)中。所得溶液用碳脱色。过滤混合物并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸发有机相。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到1.2g(57％收率)标题化合物，为白色固体，m.p.126-128℃。元素分析C27H26N2O3：计算值：C，76.03；H，6.14；N，6.57.实测值：C，76.04；H，6.12；N，6.56.质谱：(EI；M+)m/z 426.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.95(s，1H)，7.92(d，2H)，7.73(d，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.22(d，2H)，5.67(s，2H)，4.28(q，2H)，2.82(t，2H)，1.74(m，2H)，1.28(t，3H)，和0.92ppm(t，3H).实施例34-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤2中所述方法，采用1.5g4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物。经乙酸乙酯/己烷结晶后，得到0.9g(57％收率)标题化合物，为白色固体，m.p.124-126℃。元素分析C27H26N2O3：计算值：C，76.03；H，6.14；N，6.57.实测值：C，75.94；H，6.08；N，6.54.质谱：(EI；M+)m/z 426.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.92(d，2H)，7.81(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.65(m，4H)，7.49(t，2H)，7.20(d，2H)，5.68(s，2H)，4.29(q，2H)，2.88(t，2H)，1.77(m，2H)，1.29(t，3H)，和0.94ppm(t，3H).实施例44-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸
将氢氧化钾溶液(1.0g/10mL水)加到4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.0g)的甲醇(25mL)溶液内。加热回流混合物3小时。随后冷却反应混合物至环境温度。真空蒸除甲醇。残留物用水(30mL)稀释，尔后用乙酸乙酯(24mL)提取。水相用1N HCl酸化。收集所沉淀出的固体并风干，得到标题化合物(0.6g，63％收率)，为白色固体，m.p.295-296℃。元素分析C25H22N2O3：计算值：C，75.36；H，5.57；N，7.03.实测值：C，75.03；H，5.65；N，6.86.质谱：(PBEI；M+)m/z 398.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.0(brs，1H)，7.91(d，2H)，7.82(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.64(m，4H)，7.47(t，2H)，7.18(d，2H)，5.67(s，2H)，2.88(t，2H)，1.78(m，2H)，和0.94ppm(t，3H).实施例54-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸
按照实施例4步骤1中所述方法，采用1.0g4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)  苯甲酸甲酯，制备标题化合物。得到0.65g(67％收率)标题化合物，为白色固体，m.p.125-128℃。元素分析C25H22N2O3：计算值：C，75.36；H，5.57；N，7.03.实测值：C，74.96；H，5.79；N，6.72.质谱：(PBCI+；[M+H])m/z 399.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.96(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，2H)，7.73(dd，2H)，7.60-7.68(m，3H)，7.56(t，2H)，7.20(d，2H)，5.67(s，2H)，2.83(dd，2H)，1.75(m，2H)，和0.93ppm(t，3H).实施例6步骤14-[6-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯
向4-(6-苯甲酰基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(1.5g；3.5mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(1.0g；29.4mmol)。环境温度搅拌4小时后，加入丙酮(20mL)。蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯内并水洗。蒸发有机相，得到标题化合物(0.9g，60％收率)，为白色固体，该产物无需进一步纯化而直接用于步骤2中。步骤24-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸
将氢氧化钾溶液(1.0g/10mL水)加到4-[6-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯(0.5g)的乙醇(40mL)溶液内。加热回流混合物4小时。蒸除溶剂。残留物溶于水中并用1N HCl中和。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物的一水合物(0.3g，60％收率)，m.p.146-149℃。元素分析C25H24N2O3·H2O：计算值：C，71.75；H，6.26；N，6.69.实测值：C，71.78；H，5.86；N，6.39.质谱：(DCI+[M+H]+m/z 401.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.96(br s，1H)，7.89(d，2H)，7.50(m，2H)，7.31(d，2H)，7.23(t，2H)，7.16(t，4H)，5.86(br.s，1H)，5.74(s，1H)，5.58(s，2H)，2.81(t，2H)，1.73(m，2H)，和0.91(t，3H).实施例7步骤14-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯
按照实施例6步骤1中所述方法，采用1.5g4-(5-苯甲酰基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯，制备标题化合物。得到1.0g(67％收率)标题化合物。该产物未经进一步纯化而直接用于步骤2中。步骤24-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸盐酸盐
将氢氧化钾溶液(1.0g/10mL水)加到4-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯(0.5g)的乙醇(30mL)溶液内。加热回流混合物4小时。蒸除溶剂。残留物溶于温水(50mL)中，所得溶液用浓HCl酸化。过滤收集沉淀出的固体并干燥，得到(0.4g，75％收率)标题化合物，为一盐酸盐一水合物，系白色固体，m.p.209-212℃。元素分析C25H24N2O3·HCl·H2O：计算值：C，66.00；H，5.98；N，6.16；Cl，7.81.实测值：C，65.90；H，5.82；N，6.15；Cl，8.20.质谱：(EI；M+) m/z 400.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ13.0(brs，1H)，7.90(d，2H)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，7.28-7.34(q，4H)，7.19(t，1H)，6.12(brs，1H)，5.89(s，1H)，5.81(s，2H)，3.14(t，2H)，1.77(m，2H)和0.92 ppm(t，3H).实施例8[1-(3，4-二氯-苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
将苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮(5.28g；0.02mol)的DMF(80mL)溶液在氮气氛下搅拌。加入氢化钠(60％油分散物，0.8g；0.02mol)。随后环境温度搅拌0.5小时，再分批加入3，4-二氯苄基溴(4.8g；0.02mol)。混合物在80-90℃下搅拌3.5小时，然后环境温度搅拌18小时。真空蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯(300mL)提取并水洗(2×200ml)。蒸发有机相。通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷；1∶9至1∶3)。经乙酸乙酯重结晶后，得到标题化合物(4.2g；50％收率)，为白色固体，  m.p.168-169℃。元素分析C24H20Cl2N2O：计算值：  C，68.09；H，4.76；N，6.6 2.实测值：  C，67.70；H，4.46；N，6.49.质谱：(DEI；M+)m/z 422，424，426.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.64-7.72(m，3H)，7.59(m，1H)，7.56(t，2H)，7.47(d，1H)，6.98(dd，1H)，5.59(s，2H)，2.84(t，2H)，1.76(m，2H)和0.94 ppm(t，3H)。实施例9步骤14-羟基-3-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
在冰浴中冷却4-羟基-3-甲氧基苄腈(10g，；67mmol)的乙醇(60mL)溶液。然后将此冰冷溶液用氯化氢饱和。继续冷冻反应混合物18小时。过滤收集沉淀，得到7.2g(47％收率)无色固体标题化合物，此产物用于下步反应中。m.p.151-154℃。1H-NMR(DMSO-d6；200MHz)δ11.78(s，1H)，10.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，6.98(d，1H)，4.5(q，2H)，3.8(s，3H)和1.4ppm(t，3H).步骤2[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
环境温度搅拌3，4-二氨基二苯酮(2.12g；10mmol)和4-羟基-3-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(2.31g；10mmol)在乙醇(70mL)中的混合物18小时。过滤分离所形成的黄色固体。用乙醇重结晶，得到862mg(26％收率)标题化合物的盐酸盐，为奶油色固体，m.p.261℃(分解)。元素分析C21H16N2O3·HCl：计算值：C，66.23；H，4.50；N，7.35.实测值：C，65.69；H，4.37；N，7.18.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85-7.92(m，3H)，7.8(d，2H)，7.7(t，1H)，7.6(t，2H)，7.08(d，1H)，3.9(s，3H)，3.8ppm(s，1H).实施例10步骤14-己氧基-3-甲氧基苄腈
10分钟内，向氢化钠(60％油分散物)(4.8g；0.11mol)的DMF(40mL)悬浮液中滴加入4-羟基-3-甲氧基苄腈(14.9g；0.1mol)的DMF(40mL)溶液。加完之后，环境温度搅拌反应混合物30分钟，然后加入溴己烷(16.5g；0.1mol)的DMF(20mL)溶液。环境温度搅拌反应混合物18小时。浓缩含DMF的反应混合物，得到残留物。向残留物中加入水(100mL)，过滤收集固体，得到8.2g(35％收率)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6；200MHz)δ7.45(s，1H)，7.42(s，1H)，7.1(d，1H)，4.0(t，2H)，3.8(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.2-1.5(m，8H)和0.9 ppm(t，3H).步骤24-己氧基-3-甲氧基-苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐
按照实施例9步骤1中所述方法，采用4-己氧基-3-甲氧基苄腈(4.0g；17mmol)和甲醇为原料，制得标题化合物(3.1g；60％收率)。1H-NMR(DMSO-d6；200MHz)δ11.6(s，1H)，7.8-7.7(d，2H)，7.2(d，1H)，4.13(s，3H)，4.1(t，2H)，3.82(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.2-1.5(m，8H)，0.85ppm(t，3H).步骤3[2-(4-己氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
环境温度搅拌3，4-二氨基二苯酮(1.49g；6.6mmol)和4-己氧基-3-甲氧基-苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(2.0g；6.6mmol)在甲醇(50mL)中的混合物72小时。过滤收集所形成的沉淀，得到1.4g(50％收率)标题化合物，为奶油色固体，m.p.150-153℃。元素分析C27H28N2O3：计算值：C，75.68；H，6.59；N，6.54.实测值：C，75.67；H，6.59；N，6.54.质谱：(EI；M+)m/z 428.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.85-7.9(d，1H)，7.71-7.8(m，4H)，7.62-7.7(dd，3H)，7.6(t，2H)，7.15(d，1H)，4.1(t，2H)，3.89(s，3H)，1.7-1.8(m，2H)，1.38-1.46(m，2H)，1.26-1.35(m，4H)，0.88ppm(t，3H).实施例11步骤14-三氟甲氧基-苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐
采用实施例9步骤1中所述方法，由5.0g(26mmol)4-三氟甲氧基苄腈和50mL甲醇制得4.0g标题化合物，收率59％，m.p.148-151℃。步骤2苯基-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
按照实施例10步骤3中所述方法，采用4-三氟甲氧基-苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(2.0g；7.8mmol)制备标题化合物。经甲醇重结晶后，得到1.5g(52％)灰白色固体。m.p.215-217℃。元素分析C21H13N2O2F3：计算值：C，65.97；H，3.43；N，7.33.实测值：C，66.09；H，3.28；N，7.34.1H-NMR(DMSO-d6；200MHz)δ13.5(d，1H)，8.3-8.4(d，2H)，7.9-8.1(d，1H)，7.7-7.9(m，5H)，7.5-7.6ppm(m，4H).实施例12步骤13，4-二甲氧基苯基-乙亚氨酸甲酯盐酸盐
按照实施例9步骤1中所述方法，采用3，4-二甲氧基苯基乙腈(10g；56mmol)/甲醇(150mL)，制备标题化合物，得到7.8g(54％收率)标题化合物，并用于下步反应中。步骤2[2-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮
环境温度搅拌3，4-二甲氧基苯基-乙亚氨酸甲酯盐酸盐(2.5g；10mmol)和2，3-二氨基二苯酮(2.1g；10mmol)在甲醇(70mL)的混合物72小时。浓缩反应混合物至干，加水。将固体(2.3g)通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH；9∶1)，得到胶状固体。将其溶于乙醚中，加入乙醚-HCl，得到米色固体标题化合物，系盐酸盐五水合物(250mg)，m.p.172-175℃。元素分析C23H20N2O3HCl.5H2O：计算值：C，66.97；H，5.23；N，6.79.实测值：C，67.11；H，4.84；N，6.77.质谱：(EI；M+)m/z 372.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.0(s，1H)，7.84-7.9(m，2H)，7.68-7.77(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.2(s，1H)，6.93-7.01(m，2H)，4.42(s，2H)，3.79(s，3H)，3.77ppm(s，3H).
权利要求书
按照条约第19条的修改
[国际局1996年11月27日收到，用修改的权利要求1-17替换原始权利要求1-15]
1.式I或式II化合物的可药用盐：
Figure A9619588800271
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；
其条件是式II化合物的可药用盐不包括α-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇一盐酸盐或2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇盐酸盐或硫酸盐。
2.式I化合物或其可药用盐：
Figure A9619588800272
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；
其条件是当R1和R2为氢时，R不为甲基、苯基，对氯苯基或对甲氧基苯基；当R为甲基以及R2为氢时，则R1不为乙基或苯基；以及式I化合物不包括3-氟苯基-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮。
3.式I或II化合物或它们的可药用盐：
Figure A9619588800281
其中：
R为C1-C6烷基，取代苯基或取代苄基，其中所述取代基为一个或多个羟基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，或C1-C6烷基；
R2为氢；
R1为氢，苄基或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；其条件是，在式I中，当R1和R2为氢时，R不为对甲氧基苯基。
4.根据权利要求1，2或3的化合物，其中R为C1-C6烷基，苯基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基或C1-C6烷基；R2为氢；R1为氢或被一个或多个卤原子、羧基或C2-C6烷氧羰基取代的苄基。
5.式II化合物或其可药用盐：
Figure A9619588800282
其中：
R为C3-C6烷基；二烷氧基苯基，其中每一烷氧基独立地含有1至6个碳原子；烷氧基-羟基-苯基，其中烷氧基含有1至6个碳原子；三氟甲氧基苯基或取代苄基，其中取代基为羟基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基或C1-C6烷基；
R2为氢；
R1为氢，苄基或被卤素、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中基团：
Figure A9619588800291
和
Figure A9619588800292
位于苯并咪唑基的5-或6-位上。
7.下列化合物：
苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮或其可药用盐；
4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐；
4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐；
4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸或其可药用盐；
4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-甲基)-苯甲酸或其可药用盐；
4-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸或其可药用盐；
[1-(3，4-二氯苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
[2-(4-己氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
苯基-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮或其可药用盐；
[2-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
8.一种药物组合物，包括下述式I或式II化合物或它们的可药用盐，以及可药用载体：其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
9.一种治疗哺乳动物的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用下述式I或II化合物或它们的可药用盐：
Figure A9619588800302
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基取代的苯基或苄基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
10.根据权利要求9的方法，其中所述治疗方法是用于预防哺乳动物平滑肌细胞增殖。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。
12.用于治疗哺乳动物的下述式I或式II化合物或它们的可药用盐：其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基取代的苯基或苄基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
13.如权利要求12所述的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。
14.根据权利要求2至7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗哺乳动物。
15.根据权利要求14的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。
16.根据权利要求13或15的化合物，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。
17.制备下述式I或式II化合物的方法：其中
R为C1-C6烷基，苯基，被下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；
该方法包括：
(a)使式RCN的腈与醇和氯化氢反应，产生式(1)化合物：
Figure A9619588800321
其中R的定义如上；
(b)将式1化合物与下式3，4-二氨基二苯酮在回流的醇中反应：
Figure A9619588800322
其中R2的定义如上，产生相应的式(2)化合物；
Figure A9619588800323
(c)任选地用烷基、芳基或芳烷基卤化物在碱存在下烷基化式(2)化合物，得到异构体(3a，3b)；
Figure A9619588800324
(d)任选地通过重结晶和色谱法分离上述异构体；
(e)并任选地将式(I)化合物与还原剂进一步反应，得到相应的式(II)化合物。

Claims (15)

1.式I或式II化合物的可药用盐：
Figure A9619588800021
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；
其条件是式II化合物的可药用盐不包括α-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醇一盐酸盐或2-甲基-α-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲醇盐酸盐。
2.式I化合物或其可药用盐：其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；
其条件是当R1和R2为氢时，R不为苯基或对甲氧基苯基。
3.式I或式II化合物或它们的可药用盐：其中：
R为C1-C6烷基，取代苯基或取代苄基，其中所述取代基为一个或多个羟基，C1-C6烷氧基，三氟甲基，或C1-C6烷基；
R2为氢；
R1为氢，苄基或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；其条件是，在式I中，当R1和R2为氢时，R不为对甲氧基苯基。
4.根据权利要求1，2或3的化合物，其中R为C1-C6烷基，苯基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基或C1-C6烷基；R2为氢；R1为氢或被一个或多个卤原子、羧基或C2-C6烷氧羰基取代的苄基。
5.下列化合物：
苯基-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮或其可药用盐；
4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐；
4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸乙酯或其可药用盐；
4-(6-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸或其可药用盐；
4-(5-苯甲酰基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酸或其可药用盐；
4-[5-(羟基-(苯基)-甲基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸或其可药用盐；
[1-(3，4-二氯苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
[2-(4-己氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5基]-苯基-甲酮或其可药用盐；
苯基-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮或其可药用盐；
[2-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酮或其可药用盐。
6.一种药物组合物，包括下述式I或式II化合物或它们的可药用盐，以及可药用载体：
Figure A9619588800041
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被一个或多个下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
7.一种治疗哺乳动物的方法，包括给这种哺乳动物口服或非肠道施用下述式I或式II化合物或它们的可药用盐：
Figure A9619588800042
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
8.根据权利要求7的方法，其中所述治疗方法是用于预防哺乳动物平滑肌细胞增殖。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。
10.用于治疗哺乳动物的下述式I或式II化合物或它们的可药用盐：
Figure A9619588800051
其中：
R为C1-C6烷基，苯基，苄基，被下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基。
11.如权利要求10中所述的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。
12.根据权利要求3、4或5的化物，所述化合物用于治疗哺乳动物。
13.根据权利要求3、4或5的化合物，所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。
14.根据权利要求11或13的化合物，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。
15.制备下述式I或II化合物的方法：
Figure A9619588800061
其中
R为C1-C6烷基，苯基，被下述基团取代的苯基或苄基：羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；
R2为氢，卤素，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R1为氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基，C7-C12芳烷基，或被一个或多个卤原子、羧基、C2-C6烷氧羰基或C7-C12芳氧基羰基取代的苄基；该方法包括：
(a)使式RCN的腈与醇和氯化氢反应，产生式(1)化合物：
Figure A9619588800062
其中R的定义如上；
(b)将式1化合物与下式3，4-二氨基二苯酮在回流的醇中反应：其中R2的定义如上，产生相应的式(2)化合物；
Figure A9619588800064
(c)任选地用烷基、芳基或芳烷基卤化物在碱存在下烷基化式(2)化合物，得到异构体(3a，3b)；
Figure A9619588800071
(d)任选地通过重结晶和色谱法分离上述异构体；
(e)并任选地将式(I)化合物与还原剂进一步反应，得到相应的式(II)化合物。
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