CN102459186A - 抗蠕虫剂和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一般可用作抗蠕虫剂或作为制备抗蠕虫剂的方法的中间体的式(I)化合物和其盐。本发明还涉及制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药学组合物和试剂盒、本发明化合物用以制备药物的用途和包含将本发明化合物施用给需要治疗的动物的治疗方法。

Description

抗蠕虫剂和其应用
技术领域
本发明涉及大体上可用作抗蠕虫剂（anthelmintic agents）或在制备抗蠕虫剂的方法中作为中间体的化合物(和其盐)。本发明还涉及制备所述化合物(和其盐)以及所述制备方法的中间体的方法。而且，本发明涉及包含所述化合物(和其盐)的药学组合物和试剂盒、所述化合物(和其盐)用以制备药物的用途、和包含将所述化合物(和其盐)施用于需要治疗的动物的治疗方法。
背景技术
人类和动物的寄生虫性疾病在全世界造成实质的痛苦和经济损失。因此，寄生虫感染的控制仍保持为重要的全球性努力的目标。致病有机体包括蠕虫，诸如线虫、绦虫和吸虫。这些有机体可感染例如胃、肠道、淋巴系统、组织、肝、肺、心和脑。
有许多已知药物(或“抗蠕虫剂”)可用于治疗各种蠕虫感染。这些据说是包括例如各种阿维菌素(avermectin)(例如伊维菌素(ivermectin)、赛拉菌素(selamectin)、多拉菌素(doramectin)、阿维菌素(abamectin)和伊普菌素(eprinomectin))；米尔比霉素(milbemycin)(莫西菌素(moxidectin)和米尔比霉素肟(milbemycin oxime)；原苯并咪唑(例如非班太(febantel)、奈托比胺(netobimin)和硫菌灵(thiophanate))；噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑(thiabendazole)和噻苯咪唑酯(cambendazole))；氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑(fenbendazole)、阿贝达唑(albendazole)(氧化物)、美本达唑(mebendazole)、欧芬达唑(oxfendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、欧西苯并达唑(oxibendazole)、氟苯达唑(flubendazole)和三克列苯达唑(triclabendazole))；咪唑并噻唑(例如左旋咪唑(levamisole)和四咪唑(tetramisole))；四氢嘧啶(摩朗得(morantel)和双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel))、有机磷酸酯(例如三氯磷酸酯(trichlorphon)、哈洛克酮(haloxon)、二氯松(dichlorvos)和萘肽磷(naphthalophos))；水杨酰苯胺(salicylanilide)(例如氯氰碘柳胺(closantel)、氯羟柳胺(oxyclozanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)和氯硝柳胺(niclosamide))；硝基酚化合物(例如硝碘酚腈(nitroxynil)和硝硫氰酯(nitroscanate))；苯二磺酰胺(例如氯舒隆(clorsulon))；吡嗪并异喹啉(例如吡喹酮(praziquantel)和益扑西酮(epsiprantel))；杂环性化合物(例如哌嗪、二乙基乙胺嗪、二氯酚（dichlorophen）和酚噻嗪(phenothiazine)；砷剂（例如硫乙砷胺（thiacetarsamide）、美拉沙胺（melorsamine）和砷酸胺（arsenamide）；环缩肽（cyclooctadepsipeptide）（例如艾默得斯(emodepside)）；和对赫奎酰胺(paraherquamide)。参见例如McKellar,Q.A.等人，"Veterinary anthelmintics：old and new,"Review：Trends in Parasitology,20_10,456-61_October 2004。
虽然许多寄生虫感染均可使用已知药物治疗，但寄生虫演化发展抗药性可使所述药物随时间而丧失作用。参见例如Jabbar,A.等人，"Anthelmintic resistance：the state of play revisited,"Life Sciences,79,2413-31(2006)。此外，已知的药物可能具有其它缺点，诸如有限的活性范围和重复性治疗的需要。因此，对新的抗蠕虫剂以确定安全、有效且简便地于长时间下治疗宽幅范围的体内寄生虫感染仍存有需要。以下公开描述了一组此类药剂，以及制备和使用所述药剂的方法。
发明内容
简言之，本发明涉及大体上可用作抗蠕虫剂的化合物(和其盐)。所述化合物对应式I的结构：
Figure 669842DEST_PATH_IMAGE001
。
在式(I)中，X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。-NH-任选地被选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基。任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X1选自-O-和-NH-。-NH-任选地被选自烷基的取代基所取代。
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。该直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。-NH-任选地被选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基。任一个-CH2-和-NH-的取代基各任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代。优选X3是-O-。
X4选自-CH2-和-NH-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代。-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基所取代。-NH-的任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X4是-CH2-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代。
X5选自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。优选X5选自-C(S)-和-C(O)-。
X6是连接基团。连接基团是烃基，以下情况除外：(a)连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、硫代羰基、卤素、羟基和烷氧基。连接基团包含至少一条具有3至6个原子的链，将X5桥连至X7。该链原子中1至2个是氮，优选所述连接基团是经由所述氮链原子之一连接至X5。
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。该-NH-任选地被烷基取代。该-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。优选X7选自键或-NH-，任选地被烷基取代。
Y是5元或6元杂芳基。该杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、OH、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基。该烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫基和卤代烷基硫基。
Z1选自N和CH，优选CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。该烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代；且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立选择的烷基所取代。
Z2选自N和CH，优选CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基。
每一Z3、Z4和Z5是独立选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
在优选的式(I)化合物中
X1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。该-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代。任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。该直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。该-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代。-NH-的任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X3是-O-。
X4选自-CH2-和-NH-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代。-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基所取代。-NH-的任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X4是-CH2-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代。
X5选自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。优选X5选自-C(S)-和-C(O)-。
X6是连接基团。连接基团是烃基，以下情况除外：(a)连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、硫代羰基、卤素、羟基和烷氧基。连接基团包含至少一条具有3至6个原子的链，将X5桥连至X7。有1至2个链原子是氮。优选，所述连接基团是经由所述氮链原子之一连接至X5，且将X5和X7桥连的链不少于3个原子。
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。优选地，X7选自键或-NH-，任选地被烷基取代。
Y是5元或6元杂芳基，优选含有一、二、三或四个氮环原子，所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、OH、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基。所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫基和卤代烷基硫基。
Z1选自N和CH，优选CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选所述取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立选择的烷基所取代。
Z2选自N和CH，优选CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选被二氟甲基或三氟甲基所取代。
每一Z3、Z4和Z5独立选自N和CH，优选CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
在更优选的式(I)化合物中，
X1选自-O-、-S-和-NH-。该-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代。任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X2选自直链C3-C5-烷基和C4-C6-碳环基。该直链C3-C5-烷基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-和-NH-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。该-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代。-NH-的任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X3是-O-。
X4选自-CH2-和-NH-，优选-CH2-。该-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代。该-NH-任选地被选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基。
X5选自-C(S)-和-C(O)-。
X6选自以下的连接基团：
Figure 524665DEST_PATH_IMAGE002
任一此类基团任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
X7选自键、-O-、-NH-、-S-、-CH2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。优选X7选自键或-NH-，任选地被烷基取代。
Y是5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻酚基、
Figure 429036DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异
Figure 11196DEST_PATH_IMAGE003
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 763252DEST_PATH_IMAGE003
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基和杂芳基硫基。所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基和杂芳基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
Z1选自N和CH，优选CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立选择的烷基所取代。
Z2选自N和CH，优选CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选二氟甲基和三氟甲基。
每一Z3、Z4和Z5各是独立选自N和CH，优选CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
在甚至更优选的式(I)化合物中，
X1选自-O-、-S-和-NH-。
X2选自C4-C6-碳环基。所述C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。
X3选自-CH2-和-O-。所述-CH2-任选地被最多达两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代。优选地X3是-O-。
X4选自-CH2- 和-NH-，优选-CH2-。所述-CH2- 和-NH-任选地被最多两个甲基取代基所取代。
X5选自-C(S)-和-C(O)-。
X6选自以下的连接基团：
Figure 772665DEST_PATH_IMAGE004
Figure 164332DEST_PATH_IMAGE005
 
任一此类基团任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
X7选自键、-O-、-NH-、-S-、-CH2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代。优选X7选自键或-NH-，任选地被烷基取代。
Y是含氮的5元或6元杂芳基，优选含有一、二、三或四个氮环原子，诸如
Figure 425549DEST_PATH_IMAGE006
唑基、异
Figure 281378DEST_PATH_IMAGE006
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 399376DEST_PATH_IMAGE006
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷基硫基。所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基任选地被一个或多个独立选自卤素的取代基所取代，诸如氟、溴或氯。
Z1是被选自以下的取代基所取代的CH：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立选择的烷基所取代。
Z2是被选自以下的取代基所取代的CH：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选被二氟甲基或三氟甲基取代。
每一Z3、Z4和Z5是CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
特别优选的是式(I)化合物，其中
X1是-O-或-NH-，
X2是环己基，
X3是-O-，
X4是-CH2-，
X5是-C(S)-或-C(O)-，
X6选自以下的连接基团：
Figure 91389DEST_PATH_IMAGE007
X7是键或-NH-，
Y是噻二唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)或嘧啶基(例如2,4-嘧啶基、2,6-嘧啶基、3,5-嘧啶基)，所述噻二唑基、吡啶基和嘧啶基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基R所取代：氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和羟基，
Z1是C-氰基或C-硝基，
Z2是C-二氟甲基或C-三氟甲基，优选C-三氟甲基，且
Z3、Z4和Z5是CH。
甚至更优选的是式(I)化合物，其中
X1是-O-或-NH-，
X2是环己基，
X3是-O-，
X4是-CH2-，
X5是-C(S)-或-C(O)-，
X6选自以下的连接基团：
Figure 953034DEST_PATH_IMAGE008
X7是键或-NH-，
Y是噻二唑基或吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，任选地被一个或多个取代基R取代，每一R各独立选自氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
Z1是C-氰基或C-硝基，
Z2是C-二氟甲基或C-三氟甲基，优选C-三氟甲基，以及
Z3、Z4和Z5是CH。
式(I)化合物和其盐以下一起称为“本发明化合物”。
本发明还有部分是涉及制备本发明化合物的方法和其中间体。本发明针对式(I)化合物的描述中所列出的优选具体实施方式还代表中间体的优选具体实施方式，诸如以下实验部分所定义式(II)、(III)、(IV)和(V)的中间体。
本发明还有部分是涉及药学组合物。所述药学组合物包含a)至少一种本发明化合物；和b)至少一种赋形剂和/或至少一种活性化合物(优选抗蠕虫性化合物)，其结构上与组份a)不同。
本发明还有部分针对于治疗动物的疾病的方法，尤其是蠕虫感染。所述方法包含将至少一种本发明化合物施用给该动物。
本发明还有部分是涉及至少一种本发明化合物作为药物的用途，例如用于控制蠕虫感染。本发明还有部分是涉及至少一种本发明化合物制备用以治疗动物疾病(例如蠕虫感染)的药物的用途。
本发明还有部分涉及一种试剂盒。所述试剂盒包含至少一种本发明化合物。此外，所述试剂盒包含至少一种其它组份，诸如另一成份(例如赋形剂或活性成份)和/或用以使本发明化合物与另一种成份组合的装置，和/或用以施用给本发明化合物的装置，和/或诊断工具。
本领域技术人员在阅读本说明书将会明了申请人的发明的其它效益。
具体实施方式
此优选实施方式的详述仅用以使本领域技术人员了解申请人的发明、其原则和其实际应用，以使其它本领域技术人员可于许多形式下调整并应用本发明，只要其最适合特定用途的需求。此详述和其特定实例虽是指出本发明优选实施方式，但仅供作说明。因此，本发明不受限于本说明书所述的优选具体实施方式，而可多方面地加以修饰。
本发明化合物
本发明涉及式(I)化合物和其盐和其中间体。式(I)化合物整体上对应于式(I)的结构：
Figure 663370DEST_PATH_IMAGE009
。
式(I)中和式(II)、(III)、(IV)和(V)的中间体(如下文实验部分所定义)中的取代基是优选地定义如下：
A．X1的优选实施方式
某些实施方式中，X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此情况下，-NH-任选地被选自以下的取代基所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基。任一个此类取代基均可任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。优选X1选自-O-和-NH-。该-NH-任选地被选自C1-C6-烷基的取代基所取代。
某些实施方式中，X1是-O-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 217848DEST_PATH_IMAGE010
。
某些实施方式中，X1任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。为了说明，在某些此类实施方式中，X1是-NH-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 397157DEST_PATH_IMAGE011
。
B．X2的优选实施方式
某些实施方式中，X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基，任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
某些实施方式中，X2是C4-C6-碳环基，诸如环己基。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 859231DEST_PATH_IMAGE012
。
C．X3的优选实施方式
某些实施方式中，X3是-O-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
D．X4的优选实施方式
某些实施方式中，X4是-CH2-。所述-CH2-任选地被最多达两个独立选自以下的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基。在某些实施方式中，X4是-CH2-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 962502DEST_PATH_IMAGE014
。
E．X5的优选实施方式
某些实施方式中，X5选自-O-、-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被最多达两个独立选自以下的取代基所取代：C1-C6-烷基和环烷基(例如C3-C6-环烷基，诸如环丙基)。
在某些实施方式中，X5是-C(O)-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 816058DEST_PATH_IMAGE015
。
在其它实施方式中，X5是-C(S)-。在那些实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 19506DEST_PATH_IMAGE016
。
F．X6的优选实施方式
X6是连接基团。连接基团是烃基，以下情况除外：(a)　连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、羟基和烷氧基。连接基团包含至少一条具有3至6个原子的链，将X5桥连至X7。有1至2个链原子是氮。优选所述连接基团是经由其之一氮链原子连接至X5。还优选的是所述连接基团将X5桥连至X7的链均不少于3个原子。
某些实施方式中，连接基团是烃基，以下情况除外：(a)连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、羟基和C1至C6烷氧基。
某些实施方式中，连接基团是烃基，以下情况除外：(a)连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃中的一个或多个碳任选地被氧代所取代。
某些实施方式中，连接基团是烃基，以下情况除外：(a)连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)烃之一个碳经氧代所取代。
某些实施方式中，连接基团是烃基，包含一个或多个氮原子的情况除外。
某些实施方式中，连接基团包含不多于一个氮原子。
其它实施方式中，所述连接基团包含两个氮原子。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7而具有3至5个原子的链。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的3-原子链。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的4原子链。在某些此类实施方式中，连接基团将X5桥连至X7的链不少于4个原子。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的5原子链。在某些此类实施方式中，连接基团将X5桥连至X7的链不少于5个原子。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的6原子链。在某些此类实施方式中，连接基团将X5桥连至X7的链不少于6个原子。
某些实施方式中，X6选自表1所示的连接基团，其中每一所述连接基团X6经由氮链原子连接至X5(参见表I所示结构中的右边连接)，
表I
X6连接基团的实例
Figure 579800DEST_PATH_IMAGE017
Figure 787665DEST_PATH_IMAGE018
 
任一所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的3-原子链。为了说明，以下是来自表I用以示例所述连接基团的某些结构：
Figure 800621DEST_PATH_IMAGE019
。
某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的4原子链。为了说明，以下是来自表I用以示例所述连接基团的某些结构：
Figure 807760DEST_PATH_IMAGE020
。
在某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的5原子链。为了说明，以下是来自表I用以示例所述连接基团的某些结构：
Figure 409511DEST_PATH_IMAGE021
。
在某些实施方式中，所述连接基团包含至少一条将X5桥连至X7的6原子链。为了说明，以下是来自示例所述连接基团的表I的结构：
。
在某些实施方式中，表I中结构未经任何C1-C6-烷基或氧代所取代。
在某些实施方式中，X6不包含环。在某些此类实施方式中，X6选自以下的连接基团：
和
Figure 584512DEST_PATH_IMAGE024
。
任一个所述基团均任选地被一个或多个独立选自C1-C6-烷基和氧代的取代基所取代。
在某些实施方式中，X6是表I中单环或双环结构之一。该环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在某些实施方式中，X6是表I中4至7员单环结构之一。该环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在某些实施方式中，X6是表I中4至7员单环结构之一。该环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代。
在某些实施方式中，X6是表I中4至7员单环结构之一。该环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：C1-C6-烷基和氧代。
在某些实施方式中，X6是
Figure 181716DEST_PATH_IMAGE025
  。
在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 482116DEST_PATH_IMAGE026
。
在某些实施方式中，X6是：
Figure 345030DEST_PATH_IMAGE027
 。
在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 880922DEST_PATH_IMAGE028
。
在某些实施方式中，X6是：
Figure 880102DEST_PATH_IMAGE029
  。
在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
。
在某些实施方式中，X6是：
Figure 662185DEST_PATH_IMAGE031
。
在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 814818DEST_PATH_IMAGE032
。
在某些实施方式中，连接基团中的一个或多个碳原子是经一或两个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在某些实施方式中，连接基团中的一个或多个碳原子是经一或两个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代。
在某些实施方式中，X6是表I中单环或双环结构之一，且所述环结构之一或两个环原子是经独立选自甲基、羟基和氧代的取代基所取代。为了说明，某些实施方式中，环原子是经羟基取代基所取代。所述情况下的连接基团可为例如：
Figure 121034DEST_PATH_IMAGE033
。
在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 435341DEST_PATH_IMAGE034
。
G．X7的优选实施方式
优选X7选自键或-NH-，任选地被C1-C6-烷基取代。某些实施方式中，X7是-NH-。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 522114DEST_PATH_IMAGE035
。
在某些实施方式中，X7是键。在此类实施方式中，式(I)化合物被涵盖于下式：
Figure 275176DEST_PATH_IMAGE036
。
H．Y的优选实施方式
在某些实施方式中，Y是5元或6元杂芳基，诸如，诸如呋喃基、噻酚基、
Figure 888428DEST_PATH_IMAGE006
唑基、异
Figure 373636DEST_PATH_IMAGE006
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 947706DEST_PATH_IMAGE006
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。
在某些实施方式中，Y是含氮5元或6元杂芳基，优选含有一、二、三或四个氮环原子。此外该杂芳基还可含有其它杂原子，诸如氧或硫。
在某些实施方式中，Y是含氮5元或6元杂芳基，优选含有一、二或三个氮环原子，诸如
Figure 504458DEST_PATH_IMAGE006
唑基、异
Figure 395054DEST_PATH_IMAGE006
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 129792DEST_PATH_IMAGE006
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在某些实施方式中，Y是噻二唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如2,4-嘧啶基、2,6-嘧啶基、3,5-嘧啶基)。
在某些实施方式中，所述杂芳基Y带有一个或多个取代基R，优选一或两个取代基R，更优选是一个取代基R。某些实施方式中，所述取代基R选自氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氧代。
在某些实施方式中，取代基R是位于相对于具有X 7 的键Y为2,3或4-位，所述取代基R优选选自氯、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氧代。
I．Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的优选实施方式
某些实施方式中，Z1选自N和CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和C1-C6-烷基的取代基所取代。氨基磺酰基任选地被最多达两个独立选择的C1-C6-烷基所取代。在某些实施方式中，每一芳基各是苯基，且每一杂芳基各为5-至6-元杂芳基。
某些实施方式中，Z1是CH。此类实施方式被涵盖于以下结构：
Figure 50212DEST_PATH_IMAGE037
。
某些实施方式中，Z1是被选自以下的取代基所取代的CH：卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫基。C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代。
某些实施方式中，Z1是经拉电子取代基所取代的CH。此类取代基包括例如卤素、硝基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫基。
某些实施方式中，Z1是经硝基取代的CH。此类实施方式被涵盖于以下结构：
Figure 286021DEST_PATH_IMAGE038
。
某些实施方式中，Z1是经氰基取代的CH。此类实施方式被涵盖于以下结构：
。
某些实施方式中，Z2选自N和CH。所述CH优选是被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫基。
某些实施方式中，Z2是被选自以下的取代基所取代的CH：氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫基。
某些实施方式中，Z2是经卤代-C1-C6-烷基取代的CH。在某些实施方式中，例如，Z2是经氟-C1-C6-烷基，诸如二氟甲基或三氟甲基取代的CH。所述实施方式的实例被涵盖于以下结构：
Figure 576243DEST_PATH_IMAGE040
。
每一Z3、Z4和Z5各是独立选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
每一Z3、Z4和Z5各是独立选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫基。
某些实施方式中，Z3、Z4和Z5之一是CH。
某些实施方式中，Z3、Z4和Z5中的两个是CH。
某些实施方式中，所有Z3、Z4和Z5是各为CH。所述实施方式被涵盖于以下结构：
Figure 610058DEST_PATH_IMAGE041
，
其中，在优选实施方式中，Z1是CH、C-氰基或C-硝基，且Z2是CH、C-二氟甲基或C-三氟甲基，甚至更优选的Z1是C-氰基或C-硝基且Z2是C-二氟甲基或C-三氟甲基。
J．盐
式(I)化合物的盐可因为盐的一项或多项物理性质而具有优势，诸如在不同温度和湿度中的药学稳定性；结晶性质；和/或期望的在水中、油中或其它溶剂中的溶解性。在某些情况下，盐可在化合物的分离、纯化和/或离析（resolution）中作为辅助。酸式盐和碱式盐一般可经由例如使用本领域已知的各种不同方法，各自用化合物与酸或碱混合而形成。就此言的，当化合物的盐意图用于体内施用(即施用于动物)以得到疗效时，所述盐优选是药学上可接受的。
盐在本发明化合物合成中还可具有优势。例如，本发明化合物的中间体，诸如式(II)的酰胺，可有利地以其盐形式使用于本发明化合物的制备方法中。
通常，酸加成盐可经由游离碱化合物与约化学计量的无机或有机酸反应而制得。通常适于制备(药学上可接受的)盐的无机酸实例是包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常适于制备(药学上可接受的)盐的有机酸实例是包括例如脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类型有机酸。通常适当的有机酸的详例是包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、谷胺酸、芳基羧酸(例如苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸(pamoic))、烷基磺酸(例如乙磺酸)、芳基磺酸(例如苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑二酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二碳基硫酸、糖庚酸、糖磷酸、庚酸、己酸、烟碱酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在某些此类实施方式中，例如，所述盐包含三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。其它实施方式中，所述盐包含盐酸盐。
通常，碱加成盐可经由游离酸化合物与约化学计量的无机或有机碱反应而制得。碱加成盐的实例可包括例如，金属盐和有机盐。金属盐例如包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理上可接受的金属盐。所述盐可自铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。例如，游离酸化合物可与氢氧化钠混合物，以形成所述碱加成盐。有机盐可自胺制得，诸如三甲基胺、二乙基胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、美洛明(meglumine)(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)。碱性含氮基团可经诸如C1-C6-烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)和其它。
K. 异构体和互变异构体
本发明化合物和其中间体可存在各种异构体或互变异构体形式。指代本发明化合物或其中间体始终包括此类化合物的所有可能的异构和互变异构形式。
某些实施方式中，本发明化合物可具有经羟基取代的芳基或杂芳基。当提及此类烯醇-化合物时，始终还包括酮-互变异构体。
某些实施方式中，本发明化合物可具二或更多种异构体，诸如光学异构体或构象异构体。例如，下列化合物可具有顺式或反式构象：
Figure 508613DEST_PATH_IMAGE042
。
某些优选实施方式中，此化合物具有反式构象，使得化合物被涵盖于下式：
Figure 498434DEST_PATH_IMAGE043
。
其它实施方式中，所述化合物是具有顺式构象，使得所述化合物被涵盖于下式：
Figure 574975DEST_PATH_IMAGE044
。
除非另有陈述，否则未指定特定构象的化合物结构均包含所述化合物的所有可能的构象异构体，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。某些实施方式中，所述化合物是手性化合物。某些实施方式中，所述化合物是非手性化合物。
使用本发明化合物的治疗方法
本发明化合物通常可用作药物。根据本发明说已发现本发明化合物特别可用于治疗疾病，诸如蠕虫感染，优选是线虫、绦虫或吸虫感染，诸如线虫感染。优选实施方式本发明化合物实施方式是用于治疗蠕虫感染，诸如选自以下的一种或多种蠕虫所造成的感染：裸头绦虫属的种(Anaplocephalaspp.)；钩口线虫属的种(Ancylostomaspp.)；Anecatorspp.；鸡蛔虫属的种(Ascaridiaspp.)；蛔虫属的种(Ascarisspp.)；布鲁斯虫属的种(Brugiaspp.)；粪线虫属的种(Bunostomumspp.)；毛细线虫属的种(Capillariaspp.)；夏伯特线虫属的种(Chabertiaspp.)；古伯线虫属的种(Cooperiaspp.)；盅口属的种(Cyathostomumspp.)；环行线虫属的种(Cylicocyclusspp.)；圆齿线虫属的种(Cylicodontophorusspp.)；食道口线虫属的种(Cylicostephanusspp.)；Craterostomumspp.；肝吸虫属的种(Dicrocoeliumspp.)；网尾线虫属的种(Dictyocaulusspp.)；丝虫属的种(Dipetalonemaspp.)；裂头绦虫属的种(Diphyllobothriumspp.)；膜壳绦虫属的种(Dipylidiumspp.)；血直丝虫属的种(Dirofilariaspp.)；蟠尾丝状虫属的种(Dracunculusspp.)；犬绦虫属的种(Echinococcusspp.)；蛲虫属的种(Enterobiusspp.)；肝蛭属的种(Fasciolaspp.)；肺虫属的种(Filaroidesspp.)；胃线虫属的种(Habronemaspp.)；捻转胃虫属的种(Haemonchusspp.)；盲肠虫属的种(Heterakisspp.)；胃圆线虫属的种(Hyostrongylusspp.)；后圆线虫属的种(Metastrongylusspp.)；莫尼茨绦虫属的种(Monieziaspp.)；钩虫属的种(Necatorspp.)；细颈线虫属的种(Nematodirusspp.)；日圆线虫属的种(Nippostrongylusspp.)；食道口属的种(Oesophagostomumspp.)；蟠尾丝虫属的种(Onchocercaspp.)；奥斯特线虫属的种(Ostertagiaspp.)；马尖尾虫属的种(Oxyurisspp.)；双口吸虫属的种(Paramphistomumspp.)；Parascarisspp.；血吸虫属的种(Schistosomaspp.)；线虫属的种(Stephanurusspp.)的效果最差；粪小杆线虫属的种(Strongylusspp.)；喉头开血虫属的种(Syngamusspp.)；肉绦虫属的种(Taeniaspp.)；弓首蛔属的种（Toxocaraspp.）；类圆线虫属的种（Strongyloidesspp.）；背带线虫属的种(Teladorsagiaspp).；弓蛔线虫属的种(Toxascarisspp.)；旋毛虫属的种(Trichinellaspp.)；形线虫属的种(Trichurisspp.)；毛线虫属的种(Trichostrongylusspp.)；Triodontophorousspp.；三齿属的种(Uncinariaspp.)和/或Wuchereriaspp.；优选对是线虫感染进行处理，诸如被艾氏毛线虫(Trichostrongylus axei)、红色胃蠕虫(Haemonchus contortus)、鸽蛔虫(Ascaridia galli)和 /或有齿食道口线虫(Oesophagostomum dentatum)感染。
预期本发明化合物可用于治疗一定范围内的动物，尤其是哺乳类。所述哺乳类包括例如人类。其它哺乳类是包括例如农场或家畜哺乳类(例如猪、牛、绵羊、山羊等)、实验室哺乳类(例如小鼠、大鼠、沙鼠等)、陪伴型哺乳类(例如狗、猫、马等)和野生与动物园哺乳类(例如水牛、鹿等)。预期本发明化合物和盐还适于治疗非哺乳类，诸如禽类(例如火鸡、鸡等)和鱼(例如鲑鱼、鳟鱼、锦鲤等)。
某些实施方式中，使用一种或多种本发明化合物治疗蠕虫，诸如线虫、绦虫或吸虫的感染，优选是对一种或多种其它抗蠕虫剂具抗药性的线虫(诸如　红色胃蠕虫(Haemonchus contortus))。某些实施方式中，本发明化合物具有对抗蠕虫的活性，诸如对一种或多种药物具抗药性的线虫、绦虫或吸虫，优选线虫，诸如红色胃蠕虫(Haemonchus contortus)：阿维菌素(avermectin)(例如伊维菌素(ivermectin)、赛拉菌素(selamectin)、多拉菌素(doramectin)、阿维菌素(abamectin)和伊普菌素(eprinomectin))；米尔比霉素(milbemycin)(莫西菌素(moxidectin)和米尔比霉素肟(milbemycin oxime)；原苯并咪唑(例如非班太(febantel)、奈托比胺(netobimin)和硫菌灵(thiophanate))；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑(thiabendazole)和噻苯咪唑酯(cambendazole))或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑(fenbendazole)、阿贝达唑(albendazole)(氧化物)、美本达唑(mebendazole)、欧芬哒唑(oxfendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、欧西苯并达唑(oxibendazole)、氟苯达唑(flubendazole)和三克列苯达唑(triclabendazole))；咪唑并噻唑(例如左旋咪唑(levamisole)和四咪唑(tetramisole))；四氢嘧啶(摩朗得(morantel)和双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel))、有机磷酸酯(例如三氯磷酸酯(trichlorphon)、哈洛克酮(haloxon)、二氯松(dichlorvos)和萘肽磷(naphthalophos))；水杨酰苯胺(salicylanilide)(例如氯氰碘柳胺(closantel)、氯羟柳胺(oxyclozanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)和氯硝柳胺(niclosamide))；硝基酚化合物(例如硝碘酚腈(nitroxynil)和硝硫氰酯(nitroscanate))；苯二磺酰胺(例如氯舒隆(clorsulon))；吡嗪并异喹啉（例如吡喹酮（praziquantel）和益扑西酮（epsiprantel））；杂环性化合物（例如哌嗪、二乙基乙胺嗪、二氯酚（dichlorophen）和酚噻嗪（phenothiazine））；砷剂（例如硫乙砷胺（thiacetarsamide）、美拉沙胺（melorsamine）和砷酸胺(arsenamide)）；环缩肽(cyclooctadepsipeptide)(例如艾默得斯(emodepside))；和对赫奎酰胺(paraherquamide)。
在某些实施方式中，例如，本发明化合物具有对抗对于阿维菌素诸如伊维菌素(ivermectin)具有抗药性的蠕虫(例如，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的活性。其它实施方式中，本发明化合物备择或附加的对于对苯并咪唑衍生物(诸如芬苯达唑(fenbendazole))具抗药性的抗蠕虫(例如，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))活性。其它实施方式中，本发明化合物备择或附加的对于左旋咪唑(levamisole)具有抗药性的蠕虫(例如，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))具有活性。而且在其它实施方式中，本发明化合物备择或附加的对于对双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel)具抗药性的蠕虫(例如，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))具有活性。
本发明化合物可以各种剂型施用。术语“剂型”意指活性成份是调配成适于经由预定施用路径施用于动物的产物。
一种可能的剂型是经口剂型，其中本发明化合物是经口施用。经口剂型包含液体(灌药制剂)(溶液、悬浮液和乳液)、半固体(糊剂)和固体(锭剂、胶囊、粉剂、颗粒、嚼食疗剂、预混物和医药块)。已开发数种经修饰释放递送系统，其是利用反刍前胃的独特解剖结构。这些系统通常包含具有控制释出速率的瘤胃内球剂，且使用投丸器施用。作为备择物，所述等化合物可与饲料一起施用至非人类动物，就此目的而言，可制备浓缩进料添加剂或预混物，以与正常动物饲料混合，或浓缩物(液体或干式)与动物饮用水混合。其它非直接经口施用的形式是包括例如将组合物施加于动物外皮，且稍后在动物自我清洁期间摄入。
预定本发明化合物或可经由非经口路径施用，诸如直肠、吸入(例如，经由轻雾或喷雾剂)、局部(例如，经由经皮贴片)或非经肠(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射等)。
例如本发明化合物可使用经皮制剂(即通过皮肤的制剂)局部施用。或本发明化合物可经由黏膜局部施用。用于经皮和黏膜施用的典型制剂是包括例如浇滴剂、点敷剂、浸泡剂、喷剂、慕斯、洗发精、粉剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、敷粉、敷料、发泡物、薄膜、皮肤贴片、四肢绷带、项圈、耳标、芯片、海绵、纤维、绷带和微乳液。浇滴或点敷方法是例如包含将组合物施加至皮肤或外层的特定位置，诸如在动物颈部或脊柱上。此点可经由例如将一药签或一滴的浇滴剂或点敷剂制剂施加至受药动物的皮肤或外层(即通常不大于该受药动物皮肤或外层的约10%)而达成。某些实施方式中，本发明化合物因为组份于制剂中的分布作用的天性和动物移动的影响，而自施加部位分散至广大面积的毛皮上，同时透过皮肤吸收且经由动物受药者的流体和/或组织而达到分布。
非经肠剂型和非经口路径的递送系统是包括注射(溶液、乳液、和用以再复原的干燥粉末)和植入物。注射用溶液是二或更多种组份的混合物，其形成在小至分子等级下是均匀性的单一相。注射用悬浮液是由分散于液体介质中的不可溶固体组成，固体粒子占该悬浮液的约0.5%至约30%。该液体可为水性、油性或两者。注射用乳液是一种不可溶混液体于另一者中的不均相分散液；其端赖乳化剂以得到稳定性。非经肠施用用的干粉是在注射前实时地复原溶液或悬浮液。此种剂型的主要优点是克服溶液不安定的问题。兽医学中所使用的大部分植入物是压制锭剂或分散基质系统，其中该药物是均匀分散于未降解聚合物内。
本发明另一方面因此提供抗蠕虫剂型，其包含抗蠕虫有效量的一种或多种本发明化合物和一种或多种赋形剂。
剂型可包含一种或多种适当的赋形剂。所述赋形剂通常是包括例如甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、造粒和崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、黏合剂(例如明胶、阿拉伯胶或羧甲基纤维素)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。液体组合物通常包含溶剂，诸如例如，二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二乙二醇单乙酯、二甲基亚砜和乙酸乙酯之一或多者。溶剂优选是具有充分化学性质和用量，以保持所述化合物或盐于正常储存状态下增溶。某些情况下，可能期望组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂的存在可例如使组合物储存更长的时间。组合物中每一种赋形剂均是药学上可接受。
在任何情况下针对剂型选择的制剂类型取决于所想要的特定目的和本发明化合物的物理、化学和生物性质。
本发明剂型可用于控制动物的蠕虫感染。“控制”意指减少或降低动物的寄生虫数量，且/或整体或部分地抑制动物的寄生虫发展。优选“控制”意指在第一次施用后，寄生虫计数降低的量是5%至约100%。本发明化合物的效果可为例如杀卵、杀幼虫和/或杀成虫或其组合物。该效果可直接由其自身显示，即，立即或在经某段时间后杀死寄生虫，例如，当发生蜕皮时，或经由破坏其卵，或间接地，例如减少产卵数目和/或孵化速率。“有效量”是整体性或部分的缓和或减少动物寄生虫数量且/或抑制动物体内或体表上寄生虫感染的发展所需的化合物用量。此量可经由观察或检测在寄生虫样品(包括其阶段)直接或间接与本发明化合物接触(例如经由使物品、表面、叶子或动物与所述化合物接触)的前和然后两者的寄生虫数目而容易地地决定。就本发明化合物的体内施用而言，优选是以有效量施用，所述有效量是与“药学上有效量”或“抗蠕虫有效量”同义。
单独施用给本发明化合物一般是足以治疗蠕虫感染，诸如线虫、绦虫或吸虫感染，优选是线虫感染。虽然所述单一分散剂一般是优选，但预期可使用多次剂量。当本发明化合物是经口施用时，用以治疗疾病(诸如蠕虫感染)的总剂量通常大于约0.01 mg/kg(即本发明化合物毫克数/公斤体重)。在某些此类实施方式中，总剂量是约0.01至约100 mg/kg，自约0.01至约50 mg/kg，自约0.1至约25 mg/kg，或自约1至约20。就绵羊而言，例如，剂量通常为约1至约15 mg/kg，自约8至约12 mg/kg，或约10 mg/kg。相同剂量范围可能适用于其它施用路径。例如，某些实施方式中，皮下施用是使用相同剂量范围。然而，所需剂量在非经肠(尤其是静脉内)施用给本发明化合物的某些情况下可较低。例如，在某些此类实施方式中，剂量是约0.01至约50 mg/kg，自约0.01至约15 mg/kg，或自约0.1至约10。就绵羊而言，例如，适当的静脉内剂量为约0.01至约10 mg/kg，自约0.1至约5 mg/kg，或约1 mg/kg。
若本发明化合物是经由注射非经肠施用，则本发明化合物于该剂型中的浓度优选是足以在非经肠施用可接受的体积中提供所需治疗有效量的本发明化合物。
影响优选剂量的因素可包括例如预定受药者的种类(例如，属种和品种)、年龄、尺寸、性别、饮食、活性和状况；施用路径；医药考虑，诸如诸如所施用给的等定组合物的活性、效力、药物动力学和毒性曲线；和本发明化合物是否以活性成份组合物的一部分的形式施用。因此，本发明化合物的优选量可改变，且因此可偏离前文所列的一般剂量。决定所述剂量调整通常是本领域技术人员的技术范围内。
本发明又另一方面是提供一种治疗蠕虫感染的方法，其包含施用给动物抗蠕虫有效量的一种或多种本发明化合物。优选优选是治疗线虫、绦虫或吸虫感染，更优选是线虫感染。
本发明还涉及包含以下组份的组合物：a)一种或多种本发明化合物与b)一种或多种结构异于组份a)的活性化合物。活性化合物b)优选是驱虫性化合物，更优选选自：阿维菌素(例如伊维菌素(ivermectin)、赛拉菌素(selamectin)、多拉菌素(doramectin)、阿维菌素(abamectin)和伊普菌素(eprinomectin))；米尔比霉素(milbemycin)(莫西菌素(moxidectin)和米尔比霉素肟(milbemycin oxime)；原苯并咪唑(例如非班太(febantel)、奈托比胺(netobimin)和硫菌灵(thiophanate))；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑(thiabendazole)和噻苯咪唑酯(cambendazole))或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑(fenbendazole)、阿贝达唑(albendazole)(oxide)、美本达唑(mebendazole)、欧芬哒唑(oxfendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、欧西苯并达唑(oxibendazole)、氟苯达唑(flubendazole)和三克列苯达唑(triclabendazole))；咪唑并噻唑(例如左旋咪唑(levamisole)和四咪唑(tetramisole))；四氢嘧啶(摩朗得(morantel)和双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel))、有机磷酸酯(例如三氯磷酸酯(trichlorphon)、哈洛克酮(haloxon)、二氯松(dichlorvos)和萘肽磷(naphthalophos))；水杨酰苯胺(salicylanilide)(例如氯氰碘柳胺(closantel)、氯羟柳胺(oxyclozanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)和氯硝柳胺(niclosamide))；硝基酚化合物(例如硝碘酚腈(nitroxynil)和硝硫氰酯(nitroscanate))；苯二磺酰胺(例如氯舒隆(clorsulon))；吡嗪异喹啉（例如吡喹酮（praziquantel）和益扑西酮（epsiprantel））；杂环性化合物（例如哌嗪、二乙基乙胺嗪、二氯酚（dichlorophen）和酚噻嗪（phenothiazine））；砷剂（例如硫乙砷胺（thiacetarsamide）、美拉沙胺（melorsamine）和砷酸胺（arsenamide））；环缩肽（cyclooctadepsipeptide）（例如艾默得斯（emodepside））；对赫奎酰胺（paraherquamide）；氨基-乙腈化合物（例如莫尼恩特（monepantel），AAD 1566）；（包括所有药学上可接受的形式，诸如盐）。
优选组合包含a)一种选自B1至B7、C1至C14、D1至D8、E1至E11和F1至F30的化合物(或其盐)，和b)一种选自以下的化合物：阿维菌素(阿维菌素(avermectin))(例如伊维菌素(ivermectin)、赛拉菌素(selamectin)、多拉菌素(doramectin)、阿维菌素(abamectin)和伊普菌素(eprinomectin))；米尔比霉素(milbemycin)(莫西菌素(moxidectin)和米尔比霉素肟(milbemycin oxime)；原苯并咪唑(例如非班太(febantel)、奈托比胺(netobimin)和硫菌灵(thiophanate))；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑(thiabendazole)和噻苯咪唑酯(cambendazole))、氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑(fenbendazole)、阿贝达唑(albendazole)(oxide)、美本达唑(mebendazole)、欧芬哒唑(oxfendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、欧西苯并达唑(oxibendazole)、氟苯达唑(flubendazole)和三克列苯达唑(triclabendazole))；咪唑并噻唑(例如左旋咪唑(levamisole)和四咪唑(tetramisole))；四氢嘧啶(摩朗得(morantel)和双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel))、有机磷酸酯(例如三氯磷酸酯(trichlorphon)、哈洛克酮(haloxon)、二氯松(dichlorvos)和萘肽磷(naphthalophos))；水杨酰苯胺(salicylanilide)(例如氯氰碘柳胺(closantel)、氯羟柳胺(oxyclozanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)和氯硝柳胺(niclosamide))；硝基酚化合物(例如硝碘酚腈(nitroxynil)和硝硫氰酯(nitroscanate))；苯二磺酰胺(例如氯舒隆(clorsulon))；吡嗪异喹啉（例如吡喹酮（praziquantel）和益扑西酮（epsiprantel））；杂环性化合物（例如哌嗪、二乙基乙胺嗪、二氯酚（dichlorophen）和酚噻嗪（phenothiazine））；砷剂（例如硫乙砷胺（thiacetarsamide）、美拉沙胺（melorsamine）和砷酸胺（arsenamide））；环缩肽（cyclooctadepsipeptide）（例如艾默得斯（emodepside））；对赫奎酰胺（paraherquamide）；氨基-乙腈化合物（例如莫尼恩特（monepantel），AAD 1566）；(包括所有药学上可接受的形式，诸如盐)。
本发明还涉及例如适用于进行前述治疗方法的试剂盒。该试剂盒包含治疗有效量的一种或以上本发明化合物，和附加组份。附加组份可例如为一种或多种下列化合物：另一成份(例如赋形剂或活性成份)，用以组合本发明化合物与另一成份且/或用以施用给本发明化合物的装置，或一种诊断工具。
实施例
以下实施例是仅供说明，不是以任何方式限制公开内容的其余部分。A部分中所述的中间体 A1至A24的合成是自市售化合物开始，实施例A17至A24中使用实施例A8至A15所制备的胺盐除外。B、C、D、E和F部分所述的最终产物的合成是自中间体 A1至A24之一或两个开始，其余部分是使用市售化合物。该实验部分所描述的X2=环己基的所有中间体和产物在环己基环处均展现反式构象。
本领域技术人员可容易地修改实施例中所述的方法，以制得其它本发明化合物和其中间体。例如，如有需要，本领域技术人员可在B、C、D和E部分的实施例中使用其它式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物(例如市售化合物)置换所示例的起始化合物，执行反应条件的常规调整，并用以合成其它式(I)化合物和其盐。
A：中间体合成
实施例A1至A24所述的方法可由本领域技术人员进行常规调整，以制得可用作制备式(I)化合物和其盐的中间体的其它化合物。
A1：制备4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-环己醇
4-氟-1-硝基-2-三氟甲基-苯(11.5 mmol)、反-环己烷-1,4-二醇(17.2 mmol)和氢化钠(于油中60%，11.5 mmol)悬浮于无水二甲基亚砜(20 mL)中且形成的混合物于50℃在搅拌下反应3小时。使反应达到室温，然后于此温度下进一步反应过夜。反应以水(20 mL)处理，形成的沉淀物通过过滤移除，滤液以二氯甲烷(50 mL)萃取。有机相以饱和氯化铵水溶液洗涤(10 mL)，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于减压下浓缩。沉淀物以二乙醚研磨(20 mL)，过滤且滤液于减压下浓缩。将两份粗产物组合，溶解于二氯甲烷中，经硅胶短垫过滤，产生所需产物(36%产率)。
A2：制备4-(4-羟基-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure 719703DEST_PATH_IMAGE046
反-环己烷-1,4-二醇(4.30 mmol)和氢化钠(60%于油中的悬浮液，2.15 mmol)悬浮于无水二甲基亚砜(4mL)，且逐滴添加4-氟-2-三氟甲基-苄腈(2.15 mmol)于无水二甲基亚砜(4 mL)中的溶液。形成的混合物于室温搅拌。在1小时反应时间之后，反应以水(10 mL)处理，所形成的沉淀物通过过滤分离且滤液以二氯甲烷萃取(25 mL)。有机相以饱和氯化铵水溶液洗涤(5 mL)，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于减压下浓缩。沉淀物以二乙醚研磨(15 mL)，过滤且滤液于减压下浓缩。组合两份粗产物，溶于二氯甲烷中，且经由硅胶短垫(二氯甲烷和随后的二乙醚作为洗提剂)通过层析纯化，产生所需产物(60%产率)。
A3：制备4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇
Figure 642660DEST_PATH_IMAGE047
5-氟-2-硝基苯并三氟化物(400 mg,1.91 mmol)和反-4-氨基环己醇(220 mg,1.91 mmol)溶于二甲基亚砜(10 mL)中，随后反应于95℃加热3.5小时。冷却至室温后，混合物以二氯甲烷稀释(15 mL)且以水洗涤(3×10 mL)。收集有机相且以硫酸钠干燥过滤并于减压下浓缩。粗产物自石油醚再结晶。最后分离所需产物，其为黄色固体(84%产率)。
A4： 制备4-(4-羟基-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure 77052DEST_PATH_IMAGE048
将碳酸钾(304 mg,2.2 mmol)溶于最少量的水中，添加溶于乙腈(10 mL)中的4-氟-2-三氟甲基苄腈(378 mg,2.0 mmol)和反-4-氨基环己醇(460 mg,4.0 mmol)。反应随后于80℃加热3小时。冷却至室温后，混合物于减压下浓缩，溶于乙酸乙酯(15 mL)且以饱和氯化铵水溶液洗涤(2×10 mL)接着以水(10 mL)洗涤。收集有机相且以硫酸钠干燥过滤并于减压下浓缩。分离所需产物，其为无色固体(80%产率)。
A5：制备[4-(3-二氟甲基-4-硝基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸
步骤1
Figure 334727DEST_PATH_IMAGE049
5-氯-2-硝基-苯甲醛(2.0 mmol)于无水氯仿中(4 mL)中的溶液冷却至0℃，于剧烈搅拌下缓缓添加三氟N,N-二乙基氨基硫(4.0 mmol)。使反应混合物达到室温，且于此温度反应2小时。反应通过添加氯仿(12 mL)而稀释，逐滴添加饱和碳酸钠水溶液(10 mL)，且形成的混合物被搅拌10分钟。收集有机相且以水(10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，以硫酸镁干燥，于减压下过滤并于减压下浓缩，以产生所需产物(78%产率)。
步骤2
Figure 325817DEST_PATH_IMAGE050
4-氯-2-二氟甲基-1-硝基-苯(1.55 mmol)、反-4-氨基环己醇(2.0 mmol)和三乙胺(2.0 mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(6 mL)且形成的混合物于130℃在单一模式微波炉中照射11小时。冷却至室温之后，反应经由添加乙酸乙酯(15 mL)稀释，有机相以水(10 mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤。有机层随后以硫酸镁干燥，过滤并于减压下浓缩。所得残留物是溶于最小体积的二氯甲烷中，经由硅胶短垫层析(二氯甲烷然后是二乙醚作为洗提剂)纯化，以于某些杂质存在下产生所需产物。
步骤3
Figure 352548DEST_PATH_IMAGE051
4-(3-二氟甲基-4-硝基-苯基氨基)-环己醇(0.57 mmol)溶于无水四氢呋喃(6 mL)中，添加氢化钠(60%于油中的悬浮液，1.0 mmol)。形成的混合物搅拌15分钟且冷却至5℃，然后添加乙酸叔丁酯(0.70 mmol)。在1.5小时反应时间之后，缓缓添加盐酸水溶液，直到达到pH 5，且随后以乙酸乙酯(20 mL)稀释混合物。收集有机相且于减压下浓缩。所得残留物随后以二氯甲烷和三氟乙酸的1比1混合物(7 mL)处理。中间体酯完全转化成所需的酸后，反应混合物再次于减压下浓缩。所得残留物溶于二氯甲烷(20 mL)中，有机相以3N氢氧化钠水溶液(10 mL)萃取。有机相随后以水洗涤(2×5 mL)，这些水相又以二氯甲烷(2×5 mL)萃取。所有组合的水相的pH随后均通过添加盐酸水溶液而调至5。酸性水相以二氯甲烷(2×15 mL)萃取且组合的有机层以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以在存有副产物下产生所需的酸(21%总产率)。
A6： 制备[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸
Figure 770891DEST_PATH_IMAGE052
4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己醇(2.79 mmol)溶于无水四氢呋喃(7 mL)，且添加氢化钠(60%于油中的悬浮液，7.0 mmol)。形成的混合物搅拌15分钟且冷却至5℃，然后添加乙酸叔丁酯(2.79 mmol)。在1.5小时反应时间后，于剧烈搅拌下缓缓添加水(5 mL)混合物随后以乙酸乙酯(20 mL)稀释。收集有机相且于减压下浓缩。所得残留物随后以二氯甲烷和三氟乙酸的1比1混合物(7 mL)处理。中间体酯完全转化成所需的酸后，反应混合物再次于减压下浓缩。所得残留物溶于二氯甲烷(20 mL)中，有机相以3N氢氧化钠水溶液(10 mL)萃取。有机相随后以水洗涤(2×7 mL)，这些水相又以二氯甲烷(2×7 mL)萃取。所有组合的水相的pH随后均通过添加5N盐酸水溶液而调至5至6。酸性水相以二氯甲烷萃取(2×15 mL)且组合的有机层以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以产生所需的酸(59%产率)。
A7：制备[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸
Figure 250282DEST_PATH_IMAGE053
4-(4-羟基-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(4.30 mmol)溶于无水四氢呋喃(10 mL)且添加氢化钠(60%于油中的悬浮液，13.0 mmol)。形成的混合物搅拌15分钟且冷却至5℃，然后添加乙酸叔丁酯(4.30 mmol)。在1.5小时反应时间后，于剧烈搅拌下缓缓添加水(7 mL)混合物随后以乙酸乙酯(25 mL)稀释。收集有机相且于减压下浓缩。所得残留物随后以二氯甲烷和三氟乙酸的1比1混合物(10 mL)处理。2小时后，反应混合物于减压下浓缩。所得残留物溶于二氯甲烷(20 mL)中，有机相以3N氢氧化钠水溶液(3×7 mL)萃取且以水洗涤(2×5 mL)。所有组合的水相的pH随后均通过添加5N盐酸水溶液而调至5至6。酸性水相以二氯甲烷(4×15 mL)萃取且组合的有机层以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以产生所需的酸(39%产率)。
A8：制备1-氯-4-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪
步骤1
Figure 232014DEST_PATH_IMAGE054
5-溴-吡啶-2-甲醛(1.0 mmol)于无水氯仿中(5 mL)中的溶液冷却至0℃，于剧烈搅拌下缓缓添加三氟N,N-二乙基氨基硫(2.0 mmol)。反应混合物于0℃反应5分钟，随后使其达到室温，且于此温度进一步搅拌过夜。反应通过添加氯仿(15 mL)而稀释，逐滴添加饱和碳酸钠水溶液(10 mL)，且形成的混合物被搅拌10分钟。收集有机相且以水(10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2
Figure 863983DEST_PATH_IMAGE055
5-溴-2-二氟甲基-吡啶(0.67 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.61 mmol)、叔丁醇钠(0.93 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.013 mmol)和2-(二环己基膦基)-联苯(0.036 mmol)溶于无水甲苯(5 mL)且形成的混合物于100℃在单一模式微波炉中照射30分钟。反应随后冷却至室温，添加二乙醚(15 mL)。过滤所形成的沉淀物，滤液于减压下浓缩，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤3
Figure 640178DEST_PATH_IMAGE056
4-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.67 mmol)溶于三氟乙酸与二氯甲烷的1比4混合物(5 mL)中，形成的溶液于室温搅拌1小时。反应混合物于减压下浓缩，溶于二乙醚(5 mL)中，添加4N盐酸的二烷溶液(3 mL)。观察到形成沉淀物之后，混合物于减压下浓缩，以产生所需产物(67%总产率)。
A9：制备1-氯-4-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
步骤1
Figure 205338DEST_PATH_IMAGE058
6-氯-吡啶-3-甲醛(3.2 mmol)于无水氯仿中(6 mL)中的溶液冷却至0℃，于剧烈搅拌下缓缓添加三氟N,N-二乙基氨基硫(6.4 mmol)。反应混合物于0℃搅拌2小时，随后使其达到室温，且于此温度进一步搅拌过夜。反应通过添加氯仿(18 mL)而稀释，逐滴添加饱和碳酸钠水溶液(15 mL)，且形成的混合物被搅拌10分钟。收集有机相且以水(10 mL)、盐水(10 mL)洗涤，以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2
2-氯-5-二氟甲基-吡啶(3.6 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.6 mmol)和三乙胺(4.3 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中，且形成的混合物于130℃在单一模式微波炉中照射90小时。冷却至室温之后，反应经由添加乙酸乙酯(15 mL)稀释，有机相以饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)、水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤。有机层随后以硫酸镁干燥、过滤并于减压下浓缩，以产生所需产物，此产物在不进一步纯化下进行后续反应。
步骤3
Figure 966806DEST_PATH_IMAGE060
4-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0 mmol)溶于三氟乙酸与二氯甲烷的1比3混合物(8 mL )中，且形成的溶液于室温搅拌1小时。反应混合物于减压下浓缩，溶于二乙醚(5 mL)中，添加4N盐酸的二
Figure 420790DEST_PATH_IMAGE057
烷溶液(3 mL)。将所形成的沉淀物过滤并于高度真空下干燥，以产生所需产物(83%)总产率。
A10：制备1-氯-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)-哌嗪
步骤1
Figure 557374DEST_PATH_IMAGE061
向2-甲氧基-丙烯(30 mmol)于二氯甲烷(20 mL)和吡啶(0.8 mL)中的冰冷的溶液中添加三氟乙酸酐(43 mmol)。使形成的混合物达到室温且搅拌过夜。随后在冰冷却下以1N氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调至7，随后分离所形成的层。水层以二氯甲烷萃取(2×10 mL)且组合的有机层以硫酸镁干燥，于减压下浓缩，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：
(Z)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-戊-3-烯-2-酮(17.9 mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.8 mmol)于乙腈(10 mL)中的混合物于回流下搅拌3小时。冷却至室温后，于减压下移除所有挥发物，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤3：
Figure 344250DEST_PATH_IMAGE063
向4-((Z)-4,4,4-三氟-1-甲基-3-氧代-丁-1-烯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.8 mmol)于甲苯(20 mL)中的溶液中添加二甲氧基甲基-二甲基-胺(53.4 mmol)，反应混合物于回流下加热3小时。冷却至室温后，于减压下移除所有挥发物，以产生所需产物，此产物不进一步纯化地用于后续步骤。
步骤4：
Figure 308967DEST_PATH_IMAGE064
向来自步骤3的产物4-[(Z)-1-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-4,4,4-三氟-3-氧代-丁-1-烯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯中，添加乙酸铵(65.8 mmol)和二甲基甲酰胺(30 mL)，且形成的混合物于回流下加热2小时。随后使反应混合物达到室温，以乙酸乙酯稀释且以碳酸氢钠溶液(5%水溶液)洗涤。分离有机层，以硫酸镁干燥且于减压下浓缩。粗制物通过快速柱层析于硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100至9:1 v/v)产生所需产物。
步骤5：
向4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.09 g(11.8 mmol)于二氯甲烷(20 mL)中)添加三氟乙酸(10 mL)，反应混合物于室温搅拌一小时。添加更多的三氟乙酸(2 mL)，且持续搅拌30分钟。随后于高度真空下移除所有挥发物，然后向残留物中添加4 N HCl的二
Figure 693998DEST_PATH_IMAGE066
烷溶液。随后再次移除所有挥发物，剩余物以二乙醚研磨。将固体抽干，且溶入甲醇中。将所有挥发物均蒸发后，残留物再次以二乙醚研磨，在高度真空下干燥后，得到所需产物(26%总产率)。
A11：制备-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮杂
Figure 61526DEST_PATH_IMAGE067
-1-
Figure 224523DEST_PATH_IMAGE068
盐酸盐
Figure 889859DEST_PATH_IMAGE069
[1,4]-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.0 mmol)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(3.0 mmol)和碳酸钾(8.0 mmol)溶于二甲基亚砜(10 mL)中，且形成的混合物于100℃搅拌5小时。冷却至室温后，混合物以乙酸乙酯稀释(30 mL)，滤除沉淀物，滤液以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10 mL)洗涤。有机相以硫酸镁干燥，过滤并于减压下浓缩。所得残留物借着于硅胶柱层析而纯化(二氯甲烷/甲醇：9/1作为洗提剂)。纯的中间体随后溶于二氯甲烷与三氟乙酸的2比1混合物(8 mL)中，反应混合物于室温搅拌1小时。反应随后于减压下浓缩，所得残留物以4N盐酸二
Figure 657964DEST_PATH_IMAGE057
烷溶液研磨(5 mL)，将所形成的沉淀物过滤，于减压下干燥，以产生所需产物(42%产率)。
A12：制备1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-
Figure 993130DEST_PATH_IMAGE070
三氟乙酸盐
步骤1
Figure 659735DEST_PATH_IMAGE071
5-溴-2-甲氧基-吡啶(1.0 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2 mmol)、叔丁醇钠(1.65 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.022 mmol)和2-(二环己基膦基)-联苯(0.064 mmol)溶于无水甲苯(5 mL)中，且形成的混合物于100℃在单一模式微波炉中照射30分钟。反应随后冷却至室温，添加乙酸乙酯(15 mL)。将所形成的沉淀物过滤，滤液于减压下浓缩。将如此所得粗产物溶于最小体积的二氯甲烷(2 mL)，通过于硅胶短垫上层析纯化(二乙醚作为洗提剂)，以产生所需产物。
步骤2
Figure 925500DEST_PATH_IMAGE072
将来自步骤1的产物4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.44 mmol)溶于三氟乙酸(1.2 mL)与二氯甲烷(3 mL)的混合物中。混合物于室温搅拌2小时，且随后于减压下浓缩，以产生所需产物的三氟乙酸盐(71%总产率)。
A13：制备1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-
Figure 361161DEST_PATH_IMAGE068
三氟乙酸盐
步骤1
Figure 991862DEST_PATH_IMAGE073
5-溴-2-三氟甲基-吡啶(1.0 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2 mmol)、叔丁醇钠(1.65 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.022 mmol)和2-(二环己基膦基)-联苯(0.064 mmol)溶于无水甲苯(5 mL)中，且形成的混合物于100℃在单一模式微波炉中照射30分钟。反应随后冷却至室温，添加乙酸乙酯(15 mL)。将所形成的沉淀物过滤，滤液于减压下浓缩。将所得粗产物溶于最小体积的二氯甲烷(2 mL)，通过于硅胶短垫上层析纯化(二乙醚作为洗提剂)，以产生所需产物。
步骤2
Figure 395031DEST_PATH_IMAGE074
将来自步骤1的产物4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.77 mmol)溶于三氟乙酸(1.2 mL)与二氯甲烷(3 mL)的混合物中。混合物于室温搅拌2小时，且随后于减压下浓缩，以产生所需产物的三氟乙酸盐(82%总产率)。
A14：制备4-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-
Figure 215219DEST_PATH_IMAGE070
三氟乙酸盐
步骤1
Figure 692337DEST_PATH_IMAGE075
5-氟-吡啶-2-甲腈(1.5 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5 mmol)和碳酸钾溶于无水二甲基亚砜(7 mL)中，且形成的混合物在100℃于搅拌下反应5小时。随后将反应冷却至室温，且以乙酸乙酯稀释(15 mL)。有机层随后以饱和氯化铵水溶液(2×10 mL)且以饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤。有机层随后以硫酸镁干燥、过滤，并于减压下浓缩，以产生所需产物。
步骤2
Figure 821836DEST_PATH_IMAGE076
将来自步骤1的产物4-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.24 mmol)溶于三氟乙酸(1.2 mL)与二氯甲烷(3 mL)的混合物中。混合物于室温搅拌2小时，且随后于减压下浓缩，以产生所需产物的三氟乙酸盐(83%总产率)。
A15：制备 5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]二哌啶-4-基-氯化铵
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(3.0 mmol)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(3.0 mmol)和碳酸钾(8.0 mmol)溶于二甲基亚砜(10 mL)中，且形成的混合物于100℃搅拌7小时。冷却至室温后，混合物以二乙醚稀释(30 mL)，滤除沉淀物，滤液以饱和碳酸氢钠水溶液(2×10 mL)洗涤。有机相以硫酸镁干燥，过滤并于减压下浓缩。所得残留物溶于二氯甲烷与三氟乙酸的1比1混合物(4 mL)中，反应混合物于室温搅拌1小时。反应随后于减压下浓缩，所得残留物以4N盐酸二
Figure 805021DEST_PATH_IMAGE078
烷溶液研磨(5 mL)。悬浮液于减压下浓缩，且所得残留物以二乙醚研磨。滤出所得固体，减压干燥，以产生所需产物(62%产率)。
A16：制备式(III)中间体的一般程序
Figure 215274DEST_PATH_IMAGE079
在上述反应流程图的化合物中，Y、X6和X7具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式。
式(II)的胺或其盐(2.0 mmol)(市售或根据实施例A8至A15中任一制备)和三乙胺(3 mmol)溶于无水二氯甲烷(4 mL)中，添加氯乙酰氯(2.0 mmol)。形成的混合物于室温搅拌40分钟，随后以二氯甲烷稀释(20 mL)。有机层以水(15 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)洗涤。有机层随后以硫酸镁干燥，过滤且滤液于减压下浓缩，以产生所需产物。当检测到微量未反应的胺时，粗产物溶于最小体积的二氯甲烷，且经由硅胶短垫通过过滤，以二氯甲烷作为洗提剂而加以纯化。
使用前述程序A16合成化合物A17至A24，针对各个化合物列出产率。本领域技术人员可针对制备化合物A17至A24的程序A16和方法进行常规调整，以制得其它式(III)化合物。
A17：制备2-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：73%）
A18：制备2-氯-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：78%）
Figure 175325DEST_PATH_IMAGE081
A19：制备6-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪-1-基]-烟腈（产率：91%）
A20：制备2-氯-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：96%）
Figure 851343DEST_PATH_IMAGE083
A21：制备2-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：55%）
Figure 135694DEST_PATH_IMAGE084
A22：制备2-氯-1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：45%）
Figure 672855DEST_PATH_IMAGE085
A23：制备2-氯-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮（产率：49%）
Figure 372957DEST_PATH_IMAGE086
A24：制备5-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-腈（产率：12%）
Figure 741491DEST_PATH_IMAGE087
B)制备式(I-B)终产物的一般程序
上述反应流程图的化合物(II)、(IV)和(I-B)中，Y、X2、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式且X1是-O-。
式(III)的氯乙酰基化合物(0.22 mmol)(市售或根据实施例A16至A24中任一例制备)、式(IV)化合物诸如4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己醇(0.20 mmol)和氢化钠(60%于油中的悬浮液，0.33 mmol)于室温下悬浮于无水四氢呋喃(1 mL)与N,N-二甲基甲酰胺(900 μL)的混合物中。通过HPLC检测完成起始醇的转化后，反应混合物以二氯甲烷(10 mL)稀释，随后顺序地以水(5 mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)和饱和氯化钠水溶液(5 mL)洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。所得粗产物随后通过制备HPLC加以纯化。
使用上述程序B合成化合物B1至B8，针对每一化合物列出产率。本领域技术人员可针对程序B和制备化合物B1至B8的和方法进行常规调整，以制得其它式(I)化合物和其盐。
B1：制备1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酮（产率：34%）
Figure 221200DEST_PATH_IMAGE089
B2: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 41%)
Figure 849627DEST_PATH_IMAGE090
B3: 制备6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 27%)
B4: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 36%)
B5: 制备1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 38%)
Figure 148256DEST_PATH_IMAGE093
B6: 制备1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 34%)
B7: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 20%)
Figure 533287DEST_PATH_IMAGE095
B8: 制备5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 78%)
C) 制备式 (I-C)终产物的一般规程
Figure 188445DEST_PATH_IMAGE097
上述反应流程图的化合物(II)、(V)和(I-C)中，Y、X2、X3、X4、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式和X1是-NH。
六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 548888DEST_PATH_IMAGE070
(0.22 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液添加式(V)化合物诸如[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸或[4-(4-硝基-3-二氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸(0.22 mmol)于无水四氢呋喃(1 mL)中的溶液。随后添加乙基-二异丙基胺(1 mmol)，接着添加式(II)的胺或其盐(0.22 mmol)(市售或根据实施例A8至A15的任一实施例制备)。在4小时反应时间后，将氧化铝添加至反应混合物且持续搅拌1小时。过滤移除所有固体，滤液于减压下浓缩，以产生粗产物，此产物随后通过制备型HPLC纯化。
使用上述程序C合成化合物C1至C14，针对每一化合物列出产率。本领域技术人员可针对制备化合物C1至C14的程序C和方法进行常规调整，以制得其它式(I)化合物和其盐。
C1: 制备1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 30%)
Figure 497253DEST_PATH_IMAGE098
C2: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 59%)
C3: 制备6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 46%)
Figure 685974DEST_PATH_IMAGE100
C4: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 66%)
C5: 制备1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 64%)
Figure 449717DEST_PATH_IMAGE102
C6: 制备1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 5%)
Figure 713208DEST_PATH_IMAGE103
C7: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 41%)
Figure 421270DEST_PATH_IMAGE104
C8: 制备5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 55%)
Figure 795619DEST_PATH_IMAGE105
C9: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-N-(5'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-4-基)-乙酰胺 (产率: 81%)
Figure 718576DEST_PATH_IMAGE106
C10: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮 (产率: 51%)
C11: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮杂环庚-1-基]-乙酮 (产率: 75%)
C12: 制备1-[4-(6-二氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 38%)
Figure 464050DEST_PATH_IMAGE109
C13: 制备1-[4-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酮 (产率: 36%)
Figure 241513DEST_PATH_IMAGE110
C14: 制备2-[4-(3-二氟甲基-4-硝基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (产率: 38%)
Figure 909124DEST_PATH_IMAGE111
D) 制备式 (I-D)终产物的一般规程
Figure 139248DEST_PATH_IMAGE112
上述反应流程图的化合物(III)、(IV)和(I-D)中，Y、X2、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式且X1是-O-。
式(III)的氯乙酰基化合物(0.14 mmol)(市售或根据实施例A16至A24中任一例制备)、式(IV)化合物，诸如4-(4-羟基-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(0.12 mmol)和氢化钠(60%于油中的悬浮液，0.33 mmol)于室温下悬浮于无水四氢呋喃(1 mL)与N,N-二甲基甲酰胺(900 μL)的混合物中，使的于室温搅拌过夜。反应混合物随后以二氯甲烷(10 mL)稀释，且然后又以水洗涤(5 mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)和饱和氯化钠水溶液(5 mL)。有机层于过滤并于减压下浓缩，以产生粗产物，此产物随后通过制备型HPLC纯化。
使用上述程序D合成化合物D1至D8，针对每一化合物列出产率。本领域技术人员可针对制备化合物D1至D8所描述的程序D和方法进行常规调整，以制得其它式(I)化合物和其盐。
D1: 制备4-(4-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 25%)
Figure 183296DEST_PATH_IMAGE113
D2: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 49%)
Figure 815266DEST_PATH_IMAGE114
D3: 制备6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 31%)
Figure 677215DEST_PATH_IMAGE115
D4: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 43%)
D5: 制备4-(4-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 29%)
Figure 242375DEST_PATH_IMAGE117
D6: 制备4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 19%)
Figure 728851DEST_PATH_IMAGE118
D7: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 24%)
Figure 3843DEST_PATH_IMAGE119
D8: 制备5-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 8%)
Figure 208560DEST_PATH_IMAGE120
E) 制备式 (I-E)终产物的一般规程
Figure 266514DEST_PATH_IMAGE121
上述反应流程图的化合物(II)、(V)和(I-E)中，Y、X2、X3、X4、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式且X1是-NH-。
六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(0.22 mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液添加式(V)化合物诸如[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸或[4-(4-氰基-3-二氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酸(0.22 mmol)于无水四氢呋喃(1 mL)中的溶液。随后添加乙基-二异丙基胺(1 mmol)，接着添加式(II)的胺或其盐(0.22 mmol)(市售或根据实施例A8至A15的任一实施例制备)。在4小时反应时间后，将氧化铝添加至反应混合物且持续搅拌1小时。过滤移除所有固体，滤液于减压下浓缩，以产生粗产物，此产物最后通过制备型HPLC纯化。
使用上述程序E合成化合物E1至E11，针对每一化合物列出产率。本领域技术人员可针对制备化合物E1至E11的程序E和方法进行常规调整，以制得其它式(I)化合物和其盐。
E1: 制备4-(4-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 43%)
E2: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 68%)
E3: 制备6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 76%)
Figure 121896DEST_PATH_IMAGE125
E4: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 62%)
Figure 582964DEST_PATH_IMAGE126
E5: 制备4-(4-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 70%)
Figure 934180DEST_PATH_IMAGE127
E6: 制备4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 77%)
Figure 113488DEST_PATH_IMAGE128
E7: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 60%)
Figure 778825DEST_PATH_IMAGE129
E8: 制备5-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 55%)
Figure 343667DEST_PATH_IMAGE130
E9: 制备2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-N-(5'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-4-基)-乙酰胺 (产率: 81%)
Figure 882096DEST_PATH_IMAGE131
E10: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 70%)
Figure 532389DEST_PATH_IMAGE132
E11: 制备4-(4-{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮杂环庚-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 84%)
F) 制备式 (I-F)终产物的一般规程
Figure 499394DEST_PATH_IMAGE134
上述反应流程图的化合物中，Y、X1、X2、X3、X4、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4基测Z5具有如同式(I)的意义，包括其优选实施方式。
其中X5=CO(0.014至0.046 mmol)(根据B、C、D或D部分的任一实施例制备)的式(I)化合物溶于甲苯(1 mL)，添加Lawesson试剂(0.5当量)。形成的混合物于120℃加热至2小时，随后使其达到室温过夜。反应混合物随后于减压下浓缩，所得粗产物是通过制备型HPLC纯化。
使用上述程序F合成式(I-F)的化合物F1至F30，其中X5=CS，针对各个化合物列出产率。本领域技术人员可针对制备化合物F1至F30的程序F和方法进行常规调整，以制得其它式(I)化合物和其盐。
F1: 制备1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 49%)
F2: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 52%)
Figure 283996DEST_PATH_IMAGE136
F3: 制备6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 63%)
Figure 291135DEST_PATH_IMAGE137
F4: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 68%)
Figure 830570DEST_PATH_IMAGE138
F5: 制备1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 67%)
Figure 241960DEST_PATH_IMAGE139
F6: 制备1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 68%)
Figure 70107DEST_PATH_IMAGE140
F7: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 68%)
F8: 制备4-(4-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 28%)
Figure 87928DEST_PATH_IMAGE142
F9: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 79%)
Figure 139060DEST_PATH_IMAGE143
F10: 制备6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 73%)
Figure 251242DEST_PATH_IMAGE144
F11: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 73%)
Figure 413233DEST_PATH_IMAGE145
F12: 制备4-(4-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 80%)
F13: 制备4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 57%)
Figure 336244DEST_PATH_IMAGE147
F14: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氧基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 50%)
Figure 420875DEST_PATH_IMAGE148
F15: 制备1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 72%)
F16: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 93%)
Figure 942041DEST_PATH_IMAGE150
F17: 制备6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 48%)
Figure 131714DEST_PATH_IMAGE151
F18: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 88%)
F19: 制备1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 82%)
Figure 722281DEST_PATH_IMAGE153
F20: 制备2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙硫酮 (产率: 79%)
Figure 148583DEST_PATH_IMAGE154
F21: 制备5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 75%)
F22: 制备1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-乙硫酮 (产率: 80%)
Figure 817648DEST_PATH_IMAGE156
F23: 制备4-(4-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 58%)
Figure 328395DEST_PATH_IMAGE157
F24: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 92%)
Figure 671520DEST_PATH_IMAGE158
F25: 制备6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-烟腈 (产率: 69%)
Figure 202996DEST_PATH_IMAGE159
F26: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 84%)
Figure 202045DEST_PATH_IMAGE160
F27: 制备4-(4-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 86%)
Figure 109958DEST_PATH_IMAGE161
F28: 制备4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-硫代-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 84%)
Figure 855060DEST_PATH_IMAGE162
F29: 制备4-(4-{2-硫代-2-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-环己基氨基)-2-三氟甲基-苄腈 (产率: 66%)
Figure 9966DEST_PATH_IMAGE163
F30: 制备5-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-环己基氧基]-硫乙酰基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-腈 (产率: 68%)
G）分析
a) HPLC 方法
系统I
在某些情况下，化合物分析是使用HPLC/MSD 1100(Agilent,Santa Clara,CA,USA)进行，所述装置具有含脱气器(G1379A)的双泵(G1312A)、孔板取样器(G1367A)、柱炉(G1316A)、二极管数组检测器(G1315B)、具有ES1源的质量检测器(G1946D SL)和蒸发光检测器(Sedex 75)。
规程I-A
此规程使用的柱是Atlantis dC18(Waters,Milford,MA,USA)，其具有4.6 mm直径，50 mm长度和3μm充填。柱是于30℃(环境温度)操作。注射体积为2.0μL，流速为1.0 ml/min，且进行时间为10 min(包括平衡)。于以下梯度下使用两种洗提剂：
Figure 958648DEST_PATH_IMAGE165
。
样品在分析之前于溶剂A与B的1：1混合物中稀释。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS(100-1000 m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
规程I-B
此规程使用的柱是Zorbax SB-C18(Agilent)，其具有4.6 mm直径，30 mm长度和3.5μm充填。柱是于30℃(环境温度)操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/min，且进行时间为8 min(包括平衡)。于以下梯度下使用两种洗提剂：
Figure 73103DEST_PATH_IMAGE166
。
样品在分析之前于溶剂A与B的1：1混合物中稀释。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS(100-1000 m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
规程I-C
此规程使用的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e(VWR int.)，2 mm直径和50 mm长度。柱是于35℃温度下操作。注射体积为1.0μL，流速为1.2 ml/min，且进行时间为3.5 min(包括平衡)。于以下梯度下使用两种洗提剂：
Figure 352906DEST_PATH_IMAGE167
。
样品在分析之前于溶剂A与B的1：1混合物中稀释。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS(100-1000 m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
系统II
在某些其它情况下，化合物分析是使用HPLC/MSD Trap 1100(Agilent,Santa Clara,CA,USA)进行，所述装置具有含脱气器(G1379A)的双泵(G1312A)、孔板取样器(G1367A)、柱炉(G1316A)、二极管数组检测器(G1315B)、具有ESI-或APCI源的质量检测器(G2445D)。
规程II-A
此规程使用的柱是XBridge C18(Waters,Milford,MA,USA)，其具有4.6 mm直径，50 mm长度和2.5μm充填。柱是于40℃温度下操作。注射体积为2.0μL，流速为1.0 ml/min，且进行时间为10 min(包括平衡)。于以下梯度下使用两种洗提剂：
Figure 592126DEST_PATH_IMAGE168
。
样品在分析之前于溶剂A与B的1：1混合物中稀释。检测方法为在210和254 nm的UV；APCI/MS(100-1500 m/z)，正离子。
规程II-B
此规程使用的柱是Zorbax SB-C18(Agilent)，其具有4.6 mm直径，30 mm长度和3.5μm充填。柱是于30℃(环境温度)操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/分钟，且进行时间为8 分钟(包括平衡)。于以下梯度下使用两种洗提剂：
。
样品在分析之前于溶剂A与B的1：1混合物中稀释。检测方法为在210和254 nm的UV；APCI/MS(80-1000 m/z)，正离子。
b）分析数据
表II和III提供各化合物结构、分析所使用的HPLC方法、以分钟(分钟)表示的HPLC滞留时间(RT)、观察到的MS讯息(m/z)和所计算的分子量MW(克/莫耳)。
表II
Figure 714038DEST_PATH_IMAGE171
表III
Figure 660128DEST_PATH_IMAGE172
Figure 560441DEST_PATH_IMAGE174
Figure 978784DEST_PATH_IMAGE175
Figure 927017DEST_PATH_IMAGE176
Figure 518536DEST_PATH_IMAGE177
Figure 864383DEST_PATH_IMAGE179
Figure 34334DEST_PATH_IMAGE180
Figure 163964DEST_PATH_IMAGE181
Figure 165286DEST_PATH_IMAGE182
H) 生物实施例：对抗线形鸡蛔虫和有齿食道口线虫的活血测定
本发明化合物的驱虫效果是使用内脏长成(gut-welling)虫龄期的以下两种寄生线虫于体外测试：线形鸡蛔虫（Ascaridia galli）(鸡小肠蛔虫)，虫龄期3("L3")；和有齿食道口线虫（Oesophagostumum dentatum）(猪结节虫)，虫龄期3和4(分别为“L3”和“L4”)。当进行这些实验时，于96孔微滴定板中制备并培育各种浓度的本发明化合物的DMSO溶液。随后分配20只幼虫/孔的寄生虫。通过显微镜检测将驱虫效果分级。显微镜检测包括评估幼虫与DMSO对照组比较下的死亡率、损伤、活动性、发育进展和中性红吸收。驱虫效果是通过最小有效浓度(“MEC”)定义，其是其中至少一只幼虫显示死亡、损伤、活动性改变、发育进展改变或无中性红吸收。化合物B1-B7、C1-C14、D1-D8、E1-11和F1-F30显示至少有某些对抗一或多只线虫的活性。化合物B1-B7、C1-C14、D1-D8、E1-11和F1-F30对于线形鸡蛔虫展现低于7 μmol/l的 MEC。
定义
术语“烷基”(单独或与另一术语组合使用)意指直链或分支链饱和烃基取代基(即仅含碳和氢的取代基)一般含有1至约20个碳原子，更典型的是1至约8个碳原子，又更典型的是1至约6个碳原子。所述取代基的实例是包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。
术语“烯基”(单独或与另一术语组合使用)意指含有一个或多个双键和一般2至约20个碳原子的直链或分支链烃基取代基，更典型的是约2至约20个碳原子，又更典型的是约2至约8个碳原子，且再更典型的是约2至约6个碳原子。所述取代基的实例是包括乙烯基(vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和癸烯基。
术语“炔基”(单独或与另一术语组合使用)意指含有一个或多个三键和一般2至约20个碳原子的直链或分支链烃基取代基，更典型的是约2至约8个碳原子，又更典型的是约2至约6个碳原子。所述取代基的实例是包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与另一术语组合使用)意指饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)，或完全不饱和(即“芳基”)烃基取代基，一般含有3至14个碳环原子(“环原子”是键在一起以形成环状原子团的环或环等的原子)。碳环基可为单环，其一般含有3至6个环原子。所述单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基可另择为稠合的多(一般2或3个)环，诸如萘基、四氢萘基(还称为“四啉基”)、茚基、异茚基、氢茚基、双环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(还称为“均三嗪基”、芴基、十氢萘基和降蒎基。
术语“环烷基”(单独或与另一术语组合使用)意指一般含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可为单一碳环，一般是含3至6个碳环原子。单环环烷基的实例是包括环丙基(或环"丙烷基")、环丁基(或"环丁烷基")、环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基)。环烷基可备择地为多(一般2或3)个稠合在一起的碳环，诸如十氢萘基或降蒎基。
术语“芳基”(单独或与另一术语组合使用)意指一般含6至14个碳环原子的碳环基。芳基的实例是包括苯基、萘基和茚基。
在某些情况下，烃基(例如烷基、烯基、炔基或环烷基)的碳原子数是以前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是该基团中碳原子个数的最小数且y为最大数。因此，例如，“C1-C6-烷基”意指含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6-环烷基意指含3至6个碳原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与另一术语组合使用)意指氢基(或“氢基(hydrido)”)，且可表示为-H。
术语“羟基”(单独或与另一术语组合使用)意指-OH。
术语“硝基”(单独或与另一术语组合使用)意指-NO2。
术语“氰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-CN，还可表示为：
Figure 987749DEST_PATH_IMAGE183
。
术语“氧代”(单独或与另一术语组合使用)意指氧代，且可表示为：
。
术语“羧基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-OH，还可表示为：
Figure 578316DEST_PATH_IMAGE185
。
术语“氨基”(单独或与另一术语组合使用)意指-NH2。
术语“卤素”(单独或与另一术语组合使用)意指氟基(“氟”，其可表示为-F)、氯基(“氯”，其可表示为-Cl)、溴基(“溴”，其可表示为-Br)，或碘基(“碘”，其可表示为-I)。一般，氟或氯优选，氟经常是特别优选的。
若取代基是描述成“经取代”，则非氢取代基替代该取代基的碳、氮、氧或硫上的氢。因此，例如，经取代烷基取代基是其中至少一个非氢取代基替代了该烷基取代基上的氢。为了说明，单氟烷基是经氟取代的烷基，而二氟烷基是经两个氟取代的烷基。应认知若取代基上有多于一个取代，则每一非氢取代基各可相同或相异(除非另有陈述)。
若取代基是描述成“任选地被取代”，则该取代基可或为(1)不经取代或(2)经取代。若取代基是描述成任选地被最多达特定数目的非氢取代基所取代，则取代基可或为(1)不经取代；或(2)经最多达特定数目或多达该取代基上最大数目的可取代位置的非氢取代基所取代，但可较少。因此，例如，若取代基是描述为任选地被最多达3个取代基所取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基均可任选地被最多达与该杂芳基具有可取代位置同数目的非氢取代基所取代。为了说明，四唑基(当其通过单键组合至单一非氢原子团时，仅具有一个可取代的位置)会任选地被最多一个非氢取代基所取代。为进一步说明，若氨基氮是描述为任选地被最多达两个非氢取代基所取代，则一级氨基氮会任选地被最多达2个非氢取代基所取代，而二级氨基氮会任选地被最多达仅一个非氢取代基所取代。
前缀“卤代”是指附加此前缀的取代基是经一个或多个独立选择的卤素所取代。例如，卤代烷基意指具有一个置换氢的卤素或多个卤素置换同数目的氢的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。进一步说明，“卤代烷氧基”意指其中卤素置换氢，或多个卤素置换同数目的氢的烷氧基取代基。卤代烷氧基取代基的实例是包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(还称为“全氟甲基氧基”)和1,1,1,-三氟乙氧基。应认知若取代基是经多于一个卤素所取代，则该卤素可相同或相异(除非另有陈述)。
术语“羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-，还可表示为：
Figure 184878DEST_PATH_IMAGE186
。
此术语还用以涵盖水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
术语“氨基羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-NH2，还可表示为：
Figure 568455DEST_PATH_IMAGE187
。
术语“氧基”(单独或与另一术语组合使用)意指醚取代基，且可表示为-O-。
术语“烷氧基”(单独或与另一术语组合使用)意指烷基醚取代基，即-O-烷基。该取代基的实例是包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可表示为：
Figure 322784DEST_PATH_IMAGE188
。
术语“烷氧基羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可表示为：
Figure 59796DEST_PATH_IMAGE189
。
术语“碳环基羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可表示为：
Figure 770132DEST_PATH_IMAGE190
。
类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-C(O)-杂环基。
术语“硫基”(单独或与另一术语组合使用)意指其中二价硫原子置换醚氧原子的硫醚取代基，即醚取代基。该取代基可表示为-S-。此者，例如，“烷基-硫基-烷基”意指烷基-S-烷基。
术语“巯基”（“thiol”或“mercapto”）(单独或与另一术语组合使用)意指氢硫基取代基，且可表示为-SH。
术语“硫代羰基”(单独或与另一术语组合使用)意指羰基，其中硫置换氧。所述取代基可表示为-C(S)-，且还可表示为：
Figure 59031DEST_PATH_IMAGE191
。
术语“磺酰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-S(O)2-，还可表示为：
。
因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”意指烷基-S(O)2-烷基。
术语“氨基磺酰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-S(O)2-NH2，还可表示为：
Figure 903676DEST_PATH_IMAGE193
。
术语“亚磺酰基”(单独或与另一术语组合使用)意指-S(O)-，还可表示为：
Figure 272526DEST_PATH_IMAGE194
。
因此，例如，“烷基-亚磺酰基-烷基”意指烷基-S(O)-烷基。
术语“杂环基”(单独或与另一术语组合使用)意指一般含有总共3至14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、非芳族部分-饱和(即“杂环烯基”)，或杂环性芳族(即“杂芳基”)环结构。至少一个环原子是杂原子(一般为氧、氮或硫)，其余环原子通常是独立选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可为单环，其一般含3至7个环原子，更典型的是3至6个环原子，甚至更典型的为5至6个环原子。单环杂环基的实例是包括呋喃基、噻酚基(还称为"噻酚基"和"硫代呋喃基")、
Figure 735869DEST_PATH_IMAGE195
唑基、异
Figure 814683DEST_PATH_IMAGE195
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基(包括1,2,3-二唑基、1,2,4-
Figure 80951DEST_PATH_IMAGE195
二唑基(还称为“阿唑辛基(azoximyl)”)、1,2,5-
Figure 901140DEST_PATH_IMAGE195
二唑基(还称为“呋咱基”)和1,3,4-
Figure 440574DEST_PATH_IMAGE195
二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure 320806DEST_PATH_IMAGE195
噻唑基、
Figure 148953DEST_PATH_IMAGE195
三唑基(包括1,2,3,4-
Figure 756521DEST_PATH_IMAGE195
三唑基和1,2,3,5-
Figure 901195DEST_PATH_IMAGE195
三唑基)、吡啶基、二嗪基包括哒嗪基(还称为“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(还称为“1,3-二嗪基”)和吡嗪基(还称为“1,4-二嗪基”)、三嗪基(包括-三嗪基(还称为“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(还称1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(还称为“1,2,3-三嗪基”))、
Figure 201595DEST_PATH_IMAGE196
噻嗪基(包括1,2,5-
Figure 64508DEST_PATH_IMAGE195
噻嗪基和1,2,6-
Figure 475767DEST_PATH_IMAGE195
噻嗪基)、氧杂
Figure 740526DEST_PATH_IMAGE197
基、硫杂
Figure 946249DEST_PATH_IMAGE197
基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻酚基(还称为“二氢噻酚基”)、四氢噻酚基(还称为“四氢噻酚基”)、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烷基、氧硫杂环戊基、唑啶基、异
Figure 449091DEST_PATH_IMAGE195
唑啶基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑啶基、异噻唑啶基、二
Figure 817625DEST_PATH_IMAGE195
唑基(包括1,2,3-二
Figure 210560DEST_PATH_IMAGE195
唑基、1,2,4-二
Figure 844803DEST_PATH_IMAGE195
唑基、1,3,2-二
Figure 535548DEST_PATH_IMAGE195
唑基和1,3,4-二
Figure 837216DEST_PATH_IMAGE195
唑基)、哌喃基(包括1,2-哌喃基和1,4-哌喃基)、二氢哌喃基、四氢哌喃基、哌啶基、哌嗪基、
Figure 588003DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(包括1,2,3-
Figure 709543DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、1,3,2-
Figure 203978DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、1,3,6-
Figure 547104DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(还称为“戊唑基”)、1,2,6-
Figure 890678DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和1,4-嗪基)、异
Figure 120856DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(包括邻异
Figure 88812DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和对异
Figure 309578DEST_PATH_IMAGE196
嗪基)、
Figure 21182DEST_PATH_IMAGE195
二嗪基(包括1,4,2-
Figure 824053DEST_PATH_IMAGE195
二嗪基和1,3,5,2-二嗪基)、吗啉基、氮杂基和二氮杂
Figure 186267DEST_PATH_IMAGE198
基。
杂环基可备择地为稠合地在一起的2或3个环，诸如例如，吲嗪基、哌喃并吡咯基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基、吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和萘啶基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、氮茚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基或4H-喹嗪基。某些实施方式中，优选多环杂环基为吲嗪基、哌喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、氮茚基和4H-喹嗪基。
稠合环杂环基的其它实例包括苯并-稠合杂环基，诸如例如苯并呋喃基(还称为“香豆酮基(coumaronyl)”)、异苯并呋喃基、苯并
Figure 92912DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异
Figure 402671DEST_PATH_IMAGE195
唑基(还称为“吲嗪基(indoxazinyl”)、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基(还称为“苯并噻酚基”)、“硫代萘亚甲基”和“苯并硫代呋喃基”、异苯并噻酚基(还称为“异苯并噻酚基”、“异硫代萘亚甲基”和“异苯并硫代呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
Figure 464485DEST_PATH_IMAGE195
二唑基、吲哚基、异吲唑基()还称为“苯并吡唑基”、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并
Figure 491216DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基(还称为“1-苯并
Figure 909559DEST_PATH_IMAGE195
嗪基”)和异喹啉基(还称为“2-苯并
Figure 654530DEST_PATH_IMAGE195
嗪基”)、酞嗪基、喹
Figure 246048DEST_PATH_IMAGE195
啉基)、苯并二嗪基(包括啈啉基(还称为“1,2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(还称为“1,3-苯并二嗪基”))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、吲哚啉基(indoleninyl)(还称为“拟吲哚基”)、苯并二
Figure 878018DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、异硫代苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃烯基、异苯并二氢吡喃烯基、硫代苯并二氢吡喃烯基、异硫代苯并二氢吡喃烯基、苯并二
Figure 982109DEST_PATH_IMAGE195
烷基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 761846DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(包括1,3,2-苯并
Figure 94738DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、1,4,2-苯并
Figure 119499DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、2,3,1-苯并嗪基和3,1,4-苯并
Figure 146678DEST_PATH_IMAGE195
嗪基)、苯并异
Figure 532528DEST_PATH_IMAGE195
嗪基(包括1,2-苯并异
Figure 201407DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和1,4-苯并异
Figure 132454DEST_PATH_IMAGE195
嗪基)、苯并
Figure 886783DEST_PATH_IMAGE195
二嗪基和呫吨基。某些实施方式中，优选苯并-稠合杂环基为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure 810746DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异唑基、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基、异苯并噻酚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并
Figure 130235DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、酞嗪基、喹啉基、苯并二嗪基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、吲哚啉基(indoleninyl)、苯并二
Figure 986512DEST_PATH_IMAGE196
唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并二
Figure 508629DEST_PATH_IMAGE195
烷基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 175234DEST_PATH_IMAGE195
嗪基、苯并异
Figure 254049DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和呫吨基。
术语“2-稠合环”杂环基(单独或与另一术语组合使用)意指饱和、非芳族部分饱和或含两个稠合环的杂芳基。所述杂环基包括例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure 938977DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异
Figure 710624DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基、异苯并噻酚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、哌喃并吡咯基、苯并
Figure 598945DEST_PATH_IMAGE195
二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹
Figure 668401DEST_PATH_IMAGE195
啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、氮茚基、异吲哚基、吲哚啉基(indoleninyl)、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、苯并二
Figure 958568DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、异硫代苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃烯基、异苯并二氢吡喃烯基、硫代苯并二氢吡喃烯基、异硫代苯并二氢吡喃烯基、苯并二
Figure 901116DEST_PATH_IMAGE195
烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并
Figure 526002DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和苯并异嗪基。某些实施方式中，优选2-稠合环杂环基包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure 543822DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异
Figure 657272DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基、异苯并噻酚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、哌喃并吡咯基、苯并二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、氮茚基 、异吲哚基、吲哚啉基(indoleninyl)、苯并二
Figure 930624DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并二
Figure 214975DEST_PATH_IMAGE195
烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并
Figure 814452DEST_PATH_IMAGE195
嗪基和苯并异
Figure 780134DEST_PATH_IMAGE195
嗪基。
术语“杂芳基”(单独或与另一术语组合使用)意指一般含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可为单环或多(一般2或3)稠合环。所述原子团是包括例如5元环，诸如呋喃基、噻酚基、
Figure 148668DEST_PATH_IMAGE195
唑基、异
Figure 338341DEST_PATH_IMAGE195
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 175847DEST_PATH_IMAGE195
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和三唑基；6元环，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和
Figure 528834DEST_PATH_IMAGE195
噻嗪基；7员环，诸如氧唑基和硫杂
Figure 102903DEST_PATH_IMAGE199
基；6/5元稠合环系统，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure 472705DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异
Figure 300983DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基、异苯并噻酚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、哌喃并吡咯基、苯并
Figure 284989DEST_PATH_IMAGE195
二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基和咪唑o哒嗪基；和6/6元稠合环系统，诸如喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基和吖啶基。某些实施方式中，所述优选5元环是包括呋喃基、噻酚基、唑基、异
Figure 202632DEST_PATH_IMAGE195
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 170588DEST_PATH_IMAGE195
二唑基、吡唑基和咪唑基；优选6元环是包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；优选6/5元稠合环系统是包括苯并
Figure 204403DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯并异
Figure 102958DEST_PATH_IMAGE195
唑基、苯甲酰亚氨基(anthranilyl)、苯并噻酚基、异苯并噻酚基和嘌呤基；且优选6/6元稠合环系统是包括喹啉基、异喹啉基和苯并二嗪基。
碳环基或杂环基可任选地被例如一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基。更一般情况，碳环基或杂环基可任选地被例如一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-C(O)-OH、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基、环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和环烷基-C1-C6-烷氧基羰基。该烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基可进一步经例如一个或多个卤素所取代。所述视情况选用的取代基的芳基和环烷基部分一般为含有3至6个环原子的单环，更典型的是5至6个环原子。
芳基或杂芳基可任选地被例如一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羧基烷基硫基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷基硫基、烷氧基羰基烷基硫基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、碳环基硫基、碳环基烷基硫基、碳环基氨基、碳环基烷基氨基、碳环基羰基氨基、碳环基烷基、碳环基羰基氧基、碳环基氧基烷氧基碳环基、碳环基硫基烷基硫基碳环基、碳环基硫基烷氧基碳环基、碳环基氧基烷基硫基碳环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基烷基硫基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基羰基氧基、杂环基氧基烷氧基杂环基、杂环基硫基烷基硫基杂环基、杂环基硫基烷氧基杂环基和杂环基氧基烷基硫基杂环基。更典型的是，芳基或杂芳基可例如任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH,氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫基、羧基-C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基硫基、羧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基氧基、芳基硫基、芳基-C1-C6-烷基硫基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基氧基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基硫基-C1-C6-烷基硫基芳基、芳基硫基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基氧基-C1-C6-烷基硫基芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、环烷基-C1-C6-烷基硫基、环烷基氨基、环烷基-C1-C6-烷基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基氧基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基-C1-C6-烷基硫基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基羰基氨基和杂芳基羰基氧基。此情况下，一个或多个键于任一种该取代基的氢可例如任选地被卤素所置换。此外，所述种视情况选用的取代基的任一环烷基、芳基和杂芳基部分一般是含有3至6个环原子的单环，更典型为5或6个环原子。
连接于多组份取代基的前缀仅适用于第一个组份。举例说明，术语“烷基环烷基”含有两个组份：烷基和环烷基。因此，于C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是意指该烷基环烷基的烷基组份含有1至6个碳原子；该C1-C6-前缀并非描述该环烷基组份。
若以“独立选择”来描述取代基，则每一取代基各是彼此独立地选择。因此，各取代基可与其它选择的取代基相同或相异。
当使用文字描述取代基时，所描述的取代基最右边的组份具有自由价。举例说明，经甲氧基乙基取代的苯具有以下结构：
Figure 968146DEST_PATH_IMAGE200
。
如所见，乙基是连接于苯，甲氧基是取代基中离苯最远的组份。进一步说明，经环己基硫基丁氧基取代的苯具有以下结构：
Figure 44686DEST_PATH_IMAGE201
。
当使用化学式描述单价取代基时，化学式左侧的破折号是表示取代基具有自由价的部分。举例说明，经-C(O)-OH取代的苯具有以下结构：
Figure 815065DEST_PATH_IMAGE202
。
当使用化学式描述介于所述化学结构的两个其它组份(右侧和左侧组份)的间的二价(或“连接”)组份时，所述连接组份最左边的破折号是表示该连接组份连接至所示结构中左侧组份的部分。另一方面，最右边破折号是表示该连接组份连接至所示结构的右侧组份的部分。举例说明，若所示结构是X-L-Y且L是描述为-C(O)-N(H)-，则该化学式是：
Figure 64781DEST_PATH_IMAGE203
。
破折号并不用以描述单独存在的三价组份的特性。因此，例如，在本发明中，三价氮是确认表示为“N”，而连接至氢的三价碳是确认表示为“CH”。
术语“药学上可接受的”是用以形容表示所修饰的名词适用于药学产品。当其用以例如描述盐或赋形剂时，其描述该盐或赋形剂的特性是与该组合物的其它组份兼容，对预期的受药动物的伤害程度不超过该盐的有益功效。
上述优选实施方式的详述仅用以使本领域技术人员了解本发明、其原理和其实际应用，故其它本领域技术人员可于许多形式下调整并应用本发明，只要其最适合特定用途的需求。因此，本发明不受限于上述实施方式，而可多方面地加以修饰。

Claims (16)

1.一种化合物或其盐，其中：所述化合物在结构上对应于式(I)：
Figure 840939DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，所述-NH-任选地被选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基，所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代，所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基所取代，-CH2-和-NH-的任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X4选自-CH2-，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代；
X5选自-C(S)-和-C(O)-；
X6是连接基团，其中所述连接基团是烃基，以下例外：(a)所述连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、硫代羰基、卤素、羟基和烷氧基；所述连接基团包含至少一条具有3至6个原子的链，将X5桥连至X7，且所述链原子中有1至2个是氮，优选所述氮链原子中的一个连接X5；
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，所述-NH-任选地被烷基取代，所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
Y是5元或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、OH、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基，所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫基和卤代烷基硫基；
Z1选自N和CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代；且所述氨基磺酰基任选地被最多两个独立选择的烷基所取代；
Z2选自N和CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基；
Z3、Z4和Z5各是独立选自N和CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
2.如权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中在式(I)中
X1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，所述-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代，任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基，所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代，所述-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代，-NH-的任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X4选自-CH2，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代；
X5选自-C(S)-和-C(O)-；
X6是连接基团，其中所述连接基团是烃基，以下例外：(a)所述连接基团包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氧代、硫代羰基、卤素、羟基和烷氧基；所述连接基团包含至少一条具有3至6个原子的链，将X5桥连至X7，且所述链原子中有1至2个是氮，优选所述氮链原子中的一个连接X5；
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，所述-NH-任选地被烷基取代，所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
Y是5元或6元杂芳基，优选含有一、二、三或四个氮环原子，所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、OH、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基，所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基和杂芳基烷基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫基和卤代烷基硫基；
Z1选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选所述取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多两个独立选择的烷基所取代；
Z2选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选被二氟甲基或三氟甲基所取代；
每一Z3、Z4和Z5独立选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
3.如权利要求1和/或2的式(I)化合物或其盐，其中在式(I)中
X1选自-O-、-S-和-NH-，所述-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代，任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X2选自直链C3-C5-烷基和C4-C6-碳环基，所述直链C3-C5-烷基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-和-NH-，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代，所述-NH-任选地被选自烷基和烷氧基烷基的取代基所取代，-NH-的任一所述取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素所取代；
X4选自-CH2，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基所取代；
X5选自-C(S)-和-C(O)-；
X6选自以下的连接基团：
任一所述基团任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基；
X7选自键、-O-、-NH-、-S-、-CH2-，所述-NH-任选地被烷基取代，所述-CH2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
Y是5元或6元杂芳基，优选呋喃基、噻酚基、
Figure 475499DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异
Figure 57659DEST_PATH_IMAGE003
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 809715DEST_PATH_IMAGE003
二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任一所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基和杂芳基硫基，所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基和杂芳基硫基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
Z1选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选所述取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多两个独立选择的烷基所取代；
Z2选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选被二氟甲基或三氟甲基所取代；
每一Z3、Z4和Z5独立选自N和CH，优选CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
4.如权利要求1至3中一项或多项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)中
X1选自-O-、-S-和-NH-；
X2选自C4-C6-碳环基，所述C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
X3选自-CH2-和-O-，所述-CH2-任选地被最多两个独立选自烷基和碳环基的取代基所取代；
X4选自-CH2-，所述-CH2-任选地被最多两个甲基取代基所取代；
X5选自-C(S)-和-C(O)-；
X6选自以下的连接基团：
任一所述基团任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基；
X7选自键、-O-、-NH-、-S-、-CH2-，所述-NH-任选地被烷基取代，所述-CH2-任选地被一个或多个独立选择的烷基所取代；
Y是含氮的5元或6元杂芳基，优选含有一、二、三或四个氮环原子，诸如
Figure 86161DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异
Figure 222744DEST_PATH_IMAGE003
唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、
Figure 891623DEST_PATH_IMAGE003
二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，任一所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷基硫基，所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫基任选地被一个或多个独立选自卤素的取代基所取代，诸如氟、溴或氯；
Z1是被选自以下的取代基所取代的CH：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立选自卤素和烷基的取代基所取代，优选所述取代基是氟；且所述氨基磺酰基任选地被最多两个独立选择的烷基所取代；
Z2是被选自以下的取代基所取代的CH：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫基，优选被卤代烷基取代基所取代，诸如氟烷基，更优选被二氟甲基或三氟甲基取代；
每一Z3、Z4和Z5是CH，所述CH任选地被选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫基。
5.如权利要求1至4中一项或多项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)中
X1是-O-或-NH-；
X2是环己基；
X3是-O-；
X4是-CH2-；
X5是-C(S)-或-C(O)-；
X6选自以下的连接基团：
X7是键或-NH；
Y是噻二唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)或嘧啶基(例如2,4-嘧啶基、2,6-嘧啶基、3,5-嘧啶基)，所述噻二唑基、吡啶基和嘧啶基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基R所取代：氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
Z1是C-氰基或C-硝基；
Z2是C-二氟甲基或C-三氟甲基，优选C-三氟甲基；
Z3、Z4和Z5是CH。
6.如权利要求1至5中一项或多项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)中
X1是-O-或-NH-；
X2是环己基；
X3是-O-；
X4是-CH2-；
X5是-C(S)-或-C(O)-；
X6选自以下的连接基团：
Figure 763950DEST_PATH_IMAGE006
X7是键或-NH；
Y是噻二唑基或吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，所述噻二唑基和吡啶基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基R所取代：氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基；
Z1是C-氰基或C-硝基；
Z2是C-二氟甲基或C-三氟甲基，优选C-三氟甲基；
Z3、Z4和Z5是CH。
7.如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐，其是用作药物。
8.一种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐作为药物的用途。
9.如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐，其是用于控制蠕虫感染。
10.一种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐在制备用于控制蠕虫感染的药物中的用途。
11.一种药学组合物，其中所述组合物包含：
a)一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐；和
b)一种或多种赋形剂，和/或一种或多种结构上异于组份a)的活性成份。
12.一种治疗动物中的疾病的方法，其中所述方法包括将一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐施用给所述动物。
13.如权利要求12的方法，其中所述疾病是蠕虫感染，优选线虫、绦虫或吸虫感染。
14.如权利要求12至13中一项或多项的方法，其中一种或多种所述蠕虫是对一种或多种抗蠕虫化合物具有抗药性。
15.如权利要求12至14中一项或多项的方法，其中所述动物是哺乳动物。
16.一种试剂盒，其中所述试剂盒包含：
a)一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式(I)化合物或其盐；和
b)一种或多种其它组份，其选自赋形剂、活性成份、用以组合所述组份a)的化合物与赋形剂或活性成份的装置、用以将组份a)的化合物施用至动物的装置，和诊断工具。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111004218A (zh) * 2018-10-08 2020-04-14 沈阳中化农药化工研发有限公司 含哌啶的嘧啶类化合物及用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0904365A2 (pt) * 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
KR102160889B1 (ko) * 2012-04-20 2020-09-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도
EA030814B1 (ru) 2012-11-20 2018-10-31 Мериал, Инк. Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения
MX361606B (es) 2014-05-19 2018-12-11 Merial Inc Compuestos antihelmínticos.
WO2016005577A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Intervet International B.V. Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis
CN106659720A (zh) 2014-07-11 2017-05-10 英特维特国际股份有限公司 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
CA2973873A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merial, Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338012C (en) 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
DE19529604A1 (de) 1995-08-11 1997-02-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200406370A (en) 2002-06-28 2004-05-01 Syngenta Participations Ag 4-(3,3-Dihalo-allyloxy)phenoxy alkyl derivatives
WO2008011130A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004218A (zh) * 2018-10-08 2020-04-14 沈阳中化农药化工研发有限公司 含哌啶的嘧啶类化合物及用途
CN111004218B (zh) * 2018-10-08 2023-10-13 沈阳中化农药化工研发有限公司 含哌啶的嘧啶类化合物及用途

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