CN106659720A - 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途 - Google Patents

针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106659720A
CN106659720A CN201580037656.3A CN201580037656A CN106659720A CN 106659720 A CN106659720 A CN 106659720A CN 201580037656 A CN201580037656 A CN 201580037656A CN 106659720 A CN106659720 A CN 106659720A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
optionally
alkoxyl
group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580037656.3A
Other languages
English (en)
Inventor
C.P.A.查斯赛宁
J.鲁茨
A.R.赫克罗斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intervet International BV
Original Assignee
Intervet International BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intervet International BV filed Critical Intervet International BV
Publication of CN106659720A publication Critical patent/CN106659720A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及通常可用作治疗犬心丝虫感染的试剂的化合物和盐。本发明还涉及包括向需要治疗的动物给予所述化合物和盐的治疗。

Description

针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
发明领域
本发明涉及通常可用作针对犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的试剂的化合物及其盐。本发明还涉及包括向需要治疗的动物给予所述化合物及其盐的治疗。
发明背景
心丝虫(Heartworm)感染是由丝虫有机体犬心丝虫引起的。至少70种蚊子可以作为中间宿主；伊蚊属、按蚊属和库蚊属是最常见的作为载体的属。显性感染(patent infection)在许多野生和伴侣动物物种中是可能的。野生动物库包括狼、郊狼、狐狸、加利福尼亚灰海豹、海狮和浣熊。在伴侣动物中，心丝虫感染主要在狗中诊断，而在猫和雪貂中较不常见。在包括美国、加拿大、澳大利亚、拉丁美洲和南欧在内的大多数具有温带、亚热带或热带气候的国家中已报道了心丝虫病。在伴侣动物中，感染风险在安置于室外的狗和猫中最大，但任何室内或室外的狗或猫都能够被感染。
当以受感染的宿主为食时，蚊子载体物种获得微丝蚴(新生幼虫阶段)。一旦被蚊子摄入，发生微丝蚴发展进入第一幼虫阶段(L1)。然后，根据环境温度，它们在1至4周内在蚊子内积极地蜕皮进入第二幼虫阶段(L2)和再次到感染性第三阶段(L3)。当成熟时，感染性幼虫迁移到蚊子的下唇。当蚊子进食时，感染性幼虫通过下唇尖端与少量血淋巴喷到宿主的皮肤上。幼虫迁移到咬伤中，开始其生命周期的哺乳动物部分。在犬科动物和其他易感宿主中，感染性幼虫(L3)在3至12天内蜕皮进入第四阶段(L4)。在皮下组织、腹部和胸部逗留约2个月后，L4幼虫在第50至70天经历其最终蜕皮成为童虫(young adult)，在初始感染后约70至120天到达心脏和肺动脉。
唯一可用的心丝虫杀成虫剂是美拉索明二盐酸盐，它对两种性别的成熟(成虫)和未成熟的心丝虫有效。心丝虫感染可用大环内酯类预防来防止。建议全年预防，因为潜在的严重后果，不论动物的居住状态(housing status)。对所有品种的狗开出的大环内酯类预防剂伊维菌素、米尔倍霉素肟、莫昔菌素和塞拉菌素的制剂都是安全和有效的。伊维菌素/双羟萘酸噻吩嘧啶(钩虫和蛔虫)和米尔倍霉素(钩虫、蛔虫和鞭虫)也提供对肠线虫的控制。在批准的剂量下，米尔倍霉素快速杀死微丝蚴，并且面对高微丝蚴浓度，可能发生休克反应。因此，不应当在无密切监测下给予米尔倍霉素作为具有大量微丝蚴的狗的预防剂。伊维菌素以24μg/kg，PO，每月一次用于猫是安全和有效的。塞拉菌素和吡虫啉/莫昔菌素的组合的制剂被标注用于狗和猫。
特别是由于对现有药物具有抗性的可能性，持续需要寻找对犬心丝虫(其包括有机体的任何非成年动物阶段)有活性的新药物，所述药物可以用于治疗犬心丝虫感染(所述治疗可以通过预防感染或治疗性地减轻感染)。
发明概述
简言之，本发明涉及通常可用于治疗犬心丝虫感染的化合物及其盐。化合物在结构上对应于式I：
(I)。
在式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
X5选自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。
X6是连接基。所述连接基是烃基，其中：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子；和(b)所述烃的一个或多个碳任选被一个或多个独立地选自氧代、硫代羰基、卤素、羟基和烷氧基的取代基取代。所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3-6个原子的链。链原子中的1-2个是氮。所述连接基不具有使X5与X7桥连的少于3个原子的链。
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代；且所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的烷基取代。
Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
本发明还部分地涉及治疗动物、特别是狗的犬心丝虫感染的方法。所述方法包括向所述动物给予至少一种本发明的化合物或盐。
本发明还部分地涉及试剂盒。所述试剂盒包含装在容器(小瓶、袋、盒、小袋、注射器、泡罩等)中的至少一种本发明的化合物或盐。此外，所述试剂盒包含至少一种其他组分，例如另一种成分(例如，赋形剂或活性成分，即适于任何医疗用途的成分，优选抗蠕虫成分)，用于组合所述化合物或盐与另一种成分的说明书和/或仪器，用于给予所述化合物或盐的说明书和/或仪器，和/或诊断工具。
应当注意，用于本发明的化合物还可以用于治疗由一种或多种选自以下的蠕虫引起的蠕虫感染：裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp)；裂头缔虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；蒙尼茨绦虫属(Moniezia spp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosoma spp.)；钩口线虫属(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；鸡蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔虫属(Ascaris spp.)；布鲁丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏氏线虫属(Chabertia spp.)；Cooperia spp.；杯口属(Cyathostomum spp.)；杯环属(Cylicocyclus spp.)；双冠属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)；心丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobius spp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆形线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；一钩虫属(Nippostrongylus spp.)；结节线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾属(Onchocercaspp.)；胃线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascarisspp.)；冠线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓蛔虫属(Toxocara spp.)；类圆线虫属(Strongyloides spp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)；毛线虫属(Trichinellaspp.)；鞭虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩虫属(Uncinaria spp.)和吴策线虫属(Wuchereria spp.)。
申请人的发明的其他益处对于本领域技术人员来说通过阅读本说明书将是显而易见的。
优选实施方案的详细描述
该优选实施方案的详细描述仅旨在使本领域的其他技术人员熟悉申请人的发明、其原理及其实际应用，使得本领域的其他技术人员可以以其大量形式调整和应用本发明，如同它们可以最适合于具体应用的要求。尽管指示本发明的优选实施方案，但该详细描述及其具体实施例仅是为了说明的目的。因此，本发明不限于本说明书中所述的优选实施方案，并且可以进行各种修改。
I.根据本发明使用的化合物
根据本发明使用的化合物在结构上通常对应于式(I)：
(I)。
式(I)的取代基如下所定义：
A.R 1 、R 2 、R 3 、R 4 和R 5 的优选实施方案
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硝基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，且杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、异丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基和C1-C6-烷基。在一些这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基和叔丁基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和卤素。在一些这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氯和氟。在其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和氟。在仍其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和氯。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和氰基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、苯基和C1-C6-烷基苯基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6-烷基。在一些这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和叔丁基。在其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和甲基。在其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和乙基。在其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和正丙基。在仍其他实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和叔丁基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个是氢；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的四个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基之一。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的两个各自是氢；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基中的一个。例如，在一些这样的实施方案中，R2、R3和R4为各自不是氢的三个取代基。在其他实施方案中，R1、R3和R5为各自不是氢的取代基。在仍其他实施方案中，R1、R3和R4为各自不是氢的取代基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的三个各自是氢；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的两个各自不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基中的一个。例如，在一些这样的实施方案中，R2和R3为各自不是氢的两个取代基。在其他实施方案中，R1和R3为各自不是氢的两个取代基。在其他实施方案中，R1和R2为各自不是氢的两个取代基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的四个各自是氢；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的一个不是氢。在一些这样的实施方案中，R3为不是氢的取代基。
在一些实施方案中，所有R1、R2、R3、R4和R5各自是氢。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硝基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，且杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、异丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。
在一些实施方案中，R3是氯。
在一些实施方案中，R3是氟。
在一些实施方案中，R3是氰基。
在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是乙基。
在一些实施方案中，R3是正丙基。
在一些实施方案中，R3是叔丁基。
在一些实施方案中，R3是三氟甲基。
B.X 1 的优选实施方案
X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此处，所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此处，所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1是-O-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。为了说明，在一些这样的实施方案中，X1是-NH-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，例如，X1是-N(CH3)-。此处，化合物由下式包括：
。
C.X 2 的优选实施方案
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基。所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。在一些这样的实施方案中，所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基和直链C3-C5-炔基。所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、和直链C3-C5-炔基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-烷基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-烷基(即，正丙基)。在这些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X2是直链C4-烷基(即，正丁基)。在这些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-烯基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-C4-烯基。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的直链C3-C4-炔基。
在一些实施方案中，X2是直链C3-C4-炔基。
在一些实施方案中，X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的C4-C6碳环基。
在一些实施方案中，X2是选自环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和苯基的环结构。任一这种基团任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2是环丁基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X2是环戊基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X2是环己基。在一些这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
D.X 3 的优选实施方案
X3选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X3选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环烷基(例如，C3-C6-环烷基，例如环丙基)的取代基取代。所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X3是-O-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X3是-CH2-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
E.X 4 的优选实施方案
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基、卤代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和C2-C6-烯基的取代基取代。所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X4是-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X4是被至多两个独立地选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X4是被甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X4是被两个甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X4是被至多两个独立选择的C1-C6-卤代烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X4是被三氟甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X4是被两个三氟甲基取代的-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X4是-NH-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X4是被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X3是-C(O)-，且X4是被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X3是-C(O)-，且X4是-NH-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X3是-C(O)-，且X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些这样的实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
F.X 5 的优选实施方案
X5选自-O-、-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代。
在一些实施方案中，X5选自-O-、-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环烷基(例如，C3-C6-环烷基，例如环丙基)的取代基取代。
在一些实施方案中，X5是-C(O)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X5是-C(S)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在仍其他实施方案中，X5是-S(O)2-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在仍还其他实施方案中，X5是-CH2-。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X5是-C(O)-，且X4是被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些这样的实施方案中，X5是-C(O)-，且X4是-NH-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X5是-C(O)-，且X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些这样的实施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
一般而言，X5和X3中不超过一个是任选取代的-CH2-。
G.X 6 的优选实施方案
X6是连接基。所述连接基是烃基，其中：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，和(b)所述烃的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基和烷氧基的取代基取代。所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3-6个原子的链。链原子中的1-2个是氮。所述连接基不具有使X5与X7桥连的少于3个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，和(b)所述烃的一个或多个碳任性地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、羟基和C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，和(b)所述烃的一个或多个碳任选地被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，和(b)所述烃的一个碳被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了包含一个或多个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含不超过一个氮原子。
在其他实施方案中，所述连接基包含不超过和不少于两个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3至5个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3-原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的4-原子的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有使X5与X7桥连的少于4个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的5-原子的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有使X5与X7桥连的少于5个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的6-原子的链。在一些这样的实施方案中，所述连接基不具有使X5与X7桥连的少于6个原子的链。
在一些实施方案中，X6选自由表I中所示的那些组成的连接基组：
表I
X6连接基的实例
、、、
、、、
、、、
、、、
和。
任一这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3-原子的链。为了说明，下面是一些例示这种连接基的来自表I的结构：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的4-原子的链。为了说明，下面是一些例示这种连接基的来自表I的结构：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的5-原子的链。为了说明，下面是一些例示这种连接基的来自表I的结构：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的6-原子的链。为了说明，下面是一个例示这种连接基的来自表I的结构：
。
在一些实施方案中，表I中的结构未被任何C1-C6-烷基或氧代取代。
在一些实施方案中，X6不包含环。在一些这样的实施方案中，X6是选自下列的连接基：
和。
任一这种基团任选地被一个或多个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中的单-或双-环结构之一。所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是：
。
在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些这样的实施方案中，X5是-C(O)-，且化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(H)-，且化合物由下式包括：
。
在仍其他实施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(CH3)-，且化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，X6是：
。
在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些实施方案中，所述连接基的一个或多个碳原子被一个或两个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述连接基的一个或多个碳原子被一个或两个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些实施方案中，X6是表I中的单-或双-环结构之一，且所述环结构的一个或两个环原子被独立地选自甲基和氧代的取代基取代。为了说明，在一些实施方案中，所述环原子被氧代取代基取代。这种实例中的连接基可以是，例如：
。
此处，化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，例如，一个或两个环原子被甲基取代。为了说明，这种实例中的连接基可以是，例如：
。
此处，化合物由下式包括：
。
为了进一步说明，所述连接基可以替代地是，例如：
。
此处，化合物由下式包括：
。
在一些这样的实施方案中，例如，X5是-C(O)-。在那些实施方案中，化合物由下式包括：
。
H.X 7 的优选实施方案
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。并且所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代。
在一些实施方案中，X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。并且所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X7是键。在这样的实施方案中，化合物由下式包括：
。
I.Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 和Z 5 的优选实施方案
Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的烷基取代。
在一些实施方案中，Z1选自N和CH。所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。在一些这样的实施方案中，芳基各自是苯基，且杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，Z1是N。这种实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1是被选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
在一些实施方案中，Z1是被吸电子取代基取代的CH。这种取代基包括，例如，卤素、硝基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基。
在一些实施方案中，Z1是被卤素取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氯取代的CH。这些实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1是被硝基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1是被氰基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷氧基取代的CH。为了说明，Z1可以是，例如，三氟甲氧基取代的CH，使得该化合物由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些这样的实施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。为了说明，Z1可以是，例如，三氟甲基硫烷基取代的CH，使得该化合物由如下结构包括：
。
Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z2是N。这种实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z2是被选自氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。
在一些实施方案中，Z2是被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。在一些这样的实施方案中，例如，Z2是被三氟甲基取代的CH。这种实施方案由如下结构包括：
。
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5中的一个是CH。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5中的两个各自独立地选自N和CH，所述CH任选地被C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5中的一个是CH；且Z3、Z4和Z5中剩余的两个各自独立地选自N和CH，所述CH任选地被C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5中的一个是CH；且Z3、Z4和Z5中剩余的两个各自独立地选自N、CH和C(CH3)。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5中的两个各自是CH。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5均各自是CH。这种实施方案由如下结构包括：
。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个各自是N。在其他实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅一个是N。并且在还其他实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5都不是N。
J.各种具体优选实施方案的实例
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在一些这样的实施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的两个各自是氢。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三个各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1选自-O和-NH-。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X2选自环丁基、环戊基和环己基。
X3选自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X5选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-和-S(O)2-。
X6选自由下列组成的连接基组：
、、、
、和。
此处，任一这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是被选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3、Z4和Z5中的一个是CH。Z3、Z4和Z5中剩余的两个独立地选自N和CH，其中所述CH任选地被C1-C6-烷基取代。
这些实施方案包括的化合物包括，例如：
。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在一些这样的实施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的两个各自是氢。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三个各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
X3选自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。
X5选自-CH2-和-C(O)-。
X6选自由以下组成的连接基组：
、和。
任一这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是被选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3、Z4和Z5各自是CH。
在这些实施方案的一些中，X7是键，使得化合物在结构上对应于下式：
。
这些实施方案包括的化合物包括，例如：
。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在一些这样的实施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的三个各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、异丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的两个各自是氢。
X1选自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
X2选自环丁基、环戊基和环己基。
X3选自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-。
X5选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-和-S(O)2-。
X6选自由以下组成的连接基组：
、、、
、和。
任一这种基团任选地被至多两个独立地选自甲基和氧代的取代基取代。
Z1是被选自氯、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH。
Z3、Z4和Z5中的两个独立地选自N、CH和C(CH3)。Z3、Z4和Z5中剩余的一个是CH。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在一些这样的实施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的三个各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、异丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和4-三氟甲基苄氧基。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的两个各自是氢。
X1选自-NH-和-N(CH3)-。
X3选自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4选自-CH2、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-。
X5选自-CH2-和-C(O)-。
X6选自由以下组成的连接基组：
、和。
任一这种基团任选地被至多两个甲基取代。
Z1是被选自氯、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于选自如下的式：
和。
在一些这样的实施方案中：
R3选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
R1、R2、R4和R5中的至少两个各自是氢。R1、R2、R4和R5中剩余的两个各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，化合物在结构上对应于下式：
。
在一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式：
。
在一些实施方案中，将化合物定义为在结构上对应于下式之一：
和。
在一些这样的实施方案中，X4是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
在一些实施方案中，化合物选自：
。
这些化合物在申请人进行的至少一个毒性研究中显示没有不期望的毒性水平。在一些实施方案中，化合物选自：
。
K.异构体
在一些实施方案中，本发明的化合物可以具有两个或更多个构象结构。例如，下列化合物可以具有顺式或反式构型：
。
在一些实施方案中，该化合物具有反式构型，使得该化合物由下式包括：
。
在其他实施方案中，该化合物具有顺式构型，使得该化合物由下式包括：
。
除非另有陈述，不指示特定构象的化合物结构旨在包括该化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物是手性化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物是非手性化合物。
II.根据本发明使用的化合物的盐
上述化合物的盐可以因一种或多种盐的物理性质而是有利的，例如在不同温度和湿度下的药物稳定性；结晶性质；和/或在水、油或其他溶剂中期望的溶解性。在一些情况下，盐可以用作化合物的分离、纯化和/或拆分的助剂。酸和碱盐通常可以通过例如使用本领域中各种已知的方法分别将化合物与酸或碱混合而形成。就化合物的盐旨在在体内(即，向动物)给予以用于治疗益处的意义而言，盐优选是药学上可接受的。
一般而言，可以通过使游离碱化合物与大约化学计量量的无机或有机酸反应制备酸加成盐。制备药学上可接受的盐的通常适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。制备药学上可接受的盐的通常适合的有机酸的实例一般包括例如脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸。通常适合的有机酸的具体实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、烷基磺酸(例如，乙磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些这样的实施方案中，例如，所述盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。在其他实施方案中，所述盐包括盐酸盐。
一般而言，可以通过使游离酸化合物与大约化学计量量的无机或有机碱反应制备碱加成盐。碱加成盐的实例可以包括，例如，金属盐和有机盐。金属盐例如包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学上可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。例如，可以将游离酸化合物与氢氧化钠混合来形成这种碱加成盐。有机盐可以由胺类，例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化，例如C1-C6-烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。
III.使用本发明的化合物和盐的治疗方法
根据本发明，已经发现所述化合物及其盐特别可用于治疗犬心丝虫的感染。预期本发明的化合物和盐可用于治疗一系列动物，特别是哺乳动物，例如野生动物如狼、郊狼、狐狸和浣熊以及伴侣动物如狗、猫和雪貂。
可以口服给予本发明的化合物和盐。例如，可以将所述化合物或盐直接或作为预混合物的部分加入到预期的接受者饲料中。或者，可以将所述化合物或盐作为例如单独的固体剂型(例如，片剂、硬或软胶囊、颗粒、粉末等)、糊剂或液体剂型(例如，溶液、悬浮液、糖浆等)给予。
剂型可以包含一种或多种适合的赋形剂。这种赋形剂通常包括例如甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、制粒和崩解剂(例如，玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如，明胶、阿拉伯胶或羧甲基纤维素)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。化合物可以与赋形剂预混合或作为单独的实体提供，例如，待在给药部位混合(特别是取决于赋形剂的类型、所需的稳定性、运输要求、所需的易用性等)。特定用途的固体分散体可以基于聚合物或接枝共聚物，例如聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和/或其组合的聚合物或接枝共聚物，其适应固体分散体技术，例如热熔融挤出、喷雾干燥和顶部喷雾造粒。聚合物可以用作根据本发明使用的活性化合物的载体。特别是将这种化合物(约5g)和适应固体分散体技术的接枝共聚物例如聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(约10g)的混合物均质化约20分钟。然后使用在约200℃下预热的挤出设备进行粉末混合物的挤出。然后将所得挤出物冷却至室温；使用球磨机研磨成细粉约30分钟。最后分离约12g的粉末状挤出物。
液体组合物通常包含溶剂，例如二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二乙二醇单乙基酯、二甲基亚砜和乳酸乙酯中的一种或多种。溶剂优选具有足够的化学性质和量以保持化合物或盐在正常储存条件下溶解。在一些情况下，可能期望组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂的存在可以例如允许组合物储存更长时间。组合物中的每种赋形剂优选是药学上可接受的。
预期本发明的化合物和盐可以替代地通过非口服途径给予，例如直肠、通过吸入(例如，通过雾或气雾剂)、经皮(例如，通过透皮贴剂)、肠胃外(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射等)。
一般而言，本发明的组合物以向感染部位提供治疗有效量的化合物或盐的剂型给予。“治疗有效量”是一种量，其足以预防、改善、抑制或根除一种或多种靶病原体感染(其可以在病原体的任何阶段)，所述预防、改善、抑制或根除一种或多种靶病原体感染等于“治疗靶病原体感染”。特别是对犬心丝虫而言，通过治疗感染，可治疗(即预防、改善、抑制或治愈)心丝虫病，即由犬心丝虫感染引起的任何病症。通常，治疗有效量被定义为达到有效控制感染部位的一种或多种靶病原体的浓度所需的量。感染部位的浓度优选至少等于化合物或其盐对靶病原体的MIC100水平(最小抑制浓度，即抑制100%靶病原体的运动性的浓度)。就化合物或盐与其他一种或多种活性成分(例如，一种或多种其他抗蠕虫剂)一起给予的程度而言，剂量优选包含一定量的化合物或盐，以及一定量的其他一种或多种活性成分，其构成治疗有效量。
化合物或盐的单次给予可足以治疗犬心丝虫的感染。虽然这种单剂量通常是优选的，但预期可以使用多剂量。当口服给予化合物或盐时，治疗感染的总剂量通常大于约0.01mg/kg(即，每千克体重的化合物或盐的毫克数)。在一些这样的实施方案中，总剂量为约0.01至约100mg/kg、约0.01至约50mg/kg、约0.1至约25mg/kg或约1至约20mg/kg。对于狗，例如，剂量通常为约1至约15mg/kg、约8至约12mg/kg或约10mg/kg。相同的剂量范围可适用于其他给药途径。例如，在一些实施方案中，相同的剂量范围用于皮下给药。然而，在化合物或盐肠胃外给药，特别是静脉内给药的一些情况下，所需的剂量可能较低。例如，在一些这样的实施方案中，剂量为约0.01至约50mg/kg、约0.01至约15mg/kg或约0.1至约10mg/kg。对于狗，例如，合适的静脉内剂量可以是约0.01至约10mg/kg、约0.1至约5mg/kg或约1mg/kg。
如果化合物或盐通过注射肠胃外给药，则剂型中化合物或盐的浓度优选足以在肠胃外给药可接受的体积内提供所需治疗有效量的化合物或盐。
影响优选剂量的因素可包括例如预期接受者的类型(例如，物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动和状况；给药途径；药理学考虑，例如所给予的特定组合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征；以及化合物或盐是否作为活性成分组合的一部分给予。因此，化合物或盐的优选量可以变化，并且因此可以偏离上述典型剂量。确定这种剂量调整一般在本领域技术人员的技术范围内。
本发明还涉及可用于药物组合物的组合，其包含a)一种或多种根据本发明使用的化合物和b)一种或多种结构与组分a)不同的活性化合物。活性化合物b)优选为抗蠕虫化合物，更优选选自奥弗麦菌素(例如，伊维菌素、塞拉菌素、多拉菌素、阿维菌素和依普菌素)；米尔倍霉素(莫昔菌素和米尔倍霉素肟)；苯并咪唑前体(例如，苯硫氨酯、萘托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，例如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯咪唑和堪苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)，有机磷酸酯(例如，敌百虫、哈罗松、敌敌畏和萘酞磷)；水杨酰苯胺(例如，氯氰碘柳胺、羟氯柳苯胺、氯苯碘柳胺和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝羟碘苄腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪、二氯酚和吩噻嗪)；砷剂(例如，硫乙胂胺、美拉沙胺和砷酸胺)；环缩肽(例如，emodepside)；paraherquamides(例如，得曲恩特)；氨基-乙腈化合物(例如monepantel、AAD 1566)；和脒化合物(例如，阿米登太和三苯双脒)(包括所有药学上可接受的形式，例如盐)。
在预期的组合治疗中，根据本发明使用的化合物可以在其他一种或多种活性成分之前、同时和/或之后给予。此外，根据本发明使用的化合物可以在与其他一种或多种活性成分相同的组合物中和/或与其他一种或多种活性成分分开的组合物中给予。此外，根据本发明使用的化合物和其他一种或多种活性成分可以通过相同和/或不同的给药途径给予。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1.制备用于本发明的化合物的分析方案
申请人制备了用于本发明的多种化合物。使用各种分析型高效液相色谱(“HPLC”)和质谱(“MS”)方案表征和验证身份和纯度。如下讨论这些方案。
系统I
在一些情况下，化合物分析使用具有带脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、多孔板自动进样器(G1367A)、柱加热炉(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、带ESI-源的质谱检测器(G1946D SL)和蒸发光检测器(Sedex 75)的HPLC/MSD 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)进行。该系统使用四种不同的柱和检测方法：
方案I-A
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(环境温度)下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-B
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和3μm填料的Atlantis dC18(Waters，Milford，MA，USA)。在30℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是10min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-C
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和3μm填料的Atlantis dC18。在30℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.5ml/min，运行时间是6min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(85-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-D
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(环境温度)下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-E
用于该方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2mm直径和50mm长度。在35℃下操作该柱。注射体积是1.0μL，流速是1.2ml/min，运行时间是3.5min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-F
用于该方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2mm直径和50mm长度。在35℃下操作该柱。注射体积是1.0μL，流速是1.2ml/min，运行时间是3.5min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正离子；和ELSD(Sedex 75)。
系统II
在一些情况下，化合物分析使用具有带脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、多孔板自动进样器(G1367A)、柱加热炉(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、带APCI-源的质谱检测器(G2445D SL)和蒸发光检测器(Alltech ELSD2000)的LC/MSD Trap 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)进行。该系统使用三种不同的柱和检测方法：
方案II-A
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、30mm长度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃下操作该柱。注射体积是5.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在210和254nm的UV；和APCI/MS(80-1000m/z)，正离子。
方案II-B
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和2.5μm填料的XBridge C18(Waters)。在40℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min，运行时间是10min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在254和210nm的UV；和APCI/MS(100-1500m/z)，正离子。
方案II-C
用于该方案的柱是具有4.6mm直径、50mm长度和5.0μm填料的Gemini® C18(Phenomenex Inc.，CA)。在35℃下操作该柱。注射体积是2.0μL，流速是1.0ml/min。使用具有以下梯度的两种洗脱剂：
分析前，将样品在溶剂A和B的1:1混合物中稀释。检测方法是在270nm的UV；和APCI/MS(100-800m/z)，正和负离子。
实施例化合物
用于本发明的化合物或其盐通常描述于WO2009/077527中。WO2009/077527的实施例2至57(第57-108页)作为用于本发明的化合物的实施例以及其制备方法并入本申请中。对于在WO2009/077527的表II(第108-137页)中例示的实施例58至265也是如此。
下文描述了用于本发明的化合物的其他实施例。第一种新化合物(实施例266)如下制备：
将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2g；7.7mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)中，并在搅拌下缓慢加入氯乙酸酐(1.35g；7.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。140min反应时间后，加入额外的氯乙酸酐(575mg；3.3mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用aq. 0.2M盐酸(2×30mL)和aq. 1M氢氧化钠(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需的粗产物(2.1g；6.2mmol)，其原样用于下一步骤。
将2-氯-1-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮(23g；68mmol)和4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己醇(20.7g；68mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和二氯甲烷(300mL)的混合物中。加入碘化钠(10.3g；68mmol)和氢氧化钠(9.8g；238mmol)，并将所得混合物在回流下搅拌6.5h。冷却至室温后，加入水(300mL)，并将两相搅拌10min。分离有机相，并用1M盐酸(200mL)、aq. sat. 氯化钠(2×250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需的粗产物。从乙醇中重结晶，得到纯形式的所需产物。使用方案I-F确认结构。计算质量= 605；实测质量= 605；HPLC保留时间= 2.16min(化合物266)。
下一种化合物(实施例267)如下制备：
将N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(2g；8.2mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)中，并在搅拌下缓慢加入氯乙酸酐(1.44g；8.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。90min反应时间后，反应混合物用aq. 0.2M盐酸(2×30mL)和aq. 1M氢氧化钠(50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需的粗产物(2.5g；7.8mmol)，其原样用于下一步骤。
将2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-1-哌啶基]乙酮(24.2g；75mmol)和4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]环己醇(23g；75mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和二氯甲烷(250mL)的混合物中。加入碘化钠(11.4g；75mmol)和氢氧化钠(10.9g；264mmol)，并将所得混合物在回流下搅拌5h。冷却至室温后，加入水(250mL)，并将两相搅拌5min。分离有机相，并将水相用二氯甲烷萃取两次(每次250mL)。合并的有机层用aq. sat. 氯化钠(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需的粗产物。从乙醇中重结晶，得到纯形式的所需产物(18.5g；31mmol)。使用方案I-E确认结构。计算质量= 588；实测质量= 588；HPLC保留时间= 2.24min(化合物267)。
实施例268.测定针对犬心丝虫的活性
将从犬心丝虫感染的狗中回收的微丝蚴在无菌条件下接种在96孔板中。从受感染的蚊子中回收犬心丝虫的L3幼虫，并允许蜕皮为化合物测试所需的L4阶段。将 L4幼虫在无菌条件下接种在96孔板中。将化合物的DMSO溶液加入到含寄生虫的平板中。加入化合物后，将寄生虫温育3天，然后评估存活力。杀微丝蚴(Microfilaricidal)活性报告为半数最大有效浓度(EC50)。对L4幼虫的影响报告为导致完全丧失运动性的最低剂量(MIC100)。
根据实施例267、263 (参见WO2009/077527)、247 (参见WO2009/077527)、195 (参见WO2009/077527)、194 (参见WO2009/077527)、183 (参见WO2009/077527)、180 (参见WO2009/077527)、160 (参见WO2009/077527)、57 (参见WO2009/077527)、13 (参见WO2009/077527)和12 (参见WO2009/077527)的化合物显示针对犬心丝虫微丝蚴的EC50值小于10μM。根据实施例266、249 (参见WO2009/077527)、196 (参见WO2009/077527)、189 (参见WO2009/077527)、178 (参见WO2009/077527)、174 (参见WO2009/077527)、172 (参见WO2009/077527)、170 (参见WO2009/077527)、11 (参见WO2009/077527)和10 (参见WO2009/077527)的化合物显示针对犬心丝虫微丝蚴的EC50值小于5μM。
根据实施例266、267、194 (参见WO2009/077527)、57 (参见WO2009/077527)和11(参见WO2009/077527)的化合物显示针对犬心丝虫的L4幼虫的MIC100值小于10μM。根据实施例263 (参见WO2009/077527)、247 (参见WO2009/077527)、195 (参见WO2009/077527)、189(参见WO2009/077527)、183 (参见WO2009/077527)、180 (参见WO2009/077527)、178 (参见WO2009/077527)、174 (参见WO2009/077527)、160 (参见WO2009/077527)、13 (参见WO2009/077527)和12 (参见WO2009/077527)的化合物显示针对犬心丝虫的L4幼虫的MIC100值小于5μM。
定义
术语“烷基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有1至约20个碳原子，更通常1至约8个碳原子，且甚至更通常1至约6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。
术语“烯基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指含有一个或多个双键和通常2至约20个碳原子，更通常约2至约20个碳原子，甚至更通常约2至约8个碳原子，且仍甚至更通常约2至约6个碳原子的直链或支链烃基取代基。这种取代基的实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))；2-丙烯基；3-丙烯基；1,4-戊二烯基；1,4-丁二烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；和癸烯基。
术语“炔基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指含有一个或多个三键和通常2至约20个碳原子，更通常约2至约8个碳原子，且甚至更通常约2至约6个碳原子的直链或支链烃基取代基。这种取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起以形成环状部分的一个或多个环的原子)的饱和环(即，“环烷基”)、部分饱和环(即，“环烯基”)或完全不饱和(即，“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单环，其通常含有3至6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基替代地可以是彼此稠合的多个(通常为2或3个)环，例如萘基、四氢萘基(也称为“1,2,3,4-四氢化萘基”)、茚基、异茚基、茚满基、联环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(benzonaphthenyl)(也称为“菲那烯基(phenalenyl)”)、芴基、十氢化萘基和降蒎烷基。
术语“环烷基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3至6个碳环原子。这种单环环烷基的实例包括环丙基(或“环丙烷基”)、环丁基(或“环丁烷基”)、环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基”)。环烷基替代地可以是彼此稠合的多个(通常为2或3个)碳环，例如十氢化萘基或降蒎烷基。
术语“芳基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。
在一些情况下，烃基(例如，烷基、烯基、炔基或环烷基)的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x是基团中碳原子数的最小值，而y是最大值。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指氢基团(或“氢基”)，且可以描述为-H。
术语“羟基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-OH。
术语“硝基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-NO2。
术语“氰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-CN，其还可以描述为：
。
术语“氧代”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指氧代基团，且可以描述为：
。
术语“羧基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-OH，其还可以描述为：
。
术语“氨基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-NH2。
术语“卤素”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指氟基团(“氟”，其可以描述为-F)、氯基团(“氯”，其可以描述为-Cl)、溴基团(“溴”，其可以描述为-Br)或碘基团(“碘”，其可以描述为-I)。典型地，优选氟或氯，其中通常特别优选氟。
如果将取代基描述为“取代的”，则非氢取代基替代了该取代基的碳、氮、氧或硫上的氢。因此，例如，取代的烷基取代基是烷基取代基，其中至少一个非氢取代基替代了该烷基取代基上的氢。为了说明，一氟烷基是被一个氟取代的烷基，二氟烷基是被两个氟取代的烷基。应认识到，如果取代基上存在多于一个取代，则各非氢取代基可以相同或不同(除非另有陈述)。
如果将取代基描述为“任选取代的”，则取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果将取代基描述为任选地被至多特定数量的非氢取代基取代，则该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被至多该特定数量的非氢取代基或被至多取代基上可取代位置的最大数量取代，以较低者为准。因此，例如，如果将取代基描述为任选地被至多3个取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基任选地被至多仅与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(当通过单键与单一非氢部分键合时，其仅具有一个可取代位置)任选地被至多一个非氢取代基取代。为了进一步说明，如果将氨基氮描述为任选地被至多2个非氢取代基取代，则伯氨基氮任选地被至多2个非氢取代基取代，而仲氨基氮任选地被至多仅一个非氢取代基取代。
前缀“卤代”表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代。例如，卤代烷基是指具有替代了氢的卤素或替代了相同数量的氢的多个卤素的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。为了进一步说明，“卤代烷氧基”是指烷氧基取代基，其中卤素替代了氢，或多个卤素替代了相同数量的氢。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲基氧基”)和1,1,1,-三氟乙氧基。应认识到，如果取代基被多于一个卤素取代，则所述卤素可以相同或不同(除非另有陈述)。
术语“羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-，其还可以描述为：
。
该术语还旨在包括水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
术语“氨基羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-NH2，其还可以描述为：
。
术语“氧基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指醚取代基，且可以描述为-O-。
术语“烷氧基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以描述为：
。
术语“烷氧基羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以描述为：
。
术语“碳环基羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可以描述为：
。
类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-C(O)-杂环基。
术语“硫烷基(sulfanyl)”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指硫醚取代基，即醚取代基，其中二价硫原子替代了醚氧原子。这种取代基可以描述为-S-。这种例如“烷基-硫烷基-烷基”是指烷基-S-烷基。
术语“硫醇基”或“巯基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指硫氢基取代基，且可以描述为-SH。
术语“硫代羰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指羰基，其中硫替代了氧。这种取代基可以描述为-C(S)-，且还可以描述为：
。
术语“磺酰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-S(O)2-，其还可以描述为：
。
因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)2-烷基。
术语“氨基磺酰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-S(O)2-NH2，其还可以描述为：
。
术语“亚磺酰基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指-S(O)-，其还可以描述为：
。
因此，例如，“烷基-亚磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)-烷基。
术语“杂环基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有总计3至14个环原子的饱和(即，“杂环烷基”)、非芳族部分饱和(即，“杂环烯基”)或杂环芳族(即，“杂芳基”)环结构。至少一个环原子是杂原子(通常是氧、氮或硫)，其余环原子一般独立地选自通常由碳、氧、氮和硫组成的组。
杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，且甚至更通常5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)(也称为“噻吩基(thiophenyl)”和“硫代呋喃基”)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(也称为“azoximyl”)、1,2,5-噁二唑基(也称为“呋咱基”)和1,3,4-噁二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基)、吡啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“1,3-二嗪基”)和吡嗪基(也称为“1,4-二嗪基”))、三嗪基(包括s-三嗪基(也称为“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称为1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(也称为“1,2,3-三嗪基”))、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基和1,2,6-噁噻嗪基)、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基(dihydrothienyl)(也称为“二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)”)、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl)(也称为“四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)”)、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环戊烯基、氧杂硫杂环戊烯基、氧杂硫杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(也称为“pentoxazolyl”)、1,2,6-噁嗪基和1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括o-异噁嗪基和p-异噁嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基和1,3,5,2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。
杂环基替代地可以是2或3个稠合在一起的环，例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基、吡啶并[4,3-b]-吡啶基和萘啶基)、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基或4H-喹嗪基。在一些实施方案中，优选的多环杂环基是吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡啶基和4H-喹嗪基。
稠合环杂环基的其他实例包括苯并稠合杂环基，例如，苯并呋喃基(也称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基(也称为“吲哚噁嗪基(indoxazinyl)”)、苯并[c]异噁唑基(anthranilyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(也称为“苯并噻吩基(benzothiophenyl)”、“硫代萘基”和“苯并硫代呋喃基”)、异苯并噻吩基(isobenzothienyl)(也称为“异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)”、“异硫代萘基”和“异苯并硫代呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基(也称为“苯并吡唑基”)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基(包括喹啉基(也称为“1-氮杂萘基”)和异喹啉基(也称为“2-氮杂萘基”))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为“1,2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(也称为“1,3-苯并二嗪基”))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)(也称为“假吲哚基(pseudoindolyl)”)、苯并间二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫代色满基、异硫代色满基、色烯基、异色烯基、硫代色烯基、异硫代色烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基)、苯并噁二嗪基和呫吨基。在一些实施方案中，优选的苯并稠合杂环基是苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫代色满基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和呫吨基。
术语“2-稠合环”杂环基(单独或与另外一个或多个术语组合)是指含有两个稠合环的饱和的、非芳族部分饱的或杂芳基。这种杂环基包括，例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、异吲哚基、假吲哚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、色满基、异色满基、硫代色满基、异硫代色满基、色烯基、异色烯基、硫代色烯基、异硫代色烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。在一些实施方案中，优选的2-稠合环杂环基包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、吡啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。
术语“杂芳基”(单独或与另外一个或多个术语组合)是指通常含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或多个(通常2或3个)稠合环。这种部分包括，例如，5-元环例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基和噁三唑基；6-元环例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和噁噻嗪基；7-元环例如氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基；6/5-元稠合环系例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基和咪唑并哒嗪基；和6/6-元稠合环系例如喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基和吖啶基。在一些实施方案中，优选的5-元环包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基和咪唑基；优选的6-元环包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；优选的6/5-元稠合环系包括苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基和嘌呤基；和优选的6/6-元稠合环系包括喹啉基、异喹啉基和苯并二嗪基。
碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基。更通常，碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-C(O)-OH、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基、环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和环烷基-C1-C6-烷氧基羰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基可以进一步被例如一个或多个卤素取代。这种任选取代基的芳基和环烷基部分通常是含有3至6个环原子，且更通常是含有5至6个环原子的单环。
芳基或杂芳基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫烷基、羧基烷基硫烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷基硫烷基、烷氧基羰基烷基硫烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、碳环基硫烷基、碳环基烷基硫烷基、碳环基氨基、碳环基烷基氨基、碳环基羰基氨基、碳环基烷基、碳环基羰基氧基、碳环基氧基烷氧基碳环基、碳环基硫烷基烷基硫烷基碳环基、碳环基硫烷基烷氧基碳环基、碳环基氧基烷基硫烷基碳环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基硫烷基、杂环基烷基硫烷基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基羰基氧基、杂环基氧基烷氧基杂环基、杂环基硫烷基烷基硫烷基杂环基、杂环基硫烷基烷氧基杂环基和杂环基氧基烷基硫烷基杂环基。更通常，芳基或杂芳基可以例如任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷氧基芳基、芳氧基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基氧基、环烷基硫烷基、环烷基-C1-C6-烷基硫烷基、环烷基氨基、环烷基-C1-C6-烷基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基氧基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳氧基、杂芳基硫烷基、杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基羰基氨基和杂芳基羰基氧基。此处，任一这种取代基中与碳键合的一个或多个氢可以例如任选地被卤素替代。此外，这种任选取代基的任意环烷基、芳基和杂芳基部分通常是含有3至6个环原子，且更通常含有5或6个环原子的单环。
与多组分取代基连接的前缀仅应用于第一个组分。为了说明，术语“烷基环烷基”含有两种组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。
如果将取代基描述为“独立选择的”，则彼此独立地选择每一取代基。因此，每一取代基可以与其他选择的一个或多个取代基相同或不同。
当词语用于描述取代基时，最右侧描述的取代基组分是具有自由价的组分。为了说明，被甲氧基乙基取代的苯具有如下结构：
。
正如可以见到的，乙基与苯键合，且甲氧基是取代基组分，它是距苯最远的组分。作为进一步的说明，被环己基硫烷基丁氧基取代的苯具有如下结构：
。
当化学式用于描述一价取代基时，式左侧上的破折号表示具有自由价的取代基部分。为了说明，被-C(O)-OH取代的苯具有如下结构：
。
当化学式用于描述所示化学结构两种其他组分(右侧和左侧组分)之间的二价(或“连接”)组分时，连接组分最左侧的破折号表示与所示结构上的左侧组分键合的连接组分的部分。另一方面，最右侧的破折号表示与所示结构右侧组分键合的连接组分的部分。为了说明，如果所示化学结构是X-L-Y，且L描述为-C(O)-N(H)-，则该化学物质是：
。
当单独存在时，破折号不用于表征三价组分。因此，例如，在本专利中，将三价氮确定为“N”并且将与氢键合的三价碳确定为“CH”。
词语“包含(comprise、comprises、comprising)”应被解释为包含(inclusively)而不是排他性的。这种解释旨在与这些词语在美国专利法中给出的解释相同。
术语“药学上可接受的”以形容词的形式用于指所修饰的名词适用于药物产品中。当其用于例如描述盐或赋形剂时，其表征所述盐或赋形剂与组合物的其他成分相容，并且对预期的接受动物无害，就程度而言，其一种或多种有害效果不会超过所述盐的一种或多种有益效果。
优选实施方案的上述详细描述仅旨在使本领域的其他技术人员熟悉本发明、其原理及其实际应用，使得本领域的其他技术人员可以以其大量形式调整和应用本发明，如同它们可以最适合于具体应用的要求。因此，本发明不限于上述实施方案，并且可以进行各种修改。

Claims (24)

1.用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
化合物在结构上对应于式(I)：
(I)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：
所述烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；
X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X2选自直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基，其中：
所述直链C3-C5-烷基、直链C3-C5-烯基、直链C3-C5-炔基和C4-C6-碳环基任选地被一个或多个独立选择的烷基取代；
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代，和
所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基、烯基和卤代烷基的取代基取代，和
所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X5选自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和碳环基的取代基取代；
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，其中：
所述连接基包含一个或多个氮原子，和
所述烃的一个或多个碳任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3至6个原子的链，
所述连接基不包含使X5与X7桥连的少于3个原子的链，和
链原子中的1-2个是氮；
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，其中：
所述-NH-任选地被烷基取代，和
所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的烷基取代；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代，其中：
所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代，和
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的烷基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；和
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基的取代基取代。
2.权利要求1的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基的取代基取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自烷基和烯基的取代基取代，和
所述-NH-任选地被选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；和
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，其中：
所述连接基包含一个或多个氮原子，和
所述烃的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3至5个原子的链，
所述连接基不包含使X5与X7桥连的少于3个原子的链，和
链原子中的1-2个是氮。
3.权利要求1的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硝基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、苯基、苯基氧基、苯基-C1-C6-烷氧基、苯基硫烷基、苯基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、苯基、苯基氧基、苯基-C1-C6-烷氧基、苯基硫烷基、苯基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；
X1选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X2选自直链C3-C4-烷基、直链C3-C4-烯基、直链C3-C4-炔基和C4-C6-碳环基，其中：
所述直链C3-C4-烷基、直链C3-C4-烯基、直链C3-C4-炔基和C3-C4-碳环基任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代；
X3选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环丙基的取代基取代，和
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和C2-C6-烯基的取代基取代，和
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X5选自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和环丙基的取代基取代；
X6是连接基，其中：
所述连接基是烃，除了：
所述连接基包含一个或多个氮原子，和
所述烃的一个或多个碳任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代，
所述连接基包含至少一个使X5与X7桥连的3至5个原子的链，
所述连接基不包含使X5与X7桥连的少于3个原子的链，和
链原子中的1-2个是氮；
X7选自键、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，其中：
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代，和
所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基、苯基硫烷基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基的取代基取代，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基、苯基、苯基硫烷基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代，和
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代；和
杂芳基各自是5-至6-元杂芳基。
4.根据权利要求1和3中任一项的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；
X2是任选地被一个或多个独立选择的C1-C6-烷基取代的C4-C6-碳环基；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，和
所述-NH-任选地被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基的取代基取代，其中：
任一这种取代基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；和
Z1选自N和CH，其中：
所述CH被选自卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基和杂芳基的取代基取代，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基、苯基磺酰基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-C6-烷基的取代基取代，和
所述氨基磺酰基任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中X6选自由下列组成的连接基组：
任一这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
6.根据权利要求1至4中任一项的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中X6选自由下列组成的连接基组：
和，其中
任一这种基团任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
7.根据权利要求5和6中任一项的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于式(I-7)：
(I-7)；
R1、R2、R3、R4和R5中的三个各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；
R1、R2、R3、R4和R5中剩余的两个各自是氢；
X1选自-O-和-NH-，其中：
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X2选自环丁基、环戊基和环己基；
X3选自-CH2-、-O-和-C(O)-；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，和
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X5选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-和-S(O)2-；
X6选自由下列组成的连接基组：
任一这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代；
Z1是被选自卤素、硝基、氰基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH；
Z2是任选地被卤代-C1-C6-烷基取代的CH；
Z3、Z4和Z5中的两个独立地选自N和CH，其中：
所述CH任选地被C1-C6-烷基取代；和
Z3、Z4和Z5中剩余的一个是CH。
8.根据权利要求7的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5中的三个各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、异丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和4-三氟甲基苄氧基；
R1、R2、R3、R4和R5中剩余的两个各自是氢；
X1选自-O-、-NH-和-N(CH3)-；
X4选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-；
X6选自由下列组成的连接基组：
任一这种基团任选地被至多两个独立地选自甲基和氧代的取代基取代；
Z1是被选自氯、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH；
Z2是任选地被三氟甲基取代的CH；
Z3、Z4和Z5中的两个独立地选自N、CH和C(CH3)；和
Z3、Z4和Z5中剩余的一个是CH。
9.根据权利要求8的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于式(I-9)：
(I-9)；
X1选自-NH-和-N(CH3)-；
X5选自-CH2-和-C(O)-；和
X4选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-；
X6选自由下列组成的连接基组：
、 和 ，其中：
任一这种基团任选地被至多两个甲基取代。
10.根据权利要求7的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于式(I-10)：
(I-10)；
X1是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代，和
所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代；
X5选自-CH2-和-C(O)-；
X6选自由下列组成的连接基组：
、 和 ，其中：
任一这种基团任选地被至多两个独立地选自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代；和
Z3、Z4和Z5各自是CH。
11.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中X4是任选地被至多两个独立选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。
12.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于选自下列的式：
(I-12A)
和
(I-12B)，和
X4是任选地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
13.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中Z2是被选自氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。
14.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中R3独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；和
R1、R2、R4和R5中的至少两个各自是氢。
15.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于选自下列的式：
(I-15A)
和
(I-15B)。
16.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于选自下列的式：
(I-16A)
和
(I-16B)。
17.根据权利要求5的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：
所述化合物在结构上对应于选自下列的式：
(I-17A)
和
(I-17B)；
R3选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中：
所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基的取代基取代；和
R1、R2、R4和R5中的至少两个各自是氢。
18.根据权利要求1的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
。
19.用于治疗犬心丝虫感染的化合物或其盐，其中：所述化合物在结构上对应于式(I)：
(I)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷基硫烷基和杂芳基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷基的取代基取代；
X1是任选地被烷基取代基取代的-NH-；
X2选自直链C3-烷基和C6-碳环基；
X3选自-O-和-C(O)-；
X4选自-CH2-和-NH-，其中：
所述-CH2-任选地被烷基取代基取代，和
所述-NH-任选地被烷基取代基取代；
X5选自-CH2-、-C(S)-和-C(O)-；
X6选自由下列组成的连接基组：
任一这种基团任选地被至多两个烷基取代基取代；
X7选自键、-O-和-NH-；
Z1是CH，其中CH被选自硝基和氰基的取代基取代；
Z2是CH，其中CH被选自烷基、烷氧基和卤代烷基的取代基取代；和
Z3、Z4和Z5各自是CH。
20.权利要求1-19中任一项的用于治疗犬心丝虫感染的化合物或盐，其中所述化合物或盐对犬心丝虫的幼虫和/或微丝蚴具有活性。
21.治疗犬心丝虫感染的方法，包括向动物个体，特别是狗给予根据权利要求1-19中任一项的化合物或盐。
22.根据权利要求21的方法，其中将所述化合物或盐与至少一种选自赋形剂和活性成分的其他组分组合给予。
23.试剂盒，其中所述试剂盒包含：
至少一种用于治疗犬心丝虫感染的权利要求1-19中任一项的化合物或盐，和至少一种选自赋形剂、活性成分的其他组分，组合所述化合物或盐与赋形剂或活性成分的说明书，组合所述化合物或盐与赋形剂或活性成分的仪器，向动物给予所述化合物或盐的说明书，向动物给予所述化合物或盐的仪器，和诊断工具。
24.根据权利要求23的试剂盒，其中所述赋形剂包含聚合物或接枝共聚物的固体分散体。
CN201580037656.3A 2014-07-11 2015-07-10 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途 Pending CN106659720A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14176733.5 2014-07-11
EP14176733 2014-07-11
PCT/EP2015/065868 WO2016005576A1 (en) 2014-07-11 2015-07-10 Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106659720A true CN106659720A (zh) 2017-05-10

Family

ID=51167758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580037656.3A Pending CN106659720A (zh) 2014-07-11 2015-07-10 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10010538B2 (zh)
EP (1) EP3177291A1 (zh)
JP (1) JP2017519802A (zh)
CN (1) CN106659720A (zh)
AU (1) AU2015286634A1 (zh)
BR (1) BR112017000398A2 (zh)
WO (1) WO2016005576A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102296703B1 (ko) 2017-03-20 2021-09-01 포르마 세라퓨틱스 인크. 피루베이트 키나제 (pkr) 활성화제로서의 피롤로피롤 조성물
JP2020527133A (ja) 2017-06-20 2020-09-03 インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009077527A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use
EP2468096A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
US20140142114A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Merial Limited Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ302661A (en) 1995-02-24 1999-10-28 Novartis Ag Composition for controlling parasites comprising n phenyl-n'-benzoylurea derivatives
TW201041868A (en) 2009-03-20 2010-12-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TW201111358A (en) 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009077527A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use
EP2468096A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
US20140142114A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Merial Limited Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20170202816A1 (en) 2017-07-20
WO2016005576A1 (en) 2016-01-14
EP3177291A1 (en) 2017-06-14
US10010538B2 (en) 2018-07-03
US20180280367A1 (en) 2018-10-04
JP2017519802A (ja) 2017-07-20
AU2015286634A1 (en) 2017-01-19
BR112017000398A2 (pt) 2018-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106659720A (zh) 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
CN101896459B (zh) 驱肠虫药及其用途
AU2017200135B2 (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
CN106470683A (zh) 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
CN102105451B (zh) 葡糖激酶活化剂
CN103189373B (zh) 取代的三唑并吡啶
TWI605043B (zh) 雜環化合物及其使用方法
CN108473503A (zh) 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
CN102448958A (zh) 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途
CN106831570A (zh) 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN103313968A (zh) Nampt和rock抑制剂
HRP20020926A2 (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
CN102459186A (zh) 抗蠕虫剂和其应用
KR20140078719A (ko) 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
CN110114361A (zh) Nrf2化合物
BR112016007620B1 (pt) Composto, medicamento, e, uso de um composto
AU2014370025B2 (en) Spiroindoline antiparasitic derivatives
CN108349947A (zh) 四氢吲唑及其医药用途
CN105732511A (zh) 包含苯并咪唑衍生物的杀寄生物的组合物，其方法和用途
CN104271568B (zh) 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
AU2006208712A1 (en) Anthelmintic imidazol-thiazole derivates
TW200811186A (en) Fused ring thrombin receptor antagonists
EP2792360A1 (en) (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
EP2054412B1 (de) Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer aktivität

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170510