JP2000500464A - 血液調節化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は血液調節活性を有し、造血の刺激ならびにウイルス、真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血液調節化合物 発明の分野 本発明は、血液調節活性を有する化合物であって、造血を刺激し、ウイルス、 真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規な化合物に関する。 発明の背景 造血系は終生に及ぶ細胞再生プロセスであり、このプロセスにより特定の幹細 胞集団が少なくとも９種の異なる細胞系統（赤血球、血小板、好酸球、好塩基球 、好中球、単球／マクロファージ、破骨細胞およびリンパ球）のより大きな集団 の成熟分化血液細胞(Ｄexter ＴＭ.Ｓtem cells in normal growth and disease .Ｂr.Ｍed.Ｊ.1987;195:1192-1194)を生じさせる(Ｍetcalf Ｄ.,Ｔhe Ｍolecula r Ｃontrol of Ｂlood Ｃells.1988;Ｈarvard Ｕniversity Ｐress,Ｃambridge, ＭＡ)。さらに、幹細胞は、最終的に、細胞毒性物質で治療した後または骨髄移 植後の骨髄の再生に関与している。 大部分の標準的な抗腫瘍薬の用量−限定の（dose−limiting）主な毒性は骨髄 抑制に関連付けられ、これが重度であるかまたは長引くと、生命を脅かす感染性 および出血性合併症を引き起こしうる。骨髄抑制は予測可能であり、単一薬剤の Ｉ相試験細胞毒性化合物の５０％以上で用量−限定的であると報告されている( Ｍerrouche Ｙ.,Ｃatimel Ｇ.,Ｃlavel Ｍ.,Ｈematopoietic growth factors an d chemoprotectants; should we move toward a two-step process for phase Ｉclinical trails in oncology?Ａnn Ｏncol 1993;4;471-474)。感染の危険性 は、好中球減少症の重篤度および期間により測定される骨髄抑制の程度に直接関 係する(Ｂrody ＧＰ,Ｂuckley Ｍ,Ｓathe ＹＳ,Ｆreireich ＥＪ.Ｑuantitative relationship between circulating leukocytes and infections with acute l eukemia.Ａnn Ｉn Ｍed 1965;64:328-334)。 造血作用の調節は、初期多機能幹細胞および成熟循環エフェクター細胞を含む 、 造血カスケードの種々の段階での種々のサイトカインおよび増殖因子の相互作用 に影響を与える。これらの調節分子として、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳ Ｆ)、顆粒球−マクロファージ刺激子(ＧＭ−ＣＳＧ)、マクロファージーコロニ ー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）および宿主防御において主要な役割を果たす重複する 、付加的かつ相乗的作用を有する種々のインターロイキンが挙げられる。機構的 には、これは、顆粒球およびマクロファージの産生の向上、ならびにエフェクタ ー細胞機能の活性化により達成される(Ｍoore ＭＡＳ.Ｈemopoietic growthfact or interactions:in vitro and in vivo preclinical evaluation.Ｃancer Ｓur veys 1990;9:7-80)。これらの活性を調整することで、細菌、ウイルスおよび真 菌感染症を克服するのに必要な最適宿主防御が支持される。 好中球減少症の重篤度および骨髄毒性を予防または軽減させる方法として、造 血増殖因子および／または他の造血サイトカインの使用が挙げられる。このよう な治療法は、抗腫瘍薬の効能を改善させるかもしれない細胞毒性薬の用量を増加 させる可能性を付与し、抗腫瘍薬の使用に伴う罹患性を減少させるため、該治療 法は一般的に行われるようになってきている(Ｓteward ＷＰ.,Ｇranulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors,Ｌancet 1993;342:153- 157)。臨床研究により、Ｇ−、ＧＭ−および／またはＭ−ＣＳＦが、細胞毒性化 学療法を受けている悪性腫瘍の患者または骨髄移植後の感染の危険性が高い患者 において好中球減少症の期間を減少させ、骨髄性回復を促進し、好中球減少症に 伴う感染症および他の感染性合併症を減少させうることがわかった(Ｓteward Ｗ Ｐ.,Ｇranulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Ｌancet 1993;342:153-157およびＭunn ＤＨ,Ｃheung ＮＫＶ.Ｐreclinical stu dies of macrophage colony-stimulating factor.Ｓemin Ｏncol.1992;19:395-4 07)。 合成ペプチドは、骨髄基質要素からのｍ−ＣＳＦを含め、造血メディエイター の合成および放出を誘発すると報告されている。米国特許出願番号０８／００１ ９０５を参照のこと。 本発明者らは骨髄造血細胞に対して刺激効果を有するある種の新規な非ペプチ ド化合物を見いだした。これらは、組織反応を抑制する免疫抑制治療による、す なわち骨髄移植手術における骨髄機能が低下した患者を含め、骨髄損傷、無顆粒 球症および再生不能性貧血を含む骨髄造血活性の減少に苦しむ患者における骨髄 造血の刺激に有用である。これらはさらに腫瘍およびウイルス病に関する細胞増 殖抑制性化学療法および放射療法を行った後の骨髄のより迅速な再生の促進に用 いられる。これらは、患者が骨髄不全後の免疫応答の欠如による重い感染症を有 する場合に特に有用である。これらはウイルス、真菌および細菌病の治療および 予防において有用である。 発明の要約 本発明は、血液調節活性を有し、造血作用の刺激ならびに細菌、ウイルスおよ び真菌病の予防および治療に用いることができる、後記に式（Ｉ）で表す、化合 物を含む。 これらの化合物は、種々の臨床的状況、例えば手術により誘発された骨髄抑制 、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、先天性脊髄形成異常、骨髄および臓器移植に由来の細胞 数の減少した患者における白血球の回復；白血球減少症の患者の感染症からの防 御；重症の火傷患者の治療；いくつかの細胞周期特異性抗ウイルス剤について観 察される脊髄抑制の軽減；骨髄移植を受けた患者、特に移植片対宿主疾患の患者 における感染症の治療、結核の治療およびヒトおよび動物における原因不明の熱 病の治療において有用である。化合物はさらに免疫抑制および「正常」対象の両 方におけるウイルス、真菌および細菌感染症、特にカンジダおよびヘルペスの治 療および予防においても有用である。これらはグラム陰性およびグラム陽性生物 により引き起こされる敗血症の治療において有用である。 これらの化合物はさらに同時係属の米国出願番号０７／７９９４６５および米 国特許第４４９９０８１号（出典明示により本発明の一部とする）の脊髄抑制剤 と組み合わせて用いて、骨髄細胞における活性の高低の交互のピークを得、造血 の自然の約２４時間周期のリズムを促進できる。このように、細胞増殖抑制療法 を低骨髄活性の期間に適用することができ、かくして骨髄損傷の危険性が軽減さ れ、一方で次の活性のピークにより再生が促進されるであろう。本発明はさらに 、式(II)の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する 。 本発明はさらに、ヒトを含む動物の骨髄造血系の刺激法であって、これを必要 とする動物に、有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物を投与することからな る方法を提供する。 本発明はさらに、免疫抑制および正常な、ヒトを含む動物におけるウイルス、 真菌および敗血症を含む細菌感染症の予防および治療法であって、これを必要と する動物に有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物を投与することからなる方 法を提供する。 発明の詳細な記載 本発明の化合物は、構造式（Ｉ）： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ')_m−であり； Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環 または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり 、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4アルコキシ、 (ＣＨ₂)_mＲ⁴、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ (Ｒ³)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され ておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ_1-4アルキル であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ³)₂で所望により置換されていても よいベンジルであり； ｋは、独立して、０ないし４の整数であり； ｍは、独立して、０または１であり； Ｑは、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、キシレニル、ベンゾフェノイルま たは１，２，３，４−テトラヒドロナフタリルであり、これらはすべて、１個ま たはそれ以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、モノまたはジＣ_{1- 4} アルキルアミノ、(Ｃ_1-4アルキル)₂−ＮＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ²、−(ＣＨ₂ )_n−Ｒ³、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ²または−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ³で置換されていなく ても置換されていてもよい； Ｒ²は、独立して、−ＯＲ³、−ＮＲ³ ₂、−ＳＲ³であり； Ｒ³は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ⁴は、独立して、−ＯＲ³、−Ｎ(Ｒ³)₂、−ＳＲ³であり； ｎは、独立して、０ないし４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明は、また、ヒトを含む動物の骨髄造血の刺激法であって、これを必要と する動物に、有効量の式（II）： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ')_m−であり； Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環 または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり 、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4アルコキシ、 (ＣＨ₂)_mＲ⁴、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ (Ｒ³)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され ておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ_1-4アルキル であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ キシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ³)₂で所望により置換されていて もよいベンジルであり； ｋは、０ないし４の整数であり； ｍは、０または１であり； Ｑ¹は、環中に１２個までの炭素原子および４個までのヘテロ原子を有する単 環、二環または三環系の芳香族環または非芳香族環であり（ここに、環は、１個 またはそれ以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4 アルキルオキシム、水素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジＣ_1-4アルキルア ミノ、(Ｃ_1-4アルキル)₂−ＮＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ²、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ³、− (ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ²または−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ³で置換されていなくても置換され ていてもよい）； Ｒ²は、独立して、−ＯＲ³、−ＮＲ³ ₂、−ＳＲ³であり； Ｒ³は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ⁴は、独立して、−ＯＲ³、−Ｎ(Ｒ³)₂、−ＳＲ³であり； ｎは、独立して、０ないし４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を 提供する。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組 成物を提供する。 アルキル基は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロゲンは、クロロ、ヨ ード、フルオロ、ブロモであってもよい。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミおよび光 学活性な形態で存在してもよい。これらのすべての化合物およびジアステレオマ ーは本発明の範囲内にあると考えられる。 前記の式（Ｉ）および（II）におけるＺは、所望により置換されていてもよい ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イソイミダゾリル、トリアゾリル、イソ キサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、 ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペラ ジニル、トリアジニル、モルホリニル、インドリル、インドレニニル、イソベン ザゾリル、ピリンジニル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサ ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリ ジニル、ピリドピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリ ニル、キノキサリニル、インドリニル、ピロリドニル、イミダゾリル、イミダゾ リジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、テトラゾリル、キヌクリジニル、アゼ チジニル、またはプリニルを意味する。 Ｑ¹は、たとえば、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．４． ０］デカニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプ タニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル 、テトラヒドロナフタリル、キシリルおよびヘキサヒドロインダシルである。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｚが置換されていてもよいピコリノイル、２− ピロリドニル、キノリニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピロリルである 化合物である。 好ましい式（II）の化合物は、Ｚが置換されていてもよいピコリノイル、２− ピロリドニル、キノリニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピロリルであり ；およびＱ¹がビシクロ［３．３．０］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタリル、ベンゾフェノイル、キシリルまたはフェニルである化合物であ る。 好ましい化合物は： １，７−ビス（ピコリノイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］ オクタン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−キシレンジアミン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−４，４’−ジアミノベンゾフェノン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，２−フェニレンジアミン；または Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−フェニレンジアミン である。調製法 式（Ｉ）または（II）の化合物は、式（III）： ［式中、Ａ¹は、式（Ｉ）および（II）について定義したものである］の適当な 活性化カルボン酸誘導体の２モル当量と式（IV）： ［式中、Ｑ、Ｒ'およびＲ"は、式（Ｉ）および（II）について定義したものであ る(ＱはまたＱ¹でもよい)］の適当なジアミンのモル当量とを、適当な有機溶媒 （ジメチルホルムアミドなど）中で縮合させることにより、調整することができ る。 活性化カルボン酸誘導体は、式（III）を適当な有機溶媒（ジメチルホルムア ミドなど）中、適当な塩基（ジ−イソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適 当な活性化試薬（ＢＯＰ試薬など）と反応させて得ることができる。 別法として、式（Ｉ）および式（II）の化合物を、式（III）を過剰な塩化チ オニルと反応させて得られる式（III）由来の酸クロリドの２モル当量と、適当 な有機溶媒（ＴＨＦなど）中、適当な塩基（ジ−イソプロピルエチルアミンなど ）の存在下、式（IV）のジアミンの１当量とを反応させて、得ることができる。 式（Ｉ）および式（II）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩をヒトお よび他の哺乳動物の治療において使用するために、通常、標準的な医薬手法にし たがって、医薬組成物として処方する。 本発明のさらに別の特徴により、活性成分として、１またはそれ以上の前記し た式（Ｉ）および式（II）の化合物またはその生理学上適合しうる塩を医薬担体 または賦形剤と合わせて含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の組成物は 、たとえば経口、経鼻、非経口または経直腸投与に適した形態で提供してもよい 。 本明細書において用いる場合、「医薬上」なる用語は、本発明の獣医学的用途 を包含する。これらの化合物を経口投与用にカプセル化、錠剤化あるいはエマル ジョンまたはシロップに調製する。医薬上許容される固体または液体担体を添加 して、組成物を増強したり、安定化したり、あるいは組成物の調製を容易にする ことができる。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食 塩水および水を包含する。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム 二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペク チン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体はまた、単独でまたはワ ックスを含む、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートな どの徐放性物質を包含する。固体担体の量は変わるが、好ましくは、投与単位当 たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、錠剤形の場合、粉砕、混 合、顆粒化、および必要ならば圧縮を含み；またハードゼラチンカプヤル形の場 合、粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製される。１ま たは数種の活性成分を含有するカプセルは、例えば、活性成分をラクトースまた はソルビトールなどの不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセル中に充 填することにより調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキ シル剤、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁液の形態である。このような 液体製剤は、直接経口投与されるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填さ れる。臓器特異性担体系もまた用いられる。 別法として、本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用 凍結乾燥粉末の溶液として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤また は他の医薬上許容される担体の添加により復元される。液体処方は、一般に緩衝 化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準的５ ％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である 。このような製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いることも できるし、吸入用に計量吸入器またはネブライザー中にいれてもよい。ポリビニ ル ピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコ ール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を 添加するのが望ましい。 直腸投与の場合、本発明の化合物の微粉末を、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合し、坐剤に成型する。微粉末 はさらに油状製剤、ゲル、クリームまたはエマルションと配合してもよいし、緩 衝剤処理してもしなくてもよく、また経皮貼付剤により投与してもよい。 鼻スプレーは同様に水溶液中に処方され、エアゾル噴射剤を含むかまたは手動 圧縮手段を備えたスプレー容器中に充填する。 本発明の化合物を含有する投与単位は好ましくは０．０５−５０ｍｇ、例えば ０．０５−５ｍｇの式（Ｉ）または式（II）の化合物またはその塩を含有する。 本発明のさらに別の態様によると、骨髄造血の刺激法であって、有効量の前記 した医薬組成物を対象に投与することからなる方法が提供される。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に、許容できない毒性はな いと考えられる。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により説明する。 基質細胞における造血相乗活性の誘発 基質細胞系Ｃ６．４由来のネズミ骨髄を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０ 中１２ウェルプレート中で増殖させる。集密に達すると、Ｃ６．４細胞を洗浄し 、培地をＦＢＳ不含の新鮮なＲＰＭＩ１６４０と交換する。ネズミＣ６．４細胞 の集密細胞層を化合物で処理する。無細胞上清を１８時間後に集める。上清をCe ntricon−３０分子量カットオフ膜で分画する。Ｃ６．４細胞造血相乗因子（Ｈ ＳＦ）活性をネズミＣＦＵ−Ｃ検定において測定する。 ＣＦＵ−Ｃ検定 骨髄細胞をＣ５７Ｂ１／６雌マウスから得、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６ ４０中に懸濁する。骨髄細胞（７．５Ｅ＋４細胞／ｍＬ）を標準的ネズミソフト 寒天ＣＦＵ−Ｃ検定において準最適レベルのＣＦＵ＋前記からの試験Ｃ６．４細 胞３０Ｋ−Ｅ上清の希釈物とともに培養する。細胞凝集物＞５０細胞をコロニー として計数する。計数された寒天コロニー数はＣ６．４骨髄基質系上清中に存在 するＨＳＦの量に比例する。 エフェクター細胞機能検定 雌Ｃ５７Ｂ１マウスに試験化合物を８日間毎日、腹腔内または経口投与する。 処置または未処置マウスからのex vivoで用いた残存腹腔浸出細胞（ＰＥＣ）を 冷カルシウムならびにマグネシウム不含のヘパリンおよび抗生物質を補足したＤ ＰＢＳで最終注射後の２−４時間以内に収穫する。付着ＰＥＭ集団を、標準化Ｐ ＥＣ懸濁液をマイクロタイター皿中、２時間３７℃(５％ＣＯ₂)で培養し、ウェ ルを温緩衝液で洗浄することにより非付着細胞を除去することにより調製する。 ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１００−２００ｎＭ）による in vitro刺激に応答してエフェクター細胞または予めオプソニン処理した（オー トローガスな血清）生シー・アルビカンス（Ｅ：Ｔ＝１：１０）により放出され るスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）の抑制可能なスーパーオキシドを マイクロタイターフェリチトクロムｃ還元検定において定量化する。総体積２０ ０ｕＬ／ウェル中１％ゼラチン／ＨＢＳＳおよび８０ｕＭフェリチトクロムｃの 存在下で検定を行う。還元されたチトクロムｃのｎモル数／ウェルを３７℃(５ ％ＣＯ₂)で１時間インキュベートした後に得た分光分析の読み（５５０ｎｍ）か ら計算する。還元されたＳＯＤ−抑制可能なチトクロムｃの量をＳＯＤ（２００ Ｕ／ウェル）を含むウェルの包含により決定する。基線となるスーパーオキシド 放出を、刺激のない状態で測定する。実験データは対照群の百分率として表す。 以下の実施例は例示的なものであって、本発明の化合物を制限するものではな い。 実施例１ １，７−ビス（ピコリノイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レンの製造 ａ）７−ニトロ−１−テトラロンオキシム ７−ニトロ−１−テトラロン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏl）をエタノール （２０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）中のＮＨ₄ＯＨ（１．６４ｍＬ、１ ６．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．７１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）に添加し た。６５℃で２時間後、溶媒を減圧下除去し、残渣をＨ₂Ｏでトリチュレートし た。沈殿物を濾過して取り除き、真空下乾燥させ、１．９９ｇ（９３％）の所望 の物質を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２０５［Ｍ−Ｈ］^- ｂ）１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン パール攪拌器に、エタノール（６０ｍＬ）中の実施例１（ａ）の化合物（１． ９９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を装填した。 容器を密封し、３．５時間５０ｐｓｉでＨ₂で加圧した。触媒をセライトを通し て濾過して除去した。炉液を１ＮＮａＯＨ中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合 した有機抽出物を減圧下蒸発させ、９５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た 。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１６３［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃ）１，７−ビス（ピコリノイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン 実施例１（ｂ）の化合物（０．９５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ ）中に溶解し、０℃においてピコリン酸（２．１４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｂ ｏｐ試薬(７．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１７．４ｍ ｍｏｌ）およびｉＰｒ₂ＥｔＮ（１０．１ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）と反応させ た。室温で２０時間後、溶媒を高真空下蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ₃中に溶解 し、１ＮＨＣｌで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、混濁した生成物を得て、これ をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ） で精製し、４３０ｍｇの所望の物質を得た。この物質をさらにＣＨＣｌ₃：Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサン（３：１：１）から再結晶し、２３０ｍｇの純粋な物質を得た 。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］ オクタンの製造 ａ）３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］オクタン 乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオ ン（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に０℃で塩酸ヒドロキシルアミン（０．２ ８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．６５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ） を添加した。１時間後、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を最小限の氷冷水 でトリチュレートし、白色沈殿物を得た。沈殿物を収集し、真空下乾燥させ、０ ．１６ｇの混濁したオキシムを得た。 パール攪拌容器に、混濁したオキシムおよび１Ｎメタノール性ＮＨ₃（２０ｍ Ｌ）中の活性化ラネーニッケル（０．５０ｇ）を装填した。反応容器を１８時間 ５０ｐｓｉでＨ₂で加圧した。触媒をセライトを通して濾過して除去し、濾液を 減圧下蒸発させ、０．１１ｇのジアミンを淡黄色残渣として得た。この物質をさ らに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１４１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０ ］オクタン 実施例２（ａ）からの混濁した物質、ピコリン酸（０．６７ｇ、５．４４ｍｍ ｏｌ）およびＥＤＣ（１．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ） 中に溶解した。室温で２４時間後、溶媒を真空下除去した。残渣を最小限量のＭ ｅＯＨ中に溶解し、フラッシュカラム（シリカゲル）に付した。生成物をＥｔＯ Ａｃで溶出させ、０．２１ｇの淡黄色油を得た。これをさらにフラッシュクロマ トグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）で精製し、０．１４ ｇの所望の物質を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋ Ｈ］⁺ 実施例３ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−キシレンジアミンの製造 １，３−キシレンジアミン（１３２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）中攪拌溶液に、ＩＰｒ₂ＮＥｔ(１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)、ＨＯ Ｂｔ(４０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ)、ピコリン酸（３７０ｍｇ、３．００ｍｍ ｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１．３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を続けて加えた。室 温で１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）およ び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）の急速攪拌混合物に添加した。約１時間攪拌後、層 を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(５０ｍＬ)。合した有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、茶色油を得た。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製し、３５９ｍｇの所望の生成物を白 色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例４ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−４，４’−ジアミノベンゾフェノンの製造 ４，４’−ジアミノベンゾフェノン（６３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＩＰｒ₂ＮＥｔ(５．３０ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ )、ＨＯＢｔ(１．２３ｇ、９．１０ｍｍｏｌ)、ピコリン酸（１．１４ｇ、９． ００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（３．９８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を続けて加え た。室温で１７時間後、反応混合物を真空下約２０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ( １００ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）の急速攪 拌混合物に添加した。約１時間攪拌後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し た(２×１００ｍＬ)。合した有機層をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、茶色固体を得た。フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製し、３０３ｍｇ（ ２４％）の所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺ 実施例５ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］ オクタン ａ）３，７−ジヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタン ＬＡＨ（０．０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（５ｍＬ）中攪拌溶液に 、ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオン（０．１４ｇ、１．０１ｍ ｍｏｌ）を添加した。反応物を添加の間、還流した。添加に続けて、反応物をさ ら に１．５時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＦ（０．３ ５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を続け て添加してクエンチした。混合物を１時間０℃で高速で攪拌し、ついで、セライ トを通して濾過した。濾液を真空下濃縮し、０．１４ｇの澄んだ油を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）により、０．１０ｇ（７ ０％）の所望の物質を澄んだ油として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１４３．０［ Ｍ＋Ｈ］⁺ ｂ）３，７−ビス（メタンスルホニル）ビシクロ［３．３．０］オクタン ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の実施例５（ａ）の化合物（０．１０ｇ、０．７０ｍ ｍｏｌ）に、Ｅｔ₃Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホ ニルクロライド（０．１２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時 間にわたり室温にあたためた。反応を、塩水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで 抽出する（３×２０ｍＬ）ことによりクエンチした。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上 で乾燥し、濃縮し、０．２６ｇの生成物を淡黄色油として得た。これをさらに精 製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃ）３，７−ジ−アジドビシクロ［３．３．０］オクタン ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例５（ａ）の混濁した化合物に、ＮａＮ₃（０．４ ６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間後、反応を、５０％塩水 （１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×１０ｍＬ）ことによりクエン チした。合した有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、黄色油を得た。フ ラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）により 、０．０８ｇ（実施例５（ａ）から５８％）の所望の物質を澄んだ油として得た 。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９０(ｍ，２Ｈ)、２．６５(ｍ ，２Ｈ)、２．１０−１．３５(ｍ，８Ｈ)。 ｄ）３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］オクタン ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例５（ｃ）（０．０８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の 化合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。反応フラスコをＨ₂でフラッシ ュし、ついで、Ｈ₂充填バルーンでフィットさせた。Ｈ₂下４．５時間室温で攪拌 後、 Ｈ₂をガス抜きし、触媒を濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、０．０５ｇ （８９％）の所望の物質を澄んだ油として得た。これをさらに精製することなく 用いた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１４１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｅ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０ ］オクタン 実施例５（ｄ）の化合物(０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、ピコリン酸（０． １３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を ピリジン（５ｍＬ）中で合した。室温で２日後、溶媒を減圧下除去した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）によ り精製し、０．０５ｇの黄色油を得た。生成物をさらにプレパラティブＴＬＣ（ シリカゲル、０．５ｍｍ厚さ、２０ｃｍ×２０ｃｍプレート、ＥｔＯＡｃ）で精 製し、０．０２ｇ（１５％）の所望の物質を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例６ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，２−フェニレンジアミンの製造 １，２−フェニレンジアミン（１１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ(１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)、Ｈ ＯＢｔ（４０６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ)、ピコリン酸（３７０ｍｇ、３．００ ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１．３４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を続けて添加 した。室温で１８時間後、反応混合物を高速で攪拌したＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)、 Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）の混合物に添加した。約１ 時間攪拌後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有 機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、茶色油とした。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にて精製し、３０２ｍｇ（ ９２％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ３１９． ０［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例７ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−フェニレンジアミンの製造 １，３−フェニレンジアミン・ジヒドロクロライド（１８３ｍｇ、１．００ｍ ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ(２．１０ｍＬ、１ ２．１ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(４０７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ)、ピコリン酸（３ ７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１．３４ｍｇ、３．００ｍｍ ｏｌ）を続けて添加した。室温で１８時間後、反応混合物を高速で攪拌したＥｔ ＯＡｃ(５０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）の混合 物に添加した。約１時間攪拌後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で 抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、茶 色油とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にて精 製し、２５１ｍｇ（７８％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ +）ｍ／ｚ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例８ ( ５Ｓ)，（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１ ３−キシレンジアミンの製造 １，３−キシレンジアミンのＤＭＦ中溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ(１０モル当量) 、ＨＯＢｔ(３モル当量)、（５Ｓ）−２−ピロリドンカルボン酸（３モル当量） およびＢＯＰ試薬（３モル当量）を添加する。反応を１８時間室温に保ち、Ｅｔ ＯＡｃおよび５０％塩水の攪拌混合物中に注ぐことでクエンチする。有機層を水 層から分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得る。実施例９ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピロリル）−１，３−キシレンジアミンの製造 ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ＢＯＣ−プロリル）−１，３−キシレンジアミン １，３−キシレンジアミンのＤＭＦ中溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ(１０モル当量) 、 ＨＯＢｔ(３モル当量)、ＢＯＣ−プロリン（３モル当量）およびＢＯＰ試薬（３ モル当量）を添加する。反応を１８時間室温に保ち、ＥｔＯＡｃおよび５０％塩 水攪拌混合物中に注ぐことでクエンチする。有機層を水層から分離し、水層をさ らにＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、 所望の生成物を得る。 ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ピロリル）−１，３−キシレンジアミン 実施例９（ａ）の化合物のＣＨ₂Ｃｌ₂中溶液をＴＦＡと反応させる。反応物を １時間室温で攪拌する。溶媒を減圧下除去し、所望の化合物を得る。実施例１０ Ｎ，Ｎ’−ビス（アゼチジンカルボニル）−１，３−キシレンジアミンの製造 ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ＢＯＣ−アゼチジンカルボニル）−１，３−キシレンジア ミン １，３−キシレンジアミンのＤＭＦ中溶液に、ｉＰｒ₂ＮＥｔ(１０モル当量) 、ＨＯＢｔ(３モル当量)、ＢＯＣ−アゼチジンカルボン酸（３モル当量）および ＢＯＰ試薬（３モル当量）を添加する。反応を１８時間室温に保ち、ＥｔＯＡｃ および５０％塩水の攪拌混合物中に注ぐことでクエンチする。有機層を水層から 分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾 燥させ、濃縮し、所望の生成物を得る。 ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス（アゼチジンカルボニル）−１，３−キシレンジアミン 実施例１０（ａ）の化合物のＣＨ₂Ｃｌ₂中溶液をＴＦＡと反応させる。反応物 を１時間室温で攪拌する。溶媒を減圧下除去し、所望の化合物を得る。実施例１１ Ｎ，Ｎ'，Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）ジメチル−１，３−キシレンジア ミンの製造 Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−キシレンジアミンのＤＭＦ中溶液に、ｉＰｒ₂ ＮＥｔ(１０モル当量)、ＨＯＢｔ(３モル当量)、ピコリン酸（３モル当量）お よびＢＯＰ試薬（３モル当量）を添加する。反応を１８時間室温に保ち、ＥｔＯ Ａｃおよび５０％塩水の攪拌混合物中に注ぐことでクエンチする。有機層を水層 から分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄上 で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得る。実施例１２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，２−キシレンジアミンの製造 ａ）α，α’−ジアジド−１，２−キシレン ＤＭＦ（５ｍＬ）中のα，α’−ジブロモ−１，２−キシレン（０．２６ｇ、 １．００ｍｍｏｌ）にＮａＮ₃（０．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。 室温で５分後、反応を５０％塩水（２０ｍＬ）中に注いでクエンチし、ＥｔＯＡ ｃで抽出した(３×２０ｍＬ)。合した有機抽出物を５０％塩水（２０ｍＬ）で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去し、０．１７ｇ（９０％混濁収率） の所望の生成物を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく、次の 工程に用いた。¹ＨＮＭＲ（２５０Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４０(ｓ，４Ｈ)、 ４．４５(ｓ，４Ｈ)。 ｂ）１，２−キシレンジアミン ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１２（ａ）の化合物（０．１７ｇ、０．９０ ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（約１０ｍｇ）を添加した。反応フラスコを排気さ せ、水素で３回バックフラッシュした。ついで、フラスコを水素充填バルーンで フィットさせた。３．５時間後、水素をガス抜きし、反応混合物をセライトを通 して濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去し，０．１０ｇ（８４％混濁収率）の 所望の物質を黄色油として得た。これをさらに精製することなく用いた。¹ＨＮ ＭＲ（２５０Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４０(ｍ，４Ｈ)、４．００(ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ)、３．５０(ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ)。 ｃ）Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，２−キシレンジアミン ピリジン（５ｍＬ）中の実施例１２（ｂ）（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ） の化合物に、ピコリン酸（０．２８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０． ８ ７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、ピリジンのバルクを 真空下除去した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ ＯＡｃ、シリカゲル）により、０．２２ｇ（８４％）の標記化合物を淡黄色固体 として得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１３ 本発明の化合物を配合した医薬用処方は、種々の形態に、多くの賦形剤を用い て調製できる。このような処方物の例を以下に示す。 錠剤／成分 一錠剤当たり １．活性成分（式ＩまたはIIの化合物） ０．５ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ 錠剤化操作 工程１ 成分No．１、No．２、No．３およびNo．４を適当なミキサー／ブレン ダー中でブレンドする。 工程２ 各成分添加後、慎重に混合しながら、工程１からのブレンドに十分な 量の水を数回にわけて添加する。塊が湿式顆粒に変わる硬度になるまでそのよう に水を添加し、混合する。 工程３ No．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動グラニュレ ーターを通すことにより湿式塊を顆粒に変える。 工程４ ついで該湿式顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥する。 工程５ 乾式顆粒を成分No．５で潤滑化する。 工程６ 潤滑化顆粒を適当な打錠プレスで圧縮する。非経口製剤 適当量の式ＩまたはIIの化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶 解させることにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液についでＰ ｈ Ｅｕｒ注射用水で希釈する(１００ｍｌにする)。ついで、溶液を０．２２ミ クロンメンブランフィルターで濾過することにより滅菌処理し、滅菌容器中に密 封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4015 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０２ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 207/277 207/277 213/75 213/75 213/82 213/82 (72)発明者 バトナガール，プラディップ・クマール アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州 エクストン、サウス・バルダーストン・ド ライブ300番 (72)発明者 ヘールディング，ディルク・アンドリース アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、ミル・クリーク・レイン１番 (72)発明者 キャラハン，ジェイムズ・フランシス アメリカ合衆国19111ペンシルベニア州 フィラデルフィア、ジーンズ・ストリート 8214番 (72)発明者 ハルトマン，ミヒャエル オーストリア、アー−4643ペッテンバッ ハ、ミッテンドルフ130番 (72)発明者 ヒープル，ヨハン オーストリア、アー−4030リンツ、モーヴ ェンヴェーク７番 (72)発明者 クレミンガー，ペーター オーストリア、アー−4481アステン、マル ゲリテンシュトラーセ10／16番 (72)発明者 ロヴェンスツキー，フランツ オーストリア、アー−4020リンツ、ツィー ラーシュトラーセ27番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ')_m−であり； Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環 または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり 、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4アルコキシ、 (ＣＨ₂)_mＲ⁴、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ (Ｒ³)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され ておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ_1-4アルキル であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ³)₂で置換されていてもよいベンジ ルであり； ｋは、独立して、０ないし４の整数であり； ｍは、独立して、０または１であり； Ｑは、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、キシレニル、ベンゾフェノイルま たは１，２，３，４−テトラヒドロナフタリルであり、これらはすべて、１個ま たはそれ以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、モノまたはジＣ_{1- 4} アルキルアミノ、(Ｃ_1-4アルキル)₂−ＮＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ²、−(ＣＨ₂ )_n−Ｒ³、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ²または−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ³で置換されていなく ても置換されていてもよい； Ｒ²は、独立して、−ＯＲ³、−ＮＲ³ ₂、−ＳＲ³であり； Ｒ³は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ⁴は、独立して、−ＯＲ³、−Ｎ(Ｒ³)₂、−ＳＲ³であり； ｎは、独立して、０ないし４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式（II）： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ')_m−であり； Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環 または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり 、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4アルコキシ、 (ＣＨ₂)_mＲ⁴、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ (Ｒ³)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され ておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ⁴、Ｃ_1-4アルキル であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ³)₂で置換されていてもよいベンジ ルであり； ｋは、０ないし４の整数であり； ｍは、０または１であり； Ｑ¹は、環中に１２個までの炭素原子および４個までのヘテロ原子を有する単 環、二環または三環系の芳香族環または非芳香族環であり（ここに、環は、１個 またはそれ以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4 アルキルオキシム、水素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミ ノ、(Ｃ_1-4アルキル)₂−ＮＣ(Ｏ)−、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ²、−(ＣＨ₂)_n−Ｒ³、−( ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ²または−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＲ³で置換されていなくても置換され ていてもよい）； Ｒ²は、独立して、−ＯＲ³、−ＮＲ³ ₂、−ＳＲ³であり； Ｒ³は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ⁴は、独立して、−ＯＲ³、−Ｎ(Ｒ³)₂、−ＳＲ³であり； ｎは、独立して、０ないし４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することにより、骨髄造 血刺激を必要とする動物において骨髄造血を刺激する方法。 ３．Ｚが置換されていてもよいピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イソイ ミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ ラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、インド リル、インドレニニル、イソベンザゾリル、ピリンジニル、イソインダゾリル、 インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノ リニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、テトラヒドロキノ リニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ピロリ ドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、テト ラゾリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、またはプリニルである請求項１また は２に記載の化合物。 ４．Ｚが置換されていてもよいピコリノイル、２−ピロリドニル、キノリニル 、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピロリルである請求項１記載の化合物。 ５．Ｚが置換されていてもよいピコリノイル、２−ピロリドニル、キノリニル 、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピロリルであり；およびＱ¹がビシクロ［ ３．３．０］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリル、ベンゾフ ェノイル、キシリルまたはフェニルである請求項２記載の化合物。 ６．１，７−ビス（ピコリノイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフタレン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−３，７−ジアミノビシクロ［３．３．０］ オクタン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−キシレンジアミン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−４，４’−ジアミノベンゾフェノン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，２−フェニレンジアミン；または Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−フェニレンジアミン からなる群から選択される請求項１または２記載の化合物。 ７．請求項１記載の化合物と医薬上許容されるとからなる医薬組成物。 ８．ウイルス、真菌または細菌感染症の予防または治療法であって、この予防 または治療を必要とする動物に有効量の請求項２記載の化合物を投与することか らなる方法。 ９．敗血症を予防または治療する方法であって、この予防または治療を必要と する動物に有効量の請求項２記載の式（II）の化合物を投与することからなる方 法。