CN112689629A - 用于抑制Nav1.8的哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于抑制NaV1.8的哒嗪化合物和用于治疗与增加的NaV1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的方法。

Description

用于抑制Nav1.8的哒嗪化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年7月9日提交的美国临时申请第62/695,510号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
背景
现代药典具有多种用于急性和慢性疼痛的治疗，诸如甾体和非甾体抗炎药物(NSAID)、胺再摄取抑制剂和阿片类药物(Pain Medicine)。所有人都有责任，并且已经做出大量努力来开发新的疼痛管理方法(Yekkirala等人，2017)，特别是鉴于最近阿片类药物滥用的流行(Skolnick，2018)。电压门控钠通道(Navs)(Catterall 2012)鉴于它们在感觉神经元的神经元传导中的重要作用，是疼痛管理的合理靶标(Ruiz等人，2015)。
总的说来，存在主要孔形成α亚基的九种已知亚型。Nav1.1、Nav1.2和Nav1.3亚型主要在中枢神经系统(CNS)中表达，而Nav1.4和Nav1.5在骨骼肌和心肌中是丰富的。已经示出Nav1.6在外周神经系统(PNS)和CNS两者中表达，而Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9通常被认为限于PNS(Yu和Catterall，2003)。非选择性钠通道抑制剂作为抗心律失常剂、抗惊厥剂和局部麻醉剂是可用的，但没有一种适于慢性疼痛的一般治疗(Eijkelkamp等人，2012)。Nav通道家族是高度同源的，并且获得选择性药物样配体是一项重大挑战(Bagal等人，2014)。然而，特定同种型的选择性抑制剂(Jukic等人，2014)或激活剂(Deuis等人，2017)的鉴定在许多紊乱中具有潜力。
由于Nav1.7和Nav1.8同种型两者存在于PNS中的痛觉感受器上，它们作为用于治疗疼痛的靶标已经引起了相当大的关注(Jukic等人，2014)。鉴于对Nav1.7的广泛人类基因验证(Bennett和Woods，2014)和对一类选择性抑制剂的发现(McCormack等人,2013)，已经针对该通道做出了大量努力(Vetter等人,2017)。然而，若干种选择性Nav1.7抑制剂的人类临床试验令人失望(Donnell等人,2018；Zakrzewska等人,2017)，提出将Nav1.8作为替代靶标(Han等人,2016)。
Nav1.8钠通道的孔形成α亚基由SCN10A基因编码，并且主要(但不排他地)在背根神经节(DRG)神经元中以及在三叉神经和结状神经节神经元中表达(Akopian等人,1996；Shields等人,2012)。这些神经元在神经元动作电位(neuronal action potential)的去极化阶段期间介导大多数向内钠电流，这对动作电位的传递和重复放电至关重要(Akopian等人,1999)。啮齿动物scn10a基因敲除和敲落研究指示Nav1.8涉及炎性疼痛和神经性疼痛(Dong等人,2007)。SCN10A中的杂合功能获得性突变导致DRG神经元异常放电，并且与人类中疼痛的小纤维神经病变有关，这进一步将Nav1.8与痛觉感受性神经元功能相联系(Faber等人,2012)。
除了治疗疼痛之外，Nav1.8抑制剂也存在机会。越来越多的证据指示，Nav1.8在脑中表达(Lu等人,2015)，并且参与多发性硬化(MS)的发病机制。若干报告已经示出，Nav1.8在患有实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠(Black等人,2000)和患有MS的患者的小脑Purkinje神经元(Damarjian等人,2004)中异位表达。Nav1.8的异位表达导致小脑Purkinje细胞的异常放电模式和在小鼠模型中不存在明显的共济失调体征的情况下的运动协调缺陷(Shields等人,2012)。
重要地，用Nav1.8阻断剂1(图1，现有技术)的治疗逆转MS的小鼠模型的小脑缺陷，从而建立治疗MS的潜在新方法(Shields等人,2015)。来自转录因子4(TCF4)破坏皮质神经元生理学(disruption on cortical neuronal physiology)的离体皮质发育模型的数据表明，TCF4通常抑制CNS中SCN10A基因的表达的体内证据。在离体细胞模型中和在两个独立的被称为Pitt Hopkins综合征(PTHS)的孤独症遗传形式(其由TCF4单倍体不足定义)的啮齿动物模型(Sweatt,2013)中，示出了TCF4缺乏产生异常的电生理学表型，该表型的特征是动作电位输出的显著降低，并且这些表型与增加的SCN10A(Nav1.8)表达相关(Rannals等人,2016)。此外，在这些PTHS模型中已经示出，Nav1.8抑制剂，诸如2和5(图1，现有技术)，可以快速地逆转一些兴奋性表型。这些结果表明，正常外周限制性钠通道Nav1.8在脑中的异位表达可能驱动PTHS的一些症状，并且Nav1.8的抑制剂对患有PTHS的患者将具有治疗价值。
Nav1.8通道也在与背部相关的结构(Bucknill等人,2002)和牙髓(Renton等人,2005)中表达，并且存在关于Nav1.8通道在灼痛(Shembalkar等人,2001)和炎性肠状况(Beyak和Vanner 2005)中的作用的证据。
Nav1.8显著不同于电压门控离子通道家族的大多数其他成员，因为它“抵抗”经典钠通道抑制剂河豚毒素的抑制，河豚毒素抑制该家族的大多数其他成员(Cestele和Catterall,2000)。Nav1.8抑制剂，诸如1(Bagal等人,2015)、5(Kort等人,2008)和6(Zhang等人,2010)(图1，现有技术)是文献中已知的。通过在炎性疼痛啮齿动物模型和神经性疼痛啮齿动物模型两者中观察到的作用，对在多种疼痛模型中的效力进行检查(Jarvis等人,2007；Payne等人,2015)。这些化合物以及类似它们的化合物具有许多缺点，包括相对于其他离子通道的选择性和差的药代动力学。
概述
在一些方面中，本文公开的主题提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002967001530000031
其中：
R1选自由芳基或杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；C3-C10环烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’和-S(O2)R’，其中每个R’独立地选自由氢、C1-C8烃基、C1-C8卤代烃基组成的组；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基并且R13是C3-C8环烃基；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8卤代烃基、C1-C8卤代烃氧基、氰基、-S(O)R’和-S(O2)R’；
Figure BDA0002967001530000041
R5选自由芳基或杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个可以任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代；
R6是氢或C1-C8烃基；或
其药学上可接受的盐。
在其他方面中，本文公开的主题提供了一种用于调节Nav1.8钠离子通道的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用调节有效量的式(I)的化合物。
在其他方面中，本文公开的主题提供了一种用于抑制Nav1.8的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用抑制有效量的式(I)的化合物。
在又其他方面中，本文公开的主题提供了一种用于治疗与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的方法，该方法包括向需要相应治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在某些方面中，与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱选自由以下组成的组：疼痛、呼吸道疾病、神经紊乱和精神疾病及其组合。
上文已经陈述了本文公开的主题的某些方面，其全部或部分地由本文公开的主题所呈现，当结合如下文最佳地描述的所附实施例时，其他方面随描述进行将变得明显。
附图简述
已经以一般术语如此描述了本文公开的主题，现在将参考附图，附图不一定按比例绘制，并且在附图中：
图1是本领域已知(现有技术)的临床前和临床NaV1.8抑制剂的代表。
详细描述
现在将在下文中更全面地描述本文公开的主题。本文公开的主题可以以许多不同的形式来体现并且不应当被解释为限于本文陈述的实施方案；而是，提供这些实施方案使得本公开内容将满足适用的法律要求。事实上，受益于先前描述中呈现的教导，本文陈述的本文公开的主题的许多修改和其他实施方案将被本文公开的主题所属领域中的技术人员所想到。因此，应理解，本文公开的主题不限于所公开的具体实施方案，并且修改和其他实施方案意图被包括在所附权利要求书的范围内。
I.用于抑制NaV1.8的哒嗪化合物
本文公开的主题提供了钠通道抑制剂及其用于治疗与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的用途。
A.代表性的式(I)的化合物
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002967001530000051
其中：
R1选自由芳基或杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；C3-C10环烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’和-S(O2)R’，其中每个R’独立地选自由氢、C1-C8烃基、C1-C8卤代烃基组成的组；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基并且R13是C3-C8环烃基；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8卤代烃基、C1-C8卤代烃氧基、氰基、-S(O)R’和-S(O2)R’；
Figure BDA0002967001530000061
R5选自由芳基或杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个可以任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代；
R6是氢或C1-C8烃基；或
其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000062
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是-CRx-或氮；
如果X1、X2、X3或X4中的任一个是-CRx-，则每个Rx独立地选自由卤素、C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基组成的组；
R6是氢或C1-C8烃基；并且
Y选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂螺[3.3]庚基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和氮杂双环[2.2.1]庚基组成的组，它们中的每一个可以被一个或更多个C1-C8烃基取代。
在更多的某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000071
其中：
R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002967001530000072
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；
每个R11独立地选自由以下组成的组：H；C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基；
R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002967001530000073
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；
p是选自0、1、2和3的整数；
每个R6独立地是氢或C1-C8烃基；
每个R14独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个可以任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代；
以及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000081
其中：
q是选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数；
t是选自0、1、2和3的整数；
每个R15独立地选自氘、氢、C1-C4烃基和-CF3；
每个R16独立地选自氢和卤素；
R1选自：
Figure BDA0002967001530000082
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；并且
每个R11独立地选自由以下组成的组：H；C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000091
其中：
R1选自：
Figure BDA0002967001530000092
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；并且
每个R11独立地选自由以下组成的组：C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000093
其中：
R1是：
Figure BDA0002967001530000101
其中：
R11a是卤素或C1-C8卤代烃基；并且
R11b是-O-CHR12-R13，其中R12是氢或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000102
其中：
R1是：
Figure BDA0002967001530000103
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或氰基；并且
R16是卤素。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000111
其中：
R11选自由以下组成的组：卤素、氰基和-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000112
其中：
R1是：
Figure BDA0002967001530000113
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基；并且
R16是C1-C4烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000114
其中：
R1是：
Figure BDA0002967001530000121
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基；并且
R15是C1-C4烃基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000122
其中：
R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002967001530000123
其中：
m是选自0、1、2、3和4的整数；
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
p是选自0、1、2和3的整数；
R3是氢或卤素；
R6是氢或卤素；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚-4-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个可以任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002967001530000131
其中：
z是选自0、1、2和3的整数；
R3是氢或卤素；
R6是氢或C1-C4烃基；
Y选自由以下组成的组：C1-C4烃基、C1-C8烃氧基和-S(＝O)2-R’，其中R’是C1-C4烃基；
R17是卤素。
在特定的实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-丁氧基-3-氯-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-2-甲基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-异丁氧基苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-甲基亚氨基-1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(6-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(4-吗啉代嘧啶-5-基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(3-吗啉代吡嗪-2-基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(1-环丙基乙氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1693)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1694)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-(邻甲苯基甲基)哒嗪-4-甲酰胺(LI-1699)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1701)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1702)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1722)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-乙基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1723)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1724)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1646)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1685)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-2126)；
6-(4-氰基苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1668)；
6-(4-氯苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1669)；
6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1673)；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1675)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1682)；
6-(4-氰基苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1683)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1678)；
6-(4-氯苯基)-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1681)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1679)；和
6-(4-氯苯基)-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1680)。
B.用于治疗与增加的NAV1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的方法
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了一种用于调节Nav1.8钠离子通道的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用调节有效量的式(I)的化合物。
在其他实施方案中，本文公开的主题提供了一种用于抑制Nav1.8的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用抑制有效量的式(I)的化合物。
如本文使用的，术语“抑制”及其语法衍生词是指本文公开的化合物，例如本文公开的式(I)的化合物进行阻断、部分地阻断、干扰、降低或减少受试者中Nav1.8的活性或表达的能力。因此，本领域普通技术人员将理解，术语“抑制”涵盖通道功能的完全和/或部分降低，例如降低至少10％，在一些实施方案中，降低至少20％、30％、50％、75％、95％、98％以及高达并包括100％。
在特定的实施方案中，本文公开的主题提供了一种用于治疗与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的方法。在更特定的实施方案中，与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱选自由以下组成的组：疼痛，特别是炎性疼痛、内脏疼痛和神经性疼痛；神经紊乱，特别是多发性硬化；孤独症，特别是Pitt Hopkins综合征；以及精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在特定的实施方案中，疾病或状况选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、外科手术疼痛、外科手术后疼痛、分娩疼痛、产痛(labor pain)、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
在其他实施方案中，疾病或状况选自由以下组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、疱疹后神经痛(post-herpeticneuralgia)、急性疼痛(eudynia)、热敏感性(heat sensitivity)、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)、外周神经病变(peripheralneuropathy)、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍(paroxysmal dystonia)、肌无力综合征(myasthenia syndrome)、肌强直(myotonia)、恶性高热(malignant hyperthermia)、囊性纤维化、假性醛固酮症(pseudoaldosteronism)、横纹肌溶解(rhabdomyolysis)、甲状腺功能减退、两极型抑郁(bipolar depression)、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症(familial erythromelalgia)、原发性红斑性肢痛症(primary erythromelalgia)、家族性直肠疼痛(familial rectalpain)、癌症、癫痫、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征(restless leg syndrome)、心律失常(arrhythmias)、纤维肌痛(fibromyalgia)、在由中风或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护(neuroprotection)、快速性心律失常(tach-arrhythmias)、心房纤颤(atrial fibrillation)和心室纤颤(ventricular fibrillation)。
在一些实施方案中，疾病或状况是Pitt Hopkins综合征(PTHS)。
本文公开的主题还包括式(I)的化合物在制造用于治疗患有与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的受试者的这样的紊乱的药物中的用途。
通过本文公开的方法在其许多实施方案中治疗的“受试者”合意地是人类受试者，尽管应理解，本文描述的方法关于所有脊椎动物物种是有效的，所述所有脊椎动物物种意图被包括在术语“受试者”中。因此，“受试者”可以包括用于医学目的，诸如用于现有状况或疾病的治疗或用于防止状况或疾病的发作的预防性治疗的人类受试者，或用于医学目的、兽医目的或发育目的的动物受试者。合适的动物受试者包括哺乳动物，哺乳动物包括但不限于，灵长类动物(primates)，例如，人类、猴、猿等；牛科动物(bovine)，例如，家牛(cattle)、公牛(oxen)等；绵羊类(ovine)，例如，绵羊(sheep)等；山羊类(caprine)，例如，山羊(goat)等；猪类(porcines)，例如，猪、肉猪(hog)等；马类(equines)，例如，马、驴、斑马等；猫科动物(feline)，包括野猫和家猫；犬科动物(canine)，包括犬；兔类动物(lagomorph)，包括家兔、野兔等；和啮齿类动物(rodent)，包括小鼠、大鼠等。动物可以是转基因动物。在一些实施方案中，受试者是人类，包括但不限于胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成人受试者。此外，“受试者”可以包括患有或怀疑患有状况或疾病的患者。因此，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。术语“受试者”还指来自受试者的生物体、组织、细胞或细胞的集合。
通常，活性剂或药物递送装置的“有效量”是指引发期望的生物学响应所必需的量。如本领域普通技术人员将理解的，剂或装置的有效量可以取决于这样的因素如期望的生物学终点、待递送的剂、药物组合物的组成、靶组织等而变化。
术语“组合(combination)”以其最广泛的意义使用，并且意指受试者被施用至少两种剂，更特别地式(I)的化合物和至少一种镇痛剂；和任选地一种或更多种镇痛剂。更特别地，术语“组合(in combination)”是指两种(或更多种)活性剂的伴随施用，用于治疗例如单一疾病状态。如本文使用的，活性剂可以被组合并以单一剂型施用，可以作为单独的剂型同时施用，或者可以作为在相同或分开的日期交替地或依次地施用的单独的剂型施用。在本文公开的主题的一种实施方案中，活性剂被组合并以单一剂型施用。在另一种实施方案中，活性剂以单独的剂型施用(例如，其中合意的是改变一种而不是另一种的量)。单一剂型可以包括用于治疗疾病状态的另外的活性剂。
此外，本文描述的式(I)的化合物可以单独施用或与佐剂组合施用，所述佐剂是单独的或与一种或更多种镇痛剂组合的，增强式(I)的化合物的稳定性，在某些实施方案中有利于含有它们的药物组合物的施用，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供辅助疗法等，包括其他活性成分。有利地，这样的组合疗法使用较低剂量的常规治疗剂，因此避免当那些剂用作单一疗法时引起的可能的毒性和不良副作用。
式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的施用时间可以改变，只要实现这些剂的组合的有益效果。因此，措辞“与…组合”是指同时地、依次地或其组合地施用式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂。因此，被施用式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的组合的受试者可以同时(即，同时地)或在不同时间(即，在同一天或在不同天，以任意顺序，依次地)接受式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，只要在受试者中实现两种剂的组合的效果。
当依次地施用时，可以彼此在1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟或更长时间内施用剂。在其他实施方案中，依次地施用的剂可以彼此在1天、5天、10天、15天、20天或更多天内施用。在式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂同时地施用的情况下，它们可以作为单独的药物组合物被施用至受试者，每种药物组合物包含式(I)的化合物或至少一种另外的治疗剂，或者它们可以作为包含两种剂的单一药物组合物被施用至受试者。
当组合地施用时，引发特定生物学响应的剂中的每种的有效浓度可以小于每种剂单独施用时的有效浓度，从而允许剂中的一种或更多种的剂量相对于如果剂作为单一剂被施用时将需要的剂量的减少。多种剂的作用可以是，但不需要是，加性的或协同的。剂可以被施用多次。
在一些实施方案中，当组合地施用时，两种或更多种剂可以具有协同作用。如本文使用的，术语“协同(synergy)”、“协同(synergistic)”、“协同地”及其衍生词，诸如在“协同作用”或“协同组合”或“协同组合物”中，是指式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的组合的生物学活性大于各自的剂当单独地施用时的生物学活性的总和的情形。
协同可以依据“协同指数(SI)”来表示，该协同指数通常可以通过由F.C.Kull等人,Applied Microbiology 9,538(1961)描述的方法来确定，来自由以下确定的比率：
Qa/QA+Qb/QB＝协同指数(SI)
其中：
QA是单独起作用的组分A的浓度，它产生关于组分A的一个终点；
Qa是混合物中的组分A的浓度，它产生一个终点；
QB是单独起作用的组分B的浓度，它产生关于组分B的一个终点；并且
Qb是混合物中的组分B的浓度，它产生一个终点。
通常，当Qa/QA和Qb/QB的总和大于1时，指示拮抗。当总和等于1时，指示加性。当总和小于1时，证明协同。SI越低，由特定混合物示出的协同越大。因此，“协同组合”具有的活性高于基于各个组分在单独使用时观察到的活性可以预期的活性。此外，组分的“协同有效量”是指在例如组合物中存在的另一种治疗剂中引发协同作用所必需的组分的量。
更特别地，在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者共同施用式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及一种或更多种选自由以下中的一种或更多种组成的组的化合物：
非甾体抗炎药物(NSAID)，包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸；
阿片类镇痛剂，包括但不限于吗啡、海洛因、氢化吗啡酮、羟吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛；
巴比妥类，包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥；
苯二氮平类，包括但不限于氯二氮平、氯拉卓酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮和三唑仑；
组胺H1拮抗剂，包括但不限于苯海拉明、美吡拉敏、异丙嗪、氯苯那敏和氯环利嗪；
镇静剂，包括但不限于格鲁米特、甲丙氨脂、安眠酮和氯醛比林；
骨骼肌松弛剂，包括但不限于巴氯芬、肌安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和奥芬那君(orphrenadine)；
NMDA受体拮抗剂，包括但不限于右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231
Figure BDA0002967001530000221
(吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、特拉罗蒂(traxoprodil)和(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
瞬时受体电位离子通道拮抗剂；
α-肾上腺素能药(α-adrenergics)，包括但不限于多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐定、胍法辛、地塞托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
三环抗抑郁药，包括但不限于地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林和去甲替林；
抗惊厥剂，包括但不限于卡马西平
Figure BDA0002967001530000231
拉莫三嗪、托吡酯、拉科酰胺
Figure BDA0002967001530000232
和丙戊酸盐；
速激肽拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，包括但不限于(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛四烯[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二-酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉代]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
毒蕈碱拮抗剂，包括但不限于奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新、索利那新、替米维林(temiverine)和异丙托铵；
环氧合酶-2选择性(COX-2)抑制剂，包括但不限于塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔和鲁米考昔；
煤焦油镇痛剂，包括但不限于扑热息痛；
精神安定剂，包括但不限于氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索纳哌唑(sonepiprazole)、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、比氟诺西(bifeprunox)、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、巴拉里酮(balaperidone)、帕林朵(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、麦克林坦(meclinertant)、
Figure BDA0002967001530000241
和沙立佐坦；
香草酸受体激动剂，包括但不限于树脂毒素(resinferatoxin)或珠卡赛辛(civamide)；
香草酸受体拮抗剂，包括但不限于辣椒平(capsazepine)或GRC-15300；
β-肾上腺素能药，包括但不限于普萘洛尔；
局部麻醉剂，包括但不限于美西律；
皮质类固醇，包括但不限于地塞米松和泼尼松；
5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，包括但不限于依立曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
5-HT2A受体拮抗剂，包括但不限于R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)、依利色林、酮色林和匹莫范色林；
胆碱能(烟碱)镇痛剂，包括但不限于异丙克兰(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)和尼古丁；
α2δ配体，包括但不限于加巴喷丁
Figure BDA0002967001530000242
加巴喷丁GR
Figure BDA0002967001530000243
加巴喷丁酯
Figure BDA0002967001530000244
普瑞巴林
Figure BDA0002967001530000245
3-甲基加巴喷丁(1[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
大麻素受体配体，包括但不限于KHK-6188；
代谢型谷氨酸亚型1受体拮抗剂；
5-羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基二苯噻庚英(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；
去甲肾上腺素(noradrenaline)(去甲肾上腺素(norepinephrine))再摄取抑制剂，包括但不限于马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、巴泼鲁泼林、巴泼鲁泼林代谢物羟基巴泼鲁泼林、诺米芬新和维洛沙秦
Figure BDA0002967001530000251
特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀；
双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括但不限于文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀
Figure BDA0002967001530000252
米那普仑和丙咪嗪；
Rho激酶抑制剂；
诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，包括但不限于，S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基)硫代]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462和胍基乙基二硫醚；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括但不限于多奈哌齐；
前列腺素E2亚型4拮抗剂，包括但不限于N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺、和4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
白三烯B4拮抗剂，包括但不限于1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)和DPC-11870；
5-脂氧合酶抑制剂，包括但不限于齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、和2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
钠通道阻断剂，包括但不限于利多卡因、利多卡因加丁卡因乳膏(ZRS-201)和乙酸艾司利卡西平；
5-HT3拮抗剂，包括但不限于昂丹司琼；
N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；
电压门控钙通道阻断剂(例如N型和T型)，包括但不限于齐考诺肽、Z-160、(R)-2-(4-环丙基苯基)-N-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
KCNQ开放剂(opener)(例如KCNQ2/3(Kv 7.2/3))；
TPRV 1受体激动剂，包括但不限于辣椒素
Figure BDA0002967001530000261
及其药学上可接受的盐和溶剂化物；
烟碱受体拮抗剂，包括但不限于伐尼克兰；
神经生长因子拮抗剂，包括但不限于他尼珠(tanezumab)；
内肽酶刺激剂，包括但不限于senrebotase；
血管紧张素II拮抗剂，包括但不限于EMA-401；
Figure BDA0002967001530000262
Tramadol ER(Ultram
Figure BDA0002967001530000263
)、Tapentadol ER
Figure BDA0002967001530000264
PDE5抑制剂，包括但不限于5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
NaV1.7阻断剂，包括但不限于XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893以及诸如在WO2011/140425、WO2012/106499、WO2012/112743、WO2012/125613、WO2012/116440、WO2011026240、美国专利第8,883,840号或第8,466,188号、或PCT/US2013/21535中公开的那些，每个申请的全部内容通过引用据此并入；以及
NaV1.7阻断剂，包括但不限于(2-苄基螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-异丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-异丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[3,4-二氢吡咯并-[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-1-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并][1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯甲酰基]螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基环丙烷羰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氨磺酰基]苯甲酰胺或(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用与选自由对乙酰氨基酚、NSAID、阿片类镇痛剂及其组合组成的组的第二治疗剂组合的治疗有效量的本文描述的化合物或药学上可接受的盐，具有或不具有药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用与一种或更多种用于治疗疼痛的另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文描述的化合物或药学上可接受的盐，具有或不具有药学上可接受的载体。在一种实施方案中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：对乙酰氨基酚、NSAID(诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生)和阿片类镇痛剂。在另一种实施方案中，另外的治疗剂是对乙酰氨基酚。在另一种实施方案中，另外的治疗剂是NSAID。在另一种实施方案中，另外的治疗剂是阿片类镇痛剂。
C.药物组合物和施用
在另一个方面中，本公开内容提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂混合的单独的一种式(I)的化合物或与一种或更多种另外的治疗剂组合的一种式(I)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，药物组合物包含上文描述的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐通常是本领域普通技术人员熟知的，并且包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文描述的化合物上存在的特定取代基部分。当本公开内容的化合物包含相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得，或通过离子交换来获得，由此离子复合物中的一种碱性抗衡离子(碱)取代另一种碱性抗衡离子(碱)。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。
当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得，或通过离子交换来获得，由此离子复合物中的一种酸性抗衡离子(酸)取代另一种酸性抗衡离子(酸)。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于无机酸的那些，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoricacid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氢碘酸或亚磷酸及类似物；以及来源于相对无毒的有机酸的盐，有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及类似物。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐及类似物，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐及类似物(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
因此，适合于与本文公开的主题一起使用的药学上可接受的盐包括，例如，但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基胺基苯砒酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其他药学上可接受的盐可以在例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。
在治疗和/或诊断应用中，本公开内容的化合物可以被配制成用于多种施用模式，包括全身施用和局部或局部化施用。技术和制剂通常可以在Remington:The Science andPractice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。
取决于所治疗的具体状况，这样的剂可以被配制成液体剂型或固体剂型，并且全身地施用或局部地施用。剂可以例如以本领域技术人员已知的定时缓慢释放或持续缓慢释放的形式被递送。用于配制和施用的技术可以在Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。合适的途径可以包括口服、含服、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、鼻或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送模式。
对于注射，本公开内容的剂可以在水溶液中，诸如在生理学上相容的缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中被配制和稀释。对于这样的经粘膜施用，适于待渗透的屏障的渗透剂被用于制剂中。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
药学上可接受的惰性载体用于将本文公开的用于实践本公开内容的化合物配制成适合于全身施用的剂量的用途在本公开内容的范围内。在适当选择载体和合适的制造实践的情况下，本公开内容的组合物，特别是那些配制为溶液的组合物，可以被肠胃外地施用，诸如通过静脉内注射。化合物可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体容易地配制成适合于口服施用的剂量。这样的载体使得本公开内容的化合物能够被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液及类似物，用于由待治疗的受试者(例如，患者)口服摄入。
对于鼻递送或吸入递送，本公开内容的剂也可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制，并且可以包括例如但不限于增溶物质、稀释物质或分散物质诸如盐水；防腐剂，诸如苄醇；吸收促进剂；和碳氟化合物的实例。
适合于在本公开内容中使用的药物组合物包括其中活性成分以有效量被包含以实现其预期目的的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，特别是根据本文提供的详细公开内容。通常，根据本公开内容的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，每天从0.01mg至1000mg、从0.5mg至100mg、从1mg至50mg和每天从5mg至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。非限制性剂量是每天10mg至30mg。确切的剂量将取决于施用途径，化合物被施用的形式，待治疗的受试者，待治疗的受试者的体重，一种或更多种化合物的生物利用度，一种或更多种化合物的吸附、分布、代谢和排泄(ADME)毒性以及主治医生的偏好和经验。
除了活性成分之外，这些药物组合物可以包含合适的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可以在药学上被使用的制品(preparation)。被配制成用于口服施用的制品可以呈片剂、糖衣丸、胶囊或溶液的形式。
用于口服使用的药物制品可以通过以下来获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得到的混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后加工颗粒剂的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别地是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或海藻酸的盐诸如海藻酸钠。
糖衣丸芯被提供有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉(talc)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加至片剂或糖衣丸包衣，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。此外，可以添加稳定剂。
II.定义
尽管本文中采用了特定术语，但它们仅用于一般的和描述性的意义，而非用于限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与这个本文描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
虽然关于式(I)的化合物的以下术语被认为是本领域普通技术人员充分理解的，但阐述以下定义以帮助解释本文公开的主题。这些定义意图补充和说明，而非排除对于本领域普通技术人员在回顾本公开内容后将明显的定义。
如本文使用的，无论前面是否有术语“任选地”，术语被取代的(substituted)和取代基(substituent)是指如本领域技术人员所理解的将分子上的一个官能团改变为另一官能团的能力，条件是保持所有原子的化合价。当在任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，所述取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可以被另一个取代基，诸如另一个芳基基团取代，该另一个芳基基团在一个或更多个位置处被进一步取代)。
在取代基基团或连接基团由其从左至右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖由从右至左书写结构将得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-，等等。
当使用术语“独立地选择的”时，被提及的取代基(例如，R基团诸如基团R1、R2等，或变量诸如“m”和“n”)可以是相同的或不同的。例如，R1和R2两者均可以是被取代的烃基，或者R1可以是氢并且R2可以是被取代的烃基，等等。
当提及本文中的取代基的组使用时，术语“一(a)”、“一(an)”或“一(一)(a(n))”意指至少一个。例如，在化合物被“一(an)”烃基或芳基取代的情况下，该化合物任选地被至少一个烃基和/或至少一个芳基取代。此外，在部分被R取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R-取代的”。在部分是R-取代的情况下，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地是不同的。
被命名的“R”或基团通常将具有在本领域中被认为对应于具有该名称的基团的结构，除非在本文中另外指定。为了说明的目的，如上文阐述的某些代表性的“R”基团在下文中定义。
本公开内容的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，选择这样的取代以便符合化学键合原理，并且给出并非固有不稳定的和/或对于本领域普通技术人员将已知在环境条件诸如含水、中性和若干种已知的生理学条件下可能不稳定的化合物。例如，遵照本领域技术人员已知的化学键合原理，杂环烃基或杂芳基经由环杂原子附接至分子的剩余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
除非另外明确定义，否则如本文使用的“取代基基团”包括选自在本文中定义的以下部分中的一个或更多个的官能团：
如本文使用的术语烃(hydrocarbon)是指包含氢和碳的任何化学基团。烃可以是被取代的或未被取代的。如本领域技术人员将已知的，在进行任何取代时必须满足所有化合价。烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、非支链的、环状的、多环的或杂环的。说明性的烃在下文被进一步定义并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基及类似物。
除非另外陈述，否则术语“烃基(alkyl)”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链的(即，非支链的)或支链的、无环的或环状的烃基团或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价基团和多价基团，具有指定的碳原子数目(即，C1-10意指一个至十个碳，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个和10个碳)。在特定的实施方案中，术语“烃基”是指C1-20(包括C1和C20)，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、和20个碳的线性(即，“直链”)、支链的或环状的、饱和的或至少部分不饱和的和在一些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃基团，所述烃基团通过去除单个氢原子来源于包含1个和20个之间的碳原子的烃部分。
代表性的饱和烃基团包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基及其同系物和异构体。
“支链的”是指其中低级烃基基团诸如甲基、乙基或丙基被附接至线性烃基链的烃基基团。“低级烃基”是指具有1个至约8个碳原子，例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烃基基团(即，C1-8烃基)。“高级烃基”是指具有约10个至约20个碳原子，例如，10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子的烃基基团。在某些实施方案中，“烃基”特别地是指C1-8直链烃基。在其他实施方案中，“烃基”特别地是指C1-8支链烃基。
烃基基团可以任选地被一个或更多个烃基基团取代基取代(“被取代的烃基”)，所述烃基基团取代基可以是相同的或不同的。术语“烃基基团取代基”包括但不限于烃基、被取代的烃基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烃氧基、烃基硫基、芳基硫基、芳烃基氧基、芳烃基硫基、羧基、烃氧基羰基、氧代和环烃基。可以沿着烃基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代的或未被取代的氮原子(其中氮取代基是氢、低级烃基(在本文中也被称为“烃基氨基烃基”))、或芳基。
因此，如本文使用的，术语“被取代的烃基(substituted alkyl)”包括如本文定义的烃基基团，其中该烃基基团的一个或更多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，所述另一个原子或官能团包括例如，烃基、被取代的烃基、卤素、芳基、被取代的芳基、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫酸酯(sulfate)、氰基和巯基。
除非另外陈述，否则术语“杂烃基(heteroalkyl)”本身或与另一个术语组合意指由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成的、具有从1个至20个碳原子或杂原子的稳定的直链或支链或者具有从3个至10个碳原子或杂原子的环状烃基团或者其组合，所述至少一个杂原子选自由O、N、P、Si和S组成的组，并且其中氮原子、磷原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或更多个杂原子O、N、P和S以及Si可以位于杂烃基基团的任何内部位置处或者位于烃基基团被附接至分子的剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，诸如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
如上文描述的，如本文使用的杂烃基基团包括通过杂原子附接至分子的剩余部分的那些基团，诸如-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR、-S(O)R和/或–S(O2)R’。在叙述“杂烃基”，随后叙述具体的杂烃基基团(诸如-NR’R”或类似基团)的情况下，将理解，术语杂烃基和-NR’R”不是冗余的或相互排斥的。而是，叙述具体的杂烃基基团以增加清楚性。因此，术语“杂烃基”在本文中不应当被解释为排除具体的杂烃基基团，诸如-NR’R”或类似基团。
“环状的”和“环烃基(cycloalkyl)”是指约3个至约10个碳原子，例如，3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的非芳香族单环或多环体系。环烃基基团可以任选地是部分不饱和的。环烃基基团还可以任选地被如本文定义的烃基基团取代基、氧代和/或亚烃基(alkylene)取代。可以沿着环状烃基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代的或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、未被取代的烃基、被取代的烃基、芳基或被取代的芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环环烃基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烃基环包括金刚烷基、八氢萘基(octahydronaphthyl)、十氢化萘(decalin)、樟脑(camphor)、莰烷(camphane)和正金刚烷基(noradamantyl)、以及稠环体系诸如二氢化萘和四氢化萘及类似物。
如本文使用的术语“环烃基烃基(cycloalkylalkyl)”是指如上文定义的环烃基基团，其通过也如上文定义的亚烃基部分例如C1-20亚烃基部分附接至母体分子部分。环烃基烃基基团的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。
术语“环杂烃基(cycloheteroalkyl)”或“杂环烃基(heterocycloalkyl)”是指包括一个或更多个杂原子的非芳香族环体系、不饱和的或部分不饱和的环体系，诸如3元至10元被取代的或未被取代的环烃基环体系，并且任选地可以包括一个或更多个双键，所述杂原子可以是相同的或不同的并且选自由氮(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)组成的组。
环杂烃基环可以任选地被稠合至或以其他方式附接至其他环杂烃基环和/或非芳香族烃环。杂环包括具有从一个至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的那些环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在某些实施方案中，术语杂环是指非芳香族5元环、6元环或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，包括但不限于双环基团或三环基团，包括具有一个和三个之间独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环，其中(i)每个5元环具有0个至2个双键，每个6元环具有0个至2个双键，并且每个7元环具有0个至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，并且(iv)任何上文的杂环可以被稠合至芳基环或杂芳基环。代表性的环杂烃基环体系包括，但不限于吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、噻二嗪烷基、四氢呋喃基及类似物。
除非另外陈述，否则术语“环烃基”和“杂环烃基”本身或与其他术语组合分别表示“烃基”和“杂烃基”的环状形式。此外，对于杂环烃基，杂原子可以占据杂环被附接至分子的剩余部分的位置。环烃基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基及类似物。杂环烃基的实例包括，但不限于，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基及类似物。术语“亚环烃基(cycloalkylene)”和“亚杂环烃基(heterocycloalkylene)”分别是指环烃基和杂环烃基的二价衍生物。
不饱和的烃具有一个或更多个双键或三键。不饱和的烃基基团的实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高级的同系物和异构体。限于烃基团的烃基基团被称为“同烃基(homoalkyl)”。
更特别地，如本文使用的术语“烯基”是指通过去除单个氢分子具有至少一个碳-碳双键的来源于C2-20(包括C2和C20)的直链或支链烃部分的单价基团。烯基基团包括，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙二烯基(allenyl)和丁二烯基。
如本文使用的术语“环烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的环状烃。环烯基基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基和环辛烯基。
如本文使用的术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的来源于指定碳原子数目的直链或支链的C2-20烃的单价基团。“炔基”的实例包括乙炔基基团、2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl))基团、1-丙炔基基团、戊炔基基团、己炔基基团和庚炔基基团及类似物。
术语“亚烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指来源于具有从1个至约20个碳原子的烃基基团的直链或支链的二价脂肪族烃基团，所述从1个至约20个碳原子例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子。亚烃基基团可以是直链的、支链的或环状的。亚烃基基团还可以任选地是不饱和的和/或被一个或更多个“烃基基团取代基”取代。可以沿着亚烃基基团任选地插入一个或更多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子(在本文中也被称为“烃基氨基烃基”)，其中氮取代基是如先前描述的烃基。示例性的亚烃基基团包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(–CH2–CH2–)；亚丙基(–(CH2)3–)；亚环己基(–C6H10–)；–CH＝CH–CH＝CH–；–CH＝CH–CH2–；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r中的每个独立地是从0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烃基；亚甲基二氧基(–O–CH2–O–)；和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2–O–)。亚烃基基团可以具有约2个至约3个碳原子并且还可以具有6个-20个碳。典型地，烃基(或亚烃基)基团将具有从1个至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团是本公开内容的一些实施方案。“低级烃基”或“低级亚烃基”是较短链的烃基基团或亚烃基基团，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“亚杂烃基(heteroalkylene)”本身或作为另一个取代基的一部分意指来源于杂烃基的二价基团，作为例示，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烃基基团，杂原子也可以占据链末端的任一个或两个(例如，亚烃基氧代、亚烃基二氧代、亚烃基氨基、亚烃基二氨基及类似物)。还另外地，对于亚烃基和亚杂烃基连接基团，连接基团的取向不被连接基团的式被书写的方向所暗示。例如，式-C(O)OR’-表示-C(O)OR’-和-R’OC(O)-两者。
除非另外陈述，否则术语“芳基”意指可以是单环或稠合在一起或共价地连接的多环(诸如从1个至3个环)的芳香族烃取代基。术语“杂芳基”是指包含从1个至4个选自N、O和S的杂原子(在多个环的情况下在每个单独的环中)的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子附接至分子的剩余部分。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上文提到的芳基和杂芳基环体系中的每个的取代基选自下文描述的可接受的取代基的组。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指芳基和杂芳基的二价形式。
为简洁起见，术语“芳基”在与其他术语组合使用时(例如，芳氧基、芳基硫代氧基、芳基烃基)，包括如上文定义的芳基环和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烃基”和“杂芳基烃基”意在包括其中芳基基团或杂芳基基团被附接至烃基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基及类似物)，所述烃基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子替代的那些烃基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基及类似物)。然而，如本文使用的术语“卤代芳基”意在仅涵盖被一个或更多个卤素取代的芳基。
在杂烃基、杂环烃基或杂芳基包括特定数目的成员(例如“3元至7元”)的情况下，术语“成员”是指碳或杂原子。
此外，如本文使用的通常由下式表示的结构：
Figure BDA0002967001530000391
是指包含取代基R基团的环结构，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳及类似结构的脂肪族和/或芳香族环状化合物，包括饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或更多个R基团可以各自被取代在环结构的一个或更多个可用的碳原子上。R基团的存在或不存在以及R基团的数目通过变量“n”的值来确定，所述变量“n”是通常具有范围从0至环上可用于取代的碳原子数目的值的整数。如果R基团多于一个，则每个R基团被取代在环结构的可用的碳上而不是被取代在另一个R基团上。例如，其中n是0至2的上文的结构将包括这样的化合物基团，所述化合物基团包括但不限于：
Figure BDA0002967001530000401
及类似物。
表示环结构中的键的虚线指示，键可以存在或不存在于环中。即，表示环结构中的键的虚线指示，该环结构选自由以下组成的组：饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构。
符号
Figure BDA0002967001530000402
表示部分与分子的剩余部分的附接点。
当芳香族环或杂环芳香族环的被命名的原子被定义为“不存在”时，被命名的原子被直接键替代。
上文的术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“环烃基”和“杂环烃基”、“芳基”、“杂芳基”、“膦酸酯”和“磺酸酯”以及它们的二价衍生物)中的每个意在包括指示的基团的被取代的形式和未被取代的形式两者。下文提供了用于每种类型的基团的任选的取代基。
用于烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基单价衍生基团和二价衍生基团(包括通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是以范围从零至(2m’+1)的数目的选自但不限于以下的多种基团中的一种或更多种：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN、CF3、氟化的C1-4烃基和-NO2，其中m’是这样的基团中的碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自可以独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1个-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基基团、或芳基烃基基团。如本文使用的，“烃氧基”基团是通过二价氧附接至分子的剩余部分的烃基。当本公开内容的化合物包括多于一个R基团时，例如，R基团中的每个是独立地选择的，正如每个R’、R”、R”’和R””基团在多于一个的这些基团存在时那样。当R’和R”被附接至相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-NR’R”意在包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的上文讨论中，本领域普通技术人员将理解，术语“烃基”意在包括包含结合至除了氢基团以外的基团的碳原子的基团，诸如卤代烃基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3及类似物)。
类似于关于上文的烃基基团所描述的取代基，用于芳基基团和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基是不同的，并且以范围从零至芳香族环体系上开放化合价的总数的数目选自，例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-4)烃氧代和氟代(C1-4)烃基；并且其中R’、R”、R”’和R””可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。当本公开内容的化合物包括多于一个R基团时，例如，R基团中的每个是独立地选择的，正如每个R’、R”、R”’和R””基团在多于一个的这些基团存在时那样。
芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0至3的整数。可选择地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是从1至4的整数。
如此形成的新的环的单键中的一个可以任选地被双键替代。可选择地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR’)s-X’-(C”R’”)d-的取代基替代，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文使用的，术语“酰基”是指有机酸基团，其中羧基基团的-OH已经被另一个取代基替代并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本文定义的烷基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、碳环基团、杂环基团或芳香族杂环基团。因此，术语“酰基”特别地包括芳基酰基基团，诸如2-(呋喃-2-基)乙酰基)基团和2-苯基乙酰基基团。酰基基团的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。酰基基团还意图包括酰胺-RC(＝O)NR’、酯-RC(＝O)OR’、酮-RC(＝O)R’和醛-RC(＝O)H。
术语“烃氧基(alkoxyl)”或“烃氧基(alkoxy)”在本文中可互换地使用，并且是指通过氧原子被附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-O-)或不饱和的(即，烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基(alkyl)”、“烯基”和“炔基”如先前描述的，并且可以包括C1-20(包括C1和C20)的线性、支链或环状的、饱和的或不饱和的氧代烃链，包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基、新戊氧基、正己氧基及类似物。
如本文使用的术语“烃氧基烃基(alkoxyalkyl)”是指烃基-O-烃基醚，例如，甲氧基乙基基团或乙氧基甲基基团。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基基团如先前描述的，包括被取代的芳基。如本文使用的术语“芳氧基”可以是指苯基氧基或己基氧基、和烃基、被取代的烃基、卤素或烃氧基取代的苯基氧基或己基氧基。
“芳烃基”是指芳基-烃基-基团，其中芳基和烃基如先前描述的，并且包括被取代的芳基和被取代的烃基。示例性的芳烃基基团包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。
“芳烃基氧基”是指芳烃基-O-基团，其中芳烃基基团如先前描述的。示例性的芳烃基氧基基团是苄氧基，即C6H5-CH2-O-。芳烃基氧基基团可以任选地被取代。
“烃氧基羰基”是指烃基-O-C(＝O)-基团。示例性的烃氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基团。示例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基。
“芳烃氧基羰基”是指芳烃基-O-C(＝O)-基团。示例性的芳烃氧基羰基基团是苄氧基羰基。
“氨基甲酰基”是指式–C(＝O)NH2的酰胺基团。“烃基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的一个是氢，并且R和R’中的另一个是如先前描述的烃基和/或被取代的烃基。“二烃基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的每个独立地是如先前描述的烃基和/或被取代的烃基。
如本文使用的术语羰基二氧基是指式-O-C(＝O)-OR的碳酸酯基团。
“酰基氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基是如先前描述的。
术语“氨基”是指-NH2基团，并且还是指通过用有机基团替代一个或更多个氢基团的来源于氨的如本领域已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烃基氨基”分别是指具有酰基和烃基取代基基团的特定的N-取代的有机基团。
如本文使用的“氨基烃基”是指被共价地结合至亚烃基连接基的氨基基团。更特别地，如本文使用的术语烃基氨基、二烃基氨基和三烃基氨基分别是指通过氮原子附接至母体分子部分的一个、两个或三个如先前定义的烃基基团。术语烃基氨基是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如先前定义的烃基基团；而术语二烃基氨基是指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地选自由烃基基团组成的组。术语三烃基氨基是指具有结构-NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自由烃基基团组成的组。此外，R’、R”和/或R”’一起可以任选地是–(CH2)k–，其中k是从2至6的整数。实例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。
氨基基团是-NR’R”，其中R’和R”典型地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
术语烃基硫醚和硫代烃氧基是指通过硫原子附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-S-)或不饱和的(即，烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烃氧基部分的实例包括，但不限于，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基及类似物。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基是如先前描述的。“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基是如先前描述的。
术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，并且可以包括由通式R-C(＝O)H表示的醛基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。这样的基团在本文中还被称为“羧酸”部分。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
如本文使用的术语“卤代(halo)”、“卤化物”或“卤素”是指氟代基团、氯代基团、溴代基团和碘代基团。此外，术语诸如“卤代烃基”意在包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-4)烃基”意在包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及类似物。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烃基”是指被-OH基团取代的烃基基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
如本文使用的术语“氧代”意指被双键键合至碳原子或另一种元素的氧原子。
术语“硝基”是指–NO2基团。
术语“硫代(thio)”是指其中碳原子或氧原子被硫原子替代的本文先前描述的化合物。
术语“硫酸酯”是指-SO4基团。
如本文使用的，术语硫代羟基或硫醇是指式-SH的基团。
更特别地，术语“硫化物”是指具有式-SR的基团的化合物。
术语“砜”是指具有磺酰基基团-S(O2)R’的化合物。
术语“亚砜”是指具有亚磺酰基基团-S(O)R的化合物。
术语脲基是指式-NH-CO-NH2的脲基团。
在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应当涵盖所有互变异构体、同系物(congener)、以及光学异构体和立体异构体、以及其中存在这样的异构体和混合物的外消旋混合物。
本公开内容的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心或手性中心)或双键；可以依据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸被定义为D-或L-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，并且单独的异构体被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至不能合成和/或分离的那些化合物。本公开内容意在包括呈外消旋形式、非外消旋(scalemic)形式和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体或者D-异构体和L-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文描述的化合物包含烯键或其他几何不对称的中心时，并且除非另外指定，否则意图是化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的R构型和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开内容的范围内。
对本领域技术人员将明显的是，本公开内容的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有这样的互变异构形式在本公开内容的范围内。如本文使用的，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，该两种或更多种结构异构体平衡地存在并且容易地从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，在用氘或氚替代氢或用13C-或14C-富集的碳替代碳的情况下具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物还可以在构成这样的化合物的原子中的一个或更多个处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素诸如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本公开内容的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都被涵盖在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物可以作为盐存在。本公开内容包括这样的盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸诸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，诸如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得，或通过离子交换来获得。可接受的酸加成盐的实例包括来源于无机酸的那些，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸及类似物；以及来源于有机酸的盐，有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及类似物。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐及类似物和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐及类似物。本公开内容的某些特定化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质诸如在极性溶剂中的溶解度方面不同于多种盐形式。
本公开内容的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以以多晶形形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开内容预期的用途是等效的并且意图在本公开内容的范围内。
除了盐形式之外，本公开内容提供了呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理学条件下容易经历化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法被转化为本公开内容的化合物。例如，前药当被放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂储库(transdermal patchreservoir)中时可以被缓慢地转化为本公开内容的化合物。
术语“保护基团”是指封闭化合物的一些或所有反应性部分并且防止这样的部分参与化学反应直到保护基团被去除的化学部分，例如，在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版.John Wiley&Sons(1999)中列出和描述的那些部分。可以有利的是，在采用不同保护基团的情况下，每个(不同的)保护基团通过不同的手段是可去除的。在完全不同的反应条件下被裂解的保护基团允许这样的保护基团的差异去除。例如，保护基团可以通过酸、碱和氢解来去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且在存在用Cbz基团(其通过氢解是可去除的)和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的情况下，可以用于保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在胺的存在下用碱不稳定的基团诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基来封闭，所述胺被酸不稳定的基团诸如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱两者稳定但水解可去除的氨基甲酸酯封闭。
羧酸和羟基反应性部分也可以用水解可去除的保护基团诸如苄基基团来封闭，而能够与酸氢键键合的胺基团可以用碱不稳定的基团诸如Fmoc来封闭。羧酸反应性部分可以用可氧化去除的保护基团诸如2,4-二甲氧基苄基来封闭，而共存的氨基基团可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来封闭。
烯丙基封闭基团在存在酸保护基团和碱保护基团的情况下是有用的，因为前者是稳定的并且随后可以通过金属或π-酸催化剂去除。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在存在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的情况下用钯(O)催化的反应脱保护。保护基团的又一种形式是化合物或中间体可以被附接至其的树脂。只要残基被附接至树脂，官能团就被封闭，并且无法反应。在从树脂中释放之后，官能团可用于进行反应。
典型的封闭/保护基团包括但不限于以下部分：
Figure BDA0002967001530000491
根据长期以来的专利法惯例，当在包括权利要求书的本申请中使用时，术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”是指“一个或更多个”。因此，例如，提及“受试者(a subject)”包括多于一个受试者，除非上下文清楚地是意思相反的(例如，多于一个受试者)等等。
在整个本说明书和权利要求书中，术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”以非排他性的含义被使用，除了上下文另外要求的情况。同样地，术语“包括(include)”和其语法变体意图是非限制性的，使得列表中项目的叙述不排除可以取代或添加至所列项目的其他类似的项目。
为了本说明书以及所附权利要求书的目的，除非另外指示，否则在说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、式(formulation)、参数、百分比、数量、特性以及其他数值的所有数字在所有情况下应理解为由术语“约”修饰，即使术语“约”可能未明确地与值、量或范围一起出现。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数不是确切的并且不需要是确切的，但是如期望的可以是近似的和/或更大的或更小的，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域普通技术人员已知的其他因素，这取决于寻求通过本文公开的主题获得的期望的性质。例如，术语“约”当指的是值时可以意图涵盖与指定的量在一些实施方案中±100％、在一些实施方案中±50％、在一些实施方案中±20％、在一些实施方案中±10％、在一些实施方案中±5％、在一些实施方案中±1％、在一些实施方案中±0.5％、以及在一些实施方案中±0.1％的变化，因为这样的变化对于进行所公开的方法或采用所公开的组合物是适当的。
此外，当与一个或更多个数字或数值范围结合使用时，术语“约”应当被理解为是指所有这样的数字，包括范围内的所有数字以及通过将边界延伸至高于和低于所阐述的数值的范围的修饰。通过端点叙述数值范围包括归入该范围内的所有数字，例如全部的整数，包括其分数(例如，1至5的叙述包括1、2、3、4和5，以及其分数例如1.5、2.25、3.75、4.1及类似分数)以及在该范围内的任何范围。
实施例
以下实施例已经被包括以向本领域普通技术人员提供用于实践本文公开的主题的代表性实施方案的指导。根据本公开内容和本领域技术人员的一般水平，技术人员可以理解，以下实施例意图仅是示例性的，并且可以采用许多变化、修改和改变而不偏离本文公开的主题的范围。以下的合成描述和具体实施例仅意图用于说明的目的，并且不应被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本公开内容的化合物。
合成程序
示例性化合物经由下文的实施例中阐述的若干种一般合成路线来制备。本发明的所公开的化合物中的任一种可以根据这些合成路线或具体实施例中的一种或更多种来制备，或者经由本领域普通技术人员可想到的对其的修改来制备。
实施例1：6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲 酰胺
方法A
Figure BDA0002967001530000511
步骤1：2-吗啉代烟酸腈(2-morpholinonicotinonitrile)的合成
Figure BDA0002967001530000512
向20mL闪烁小瓶添加2-氟烟酸腈(1g，8.2mmol)和DCM(15mL)。添加吗啉(1.4mL，16.4mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续～18小时。将粗制混合物通过硅胶塞过滤，并且将滤液浓缩，以给出无色结晶固体，其在不进一步纯化的情况下使用(收率：1.1g，71％)。
步骤2：(2-吗啉代吡啶-3-基)甲胺的合成
Figure BDA0002967001530000513
向圆底烧瓶装载2-吗啉代烟酸腈(500mg，4.1mmol)和雷尼镍(大量过量)的悬浮液。将该混合物在氢气气氛(气球)下搅拌持续～18小时，并且然后通过过滤去除固体。将澄清的滤液在减压下浓缩，以给出含有标题产物的油，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤3：6-氯-N-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000514
将圆底烧瓶装载6-氯哒嗪-4-甲酸(1.48g，9.31mmol)。将其悬浮在DCM(45mL)中并且然后添加三甲胺(2.6mL，18.6mmol)。添加HBTU(3.53g，9.31mmol)，并且将混合物搅拌持续15分钟。以一份添加(2-吗啉代吡啶-3-基)甲胺(1.8g，9.31mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续5小时。将混合物通过碱性氧化铝的塞过滤，并且将滤液浓缩。将其通过制备型反相MPLC(在水中的0％-100％ACN)纯化，以提供作为灰白色固体的产物。(收率：1.8g，57.9％)。
步骤4：6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000521
将中间体A(155mg，0.46mmol)添加至微波小瓶，然后添加(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)硼酸(210mg，0.93mmol)、乙酸钯(5.2mg，0.02mmol)、SPhos(19mg，0.05mmol)和磷酸三钾(100mg，0.46mmol)。将微波小瓶密封、抽空并且用氮气回填三次，并且然后经由注射器引入THF(2.5mL)和水(0.25mL)。将混合物在热板上加热至80℃持续～18小时，并且然后用二氯甲烷(约5mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC(用10％-100％乙腈/水梯度洗脱，用0.003M NH4OH改性)(“高pH方法”)纯化，以提供作为米色泡沫的期望的产物(收率：112mg，50％)。
以下化合物已经根据方法A合成：
Figure BDA0002967001530000522
Figure BDA0002967001530000531
Figure BDA0002967001530000541
Figure BDA0002967001530000551
Figure BDA0002967001530000561
Figure BDA0002967001530000571
Figure BDA0002967001530000581
Figure BDA0002967001530000591
实施例18：6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-甲基亚氨基-1-氧代-1， 4-噻嗪烷-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺
方法B
步骤1：6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002967001530000592
将微波小瓶装载有6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯(1g，5.8mmol)、[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]硼酸(1.44g，6.37mmol)、钯XPhos G1预催化剂(214mg，0.29mmol)和磷酸三钾(2.46g，11.59mmol)。将小瓶密封并且抽空并用氮气回填3次。经由注射器引入THF(10mL)和水(1mL)，并且将混合物加热至80℃持续约18小时。将粗制溶液通过硅藻土过滤，浓缩并且通过硅胶色谱法(在DCM中的0％-5％MeOH)纯化，以提供作为米色固体的期望的产物(收率：800mg，43％)。
步骤2：6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0002967001530000601
向配备有搅拌子的小瓶添加6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酸甲酯(1.25g，3.92mmol)。添加甲醇(15mL)和水(2mL)，然后添加过量的固体氢氧化钠。在室温搅拌持续3小时之后，将溶液用水(约100mL)稀释，并且通过添加6N HCl来酸化。所得到的沉淀物通过过滤收集，用水冲洗并且在减压下干燥，以给出作为固体的期望的产物，其在不进一步纯化的情况下使用。(收率：1g，84％)。
步骤3：2-硫代吗啉代吡啶-3-甲腈的合成
Figure BDA0002967001530000602
将配备有磁力搅拌子的圆底烧瓶装载有2-氟吡啶-3-甲腈(2.43g，19.9mmol)，并且添加DMSO(10mL)。添加三乙胺(2.0g，19.9mmol)和硫代吗啉(2.05g，19.9mmol)，并且将所得到的混合物加热至70℃持续18小时。将粗制混合物通过制备型MPLC(0％-75％ACN/水梯度，0.1％TFA改性剂)直接纯化，以提供作为浅黄色固体的期望的产物。(收率：3.65g，89％)。
步骤4：(2-硫代吗啉代-3-吡啶基)甲胺的合成
Figure BDA0002967001530000611
将2-硫代吗啉代吡啶-3-甲腈(1.0g，4.87mmol)添加至具有磁力搅拌子的圆底烧瓶，并且溶解在甲醇(15mL)中。添加过量的雷尼镍，并且将混合物在氢气气氛(气球)下搅拌持续3小时。将所得到的溶液通过硅藻土过滤，并且将澄清的滤液浓缩，以提供含有期望的产物的黄色油。其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤5：6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-甲基亚氨基-1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000612
将中间体B(80mg，0.26mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液用HATU(74.1mg，0.32mmol)和三甲胺(0.073mL，0.53mmol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌持续约2小时，并且然后添加(2-硫代吗啉代-3-吡啶基)甲胺(83.1mg，0.33mmol)。继续搅拌持续另外的30分钟，并且将粗制混合物浓缩并通过制备型HPLC(10％-100％ACN/水梯度，0.1％TFA改性剂)纯化，以提供作为泡沫的期望的产物。MS,ES+m/z 497(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.45-9.57(m,2H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.15-8.26(m,2H),7.71(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.24-3.34(m,4H),2.74-2.83(m,4H),1.24-1.35(m,1H),0.55-0.66(m,2H),0.30-0.43(m,2H)。
以下化合物已经根据方法B合成
Figure BDA0002967001530000621
Figure BDA0002967001530000622
Figure BDA0002967001530000631
Figure BDA0002967001530000641
Figure BDA0002967001530000651
Figure BDA0002967001530000661
Figure BDA0002967001530000671
Figure BDA0002967001530000681
Figure BDA0002967001530000691
Figure BDA0002967001530000701
Figure BDA0002967001530000711
Figure BDA0002967001530000721
Figure BDA0002967001530000731
Figure BDA0002967001530000741
实施例43：6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基) 哒嗪-4-甲酰胺
方法C
Figure BDA0002967001530000742
步骤1：(E)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000743
将2-甲氧基吡啶-3-甲醛(2.35g，17.1mmol)添加至圆底烧瓶，并且溶解在DCM(25mL)中。添加2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3.1g，25.7mmol)，然后添加四异丙醇钛(10.1mL，34.3mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续～18小时，并且在剧烈搅拌的情况下倒入盐水(约250mL)中。将两相混合物通过硅藻土过滤，并且收集有机层，干燥并浓缩，以提供作为黄色油的产物(收率：3.1g，75％)。
步骤2：N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000744
将(E)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(531mg，2.2mmol)添加至圆底烧瓶，并且溶解在THF(10mL)中。将混合物冷却至-78℃，并且逐滴添加甲基氯化镁(在THF中3M，1.1mL，3.3mmol)。在-78℃搅拌持续10分钟之后，允许混合物加温至室温，并且通过小心添加水(约2mL)来将反应猝灭。将混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩，以给出含有期望的产物的无色油。其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤3：1-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙胺的合成
Figure BDA0002967001530000751
将N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(566mg，2.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液用在二氧六环中的4M HCl(1.66mL，6.63mmol)处理，并且允许在室温搅拌持续1.5小时。添加甲醇(5mL)以溶解固体，并且在减压下蒸发挥发物，以给出黄色固体。将其再溶解在饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，并且用二氯甲烷萃取。收集有机层，干燥，并且在减压下浓缩，提供浅黄色油，其在不进一步表征的情况下使用。
步骤4：6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-甲酰胺(实施例43)的合成
Figure BDA0002967001530000752
向中间体B(50mg，0.16mmol)在DCM(2.5mL)中的悬浮液添加三甲胺(0.046mL，0.73mmol)和HBTU(68.5mg，0.18mmol)，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续2小时。将1-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙胺(30mg，0.2mmol)作为在DCM(1mL)中的溶液添加，并且继续搅拌持续另外的1小时。将混合物通过碱性氧化铝的塞过滤，浓缩并且通过制备型HPLC(10％-100％ACN/水梯度，0.1％TFA改性剂)纯化，以提供作为固体的期望的产物(43mg，60％)。ES+m/z 439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.45(d,J＝2.02Hz，1H)，8.57(d，J＝2.02Hz，1H)，8.33(d，J＝2.27Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，8.09(dd，J＝5.05，1.77Hz，1H)，7.36(d，J＝8.59Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.33，4.80Hz，1H)，4.05(d，J＝6.82HZ，2H)，3.94(s，3H)，1.48(d，J＝7.07Hz，3H)，0.63(dd，J＝8.08，1.77Hz，2H)，0.41(dd，J＝4.67，1.64Hz，2H)。
实施例44：6-[3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒 嗪-4-甲酰胺
方法D
Figure BDA0002967001530000761
步骤1：2-氯-1-(环丁基甲氧基)-4-硝基苯的合成
Figure BDA0002967001530000762
向2-氯-4-硝基苯酚(2.0g，11.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液添加碳酸铯(5.63g，17.3mmol)和溴甲基环丁烷(1.94mL，17.3mmol)。将该混合物加热至100℃持续～18小时，并且然后倒入约100mL水中。通过添加6N HCl溶液将pH调节至～2，并且用乙醚萃取含水乳液。收集有机层，干燥并浓缩，以给出深色油，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤2：3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯胺的合成
Figure BDA0002967001530000763
将圆底烧瓶装载有2-氯-1-(环丁基甲氧基)-4-硝基苯(2.79g，11.5mmol)，并且溶解在25mL甲醇中。添加6N HCl溶液(5mL)，然后添加过量的金属锡。将混合物加热至回流持续约30分钟，并且然后过滤以去除未反应的锡。通过添加浓的氢氧化铵溶液使滤液呈强碱性，并且通过硅藻土过滤。然后将澄清的滤液用二氯甲烷萃取，并且收集有机层，干燥并浓缩，以给出含有期望的产物的油。该油在不进一步纯化的情况下使用。
步骤3：2-(3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环的合成
Figure BDA0002967001530000771
向圆底烧瓶添加3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯胺(2.44g，11.5mmol)和乙腈(25mL)。向该溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(3.22g，12.7mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.1mL，17.3mmol)。将混合物加热至75℃，直到气体析出停止(约35分钟)，并且然后浓缩。将所得到的残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的0％-10％乙酸乙酯梯度)纯化，以提供作为浅黄色油的期望的产物(收率：2.3g，62％)。
步骤4：6-(3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基)-N-((2-吗啉代吡啶-3-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000772
将微波小瓶装载有中间体A(100mg，0.3mmol)、2-(3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(145mg，0.5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(24mg，0.03mmol)和碳酸铯(195mg，0.6mmol)。将小瓶密封，抽空并用氮气回填三次，并且然后经由注射器引入THF(2.5mL)和水(0.25mL)，并且将混合物在微波辐照下加热至160℃持续10分钟。将粗制混合物用乙酸乙酯稀释，并且通过硅藻土过滤，并且然后通过碱性氧化铝的塞过滤。将滤液浓缩并且通过制备型HPLC(10％-100％ACN/水梯度，0.1％TFA改性剂)纯化，以提供作为泡沫的期望的产物(73mg，49％)。ES+m/z494.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.54(t,J＝5.8Hz,1H),9.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(d,J＝2Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.17-8.27(m,2H),7.72(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),4.16(d,J＝6.3Hz,2H),3.71-3.81(m,4H),3.01-3.12(m,4H),2.73-2.84(m,1H),2.05-2.15(m,2H),1.86-1.97(m,4H)。
以下化合物已经根据方法D合成：
Figure BDA0002967001530000781
Figure BDA0002967001530000782
Figure BDA0002967001530000791
实施例48：6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4- 甲酰胺
方法E
Figure BDA0002967001530000801
步骤1：6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002967001530000802
将含有磁力搅拌子的微波小瓶装载有6-氯哒嗪-4-甲酸甲酯(1.50g，8.70mmol)、[4-(环丙基甲氧基)苯基]硼酸(1.84g，9.56mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(709mg，0.869mmol)和碳酸铯(5.66g，17.4mmol)，并且将小瓶密封，抽空并用氮气回填三次。经由注射器引入THF(6mL)和水(0.6mL)，并且将混合物加热至145℃持续35分钟。将粗制混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(在庚烷中的0％-100％EtOAc梯度)纯化，以提供作为固体的期望的产物(1.6g，65％)。
步骤2：6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0002967001530000803
将6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酸甲酯(1.6g，5.63mmol)添加至配备有搅拌子的圆底烧瓶，并且溶解在甲醇(10mL)中。添加水(1mL)，然后添加过量的固体氢氧化钠，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续～2小时。将混合物用水(50mL)稀释，并且通过添加6N HCl溶液将pH调节至约3。将所得到的沉淀物通过过滤收集，用水冲洗并且在减压下干燥，以给出作为白色粉末的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下使用。(1.43g,94％)
步骤3：6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000811
将6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酸(100mg，0.37mmol)装入螺旋盖小瓶并且悬浮在二氯甲烷(2.5mL)中。添加草酰氯(0.04mL，0.41mmol)，然后添加一滴DMF。在室温搅拌持续1小时之后，在减压下蒸发挥发物，并且将残余物再溶解在DCM(2.5mL)中，并且将混合物在冰浴中冷却。将(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(56mg，0.41mmol)和三甲胺(0.1mL，0.74mmol)作为在DCM中的溶液逐滴添加，并且允许混合物达到室温。将粗制混合物通过碱性氧化铝的塞过滤，并浓缩以给出油。将其通过制备型HPLC(10％-100％ACN/水梯度，0.1％TFA改性剂)纯化，以给出作为玻璃的标题产物(56mg，38％)。MS,ES+m/z 391(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.54(m,2H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.23(m,2H),8.10(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.99(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),4.48(d,J＝5.3Hz,2H),3.87-3.97(m,5H),1.21-1.32(m,1H),0.55-0.64(m,2H),0.32-0.40(m,2H)。
以下化合物已经根据方法E合成：
Figure BDA0002967001530000812
Figure BDA0002967001530000813
Figure BDA0002967001530000821
Figure BDA0002967001530000831
实施例53：6-(4-氰基苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺
方法F
Figure BDA0002967001530000832
步骤1：6-氯-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000833
将6-氯哒嗪-4-甲酸(250mg，1.58mmol)添加至圆底烧瓶，并且溶解在二氯甲烷(10mL)中。添加草酰氯(152μL，1.73mmol)，然后添加一滴DMF，并且允许混合物在室温搅拌持续1小时。将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中。将三乙胺(242μL，0.73mmol)和(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲胺作为在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴添加。将粗制混合物在减压下浓缩，并且通过制备型反相HPLC(高pH方法)纯化，以给出作为泡沫的标题化合物(403mg，1.3mmol)。MS，ES+m/z 352(M+H)+。
步骤2：6-(4-氰基苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000841
向配备有磁力搅拌子的微波小瓶添加6-氯-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(82mg，0.23mmol)、4-氰基苯基硼酸(51mg，0.35mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg，0.02mmol)和碳酸铯(152mg，0.47mmol)。添加THF(2.5mL)和水(0.25mL)，将小瓶密封，并且将混合物在微波辐照下加热至160℃持续10分钟。将粗制混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过制备型反相HPLC(高pH方法)纯化，以提供作为固体的期望的产物。(40mg，0.1mmol)。MS，ES+m/z 419(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.95-3.10(m，4H)3.67-3.82(m，4H)4.62(d，J＝5.81Hz，2H)7.70(dd，J＝9.09，3.03Hz，1H)8.07-8.15(m，2H)8.24(d，J＝2.78Hz，1H)8.36-8.47(m，2H)8.70(d，J＝2.02Hz，1H)9.54-9.68(m，2H)。
以下化合物已经根据方法F合成：
Figure BDA0002967001530000842
Figure BDA0002967001530000843
实施例55：6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺
方法G
Figure BDA0002967001530000851
步骤1：6-氯-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000852
将圆底烧瓶装载有6-氯哒嗪-4-甲酸(165mg，1.04mmol)，并且添加二氯甲烷(5mL)。添加草酰氯(91μL，1.04mmol)，然后添加一滴DMF，并且将混合物在室温搅拌持续1.5小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物溶解在5mL二氯甲烷中。将三乙胺(145μL，1.04mmol)和(2-吗啉代苯基)甲胺(200mg，1.04mmol)作为在3mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加。在搅拌持续另外的5分钟之后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的0％-5％甲醇的梯度洗脱)纯化，以提供作为无色固体的期望的产物(200mg，0.6mmol，58％收率)。MS,ES+m/z 333(M+H)+。
步骤2：6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000853
向配备有磁力搅拌子的微波小瓶添加6-氯-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.3mmol)、4-氯苯基硼酸(70mg，0.45mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg，0.03mmol)和碳酸铯(152mg，0.47mmol)。添加THF(2.5mL)和水(0.25mL)，将小瓶密封，并且将混合物在微波辐照下加热至160℃持续10分钟。将粗制混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过制备型反相HPLC(高pH方法)纯化，以提供作为固体的期望的产物。MS,ES+m/z 409(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.84-3.02(m,4H)3.69-3.88(m,4H)4.68(d,J＝5.81Hz,2H)7.06-7.23(m,2H)7.23-7.46(m,2H)7.65-7.84(m,2H)8.22-8.39(m,2H)8.61(d,J＝2.02Hz,1H)9.45-9.54(m,1H)9.57(d,J＝1.77Hz,1H)。
以下化合物已经根据方法G合成：
Figure BDA0002967001530000861
Figure BDA0002967001530000871
实施例59：N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒 嗪-4-甲酰胺
方法H
Figure BDA0002967001530000872
步骤1：4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲腈的合成
Figure BDA0002967001530000873
将配备有磁力搅拌子的20L闪烁小瓶装载有2-氯-4-甲基-吡啶-3-甲腈(1.0g，6.6mmol)和DMSO(5mL)。添加吗啉(1.1g，13.1mmol)，并且将所得到的混合物在50℃搅拌持续18小时。在冷却至室温之后，将粗制混合物通过制备型MPLC(高pH方法)直接纯化，以提供作为浅黄色油的期望的产物(1.3g，6.6mmol，100％收率)。MS，ES+m/z 204(M+H)+。
步骤2：(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲胺的合成
Figure BDA0002967001530000874
将圆底烧瓶装载有4-甲基-2-吗啉代-吡啶-3-甲腈(1.3g，6.6mmol)并且添加甲醇(25mL)。添加作为含水浆液的过量的雷尼镍，并且将所得到的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌持续约18小时。将固体通过经由硅藻土的过滤来去除，并且将澄清的滤液浓缩，以给出含有期望的产物的油。产物在不进一步纯化的情况下使用。MS,ES+m/z 208(M+H)+。
步骤3：6-氯-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000881
向圆底烧瓶添加6-氯哒嗪-4-甲酸(325mg，2.05mmol)和二氯甲烷(5mL)。添加草酰氯(270μL,3.08mmol)和DMF(1滴)，并且将混合物在室温搅拌持续1.5小时。将三乙胺(572μL，4.1mmol)和(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲胺(425mg，2.05mmol)作为在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴添加。将粗制混合物浓缩并通过硅胶色谱法(用在DCM中的0％-5％甲醇的梯度洗脱)纯化，以提供作为无色固体的期望的产物(539mg，1.55mmol，76％收率)。MS,ES+m/z348(M+H)+。
步骤4：N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0002967001530000882
向配备有磁力搅拌子的微波小瓶添加6-氯-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.29mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(89mg，0.43mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23mg，0.03mmol)和碳酸铯(187mg，0.58mmol)。添加THF(2.5mL)和水(0.25mL)，将小瓶密封，并且将混合物在微波辐照下加热至160℃持续10分钟。将粗制混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过制备型反相HPLC(高pH方法)纯化，以提供作为固体的期望的产物(41mg，0.09mmol，30％收率)。MS，ES+m/z 474(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)2.98-3.12(m，4H)3.69-3.81(m，4H)4.57(d，J＝5.34Hz，2H)6.92(d，J＝7.70Hz，1H)7.55-7.66(m，3H)8.35(d，J＝8.80Hz，2H)8.60(d，J＝1.89Hz，1H)9.50(t，J＝5.42Hz，1H)9.57(d，J＝1.73Hz，1H)。
以下实施例已经根据方法H合成：
Figure BDA0002967001530000891
Figure BDA0002967001530000892
实施例61：N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]哒嗪-4-甲酰胺
方法I
Figure BDA0002967001530000893
步骤1：2-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲腈的合成
Figure BDA0002967001530000901
向配备有磁力搅拌子的圆底烧瓶添加2-氟吡啶-3-甲腈(1.2g，9.9mmol)和DMSO(5mL)。添加三乙胺(1.4mL，9.9mmol)和3-甲基吗啉，并且将所得到的混合物在搅拌的情况下加热至50℃持续18小时。在冷却至室温之后，将粗制混合物通过制备型MPLC(高pH方法)直接纯化，以提供作为油的期望的产物(1.7g，8.4mmol，85％收率)，其在静置时固化。MS,ES+m/z 204(M+H)+。
步骤2：[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲胺的合成
Figure BDA0002967001530000902
将圆底烧瓶装载有2-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲腈(1.7g，8.4mmol)并且添加甲醇(25mL)。添加作为含水浆液的过量的雷尼镍，并且将所得到的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌持续约18小时。将固体通过经由硅藻土的过滤来去除，并且将澄清的滤液浓缩，以给出含有期望的产物的油。产物在不进一步纯化的情况下使用。MS,ES+m/z 208(M+H)+。
步骤3：6-氯-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000903
向配备有磁力搅拌子的圆底烧瓶添加6-氯哒嗪-4-甲酸(250mg，1.58mmol)和二氯甲烷(10mL)。添加草酰氯(152μL,1.73mmol)和DMF(1滴)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时，并且然后浓缩至干燥。将残余物溶解在DCM(5mL)中，并且然后将三甲胺(242μL，1.73mmol)和[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲胺(360mg，1.73mmol)作为在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加。将粗制混合物在减压下浓缩并且通过制备型MPLC(高pH方法)纯化，以给出作为泡沫的期望的产物(241mg，0.7mmol，44％收率)。MS,ES+m/z 348(M+H)+。
步骤4：N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002967001530000911
向配备有磁力搅拌子的微波小瓶添加6-氯-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.29mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(89mg，0.43mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23mg，0.03mmol)和碳酸铯(187mg，0.58mmol)。添加THF(2.5mL)和水(0.25mL)，将小瓶密封，并且将混合物在微波辐照下加热至160℃持续10分钟。将粗制混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过制备型反相HPLC(高pH方法)纯化，以提供作为固体的期望的产物(61mg，0.13mmol，45％收率)。MS,ES+m/z348(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝6.13Hz,3H)2.76-2.86(m,1H)3.11(d,J＝12.26Hz,1H)3.34-3.41(m,1H)3.45-3.54(m,1H)3.68-3.87(m,3H)4.65(d,J＝5.50Hz,2H)7.15(dd,J＝7.55,4.72Hz,1H)7.62(d,J＝8.17Hz,2H)7.77(d,J＝7.55Hz,1H)8.27-8.41(m,3H)8.61(d,J＝1.89Hz,1H)9.48-9.61(m,2H)。
以下化合物已经根据方法I合成：
Figure BDA0002967001530000912
Figure BDA0002967001530000921
测定方法
上文例示的吡啶甲酰胺衍生物抑制Nav1.8通道的能力使用下文描述的方法中的一种或更多种来确定。
稳定地表达Nav1.8β1/β2的HEK细胞系
构建稳定地表达具有β1/β2亚基的人类Nav1.8(hNav1.8)离子通道的HEK293细胞系。该细胞系适合于在基于荧光和电生理学的测定中的IC50确定。它也适合于在电生理学测定中进行作用机制药理学研究。HEK293Nav1.8细胞在DMEM/高葡萄糖培养基，10％胎牛血清、丙酮酸钠(2mM)、Hepes(10mM)以及选择剂G418(400mg/L)和嘌呤霉素(0.5mg/L)中以37℃、10％CO2作为贴壁单层生长。
Nav1.8荧光抑制测定
使用DMSO作为媒介物将化合物制成10-mM储备溶液或作为10-mM储备溶液供应。使用Matrix多通道移液器产生浓度响应曲线。通过在96孔v形底板中在DMSO中稀释10mM化合物储备液以产生500μM(100×)溶液来制备化合物源板。然后将化合物在100％DMSO中连续稀释，以产生5点、4倍稀释方案剂量响应曲线。然后将2μL的100×剂量响应曲线添加至预孵育板和刺激测定板。然后将100μL的预孵育缓冲液和200μL的刺激缓冲液添加至板，导致最终的测定测试浓度范围为5μM至0.02μM，其中最终的DMSO浓度为1％。
在测定当天，使用2K EBSS缓冲液(135mM NaCl、2mM KCl、5mM葡萄糖、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，pH 7.4)洗涤板以去除细胞培养基。将Na敏感性荧光染料AsanteNatrium Green-2(ANG-2)孵育持续60min以允许平衡，并且然后用2K EBSS洗涤。然后将板转移至荧光板读取器(FLIPRTM,Molecular Devices)，使用490nm的激发波长和565nm的发射波长进行荧光测量。将化合物在哇巴因(30μM)的存在下以最终测试浓度预孵育持续5min，以抑制Na+通过Na+/K+交换器流出。在预孵育阶段之后，用10μM的拟除虫菊酯溴氰菊酯刺激hNav1.8通道，以防止通道失活。该测定运行持续15分钟，其中媒介物和30μM丁卡因分别用作阴性对照和阳性对照。计算相对于阴性对照孔和阳性对照孔的荧光峰值变化，并且用逻辑斯蒂方程拟合以确定IC50。
PatchXpress Nav1.8抑制测定
将HEK-Nav1.8β1/β2细胞在使用PatchXpress自动化膜片钳平台(MolecularDevices)的全细胞膜片钳中记录。通过胰蛋白酶处理贴壁单层，然后温和摇动持续最少30min来获得细胞悬浮液。化合物由10mM DMSO储备液制备。
Figure BDA0002967001530000941
使用方案1评价Nav1.8通道变体，其中细胞最初被电压钳在-100mV的保持电位((holding potential)，以将Nav1.8保持在关闭的静止状态。在电流振幅变得稳定之后，使用一系列达到渐增地去极化的电压(-100mV至0mV)的5秒调节步进针对每个细胞确定稳态失活的中点电压。然后将保持电位重置为产生～50％失活的电压(V半-经由PatchXpress脚本自动设置)，以便可以评估关闭的且失活的通道抑制。方案1以0.1Hz的频率运行，直到电流振幅稳定(通过PatchXpress脚本自动确定)。测试试剂对Nav电流振幅的影响使用定制的PatchXpress稳定性脚本进行监测，该脚本确定化合物添加和清除的时间。
使用DataXpress 2.0(Molecular Devices)处理和分析数据。使用MicrosoftExcel计算抑制百分比，使得根据下式将化合物阻断(compound block)相对于对照电流和清除电流的平均值进行归一化：％抑制＝(((对照+清除)/2)-药物)/((对照+清除)/2)*100(参见上文的示意图)。归一化的浓度-响应关系使用XLfit软件(IDBS)4参数逻辑斯谛模型(Parameter Logistic Model)或S形剂量-响应模型来拟合。
hNav1.8自动化膜片钳-IonFluxHT测定
IonFlux HT自动化全细胞膜片钳仪器(Fluxion Biosciences,Inc.,Almeda,CAUSA)用于记录向内钠电流。
将细胞HEK-293细胞用人类NaV1.8 cDNA(X型电压门控钠通道α亚基，登录号NM_006514)和人类β亚基1(登录号NM_001037)稳定地转染。将细胞用胰蛋白酶收获，并且在记录之前在室温保持在无血清培养基中。在应用于仪器之前，将细胞洗涤并再悬浮在细胞外溶液中。
测试浓度：储备溶液在DMSO中以最终测定浓度的300×制备，并且在-80℃储存直到测定日。在测定当天，将储备溶液的等份试样解冻并稀释到外部溶液中，以制成最终的测试浓度。对于每种浓度的测定化合物和对照，保持0.33％DMSO的最终浓度。
记录条件：细胞内溶液(mM)：100CsF、45CsCl、5NaCl、10HEPES、5EGTA(pH 7.3，用1MCsOH滴定)。
细胞外溶液(mM)：150NaCl、4BaCl、1MgCl2、1.8CaCl2、10HEPES、5葡萄糖(pH 7.4，用10M NaOH滴定)。
当钠通道保持在去极化膜电位时，通道开放并失活，并且保持失活，直到膜电位步进回至超极化膜电位，此时失活的通道恢复到关闭状态。与脉冲1相比，在脉冲2示出更多抑制的化合物是状态依赖性抑制剂。实例是丁卡因，其是一种在失活状态中比在紧张或开放状态中更有效得多的抑制剂。
将细胞在-120mV保持持续50ms，然后步进至-10mV持续2s，以使钠通道完全失活(脉冲1)，并且步进回至-120mV持续10ms(以从失活中完全恢复，然而，具有结合至其的抑制剂的通道可能无法从失活中恢复)，然后步进至-10mV持续50ms(脉冲2)。扫描间隔为20s(0.05Hz)。每种浓度的化合物被应用持续两分钟。该测定在室温进行。
参考化合物：丁卡因用作阳性对照，并且与测试化合物同时测试。
数据分析：仅分析在控制阶段超过3nA的电流振幅。钠电流的振幅通过测量步进至-10mV时的峰值向内电流(即电流峰值)和步进结束时的剩余电流之间的差值来计算。钠电流在媒介物对照条件下评估，并且然后在每两(2)分钟化合物应用结束时评估。将单独的细胞捕集结果相对于媒介物对照振幅和针对每种化合物浓度计算的平均值±SEM归一化。然后绘制这些值，并计算估计的IC50曲线拟合。
上文例示的吡啶甲酰胺化合物的估计的IC50值在表1中列出。
Figure BDA0002967001530000961
参考文献
在说明书中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献表示本文公开的主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体地且单独地指示通过引用并入。将理解，尽管许多专利申请、专利和其他参考文献在本文中被提及，但这样的参考文献并不构成对任何这些文件形成本领域公知常识的一部分的承认。
Pain Medicine：An Essential Review，Young，RJ，Nguyen，M，Nelson，E，Urman，Eds.Springer，Cham，Switzerland.2017，ISBN 978-3-319-43131-4.
Yekkirala，A.S.；Roberson，D.P.；Bean，B.p.；Woolf，C.J.，Breaking barriersto novel analgesic drug development.Nat Rev Drug Discov 2017，16(8)，544-563.
Skolnick，P.，The Opioid Epidemic：Crisis and Solutions.Annual Review ofPharmacology and Toxicology，Vol 58 2018，58，143-159.
Catterall，W.A.，Voltage-gated sodium channels at 60：structure，functionand pathophysiology.J Physiol-London 2012，590(11)，2577-2589.
Ruiz，M.D.；Kraus，R.L.，Voltage-Gated Sodium Channels：Structure，Function，Pharmacology，and Clinical lndications.J Med Chem 2015，58(18)，7093-7118.
Yu，F.H.；Catterall，W.A.，Overview of the voltage-gated sodium channelfamily.Genome Biol 2003，4(3).
Eijkelkamp，N.；Linley，J.E.；Baker，M.D.；Minett，M.S.；Cregg，R.；Werdehausen，R.；Rugiero，F.；Wood，J.N.，Neurological perspectives on voltage-gated sodium channels.Brain 2012，135，2585-2612.
Bagal，S.K.；Chapman，M.L.；Marron，B.E.；Prime，R.；Storer，R.I.；Swain，N.A.，Recent progress in sodium channel modulators for pain.Bioorganic&medicinalchemistry letters 2014，24(16)，3690-3699.
Jukic，M.；Kikelj，D.；Anderluh，M.，Isoform Selective Voltage-Gated SodiumChannel Modulators and the Therapy of Pain.Curr Med Chem 2014，21(2)，164-186.
Deuis，J.R.；Mueller，A.；Israel，M.R.；Vetter，I.，The pharmacology ofvoltage-gated sodium channel activators.Neuropharmacology 2017，127，87-108.
Vetter，I.；Deuis，J.R.；Mueller，A.；Israel，M.R.；Starobova，H.；Zhang，A.；Rash，L.D.；Mobli，M.，Na(V)1.7as a pain target-From gene topharmacology.Pharmacology&Therapeutics 2017，172，73-100.
Bennett，D.L.H.；Woods，C.G.，Painful and painless channelopathies.LancetNeurol 2014，13(6)，587-599.
McCormack，K.；Santos，S.；Chapman，M.L.；Krafte，D.S.；Marron，B.E.；West，C.W.；Krambis，M.J.；Antonio，B.M.；Zellmer，S.G.；Printzenhoff，D.；Padilla，K.M.；Lin，Z.X.；Wagoner，P.K.；Swain，N.A.；Stupple，P.A；de Groot，M.；Butt，R.P.；Castle，N.A.，Voltage sensor interaction site for selective small molecule inhibitors ofvoltage-gated sodium channels.P Natl Acad Sci USA 2013，110(29)，E2724-E2732.
Donnell，A.；Collins，S.；Ali，Z.；Iavarone，L.；Surujbally，R.；Kirby，S.；Butt，R.P.，Efficacy of the Navl.7 Blocker Pf-05089771 in A Randomised，Placebo-Controlled，Double-Blind Clinical Study in Subjects with Painful DiabeticPeripheral Neuropathy.Pain 2018.
Zakrzewska，J.M.；Palmer，J.；Morisset，V.；Giblin，G.M.P.；Obermann，M.；Ettlin，D.A.；Cruccu，G.；Bendtsen，L.；Estacion，M.；Derjean，D.；Waxman，S.G.；Layton，G.；Gunn，K.；Tate，S.，Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channelblocker in patients with trigeminal neuralgia：a double-blind，placebo-controlled，randomised withdrawal phase 2a trial.The Lancet Neurology 2017，16(4)，291-300.
Han，C.Y.；Huang，J.Y.，Waxman，S.G.，Sodium channel Na(v)1.8 Emerginglinks to human disease.Neurology 2016，86(5)，473-483.
Akopian，A.N.；Sivilotti，L.；Wood，J.N.，A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons.Nature 1996，379(6562)，257.
Shields，S.D.；Ahn，H.-S.；Yang，Y.；Han，C.；Seal，R.P.；Wood，J.N.；Waxman，S.G.；Dib-Hajj，S.D.，Nav1.8 expression is not restricted to nociceptors inmouse peripheral nervous system.
Figure BDA0002967001530000981
2012，153(10)，2017-2030.
Akopian，A.N.；Souslova，V.；England，S.；Okuse，K.；Ogata，N.；Ure，J.，Smith，A.；Kerr，B.J.；McMahon，S.B.；Boyce，S.；Hill，R.；Stanfa，L.C.；Dickenson，A.H.；Wood，J.N.，The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized functionin pain pathways.Nat Neurosci 1999，2，541.
Dong，X.-W.；Goregoaker，S.；Engler，H.；Zhou，X.；Mark，L.；Crona，J.；Terry，R.；Hunter，J.；Priestley，T.，Small interfering RNA-mediated selective knockdown ofNaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia inneuropathic rats.Neuroscience 2007，146(2)，812-821.
Faber，C.G.；Lauria，G.；Merkies，I.S.J.；Cheng，X.；Han，C.；Ahn，H.-S.；Persson，A.-K.；Hoeiimakers，J.G.J.；Gerrits，M.M.；Pierro，T.；Lombardi，R.；Kapetis，D.；Dib-Hajj，S.D.；Waxman，S.G.，Gain-of-function Nav 1.8mutations in painfulneuropathy.Proceedings of the National Academy of Sciences 2012，109(47)，19444-19449.
Lu，V.B.；Ikeda，S.R.；Puhl，H.L.，A 3.7 kb Fragment of the Mouse Scn10aGene Promoter Directs Neural Crest But Not Placodal Lineage EGFP Expressionin a Transgenic Animal.J Neurosci 2015，35(20)，8021-8034.
Black，J.A.；Dib-Hajj，S.；Baker，D.；Newcombe，J.；Cuzner，M.L.；Waxman，S.G.，Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in thebrains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis.P Natl Acad Sci USA 2000，97(21)，11598-11602.
Damarjian，T.G.；Craner，M.J.；Black，J.A.；Waxman，S.G.，Upregulation andcolocalization of p75 and Na(v)1.8 in Purkinje neurons in experimentalautoimmune encephalomyelitis.Neurosci Lett 2004，369(3)，186-190.
Shields，S.D.；Cheng，X.Y.；Gasset，A.；Saab，C.Y.；Tyrrell，L.；Eastman，E.M.；Iwata，M.；Zwinger，P.J.；Black，J.A.；Dib-Hajj，S.D.；Waxman，S.G.，A channelopathycontributes to cerebellar dysfunction in a model of multiple sclerosis.AnnNeurol 2012，71(2)，186-194.
Shields，S.D.；Butt，R.P.；Dib-Hajj，S.D.；Waxman，S.G.，Oral Administrationor PF-01247324，a Subtype-Selective Nav1.8 Blocker，Reverses CerebellarDeficits in a Mouse Model of Multiple Sclerosis.Plos One 2015，10(3).
Sweatt，J.D.，Pitt-Hopkins Syndrome：intellectual disability due to lossof TCF4-regulated gene transcription.Exp Mol Med 2013，45.
Rannals，M.D.；Hamersky，G.R.；Page，S.C.；Campbell，M.N.；Briley，A.；Gallo，R.A.；Phan，B.N.；Hyde，T.M.；Kleinman，J.E.；Shin，J.H.；Jaffe，A.E.；Weinberger，D.R.；Maher，B.J.，Psychiatric Risk Gene Transcription Factor 4 Regulates IntrinsicExcitability of Prefrontal Neurons via Repression of SCN10a and KCNQ1.Neuron2016，90(1)，43-55.
Bucknill，A.T.；Coward，K.；Plumpton，C.；Tate，S.；Bountra，C.；Birch，R.；Sandison，A.；Hughes，S.P.；Anand，P.，Nerve fibers in lumbar spine structures andinjured spinal roots express the sensory neuron-specific sodium channels SNS/PN3 and NaN/SNS2.Spine 2002，27(2)，135-140.
Renton，T.；Yiangou，Y.；Plumpton，C.；Tate，S.；Bountra，C.；Anand.P.，Sodiumchannel Nav 1.8 immunoreactivity in painful human dental pulp.BMC oral health2005，5(1)，5.
Shembalkar，P.K.；Till，S.；Boettger，M.K.；Terenghi，G.；Tate，S.；Bountra，C.；Anand，P.，Increased sodium channel SNS/PN3 immunoreactivity in a causalgicfinger.Eur J Pain 2001，5(3)，319-323.
Beyak，M.；Vanner，S.，Inflammation-induced hyperexcitability ofnociceptive gastrointestinal DRG neurones：the role of voltage-gated ionchannels.Neurogastroenterology&Motility 2005，17(2)，175-186.
Cestele，S.；Catterall，W.A.，Molecular mechanisms of neurotoxin actionon voltage-gated sodium channels.Biochimie 2000，82(9-10)，883-892.
Bagal，S.K.；Bungay，P.J.；Denton，S.M.；Gibson，K.R.；Glossop，M.S.；Hay，T.L.；Kemp，M.I.；Lane，C.A.L.；Lewis，M.L.；Maw，G.N.；Million，W.A.；Payne，C.E.；Poinsard，C.；Rawson，D.J.；Stammen，B.L.；Stevens，E.B.；Thompson，L.R.，Discovery andOptimization of Selective Na(v)1.8 Modulator Series That Demonstrate Efficacyin Preclinical Models of Pain.Acs Med Chem Lett 2015，6(6)，650-654.
Kort，M.E.；Drizin，I.；Gregg，R.J.；Scanio，M.J.C.；Shi，L.；Gross，M.F.；Atkinson，R.N.；Johnson，M.S；Pacofsky，G.J；Thomas，J.B.；Carroll，W.A.；Krambis，M.J.；Liu，D.；Shieh，C.C.；Zhang，X.F.；Hemandez，G.；Mikusa，J.P.；Zhong，C.M.；Joshi，S.；Honore，P.；Roeloffs，R.；Marsh，K.C.；Murray，B.P.；Liu，J.R.；Werness，S.；Faltynek，C.R.；Krafte，D.S.；Jarvis，M.F.；Chapman，M.L.；Marron，B.E.，Discovery andbiological evaluation of 5-ary1-2-furfuramides，potent and selective blockersof the Na(v)1.8 sodium channel with efficacy in models of neuropathic andinflammatory pain.J Med Chem 2008，51(3)，407-416.
Zhang，X.F.；Shieh，C.C.；Chapman，M.L.；Matulenko，M.A.；Hakeem，A.H.；Atkinson，R.N.；Kort，M.E.；Marron，B.E.；Joshi，S.；Honore，P.；Faltynek，C.R.；Krafte，D.S.；Jarvis，M.F.，A-887826 is a structurally novel，potent and voltage-dependent Na(v)1.8 sodium channel blocker that attenuates neuropathic tactileallodynia in rats.Neuropharmacology 2010，59(3)，201-207.
Jarvis，M.F.；Honore，P.；Shieh，C.C.；Chapman，M.；Joshi，S.；Zhang，X.F.；Kort，M.；Carroll，W.；Marron，B.；Atkinson，R.；Thomas，J.；Liu，D.；Krambis，M.；Liu，Y.；McGaraughty，S.；Chu，K.；Roeloffs，R.；Zhong，C.M.；Mikusa，J.P.；Hernandez，G.；Gauvin，D.；Wade，C.；Zhu，C.；Pai，M.；Scanio，M.；Shi，L.；Drizin，I.；Gregg，R.；Matulenko，M.；Hakeem，A.；Grosst，M.；Johnson，M.；Marsh，K.；Wagoner，P.K.；Sullivan，J.P；Faltynek，C.R.；Krafte，D.S.，A-803467，a potent and selective Na(v)1.8 sodium channelblocker，attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.P Natl AcadSci USA 2007，104(20)，8520-8525.
Payne，C.E.；Brown，A.R.；Theile，J.W.；Loucif，A.J.C.；Alexandrou，A.J.；Fuller，M.D；Mahoney，J.H.；Antonio，B.M.；Gerlach，A.C.；Printzenhoff，D.M.；Prime，R.L.；Stockbridge，G.；Kirkup，A.J.；Bannon，A.W.；England，S.；Chapman，M.L.；Bagal，S.；Roeloffs，R.；Anand，U.；Anand，P.；Bungay，P.J.；Kemp，M.；Butt，R.P.；Stevens，E.B.，Anovel selective and orally bioavailable Na(v)1.8 channel blocker，PF-01247324，attenuates nociception and sensory neuron excitability.Brit J Pharmacol 2015，172(10)，2654-2670.
U.S.Patent No.10,005,768 to Yao et al.，for Carboxamide Derivativesand Use Thereof，issued June 26，2018；
U.S.Patent No.10,005,724 to Andrez et al.，for Therapeutic Compoundsand Methods of Use Thereof，issued June 26，2018；
U.S.Patent No.10,000,475 to Tadesse et al.，for Triazine Carboxamidesas Sodium Channel Blockers，issued June 19，2018；
U.S.Patent No.9,969,693 to Bogdan et al.，for 6-heteroaryloxy-or 6-aryloxy-quinoline-2-Carboxamides and Method or Use，issued May 15，2018；
U.S.Patent No.9,828,397 to Anderson et al.，for Prodrugs of PyridoneAmides Useful as Modulators of Sodium Channels，issued November 28，2017；
U.S.Patent No.9,783,501 to Hadida-Ruah et al.，for SubstitutedQuinolines as Modulators of Sodium Channels，issued October 10，2017；
U.S.Patent No.8,536,195 to Termin et al.，for Bicylic Derivatives asModulators or Voltage Gated Ion Channels，issued September 17，2013；
U.S.Patent No.8,492,403 to Kawatkar et al.，for Bicylic Derivatives asModulators of Voltage Gated Ion Channels，issued July 23，2013；
U.S.Patent No.8,314,125 to Termin et al.，for Bicy clic Derivatives asModulators of Ion Channels，issued November 20，2012；
U.S.Patent No.8,309,543 to Gonzalez et al.，for Compositions Useful asInhibitors of Voltage-Gated Sodium Channels，issued November 13，2012；
U.S.Patent No.8,236,833 to Martinborough et al.，for BiphenylDerivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels，issued August 7，2012；
U.S.Patent No.8,236,829 to Neubert et al.，for Bicyclic Derivatives asModulators of Voltage Gated ION Vhannels，issued August 7，2012；
U.S.Patent No.7,989,481 to Neubert et al.，for Indane Derivatives asModulators of Sodium Channels，issued August 2，2011；
U.S.Patent No.7,705,031 to Wilson et al.，for Benzimidazoles Useful asModulators of Ion Channels，issued April 28，2010.
U.S.Patent Application Publication No.US 2019/0016671 A1，to Ahmad etal.，for Carboxamides as Modulators of Sodium Channels，published Jan.17，2019.。
虽然为了清楚理解的目的已经通过说明和实例的方式相当详细地描述了前述主题，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求书的范围内实践某些改变和修改。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002967001520000011
其中：
R1选自由芳基或杂芳基组成的组，其中所述芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；C3-C10环烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’和-S(O2)R’，其中每个R’独立地选自由氢、C1-C8烃基、C1-C8卤代烃基组成的组；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基；
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8卤代烃基、C1-C8卤代烃氧基、氰基、-S(O)R’和-S(O2)R’；
Figure FDA0002967001520000012
R5选自由芳基或杂芳基组成的组，其中所述芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代；
R6是氢或C1-C8烃基；或
其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000021
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是-CRx-或氮；
如果X1、X2、X3或X4中的任一个是-CRx-，则每个Rx独立地选自由卤素、C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基组成的组；
R6是氢或C1-C8烃基；并且
Y选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂螺[3.3]庚基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基和氮杂双环[2.2.1]庚基组成的组，它们中的每一个能够被一个或更多个C1-C8烃基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000022
其中：
R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002967001520000023
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；
每个R11独立地选自由以下组成的组：H；C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基；
R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002967001520000031
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；
p是选自0、1、2和3的整数；
每个R6独立地是氢或C1-C8烃基；
每个R14独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代；
以及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000041
其中：
q是选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数；
t是选自0、1、2和3的整数；
每个R15独立地选自氘、氢、C1-C4烃基和-CF3；
每个R16独立地选自氢和卤素；
R1选自：
Figure FDA0002967001520000042
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；并且
每个R11独立地选自由以下组成的组：H；C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000043
其中：
R1选自：
Figure FDA0002967001520000051
其中：
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
m是选自0、1、2、3和4的整数；并且
每个R11独立地选自由以下组成的组：C1-C8烃基；卤素；氰基；C1-C8烃氧基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；以及-O-CHR12-R13，其中R12是H或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000052
其中：
R1是：
Figure FDA0002967001520000053
其中：
R11a是卤素或C1-C8卤代烃基；并且
R11b是-O-CHR12-R13，其中R12是氢或C1-C8烃基，并且R13是C3-C8环烃基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000061
其中：
R1是：
Figure FDA0002967001520000062
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或氰基；并且
R16是卤素。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000063
其中：
R11选自由以下组成的组：卤素、氰基和-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000071
其中：
R1是：
Figure FDA0002967001520000072
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基；并且
R16是C1-C4烃基。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000073
其中：
R1是：
Figure FDA0002967001520000074
其中：
R11a是H；
R11b是卤素或-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry是C1-C8卤代烃基；并且
R15是C1-C4烃基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000081
其中：
R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002967001520000082
其中：
m是选自0、1、2、3和4的整数；
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；
p是选自0、1、2和3的整数；
R3是氢或卤素；
R6是氢或卤素；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-C8烃基；C1-C8烃氧基；C1-C8卤代烃基；氰基；-O-(CH2)p-Ry，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且Ry选自C3-C10环烃基和C1-C8卤代烃基；-S(O)R’；-S(O2)R’；-NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1-C8烃基和C1-C8卤代烃基；-NR9R10，其中R9和R10一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚-4-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1-C8烃基或卤素取代。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002967001520000091
其中：
z是选自0、1、2和3的整数；
R3是氢或卤素；
R6是氢或C1-C4烃基；
Y选自由以下组成的组：C1-C4烃基、C1-C8烃氧基和-S(＝O)2-R’，其中R’是C1-C4烃基；
R17是卤素。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-丁氧基-3-氯-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-2-甲基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-异丁氧基苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-甲基亚氨基-1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(6-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(二甲基氨基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(4-吗啉代嘧啶-5-基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(3-吗啉代吡嗪-2-基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丁基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(1-环丙基乙氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟-苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1693)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1694)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-(邻甲苯基甲基)哒嗪-4-甲酰胺(LI-1699)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1701)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1702)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1722)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-乙基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1723)；
6-[3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1724)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1646)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1685)；
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-2126)；
6-(4-氰基苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1668)；
6-(4-氯苯基)-N-[(5-氟-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1669)；
6-(4-氯苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1673)；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1675)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1682)；
6-(4-氰基苯基)-N-[(2-吗啉代苯基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1683)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1678)；
6-(4-氯苯基)-N-[(4-甲基-2-吗啉代-3-吡啶基)甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1681)；
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1679)；和
6-(4-氯苯基)-N-[[2-(3-甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]甲基]哒嗪-4-甲酰胺(LI-1680)。
14.一种用于调节Nav1.8钠离子通道的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用调节有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物。
15.一种用于抑制Nav1.8的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用抑制有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物。
16.一种用于治疗和/或减少与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的症状的方法，所述方法包括向需要相应治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物，以治疗和/或减少所述状况、疾病或紊乱的症状。
17.根据权利要求16所述的方法，其中与增加的Nav1.8活性或表达相关的所述状况、疾病或紊乱选自由以下组成的组：疼痛、呼吸道疾病、神经紊乱和精神疾病及其组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、外科手术疼痛、外科手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤及其组合。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或状况选自由以下组成的组：HIV-治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、两极型抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤颤、心室纤颤和Pitt Hopkins综合征(PTHS)。
20.根据权利要求15所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或更多种另外的治疗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一种或更多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：对乙酰氨基酚、一种或更多种NSAID、阿片类镇痛剂及其组合。
22.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物在制造用于治疗患有与增加的Nav1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的受试者的这样的紊乱的药物中的用途。
CN201980058833.4A 2018-07-09 2019-07-09 用于抑制Nav1.8的哒嗪化合物 Active CN112689629B (zh)

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
WO2022256676A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
CA3221960A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2022256679A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
EP4346818A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
WO2022256702A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2023138599A1 (zh) 2022-01-18 2023-07-27 成都康弘药业集团股份有限公司 芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途
CN116655497A (zh) * 2022-02-25 2023-08-29 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110725A1 (en) * 1993-06-08 2004-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
WO2010051238A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2014151393A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
CN107531668A (zh) * 2015-02-25 2018-01-02 基因泰克公司 治疗性哒嗪化合物及其用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004238361A (ja) 2003-02-07 2004-08-26 Tosoh Corp ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
CA2539227A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
RU2006118312A (ru) 2003-10-28 2007-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Бензимидазолы, полезные в качестве модуляторов ионных каналов
RU2007146769A (ru) 2005-05-16 2009-06-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Бициклические производные и их применение в качестве модуляторов ионых каналов
CN101238109B (zh) 2005-06-09 2011-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的茚满衍生物
CA2622076A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels
ES2383090T3 (es) 2005-10-12 2012-06-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Derivados de bifenilo como moduladores de los canales iónicos dependientes de voltaje
JP5460324B2 (ja) 2006-10-12 2014-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療剤としてのスピロ−オキシインドール化合物の使用
US8519137B2 (en) 2007-10-11 2013-08-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MX2010003865A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Aril amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8309734B2 (en) 2008-10-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyridines as GPBAR1 agonists
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
WO2011140425A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
MX2013003923A (es) * 2010-10-05 2013-07-12 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores del canal de sodio.
AR085893A1 (es) 2011-02-02 2013-11-06 Vertex Pharma Pirrolopirazina-amidas de piperidina espirociclica como moduladores de los canales ionicos
CA2827311A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012116440A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
EP2686325B1 (en) 2011-03-14 2016-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US9403839B2 (en) * 2012-01-16 2016-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
BR112015009216A2 (pt) * 2012-10-26 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
SG11201505952WA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Vertex Pharma Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
CA2918365C (en) 2013-07-19 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamides as modulators of sodium channels
KR102435145B1 (ko) 2013-12-13 2022-08-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드의 프로드럭
KR20160118345A (ko) 2014-02-06 2016-10-11 애브비 인코포레이티드 6-헤테로아릴옥시- 및 6-아릴옥시-퀴놀린-2-카복사미드 및 이의 용도
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
LT3580220T (lt) * 2017-02-13 2021-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminotriazolopiridinai, kaip kinazės inhibitoriai
BR112020000553A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated carboxamidas como moduladores de canal de sódio

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110725A1 (en) * 1993-06-08 2004-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
WO2010051238A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2014151393A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
CN107531668A (zh) * 2015-02-25 2018-01-02 基因泰克公司 治疗性哒嗪化合物及其用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTHONY J. ROECKER等: "Discovery of MK-3697: A selective orexin 2 receptor antagonist(2-SORA) for the treatment of insomnia" *
MARC J. C. SCANIO等: "Discovery and biological evaluation of potent, selective, orally bioavailable, pyrazine-based blockers of the Nav1.8 sodium channel with effificacy in a model of neuropathic pain" *
MICHAEL E. KORT等: "Subtype-selective Nav1.8 sodium channel blockers: Identifification of potent, orally active nicotinamide derivatives" *
REGISTRY *
XU-FENG ZHANG等: "A-887826 is a structurally novel, potent and voltage-dependent Nav1.8 sodium channel blocker that attenuates neuropathic tactile allodynia in rats" *

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