CN114502549A

CN114502549A - 针对疼痛具有多模态活性的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4(3h)-酮衍生物

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Publication number: CN114502549A
Application number: CN202080069870.8A
Authority: CN
Inventors: 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 亚力那·费南德斯-唐尼斯; 乔思-路易斯·迪亚兹-费南德斯; 摩尼卡·贾西亚-罗培兹; 萨吉欧·罗德利古兹-艾斯克里奇; 乌特·克里斯特曼
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2020-10-05
Publication date: 2022-05-13
Also published as: CA3153302A1; MX2022004121A; BR112022006692A2; KR20220079938A; WO2021069339A1; JP2022551156A; AU2020362224A1; TW202115032A; EP4041391A1; IL291978A; AR120157A1; CO2022005072A2; US20220380345A1

Abstract

本发明涉及对电压门控钙通道的α₂δ亚基和西格马‑1(σ1)受体两者具有双重药理学活性的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉‑4(3H)‑酮衍生物，涉及此类化合物的制备方法，涉及包含其的药物组合物，并且涉及其在疗法中的用途、特别是用于治疗疼痛的用途。

Description

针对疼痛具有多模态活性的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4 (3H)-酮衍生物

技术领域

本发明涉及对电压门控钙通道的α₂δ亚基和西格马-1(σ1)受体两者具有双重药理学活性的化合物。更具体地，本发明涉及具有这种药理学活性的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，涉及此类化合物的制备方法，涉及包含其的药物组合物，并且涉及其在疗法中的用途、特别是用于治疗疼痛的用途。

背景技术

对疼痛的充分控制是一项重大挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度改善，从而使许多患者无法得到缓解(Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Lancet[柳叶刀]；2011,377,2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率(特别是慢性疼痛的发病率)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与并存病(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg DS,McGee SJ,BMCPublic Health[BMC公共卫生],2011,11,770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于其安全率，还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。

电压门控钙通道(VGCC)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人,Pharmacol.Rev.[药理学评论]2015,67,821-70)。VGCC通过不同亚基即α₁(Ca_vα₁)、β(Ca_vβ)α₂δ(Ca_vα₂δ)和γ(Ca_vγ)的相互作用而组装。α₁亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca²⁺传导和产生Ca²⁺内流。α₂δ、β和γ亚基是辅助性的，但是对于通道的调控非常重要，因为它们增加质膜中α₁亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，VGCC可以细分为低电压激活的T型(Ca_v3.1、Ca_v3.2和Ca_v3.3)以及高电压激活的L型(Ca_v1.1至Ca_v1.4)、N型(Ca_v2.2)、P/Q型(Ca_v2.1)和R型(Ca_v2.3)，具体取决于形成通道的Ca_Vα亚基。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些VGCC来调控细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo,Neurotherapeutics[神经病治疗]2009,6,679-92；Zamponi等人,2015同上；Neumaier等人,Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]2015,129,1-36)。大量数据已清楚地表明VGCC涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型Ca_v1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。T型(Ca_v3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种N型(Ca_v2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,Br.J.Pharmacol.[英国药理学杂志]2012,167,970-89)。

Ca_v1和Ca_v2亚家族含有辅助性α₂δ亚基，该亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷肽类(gabapentinoid)药物的治疗靶标。迄今为止，有四个已知的α₂δ亚基，每个亚基由独特的基因编码并且都具有剪接变体。每个α₂δ蛋白由单个信使RNA编码，并在翻译后切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α₂δ亚基的四种基因。α₂δ-1最初从骨骼肌中克隆并显示出相当普遍的分布。随后从脑中克隆了α₂δ-2和α₂δ-3亚基。最近鉴定的亚基α₂δ-4主要是非神经元的。人α₂δ-4蛋白序列与人α₂δ-1、α₂δ-2和α₂δ-3亚基分别共有30％、32％和61％的同一性。所有α₂δ亚基的基因结构均是相似的。所有α₂δ亚基均显示出几种剪接变体(Davies等人,Trends Pharmacol.Sci.[药理科学趋势]2007,28,220-8；Dolphin AC,Nat Rev Neurosci.[自然评论：神经科学]2012,13,542-55,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学报]2013,1828,1541-9)。

Ca_vα₂δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,2012,同上)。生化数据已表明，在神经损伤后大量的Ca_vα₂δ-1(但不是Ca_vα₂δ-2)亚基在脊髓背角和DRG(背根神经节)中上调，这与神经性疼痛发展相关联。另外，对损伤诱导的DRG Ca_vα₂δ-1亚基经轴突运输到中枢突触前末梢进行阻断减少神经损伤动物的触觉异常性疼痛，表明DRG Ca_vα₂δ-1亚基升高会造成神经性异常性疼痛。

Ca_vα₂δ-1亚基(和Ca_vα₂δ-2，但不是Ca_vα₂δ-3和Ca_vα₂δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的Ca_vα₂δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，因此损伤诱导的Ca_vα₂δ-1亚基上调可以通过以下方式促进神经性疼痛的发生和维持：改变VGCC在DRG神经元亚群及其中枢末梢中的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性。针对Ca_vα₂δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可阻断神经损伤诱导的Ca_vα₂δ-1上调并预防异常性疼痛的发作且逆转已确立的异常性疼痛。

如上所述，VGCC的α₂δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，这些药物是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，但它们不与GABAA、GABAB或苯二氮

受体结合或改变动物脑制备物中的GABA调控。加巴喷丁和普瑞巴林与Ca_vα₂δ亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放的减少，从而导致神经性疼痛控制的功效和耐受性。加巴喷丁类似物还可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret和Luo,2009,同上；Vink和Alewood,2012,同上；Zamponi等人,2015,同上)。

西格马-1(σ1)受体发现于40年前并且最初被指定为阿片家族的新亚型。这种受体在内质网和质膜中均有表达，并且在调控细胞内钙浓度方面起重要作用。尽管据信与σ1受体激活相关的信号传导途径具有激活细胞内级联的放大功能，但其尚未被描述。在这个意义上，σ1受体调控和调节许多电压依赖性离子通道的活性，包括Ca2+-、K+-、Na+、Cl-、SK和NMDA通道以及IP3受体。

还已知的是，σ1受体与镇痛有关，因为σ1受体激动剂抵抗阿片受体介导的镇痛，同时σ1受体拮抗剂(如氟哌啶醇)增强该镇痛(Chien CC,Pasternak GW.Neurosci.Lett.[神经科学快报]1995,190,137-9)。

很多另外的临床前证据已经表明σ1受体在治疗疼痛中具有明显作用(ZamanilloD,Romero L,Merlos M,Vela JM.Eur.J.Pharmacol.,[欧洲药理学杂志]2013,716,78-93)。σ1受体敲除小鼠(其没有显示出显而易见的表型并且能察觉正常的感官刺激)的发展是这项努力中的关键里程碑。在生理条件下，发现σ1受体敲除小鼠对机械刺激和热刺激的响应不能与WT小鼠区别开来，但是当超敏反应发挥作用时，对于发展疼痛行为它们显示出具有比WT小鼠更高的耐受性。因此，在σ1受体敲除小鼠中，辣椒素不会诱发机械性超敏反应，福尔马林诱导的疼痛的两相均有减少，并且在部分坐骨神经结扎之后或在用紫杉醇处理之后(这些是神经性疼痛的模型)，冷和机械性超敏反应高度减弱。这些作用中的许多通过σ1受体拮抗剂的使用得到证实并且导致一种化合物S1RA在用于治疗不同疼痛情况的临床试验中有所进展。化合物S1RA表现出在神经损伤(即，神经性疼痛病症)之后神经性疼痛和快感缺失状况的实质性降低，并且如在操作性自我施用模型(神经受损的小鼠，而非假手术的小鼠)中所展示的，获得操作性反应从而得到它(据推测得到疼痛缓解)，这指示σ1受体拮抗作用缓解神经性疼痛并且还处理一些与疼痛状态相关的共病(即，快感缺失，抑郁症的核心症状)(Romero等人Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2012,166,2289-306)。

多重药理是药物以显著的亲和力结合多个而非单一靶标的现象。多重药理对疗法的影响可以是积极的(有效治疗)和/或负面的(副作用)。积极和/或负面影响可因与相同或不同的靶标子集结合而引起；与一些靶标的结合可能没有影响。多组分药物或多靶标药物可以通过抵抗生物补偿来克服与高剂量单一药物相关的毒性和其他副作用，从而允许降低每种化合物的剂量或获得特定背景的多靶标机制。由于多靶标机制要求它们的靶标可用于协调作用，因此可以预期，考虑到药物靶标的差异表达，与单一药剂的活性相比，协同作用将在较窄范围的细胞表型中发生。实际上，已经通过实验证明，协同性药物组合通常比单一药剂活性更对特定细胞环境具有特异性，这种选择性通过药物靶标在与治疗相关但无毒性作用的细胞类型中的差异表达来实现(Lehar等人,Nat.Biotechnol.[自然生物技术]2009,27,659-666)。

在慢性疼痛(一种多因素疾病)的情况下，多靶向药物可以产生多个靶标和驱动疼痛的信号传导途径的协同药物干预。因为它们实际上利用了生物复杂性，所以多靶向(或多组分药物)方法是治疗多因素疾病如疼痛的最有希望的途径之一(Gilron等人,LancetNeurol.[柳叶刀神经病学]2013,12,1084-95)。事实上，已经描述了几种化合物(包括镇痛药)的正协同相互作用(

等人,J.Pharmacol.Exp Ther.[药理学与实验疗法杂志]2011,337,312-20.J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验疗法杂志]勘误版:2012,342,232；Zhang等人,Cell Death Dis.[细胞死亡与疾病]2014,5:e1138；Gilron等人,2013,同上)。

鉴于药代动力学、代谢和生物利用率的显著差异，药物组合(多组分药物)的重新配制是具有挑战性的。此外，单独给药时通常安全的两种药物不能被认为相组合时也是安全的。除了不良药物-药物相互作用的可能性之外，如果网络药理学理论表明对表型的影响可能源于击中多个靶标，那么组合的表型扰动可能是有效的或有害的。双药物组合策略的主要挑战是法规要求每种单独的药物应被证明以单药和组合应用时是安全的(Hopkins等人,Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2008,4,682-90)。

多靶标疗法的替代性策略是设计具有选择性多重药理的单一化合物(多靶向药物)。已经表明许多得到批准的药物作用于多个靶标。在合理的药代动力学和生物分布方面，用单一化合物给药可能优于药物组合。实际上，由于组合疗法的组分之间不相容的药代动力学，药物暴露的低谷可能产生低剂量的机会窗口，在该窗口中，降低的选择压力可能导致耐药性。在药物注册方面，批准作用于多个靶标的单一化合物面临的监管障碍显著低于批准新药物的组合(Hopkins,2008,同上)。

如上所述，σ1受体以及α2δ1亚基调节细胞内钙浓度和电压依赖性钙通道的活性。存在强大的临床和临床前证据将两个靶标与慢性神经性疼痛的治疗联系起来。因此，本申请还涉及在同一分子中对电压门控钙通道的α₂δ-1亚基和σ1受体具有双重活性以治疗慢性疼痛的优点。

疼痛本质上是多模式的，因为在几乎所有疼痛状态中，都涉及若干介质、信号传导途径和分子机制。因此，单模态疗法可以与双重作用机制互补，以提供完全的疼痛缓解。当前，组合现有疗法是常用的临床实践，并且很多努力的方向是评价临床研究中可用药物的最佳组合(Mao J,Gold MS,Backonja M.J.Pain[疼痛杂志],2011,12,157-166)。

因此，仍然需要寻找在疼痛治疗中具有替代的或改善的药理学活性的化合物，这些化合物既有效又显示出所希望的选择性，并且具有良好的“可药性(drugability)”特性，即与施用、分散、新陈代谢和排泄相关的良好药物特性。

本发明的作者已经发现了一系列显示出对电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)具有主要药理学活性的化合物，或者显示出对电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)以及σ1受体两者具有双重药理学活性的化合物，从而产生一种创新、有效、互补和替代性解决方案来治疗疼痛。

鉴于当前可用的疗法和临床实践的现有结果，本发明通过组合成结合至两种不同的与疼痛治疗相关的靶标的单一化合物而提供了解决方案。这主要是通过提供根据本发明的化合物实现的，这些化合物与σ1受体和电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)两者结合。

发明内容

在本发明中，鉴定了由式(I)所涵盖的、在结构上不同的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物(这些衍生物对电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)和σ1受体两者具有药理学活性)的家族，从而通过提供此类化合物解决了鉴定替代性或改善性疼痛治疗的上述问题。

本发明的主要目的涉及具有结合电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)以及σ1受体的双重活性的化合物，用于在治疗疼痛中使用。

本发明在主要方面涉及具有通式(I)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的。

本发明的另外的目的涉及用于制备具有通式(I)的化合物的方法。

本发明的又一目的涉及用于制备具有通式(I)的化合物的中间体化合物的用途。

包含具有式(I)的化合物的药物组合物也是本发明的目的。

最后，本发明的目的是化合物作为药物并且特别是用于治疗疼痛和疼痛相关病症的用途。

具体实施方式

本发明涉及在结构上不同的高哌嗪基和高哌啶基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物的家族，这些衍生物对电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)和σ₁受体两者具有双重药理学活性。

本发明涉及具有结合电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)以及σ₁受体的双重活性的化合物，用于在治疗疼痛和相关障碍中使用。

本发明的目的是提供充当电压门控钙通道的α₂δ亚基(特别是α₂δ-1亚基)以及σ₁受体的双配体的化合物或化学上相关的一系列化合物，优选的实施例是该化合物具有对应以下标度、表示为K_i的结合：

K_i(σ₁)优选<1000nM、更优选<500nM、甚至更优选<100nM。

K_i(α₂δ-1)优选<10000nM、更优选<5000nM、甚至更优选<500nM、或甚至更优选<100nM。

优选地，当K_i(σ₁)>1000nM时，采用以下标度代表与σ1-受体的结合：

+ K_i(σ₁)>1000nM，或抑制范围在1％至50％。

优选地，当K_i(α₂δ-1)>5000nM时，采用以下标度代表与电压门控钙通道的α₂δ-1亚基的结合：

+ K_i(α₂δ-1)>5000nM或抑制范围在1％至50％。

申请人出人意料地发现，提供用于治疗疼痛和疼痛相关障碍的新的、有效的且替代性解决方案的问题可以通过使用以下方法来解决：将两种活性组合在单一药物中(即双配体，其是双功能的并且结合至σ1受体和电压门控钙通道的α₂δ亚基，特别是α₂δ-1亚基)的镇痛方法。

如上所述，σ1受体以及α2δ1亚基调节细胞内钙浓度和电压依赖性钙通道的活性。存在强大的临床和临床前证据将两个靶标与慢性神经性疼痛的治疗联系起来。因此，本发明还涉及在同一分子中对电压门控钙通道的α₂δ-1亚基和σ1受体具有双重活性以治疗疼痛(即与两种不同的与疼痛治疗相关的靶标结合)的优点。

具有与σ₁受体和电压门控钙通道的α₂δ亚基两者结合的双重化合物通过实现出色的镇痛而显示出高价值的治疗潜力。

使用设计的多重配体的另一个优点是药物-药物相互作用的风险较混合物或多组分药物更小，由此涉及更简单的药代动力学和更小的患者间变化性。此外，此方法可通过处理较复杂的病因而相对于单机制药物改善患者顺应性和拓宽治疗应用。

尽管如此，应当指出，“拮抗作用”和“激动作用”这两种功能还按它们的效果细分为子功能，像部分激动作用或反激动作用。因此，化合物的功能应当被认为在相对广泛的带宽内。

拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知的亚功能是中性拮抗剂或反向激动剂。

激动剂使受体的活性增加超过其基础水平。已知的亚功能是完全激动剂或部分激动剂。

在其更广泛的方面中，本发明针对具有通式(I)的化合物：

其中

R_y和R_y’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地，R_y和R_y’与它们所附接的碳原子形成经取代的或未经取代的环烷基；

R_y”选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R_y”’和R_y””独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地，R_y”’和R_y””与它们所附接的碳原子形成经取代的或未经取代的环烷基；

W是氮或-CR_w-，其中R_w是氢或卤素；

可替代地，R_w与R₅、R₅’、R₅”或R₅”’中的一个形成双键；

w1、w2、w3和w4独立地选自由氮和碳组成的组；

R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₈、-NR₈R₈’、-NR₈C(O)R₈’、-NR₈C(O)OR₈’、-C(O)NR₈R_8’、-C(O)OR₈、-OCHR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₂选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₂₁、-NO₂、-NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂R₂₁’、-S(O)₂NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)NR₂₁’R₂₁”、-SR₂₁、-S(O)R₂₁、-S(O)₂R₂₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₂₁、-C(O)NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂NR₂₁’R₂₁”和-C(CH₃)₂OR₂₁；

其中R₂₁、R₂₁’和R₂₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₃选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₃₁、-NO₃、-NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃R₃₁’、-S(O)₃NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)NR₃₁’R₃₁”、-SR₃₁、-S(O)R₃₁、-S(O)₃R₃₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₃₁、-C(O)NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃NR₃₁’R₃₁”和-C(CH₃)₃OR₃₁；

其中R₃₁、R₃₁’和R₃₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_3-6烯基和经取代的或未经取代的C_3-6炔基；

R₄选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基、经取代的或未经取代的烷基芳基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；

R₄和R_y可以分别与它们所附接的氮和碳原子一起形成五或六原子成员的经取代的或未经取代的杂环基；

R₄和R_y”’可以分别与它们所附接的氮和碳原子一起形成六原子成员的经取代的或未经取代的杂环基；

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’独立地选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

可替代地，R₅和R₅’和/或R₅”和R₅”’与它们所附接的碳原子一起形成羰基基团；

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₅和R₅’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₅和R₅’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₆和R₆’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₆和R₆’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₉和R₉’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₉和R₉’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₉和R₉’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；或

其中n是1、2或3；

R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-OR₉₁、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

根据本发明的这些化合物任选地呈立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在另一个实施例中，根据本发明的这些化合物任选地呈立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐的形式。

注意，“或其对应的盐”也确实意指“或其对应的药学上可接受的盐”。这确实适用于所有以下描述的实施例，因此“盐”的使用等同于“药学上可接受的盐”。

在具体实施例中，以下条件适用：

w1、w2、w3和w4都是碳，或其中w1、w2、w3和w4中的一个或两个是氮同时其他是碳；

在又一个实施例中，根据本发明的化合物是具有通式(I)的化合物

其中

W是氮或-CR_w-；其中R_w是氢或卤素；

w1、w2、w3和w4独立地选自由氮和碳组成的组；

其中w1、w2、w3和w4都是碳，或其中w1、w2、w3和w4中的一个或两个是氮同时其他是碳；

其中

在R₁中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₁₁R₁₁’；

R₁中定义的环烷基、芳基杂环基(也适用于烷基环烷基、烷基芳基和烷基杂环基中)，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：＝O、卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R₁₁’、-NR₁₁C(O)R₁₁’、-NR₁₁S(O)₂R₁₁’、-S(O)₂NR₁₁R₁₁’、-NR₁₁C(O)NR₁₁’R₁₁”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、-S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R₁₁’、-OCH₂CH₂OR₁₁、-NR₁₁S(O)₂NR₁₁’R₁₁”、-C(CH₃)₂OR₁₁、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₁₁、R₁₁’和R₁₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

其中

在R₈或R₈’中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₈₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₈₁R₈₁’；

R₈或R₈’中定义的环烷基杂环基或芳基(也适用于烷基环烷基、烷基杂环基和烷基芳基中)，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：＝O、卤素、-R₈₁、-OR₈₁、-NO₂、-NR₈₁R₈₁’、-NR₈₁C(O)R₈₁’、-NR₈₁S(O)₂R₈₁’、-S(O)₂NR₈₁R₈₁’、-NR₈₁C(O)NR₈₁’R₈₁”、-SR₈₁、-S(O)R₈₁、-S(O)₂R₈₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₈₁、-C(O)NR₈₁R₈₁’、-OCH₂CH₂OR₈₁、-NR₈₁S(O)₂NR₈₁’R₈₁”和-C(CH₃)₂OR₈₁、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

其中R₈₁、R₈₁’和R₈₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

其中

R₄中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₄₁、卤素、-CN、-C(O)OR₄₁、卤代烷氧基、-NR₄₁R₄₁’、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基和经取代的或未经取代的芳基；

如在R₄中定义的环烷基(也适用于烷基环烷基、或烷基杂环基中的杂环基、或烷基芳基中的芳基中)，如果被取代并且没有另外定义取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-R₄₁、-OR₄₁、-NO₂、-NR₄₁R₄₁’、-NR₄₁C(O)R₄₁’、-NR₄₁S(O)₂R₄₁’、-S(O)₂NR₄₁R₄₁’、-NR₄₁C(O)NR₄₁’R₄₁”、-SR₄₁、-S(O)R₄₁、-S(O)₂R₄₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₄₁、-C(O)NR₄₁R₄₁’、-OCH₂CH₂OR₄₁、-NR₄₁S(O)₂NR₄₁’R₄₁”和-C(CH₃)₂OR₄₁；

其中R₄₁、R₄₁’和R₄₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

其中

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₅₁、-C(O)OR₅₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₅₁R₅₁’；

其中R₅₁和R₅₁’独立地选自氢、未经取代的C_1-5烷基、未经取代的C_2-5烯基、和未经取代的C_2-5炔基；

其中

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₆₁、-C(O)OR₆₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₆₁R₆₁’；

其中R₆₁和R₆₁’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

其中

在R₇中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₇₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₇₁R₇₁’；

R₇中定义的环烷基杂环基或芳基(也适用于烷基环烷基、烷基杂环基和烷基芳基中)，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：＝O、卤素、-R₇₁、-OR₇₁、-NO₂、-NR₇₁R₇₁’、-NR₇₁C(O)R₇₁’、-NR₇₁S(O)₂R₇₁’、-S(O)₂NR₇₁R₇₁’、-NR₇₁C(O)NR₇₁’R₇₁”、-SR₇₁、-S(O)R₇₁、-S(O)₂R₇₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₇₁、-C(O)NR₇₁R₇₁’、-OCH₂CH₂OR₇₁、-NR₇₁S(O)₂NR₇₁’R₇₁”和-C(CH₃)₂OR₇₁、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

其中R₇₁、R₇₁’和R₇₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₉和R₉’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

其中n是1、2或3；

其中

在R₉或R₉’中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₉₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₉₁R₉₁’；

R₉或R₉’中定义的环烷基杂环基或芳基(也适用于烷基环烷基、烷基杂环基和烷基芳基中)，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：＝O、卤素、-R₉₁、-OR₉₁、-NO₂、-NR₉₁R₉₁’、-NR₉₁C(O)R₉₁’、-NR₉₁S(O)₂R₉₁’、-S(O)₂NR₉₁R₉₁’、-NR₉₁C(O)NR₉₁’R₉₁”、-SR₉₁、-S(O)R₉₁、-S(O)₂R₉₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₉₁、-C(O)NR₉₁R₉₁’、-OCH₂CH₂OR₉₁、-NR₉₁S(O)₂NR₉₁’R₉₁”和-C(CH₃)₂OR₉₁、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

其中R₉₁、R₉₁’和R₉₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

烷基、烯基或炔基，如果被取代并且没有另外定义取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₁₃R₁₃’；

其中R₁₃和R₁₃’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

芳基、杂环基或环烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中)，如果被取代并且没有另外定义取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R₁₄’、-NR₁₄C(O)R₁₄’、-NR₁₄S(O)₂R₁₄’、-S(O)₂NR₁₄R₁₄’、-NR₁₄C(O)NR₁₄’R₁₄”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R₁₄’、-OCH₂CH₂OR₁₄、-NR₁₄S(O)₂NR₁₄’R₁₄”和-C(CH₃)₂OR₁₄；

其中R₁₄、R₁₄’和R₁₄”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

任选地呈立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或呈至少两种立体异构体的、优选对映异构体和/或非对映异构体的以任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I^’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的；

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I²’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的；

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I³’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的；

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I⁴’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆”、R₇、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的；

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I⁵’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₇、R₉、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的；

为了清楚起见，因为具有马库什(Markush)通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)或(I⁵’)的化合物包括在马库什通式(I)的较大定义范围内，当这些基团存在于所提及的马库什通式中时，在本说明书中描述的并且涉及具有通式(I)的化合物的所有基团和定义也适用于具有马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)或(I⁵’)的化合物(如适用)以及所有合成的中间体。

为了清楚起见，例如“R₈-R₈’的环”等表达意指当R₈和R₈’与它们所附接的一个或多个原子一起形成环。然后该环可以被取代或不被取代。该定义也是普遍适用的，并且也可以适用于由两个不同官能团形成的任何其他环(优选环烷基、杂环基或芳基)的定义，像例如“R_i-R_i’的环”意指当R_i和R_i’与它们所附接的一个或多个原子一起形成环。然后该环可以被取代或不被取代。

在本发明的上下文中，烷基被理解为意指饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些自由基中，C_1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，以及C_1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基自由基优选是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，还有CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选地，在本发明的上下文中，烷基被理解为C_1-8烷基像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；优选是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更优选是C_1-4烷基，像甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖基团像例如-CH＝CH-CH₃。烯基自由基优选是乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。优选地，在本发明的上下文中，烯基是C_2-10-烯基或C_2-8-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或是C_2-6-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、或己烯；或是C_2-4-烯基像乙烯、丙烯、或丁烯。

炔基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它涵盖基团像例如-C＝C-CH₃(1-丙炔基)。优选地，在本发明的上下文中，炔基是C_2-10-炔基或C_2-8-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

在本发明的上下文中，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中)、烯基、炔基和O-烷基，除非另外定义，否则术语经取代的被理解为意指碳原子上的至少一个氢自由基被卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_kR_k’、-SR_k、-S(O)R_k、-S(O)₂R_k、-OR_k、-C(O)R_k、-C(O)OR_k、-CN、-C(O)NR_kR_k’、卤代烷基、卤代烷氧基替代，其中R_k由R₁₁、R₁₃、R₄₁、R₅₁、R₆₁、R₇₁、R₈₁或R₉₁代表(其中R_k’由R₁₁’、R₁₃’、R₄₁’、R₅₁’、R₆₁’、R₇₁’、R₈₁’或R₉₁’代表)；其中R₁至R₉₁”是如说明书中所定义的，并且其中当不同自由基R₁至R₉₁”在式I中同时存在时，它们可以相同或不同。

最优选地，在本发明的上下文中，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中)、烯基、炔基或O-烷基，经取代的被理解为任何烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中)、烯基、炔基或O-烷基被以下中的一种或多种取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_kR_k’、-OR_k、-CN、-SR_k、卤代烷基、卤代烷氧基，其中R_k由R₁₁、R₁₃、R₄₁、R₅₁、R₆₁、R₇₁、R₈₁或R₉₁代表(其中R_k’由R₁₁’_、R₁₃’、R₄₁’、R₅₁’、R₆₁’、R₇₁’_、R₈₁’或R₉₁’代表)；其中其中R₁至R₉₁”是如说明书中所定义的，并且其中当不同自由基R₁至R₉₁”在式I中同时存在时，它们可以相同或不同。

在相同分子上以及在相同碳原子上的多于一个的替代可以具有相同或不同的取代基。这包括例如在相同的C原子上(如在CF₃的情况下)或在相同分子的不同位置处(如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下)被替代的3个氢。

在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的烷基。它涵盖例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃和-CH₂-CHCI₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的C_1-4-烷基(代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基)。因此，卤素取代的烷基自由基优选是甲基、乙基、丙基、和丁基。优选的实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的-O-烷基。它涵盖例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃和-OCH₂-CHCI₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为卤素取代的-OC_1-4-烷基(代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基)。因此，卤素取代的烷基自由基优选是O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。优选的实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

在本发明的上下文中，环烷基被理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次的。此外，C_3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基，以及C_5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。实例是环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及还有金刚烷基。优选地，在本发明的上下文中，环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；或是C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；或是C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

芳基被理解为意指5至18元单环或多环的环系统，其具有至少一个芳香族环，但即使在仅一个环中也没有杂原子。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基、9H-芴基或蒽基自由基，其可以是未经取代的或取代一次或若干次的。最优选地，在本发明的上下文中，芳基被理解为苯基、萘基或蒽基，优选是苯基。

杂环基自由基或基团(在下文也称为杂环基)被理解为意指5至18元单或多环的杂环的环系统，其中至少一个饱和或不饱和的环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫。杂环基团也可以被取代一次或若干次。

如本文所理解的，杂环基内的亚组包括杂芳基和非芳香族杂环基。

-杂芳基(等同于杂芳香族自由基或芳香族杂环基)是具有一个或多个环的芳香族5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个芳香族环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是具有一个或两个环的5至18元单环或多环芳香族杂环的环系统，其中至少一个芳香族环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选地选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩和苯并咪唑；

-非芳香族杂环基是具有一个或多个环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个环(这个(或这些)环则不是芳香族的)在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，优选是具有一个或两个环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中一个或两个环(这一个或两个环则不是芳香族的)在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧代吡咯烷、苯并二噁烷，尤其是苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷和吡咯烷。

优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为具有一个或多个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫。优选地，它是具有一个或两个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫。

杂环基的优选实例包括氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧杂氮杂环庚烷、氮杂环丁烷和吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧代吡咯烷被理解为意指吡咯烷-2-酮。

含N杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有氮和任选地一个或多个另外的杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有氮和任选地一个或多个另外的杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、吗啉、吲哚啉、三唑、异噁唑、吡唑、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、喹诺酮、异喹啉、四氢噻吩并吡啶、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、咔唑或噻唑。

在本发明的上下文中，环状酰胺被定义为通过碳序列的环化形成的杂环基(如上所定义)的亚组，其至少含有序列，

形成环的一部分。所述环状酰胺可以任选地稠合至环系统。优选地，环状酰胺是“二氢吲哚-2-酮”。环状酰胺可以是如上文针对杂环基所定义的经取代或未经取代的。

在本发明的上下文中，环状脲被定义为通过碳序列的环化形成的杂环基(如上所定义)的亚组，其至少含有序列，

形成环的一部分。所述环状脲可以任选地稠合至环系统。优选地，环状脲是“1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮”。环状脲可以是如上文针对杂环基所定义的经取代或未经取代的。

关于芳香族杂环基(杂芳基)、非芳香族杂环基、芳基和环烷基，当环系统同时落入上述环定义的两个或更多个内时，那么如果至少一个芳香族环含有杂原子，首先将环系统定义为芳香族杂环基(杂芳基)。如果芳香族环没有含有杂原子，那么如果至少一个非芳香族环含有杂原子，该环系统被定义为非芳香族杂环基。如果非芳香族环没有包含杂原子，那么如果它含有至少一个芳基环，该环系统被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳香族环烃，该环系统被定义为环烷基。

在本发明的上下文中，烷基芳基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的芳基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选地，烷基芳基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基基团(参见上文)。最优选地，烷基芳基是苄基(即，-CH₂-苯基)。更优选地，在烷基芳基中的“烷基”是未经取代的烷基。

在本发明的上下文中，烷基杂环基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的杂环基基团，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选地，烷基杂环基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的杂环基基团(参见上文)。最优选地，烷基杂环基是-CH₂-吡啶。更优选地，在烷基杂环基中的“烷基”是未经取代的烷基。

在本发明的上下文中，烷基环烷基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的环烷基基团，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选地，烷基环烷基被理解为意指通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的环烷基基团(参见上文)。最优选地，烷基环烷基是-CH₂-环丙基。更优选地，在烷基环烷基中的“烷基”是未经取代的烷基。

优选地，芳基是单环芳基。更优选地，芳基是5、6或7元单环芳基。甚至更优选地，芳基是5或6元单环芳基。

优选地，杂芳基是单环杂芳基。更优选地，杂芳基是5、6或7元单环杂芳基。甚至更优选地，杂芳基是5或6元单环杂芳基。

优选地，非芳香族杂环基是单环非芳香族杂环基。更优选地，非芳香族杂环基是4、5、6或7元单环非芳香族杂环基。甚至更优选地，非芳香族杂环基是5或6元单环非芳香族杂环基。

优选地，环烷基是单环环烷基。更优选地，环烷基是3、4、5、6、7或8元单环环烷基。甚至更优选地，环烷基是3、4、5或6元单环环烷基。

杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、喹诺酮、异喹啉、四氢噻吩并吡啶、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、氧杂螺癸烷或噻唑；

通常，这种杂环基在环中可含有3至32个原子(优选在环中可含有4至20个原子，或最优选在环中可含有5至18个原子)。因此，在一个饱和或不饱和环的杂环基的情况下，杂环基在环中可含有3至12个原子(优选在环中可含有4至10个原子，或在环中可含有5至8个原子，或在环中可含有5至6个原子)。在两个饱和或不饱和环的杂环基的情况下，这种杂环基还可以在两个环中一起含有5至22个原子(优选在两个环中一起含有6至16个原子，或在两个环中一起含有7至12个原子，或在两个环中一起含有8至10个原子)。在3个饱和或不饱和环的杂环基的情况下，这种杂环基还可以在三个环中一起含有7至32个原子(优选在三个环中一起含有10至22个原子，或在三个环中一起含有12至20个原子，或在三个环中一起含有10至18个原子)。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的被理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基；杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下中的一个或多个替代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_k、-OR_k、-CN、-NO₂、-NR_kR_k’、-C(O)OR_k、-NR_kC(O)R_k’、-C(O)NR_kR_k’、-NR_kS(O)₂R_k’、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR_kC(O)NR_k’R_k”、-S(O)₂NR_kR_k’、-NR_kS(O)₂NR_k’R_k”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_k、-S(O)R_k、-S(O)₂R_k或-C(CH₃)OR_k、或经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基，其中R_k、R_k’和R_k”独立地是H，或饱和或不饱和的、直链或支链的、经取代或未经取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、经取代或未经取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、经取代或未经取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、直链或支链的、经取代或未经取代的-S-C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；经取代或未经取代的芳基或烷基-芳基；经取代或未经取代的环烷基或烷基-环烷基；经取代的或未经取代的杂环基或烷基-杂环基，其中R_k是R₁₁、R₁₄、R₄₁、R₇₁、R₈₁或R₉₁中的一个(R_k’是R₁₁’、R₁₄’、R₄₁’、R₇₁’、R₈₁’或R₉₁’中的一个，R_k”是R₁₁”、R₁₄”、R₄₁”、R₇₁”、R₈₁”或R₉₁”中的一个)；其中R₁至R₉₁”是如说明书中所定义的，并且其中当不同自由基R₁至R₉₁”在式I中同时存在时，它们可以相同或不同。

最优选地，在本发明的上下文中，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代的被理解为被取代的任何芳基、环烷基和杂环基(也适用于烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)是被以下中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_k、-OR_k、-CN、-NO₂、-NR_kR_k”’、NR_kC(O)R_k’、-NR_kS(O)₂R_k’、-S(O)₂NR_kR_k’、-NR_kC(O)NR_k、R_k”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_k、-S(O)R_k或-S(O)₂R_k、或经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基芳基、经取代的或未经取代的烷基杂环基，其中R_k是R₁₁、R₁₄、R₄₁、R₇₁、R₈₁或R₉₁中的一个(R_k’是R₁₁’、R₁₄’、R₄₁’、R₇₁’、R₈₁’或R₉₁’中的一个；R_k”是R₁₁”、R₁₄”、R₄₁”、R₇₁”、R₈₁”或R₉₁”中的一个)；其中R₁至R₉₁”是如说明书中所定义的，并且其中当不同自由基R₁至R₉₁”在式I中同时存在时，它们可以相同或不同。

关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基的环系统的取代；具有

(导致螺环结构)和/或具有＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

此外，关于环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基、非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的环系统的取代是螺环取代的或是被＝O取代的。

此外，关于环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基、非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的环系统被＝O取代。

环系统是由所连接的原子的至少一个环组成的有机系统，而且还包括所连接的原子的两个或更多个环接合的系统(多环的环系统)，其中“接合”意指各自的环共用一个(如螺环结构)、两个或更多个原子，这些原子是两个接合的环的一个或多个成员。

术语“多环的环系统”意指该环系统通过两个或更多个环共用至少一个原子而接合形成。

术语“离去基团”意指在键异裂中离开的带有一对电子的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团是卤化物例如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中其采取离子形式或带电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。由此也可以理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用的复合物。

在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”意指如果适当地用于治疗(特别是如果在人和/或哺乳动物上使用或应用)，生理上耐受的任何盐(大部分时间意味着不是有毒的，特别是不由反离子引起的)。

这些生理学上可接受的盐可以用阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物(通常为(去质子化的)酸)作为阴离子与至少一种(优选是无机的)阳离子的盐，该阳离子是生理上耐受的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话)。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH₄的那些，但尤其是(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙盐。

生理学上可接受的盐也可以用阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物作为阳离子与至少一种阴离子的盐，这些阴离子是生理上耐受的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话)。特别地，在本发明的上下文中，这应当理解为与生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的无机或有机酸形成的盐，尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特定酸的生理上耐受的盐的实例是以下的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物能以结晶形式或以游离化合物像游离碱或游离酸的形式存在。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。溶剂化作用的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物已经经由非共价结合附接到另一个分子(最可能是极性溶剂)。尤其优选的实例包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。

作为根据本发明的化合物(像根据上文定义的通式I的化合物)的前药的任何化合物应理解为也被包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物容易被本领域技术人员想到，并且根据分子中存在的官能团，此类衍生物包括但不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。产生给定作用化合物的前药的熟知方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以例如在以下文献中找到：Krogsgaard-Larsen等人“Textbook of Drug design and Discovery”[药物设计和发现教科书],Taylor&Francis[泰勒与弗朗西斯出版社](2002年4月)。

作为根据本发明的化合物(像根据上文定义的通式I的化合物)的N-氧化物的任何化合物应理解为也被包括在本发明的范围内。

除非另有说明，否则本发明的化合物还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳或用¹⁵N-富集的氮替代氮之外，具有本发明结构的化合物是在本发明的范围内。这尤其也将适用于上述条件，使得任何提到的氢或式中的任何“H”也将包括氘或氚。

具有式(I)的化合物及其盐或这些化合物的溶剂化物优选地是处于药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，是高于95％的具有式(I)的化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在又一个实施例中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是如下化合物，其中

R_y和R_y’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R_y和R_y’都是氢；

R_y”选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R_y”是氢；

R_y”’和R_y””独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R_y”’和R_y””都是氢；

R_w是氢；

R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₈、-NR₈R₈’、-NR₈C(O)R₈’、-NR₈C(O)OR₈’、-C(O)NR₈R_8’、-C(O)OR₈、-OCHR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₈、-NR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₂选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₂₁、-NO₂、-NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂R₂₁’、-S(O)₂NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)NR₂₁’R₂₁”、-SR₂₁、-S(O)R₂₁、-S(O)₂R₂₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₂₁、-C(O)NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂NR₂₁’R₂₁”和-C(CH₃)₂OR₂₁；

R₂选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和-OR₂₁；

R₃选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₃₁、-NO₃、-NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃R₃₁’、-S(O)₃NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)NR₃₁’R₃₁”、-SR₃₁、-S(O)R₃₁、-S(O)₃R₃₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₃₁、-C(O)NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃NR₃₁’R₃₁”和-C(CH₃)₃OR₃₁；

R₃是氢；

R₄选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基、经取代的或未经取代的烷基芳基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；

R₄选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；

R₄和R_y可以分别与它们所附接的氮和碳原子一起形成六原子成员的经取代的或未经取代的杂环基；

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’独立地选自氢、卤素和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’都是氢；

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₅和R₅’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₅和R₅’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₆和R₆’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₆和R₆’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₉和R₉’中的一个与R₆”和R₆”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

R₉和R₉’中的一个与R₅”和R₅”’中的一个一起形成-[CH₂]_n-桥；

n是2；

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；

R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；

R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-OR₉₁、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-OR₉₁和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₁₁、R₁₁’和R₁₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₁₁、R₁₁’和R₁₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₁₃和R₁₃’独立地选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

R₁₄、R₁₄’和R₁₄”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

R₂₁、R₂₁’和R₂₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₂₁是经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₃₁、R₃₁’和R₃₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₄₁、R₄₁’和R₄₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

R₄₁、R₄₁’和R₄₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₅₁和R₅₁’独立地选自氢和未经取代的C_1-5烷基；

R₆₁和R₆₁’独立地选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

R₇₁、R₇₁’和R₇₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₈₁、R₈₁’和R₈₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₈₁是经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₉₁、R₉₁’和R₉₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中

和/或

W是氮或-CR_w-；

和/或

R_w是氢或卤素；

和/或

R_w与R₅、R₅’、R₅”或R₅”’中的一个形成双键；

和/或

w1选自由以下组成的组：氮和碳；

和/或

w2选自由以下组成的组：氮和碳；

和/或

w3选自由以下组成的组：氮和碳；

和/或

w4选自由以下组成的组：氮和碳；

和/或

R₅和R₅’和/或R₅”和R₅”’与它们所附接的碳原子一起形成羰基基团；

和/或

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；

和/或

n是1、2或3；

和/或

R₁₃和R₁₃’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

和/或

R₁₄、R₁₄’和R₁₄”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

和/或

R₂₁、R₂₁’和R₂₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

和/或

R₃₁、R₃₁’和R₃₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_3-6烯基和经取代的或未经取代的C_3-6炔基；

和/或

R₄₁、R₄₁’和R₄₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；

和/或

R₅₁和R₅₁’独立地选自氢、未经取代的C_1-5烷基、未经取代的C_2-5烯基、和未经取代的C_2-5炔基；

和/或

R₆₁和R₆₁’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

和/或

R₇₁、R₇₁’和R₇₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

和/或

R₈₁、R₈₁’和R₈₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

和/或

R₉₁、R₉₁’和R₉₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R_y和R_y’中，

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、己烯、异丙烯和异丁烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、异丙炔和异丁炔；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选是C_3-7环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R_y”中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R_y”’和R_y””中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₁中，

烷基芳基、烷基杂环基、烷基环烷基、卤代烷基或卤代烷氧基中的烷基是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；更优选地，烷基是甲基；

和/或

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基或乙基；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；更优选地，芳基是苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、八氢-乙烷吡咯并-吡啶、氧杂螺癸烷、氧杂二氮杂螺十一烷、吲哚啉-2-酮和喹唑啉；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₂中，

卤代烷基或卤代烷氧基中的烷基是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、或2-甲基丙基；

和/或

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₃中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₄中，

和/或

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或异戊基；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选是C_3-7环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基，像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选地，环烷基是环丙基；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、八氢-乙烷吡咯并-吡啶、氧杂螺癸烷、氧杂二氮杂螺十一烷、吲哚啉-2-酮和喹唑啉；优选地，杂环基是呋喃；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₅、R₅’、R₅”和R₅”’中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₆、R₆’、R₆”和R₆”’中，

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；优选地，C_1-6烷基是甲基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₇中，

烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中的烷基是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；更优选地，烷基是甲基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₈和R₈’中，

烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基中的烷基是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫；优选是一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和/或硫，更优选是选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、八氢-乙烷吡咯并-吡啶、氧杂螺癸烷、氧杂二氮杂螺十一烷、吲哚啉-2-酮和喹唑啉；优选地，杂环基是哌啶；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₉和R₉’中，

烷基芳基、烷基杂环基、烷基环烷基、卤代烷基或卤代烷氧基中的烷基是C_1-6烷基，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₁₁、R₁₁’和R₁₁”中，

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

在本发明的另一个优选实施例中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₁₃和R_13’中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₁₄、R₁₄’和R₁₄”中，

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₂₁、R₂₁’和R₂₁”中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₃₁、R₃₁’和R₃₁”中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₄₁、R₄₁’和R₄₁”中，

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选是萘基和苯基；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₅₁和R₅₁’中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₆₁和R₆₁’中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₇₁、R₇₁’和R₇₁”中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₈₁、R₈₁’和R₈₁”中，

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施例中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施例中所定义的R₉₁、R₉₁’和R₉₁”中，

和/或

W是氮或-CR_w-；其中R_w是氢或卤素；优选地，W是氮或-CR_w-；其中R_w是氢；更优选地，W是氮或-CH-；

w₁是氮或碳；

w₂是氮或碳；

w₃是氮或碳；

w₄是氮或碳

R_y和R_y’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R_y和R_y’都是氢；

R_y”选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R_y”是氢，

R_y”’和R_y””独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R_y和R_y’都是氢；

R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₈、-NR₈R₈’、-NR₈C(O)R₈’、-NR₈C(O)OR₈’、-C(O)NR₈R_8’、-C(O)OR₈、-OCHR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；优选地，R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₈、-NR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的烷基芳基；更优选地，R₁选自由以下组成的组：氢、溴、氯、氟、碘、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、-NH(甲基哌啶)、-CN、-OCH₃、-OH、-CF₃、-OCF₃、经取代的或未经取代的苯基、经取代的或未经取代的苄基；

R₂选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₂₁、-NO₂、-NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂R₂₁’、-S(O)₂NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁C(O)NR₂₁’R₂₁”、-SR₂₁、-S(O)R₂₁、-S(O)₂R₂₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₂₁、-C(O)NR₂₁R₂₁’、-NR₂₁S(O)₂NR₂₁’R₂₁”和-C(CH₃)₂OR₂₁；优选地，R₂选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和-OR₂₁；更优选地，R₂选自氢、氟、溴、氯、经取代的或未经取代的甲基和-OCH₃；

R₃选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₃₁、-NO₃、-NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃R₃₁’、-S(O)₃NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁C(O)NR₃₁’R₃₁”、-SR₃₁、-S(O)R₃₁、-S(O)₃R₃₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₃₁、-C(O)NR₃₁R₃₁’、-NR₃₁S(O)₃NR₃₁’R₃₁”和-C(CH₃)₃OR₃₁；优选地，R₃是氢；

R₄选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基、经取代的或未经取代的烷基芳基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；优选地，R₄选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基环烷基；更优选地，R₄选自氢、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的丙基、经取代的或未经取代的异丙基、经取代的或未经取代的丁基、经取代的或未经取代的异丁基、经取代的或未经取代的异戊基、-CH₂COOH、-CH₂CH₂OCH₃、经取代的或未经取代的-CH₂-环丙基和经取代的或未经取代的-CH₂-呋喃；

R₄和R_y可以分别与它们所附接的氮和碳原子一起形成五或六原子成员的经取代的或未经取代的杂环基；优选地，R₄和R_y可以与它们所附接的氮和碳原子一起形成六原子成员的经取代的或未经取代的杂环基；更优选地，R₄和R_y可以与它们所附接的氮和碳原子一起形成经取代的或未经取代的哌啶；

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’独立地选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R₅、R₅’、R₅”和R₅”’都是氢；

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；更优选地，R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢和经取代的或未经取代的甲基；

R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；优选地，R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的烷基芳基；更优选地，R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的苄基和经取代的或未经取代的苯乙基；

R₅和R₅’与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；优选地，R₅和R₅’与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；

R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；优选地，R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的杂环基；更优选地，R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的甲基和经取代的或未经取代的哌啶；

R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-OR₉₁、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；优选地，R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-OR₉₁和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；更优选地，R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、氟、-CH₂OCH₃、-OH、经取代的或未经取代的甲基和经取代的或未经取代的乙基；

R₂₁、R₂₁’和R₂₁”独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选地，R₂₁是经取代的或未经取代的C_1-6烷基；更优选地，R₂₁是经取代的或未经取代的甲基；

R₄₁、R₄₁’和R₄₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；优选地，R₄₁选自氢和经取代的或未经取代的甲基；

R₈₁是经取代的或未经取代的C_1-6烷基；优选地，R₈₁是经取代的或未经取代的甲基；

R₉₁、R₉₁’和R₉₁”独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；优选地，R₉₁选自氢和经取代的或未经取代的甲基；

W是氮或-CR_w-；其中R_w是氢或卤素；

和/或

w₁是氮或碳；

和/或

w₂是氮或碳；

和/或

w₃是氮或碳；

和/或

w₄是氮或碳

和/或

R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-OR₈、-NR₈R₈’、-NR₈C(O)R₈’、-NR₈C(O)OR₈’、-C(O)NR₈R_8’、-C(O)OR₈、-OCHR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的烷基环烷基、经取代的或未经取代的烷基杂环基和经取代的或未经取代的烷基芳基；优选地，R₁选自由以下组成的组：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-OR₈、-NR₈R₈’、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的烷基芳基；更优选地，R₁选自由以下组成的组：氢、溴、氯、氟、碘、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、-NH(甲基哌啶)、-CN.-OCH₃、-OH、-CF₃、-OCF₃、经取代的或未经取代的苯基、经取代的或未经取代的苄基；

和/或

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；优选地，R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥和/或R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；更优选地，R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥；

和/或

在优选的实施例中

W是氮或-CR_w-。

在优选的实施例中

R_w是氢。

在优选的实施例中

w₁是氮或碳。

在优选的实施例中

w₂是氮或碳。

在优选的实施例中

w₃是氮或碳。

在优选的实施例中

w₄是氮或碳。

在优选的实施例中

w₁、w₂、w₃和w₄都是碳。

在优选的实施例中

w₁是氮，同时w₂、w₃和w₄都是碳。

在优选的实施例中

w₂是氮，同时w₁、w₃和w₄都是碳。

在优选的实施例中

w₃是氮，同时w₂、w₁和w₄都是碳。

在优选的实施例中

w₄是氮，同时w₂、w₃和w₁都是碳。

在优选的实施例中

R_y和R_y’都是氢。

在优选的实施例中

R_y”是氢。

在优选的实施例中

R_y和R_y’都是氢。

在优选的实施例中

R₁选自由以下组成的组：氢、溴、氯、氟、碘、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、-NH(甲基哌啶)、-CN.-OCH₃、-OH、-CF₃、-OCF₃、经取代的或未经取代的苯基、经取代的或未经取代的苄基。

在优选的实施例中

R₂选自氢、氟、溴、氯、经取代的或未经取代的甲基和-OCH₃。

在优选的实施例中

R₃是氢。

在优选的实施例中

R₄选自氢、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的丙基、经取代的或未经取代的异丙基、经取代的或未经取代的丁基、经取代的或未经取代的异丁基、经取代的或未经取代的异戊基、-CH₂COOH、-CH₂CH₂OCH₃、经取代的或未经取代的-CH₂-环丙基和经取代的或未经取代的-CH₂-呋喃。

在优选的实施例中

R₄和R_y可以与它们所附接的氮和碳原子一起形成经取代的或未经取代的哌啶。

在优选的实施例中

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’都是氢。

在优选的实施例中

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’独立地选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆’选自氢。

在优选的实施例中

R₆”选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆”’选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆选自氢和经取代的或未经取代的甲基，同时R₆’是氢。

在优选的实施例中

R₆是经取代的或未经取代的甲基，同时R₆’是氢。

在优选的实施例中

R₆和R₆’都是氢。

在优选的实施例中

R₆”选自氢和经取代的或未经取代的甲基，同时R₆”’选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆”选自氢，同时R₆”’选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆”是经取代的或未经取代的甲基，同时R₆”’选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₆”和R₆”’都是氢。

在优选的实施例中

R₆”和R₆”’都是经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₇选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的苄基和经取代的或未经取代的苯乙基。

在优选的实施例中

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-CH₂CH₂-桥。

在优选的实施例中

R₈和R₈’独立地选自由以下组成的组：氢、经取代的或未经取代的甲基和经取代的或未经取代的哌啶。

在优选的实施例中

R₈选自由以下组成的组：氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₈’是经取代的或未经取代的哌啶。

在优选的实施例中

R₈选自由以下组成的组：氢和经取代的或未经取代的甲基，同时R₈’是经取代的或未经取代的哌啶。

在优选的实施例中

R₈是氢，同时R₈’是经取代的或未经取代的哌啶。

在优选的实施例中

R₉和R₉’独立地选自由以下组成的组：氢、氟、-CH₂OCH₃、-OH、经取代的或未经取代的甲基和经取代的或未经取代的乙基。

在优选的实施例中

R₉选自由以下组成的组：氢、氟、-CH₂OCH₃、-OH、经取代的或未经取代的甲基和经取代的或未经取代的乙基，同时R₉’选自由以下组成的组：氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₉是经取代的或未经取代的甲基，同时R₉’选自由以下组成的组：氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₉是经取代的或未经取代的甲基，同时R₉’是氢。

在优选的实施例中

R₉和R₉’都是经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₉是经取代的或未经取代的乙基，同时R₉’是氢。

在优选的实施例中

R₉是-OH，同时R₉’是氢。

在优选的实施例中

R₉和R₉’都是氢。

在优选的实施例中

R₉和R₉’都是氟。

在优选的实施例中

R₂₁是经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₄₁选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₈₁是经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

R₉₁选自氢和经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施例中

卤代烷基是-CF₃。

在优选的实施例中

卤代烷氧基是-OCF₃。

在优选的实施例中

R₁中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被一个或多个卤素取代；在优选的实施例中

R₁中定义的烷基，如果被取代，是被一个或多个卤素取代；

在优选的实施例中

R₈或R₈’中定义的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₈₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₈₁R₈₁’；

在优选的实施例中

R₈或R₈’中定义的环烷基杂环基或芳基(也适用于烷基环烷基、烷基杂环基和烷基芳基中)，如果被取代，是被一个或多个-R₈₁取代；

在优选的实施例中

R₄中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₄₁和-C(O)OR₄₁；

在优选的实施例中

R₄中定义的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₄₁和-C(O)OR₄₁；

在优选的实施例中

R₅、R₅’、R₅”和R₅”’中的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₅₁、-C(O)OR₅₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₅₁R₅₁’；

在优选的实施例中

R₆、R₆’_、R₆”和R₆”’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₆₁、-C(O)OR₆₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₆₁R₆₁’；

在优选的实施例中

R₆、R₆’、R₆”和R₆”’中的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₆₁、-C(O)OR₆₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₆₁R₆₁’；

在优选的实施例中

R₇中定义的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₇₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₇₁R₇₁’；

在优选的实施例中

R₉或R₉’中定义的烷基，如果被取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₉₁、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₉₁R₉₁’；

在优选的实施例中

R₉或R₉’中定义的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被一个或多个-OR₉₁取代；

在优选的实施例中

R₉或R₉’中定义的烷基，如果被取代，是被一个或多个-OR₉₁取代；

在优选的实施例中

烷基，如果被取代并且没有另外定义取代，是被选自以下的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷氧基和-NR₁₃R₁₃’；

在优选的实施例中

在优选的实施例中，选择充当电压门控钙通道的α2δ亚基(特别是α2δ-1亚基)和σ₁受体的双配体的化合物：

在下文中，使用了短语“本发明的化合物”。这将被理解为如上所述的根据本发明的根据通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)或(I⁵’)的任何化合物。

由上述式(I)代表的本发明的化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或同分异构体(取决于多重键(例如，Z、E)的存在)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。

为了清楚起见，表达“根据式(I)的化合物，其中例如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄是如以下具体实施方式中所定义的”(就如在权利要求书中出现的表达“如例如在权利要求1至8中任一项所定义的具有式(I)的化合物”)是指“根据式(I)的化合物”，其中(还来自所引用的权利要求)应用了各自取代基R₁等的定义。另外，这还将意味着，尽管(尤其是关于权利要求书)还在说明书中定义的一个或多个放弃声明(或在任何引用的权利要求像例如权利要求1中使用的)将适用于限定各自化合物。因此，在例如权利要求1中出现的放弃声明或条件还将用于定义“如对应的相关权利要求例如权利要求1至8中任一项所定义的具有式(I)的”化合物。

总之，这些方法描述于以下实验部分。起始材料是可商购的或可以通过常规方法来制备。

本发明的优选实施例是用于制备根据式(I)的化合物的方法，其中如果没有另外定义，则R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄具有说明书中所定义的含义。LG代表离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)。

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有说明书中所定义的含义，并且W是氮，所述方法包括将具有式VIII的化合物

与合适的具有式IX的胺进行反应，

该反应在合适的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺、K₂CO₃或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在包括室温与回流温度之间的合适温度下、优选在加热下进行。

在另一个具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有说明书中所定义的含义，并且W是碳，所述方法包括将具有式XIV的化合物

与具有式XV的化合物进行烷基化，

该烷基化是使用合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、在合适的溶剂如四氢呋喃中、在合适的温度如室温下进行。

在具体实施例中，存在用于制备根据式(I)的化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有说明书中所定义的含义，

所述方法包括当W是氮时，将具有式VIII的化合物

与合适的具有式IX的胺进行反应，

该反应在合适的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺、K₂CO₃或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在包括室温与回流温度之间的合适温度下、优选在加热下进行；

或

当W是碳时，所述方法包括使具有式XIV的化合物

与具有式XV的化合物进行烷基化，

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，该方法通过使羰基衍生物与合适的还原剂(优选硼氢化钠)在有机溶剂(优选MeOH)中进行还原反应，以得到羟基化合物。

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，该方法通过用任何合适的方法(例如，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯、或有机溶剂和水的混合物)中，用酸(优选HCl或三氟乙酸)处理)使含有胺保护基团(例如，氨基甲酸酯，优选叔丁氧基羰基)的具有式I的化合物进行脱保护反应。

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，该方法通过使含有氨基基团的具有式I的化合物与醛进行还原胺化反应，该反应优选用还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)、在有机溶剂(优选DCE)中、在有机碱(DIPEA或TEA)的存在下进行。可替代地，该反应可以在酸(优选乙酸)的存在下进行。

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，该方法通过在碱(优选DIPEA或K₂CO₃)的存在下、在有机溶剂(优选乙腈)中、在合适的温度(如在0℃-120℃的范围)下，使含有氨基基团的具有式I的化合物与烷基化试剂进行反应。

在具体实施例中，存在用于生产根据式(I)的化合物的方法，该方法通过在有机溶剂(优选2-甲氧基乙醇)中、在合适的温度(如在20℃-140℃的范围)下，使含有氨基基团的具有式I的化合物与乙烯基衍生物进行反应。

本发明的具体实施例是指具有式(IIa)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(IIb)的化合物，

本发明的具体实施例是指具有式(III)的化合物，

其中R₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(IV)的丙基镁化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(V)的烯丙基衍生物，

其中R_y、R_y’、R_y”、R_y”’和R_y”’’具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(VI)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(VII)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(VIIa)的化合物，

其中Y₂-Y₃意指-CHR_y”CHR_y”’R_y””，并且R₁、R₂、R₃、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(VIII)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，并且LG代表离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(IX)的丁基锌化合物，

其中R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉和R₉’具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XII)的化合物，

其中R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉和R₉’具有如说明书中所定义的含义，并且Z代表OH或卤素原子，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XIII)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XIV)的化合物，

本发明的具体实施例是指具有式(XV)的化合物，

其中R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””具有如说明书中所定义的含义，并且LG代表离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XVI)的化合物，

其中R_y、R_y’、R_y”、R_y”’和R_y””具有如说明书中所定义的含义，并且Z代表OH或卤素原子，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XVII)的化合物，

本发明的具体实施例是指具有式(XVIII)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式(XIX)的化合物，

其中Y₂-Y₃意指-CHR_y”CHR_y”’R_y””，并且R_y”、R_y”’和R_y””具有如说明书中所定义的含义，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

本发明的具体实施例是指具有式IIa、IIb、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIII、IX、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX的化合物，

其中Y₂-Y₃意指-CHR_y”CHR_y”’R_y””，并且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄具有如说明书中所定义的含义，LG代表离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)并且Z代表OH或卤素原子，用于制备具有式(I)的化合物的用途。

如果希望的话，所获得的反应产物可以通过常规方法(如结晶和色谱法)进行纯化。在用于制备本发明的化合物的以上所述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些同分异构体可以通过常规技术(例如制备型色谱法)进行分离。如果存在手性中心，则可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备。

本发明的化合物的一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式，包括在药物组合物中的这样的形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分必须也是无毒的。本发明的化合物可以呈现不同的多晶形式，目的是本发明包括所有此类形式。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，该药物组合物包含如上所述的根据本发明的根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。因此，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物，用于向患者施用。

药物组合物的实例包括用于口服、局部施用或肠胃外施用的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施例中，药物组合物处于口服形式，要么是固体要么是液体。用于口服施用的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可含有本领域已知的常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，如月桂基硫酸钠。

固体口服组合物可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备。重复的共混操作可以用于利用大量填充剂将活化剂遍及这些组合物进行分配。此类操作是本领域内常规的。可以例如通过湿法或干法制粒并且任选地根据正常药学实践中熟知的方法特别是用肠溶包衣进行包衣来制备片剂。

药物组合物还可以被适配用于肠胃外施用，例如以适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，如膨松剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的配制品将使用标准方法(如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。

本发明的化合物或组合物的施用可以是通过任何合适的方法，如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内施用。因为用于患者的方便性和待治疗疾病的慢性特性，口服施用是优选的。

通常，本发明的化合物的有效的施用量将取决于所选择的化合物的相对功效、正在进行治疗的障碍的严重性和患者的体重。然而，活性化合物将典型地一天一次或多次(例如每天1、2、3或4次)进行施用，其中典型的总的每日剂量在从0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合疗法。其他药物可以形成相同组合物的一部分，或可作为单独的组合物提供用于在相同时间或在不同时间施用。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或同分异构体在制造药物中的用途。

本发明的另一个方面涉及根据以上所述的根据通式I的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或同分异构体，作为用于治疗疼痛的药物。优选地，疼痛是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。这可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

在优选的实施例中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，还优选地包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防疼痛的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者施用治疗有效量的如上所定义的化合物或其药物组合物。可以被治疗的疼痛综合征有中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，而这还可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

下文借助于实例来阐述本发明。仅以举例的方式给出这些例证，并且不限制本发明的总体范围。

通用实验部分

合成描述

具有式I的化合物可通过如方案1所述的四至五步法来制备，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R_5-5”’、R_6-6”’、R_9-9’、R_y-y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄具有如权利要求1中所定义的含义，LG代表离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)并且Z代表OH或卤素原子。

过程可以如下所述的进行：

步骤1：具有式IV的化合物可以通过以下来制备：在合适的温度(优选在室温)下、在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中、在碱(例如三乙胺)的存在下、在合适的偶联剂(例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)的存在下用合适的具有式III的胺处理具有式IIa的酸。可替代地，具有式IIb的噁嗪衍生物可以用作起始材料，在这种情况下，与具有式III的胺的反应在合适的温度下(例如加热下)在乙腈中进行。

步骤2：具有式VI的化合物可以通过用合适的具有式V的酸衍生物处理具有式IV的化合物来制备。当Z是卤素原子时，可以在合适的温度(例如室温)下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如三乙胺)的存在下进行反应。当Z是OH时，可以使用步骤1中描述的条件类似的条件进行反应。

步骤3：具有式VII的化合物可以通过以下来制备：在合适的温度(优选地室温)下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如六甲基二硅氮烷)的存在下，用合适的卤素(例如碘)处理具有式VI的化合物。可替代地，可以在合适的温度下(例如加热下)，在合适的溶剂(例如乙二醇)中，使用强碱(例如氢氧化锂)进行反应。

步骤4：具有式VIII的化合物(其中LG代表离去基团，例如卤素原子)可以通过以下来制备：使具有式VII的化合物与合适的卤化剂(例如溴)在合适的温度下(优选在加热下)、在合适的溶剂(例如乙酸)中、在合适的碱(例如乙酸钠)的存在下进行反应。

可替代地，具有式VIII的化合物可以通过将具有式XVIII的化合物的羟基基团转化为离去基团来制备。例如，可以通过在合适的温度(例如，在-78℃与室温之间的温度)下、在合适的碱(例如，2,6-卢剔啶)的存在下使用三氟甲磺酸酐将其转化为三氟甲烷磺酸基团。使用步骤3中所述的条件，可以从具有式XVII的化合物获得具有式XVIII的化合物。反过来，使用步骤2中所述的条件，XVII可以通过使具有式IV的化合物与具有式XVI的酸衍生物进行偶联来制备。可替代地，可以在合适的温度(例如冷却至-60℃)下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中、使用羟化试剂(例如(1R)-1-(((1,2-氧杂吖丙啶-2-基)磺酰基)甲基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-2-酮)从具有式VII的化合物获得具有式XVIII的化合物。

步骤5：具有式Ⅰ的化合物(其中W是氮)可以通过使具有式VIII的化合物与合适的具有式IX的胺进行反应来制备；该反应在合适的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺、K₂CO₃或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在包括室温与回流温度之间的合适温度下、优选在加热下进行。可替代地，反应可以在微波加热下并且任选地使用活化剂(例如碘化钠或碘化钾)进行。

可替代地，具有式I的化合物(其中W是碳原子)可以通过使具有式IV的化合物与具有式XII的化合物在步骤2(步骤2’)中使用的条件下进行反应来制备，以给出具有式XIII的化合物。这之后可以在步骤3(步骤3’)中使用的条件下进行环化，并使具有式XIV的化合物与具有式XV的化合物进行最终烷基化，该烷基化是使用合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、在合适的溶剂如四氢呋喃中、在合适的温度如室温下进行(步骤4’)。

另外，具有式VIIa的化合物(其中Y₂-Y₃意指-CHR_y”CHR_y”’R_y””，以及R₁、R₂、R₃、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄)可以通过在合适的温度(例如室温)下将具有式IIa的化合物通过用亚硫酰氯处理并随后添加具有式XIX的哌啶酮化合物进行反应来制备。

另外，本发明的某些化合物也可以通过具有式I的化合物或方案1中所示的任何中间体的官能团互变而获得。以下转化是可以进行的转换的实例：

-芳香族卤素原子(即溴原子)可以通过以下转化为羟基基团：转化为合适的硼衍生物，例如通过在合适的温度下(例如加热下)、在合适的溶剂(例如二噁烷)中、在碱(例如乙酸钾)和钯催化剂(例如Pd(dppf)FeCl₂)的存在下与双频哪醇进行反应，随后在合适的温度(例如室温)下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃和水的混合物)中与过硼酸钠进行反应。

-芳香族卤素原子(即溴原子)可以通过以下转化为芳基基团：在合适的温度下(例如加热下)、在碱(例如碳酸钾)的存在下、在合适的溶剂(例如二甲氧基乙烷-水的混合物)中、在Pd催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下与合适的芳基硼酸衍生物进行反应。

-芳香族卤素原子(即溴原子)可以通过以下转化为氨基衍生物：在布赫瓦尔德-哈特维格(Buchwald-Hartwig)条件下、使用Pd催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯)与合适的胺进行反应，或在合适的温度下(优选在加热下)、在合适的溶剂(例如叔丁醇、甲苯或1,4-二噁烷)中、使用合适的碱(例如叔丁醇钠或碳酸铯)与合适的配体(优选膦配体，例如DavePhos、BINAP或XPhos)进行反应。

-芳香族卤素原子(即溴原子)可以通过以下转化为烷基衍生物：在合适的温度下(优选地在加热下并且任选地微波辐射下)、在合适的溶剂(例如甲苯-水混合物)中、使用Pd催化剂(例如乙酸钯或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II))和合适的碱(例如碳酸铯)与合适的三氟硼酸钾衍生物进行反应。

在上述一些方法中，可能需要用合适的保护基团来保护反应性或不稳定基团，例如用Boc(叔丁氧基羰基)、Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)或苄基来保护氨基基团，并且用常见的甲硅烷基保护基团来保护羟基基团。引入和除去这些保护基团的程序是本领域熟知的，并且可以在文献中详细描述。

另外，可以通过手性制备型HPLC或非对映异构体盐的结晶或共结晶来拆分具有式I的外消旋化合物，而获得对映纯形式(enantiopure form)的具有式I的化合物。替代性地，拆分步骤可以使用任何合适的中间体在前一个阶段进行。

在以上披露的方法中使用的具有式IIa、IIb、III、V、IX、XII、XV、XVI和XIX的化合物是可商购的，或者可以按照文献中所述的常规程序合成，并在一些中间体的合成中举例说明。

实例

在实例中使用以下缩写：

ACN：乙腈

AIBN：偶氮二异丁腈

Aq：水性

Anh：无水

Chx：环己烷

DavePhos：2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯

DCM：二氯甲烷

DME：二甲氧基乙烷

DMF：二甲基甲酰胺

Eq：当量

Et₂O：二乙醚

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

h：小时

HATU：(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)

HMDS：六甲基二硅氮烷

HPLC：高效液相色谱法

KOAc：乙酸钾

LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min：分钟

NaOAc：乙酸钠

NaOtBu：叔丁醇钠

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

Pd₂dba₃：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)FeCl₂：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

Pd(PPh₃)₄：[四(三苯基膦)钯(0)

Quant：定量

Rt.：保留时间

r.t.：室温

Sat：饱和

Sol：溶液

TBAF：四丁基氟化铵

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TMSCl：三甲基甲硅烷基氯

XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

以下方法被用于确定HPLC-MS光谱：

方法A

柱Aquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm，流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM pH10.6，B：ACN；梯度0.3min 98％A，98％至0％A，在2.7min内；等度2min 0％A。

方法B

柱Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm，流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM，B：ACN；C：MeOH+0.1％甲酸；梯度0.3min 98％A，98％A至0:95:5A:B:C，在2.7min内；0:95:5A:B:C至100％B，在0.1min内；等度2min 100％B。

方法C

柱Aquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm，流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM，B：ACN；梯度0.3min 98％A，98％至0％A，在2.7min内；等度2min 0％A。

方法D

柱Acquity UPLC BEH C18 2.1X50mm，1.7μm，流速0.60mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM，B：ACN；梯度0.3min 90％A，在2.7min内90％A至5％A，0.7min等度5％A。

方法E

柱Acquity UPLC BEH C18 2.1X50mm，1.7μm，流速0.60mL/min；A：NH₄HCO₃ 10Mm pH10.6，B：ACN；梯度0.3min 90％A，在2.7min内90％A至5％A，0.7min等度5％A。

方法F

柱Aquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm，流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM，B：ACN；梯度0.3min 98％A，98％A至100％B，在2.65min内；等度2.05min 100％B。

方法G

柱Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm，流速0.6mL/min；A：水+0.1％v/vTFA，B：ACN+0.1％v/v TFA；在4min内梯度95％A至5％A，在0.02min内5％A至100B，等度0.48min 100％B。

合成实例

实例1。6-溴-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

步骤a.2-氨基-5-溴-N-乙基苯甲酰胺。

在氩气氛下，向2-氨基-5-溴苯甲酸(6g，28mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液中添加TEA(8mL，57mmol)和HATU(13.0g，33mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10min。然后，逐滴添加乙胺(在THF中2M，31mL，42mmol)并使反应混合物达到r.t.并搅拌过夜。将反应粗品用EtOAc:Et₂O(1:1)稀释并用水性NaHCO₃饱和溶液洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干，以给出标题化合物(7.0g，产率：99％)。

步骤b.5-溴-N-乙基-2-戊烷氨基苯甲酰胺。

在氩气氛下，向步骤a中获得的化合物(7.0g，29mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中逐滴添加TEA(6mL，43mmol)，并将混合物搅拌10min。将溶液在0℃冷却，逐滴添加戊酰氯(4mL，33mmol)，并使反应混合物达到r.t.并搅拌过夜。将所得混合物用DCM稀释并用水性NaHCO₃饱和溶液洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤，并将溶剂在真空下除去以给出标题化合物(10.0g，产率：98％)。

步骤c.6-溴-2-丁基-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

向步骤b中获得的化合物(10.0g，30mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中分批添加碘(15.0g，60mmol)并搅拌混合物直至观察到完全的溶液。将溶液在0℃冷却，逐滴添加HMDS(25mL，120mmol)，并使反应混合物达到r.t.并搅拌过夜。添加DCM并用5％Na₂S₂O₃水溶液洗涤反应混合物。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤，并将溶剂在真空下除去以给出标题化合物(9.0g，产率：99％)。

步骤d.6-溴-2-(1-溴丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

向步骤c中获得的化合物(9.0g，28mmol)在乙酸(125mL)中的溶液中缓慢添加NaOAc(2.8g，34mmol)，并将反应在r.t.搅拌15min。逐滴添加溴(2.2mL，42mmol)，并将反应混合物在50℃下加热3h。将混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解于EtOAc中并用10％NaHSO₃水溶液和盐水洗涤两次。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：Chx至Chx:EtOAc(9:1))纯化，以给出标题化合物(9.2g，产率：84％)。

步骤e.标题化合物。

向步骤d中获得的化合物(340mg，0.876mmol)在无水ACN(20mL)中的溶液中添加TEA(0.488mL，3.54mmol)和KI(14.5mg，0.088mmol)。将反应在r.t下搅拌20min并逐滴添加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.272mL，2.19mmol)。将反应混合物在90℃下加热并搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将粗残余物溶解于EtOAc中并用饱和水性NaHCO₃洗涤两次。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至DCM:MeOH(9:1))纯化，以给出标题化合物(140mg，产率：38％)。

HPLC-MS(A)Rt，2.63min；ESI+-MS m/z:421.0(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例2-150：

实例15和16。(R)-3-乙基-6-甲氧基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-3-乙基-6-甲氧基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例15和16。

实例35、36、37和38。6-溴-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μμm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例35、36、37和38。

实例66。(R)-2-(1-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)丁基)-6-溴-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

起始于实例80中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱LUX C421.2x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：MeOH(0.2％v/v NH3)；流速21mL/min；Rt1：4.7min)，以给出标题化合物。

实例67、68、69和70。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例67、68、69和70。

实例73、74、75和76。6-氯-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例73、74、75和76。

实例92、93、94和95。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例92、93、94和95。

实例96、97、98和99。6-溴-3-乙基-7-氟代-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-7-氟代-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-7-氟代-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-7-氟代-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例96、97、98和991。

实例101、102、103和104。6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-乙基-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-乙基-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-乙基-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-乙基-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例101、102、103和104。

实例105、106、107和108。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-(甲氧基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-(甲氧基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-(甲氧基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-(甲氧基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例105、106、107和108。

实例109、110、111和112。6,7-二氯-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6,7-二氯-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6,7-二氯-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6,7-二氯-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例109、110、111和112。

实例113、114、115和116。6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例113、114、115和116。

实例118、119、120和121。6-氯-3-乙基-7-氟代-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-3-乙基-7-氟代-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-3-乙基-7-氟代-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-3-乙基-7-氟代-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例118、119、120和121。

实例123、124、125和126。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-(羟基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-(羟基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-(羟基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-(羟基甲基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例123、124、125和126。

实例127、128、129和130。6-溴-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例127、128、129和130。

实例131、132、133和134。6,7-二氯-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6,7-二氯-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6,7-二氯-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮和6,7-二氯-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例131、132、133和134。

实例135、136、137和138。6-氯-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例135、136、137和138。

实例139、140、141和142。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例139、140、141和142。

实例143、144、145和146。3-乙基-6-氟代-2-((R)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、3-乙基-6-氟代-2-((S)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、3-乙基-6-氟代-2-((R)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、3-乙基-6-氟代-2-((S)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例143、144、145和146。

实例147、148、149和150。6-氯-3-甲基-2-((R)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-3-甲基-2-((R)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、6-氯-3-甲基-2-((S)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-3-甲基-2-((S)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例147、148、149和150。

实例151和152。(R)-6-溴-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-6-溴-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例1中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 80/20/0.06v/v/v；流速11mL/min；Rt1：6.9min，Rt2：10.3min)，以给出标题化合物。

实例153和154。(R)-6-溴-3-乙基-2-(1-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-6-溴-3-乙基-2-(1-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例7中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 95/5/0.015v/v/v；流速14mL/min；Rt1：6.6min，Rt2：7.8min)，以给出标题化合物。

实例155和156。(R)-6-溴-3-乙基-7-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-6-溴-3-乙基-7-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例13中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 80/20/0.06v/v/v；流速13mL/min；Rt1：5.5min，Rt2：6.6min)，以给出标题化合物。

实例157和158。(R)-2-(1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-溴-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-2-(1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-溴-3-乙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例27中获得的化合物，进行手性制备型SFC分离(柱Amy C，20x250mm，5μm；温度：40C；洗脱液：40/60EtOH/CO₂(0.2％v/v NH₃)；流速50mL/min；Rt1：1.5min，Rt2：3.0min)，以给出标题化合物。

实例159和160。(R)-6-氯-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-6-氯-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例23中获得的化合物，进行手性制备型SFC分离(柱Chiralpak IG，20x250mm，5μm；温度：40C；洗脱液：30/70EtOH/CO₂(0.5％v/v NH₃)；流速50mL/min；Rt1：2.4min，Rt2：2.9min)，以给出标题化合物。

实例161和162。(R)-6-溴-3-乙基-8-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-6-溴-3-乙基-8-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

起始于实例40中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 97/3/0.01v/v/v；流速12mL/min；Rt1：9.3min，Rt2：12.6min)，以给出标题化合物。

实例163。3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

步骤a.4-氨基烟酰氯

在氩气氛下，向4-氨基烟酸(4.02g，29mmol)在甲苯(19mL)中的溶液中添加DMF(0.1mL)和亚硫酰氯(21mL g，291mmol)，并将反应混合物在95℃下加热16h。将反应粗品冷却至r.t.，并将溶剂在真空下除去并用甲苯汽提两次，以给出标题化合物(4.6g，产率：定量)。

步骤b.4-氨基-N-乙基烟酰胺。

向步骤a中获得的化合物(4.6g，29mmol)在无水ACN(30mL)中的溶液中逐滴添加乙胺(在THF中2M，29mL，58mmol)和TEA(8mL，58mmol)，并将反应混合物在r.t.下搅拌16h。将溶剂在真空下除去，并将粗产物溶解于EtOAc中并用饱和水性NaHCO₃洗涤两次。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并将溶剂在真空下除去，以给出标题化合物(2.13g，产率：44％)。

步骤c.N-乙基-4-戊酰胺烟酰胺。

起始于步骤b中获得的产物(2.13g，13mmol)，并按照实例1的步骤b中描述的实验程序，获得标题化合物(3.45g，产率：99％)。

步骤d.2-丁基-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

向步骤c中获得的化合物(3.45g 12.9mmol)在无水THF中的溶液中逐滴添加TEA(10.8mL，77mmol)和TMSCl(4.08mL，32mmol)。将反应混合物在85℃下加热16h，并将它通过添加NH₄Cl饱和溶液淬灭。将产物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在真空下除去，并将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：Chx至Chx:EtOAc(4:6))纯化，以给出标题化合物(1.97g，产率：66％)。

步骤e.2-(1-溴丁基)-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

向步骤d中获得的化合物(1.09g，4.7mmol)在无水ACN中的溶液中分批添加NBS(1.048g，5.88mmol)和AIBN(77mg，0.47mmol)，并将反应在95℃下加热2.5h。允许混合物冷却至r.t.并溶解于EtOAc中。将有机层用Na₂CO₃饱和溶液和盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将溶剂在真空下除去，以给出标题化合物(1.4g，产率：66％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤f.3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

向步骤e中获得的化合物(75mg，0.24mmol)在无水ACN中的溶液中添加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.09mL，0.73mmol)，并将反应在50℃下加热16h。允许混合物冷却至r.t.并溶解于EtOAc中。将有机层用NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤，并将溶剂在真空下除去，以给出标题化合物(56mg，产率：59％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.49min；ESI+-MS m/z:344.2(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例164-172：

实例164、165、166和167。3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

使用制备型HPLC直接分离(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)实例164、165、166和167。

实例168、169、170和171。2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例168、169、170和171。

实例173和174。(R)-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(S)-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

起始于实例163中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 90/10/0.03v/v/v；流速12mL/min；Rt1：10.5min，Rt2：13.9min)，以给出标题化合物。

实例175。6-溴-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

步骤a.2-氨基-5-溴-N-乙基烟酰胺

起始于2-氨基-5-溴烟酸(2g，9.21mmol)，并按照实例1的步骤a中描述的实验程序，获得标题化合物(2.4g，产率：定量)。

步骤b.6-溴-2-丁基-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

向步骤a中获得的化合物(2.4g，9.8mmol)在PPA(12g)中的溶液中逐滴添加戊酸(1.28mL，11.8mmol)，并将反应在100℃下加热5h。允许反应冷却至r.t.并添加EtOAc和10％NaOH水溶液，并将粗混合物在r.t.下搅拌过夜。将溶液用EtOAc萃取，并将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空下蒸发，以给出标题化合物(3.1g，产率：75％)。

步骤c.6-溴-2-(1-溴丁基)-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

起始于步骤b中获得的化合物(3.1g，7.49mmol)，并按照实例1的步骤d中描述的实验程序，获得标题化合物(1.85g，产率：63％)。

步骤d.标题化合物

起始于步骤c中获得的化合物(80mg，0.21mmol)，并按照实例1的步骤e中描述的实验程序，获得标题化合物(15mg，产率：17％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.8min；ESI+-MS m/z:422.1(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例176-200：

实例186、187、188和189。6-溴-2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-溴-2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-溴-2-((S)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-溴-2-((S)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例186、187、188和189。

实例193、194、195和196。3-(环丙基甲基)-6-氟代-2-((S)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-(环丙基甲基)-6-氟代-2-((S)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-(环丙基甲基)-6-氟代-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和3-(环丙基甲基)-6-氟代-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例193、194、195和196。

实例197、198、199和200。6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-溴-3-乙基-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-溴-3-乙基-2-((S)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例197、198、199和200。

实例201和202。(R)-3-乙基-6-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和(S)-3-乙基-6-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

起始于实例182中获得的化合物，进行手性制备型HPLC分离(柱：Chiralpak AD-H20x250mm，5μm；温度：r.t.；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 95/5/0.015v/v/v；流速13mL/min；Rt1：11.8min，Rt2：14.2min)，以给出标题化合物。

实例203。3-乙基-6-羟基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

步骤a.(3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硼酸。

向施兰克(Schlenk)烧瓶中装入实例1中获得的化合物(221mg，0.52mmol)、双频哪醇(199mg，0.78mmol)、KOAc(154mg，1.57mmol)、Pd(dppf)FeCl₂(23mg，0.031mmol)，并用氩气吹扫并回填三次。在氩气氛下，添加二噁烷(5mL)，并将反应混合物在90℃加热2h。允许反应冷却至r.t.，通过硅藻土(Celite)过滤，用EtOAc洗涤，并将溶剂在真空下除去，以给出标题化合物(189mg，产率：27％)。

步骤b.标题化合物。

向步骤a中获得的化合物(36mg，0.09mmol)在THF:H₂O(1mL:0.5mL)中的溶液中添加过硼酸钠(26mg，0.032mmol)，并将反应在r.t.下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至DCM:MeOH(9:1))纯化，以给出标题化合物(4mg，产率：10％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.57min；ESI+-MS m/z:359.4(M+1)。

实例204。3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。

向微波小瓶中装入实例1中获得的化合物(64mg，0.15mmol)，添加苯基硼酸(30mg，0.25mmol)、K₂CO₃(35mg，0.25mmol)、Pd(PPh₃)₄(8mg，0.07mmol)和DME:H₂O(3mL，1:1)的混合物，并将反应混合物在MW辐射下(150W)在130℃下加热20min。添加NaHCO₃，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至DCM:MeOH(90:10))纯化，以给出标题化合物(13mg，产率：17％)。

HPLC-MS(B)Rt，2.23min；ESI+-MS m/z:419.3(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例205：

实例206。3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮。

向施兰克烧瓶中装入实例1中获得的产物(75mg，0.2mmol)。添加DavePhos(10mg，0.3mmol)、Pd₂dba₃(16mg，0.02mmol)和NaO^tBu(68mg，0.7mmol)，并将混合物抽真空并用氩气回填。添加通过鼓泡氩气至溶液5min而脱气的二噁烷(2mL)和1-甲基哌啶-4-胺(44μL，0.3mmol)，并将反应混合物在100℃下加热过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤、用EtOAc洗涤，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至MeOH(100％))纯化，以给出标题化合物(22mg，产率：25％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.58min；ESI+-MS m/z:455.4(M+1)。

实例207。6-苄基-3-乙基-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

向施兰克烧瓶中装入实例1中获得的产物(50mg，0.1mmol)。添加CsF(36mg，0.2mmol)、K₂CO₃(50，0.4mmol)、Pd(ddppf)Cl₂(19mg，0.02mmol)，并将混合物抽真空并用氩气回填。添加通过鼓泡氩气至溶液5min而脱气的二噁烷(2mL)和2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(31mg，14mmol)，并将反应混合物在80℃下加热过夜。添加水，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。将粗产物通过Al₂O₃快速色谱法(梯度：Chx至Chx:EtOAc(4:1))纯化，以给出标题化合物(14mg，产率：28％)。

HPLC-MS(B)Rt，2.5min；ESI+-MS m/z:433.3(M+1)。

实例208。2-(6-溴-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酸。

在0℃下，向2-(6-溴-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯(按照实例1中描述的程序获得，127mg，0.273mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH(20mg，0.819mmol)。使反应达到r.t.，并在此温度下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，并通过SCX柱(使用2N NH₃，在MeOH中)将其进行洗脱以给出标题化合物(42mg，产率：34％)，从而获得标题化合物。

HPLC-MS(B)Rt，1.58min；ESI+-MS m/z:451.2(M+1)。

实例209。(R)-3-乙基-6-氟代-2-(1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

步骤a.2-氨基-N-乙基-5-氟苯甲酰胺

起始于2-氨基-5-氟苯甲酸(4g，26.3mmol)，并按照实例1的步骤a中描述的程序，获得标题化合物(4.9g，产率：99％)。

步骤b.(S)-N-乙基-5-氟代-2-(2-羟基戊酰胺)苯甲酰胺。

起始于步骤a中获得的化合物(4.9g，26.3mmol)，并按照实例1的步骤b中描述的程序，获得标题化合物(7.77g，产率：99％)。

步骤c.(S)-3-乙基-6-氟代-2-(1-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。

向步骤b中获得的化合物(7.77g，27.3mmol)在无水DCM(70mL)中的溶液中分批添加碘(13.8g，54mmol)并搅拌混合物直至碘完全溶解。然后添加HMDS(22mL，109mmol)，并将反应混合物在r.t.下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释用饱和Na₂S₂O₃溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在降低真空下浓缩，以给出标题化合物(7g，产率：89％)。

步骤d.(S)-6-氯-2-(1-羟基丁基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。

向步骤c中获得的化合物(7.7g，22.8mmol)在无水THF(125mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M，25mL，25mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释并用H₂O和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度Chx至EtOAc)纯化，以给出标题化合物(3.1g，产率：52％)。

步骤e.标题化合物。

在-78℃下，向步骤d中获得的化合物(50mg，0.2mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中添加2,6-卢剔啶(87μL，0.7mmol)和三氟甲烷磺酸酐(在DCM中1M，0.24mL，0.24mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2h。添加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(86mg，0.75mmol)在DMF:DCM(1:1，0.6mL)中的溶液，并使混合物在4h期间达到r.t.。添加NaHCO₃，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至MeOH)纯化，以给出标题化合物(27mg，产率：70％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.96min；ESI+-MS m/z:361.3(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例210-265：

实例235和236。3-乙基-6-氟代-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-6-氟代-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例235和236。

实例237和238。2-((R)-1-((R)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟代-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和2-((R)-1-((S)-4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基-7-氟代-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例237和238。

实例239和240。3-乙基-5,6-二氟-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-5,6-二氟-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例239和240。

实例241和242。3-乙基-6,7-二氟-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-6,7-二氟-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例241和242。

实例243和244。3-乙基-7-氟代-6-甲氧基-2-((R)-1-((R)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-7-氟代-6-甲氧基-2-((R)-1-((S)-6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例243和244。

实例245和246。6-氯-3-甲基-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-3-甲基-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例245和246。

实例250和251。3-乙基-6,8-二氟-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-6,8-二氟-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例250和251。

实例254和257。6-氯-2-((R)-1-((S)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和6-氯-2-((R)-1-((R)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例254和257。

实例255和256。6-氟代-3-甲基-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和6-氟代-3-甲基-2-((R)-1-((S)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例255和256。

实例258和259。3-乙基-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-2-((R)-1-((R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例258和259。

实例260和261。3-乙基-6,7-二氟-2-((R)-1-((S)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-乙基-6,7-二氟-2-((R)-1-((R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例260和261。

实例262、263、264和265。6-溴-2-((R)-1-((S)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((S)-1-((S)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴-2-((R)-1-((R)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮和6-溴-2-((S)-1-((R)-4,5-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮

使用制备型HPLC(柱：SunFire C18，10μm，19x150mm；温度：30℃；流速：14mL/min；A：CH₃CN；B：10mM碳酸氢铵缓冲液pH 7；梯度：以5:95进行8min+在15min内从5:95至80:20+以80:20进行7min)直接分离实例262、263、264和265。

实例266。2-(1-(氮杂环庚烷-4-基)丁基)-3-乙基-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮。

步骤a.叔丁基4-(2-((2-(乙基氨基甲酰基)-4-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯。

在氩气氛下，向2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)乙酸(0.6g，3.29mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(1.14mL，8.2mmol)、HATU(1.5g，3.9mmol)和2-氨基-5-溴-N-乙基苯甲酰胺(0.847g，3.29mmol)，并将混合物在r.t.下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO₃和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度Chx(100％)至EtOAc(100％))纯化，以给出标题化合物(1.23g，产率：89％)。

步骤b.2-(氮杂环庚烷-4-基甲基)-3-乙基-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮。

向步骤a中获得的化合物(1.23g，2.9mmol)和碘(1.48g，5.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加HMDS(2.44mL，11.7mmol)，并将反应混合物在r.t.下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用5％Na₂S₂O₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM(100％)至MeOH(100％))纯化，以给出标题化合物(0.809g，产率：91％)。

步骤c.叔丁基4-((3-乙基-6-氟代-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯。

向步骤b中获得的化合物(0.809g，0.226mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.743mL，5.33mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.873g，4mmol)，并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用NaHCO₃和盐水洗涤，并将有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在真空下除去以给出标题化合物(0.96g，产率：89％)。

步骤d.叔丁基4-(1-(3-乙基-6-氟代-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯。

在氩气氛下，向步骤c中获得的化合物(0.96g，0.23mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(5.9mL，5.9mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌45min。添加1-碘丙烷(2.32mL，23.8mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h并在r.t.下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和NH₄Cl稀释，并将有机层用水、Na₂SO₃和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并将溶剂在真空下除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度Chx(100％)至EtOAc(100％))纯化，以给出标题化合物(0.685g，产率：65％)。

步骤e.标题化合物。

在0℃下，向步骤d中获得的化合物(0.685g，1.53mmol)在无水DCM(70mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2.3mL)，并将反应混合物在r.t.下搅拌过夜。将混合物通过添加20％水性NaOH中和，用DCM稀释并用饱和水性NaHCO₃洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发至干，以给出标题化合物(451mg，产率：85％)。

HPLC-MS(B)Rt，1.75min；ESI+-MS m/z:346.2(M+1)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备实例267-268：

实例269和270。(6S,7R)-2-溴-7-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11(7H)-酮和(6R,7S)-2-溴-7-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11(7H)-酮

步骤a.2-溴-7-乙基-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11(7H)-酮。

在rt下，向2-氨基-5-溴苯甲酸(1.7g，1.87mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(5mL，39mmol)，并将反应混合物在80℃下加热2h。将粗混合物在真空下蒸发，并添加4-乙基哌啶-2-酮(1.0g，1.87mmol)，并将反应混合物在rt下搅拌16h。将粗混合物蒸发至干、溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO₃洗涤。将水相用EtOAc萃取，并将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：Chx至Chx:EtOAc(8:2))纯化，以给出标题化合物(1.81g，产率：75％)。

步骤b.2-溴-7-乙基-6-羟基-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11(7H)-酮。

在Ar下，在-78℃下，向步骤a中获得的化合物(1.81g，5.89mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(在THF中1M，6.48mL，6,48mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌3h。逐滴添加溶解于无水THF(15mL)中的(1R)-1-(((1,2-氧杂吖丙啶-2-基)磺酰基)甲基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-2-酮(1.98g，7.66mmol)，并将反应混合物在-60℃下搅拌16h。然后添加饱和NH₄Cl溶液并在真空下除去THF。将粗混合物溶解于EtOAc中、用水洗涤，并将有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至DCM:MeOH(85:15))纯化，以给出标题化合物(1.08g，产率：56％)。

步骤c.标题化合物

起始于步骤b中获得的化合物(300mg，0.93mmol)并按照实例209的步骤e中描述的实验程序，获得2-溴-7-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11(7H)-酮(140mg，产率：35％)。

使用制备型HPLC(柱：Chiralpak IG，5μm，20x250mm；温度：r.t；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et₂NH 90/10/0.3v/v/v；流速：16mL/min；Rt1：21.6min，Rt2：24.2min)分离实例269和270。

生物学活性

药理学研究

Ca_v2.2钙通道的人α₂δ-1亚基测定

将富含人α₂δ-1的膜(2.5μg)与15nM放射性标记的[³H]-加巴喷丁一起在含有Hepes-KOH 10mM的测定缓冲液(pH 7.4)中孵育。通过添加10μM普瑞巴林来测量NSB(非特异性结合)。在一种浓度(1或10μM时的抑制％)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。在27℃下孵育60min后，通过以下方式终止结合反应：在真空歧管站(Vacuum Manifold Station)中通过预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的Multiscreen GF/C(密理博公司(Millipore))过滤，随后用含有50mM Tris-HCl的冰冷过滤缓冲液(pH 7.4)洗涤3次。将滤板在60℃下干燥1h，向每个孔中添加30μL闪烁混合物，然后进行放射性读数。读数在Trilux 1450 Microbeta放射性计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中进行。

人σ₁ 受体放射性配体测定

将转染的HEK-293膜(7μg)与5nM的[³H](+)-喷他佐辛(pentazocine)一起在含有Tris-HCl 50mM的测定缓冲液(pH 8)中孵育。通过添加10μM氟哌啶醇来测量NBS(非特异性结合)。在一种浓度(1或10μM时的抑制％)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。将板在37℃下孵育120分钟。然后在孵育期之后，将反应混合物转移到MultiScreen HTS、FC板(密理博公司(Millipore)、过滤，并且将板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer))中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

结果：

本发明的目的是提供充当电压门控钙通道的α₂δ亚基以及σ₁受体的双配体的化合物或化学上相关的一系列化合物，优选的实施例是选择充当电压门控钙通道的α₂δ亚基和σ₁-受体的双配体的化合物，并且尤其是具有对应以下标度、表示为K_i的结合的化合物：

K_i(σ₁)优选<1000nM、更优选<500nM、甚至更优选<100nM。

K_i(α₂δ-1)优选<10000nM、更优选<5000nM、或甚至更优选<500nM。

采用以下标度代表以Ki表示的与σ1-受体的结合：

+ K_i(σ₁)>1000nM

++ 500nM<＝K_i(σ₁)<＝1000nM

+++ K_i(σ₁)<500nM

+ K_i(σ₁)>1000nM，或抑制范围在1％至50％。

采用以下标度代表以K_i表示的与电压门控钙通道的α₂δ-1亚基的结合：

+ K_i(α₂δ-1)>5000nM

++ 500nM<＝K_i(α₂δ-1)<＝5000nM

+++ K_i(α₂δ-1)<500nM

+ K_i(α₂δ-1)>5000nM或抑制范围在1％至50％。

在本申请中制备的所有化合物均显示与电压门控钙通道的α₂δ-1亚基结合，并且与σ₁受体结合；特别地，显示以下结合结果：

与σ₁受体和电压门控钙通道的α₂δ-1亚基结合的实例的表：

Claims

1.一种具有通式(I)的化合物：

其中

W是氮或-CR_w-；其中R_w是氢或卤素；

w1、w2、w3和w4独立地选自由氮和碳组成的组；

其中

可替代地，

R₅和R₅’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₅”和R₅”’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

R₉和R₉’中的一个与R₇一起形成-[CH₂]_n-桥；或

其中n是1、2或3；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I’)的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、W、w₁、w₂、w₃和w₄如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I²’)的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、W、w₁、w₂、w₃和w₄如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I^3’)、(I^4’)或(I^5’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₆”、R₇、R₉、W、w₁、w₂、w₃和w₄如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R₇选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中R₇是氢，同时R₆、R₆”和R₉是经取代的或未经取代的C_1-6烷基。

7.根据权利要求4所述的化合物，其中R₇是经取代的或未经取代的C_1-6烷基，同时R₆、R₆”和R₉是氢。

8.根据权利要求4所述的化合物，其中R₇是经取代的或未经取代的C_1-6烷基，同时R₆、R₆”和R₉是经取代的或未经取代的C_1-6烷基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I^6’)或(I^7’)的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、W、w₁、w₂、w₃和w₄如权利要求1中所定义。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物选自：

11.一种用于制备如权利要求1至9中任一项所定义的具有式(I)的化合物的方法，所述方法包括

-当W是氮时，将具有式VIII的化合物

与合适的具有式IX的胺进行反应，

或

-当W是碳时，所述方法包括使具有式XIV的化合物

与具有式XV的化合物进行烷基化，

该烷基化是使用合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、在合适的溶剂如四氢呋喃中、在合适的温度如室温下进行，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、w₁、w₂、w₃和w₄具有如权利要求1中所定义的含义，用于制备如权利要求1至10中任一项所定义的具有式(I)的化合物。

12.具有式IIa、IIb、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIII、IX、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX的化合物的用途，

其中Y2-Y3意指-CHR_y”CHR_y”’R_y””，并且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₅”、R₅”’、R₆、R₆’、R₆”、R₆”’、R₇、R₉、R₉’、R_y、R_y’、R_y”、R_y”’、R_y””、W、w₁、w₂、w₃和w₄具有如前述权利要求中所定义的含义，用于制备如权利要求1至10中任一项所定义的具有式(I)的化合物。

13.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至10中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。

14.如权利要求1至10中任一项所定义的具有式(I)的化合物，用作药物。

15.如权利要求1至10中任一项所定义的具有式(I)的化合物，用作药物；优选地，用作在治疗疼痛，尤其是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏中的药物。