TW201111358A - Anthelmintic agents and their use - Google Patents

Description

201111358 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關大體上可用爲驅蠕蟲劑或在製造驅蠕蟲 劑之方法中作爲中間物之化合物（及其鹽）。本發明亦有 關製造該等化合物（及其鹽）之方法以及該等製備方法之 中間物。而且，本發明係有關包含該等化合物（及其鹽） 之醫藥組成物及套組、該等化合物（及其鹽）用以製造醫 藥品之用途、及包含將該等化合物（及其鹽）投藥於需要 治療之動物的治療方法。 【先前技術】 人類及動物之寄生蟲性疾病在全世界造成實質之痛苦 及經濟損失。因此，寄生蟲感染之防治仍保持爲重要的全 球性努力之目標。致病有機體包括蠕蟲，諸如線蟲、絛蟲 及吸蟲。此等有機體可感染例如胃、腸道、淋巴系統、組 織、肝、肺、心及腦》 有許多已知藥物（或"驅蠕蟲劑"）可用於治療各種蠕 蟲感染。此等據說係包括例如各種阿維菌素（avermectin )(娜身7 愛滅蟲（ivermectin)、賽拉菌素（selamectin) 、多拉菌素（doramectin)、伊維菌素（abamectin)及伊 普菌素（eprinomectin)):米爾比黴素（milbemycin) (莫西菌素（moxidectin)及米爾比黴素肟（milbemycin oxime );原苯並咪唑（涿勿非班太（febantel )、奈托比 胺（netobimin)及硫菌靈（thiophanate)):噻哩苯並咪 201111358 唑衍生物（琢奶噻苯達唑（thiabendazole)及唾苯咪唑酯 (cambendazole ));胺基甲酸酯苯並咪唑衍生物（娜溆 芬苯達哩（fenbendazole) ' 阿貝達哩（albendazole) ( 氧化物）、美本達哩（mebendazole)、歐芬達D坐（ oxfendazole)、帕苯達哩（parbendazole)、歐西苯並達 哩（oxibendazole)、氟苯達哩（flubendazole)及三克列 苯達唑（triclabendazole ));咪唑並噻唑（琢勿左旋咪 哩（levamisole)及四咪哩（tetramisole));四氫喃 Π定 (摩朗得（morantel)及雙羥萘酸噻嘧陡（pyrantel))、 有機隣酸醋（匆奶三氯碟酸醋（trichlorphon)、哈洛克酮 (haloxon )、二氯松（dichlorvos )及萘肽磷（ naphthalophos));水楊酿苯胺（salicylanilide)(琢;^/7 氯氣碘柳胺（closantel)、氯經柳胺（oxyclozanide)、 姚醚柳胺（rafoxanide)及氯硝柳胺（niclosamide)); 硝基酣化合物（琢如硝碗酣腈（nitroxynil)及硝硫氰酯（ nitroscanate));苯二磺醯胺（#勿氯舒隆（ci〇rSulon) );卩比哄並異喹啉（琢奶卩比喹酮（praziquantel)及益扑西 酮（e p s i p r a n t e 1 ));雜環性化合物（匆奶哌明；、二乙基 乙胺哄、二氯吩 （dichlorophen ) 及吩_哄 （ phenothiazine ));砷劑（# //7 硫乙砷胺（ thiacetarsamide)、美拉沙胺（melorsamine)及砷酸胺（ arsenamide ))；環縮肽(cyclooctadepsipeptide ) (例 奶艾默得斯（emodepside));及對赫奎醯胺（ paraherquamide ) 。# 眉漱奶 McKellar，Q.A.等人， -6 - 201111358 11 Veterinary anthelmintics: old and new，" Review : Trends in Parasitology ^ 20(1 0), 456-61 (October 2004)。 雖然許多寄生蟲感染皆可使用已知藥物治療，但寄生 蟲演化發展抗藥性可使該等藥物隨時間而喪失作用。參見 ^j^7Jabbar，A.等人，"Anthelmintic resistance : the state of play revisited," Life Sciences, 79， 24 1 3 -3 1 (2006)。此 外，已知之藥物可能具有其他缺點，諸如有限之活性範圍 及重複性治療的需要。因此，對新穎驅蠕蟲劑以確定安全 、有效且簡便地於長時間下治療寬幅範圍之體內寄生蟲感 染仍存有需要。以下揭示係描述一組該等藥劑，以及製造 及使用該等藥劑之方法。 【發明內容】 簡言之，本發明係有關大體上可用爲驅蠕蟲劑之化合 物（及其鹽）。結構對應之式I之化合物：

於式（I)中，X1 係選自-c(0)-、-S-、-S(0)-，-S(〇h_及_NH-。-NH-視情況經選自以下基團之取代基所取 代··焼基 '烯基 '炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷 基。任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇之 鹵素取代。較佳X1係選自-〇-及-NH-。·ΝΗ-視情況經選自 烷基之取代基所取代。 201111358 x2係選自直鏈c3-c5-烷基、直鏈c3-c5-烯基、直鏈c3-c5-炔基及c4-c6-碳環基。該直鏈C3-C5-烷基、直鏈c3-c5-烯基、直鏈c3-c5-炔基及c4-c6-碳環基係視情況經一或多 個獨立選擇之烷基所取代。 X3 係選自-CH2-、-0-、-c(0)-、-S-、-s(o)-、-S(O)2·及-NH_。該-CH2-視情況經最多兩個獨立選自烷基及 碳環基之取代基所取代。-NH-視情況經選自以下基團之取 代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及 碳環基烷基。任一個-CH2·及-NH-之取代基各視情況經一 或多個獨立選擇之鹵素所取代。較佳X3係爲-〇-。 X4係選自-CH2-及-NH-。該-CH2-係視情況經最多兩個 獨立選自烷基、鹵烷基及烯基之取代基所取代。-NH-視情 況經選自烷基、烯基、炔基 '烷氧基烷基、碳環基及碳環 基烷碁之取代基所取代。-NH-之任一個該等取代基皆可視 情況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。較佳X4係爲_CH2-。該-CH2-係視情況經最多兩個獨立選自烷基、鹵烷基及 烯基之取代基所取代。 X5係選自-CH2-、-〇-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-及- s (ο)2 -。該-c Η2 -視情況經最多兩個獨立選自烷基及碳環基 之取代基所取代。較佳X5係選自-C(s)-及-c(o)-。 X6係爲鏈結基。鏈結基係爲烴基，以下狀況除外：( a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一或多個 碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代： 合氧基、硫代鑛基、鹵素、羥基及烷氧基。鏈結基係包含 -8- 201111358 至少一條將X5橋連至X7而具有3至6個原子的鏈。該鏈原子 中1至2個係爲氮’較佳該鏈結基係經由該等氮鏈原子中之 一鍵結至X5。 X7係選自鍵結、-〇-、-〇（0)-、-]^1^-'-3-、-8(0)-、- s(o)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-c(o)-ch2-、-ch2-c(o)-、- 0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' - CH2-S-、-S(0)-CH2- ' -CH2-S(0)-、-S(0)2-CH2-及-CH2-S(〇)2-。該-NH·係視情況經烷基取代。該-CH2-、-CH2CH2- ' -C(0)-CH2-、-CH2-C(0)-、-0-CH2-、-CH2-0-、-NH-CH2-'-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(0)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-及-ch2-s(o)2-係視情況經 一或多個獨立選擇之烷基所取代。較佳X7係選自鍵結或-NH-，視情況經烷基取代。 Y係爲5員或6員雜芳基。該雜芳基係視情況經一或多 個獨立選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氰基、OH 、院基、院氧基、硝基'胺基磺醯基'烷氧基羰基、烷基 硫院基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳 基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜 方基硫院基及雜芳基烷基硫烷基。該烷基、烷氧基、胺基 磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳 基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基 '雜芳 基氧基、雜芳基院氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷 基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代 :鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基 -9- 201111358 硫院基及鹵院基硫院基。 Z1係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、 烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基 、烷基磺醯基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基 磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳 基磺醯基。該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫 烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷 基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個 獨立選自鹵素及烷基之取代基所取代；且該胺基磺醯基係 視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代。 Z2係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自以下 基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基 、齒院基及鹵院基硫院基。 每一Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH。該CH係視情況 經選自以下之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、 院氧基、院基硫院基、鹵院基、鹵院氧基及鹵院基硫院基 〇 在較佳之式（I)化合物中 X1 係選自-0-、-S-、-S(O)-、-s(0)2-及-NH-。 該-NH-係視情況經選自烷基及烷氧基烷基之取代基所取代 。任一個該等取代基皆可視情況經一或多個獨立選擇之幽 素取代。 -10- 201111358 X2係選自直鏈Cs-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈c3· C5-炔基及c4-c6-碳環基。該直鏈C3-C5-烷基 '直鏈c3_c5_ 烯基、直鏈C3-Cs-炔基及CpC6-碳環基係視情況經一或多 個獨立選擇之烷基所取代。 X3 係選自-CH2-、-0-、-C(O)-、-s-、-s(0)-、- S(O)2·及-NH-。該-CHr視情況經最多兩個獨立選自院基及 碳環基之取代基所取代。該-NH-係視情況經選自院基及院 氧基烷基之取代基所取代。-NH-之任一個該等取代基皆可 視情況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。較佳X3係爲-〇-〇 X 4係選自-CH 2 -及-N Η -。該-C Η 2 -係視情況經最多兩個 獨立選自烷基、鹵烷基及烯基之取代基所取代。-ΝΗ-視情 況經選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環 基烷基之取代基所取代。-Ν Η -之任一個該等取代基皆可視 情況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。較佳X4係爲_CH2-。該-C Η 2 -係視情況經最多兩個獨立選自烷基、鹵烷基及 烯基之取代基所取代。 X5 係選自-C Η 2 -、- 〇 _、- c ( S ) -、- c ( Ο)-。該-c Η 2 -視情 況經最多兩個獨立選自烷基及碳環基之取代基所取代。較 佳X5係選自-C(S)-及-c(0)-。 X6係爲鏈結基。鏈結基係爲烴基，以下狀況除外：（ Ο鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一或多個 碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代： 合氧基、硫代羰基、幽素、羥基及烷氧基。鏈結基係包含 -11 - 201111358 至少一條將X5橋連至X7而具有3至6個原子的鏈。 鏈原子係爲氮。較佳，該鏈結基係經由該等氮鏈 —鍵結至X5，且將X5及X7橋連之鏈不少於3個原Ϊ X7係選自鍵結、-0-、-C(O)-、-NH-、-S-、 S(0)2-、-CH2-、-ch2ch2-、-c(o)-ch2-、-ch2 o-ch2-、-ch2-o-、-nh-ch2-、-ch2-nh-、-s ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2 S(〇h-。該-NH-係視情況經烷基取代。該 CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -0-CH2 Ο- ' -NH-CH2-、-CH2-NH- ' -s-ch2-、-ch2-s· ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-及-ch2-s(o)2-係 —或多個獨立選擇之烷基所取代。較佳X7係選E NH-，視情況經烷基取代。 Y係爲5員或6員雜芳基，較佳含有一、二、 氮環原子。該雜芳基係視情況經一或多個獨立選 團的取代基所取代：鹵素、氰基、OH、烷基、 硝基、胺基磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、 基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫 芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷 基烷基硫烷基。該烷基、烷氧基、胺基磺醯基、 基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基 院基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、 氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基係視情 多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、 有1至2個 原子中之 -s(o)_、- •c(o)-、- -C Η 2 -、-，及-。112--C Η 2 -、- -、-ch2- • 、 -S(O)- 視情況經 自鍵結或- 三或四個 自以下基 烷氧基、 芳基、芳 烷基、雜 基及雜芳 院氧基鑛 、芳基硫 雜芳基烷 況經一或 氰基、院 -12- 201111358 基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基硫烷基及鹵烷基硫 烷基。 Z1係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、 烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基 、烷基磺醯基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基 、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯 基。該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞 磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜 芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選 自鹵素及烷基之取代基所取代、較佳取代基係爲氟；且該 胺基磺醯基係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取代 〇 Z2係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自以下 基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基 、鹵烷基及鹵烷基硫烷基、較佳經鹵烷基取代基所取代， 諸如氟烷基，更佳二氟甲基及三氟甲基。 每一 Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH，較佳CH。該 CH係視情況經選自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰基 、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵烷氧基 及鹵烷基硫烷基。 在更佳之式（I )化合物中， X1係選自-〇-、-S-及-NH-。該-NH-係視情況經選自烷 -13- 201111358 基及院氧基焼基之取代基所取代。任~個該等取代基皆可 視情況經一或多個獨立選擇之鹵素取代。 X2係選自直鏈C3-CS-烷基及C4-Ce-碳環基。該直鏈c3_ CS-烷基及C4-Cs-碳環基係視情況經一或多個獨立選擇之烷 基所取代。 X3係選自-CH2-、-0-、-C(O)-及-NH-。該- CH2-視情況 經最多兩個獨立選自烷基及碳環基之取代基所取代。 該-NH-係視情況經選自烷基及烷氧基烷基之取代基所取代 ° -NH-之任—個該等取代基皆可視情況經—或多個獨立選 擇之鹵素取代。較佳X3係爲_〇_。 X4係選自-CH2-及-NH-，較佳-CH2-。該-CH2-係視情 況經最多兩個獨立選自烷基、鹵烷基及烯基之取代基所取 代°該-NH-係視情況經選自以下基團之取代基所取代：烷 基、烯基、炔基、烷氧基烷基。 X5係選自-C(S)-及-C(O)-。 X6係爲選自以下之鏈結基：

201111358

任一該種基團皆視情況經一或多個選自以下基團的取 代基所取代：鹵素、Cl_C6_烷基、羥基、Cl-c6-烷氧基、 合氧基及硫代羰基。 X 係選自鍵結、-〇-、-NH-、-S-、-CH2-。該-NH -係 視情況經烷基取代。該-CH2-係視情況經一或多個獨立選 擇之院基所取代。較佳X7係選自鍵結或_NH_，視情況經烷 基取代。 Y係爲5員或6員雜芳基’諸如呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基 、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、吡哄基、 嘧啶基、嗒哄基。該雜芳基係視情況經一或多個獨立選自 以下基團的取代基所取代：鹵素、氰基、羥基、烷基、烷 氧基、硝基、胺基磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳 基、芳基氧基、芳基烷氧基 '芳基硫烷基、雜芳基、雜芳 基氧基及雜方基硫院基。該院基、院氧基、胺基擴醯基、 烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基 、芳基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基及雜芳基硫垸基係視 情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素 、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基。 Z1係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、 烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基 、烷基磺醯基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基 -15- 201111358 、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基 基。該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷 磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基 芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨 自鹵素及烷基之取代基所取代、較佳取代基係爲氟； 胺基磺醯基係視情況經最多達两個獨立選擇之烷基所 0 Z2係選自N及CH，較佳CH。該CH較佳係經選自 基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷 、鹵烷基及齒烷基硫烷基、較佳經鹵烷基取代基所取 諸如氟烷基，更佳經二氟甲基及三氟甲基取代》 每一 Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH，較佳CH CH係視情況經選自以下基團之取代基所取代：鹵素、 、硝基 '院基、院氧基、院基硫院基、鹵院基、鹵院 及鹵烷基硫烷基。 在又更佳之式（I)化合物中， X1係選自- 〇-、-S -及- NH-。 X2係選自C4-C6-碳環基。該C4-C6 -碳環基係視情 一或多個獨立選擇之烷基所取代。 X3係選自_ c Η 2 -及-Ο ·。該-C Η 2 -視情況經最多兩 立選自烷基及碳環基之取代基所取代。較佳X3係爲-Οχ4係選自 -CH2-及 -ΝΗ- ， 較佳 -CH2- 。 該 _(^2_及 . 係視情況經最多達兩個之甲基-取代基所取代。 磺醯 基亞 基、 、雜 立選 且該 取代 以下 氧基 代， 。該 氰基 氧基 兄經 3獨 〇 NH- -16- 201111358 X5係選自-C(s)-及-c(o)-。 X6係爲選自以下之群的鏈結基：

任一該種基團皆視情況經一或多個選自以下基團的取 代基所取代：鹵素、Ci-Ce-烷基、羥基、c]_c6_烷氧基、 合氧基及硫代羰基。 X7係選自鍵結、-Ο-、-NH-、-S-' -CH2-。該- NH -係 視情況經烷基取代。該-C Η 2 -係視情況經一或多個獨立選 擇之烷基所取代。較佳X7係選自鍵結或-ΝΗ-，視情況經烷 基取代。 Υ係爲含氮5員或6員雜芳基，較佳含有一、二、三或 四個氮環原子，諸如噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻哗 基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基 '咪唑基、三唑基、四 唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基及嗒哄基。該雜芳基係視 情況經一或多個選自以下基團的取代基所取代：_素、氰 基、羥基、烷基、烷氧基、硝基、胺基磺醯基、烷基硫院 基。該烷基、烷氧基、胺基磺醯基、烷氧基羰基、院基硫 烷基係視情況經一或多個選自以下基團的取代基所取代·· -17- 201111358 鹵素，諸如氟、溴或氯。 z 1係爲經選自以下基團之取代基所取代的CH :鹵素、 硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基硫烷基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜 芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基。該烷基、烷氧基、烷氧基 羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫 烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基 係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷基之取代基所取代 、較佳取代基係爲氟：且該胺基磺醯基係視情況經最多達 兩個獨立選擇之烷基所取代。 Z2係爲經選自以下基團之取代基所取代的CH :氰基、 鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基、較 佳經鹵烷基取代基所取代，諸如氟烷基，更佳經二氟甲基 及三氟甲基取代。 每一Z3、Z4及Z5各係爲CH ◊該CH係視情況經選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、垸基硫垸基、鹵院基、鹵院氧基及_院基硫院基。 特佳者有式（I)化合物，其中 X1 係爲 _〇_或-NH-， X2係爲環己基， X3係爲-〇-， X4係爲-CH2-， -18- 201111358 X5 係爲-c(s)-或-c(o)-， χό係爲選自以下之群的鏈結基=

X7係爲鍵結或-ΝΗ-， Υ係爲噻二唑基、吡啶基（例如2 -吡啶基、3 -吡啶基 或4 -吡啶基）或嘧啶基（例如2,4 -嘧啶基、2，6 -嘧啶基、 3，5 -嘧啶基），該噻二唑基、吡啶基及嘧啶基係視情況經 一或多個獨立選自以下基團的取代基R所取代：氯、氰基 '二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基及羥基， Ζ1係爲C-氰基或C-硝基， Ζ2係爲CN二氟甲基或C-三氟甲基，較佳C-三氟甲基， 且 Ζ3、Ζ4 及 Ζ5 係爲 CH。 更佳者有式（I )化合物，其中 X1 係爲-〇-或- ΝΗ-， X2係爲環己基， X3係爲-〇 -， X4係爲-CH2-， X5係爲-C(s)-或-c(o)-， -19- 201111358 χδ係爲選自以下之群的鏈結基：

X7係爲鍵結或-ΝΗ-， Υ係爲噻二唑基或吡啶基（例如2 -吡啶基、3 -吡啶基 或4-吡啶基），視情況經一或多個取代基R取代，每一R各 獨立選自氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基' 甲氧基及三氟 甲氧基， Ζ1係爲C-氰基或C-硝基， Ζ2係爲C-二氟甲基或C-三氟甲基，較佳C-三氟甲基， 且 Ζ3、Ζ4及 Ζ5係爲 CH。 式（I)化合物及其鹽以下一起稱爲“本發明化合物 tt 〇

本發明亦有部分係針對於製造本發明化合物之方法及 其中間物。本發明針對式（I )化合物之描述中所列出的 較佳具體實施態樣亦代表中間物之較佳具體實施態樣，諸 如以下實驗部分所定義式（II ) 、( III ) 、（ IV )及（V )之中間物。 本發明亦有部分係針對於醫藥組成物。該等醫藥組成 物係包含a )至少一種本發明化合物；及b )至少一種賦形 劑及/或至少一種活性化合物（較佳驅蠕蟲性化合物）， 20- 201111358 其結構上與組份a )不同。 本發明亦有部分針對於治療動物之疾病的方法，尤其 是蠕蟲感染。該等方法包含將至少一種本發明化合物投予 該動物。 本發明亦有部分係針對於至少一種本發明化合物作爲 醫藥品之用途，例如用於控制蠕蟲感染。本發明亦有部分 係針對於至少一種本發明化合物製備用以治療動物疾病（ 例如蠕蟲感染）之醫藥品的用途。 本發明亦部分有關一種套組。該套組包含至少一種本 發明化合物。此外、該套組包含至少一種其他組份，諸如 另一成份（傚奶賦形劑或活性成份）及/或用以使本發明 化合物與另一種成份結合之裝置，及/或用以投予本發明 化合物之裝置，及/或診斷工具。 熟習此技術者在閱讀本說明書將會明瞭申請人之發明 的其他效益。 較佳具體實施態樣之詳細描述 此較佳具體實施態樣之詳述僅用以使熟習此技術者瞭 解申請人之發明、其原漲及其實際應用，故其他熟習此技 術者可於許多形式下調整並應用本發明，只要其最適合特 定用途之需求。此詳述及其特定實例雖是指出本發明較佳 具體實施態樣’但僅供作說明。因此，本發明不受限於本 說明書所述之較佳具體實施態樣，而可多方面地加以修飾 -21 - 201111358 本發明化合物 本發明係有關式（I)化合物及其鹽和異構物。式（ )化合物整體上對應於式（I)之結構： Z〆‘于丨 'Ζ3 γγχνχνχ2、χ 人」2 (I) 式（1)中及式（II) 、（III) 、 （IV)及（V) 如下文實驗部分所定義）中之取代基係定義如下： Α· X1之較佳具體實施態樣 某些具體實施態樣中，X1係選自_〇_、_c(〇)_、_s_、_ S(〇)-、-S(0)2-及-NH-。此情況下’ _ΝΗ·係視情況經選自 以下基團之取代基所取代：Cl_C6_烷基、C2_C6_烯基、C2_ 6炔基、υ6-院氧基-c,-c6-院基、c3_C6碳環基及c3_ δ碳環基-C^-Cii-烷基。任—個該等取代基皆可視情況經 —或多個獨立選擇之_素取代。較佳χ1係選自_0_及_1^11_ 。該-ΝΗ-係視情況經選自Ck6-烷其々而7上甘 現基之取代基所取代。 某些具體實施態樣中，x 1保@ 1糸爲· 0 ·。該等具體實施態 樣中，式（I)化合物係涵蓋於下式： γ、，χ 〜ν〇; 〇 某些具體實施態樣中，X丨体β _日味 保爲視情況經C丨-C 6 -烷基取 代之-ΝΗ-。爲說明計，在某此 等具體實施態樣中，χΐ係 •22- 201111358 爲-NH-。 下式： 該等具體實施態樣中，式（I)化合物係涵蓋於

i X2之較 某些 鏈 C3-C5-j 況經一或 某些 己基。該 式： 佳具體實施態樣 具體實施態樣中，X2係選自直鏈c3-c 5-烷基、直 希基、直鏈c3-c5-炔基及c4-c6-碳環基，係視情 多個獨立選擇之烷基取代。 具體實施態樣中，X2係爲c4-c6-碳環基，諸如環 等具體實施態樣中，式（I)化合物係涵蓋於下 Y\ X，

C. X3之較 某些 樣中，式 佳具體實施態樣 具體實施態樣中，X3係爲-〇-。該等具體實施態 (I)化合物係涵蓋於下式： V γ6 γ4 YW、

佳具體實施態樣 -23- 201111358 某些具體實施態樣中，χ4係爲-CH2-。該-CH2-係視情 況經最多達兩個獨立選自以下基團的取代基所取代：c,-Cr烷基、Ci-Ce-鹵烷基、c2_c6-烯基。某些具體實施態樣 中，X4係爲-CH2·。該等具體實施態樣中，式（ί )化合物 係涵蓋於下式：

五· f之較佳具體實施態樣 某些具體實施態樣中，X5係選自-〇-、-(^2-、-C ( S) ·、- C ( Ο) -、- s (Ο)-及-s (Ο) 2 -。該-C Η 2 -係視情況經最 多達兩個獨立選自以下基團的取代基所取代：Cl_C6-烷基 及環烷基（涿奶c3-c6-環烷基，諸如環丙基）。 某些具體實施態樣中，X5係爲- c(o)-。該等具體實施 態樣中，式（I )化合物係涵蓋於下式：

其他具體實施態樣中，X5係爲-c(s)· »該等具體實施 態樣中，式（I )化合物係涵蓋於下式：

-24- 201111358 义之較佳具體實施態樣 X6係爲鏈結基。鏈結基係爲烴基，以下狀況除外：（ 〇 鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一或多 個碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代 :合氧基、_素、羥基及烷氧基。鏈結基係包含至少一條 將X5橋連至X7而具有3至6個原子的鏈。有1至2個鏈原子係 爲氮。較佳該鏈結基係經由其中之一氮鏈原子鍵結至X 5。 亦佳者係該鏈結基將X5橋連至X7之鏈皆不少於3個原子。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外·· （a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一 或多個碳視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所 取代：合氧基、鹵素、羥基及（：，至（：6烷氧基。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外：（a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一 或多個碳視情況經合氧基所取代。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，以下狀況除 外：（a)鏈結基包含一或多個氮原子，且（b)烴中之一 個碳經合氧基所取代。 某些具體實施態樣中，鏈結基係爲烴基，包含一或多 個氮原子之情況除外。 某些具體實施態樣中，鏈結基包含不多於一個氮原子 〇 其他具體實施態樣中，該鏈結基係包含兩個氮原子。 -25- 201111358 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7而具有3至5個原子之鏈。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之3-原子鏈。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之4原子鏈。在某些該等具體實施態樣中，鏈結基 將X5橋連至X7之鏈不少於4個原子。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之5原子鏈。在某些該等具體實施態樣中，鏈結基 將X5橋連至X7之鏈不少於5個原子。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之6原子鏈。在某些該等具體實施態樣中，鏈結基 將X5橋連至X7之鏈不少於6個原子。 某些具體實施態樣中，X6係選自表1所示者之鏈結基 ，其中每一該鏈結基X6經由氮鏈原子鍵結至X5 (參見表I 所示結構中之右邊鍵聯）， -26- 201111358

表I Χδ鏈結基之實例

任一該種基團皆視情況經一或多個選自以下基團的取 代基所取代：鹵素、C丨-C6-烷基、羥基、C丨-c6-烷氧基、 合氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之3 -原子鏈。爲說明計，以下是來自表I用以例示 該等鏈結基的某些結構：

某些具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X7之4原子鏈。爲說明計，以下是來自表I用以例示該 等鏈結基的某些結構： -27- 201111358

某一具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X之5原子鏈。爲說明計，以下是來自表I用以例示該 等鏈結基的某些結構： \ I 3 4 5 某二具體實施態樣中，該鏈結基包含至少一條將X5橋 連至X之6原子鏈。爲說明言十，以下係來自例示該鏈結基 之表I的結構： 3 4 < 6

某些具體實施態樣中’表I中結構未經任何C ! - C 6 -烷基 或合氧基所取代。 某些具體實施態樣中，X6不包含環t 實施態樣中，係爲選自以下之鏈結基： 些該等具體 HN- 及 HN—； 任一個該等基團皆視情況經—或多個獨立選自c 1 _ C 6 _ 烷基及合氧基之取代基所取代β 某些具體實施態樣中，X6係爲表I中單環或雙環結構 -28 - 201111358 中一。該環視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代 基所取代：@素、經基、Ci_c6_^g、C|_C6_院氧基、合 氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中 X6係爲表I中4至7員單環結構 中一。該環係視情況經〜或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、羥基、Ci_c6_烷基、Ci_c6_烷氧基、 合氧基及硫代羰基。 某些具體實施態樣中，X6係爲表丨中4至7員單環結構 中之一。該環係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、羥基、Ci_c6_烷基、Ci_C6_烷氧基及 合氧基。 某些具體實施態樣中’ Χ6係爲表I中4至7員單環結構 中之一。該環係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取 代基所取代：C1-C6 -烷基及合氧基。 某些具體實施態樣中，X6係爲

該等具體實施態樣中’式（丨）化合物係涵蓋於下式

χ6係爲： 某些具體實施態樣中

-29- 201111358 該等具體實施態樣中，式（I )化合物係涵蓋於下式

該等具體實施態樣中，式（I)化合物係涵蓋於下式

某些具體實施態樣中，X6係爲：

該等具體實施態樣中，式（I )化合物係涵蓋於下式

某些具體實施態樣中，鏈結基中之一或多個碳原子係 經一或兩個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、羥 基、烷基、CrCe-烷氧基、合氧基及硫代羰基。 -30- 201111358 某些具體實施態樣中’鏈結基中之一或多個碳原子係 經一或兩個獨立選自以下基團之取代基所取代· _素 '經 基、（：丨-(：6-烷基、C丨-Ce-烷氧基及合氧基。 某些具體實施態樣中，X6係爲表I中單環或雙環結構 中之一，且該環結構中之一或兩個環原子係經獨立選自甲 基、羥基及合氧基之取代基所取代。爲說明計，某些具體 實施態樣中，環原子係經羥基取代基所取代。該等情況下 之鏈結基可爲例如：

該等具體實施態樣中，式（1 )化合物係涵蓋於下式

G. X7之較佳具體實施態樣 較佳X7係選自鍵結或-NH- ’視情況經Cl_c6-烷基取代 。某些具體實施態樣中，X7係爲-NH-。該等具體實施態樣 中，式（I )化合物係涵蓋於下式：

某些具體實施態樣中，X7係爲鍵結。該等具體實施態 -31 - 201111358 樣中，式（I)化合物係涵蓋於下式：

v6 "y4 \2 Υ〆、Χ，、χ3,、χ丨 Η. Γ之較佳具體實施態樣 某些具體實施態樣中，Y係爲5員或6員雜芳基’諸如 ，諸如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異 噻唑基、噻二哇基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基 、四唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基。 某些具體實施態樣中，Y係爲含氮5員或6員雜芳基， 較佳含有一、二、三或四個氮環原子。此外該雜芳基亦可 含有其他雜原子，諸如氧或硫。 某些具體實施態樣中，Y係爲含氮5員或6員雜芳基， 較佳含有一、二或三個氮環原子，諸如噁唑基、異噁唑基 '噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、咪 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基及嗒哄 基。 某些具體實施態樣中，Y係爲噻二唑基、吡啶基（例 如2 -吡陡基、3 -吡啶基或4 -卩比啶基）、啼U定基（例如2,4 -嘧啶基、2，6 -嘧啶基、3,5 -嘧啶基）。 某些具體實施態樣中，該雜芳基Y帶有一或多個取代 基R，較佳一或兩個取代基R，更佳係一個取代基汉。某些 具體寶施態樣中，該取代基R係選自氯、氰基、三氦甲基 、甲氧基、三氟甲氧基及合氧基。 -32- 201111358 某些具體實施態樣中，取代基R係位於相對於具有义7 之鍵結Y爲2，3或4-之位置’該取代基R較佳係選自氯、氰 基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基及合氧基。 /. W、岁、岁、Z4及夕之較佳具體實施態樣 某些具體實施態樣中，Z1係選自N及CH。該CH較佳係 經選自以下基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺 基磺醯基、C丨-C6-烷基、C丨-Ce·烷氧基、C丨-C6-烷氧基羰 基、Ci-C6 -院基硫垸基、Ci-C6 -院基亞擴酸基、Ci-C6 -院 基擴酿基、方基、芳基硫院基、方基亞磺酿基、芳基擴醯 基、雜芳基、雜芳基硫垸基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基擴 醯基。該Ci-Cs-垸基、C!-C6 -垸氧基、c^-Ce -院氧基羯基 、（：丨-(：6 -烷基硫烷基、C丨-C：6·烷基亞磺醯基、c丨-C6-烷基 磺醯基、C^-C：6 -烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞 磺醯基、芳基磺醯基 '雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞 擴醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自鹵素 及Ci-Ce-院基之取代基所取代。胺基磺醯基係視情況經最 多達兩個獨立選擇之Ci-C6 -院基所取代。在某些具體實施 態樣中，每一芳基各是苯基，且每一雜芳基各爲5_至6_員 雜芳基。 某些具體實施態樣中’ Z 1係爲c Η。該等具體實施態樣 係涵蓋於以下結構：

X5 Υ

X，

-33- 201111358 某些具體實施態樣中，z1係爲經選自以下基團之取代 基所取代的CH:鹵素、硝基、氰基、d-Cp烷氧基及Ci-C6-烷基硫烷基。Ci-Ct烷氧基&Cl-C6-烷基硫烷基係視情 況經一或多個獨立選擇之鹵素所取代。 某些具體實施態樣中，Z 1係爲經拉電子取代基所取代 之CH。該等取代基係包括例如鹵素、硝基、氰基、鹵基- CVC6·烷基、鹵基-Ci-Ce-烷氧基及鹵基_Cl-C6-烷基硫烷基 〇 某些具體實施態樣中’ Z1係爲經硝基取代之CH。該等 具體實施態樣係涵蓋於以下結構：

某些具體實施態樣中’ Z 1係爲經氰基取代之CH。該等 具體實施態樣係涵蓋於以下結構：

某些具體實施態樣中’ Z2係選自N及CH。該CH較佳係 經選自以下基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、 h-Ce-院基、C^-Ce-烷氧基、鹵基_C|_C6_烷基及鹵基-Ci_ C6-烷基硫烷基。 某些具體實施態樣中’ Z2係爲經選自以下基團之取代 基所取代的CH:氰基、鹵素、硝基、Ci_C6_烷基、Ci_C6_ 院氧基、鹵基-c^-C6·烷基及幽基_Ci_c6_烷基硫烷基》 -34- 201111358 某些具體實施態樣中，Z2係爲經鹵基-Ci-C6·院基取代 之C Η。在某些具體實施態樣中，例如，z 2係爲經氟-c | _ C：6·院基’諸如二氟甲基或三氟甲基取代之ch。該等具體 實施態樣之實例係涵蓋於以下結構：

每一Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH。該CH係視情況 經選自以下之取代基所取代•鹵素、氰基、硝基、烷基、 院氧基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵烷氧基及鹵烷基硫烷基 〇 每一Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH。該CH係視情況 經選自以下之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、Ci-Cp 烷基、C^-Co-烷氧基、Ci-Cy烷基硫烷基、鹵基-Ci-Cr烷 基 '鹵基-C^Cr烷氧基及鹵基烷基硫烷基。 某些具體實施態樣中，Z3、Z4及Z5中之一係爲CH。 某些具體實施態樣中，Z3、Z4及Z5中之兩個係爲CH。 某些具體實施態樣中，所有Z3、Z4及Z5係各爲CH。該 等具體實施態樣係涵蓋於以下結構： Y、yx6、x5,x4、/x2、xlhb, 其中’在較佳具體實施態樣中，Z1係爲CH、C-氰基或 C-硝基，且Z2係爲CH、C·二氟甲基或C -三氟甲基’再更_ 有乙1係爲C-氰基或C-硝基且z2係爲C-二氟甲基或C-三氟甲 -35- 201111358

j.鹽類 式（I)化合物之鹽可因爲鹽之一或多項物性而具有 優勢’諸如在不同溫度及濕度中之醫藥安定性；結晶性質 ;及/或期望於水中、油中或其他溶劑中之溶解度。在某 些情況下’鹽可在化合物之單離、純化及/或離析中作爲 輔助。酸及鹼鹽一般可藉由例如使用技術界已知之各種不 同方法個別化合物與酸或鹼而形成。就此言之，當化合物 之鹽欲用於體內投藥（即投藥於動物）以得到療效時，該 鹽較佳係醫藥上可接受。 鹽在本發明化合物合成中亦可具有優勢。例如，本發 明化合物之中間物，諸如式（II )之醯胺，可有利地以其 鹽形式使用於本發明化合物之製備方法中。 通常，酸加成鹽可藉由游離鹼化合物與約化學計量之 無機或有機酸反應而製得。通常適於製造（醫藥上可接受 之）鹽的無機酸實例係包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸 、碳酸、硫酸及磷酸。通常適於製造（醫藥上可接受之） 鹽的有機酸實例係包括例如脂族酸、環脂族酸、芳族酸、 芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸類型有機酸。通常適當之 有機酸的詳例係包括膽酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟 乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸 、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸 、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、穀胺酸 -36- 201111358 、芳基羧酸（傚炎7苯甲酸）、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸 脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、 萘酸（帕莫酸（pamoic ))、烷基磺酸（乙磺酸 芳基磺酸（傚奶苯磺酸）、泛酸、2-羥基乙磺酸、對 苯磺酸、環己基胺基磺酸、/3-羥基丁酸、半乳糖二 半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟腦二酸、樟腦 、環戊烷丙酸、十二碳基硫酸、糖庚酸、糖磷酸、庚 己酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸 苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸 一酸。在某些該等具體實施態樣中，例如，該鹽包含 乙酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。其他具體實施態樣 該鹽包含鹽酸鹽。 通常，鹼加成鹽可藉由游離酸化合物與約化學計 無機或有機鹼反應而製得。鹼加成鹽之實例可包括例 金屬鹽及有機鹽。金屬鹽係例如包括鹼金屬（la族） 鹼土金屬（Ila族）鹽及其他生理上可接受之金屬鹽。 鹽可自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得。例如，游 化合物可與氫氧化鈉混合物，以形成該種鹼加成鹽。 鹽可自胺製得，諸如三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二 乙二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine)、乙醇胺、 醇胺、乙二胺、美洛明（meglumine) (N -甲基葡糖 及普魯卡因（P r 〇 c a i n e )。鹼性含氮基團可經諸如C 烷基鹵化物奶甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及 、硫酸二烷酯（涿勿硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及 、硬 雙羥 )' 胺基 酸、 磺酸 酸、 、3- 及十 三氟 中， 量之 如， 鹽、 該等 離酸 有機 苄基 二乙 胺） 1 - C 6 * 碘） 二戊 -37- 201111358 酯）、長鏈鹵化物（痧溆癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂 基氯、溴及碘）、芳基烷基鹵化物（琢奶苄基及苯乙基溴 )及其他。 K.異構物及互變異構物 本發明化合物及其異構物可存在各種異構物或互變異 構物形式。指稱本發明化合物或其中間物始終包括該化合 物之所有可能之異構及互變異構形式。 某些具體實施態樣中，本發明化合物可具有經羥基取 代之芳基或雜芳基。當提及該烯醇-化合物時，始終亦包 括該酮-互變異構物。 某些具體實施態樣中’本發明化合物可具二或更多種 異構物’諸如光學異構物或構象異構物s· 例如，下列化 合物可具有順式或反式構型：

Y、 X6 χ4 / X7 、Χ5 、χ3’ ο 某些較佳具體實施態樣中’此化合物具有反式構型， 使得化合物係涵蓋於下式：

其他具體實施態樣中，該化合物係具有順式籍莖，使 得該化合物係涵蓋於下式：

201111358 除非另有陳述’否則未指定特定構型之化合物結構皆 係包含該化合物之所有可能之構象異構物，以及包含少於 所有可能之構象異構物的組成物。某些具體實施態樣中， 該化合物係爲對掌性化合物。某些具體實施態樣中，該化 合物係爲非對性化合物. 使用本發明化合物之處理方法 本發明化合物通常可用以作爲醫藥品。根據本發明說 已發現本發明化合物特別可用於治療疾病，諸如蠕蟲感染 ，較佳是線蟲'條蟲或吸蟲感染，諸如線蟲感染。較佳具 體實施態樣本發明化合物具體實施態樣係用於治療蠕蟲感 染’諸如係爲選自以下之一或多種蠕蟲所造成之感染：凓 頭絛蟲屬 （Anaplocephala STpp ·):鉤口線蟲屬 （ Ancylostoma spp. ) ； Anecator spp.；蛔蟲屬(As car id i a spp.);蛔蟲屬（hcar/j· spp_);布魯斯蟲屬 spp·);糞線蟲屬owwm spp·);毛細線蟲屬（ C吓spp.);夏伯特線蟲屬（spp.);古 伯線蟲屬（Cooper/tz spp_);忠口屬（α i A o s ί 〇 m μ m s p p . ):環行線蟲屬（Cyncocyc/ws spp·):圓齒線蟲屬（ Cylicodontophorus spp.) ;食道 口 線蟲屬 （

Cy licostephanus spp. ) ; Craterostomum spp.;肝吸蟲屬 spp·);網尾線蟲屬Spp. );絲蟲屬（川；Jeia/o/temc spp_ ):裂頭條蟲屬（

Spp·);膜殼條蟲屬少/!ϋ/7ί spp·) -39- 201111358 :血直絲蟲屬（Di'ro/i/ar/a spp.):蟠尾絲狀蟲（ £)racM«cw/w>s spp.);犬條蟲屬（五c/ji’wococcw·? spp_);蟯 蟲屬（£"/iiero6i·ws spp.);肝輕（Fasc/ο/β spp_);肺-蟲 屬（Fi/aroMej spp.);胃線蟲屬（i/a6ronewa spp.); 檢：轉胃蟲屬（//aemonc/iM·? spp.);盲腸蟲屬（Z/eieraA：/·? spp_);胃圓線蟲（·ί/>〇·5"0”§·7/Μ·5 spp.);後圓線蟲屬（ Metastrongylus spp.);莫尼茨條蟲屬（Mo” i’ezia spp.) ;鉤蟲屬（#eca ίο r spp.):細頸線蟲（〇ί/ί·/*Μ·ϊ spp. ):日圓線蟲屬（WppoWrowgy/w·? spp.):食道口屬（ Oesophagostomum spp.);蟠尾絲蟲屬（C>”cAocerca spp. );奧斯特線蟲屬（Oweriagi’a spp.):馬尖尾蟲（ Oxyuris spp.);雙口 吸蟲屬（·Ραπα/η/>Αι_5·ίο/««»ί spp.): Parascaris spp·;血吸蟲屬（ScA/jiosomfl spp.);線蟲（ SVejp/liinwrws spp·)的效果最差：糞小桿線蟲（Sfrongy/M·? spp.);喉頭開血蟲（5>”gamw·? spp.);肉條蟲（Taenia spp·) ; #，線屬·；桿線蟲類；桿蟲（re/flc?oriagia spp). :糞小桿線蟲（roxascark spp· ) •，旋毛蟲（TrichineUa spp -);形線蟲 （TV〖c Α μ μ·s pp );毛線蟲屬 （ Trichostrongylus spp.) ; Triodontophorous spp.；三齒屬 (spp.)及 / 或 FwcAerer/fl spp.;較佳對係線蟲 感染進行處理，諸如infections by 艾氏毛線蟲（ Trichostrongylus axei )、紅色胃蠕蟲（Haemonchus contortus) 、β鳥蟈蟲{ ga/Hj 及 / 或有齒食道 口線蟲(Oesophagostomum dentatum ) 。 -40- 201111358 預期本發明化合物可用於治療一範圍內之動物，尤# 是哺乳類。該等哺乳類包括例如人類。其他哺乳類係包$ 例如農場或家畜哺乳類（涿勿豬、牛、綿羊、山羊等）、 實驗室哺乳類（傚奶小鼠、大鼠、沙鼠等）、陪伴型哺1 類（琢炎/狗、貓、馬等）及野生與動物園哺乳類（涿奶7_Κ 牛、鹿等）。預期本發明化合物及鹽亦適於治療非哺乳類 ，諸如禽類（琢奶火雞、雞等）及魚（例如鮭魚、鱒魚、 錦鯉等）。 某些具體實施態樣中，使用一或多種本發明化合物治 療蠕蟲，諸如線蟲、條蟲或吸蟲之感染，較佳係對一或多 種其他驅蠕蟲劑具抗藥性之線蟲（諸如紅色胃蠕蟲{ conioriws；)。某些具體實施態樣中，本發 明化合物具有對抗蠕蟲之活性，諸如對一或多種藥物具抗 藥性之線蟲、條蟲或吸蟲，較佳線蟲，諸如紅色胃蠕蟲（ Haemonchus co ntortus ) ··阿維菌素（avermectin) (例 奶愛滅蟲（ivermectin)、賽拉菌素（selamectin) '多拉 菌素（doramectin )、伊維菌素（abamecti η )及伊普菌素 (eprinomectin )):米爾比黴素（milbemycin ) (莫西 囷素（moxidectin)及米爾比黴素月弓（milbemycin oxime );原苯並咪唑（#身/非班太（febantel )、奈托比胺（ netobimin)及硫菌靈（thiophanate));苯並咪唑衍生物 ，諸如噻唑苯並咪唑衍生物（琢奶噻苯達唑（ thiabendazole)及噻苯咪唑酯（cambendaz〇ie))或胺基 甲酸酯苯並咪唑衍生物（琢奶芬苯達唑（fenbendazole ) -41 - 201111358 、阿貝達唑（albendazole )(氧化物）、美本達唑（ mebendazole)、歐芬噠哩（oxfendazole)、帕苯達哩（ parbendazole)、歐西苯並達哩（oxibendazole)、氟苯達 哩（flubendazole)及三克列苯達哩（triclabendazole)) ;咪唑並噻唑（涿奶左旋咪唑（Uvamisole)及四咪唑（ tetramisole ));四氫嘧陡（摩朗得（morantel)及雙經 萘酸噻嘧啶（pyrantel ))、有機磷酸酯（涿奶三氯磷酸 酯（trichlorphon )、哈洛克酮（h a 1 ο χ ο η )、二氯松（ dichlorvos)及萘肽磷（naphthalophos));水楊醯苯胺 (salicylanilide ) (匆奶氯氰碘柳胺（closantel)、氯 羥柳胺（oxyclozanide)、碘醚柳胺（rafoxanide)及氯硝 柳胺（niclosamide));硝基酚化合物（涿奶硝碘酚腈（ nitroxynil)及硝硫氰酯（nitroscanate));苯二磺醯胺 (涿勿氯舒隆（clorsulon ));吡哄並異喹啉（级奶吡喹 酮（praziquantel)及益扑西酮（epSiprantel));雜環性 化合物（娜奶哌哄、二乙基乙胺阱、二氯吩（ dichlorophen)及吩噻哄（phenothiazine));砷劑（琢 多/7硫乙砷胺（thiacetarsamide)、美拉沙胺（melorsamine ) 及砷酸胺 （arsenamide))；環縮肽 （ cyclooctadepsipeptide))(痧勿艾默得斯（eni〇depside) );及對赫奎酿胺（paraherquamide)。 在某些具體實施態樣中，例如，本發明化合物具有對 抗對於阿維菌素諸如愛滅蟲（ivermectin )具有抗藥性的 懦蟲i C例如^搶轉血矛線蟲（Haemonchus contortus ) -42- 201111358 )之活性。其他具體實施態樣中，本發明化合物備擇或附 加的對於對苯並咪唑衍生物（諸如芬苯達唑（ fenbendazole))具抗藥性之驅蠕蟲（例如，德靜质矛,線 蟲（Haemonchus contortus ))活性。其他具體實施態 樣中，本發明化合物備擇或附加的對於左旋咪唑（ lev ami sole )具有抗藥性之蠕蟲（例如，德鏢虚矛游蟲（ Haemonchus 〇 〇 » ί " w 5 ))具有活性。而且在其他具體 實施態樣中，本發明化合物備擇或附加的對於對雙羥萘酸 噻嘧啶（pyrantel )具抗藥性之蠕蟲（例如，德靜被矛,線 蟲 i Haemonchus co/iforiwi))具有活性。 本發明化合物可以各種劑量形式投藥。術語“劑量型 式”意指活性成份係調配成適於經由預定投藥路徑投藥於 動物之產物。 —種可能之劑量形式係經口劑量形式，其中本發明化 合物係經口投藥。經口劑量形式係包含液體（灌藥調配物 ) (溶液、懸浮液及乳液）、半固體（糊劑）及固體（ 錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、嚼食療劑、預混物及醫藥塊） 。已開發數種經修飾釋放產出系統，其係利用反芻前胃之 獨特解剖結構。此等系統通常包含具有控制釋出速率之瘤 胃內球劑，且使用投九器投藥。作爲備擇物，該等化合物 可與飼料一起投藥至非人類動物，就此目的而言，可製備 濃縮進料添加劑或預混物，以與正常動物飼料混合，或濃 縮物（液體或乾式）與動物飲用水混合。其他非直接經口 投藥之形式係包括例如將組成物施加於動物外皮，且稍後 -43- 201111358 在動物自我清潔期間攝入。 預定本發明化合物或可經由非經口路徑投藥，諸如直 腸、吸入（例如，經由輕霧或噴霧劑）、局部（例如，經 由經皮貼片）或非經腸（例如，皮下注射、靜脈內注射、 肌內注射等）。 例如本發明化合物可使用經皮調配物（即通過皮膚之 調配物）局部投藥。或本發明化合物可經由黏膜局部投藥 。用於經皮及黏膜投藥之典型調配物係包括例如澆滴劑、 點敷劑、浸泡劑、噴劑、慕斯、洗髮精、粉劑、凝膠、水 凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、敷粉、敷料、發泡物、 薄膜、皮膚貼片、四肢繃帶、項圈、耳標、晶片、海綿、 纖維、繃帶及微乳液。澆滴或點敷方法係例如包含將組成 物施加至皮膚或外層之特定位置，諸如在動物頸部或脊柱 上。此點可藉由例如將一藥籤或一滴之澆滴劑或點敷劑調 配物施加至受藥動物之皮膚或外層（即通常不大於該受藥 動物皮膚或外層之約10%)而達成。某些具體實施態樣中 ，本發明化合物因爲組份於調配物中之分佈作用的天性及 動物移動之影響，而自施加部位分散至廣大面積之毛皮上 ，同時透過皮膚吸收且經由動物受藥者之流體及/或組織 而達到分佈。 非經腸劑量型式及非經口路徑之產出系統係包括注射 (溶液、乳液、及用以再復原之乾燥粉末）及植入物。注 射用溶液係爲二或更多種組份之混合物，其形成在小至分 子等級下係均勻性之單一相。注射用懸浮液係由分散於液 • 44- 201111358 體介質中之不可溶固體組成，固體粒子佔該懸浮液之約 0.5 %至約3 0%。該液體可爲水性、油性或兩者。注射用乳 液係一種不可溶混液體於另一者中之不均相分散液；其端 賴乳化劑以得到安定性。非經腸投藥用之乾粉係在注射前 即時地復原溶液或懸浮液。此種劑量型式之主要優點係克 服溶液不安定之問題。獸醫學中所使用之大部分植入物係 爲壓製錠劑或分散基質系統，其中該藥物係均勻分散於未 降解聚合物內。 本發明另一態樣因此提供一種驅蠕蟲劑量形式，其包 含驅蠕蟲有效量之一或多種本發明化合物及一或多種賦形 劑。 劑量型式可包含一或多種適當之賦形劑。該等賦形劑 通常係包括例如甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、惰性 稀釋劑（例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉或 高嶺土）、造粒及崩解劑（例如玉米澱粉或藻酸）、黏合 劑（例如明膠、阿拉伯膠或羧甲基纖維素）及潤滑劑（例 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石）。液體組成物通常包含溶劑 ，諸如例如，二甲基甲醯胺、AT，7V-二甲基乙醯胺、吡咯啶 酮、ΛΓ-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇、二乙二醇單乙酯、二甲 基亞颯及乙酸乙酯中之一或多者。溶劑較佳係具有充分化 學性質及用量，以保持該化合物或鹽於正常儲存狀態下增 溶。某些情況下，可能期望組成物包含一或多種防腐劑。 防腐劑之存在可例如使組成物儲存更長之時間。組成物中 每一種賦形劑皆係醫藥上可接受。 -45- 201111358 在任何情況下針對劑量形式選擇之調配物類型係取決 於所想要的特定目的及本發明化合物之物理、化學及生物 性質。 本發明劑量形式可用於防治動物之蠕蟲感染。“防治 ”意指減少或降低動物之寄生蟲數量，且/或整體或部分 地抑制動物之寄生蟲發展。較佳“防治”意指在第一次投 藥後，寄生蟲計數降低之量係爲5%至約1 00%。本發明化 合物之效果可爲例如殺卵、殺幼蟲及/或殺成蟲或其組合 物。該效果可直接由其自身顯示，即，立即或在經某段時 間後殺死寄生蟲，例如，當發生脫皮時，或藉由破壞其卵 ，或間接地，例如減少產卵數目及/或孵化速率。"有效量” 係爲整體性或部分的緩和或減少動物寄生蟲數量且/或抑 制動物體內或體表上寄生蟲感染之發展所需的化合物用量 。此量可藉由觀察或偵測在寄生蟲試樣（包括其階段）直 接或間接與本發明化合物接觸（例如藉由使物品、表面、 葉子或動物與該化合物接觸）之前及之後兩者之寄生蟲數 目而輕易地決定。就本發明化合物之體內投藥而言，較佳 係以有效量投藥，該有效量係與"醫藥上有效量"或"驅蠕 蟲有效量"同義。 單獨投予本發明化合物一般係足以治療蠕蟲感染，諸 如線蟲、條蟲或吸蟲感染，較佳係線蟲感染。雖然該種單 —分散劑一般係較佳，但預期可使用多次劑量。當本發明 化合物係經口投藥時，用以治療疾病（諸如蠕蟲感染）之 總劑量通常大於約〇.〇1 mg/kg (即本發明化合物毫克數/公 -46- 201111358 斤體重）。在某些該等具體實施態樣中，總劑量係約00 i 至約100 mg/kg’自約0.01至約50 mg/kg，自約0.1至約25 mg/kg ’或自約1至約20。就綿羊而言，例如，劑量通常爲 約1至約15 mg/kg’自約8至約12 mg/kg，或約10 mg/kg。 相同劑量範圍可能適用於其他投藥路徑。例如，某些具體 實施態樣中’皮下投藥係使用相同劑量範圍。然而，所需 劑量在非經腸（尤其是靜脈內）投予本發明化合物之某些 情況下可較低。例如，在某些該等具體實施態樣中，劑量 係約0.01至約50 mg/kg，自約0.01至約15 mg/kg，或自約 〇 _ 1至約1 0。就綿羊而言，例如，適當之靜脈內劑量爲約 0.01 至約 10 mg/kg，自約 0.1 至約 5 mg/kg，或約 1 mg/kg。 若本發明化合物係經由注射非經腸投藥，則本發明化 合物於該劑量型式中之濃度較佳係足以在非經腸投藥可接 受之體積中提供所需治療有效量之本發明化合物。 影響較佳劑量之因素可包括例如預定受藥者之種類（ 例如，屬種及品種）、年齡、尺寸、性別、飲食、活性及 狀況；投藥路徑；醫藥考慮，諸如諸如所投予之等定組成 物的活性、效力、藥物動力學及毒性曲線；及本發明化合 物是否以活性成份組合物之一部分的形式投藥。因此，本 發明化合物之較佳量可改變，且因此可偏離前文所列之一 般劑量。決定該等劑量調整通常係熟習此技術者之技巧範 圍內。 本發明又另一態樣係提供一種治療蠕蟲感染之方法， 其包含投予動物驅蠕蟲有效量之一或多種本發明化合物。 -47- 201111358 較佳較佳係治療線蟲、條蟲或吸蟲感染，更佳係線蟲感染 〇 本發明亦有關包含以下組份之組合物：a ) —或多種 本發明化合物與b ) —或多種結構異於組份a )之活性化合 物。活性化合物b )較佳係爲驅蟲性化合物，更佳係選自 :阿維菌素（阿維菌素（avermectin))(琢勿愛滅蟲（ ivermectin )、賽拉菌素（selamectin )、多拉菌素（ doramectin )、伊維菌素（abamectin )及伊普菌素（ eprinomectin )):米爾比徽素（milbemycin) (莫西菌 素（moxidectin)及米爾比黴素目弓（milbemycin oxime) :原苯並咪唑（涿溆非班太（febantel )、奈托比胺（ netobimin)及硫菌靈（thiophanate));苯並咪哩衍生物 ，諸如噻唑苯並咪唑衍生物澈噻苯達唑（ thiabendazole)及噻苯咪哩酯（cambendazole))或胺基 甲酸醇苯並咪哩衍生物（琢游芬苯達哩（fenbendazole) 、阿貝達哩 （albendazole) ( oxide)、美本達哩 （ mebendazole)、歐芬 _哩（oxfendazole)、帕苯達哩（ parbendazole)、歐西苯並達哩（oxibendazole)、氣苯達 哩（flubendazole)及三克列苯達哩（triclabendazole)) :咪唑並噻唑（涿勿左旋咪唑（levamisole)及四咪唑（ tetramisole));四氫嘧陡（摩朗得（morantel)及雙羥 萘酸唾嘧啶（pyrantel ))、有機磷酸酯（涿奶三氯磷酸 酯（trichlorphon )、哈洛克酮（h a 1 ο χ ο η )、二氯松（ dichlorvos)及萘肽憐（naphthalophos));水楊醯苯胺 -48- 201111358 (salicylanilide )(爾;氯氰碘柳胺（closantel)、氯經 柳胺（oxyclozanide)、姚酸柳胺（rafoxanide)及氯硝柳 胺（niclosamide ));硝基酚化合物必/硝碘酚腈（ nitroxynil)及硝硫氰酯（nitroscanate));苯二擴酿胺 (涿奶氯舒隆（clorsulon ));吡哄異喹啉（涿奶吡喹酮 (praziquantel)及益扑西酮（epsiprantel));雜環性化 合物（涿奶哌哄、二乙基乙胺哄、二氯吩（dichlorophen )及吩噻哄（phenothiazine)):砷劑（琢奶硫乙砷胺（ thiacetarsamide)、美拉沙胺（melorsamine)及碑酸胺（ arsenamide));環縮肽（cyclooctadepsipeptide)(琢多/7 艾默得斯 （emodepside)); 對赫奎醯胺 （ paraherquamide );胺基-乙腈化合物（例如莫尼恩特（ monepantel) ，AAD 1566):(包括所有醫藥上可接受之 形式，諸如鹽）。 較佳組合是包含a)—種選自B1至B7、C1至C14、D1 至D8、E1至E11及F1至F30之化合物（或其鹽），及b) — 種選自以下之化合物：阿維菌素（阿維菌素（avermectin ))(例如愛滅蟲（ivermectin)、賽拉菌素（selamectin )、多拉菌素（doramectin)、伊維菌素（abamectin)及 伊普菌素（eprinomectin)):米爾比黴素（milbemycin ) (莫西菌素（moxidectin)及米爾比黴素肟（ milbemycin oxime):原苯並咪唑（例如非班太（feb ant el )、奈托比 fee (netobimin)及硫菌靈（thiophanate)); 苯並咪唑衍生物，諸如噻唑苯並咪唑衍生物（例如噻苯達 -49- 201111358 哩（thiabendazole)及噻苯咪哩醋（ca,mbendazole ))、 胺基甲酸酯苯並咪唑衍生物（例如芬苯達唑（ fenbendazole)、阿貝達哩（albendazole) (oxide)、 美本達哩（mebendazole )、歐芬噠嗤（oxfendazole )、 帕苯達哇（parbendazole)、歐西苯並達嗖（oxibendazole )、氟苯達唑（flubendazole ) 及三克列苯達唑（ triclabendazole )):咪唑並噻唑（例如左旋咪唑 （ levamisole)及四咪哩（tetramisole));四氣嘧 D定（摩 朗得（morantel)及雙經萘酸噻嘧陡（pyrantel))、有機 磷酸酯（例如三氯磷酸酯（trichlorphon )、哈洛克酮（ haloxon )、二氯松（dichlorvos )及萘肽磷（ naphthalophos));水楊醯苯胺（salicylanilide)(例如 氯氰換柳胺（closantel )、氯經柳胺（oxyciozanide )、 碘醚柳胺（rafoxanide)及氯硝柳胺（nicl〇samide)); 硝基酚化合物（例如硝碘酚腈（nitroxynil)及硝硫氰酯（ nitroscanate));苯二磺醯胺（例如氯舒隆（ci〇rsui〇n) );吡哄異唾啉（例如吡喹酮（praziquantel )及益扑西酮 (epsiprantel ));雜環性化合物（例如哌哄、二乙基乙 月女哄、一·氯吩（dichlorophen)及吩嚷哄（phenothiazine ));砷劑（例如硫乙砷胺（thiacetarsamide)、美拉沙 胺（melorsamine)及砷酸胺（arsenamide));環縮肽（ cyclooctadepsipeptide)(例如艾默得斯（ein〇depside)) :對赫奎醯胺（paraherquamide );胺基·乙腈化合物（例 如莫尼恩特（monepantel) ，AAD 1566);(包括所有醫 -50- 201111358 藥上可接受之形式，諸如鹽）。 本發明亦有關例如適用於進行前述治療方法之套組° 該套組係包含治療有效量之一種或以上本發明化合物’及 附加組份。附加組份可例如爲一或多種下列化合物：另一 成份（涿勿賦形劑或活性成份）’用以結合本發明化合物 與另一成份且/或用以投予本發明化合物之裝置，或一種 診斷工具。 【實施方式】 以下實施例係僅供說明，絕非限制此揭示內容之其餘 部分。A部分中所述之中間物A1至A24的合成係自市售化 合物開始，實施例A17至A24中使用實施例A8至A15所製備 之胺鹽除外。B、C、D、E及F部分所述之最終產物的合成 係自中間物A 1至A 2 4中之一或兩個開始，其餘部分係使用 市售化合物。此實驗部分所描述之X2 =環己基的所有中間 物及產物在環己基環處皆展現反式構型。 熟習此技術者可輕易修改實施例中所述之方法，以製 得其他本發明化合物及其中間物。例如，熟習此技術者可 在B、C、D及E部分之實施例中使用其他式（π ) 、 ( ΠΙ )、（IV )或（V )化合物（例如市售化合物）置換所例 示之起始化合物’執行反應條件之例行調整，並用以合成 其他式（I)化合物及其鹽。 A :中間物之合成 -51 - 201111358 實施例A1至A24所述之方法可由熟習此技術者進行例 行性之調整’以製得可用爲製備式（I)化合物及其鹽之 中間物的其他化合物。 A1:製備4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己醇

4 -氣-1-硝基-2-三氟甲基-苯（ιι·5 mmol)、反-環己 烷-1，4 -二醇（17.2 mmol)及氫化鈉（於油中60 %，11.5 mmol)懸浮於無水二甲基亞颯（20 mL)中且形成之混合 物於50 °C在攪拌下反應3小時》隨後使反應達到室溫，之 後於此溫度下進一步反應隔夜。反應以水（20 mL )處理 ，形成之沉澱物藉過濾移除，濾液以二氯甲烷（50 mL) 萃取。有機相以飽和氯化銨水溶液洗滌（1 0 mL )，以硫 酸鎂乾燥，過濾且濾液於減壓下濃縮。沉澱物以二乙醚濕 磨（20 mL )，過濾且濾液於減壓下濃縮。將兩份粗產物 結合，溶解於二氯甲烷中，經矽膠短墊過濾，產生所需產 物（3 6 %產率）。 A2 :製備4- ( 4-羥基-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈

反-環己烷-1,4-二醇（4.30 mmol)及氫化鈉（60%於 油中之懸浮液，2.15 mmol )懸浮於無水二甲基亞颯（4 -52- 201111358 mL )，且逐滴添加-氟-2-三氟甲基-苄腈 （2.15 mmol) 於無水二甲基亞颯（4 mL)中之溶液。形成之混合物於室 溫攪拌。在1小時反應時間之後’反應以水（1 0 mL )處理 ，所形成之沉澱物藉過濾分離且濾液以二氯甲烷萃取（25 mL )。有機相以飽和氯化銨水溶液洗滌（5 mL )，以硫 酸鎂乾燥，過濾且濾液於減壓下濃縮。沉澱物以二乙醚濕 磨（1 5 m L )，過濾且濾液於減壓下濃縮。結合兩份粗產 物，溶於二氯甲烷中，通經矽膠之短墊而且溶解，且藉由 矽膠短墊（（二氯甲烷及隨後之二乙醚作爲溶離劑））藉 層析純化，產生所需產物（60%產率）。 A3:製備4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己醇

5-氟-2-硝基苯並三氟化物（ 400 mg，1.91 mmol)及 反-4-胺基環己醇（ 220 mg，1.91 mmol)溶於二甲基亞颯 (10 mL)中，隨後反應於95 °C加熱3.5小時。冷卻至室溫 後，混合物以二氯甲烷稀釋（15 mL)且以水洗滌（3x10 mL)。收集有機相且以硫酸鈉乾燥過濾並於減壓下濃縮。 粗產物自石油醚再結晶。最後單離所需產物之黃色固體（ 8 4 %產率）。 A4 :製備4- ( 4_羥基-環己基胺基）-2·三氟甲基-苄腈 -53- 201111358

將碳酸鉀（3 04 mg，2 .2 mmol )溶於最少量之水中， 添加溶於乙腈（10 mL)中之4-氟-2-三氟甲基苄腈（378 mg, 2.0 mmol)及反-4-胺基環己醇（ 460 mg，4.0 mmol) 。反應隨後於80t加熱3小時。冷卻至室溫後，混合物於 減壓下濃縮，溶於乙酸乙酯（15 rnL)且以飽和氯化銨水 溶液洗滌（2x10 mL)接著以水（10 mL)洗滌。收集有機 相且以硫酸鈉乾燥過濾並於減壓下濃縮。單離所需產物之 無色固體（8 0 %產率）。 A5:製備[4- (3·二氟甲基-4-硝基-苯基胺基）-環己基氧 基]-乙酸 步驟1

5-氯·2·硝基-苯甲醛（2.0 mmol )於無水氯仿中（4 mL )中之溶液冷卻至〇乞，於劇烈攪拌下緩緩添加三氟 二乙基胺基硫（4 · 0 mmo 1 )。使反應混合物達到室溫 ’且於此溫度反應2小時。反應藉添加氯仿（1 2 mL )而稀 釋’逐滴添加飽和碳酸鈉水溶液（10 mL)，且形成之混 合物係攪拌1 0分鐘。收集有機相且以水（1 〇 mL )、鹽水 (10 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，於減壓下過濾並於減壓 下濃縮，以產生所需產物（78%產率）。 -54- 201111358 步驟2

4 -氯-2-二氧甲基-1-硝基-苯（1.55 mmol)、反-4-胺 基環己醇 （2.0 mmol )及三乙胺（2.0 mmol )溶於甲 基吡咯啶酮（6 mL )且形成之混合物於1 30°C在單一模式 微波爐中照射1 1小時。冷卻至室溫之後，反應藉由添加乙 酸乙酯（15 mL)稀釋，有機相以水洗滌（10mL) '碳酸 氫鈉（1 0 mL )及鹽水（1 0 mL )。有機層隨後以硫酸鎂乾 燥，過濾並於減壓下濃縮。所得殘留物係溶於最小體積之 二氯甲烷中，藉由矽膠短墊層析（二氯甲烷及後續二乙醚 作爲溶離劑）純化，以於某些雜質存在下產生所需產物。 步驟3

4- ( 3-二氟甲基-4-硝基-苯基胺基）-環己醇 （0.57 mmol)溶於無水四氫咲喃 （6 mL)中，添加氫化鈉（ 6 0 %於油中之懸浮液，1 · 〇 m m ο 1 )。形成之混合物攪拌1 5 min且冷卻至5°C，之後添加乙酸第二丁醋（〇·7〇 mmol) 。在1 . 5小時反應時間之後’緩緩添加鹽酸水溶液，直到 達到pH 5，且隨後以乙酸乙酯（20 mL)稀釋混合物。收 集有機相且於減壓下濃縮。所得殘留物隨後以二氯甲烷及 -55- 201111358 三氟乙酸之1對1混合物（7 mL)處理。中間物酯完全轉化 成所需之酸後，反應混合物再次於減壓下濃縮。所得殘留 物溶於二氯甲烷（20 mL )中，有機相以3N氫氧化鈉水溶 液（10 mL)萃取。有機相隨後以水洗滌（2x5 mL)，此 等水相又以二氯甲烷（2x5 mL )萃取。所有結合之水相之 pH隨後皆藉添加鹽酸水溶液而調至5。酸性水相以二氯甲 烷（2x15 mL)萃取且結合之有機層以硫酸鎂乾燥過濾並 於減壓下濃縮，以在存有副產物下產生所需之酸（2 1 %總 產率）。 A6 :製備[4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）·環己基氧 基]-乙酸

4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己醇 （2.79 mmol )溶於無水四氫呋喃（7 mL )，且添加氫化鈉（60% 於油中之懸浮液，7.0 mmol )。形成之混合物攪拌1 5 miη 且冷卻至5°C，之後添加乙酸第三丁酯（2.79 mmol )。在 1 .5小時反應時間後，於劇烈攪拌下緩緩添加水（5 mL ) 混合物隨後以乙酸乙酯稀釋（20 mL )。收集有機相且於 減壓下濃縮。所得殘留物隨後以二氯甲烷及三氟乙酸之1 對1混合物（7 mL )處理。中間物酯完全轉化成所需之酸 後，反應混合物再次於減壓下濃縮。所得殘留物溶於二氯 甲烷（20 mL)中，有機相以3N氫氧化鈉水溶液（10 mL -56- 201111358 )萃取。有機相隨後以水洗滌（2x7 mL )，此等水相又以 二氯甲烷（2x7 mL)萃取。所有結合之水相之pH隨後皆藉 添加5N鹽酸水溶液而調至5至6。酸性水相以二氯甲烷萃取 (2x15 mL)且結合之有機層以硫酸鎂乾燥過濾並於減壓 下濃縮，以產生所需之酸（59%產率）。 A7:製備[4- (4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 基]-乙酸

4- (4 -羥基-環己基胺基）-2 -三氟甲基-苄腈（4.30 mmol )溶於無水四氫呋喃（1 0 mL )且添加氫化鈉（60% 於油中之懸浮液，13.0 mmol ) 。形成之混合物攪拌15分 鐘且冷卻至5°C，之後添加乙酸第三丁酯（4_30 mmol)。 在1 .5小時反應時間後，於劇烈攪拌下緩緩添加水（7 mL ) 混合物隨後以乙酸乙酯稀釋（25 mL)。收集有機相且 於減壓下濃縮。所得殘留物隨後以二氯甲烷及三氟乙酸之 1對1混合物（10 mL)處理。2小時後，反應混合物於減壓 下濃縮。所得殘留物溶於二氯甲烷（20 mL )中，有機相 以3N氫氧化鈉水溶液（3x7 mL )萃取且以水洗滌（2x5 mL )。所有結合之水相之pH隨後皆藉添加5N鹽酸水溶液 而調至5至6。酸性水相以二氯甲烷萃取（4x 1 5 mL )且結 合之有機層以硫酸鎂乾燥過濾並於減壓下濃縮，以產生所 需之酸（3 9 %產率）。 -57- 201111358 A8:製備氯化4- (6-二氟甲基-卩比卩定-3-基）-峨哄-1-銷 步驟1

5-溴-吡啶-2-甲醛（1 ·〇 mmol )於無水氯仿中（5 mL )中之溶液冷卻至〇 °C ’於劇烈攪拌下緩緩添加三氟#，#-二乙基胺基硫（2.0 mmol )。反應混合物於0 °C攪拌5分鐘 ，隨後使之達到室溫’且於此溫度進一步攪拌隔夜。反應 藉添加氯仿（15 mL)而稀釋’逐滴添加飽和碳酸鈉水溶 液（10mL)，且形成之混合物係攪拌1〇分鐘。收集有機 相且以水（1 〇 mL )、鹽水（1 〇 mL )洗滌，以硫酸鎂乾燥 過濾並於減壓下濃縮，以產生所需產物，此產物不進一步 純化地使用於後續步驟。 步驟2

F 5 -溴-2- 一氟甲基-Π比陡（0.67 mmol)、峨哄-1-甲酸第 三丁酯（0_61 mmol)、第三 丁醇鈉（0.93 mmol)、三-( 二亞苄基丙酮）-二鈀（0.013 mmol)及2-(二環己基膦基 )-聯苯（0_03 6 mmol)溶於無水甲苯（5 mL)且形成之 混合物於100 °C在單一模式微波爐中照射3〇分鐘。反應隨 -58- 201111358 後冷卻至室溫，添加二乙醚（1 5 m L )。過據所形成之沉 澱物，濾液於減壓下濃縮，以產生所需產物，此產物不進 一步純化地使用於後續步驟。 步驟3

4- (6-一氣甲基-卩比卩定-3-基）-峨哄-1-甲酸第三丁 _ ( 0.67 mmol)溶於三氟乙酸與二氯甲烷之1比4混合物（5 mL )中’形成之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物於減 壓下濃縮，溶於二乙醚（5 m.L)中，添加4N鹽酸之二噁烷 溶液（3 m L )。觀察到形成沉澱物之後，混合物於減壓下 濃縮，以產生所需產物（67%總產率）。 A 9 ·製備氯化4- ( 5_ 一氣甲基-卩比卩疋-2 -基）-卩肢哄-1 -鐵 步驟1

6 -氣-D比U定-3-甲醒（3.2 mmol)於無水氯仿中（6 mL )中之溶液冷卻至〇 °c ’於劇烈攪拌下緩緩添加三氟 二乙基胺基硫（6.4 mmol )。反應混合物於0。(：攪拌2小時 ，隨後使之達到室溫，且於此溫度進一步攪拌隔夜。反應 藉添加氯仿（1 8 m L )而稀釋，逐滴添加飽和碳酸鈉水溶 -59- 201111358 液（15 mL)，且形成之混合物係攪拌10分鐘。收集有機 相且以水（1 〇 mL )、鹽水（1 0 mL )洗滌，以硫酸鎂乾燥 過濾並於減壓下濃縮，以產生所需產物，此產物不進一步 純化地使用於後續步驟。 步驟2

2-氯-5-二氟甲基-吡啶（3.6 mmol )、哌哄-1-甲酸第 三丁酯（3.6 mmol)及三乙胺（4.3 mmol)溶於二甲 基甲醯胺（6 m L )中，且形成之混合物於1 3 0 °C在單一模 式微波爐中照射9 0小時。冷卻至室溫之後’反應藉由添加 乙酸乙酯（1 5 m L )稀釋’有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL)、水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。有機層 隨之以硫酸鎂乾燥過濾並於減壓下濃縮’以產生所需產物 ，此產物在不進一步純化下進行後續反應。 步驟3

4- ( 5-二氟甲基-吡啶-2-基）-哌畊-1-甲酸第三丁酯（ 1.0 mmol)溶於三氣乙酸與一氯甲院比3混合物（8 mL -60- 201111358 )中，且形成之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物於減 壓下濃縮，溶於二乙醚（5 mL)中’添加4N鹽酸之二噁烷 溶液（3mL)。將所形成之沉澱物過濾並於高度真空下乾 燥，以產生所需產物（83 %總產率）。 A10:製備氯化4- (2·三氟甲基-吡啶-4-基胺基）-哌啶-i_ 鐵 步驟1

2-甲氧基-丙烯（30 mmol)於二氯甲烷（20 mL)及 吡啶（0.8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐（43 mmol) 。使形成之混合物達到室溫且攪拌隔夜。隨後在冰冷卻下 以1N氫氧化鈉溶液將反應混合物之pH調至7，隨後分離所 形成之層。水層以二氯甲烷萃取（2x10 mL)且結合之有 機層以硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，以產生所需產物，此 產物不進一步純化地使用於後續步驟。 步驟2 :

(Z) -1，1，1-二氟-4-甲氧基-戊-3-稀-2-酮（17.9 mmol )及4 -胺基-哌啶-1·甲酸第三丁酯（17.8 mmol)於乙腈（ -61 - 201111358 1 0 m L )中之混合物於回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後’ 於減壓下移除所有揮發物，以產生所需產物’此產物不進 一步純化地使用於後續步驟。 步驟3 :

4-( (Z) -4,4,4-三氟-1-甲基-3-合氧基-丁-1-烯基胺 基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（17_8 mmol)於甲苯（20 mL )中之溶液中添加二甲氧基甲基-二甲基-胺（53.4 mmol ) ，反應混合物於回流下加熱3小時》冷卻至室溫後’於減 壓下移除所有揮發物，以產生所需產物，此產物不進一步 純化地使用於後續步驟。 步驟4 :

在來自步驟3之產物4-[(Z) -1-((五）-2-二甲基胺 基-乙烯基）-4,4,4·三氟-3-合氧基-丁 -1-烯基胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯中，添加乙酸銨（65.8 mmol)及二甲基甲 醯胺（30 mL )，且形成之混合物於回流下加熱2小時。隨 後使反應混合物達到室溫’以乙酸乙酯稀釋且以碳酸氫鈉 -62- 201111358 溶液（5%水溶液）洗滌。分離有機層，以硫酸鎂乾燥且於 減壓下濃縮。粗製物藉快速管柱層析於矽膠上純化（二氯 甲烷/甲醇100至9:1 v/v)產生所需產物。 步驟5 :

4- (2-三氟甲基-吡啶-4-基胺基）-哌啶-1-甲酸第三丁 酯（4.09 g( 11.8 mmol)於二氯甲烷（20 mL)添加三氟 乙酸（10mL)，反應混合物於室溫攪拌一小時。添加更 多三氟乙酸（2mL)，且持續攪拌3〇分鐘。隨之於高度真 空下移除所有揮發物，殘留物接著添加4 N HC1二噁烷溶 液。隨後再次移除所有揮發物，形成以二乙醚濕磨。將固 體抽乾，且溶入甲醇中。將所有揮發物皆蒸發後，殘留物 再次以二乙醚濕磨，在高度真空下乾燥後，得到所需產物 (26%總產率）。

All·製備鹽酸1-(5 -二氣甲基-卩比卩定-2-基）-[1.4]—.氮呼- 1 -錙 [1，4]-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯（3.0 mm〇i )、 2 -氯-5-三氟甲基-吡啶（3,0 mmol)及碳酸鉀（8.0 mmol )溶於二甲基亞砸（10 mL)中，且形成之混合物於1〇〇。〇 -63- 201111358 攪拌5小時。冷卻至室溫後，混合物以乙酸乙酯稀釋（3 0 mL)，濾除沉澱物，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 1 Ο mL)洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 所得殘留物藉著於矽膠管柱層析而純化（二氯甲烷/甲醇 :9/1作爲溶離劑）。純中間物隨之溶於二氯甲烷與三氟 乙酸之2比1混合物（8 mL )中，反應混合物於室溫攪拌1 小時。反應隨後於減壓下濃縮，所得殘留物以4N鹽酸二噁 烷溶液濕磨（5 mL )，將所形成之沉澱物過濾，於減壓下 乾燥，以產生所需產物（42%產率）。 A12 :製備三氟乙酸1- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌哄-1-鐵 步驟1

5-溴-2-甲氧基-吡啶（1 ·0 mmol )、哌哄-1 -甲酸第三 丁醋（1.2 mmol)、第三 丁醇鈉（1.65 mmol) '三-(二 亞苄基丙酮）-二鈀（ 0.022 mmol)及2-(二環己基膦基 )·聯苯（0.064 mmol )溶於無水甲苯（5 mL )中，且形 成之混合物於100 °c在單一模式微波爐中照射30分鐘。反 應隨後冷卻至室溫，添加乙酸乙酯（1 5 mL )。將所形成 之沉澱物過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得粗產物溶於最 小體積之二氯甲烷（2 mL )，藉於矽膠短墊上層析純化（ 二乙醚作爲溶離劑），以產生所需產物。 步驟2 -64- 201111358

來自步驟1之產物4- ( 6·甲氧基-吡啶-3-基）-哌哄-1-甲酸第三丁酯（0.44 mmol)溶於三氟乙酸（1.2 mL)與 二氯甲烷（3 mL )之混合物中。混合物於室溫攪拌2小時 ，且隨之於減壓下濃縮，以產生所需產物之三氟乙酸鹽（ 7 1 %總產率）。 A13:製備三氟乙酸1-(6-三氟甲基-吡啶-3·基）-哌畊-1-鑰 步驟1

5-溴-2_三氟甲基-吡啶（1.0 mmol )、哌哄-1-甲酸第 三丁醋（1.2 mmol) '第三 丁醇鈉（1.65 mmol)、三-( 二亞苄基丙酮）-二鈀（ 0.022 mmol)及2-(二環己基膦基 )-聯苯（〇·064 mmol)溶於無水甲苯（5 mL)中’且形 成之混合物於100 °C在單一模式微波爐中照射30分鐘。反 應隨後冷卻至室溫，添加乙酸乙酯（〗5 mL )。將所形成 之沉澱物過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得粗產物溶於最 小體積之二氯甲烷（2 mL )，藉於矽膠短墊上層析純化（ 二乙醚作爲溶離劑以產生所需產物° -65- 201111358 步驟2

來自步驟1之產物4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-峨明^ 1-甲酸第三丁酯（0.77 mmol)溶於三氟乙酸（1.2 mL)與 二氯甲烷（3 mL )之混合物中。混合物於室溫攪泮2小# ，且隨之於減壓下濃縮，以產生所需產物之三氟乙酸@ ( 8 2 %總產率）。 A14:製備三氟乙酸4-(6-氰基-吡啶_3·基）-哌畊-1-鐵 步驟1

5-氟-吡啶-2-甲腈（1.5 mmol)、哌哄-1-甲酸第三丁 酯（I.5 mmol)及碳酸鉀溶於無水二甲基亞颯（7 mL)中 ，且形成之混合物在l〇(TC於攪拌下反應5小時。隨之將反 應冷卻至室溫，且以乙酸乙酯稀釋（15 mL)。有機層隨 後以飽和氯化銨水溶液（2x 1 0 mL )且以飽和氯化鈉水溶 液（10 mL)洗滌。有機層隨後以硫酸鎂乾燥過濾，並於 減壓下濃縮，以產生所需產物。 步驟2 -66- 201111358

來自步驟1之產物4- ( 6-氰基·吡啶-3-基）·哌哄-1-甲 酸第三丁酯（1.24 mmol )溶於三氟乙酸（1.2 mL)與二 氯甲烷（3 mL )之混合物中。混合物於室溫攪拌2小時， 且隨之於減壓下濃縮，以產生所需產物之三氟乙酸鹽（ 8 3 %總產率）。 A15 :製備氯化5’-三氟甲基- 3,4,5,6-四氫- 2Η-[1,21聯吡啶 基-4-基-銨

哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（3.0 mmol )、2-氯- 5-三氟甲基-吡啶（3.0 mmol)及碳酸鉀（8.0 mmol)溶於二 甲基亞颯（10 mL)中，且形成之混合物於100 °C攪拌7小 時。冷卻至室溫後，混合物以二乙醚稀釋（3 0 mL )，濾 除沉澱物，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x10 mL)洗滌 。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。所得殘留 物溶於二氯甲烷與三氟乙酸之1比1混合物（4 mL)中，反 應混合物於室溫攪拌1小時。反應隨之於減壓下濃縮，所 得殘留物以4N鹽酸二噁烷溶液濕磨（5 mL )。懸浮液於減 壓下濃縮，且所得殘留物以二乙醚濕磨。濾出所得固體， 減壓乾燥，以產生所需產物（62%產率）。 -67- 201111358 A16 :製備式（III)中間物之一般方法

Ο Y'X、X6^s'-/C 丨 (II) (III) 前述反應流程圖之化合物中，Y、X6及X7具有如同式 (I)之意義，包括其較佳具體實施態樣。 式（II )之胺或其鹽（2.0 mmol )(市售或根據實施 例A8至A15中任一例製備）及三乙胺（3 mmol)溶於無水 二氯甲烷（4 mL)中，添加氯乙醯氯（2.0 mmol)。形成 之混合物於室溫搅拌40分鐘，隨後以二氯甲烷稀釋（20 mL )。有機層以水（1 5 mL )及飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0 mL)洗滌。有機層隨後以硫酸鎂乾燥，過濾且濾液於減壓 下濃縮，以產生所需產物。當偵測到微量未反應之胺時， 粗產物溶於最小體積之二氯甲烷，且藉由經矽膠短墊過濾 ，以二氯甲烷作爲溶離劑而加以純化。 使用前述程序A16合成化合物A17至A24，針對各個化 合物列出產率。熟習此技術者可針對製備化合物A 1 7至 A24之程序A 1 6及方法進行例行性之調整，以製得其他式 (ΠΙ)化合物。 A17 :製備2-氯- l-[4- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基]_ 乙酮（產率：7 3 % ) 68 - 201111358 Ο

Α18 .製備2 -氣-1-[4- ( 6 -二氣甲基- Π比Π疋-3-基）-峨哄-1 -某 ]-乙酮（產率：7 8 % ) 〇

F Α19:製備6-[4-(2-氯-乙醯基）-哌哄-1-基]-菸腈（產率 ：91%)

Α20 :製備2-氯-1-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌畊-1-基 ]-乙酮（產率：96% )

CI Α21 .製備2 -氛-1·[4- ( 5 -氛-Π比D疋-2-基）-頓哄-1-基]-乙嗣 (產率：5 5 % ) -69 - 201111358

ci A22 :製備2-氯- l-[4- ( 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌 哄-1-基]-乙酮（產率：45% ) 〇

A23:製備2-氯- l-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-乙酮（產率：49%)

A24:製備5-[4-(2-氯-乙醯基）-哌畊-1-基]-吡啶-2-甲腈 (產率：1 2 % )

〇tcl B)製備式（I-B)最終產物的一般程序 -70- 201111358 ο

(III) (IV) (Ι-Β) 前述反應流程圖之化合物（11 ) 、（ IV )及（I - Β )中 ，Υ、X2 Χ6、Χ7、ζ1、Ζ2、Ζ3、24及 ζ5 具有如同式（t ) 之意義，包括其較佳具體實施態樣且χ1係爲-〇 -。 式（ΠΙ)之氯乙醯基化合物（0.22 mmol)(市售或 根據實施例A 1 6至A 2 4中任一例製備）、式（I v )化合物 諸如4- (4 -硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己醇（〇.2〇 mmol )及氫化鈉（60%於油中之懸浮液，〇.3 3 mmol )於室溫下 懸浮於無水四氫呋喃（1 m L )與二甲基甲醯胺（9 0 0 μί )之混合物中。藉HP LC偵測完成起始醇之轉化後，反 應混合物以二氯甲烷（1 0 m L )稀釋，隨後依序地以水（5 m L )，飽和碳酸氫鈉水溶液（5 m L ) a n d飽和氯化鈉水 溶液（5 m L )洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓 下濃縮。所得粗產物隨後藉製備HPLC加以純化。 使用前述程序B合成化合物Β 1至B8，針對每一化合物 各列出產率。熟習此技術者可針對製備化合物B1至B8之程 序A1 6及方法進行例行性之調整，以製得其他式（I )化合 物及其鹽。 B1 :製備1-[4- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基]-2-[4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙酮（產率 ：3 4%) -71 - 201111358

B2:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基]-乙酮（產率 ：4 1%)

B3:製備6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-乙醯基}-哌畊-1-基）-菸腈（產率：27% )

B4:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 ]-1-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-乙酮（產率 ：3 6%)

B5:製備 1-[4-(5-氯-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-2-[4-(4- -72- 201111358 硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙酮（產率： 3 8%)

B6 ·製備1-[4- ( 3-氛-5-二氧甲基-批卩疋-2-基）-峨哄-1-基 ]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙酮 (產率：3 4 % )

F B7:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 ]-1-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌哄-1-基]-乙 酮（產率：20% )

B8:製備5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-乙醯基卜哌哄-1-基）-吡啶-2-甲腈（產率·· 7 8%) -73- 201111358

C)製備式（Ι-C)最終產物的一般程序

(II) Ο

(I*C) 前述反應流程圖之化合物（II) 、 （ v )及（κ )中 ，Υ、X2，X3，X4、X6、X7、Ζ1、Ζ2、Ζ3、Ζ4及 Ζ5具有如同 式（I)之意義，包括其較佳具體實施態樣及X1係爲-ΝΗ。 六氟磷酸2-( 1//-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲 鑰（0.22 mmol)於無水二甲基甲醯胺（1 mL)中之 溶液添加式（V )化合物諸如[4_ ( 4·硝基_3·三氟甲基-苯 基胺基）-環己基氧基]-乙酸或[4· (4-硝基_3·二氟甲基-苯 基胺基）-環己基氧基]-乙酸（〇.22 mmo1)於無水四氫呋 喃（1 mL )中之溶液。隨後添加乙基-二異丙基胺（1 mmol )，接著添加式（II )之胺或其鹽（0.22 mmol )( 市售或根據實施例A8至A15之任一實施例製備）。在4小 時反應時間後，將氧化鋁添加至反應混合物且持續攪拌1 小時。過濾移除所有固體，濾液於減壓下濃縮，以產生粗 產物，此產物隨後藉製備型HPLC純化。 使用前述程序C合成化合物C1至C14，針對每一化合 物各列出產率。熟習此技術者可針對製備化合物C1至C14 • 74- 201111358 之程序C及方法進行例行性之調整，以製得其他式（I )化 合物及其鹽。 c 1 :製備1 - [ 4 - ( 6 -甲氧基-吡啶-3 -基）-哌哄-1 -基]-2 - [ 4 -(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙酮（產 率：3 0 % )

C2:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 基]-卜[4- ( 6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基]-乙酮（產 率：5 9 % )

C3:製備6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基·苯基胺基）-環己基氧基]-乙醯基}-哌哄-1-基）-菸腈（產率：46%)

C4:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 基]-l-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-乙酮（產 -75- 201111358 率：6 6 % )

C5 :製備 l-[4-硝基-3-三氟甲 6 4%) (5-氯-卩比卩定-2-基）-峨哄-1-基]-2-[4- ( 4- g-苯基胺基）-環己基氧基]-乙酮（產率：

C6 :製備 1-[4-]-2-[4- ( 4-硝基 酮（產率：5 % ) 3-氯-5-二氣甲基-卩比呢-2-基）-峨哄-1-基 -3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙

C7 :製備 2-[4-( 基]-l-[4- ( 5-三 乙酮（產率：41 4-硝基-3_三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-% )

-76- 201111358 C8:製備5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）- 環己基氧基]-乙醯基}-哌哄-1-基）-吡啶-2-甲腈（產率： 5 5%)

C9:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 基]-7^-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2丑-[1，2']聯吡啶基-4-基 )-乙醯胺（產率：8 1 % )

C10:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基 氧基]-l-[4- ( 2-二氣甲基-D比H定_4_基胺基）-峨Π定-1-基]-乙 酮（產率：5 1 % )

F F

C11:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基 氧基]-1-[4-( 5-三氟甲基-吡啶-2-基）-[1,4]二氮雜環庚 烷-1 -基]-乙酮（產率：7 5 % ) -77- 201111358

C 1 2 [4-( 產率 :製備l-[4-(6-二氟甲基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基]-2- 4-硝基-3-三氟甲基苯基胺基）-環己基氧基]_乙酮（ ：3 8%)

F C 1 3 [4-( 產率 :製備1-[4-(5-二氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-2- 4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙酮（ ：3 6%)

F C 1 4 氧基 產率 :製備2-[4-(3-二氟甲基-4-硝基-苯基胺基）-環己基 ]-1-[4- ( 5 - 一氣甲基-卩比卩定-2-基）-峨哄-1-基]-乙嗣（ ：3 8%)

F -78- 201111358 D)製備式（Ι-D)最終產物的一般程序

(HI) (IV) (I-D) 前述反應流程圖之化合物（III ) 、（ IV )及（I-D ) 中，Y、X2、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4及 Z5具有如同式（I )之意義，包括其較佳具體實施態樣且X1係爲-〇-。 式（ΠΙ)之氣乙醯基化合物（0.14 mmol)(市售或 根據實施例A 1 6至A24中任一例製備）、式（IV )化合物 ，諸如4-(4-羥基-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（0.12 m m ο 1 )及氫化鈉（6 0 %於油中之懸浮液，0.3 3 m m ο 1 )於 室溫下懸浮於無水四氫呋喃（1 mL )與AT,#-二甲基甲醯胺 (900 pL )之混合物中，使之於室溫攪拌隔夜。反應混合 物隨之以二氯甲烷（10 mL)稀釋，且之後又以水洗滌（5 mL )，飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL )及飽和氯化鈉水溶 液（5 mL)。有機層於過濾並於減壓下濃縮，以產生粗產 物，此產物隨後藉製備型HP LC純化。 使用前述程序D合成化合物D 1至D 8，針對每一化合物 各列出產率。熟習此技術者可針對製備化合物D 1至D 8所 描述之程序D及方法進行例行性之調整，以製得其他式（I )化合物及其鹽。 D1 :製備4- ( 4-{2-[4· ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基 ]-2-合氧基-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（產 -79- 201111358

D2 :製備4- ( 4-{2-合氧基-2-[4- ( 6-三氟甲基-吡啶-3-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：4 9 % )

D3:製備6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-乙醯基}-哌畊-1-基）-菸腈（產率：3 1% )

D4 :製備4- ( 4-{2-合氧基-2-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：43% )

F D5 :製備 4- ( 4-{2-[4- ( 5-氯-吡啶-2·基）-哌畊-1-基]-2- -80- 201111358 合氧基 2 9 % ) 乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（產率：

D6 :製 畊-1-基 腈（產; 備4- ( 4-{2-[4- ( 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌 ]-2-合氧基-乙氧基卜環己基氧基）-2-三氟甲基-苄 率：1 9 % )

D7 :製 唑-2-基 苄腈（ 備4- ( 4-{2-合氧基- 2-[4- ( 5-三氟甲基-[1，3,4]噻二 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-奎率：2 4 % )

D8 :製備5- ( 4-{2-[4- ( 4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-乙醯基}-哌哄-卜基）-吡啶-2-甲腈（產率：8% 201111358

E)製備式（I-E)最終產物的一般程序 + Η(Λ，χνχ1γζ3γ —·. rx'x^x^x2XVz| (II) (V) ㈣ 前述反應流程圖之化合物（11 ) 、 （ V )及（Z-E )中 ，Y、X2，X3，X4、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4及 Z5具有如同 式（I)之意義，具有如同式（I)之意義’具有如同式（1 )之意義，包括其較佳具體實施態樣且X1係爲-NH-. 六氟磷酸2- ( 1//-苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲 鑰（0.22 mmol)於無水二甲基甲醯胺（1 mL)中之 溶液添加式（V)化合物諸如[4- (4_氰基-3 -二氟甲基-苯 基胺基）-環己基氧基]-乙酸或[4- ( 4 -氰基-3- 一氟甲基-苯 基胺基）-環己基氧基]-乙酸（0.22 mmol)於無水四氫呋 喃（1 mL )中之溶液。隨後添加乙基-二異丙基胺（1 mmol)，接著添加式（II)之胺或其鹽（0.22 mmol)( 市售或根據實施例A 8至A 1 5之任一實施例製備）。在4小 時反應時間後，將氧化鋁添加至反應混合物且持續攪拌1 小時。過濾移除所有固體，濾液於減壓下濃縮，以產生粗 產物，此產物最後藉製備型HP LC純化。 使用前述程序E合成化合物E1至E11，針對每一化合物 -82- 201111358 各列出產率。熟習此技術者可針對製備化合物E 1至E 1 1之 程序E及方法進行例行性之調整，以製得其他式（I )化合 物及其鹽。 E1 :製備4- ( 4-{2-[4- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基 ]-2-合氧基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（產 率：4 3 % )

E2 :製備4- ( 4-{2-合氧基-2-[4- ( 6-三氟甲基-吡啶-3-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：6 8 % )

E3:製備6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙醯基}-哌哄-1-基）-菸腈（產率：76%)

E4 :製備4- ( 4-{2-合氧基- 2-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基 -83- 201111358 )-哌畊-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：6 2 % )

E5 :製備 4- ( 4-{2-[4- ( 5-氯-吡啶-2-基）-哌畊-1-基]-2- 合氧基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（產率： 7 0%)

E6:製備4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌 畊-1-基]-2-合氧基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄 腈（產率：7 7 % )

E7:製備4-(4-{2-合氧基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二 唑-2-基）-哌畊-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2_三氟甲基-苄腈（產率：60% ) -84- 201111358

E8:製備5-(4-{2·[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙醯基}-哌哄-卜基）-吡啶-2-甲腈（產率： 5 5%)

〇^° Ε9:製備2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧 基]( 5’-三氟甲基- 3,4,5,6-四氫- 2//-Π ,2']聯吡啶基-4-基 )-乙醯胺（產率：8 1 % )

Ε10 :製備4- ( 4-{2-合氧基- 2-[4- ( 2-三氟甲基-吡啶-4-基 胺基）-哌啶-1-基]·乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄 腈（產率：70% )

F F

-85- 201111358

Ell :製備4- ( 4-{2-合氧基-2_[4_ ( 5·三氟甲基-吡啶-2-基 )-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2-三 氟甲基-苄腈（產率：84%)

F)製備式（I-F)最終產物的一般程序 0 rX'X 人 Χ‘χ3'Χ2·Χ

⑴ （I-F) 前述反應流程圖之化合物中’ Υ、X1、X2 X3、X4、X6 、X7、ζ1、ζ2、ζ3、ζ4基測ζ5具有如同式（D之意義，包 括其較佳具體實施態樣。 其中 X5 = CO ( 0.014 至 0.046 mmol)(根據 B、C、D或 D部分之任一實施例製備）之式（I)化合物溶於於甲苯（ 1 mL)，添加Lawesson試劑（0.5當量）。形成之混合物 於1 2 0 °C加熱至2小時，隨後使之達到室溫隔夜。反應混合 物隨後於減壓下濃縮，所得粗產物係藉製備型HP LC純化 〇 使用前述程序F合成式（I-F )之化合物F1至F30，其 中X5 = CS，針對各個化合物列出產率。熟習此技術者可針 對製備化合物F1至F30之程序F及方法進行例行性之調整， 以製得其他式（I )化合物及其鹽。 -86- 201111358 FI :製備l-[4- ( 6-甲氧基·吡啶-3-基）·哌哄-1-基]-2-[4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙硫酮（產 率：4 9 % )

F2:製備2-[4·(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 ]-1-[4- ( 6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基]-乙硫酮（產 率：5 2 % )

F3:製備6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-硫乙醯基}-哌哄-1-基）-菸腈（產率：63% )

F4:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 ]-1-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-乙硫酮（產 率：6 8 % ) -87- 201111358

F5 :製備l-[4- ( 5-氯-吡啶-2-基）-哌哄-1-基]-2-[4- ( 4-硝 基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙硫酮（產率： 6 7%)

F6:製備1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌哄-1-基 ]-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基]-乙硫 酮（產率：6 8 % )

F7:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基）-環己基氧基 ]-1-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌哄-1-基]-乙 硫酮（產率：6 8 % )

-88- 201111358 F8 :製備4- ( 4-{2-[4- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基 ]-2-硫酮基-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（產 率：2 8 % ) 0

F9 :製備4- ( 4-{2 -硫酮基- 2- [4- ( 6 -三氟甲基-吡啶-3-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：7 9 % )

F10:製備6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基）-環 己基氧基]-硫乙醯基}-哌哄-1-基）-菸腈（產率：73%)

F11 :製備4- ( 4-{2-硫酮基- 2-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：7 3 % ) -89- 201111358

F12:製備 4-(4-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基）-哌畊-1-基]-2- 硫酮基-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄腈（產率： 8 0%)

F13:製備4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）·哌 畊-1-基]-2-硫酮基-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲基-苄 腈（產率：5 7 % )

1：14:製備4-(4-{2-硫酮基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻 二唑-2-基）-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基氧基）-2-三氟甲 基-苄腈（產率：50% )

F

F 90 · 201111358 F15.製備 l-[4-(6 -甲氧基疋-3-基）-峨哄-1-基]-2-[4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙硫酮（ 產率：7 2 % ) '0人

F16:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基 氧基]-l-[4- ( 6-三氟甲基-吡啶-3-基）-哌哄-1-基]-乙硫酮 (產率：93% )

?17:製備6-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-硫乙醯基}-哌哄-1-基）-菸腈（產率：48% )

F18:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基 氧基]-l-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶_2·基）-哌畊-1-基]-乙硫酮 (產率：8 8 % ) -91 - 201111358

F19:製備 l-[4-(5-氯-吡啶-2-基）·哌哄-1-基]-2-[4-(4- 硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-乙硫酮（產率 ：8 2%)

F20:製備2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基 氧基]-1-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌哄-1-基 ]-乙硫酮（產率：79% )

F21:製備5-(4-{2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-硫乙醯基}-哌哄-1-基）-吡啶-2-甲腈（產率 ：7 5%)

-92 201111358 F 2 2 ··製備1 - [ 4 - ( 3 -氯· 5 -三氟甲基-吡啶-2 -基）-哌哄-1 -基 ]-2-[4-(4-硝基-3·三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基.]-乙 硫酮（產率：80% )

F23 :製備4- ( 4-{2-[4- ( 6 -甲氧基-吡啶-3-基）-哌畊-1-基 ]-2-硫酮基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（產 率·_ 5 8 % )

F24:製備4-(4-{2-硫酮基- 2-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基 )-哌哄-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（ 產率：9 2 % )

F25:製備6-(4-{2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基胺基）-環己基氧基]-硫乙醯基卜哌哄-1-基）-菸腈（產率：69% ) -93 - 201111358

F26 ： )-哌 產率 製備4- ( 4-{2·硫酮基- 2-[4- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基 哄-1-基]-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（ ：8 4%)

F27 ： 硫酮丨 8 6%) 製備4- ( 4-{2-[4- ( 5-氯-卩比卩定-2-基）-峨哄-1-基]-2- 乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄腈（產率：

F28 ： 哄-1- 腈（I 製備4-(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌 基]-2-硫酮基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苄 g 率：8 4 % )

-94- 201111358 F29 製備4_ ( 4-{2 -硫酮基-2-[4- ( 5 -三氟甲基-[1，3,4]噻 一哩-2-基）-哌哄-丨-基卜乙氧基卜環己基胺基）-2_三氟甲 基-节腈（產率：6 6 % )

F30.製備5_(4·{2_[4-(4_氰基-3三氟甲基苯基胺基）_ 環己基氧基卜硫乙醯基}-哌哄-1-基）-吡啶-2-甲腈（產率 ：6 8%)

分析 a) HPLC方法 系m 在某些情況下’化合物分析係使用Η P L C /M S D 1 1 0 0 ( Agilent，Santa Clara，CA, USA)進行，該裝置具有含脫氣 器（G 1 379A)之雙泵（G1312A)、孔板取樣器（G 1 3 6 7 A )、管柱爐（G 1 3 1 6 A )、二極體陣列偵測器（G 1 3 1 5 B ) 、具有ESI源之質量偵測器（G 1 946D SL)及蒸發光偵測器 (Sedex 75) ° -95- 201111358

規程I-A 此規程使用之管柱係爲Atlantis dC18 ( Waters, Milford, MA, US A )，其具有 4.6 mm直徑，50 mm 長度及 3 // m充塡。管柱係於30°C (環境溫度）操作。注射體積爲 2.0/zL，流速爲1.0 ml/min，且進行時間爲10 min (包括 平衡）。於以下梯度下使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/ 甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 95 5 1.0 95 5 5.0 2 98 7.0 2 98

試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。偵 測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV: ESI/MS( 100-1000 m/z) ，正離子；及 ELSD ( Sedex 75 )。 規程I-B 此規程使用之管柱係爲Zorbax SB-C18( Agilent)， 其具有4.6 mm直徑，30 mm長度及3.5/zm充塡。管柱係於 3 〇 °C (環境溫度）操作。注射體積爲5.0 V L，流速爲1 · 0 ml/min，且進行時間爲8 min (包括平衡）。於以下梯度 下使用兩種溶離劑： -96- 201111358 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈 / 甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 10 0.2 90 10 4.2 2 98 5.5 2 98 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。偵 測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS( 100-1000 m/z) ，正離子；及 ELSD (Sedex 75)。

規程I-C 此規程使用之管柱係爲Chromolith Fast Gradient ’ RP-1 8e ( VWR int. ) ，2 mm直徑及50 mm長度。管柱係於 35°C溫度下操作。注射體積爲l.o A L ’流速爲1.2 ml/min ’且進行時間爲3.5 min (包括平衡）。於以下梯度下使用 兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水/甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/ 甲酸,99.9/0.1 (v/v) 0.0 90 10 2.0 0 100 2.7 0 100 3.0 90 10 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。偵 測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; ESI/MS(1〇〇-1〇〇〇 m/z) -97- 201111358 ，正離子；及 ELSD ( Sedex 75 )。 系mu

在某些其他情況下，化合物分析係使用HPLC/MSD

Trap 1100 (Agilent，Santa Clara，CA，USA)進行，該裝 置具有含脫氣器（G1379A)之雙泵（〇ΐ3ΐ2Α)、孔板取 樣器（G 1 3 6 7 A )、管柱爐（G 1 3 1 6 A )、二極體陣列偵測 器（G13 15B )、具有ESI·或APCI源之質量偵測器（ G2445D ) »

規程II-A 此規程使用之管柱係爲XBridge C18 ( Waters， Milford, MA，USA) ’ 其具有 4.6 mm 直徑，5〇 mm 長度及 2.5 // m充塡。管柱係於4〇°C溫度下操作。注射體積爲2.〇 // L，流速爲1.0 ml/min，且進行時間爲1〇 min (包括平衡 )。於以下梯度下使用兩種溶離劑： 時間 溶劑A(%) 溶劑B(%) (min) 私氨，99.9/0.1(v/v) 乙腈 0.0 90 10 4.0 0 100 5.0 0 100 5.5 90 10 試樣在分析之前於溶劑A與B之1: 1混合物中稀釋。偵 測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV; APCI/MS( 100-1500 m/z -98- 201111358 )，正離子。

規程I1-B 此規程使用之管柱係爲Zorbax SB-C18( Agilent)， 其具有4.6 mm直徑，30 mm長度及3.5/zm充塡。管柱係於 3 0°C (環境溫度）操作。注射體積爲5.0 /z L，流速爲1 ·〇 ml/min，且進行時間爲8 min (包括平衡）。於以下梯度 下使用兩種溶離劑： 時間 (min) 溶劑A(%) 水甲酸，99.9/0.1(v/v) 溶劑B(%) 乙腈/ 甲酸，99.9/0.1(v/v) 0.0 90 10 0.2 90 10 4.2 2 98 5.5 2 98 試樣在分析之前於溶劑A與B之1 : 1混合物中稀釋。偵 測方法爲在 210 及 254 nm 之 UV ; APCI/MS ( 80-1000 m/z) ，正離子。 b)分析數據 表II及III提供各化合物結構、分析所使用之HPLC方 法、以分鐘（min )表示之HPLC滯留時間（RT )、觀察到 之MS訊息（m/Z )及所計算之分子量MW (克/莫耳）。 99- 201111358

表II 化合物 結構 HPLC RT 方法 （min) A1 A2 A5 A6 A7 A17 A18 A19 A20 A21 A22 A23 A24

3,765 3,144 1,632 3,514 3,405 2,543 3,178 2,817 3,497 3,202 3,919 3,181 2,529 m/z /frrr. m ΑτΤ 無 345.1 363.1 343.1 270.1 308.0 265.1 308.0 274.0 342.0 315.0 264,8 MW計算値 (g/mol) 305.3 285.3 344.3 362.3 342.3 269.7 307.7 264.7 307.7 274.2 342.2 314.7 264.7 -100- 201111358

表III 化合物 結構 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7

fA HPLC 方法 RT (min) (m/z) MW 計算値 (g/mol) I-A 5,659 539,0 538,5 I-A 5,789 577,2 576,5 I-A 5,659 534,2 533,5 I-A 5,982 577,2 576,5 I-A 5,951 543,1 542,9 I-A 6,206 611,1 610,9 I-A 5,755 584,1 583,5 I-A 5,564 519,2 518,5 I-A 5,717 557,2 556,5 I-A 5,580 514,2 513,5 I-A 5,916 557,2 556,5 I-A 5,877 523,2 523,0 I-A 6,150 591,1 590,9 I-A 5,679 564,1 563,5 -101 201111358

Cl C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8

El E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8

FI

I-A 5,443 538,2 537,5 I-A 5,611 576,2 575,5 I-A 5,472 533,2 532,5 I-A 5,799 576,0 575,5 I-A 5,750 542,1 542,0 I-A 6,021 610,2 610,0 I-A 5,578 583,2 582,5 I-A 5,360 533,2 532,5 I-A 5,359 518,2 517,5 I-A 5,546 556,2 555,5 I-A 5,400 513,2 512,5 I-A 5,739 556,2 555,5 I-A 5,681 522,2 522,0 I-A 5,971 590,2 590,0 I-A 5,509 563,2 562,5 I-A 5,283 513,2 512,5 I-A 6,081 555,2 554,6 -102- 201111358 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10

Fll F12 F13 F14 F15 F16 F17 F18

I-A 6,082 593,2 592,6 I-A 5,992 550,2 549,6 I-A 6,262 593,2 592,6 I-A 6,273 559,1 559,0 I-A 6,464 627,1 627,0 I-A 6,066 600,1 599,6 I-A 5,987 535,2 534,6 I-A 6,028 573,2 572,6 I-A 5,932 530,2 529,6 I-A 6,219 573,2 572,6 I-A 6,224 539,1 539,0 I-A 6,429 607,1 607,0 I-A 6,010 580,1 579,6 I-A 5,837 554,2 553,6 I-A 5,902 592,2 591,6 I-A 5,799 549,2 548,6 I-A 6,091 592,2 591,6 -103- 201111358 F19 F20 F21 F23 F24 F25 F26 F27 F28 F29 B8 F22

Cll C9

CIO E10 E9

I-A 6,088 558,1 558,0 I-A 5,887 599,1 598,6 I-A 5,682 549,2 548,6 I-A 5,774 534,2 533,6 I-A 5,850 572,2 571,6 I-A 5,742 529,2 528,6 I-A 6,045 572,2 571,6 I-A 6,038 539,1 538,0 I-A 6,269 606,1 606,0 I-A 5,834 579,1 578,6 I-A 5,539 534,2 533,5 I-A 6,314 626,1 626,0 I-A 5,859 590,2 589,5 I-A 5,943 590,2 589,5 I-A 5,217 590,2 589,5 I-A 5,110 570,2 569,5 I-A 5,879 570,2 569,5 -104- 201111358

570,2 569,5 557,7 557,5 539,8 539,5 558 557,5 529 528,6 I-A 5,785 II-A 4 II-A 4,169 I-C 1,894 I-A 5,622

Ell C13 C14 C12 F30 生物實施例：對抗鴿蛔蟲（Ascaridia galli)及豬腸結節 蟲（Oesophagostomum dentatum)之活性的測定 本發明化合物之驅蟲效果係使用內臟長成（gut-welling ) 蟲齡期 之以下 兩種寄 生線蟲 於體外 測試： hcarfiZ/fl gam (雞小腸蛔蟲），蟲齡期3 ( "L3");及 Oesophagostumum心η i a i w m (豬管口線蟲），蟲齡期3及4 (個別爲"L3"及"L4")。當進行此等實驗時，於96孔微滴 定板中製備並培育各種濃度之本發明化合物的DMSO溶液 。隨之分配20隻幼蟲/孔之寄生蟲。藉顯微鏡檢測將驅蟲 效果分級。顯微鏡檢測包括評估幼蟲與DMSO對照組比較 下之死亡率、損傷、活動性、發育進展及中性紅吸收。驅 蟲效果係藉最小有效濃度（"MEC")定義，其係爲其中至 少一隻幼蟲顯示死亡、損傷、活動性改變、發育進展改變 或無中性紅吸收。化合物B 1 - B 7、C 1 - C 1 4、D 1 - D 8、E 1 -1 1 及F1-F3 0顯示至少有某些對抗一或多隻線蟲之活性。化合 物 B1-B7、C1-C14、D1-D8、El-1 1 及 F1-F30對於雞小腸蛔 -105- 201111358 蟲展現低於7 μηιοΐ/ΐ之MEC® 定義 術語“烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指直 鏈或分支鏈飽和烴基取代基（即僅含碳及氫之取代基）一 般含有1至約20個碳原子，更典型的是1至約8個碳原子， 又更典型的是1至約6個碳原子。該等取代基之實例係包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三歹基、戊基、龚戊基、己基及辛基。 術語“烯基”（單獨或與另一術語組合使用）意指含 有一或多個雙鍵及一般2至約20個碳原子之直鏈或分支鏈 烴基取代基，更典型的是約2至約20個碳原子，又更典型 的是約2至約8個碳原子，且再更典型的是約2至約6個碳原 子。該等取代基之實例係包括乙烯基（vinyl )、2-丙烯基 、3-丙烯基' i，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及癸烯基。 術語“炔基”（單獨或與另一術語組合使用）意指含 有一或多個參鍵及一般2至約20個碳原子之直鏈或分支鏈 烴基取代基，更典型的是約2至約8個碳原子，又更典型的 是約2至約6個碳原子。該等取代基之實例係包括乙炔基、 2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2_丁炔基及3-丁炔基。 術語“碳環基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 飽和環狀（即“環烷基”）、部分飽和環狀（母7 “環烯基 -106- 201111358 ”)，或完全不飽和（即“芳基”）烴基取代基，一般含 有3至1 4個碳環原子（“環原子”係爲鍵結在一起以形成 環狀原子團之環或環等的原子）。碳環基可爲單環，其一 般含有3至6個環原子。該等單環碳環基之實例包括環丙基 、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環 己烯基、環己二烯基及苯基。碳環基可另擇爲稠合之多（ 一般2或3個）環，諸如萘基、四氫萘基（亦稱爲“四啉基 ”）、茚基、異茚基、氫茚基、雙環癸基、蒽基、菲、苯 並萘基（亦稱爲“均三哄基”）、荛基、十氫萘基及降蒎 基》 術語“環烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 —般含有3至14個碳環原子之飽和環狀烴基取代基。環烷 基可爲單一碳環，一般係含3至6個碳環原子。單環環烷基 之實例係包括環丙基（或環”丙烷基”）、環丁基（或"環 丁烷基"）、環戊基（或“環戊烷基”）及環己基（或“ 環己烷基）。環烷基可備擇地爲多（一般2或3)個稠合在 一起之碳環，諸如十氫萘基或降旅基。 術語“芳基”（單獨或與另一術語組合使用）意指— 般含6至14個碳環原子之碳環基。芳基之實例係包括苯基 、萘基及茚基。 在某些情況下，烴基（涿奶烷基、烯基、炔基或環院 基）之碳原子數係以字首"Cx-Cy-"表示，其中X係爲該基 團中碳原子個數之最小數且y爲最大數。因此，例如，.< 烷基”意指含1至6個碳原子之烷基取代基。進〜步 -107- 201111358 說明，c3-c6-環烷基意指含3至6個碳原子之飽和烴基環。 術語“氫”（單獨或與另一術語組合使用）意指氫基 (或”氫基（hydrido)")，且可表示爲-H。 術語“羥基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-0H。 術語“硝基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-N02。 術語“氰基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-CN，亦可表示爲： ΝΞ。- 術基 氧 合 語 ” 爲 基示 氧表 合可 “ 且 指 意 \)/ 用 使 合 組 語 術 - 另 與 或 獨 單 術語“羧基”（單獨或與另一術語組合使用 指-C(0)-0H，亦可表示爲：

術語“胺基” 指-Ν Η 2。 術語“鹵素”（單獨或與另 基（”氟”，其可表示爲-F ) 單獨或與另一術語組合使用）意 氯基（”氯 -108- 術語組合使用）意指氟 ，其可表示爲-C1 201111358 )、漠基（"溴”’其可表示爲_Br)，或碘基（"确"，其可 表示爲-I )。一般，氟或氯較佳，氟經常是特佳選擇。 若取代基係描述成“經取代，，’則非氫取代基替代該 取代基之碳、氮、氧或硫上之氫。因此’例如，經取代烷 基取代基係爲其中至少一個非氫取代基替代了該烷基取代 基上之氫。爲說明計，單氟烷基係爲經氟取代之烷基，而 二氟烷基係經兩個氟取代之烷基。應認知若取代基上有多 於一個取代，則每一非氫取代基各可相同或相異（除非另 有陳述）。 若取代基係描述成“視情況經取代”，則該取代基可 或爲（1 )不經取代或（2 )經取代。若取代基係描述成視 情況經最多達特定數目之非氫取代基所取代，則取代基可 或爲（1)不經取代：或（2)經最多達特定數目或多達該 取代基上最大數目之可取代位置之非氫取代基所取代，但 可較少。因此’例如，若取代基係描述爲視情況經最多達 3個取代基所取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之 任-何雜芳基皆可視情況經最多達與該雜芳基具有可取代位 ®同數目之非氫取代基所取代。爲說明計，四唑基（當其 藉單鍵結合至單一非氫原子團時，僅具有一個可取代之位 置）會視情況經最多一個非氫取代基所取代。爲進一步說 明’若胺基氮係描述爲視情況經最多達兩個非氫取代基所 取代’則一級胺基氮會視情況經最多達2個非氫取代基所 取代，而二級胺基氮會視情況經最多達僅一個非氫取代基 所取代。 -109- 201111358 字首"_基”係指附加此字首之取代基係經一或多個 獨立選擇之ή素所取代。例如，鹵烷基意指具有—個置換 氯之齒素或多個鹵素置換同數目之氫的烷基取代基。鹵烷 基之實例包括氯甲基、溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基及1，1，1-三氟乙基。進一步說明，“鹵烷氧基，，意 指其中_素置換氫’或多個鹵素置換同數目之氫的烷氧基 取代基。齒院氧基取代基之實例係包括氯甲氧基、丨_溴乙 氧基、氣甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦稱爲“全 氟甲基氧基”）及丨，1，1，-三氟乙氧基。應認知若取代基係 爲經多於一個鹵素所取代，則該鹵素可相同或相異（除非 另有陳述）。 術語“毅.基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指- C(O)-，亦可表示爲：

此術語亦用以涵蓋水合羰基取代基，獻_c(oh)2_。 術語“胺基幾基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-C(0)-NH2，亦可表示爲： 〇 術語“氧基”（單獨或與另一術語組合使用）意指醚 取代基，且可表示爲-0-。 -110- 201111358 術語“院氧基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 烷基醚取代基，頌-〇-烷基。該取代基之實例係包括甲氧 基（-0-CH3)、乙氧基 '正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基 、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 術語“院基毅基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-c(o)-烷基。例如，“乙基羰基”可表示爲：

術語“烷氧基羰基”（單獨或與另一術語組合使用） 意指-c(o)-o-烷基。例如，“乙氧基羰基”可表示爲：

術語"碳環基羰基”（單獨或與另一術語組合使用） 意指-c(o)-碳環基。例如，“苯基羰基”可表示爲：

相同地，術語“雜環基羰基”（單獨或與另一術語組 合使用）意指-C(0)_雜環基。 術語“硫烷基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 其中二價硫原子置換醚氧原子之硫醚取代基，厭醚取代基 -111 - 201111358 。該取代基可表示爲-S-。此者’例如’ “烷基-硫烷基-烷 基”意指烷基-S-烷基。 術語”硫醇"或”锍基”（單獨或與另一術語組合使用） 意指氫硫基取代基，且可表示爲-SH。 術語"硫代羰基”（單獨或與另一術語組合使用） 意指羰基1其中硫置換氧。該種取代基可表示爲-c(s)-， 且亦可表示爲：

術語“磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-s(0)2-，亦可表示爲：

〇、P

V

因此’例如，“烷基-磺醯基-烷基”意指烷基-s(〇h-烷基。 術語“胺基磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用） 意指-S(0)2-NH2，亦可表示爲：

術語“亞磺醯基”（單獨或與另一術語組合使用）意 指-s(o)- ’亦可表示爲： -112- 201111358

因此’例如，“烷基-亞磺醯基·烷基”索 s(〇)-烷基。 術語“雜環基”（單獨或與另一術語組合使 一般含有總共3至丨4個環原子之飽和（即“雜環 、非芳族部分，飽和（颂“雜環烯基”），或雜 (即“雜芳基”）環結構。至少一個環原子係爲 一般爲氧 '氮或硫），其餘環原子通常係獨立選 、氮及硫。 雜環基可爲單環，其一般含3至7個環原子， 是3至6個環原子，甚至更典型的爲5至6個環原子 環基的實例係包括呋喃基、唾吩基（亦稱爲"噻 硫代呋喃基"）、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 、噻二唑基、噁二唑基（包括1，2,3-噁二唑基 二哩基（亦稱爲“阿哩辛基（azoximyl) ” ） 二唑基（亦稱爲“呋咱基”）及1，3，4 _噁二唑基 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑 唑基（包括1,2,3，4-噁三唑基及1,2,3,5-噁三唑基 基、二哄基（包括嗒畊基（亦稱爲“ 1,2-二哄基 啶基（亦稱爲“ 1，3-二哄基”）及吡哄基（亦稍 二哄基”））、三哄基（包括·三哄基（亦稱爲 哄基” ）、a s -三哄基（亦稱1，2,4 -三哄基）及v - ί指烷基- 用）意指 烷基”） 環性芳族 雜原子（ 自碳、氧 更典型的 。單環雜 吩基"及" 異噻唑基 、1,2,4-噁 • 1,2,5 -卩惡 )、吡咯 基、噁三 )、吡啶 ”）、嘧 ί 爲“1，4-“ 1，3,5-三 ，三畊基（ -113- 201111358 亦稱爲“ 1，2,3-三哄基”））、噁噻哄基（包括1，2,5-噁噻 哄基及1,2,6-噁噻哄基）、氧呼基、硫呼基、二氫呋喃基 、四氫呋喃基、二氫噻吩基（亦稱爲"二氫噻吩基"）、四 氫噻吩基（亦稱爲"四氫噻吩基"）、異吡咯基、吡咯啉基 、吡咯啶基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基 、吡唑啶基、二硫雜環戊二烯基、氧硫雜環戊二烷基、氧 硫雜環戊基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、異噻唑 啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二噁唑基（包括1,2,3-二 噁唑基、1，2，4 -二噁唑基、1，3，2 -二噁唑基及1，3，4 -二噁唑 基）、哌喃基（包括1，2-哌喃基及1,4-哌喃基）、二氫哌 喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌畊基、噁哄基（包括 1，2,3-噁哄基、1，3,2-噁畊基、1，3,6-噁畊基（亦稱爲“戊 噁唑基” ）、1，2,6-噁哄基及1,4-噁哄基）、異噁哄基（包 括鄰異噁畊基及對異噁畊基）、噁二畊基（包括1，4，2 -噁 二哄基及1，3,5,2-噁二哄基）、嗎啉基、氮呼基及二氮呼 基。 雜環基可備擇地爲稠合地在一起之2或3個環，諸如例 如，吲哄基、哌喃並吡咯基、嘌呤基、咪唑並吡畊基、咪 唑並噠畊基、咪唑並吡啶基（包括吡啶並[3,4-b]-吡啶基 、吡啶並[3,2-b]·吡啶基、吡啶並[4,3-b]-吡啶基及萘啶基 )、蝶啶基、嗒哄並四畊基、吡哄並四畊基、嘧啶並四哄 基、氮茚基（pyrindinyl )、吡唑並嘧啶基、吡唑並吡哄 基、吡唑並噠哄基或4H-喹哄基。某些具體實施態樣中， 較佳多環雜環基爲吲畊基、哌喃並吡咯基、嘌呤基、吡啶 -114- 201111358 並吡啶基、氮茚基（pyrindinyl)及4H-嗤畊基. 稠合環雜環基之其他實例包括苯並-稠合雜環基，諸 如例如本並咲喃基（亦稱爲 香·&嗣基（coumaronyl) ” )、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基（亦稱爲 “引噁哄（indoxaziny )基”）、苯甲醯亞胺基（ anthranilyl)、苯並噻吩基（亦稱爲“苯並噻吩基”、“ 硫代萘亞甲基”及“苯並硫代呋喃基”）、異苯並噻吩基 (亦稱爲“異苯並噻吩基”、“異硫代萘亞甲基”及“異 苯並硫代呋喃基”）、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並 噻二唑基、苯並噁二唑基、吲哚基 '異吲唑基（亦稱爲“ 苯並吡哩基”）、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並嚼哄基 (benzazinyl)(包括喹啉基（亦稱爲“卜苯並噁哄基” )及異喹啉基（亦稱爲“ 2 -苯並噁哄基”駄哄基、 喹噁啉基、苯並二畊基（包括哮啉基（亦稱爲“丨，2 _苯並 二哄基”）及喹唑啉基（亦稱爲"1 ,3-苯並二哄基”）） 、苯並咪唑並噻唑基、咔唑基、吖啶基 '異D引哄基、卩引晚 啉基（i n d ο 1 e n i n y 1 )(亦稱爲“擬吲哚基”）、苯並二噪 哩基、咬基、異B克基、硫代晚基、異硫代n克基、晚嫌基、 異喷烯基、硫代咬烯基、異硫代晚烯基、苯並二喔院基、 四氫異喹啉基、苯並噁哄基（包括1,3,2-苯並囉哄基、 1,4,2 -苯並嚼哄基、2,3,1-苯並D惡哄基及3,1，4 -苯並D惡哄基 )、苯並異噁哄基（包括1 ,2 -苯並異噁明：基及〗，4 -苯並異 噁哄基）、苯並噁二哄基及咕噸基。某些具體實施態樣中 ’較佳苯並-稠合雜環基爲苯並呋喃基、異苯並呋喃基、 -115- 201111358 苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯甲醯亞胺基（anthranilyl )、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並唾唑基、苯並噻二 唑基、苯並噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪嗖基、 苯並三唑基、苯並噁畊基、酞哄基、喹噁啉基、苯並二哄 基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、吲哚啉基（indoleninyl )、苯並二噁唑基、晚基、異晾基、硫代晚基、苯並二噁 烷基、四氫異喹啉基、苯並噁畊基、苯並異噁畊基及咕噸 基。 術語“ 2-稠合環”雜環基（單獨或與另一術語組合使 用）意指飽和、非芳族部分飽和或含兩個稠合環之雜芳基 。該等雜環基係包括例如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯 並噁唑基、苯並異噁唑基、苯甲醯亞胺基（anthranilyl ) 、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻唑 基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌喃並吡咯基、苯並噁二唑 基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、嘌呤 基、咪唑並吡哄基、咪唑並噠畊基、喹啉基、異喹啉基、 吡啶並吡啶基、酞哄基、唾噁啉基、苯並二畊基、蝶啶基 、嗒哄並四哄基、吡哄並四哄基、嘧啶並四哄基、氮茚基 (pyrindinyl )、異卩引哄基、Π引哄啉基（indoleninyl)、 吡唑並嘧啶基、吡唑並吡哄基、吡唑並噠畊基、苯並二噁 唑基、晚基、異暁基、硫代晚基、異硫代晚基、晚烯基、 異咬烯基、硫代咬烯基、異硫代咬烯基、苯並二噁烷基、 四氫異唾啉基、4H-喹哄基、苯並噁哄基及苯並異噁哄基 。某些具體實施態樣中，較佳2-稠合環雜環基係包括苯並 -116- 201111358 呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯 甲醯亞胺基（anthranilyl )、苯並噻吩基、異苯並噻吩基 、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌喃並吡咯基、 苯並噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基、苯並三 唑基、嘌呤基喹啉基、異喹啉基、吡啶並吡啶基、酞哄基 、喹D惡啉基、苯並二哄基、蝶D定基、氮節基（pyrindinyl )、異卩引哄基、卩引哄啉基（indoleninyl)、苯並二D惡π坐基 、苯並二噁烷基、四氫異喹啉基、4Η-喹畊基、苯並噁哄 基及苯並異噁阱基。 術語“雜芳基”（單獨或與另一術語組合使用）意指 一般含有5至14個環原子之芳族雜環基。雜芳基可爲單環 或多（一般2或3 )稠合環。該等原子團係包括例如5員環 ，諸如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異 噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基 、三唑基、四唑基、噁噻唑基及噁三唑基；6員環，諸如 吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒畊基、三哄基及噁噻哄基： 7員環，諸如氧呼基及硫呼基；6/5員稠合環系統，諸如苯 並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、 苯甲醯亞胺基（anthranilyl )'苯並噻吩基、異苯並噻吩 基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、吲畊基 、哌喃並吡咯基、苯並噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯 並咪唑基、苯並三唑基、嘌呤基、咪唑並吡哄基及咪唑〇 噠畊基；及6/6員稠合環系統，諸如喹啉基、異喹啉基、 吡啶並吡啶基、酞畊基、唾噁啉基、苯並二哄基、蝶啶基 -117- 201111358 、嗒畊並四哄基、吡哄並四畊基、嘧啶並四哄基、苯並咪 唑並噻唑基、咔唑基及吖啶基。某些具體實施態樣中，該 較佳5員環係包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、 噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基及咪唑基；較佳6 員環係包括吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒哄基及三哄基； 較佳6/5員稠合環系統係包括苯並噁唑基、苯並異噁唑基 、苯甲醯亞胺基（anthranilyl)、苯並噻吩基、異苯並噻 吩基及嘌呤基；且較佳6/6員稠合環系統係包括喹啉基、 異喹啉基及苯並二哄基。 碳環基或雜環基可視情況經例如一或多個獨立選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、羥基、羧基、合氧基、烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、 方基院氧基、芳基院氧基院基、芳基垸氧基羯基、環垸基 '環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基及環烷 基烷氧基羰基。更一般情況，碳環基或雜環基可視情況經 例如一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素 、-OH、-C(0)-0H、合氧基、CrCr烷基、Κ6-烷氧基 、〇丨-(：6-烷氧基-C丨-C6-烷基、C丨-C6-烷基羰基、芳基、芳 基-CrCfi-烷基、芳基-Ci-Ce-烷氧基、芳基-C,-C6-烷氧基-CVC6-烷基、芳基-CrCr烷氧基羰基、環烷基、環烷基-Cj-CV烷基、環烷基烷氧基、環烷基-Ci-CV烷氧 基烷基及環烷基烷氧基羰基。該烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷 氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基（S)可 -118- 201111358 進一步經例如一或多個鹵素所取代。該種視情況選用之取 代基的芳基及環烷基部分一般爲含有3至6個環原子的單環 ’更典型的是5至6個環原子。 芳基或雜芳基可視情況經例如一或多個獨立選自以下 基團之取代基所取代：鹵素、-。^^、^]^、-!^,、』!·!、-C(0)-0H、胺基、胺基烷基、烷基、烷基硫烷基、羧基烷 基硫烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基烷氧基、烷氧基烷基硫烷基 '烷氧基羰基烷基硫烷基 、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳環基、碳環基烷基 、碳環基氧基、碳環基硫烷基、碳環基烷基硫烷基、碳環 基胺基、碳環基烷基胺基、碳環基羰基胺基、碳環基烷基 、碳環基羰基氧基、碳環基氧基烷氧基碳環基、碳環基硫 烷基烷基硫烷基碳環基、碳環基硫烷基烷氧基碳環基、碳 環基氧基烷基硫烷基碳環基、雜環基、雜環基烷基、雜環 基氧基、雜環基硫烷基、雜環基烷基硫烷基、雜環基胺基 、雜環基烷基胺基、雜環基羰基胺基、雜環基羰基氧基、 雜環基氧基烷氧基雜環基、雜環基硫烷基烷基硫烷基雜環 基、雜環基硫烷基烷氧基雜環基及雜環基氧基烷基硫烷基 雜環基。更典型的是’芳基或雜芳基可例如視情況經一或 多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、-OH Ιον、 -no2、 -SH、 -C(0)-0H， 胺基 、胺基 -CrCe-烷基、 Ci-Ce -烷基、Ci-Cfi -烷基硫烷基、羧基_Cl_c6-烷基硫烷基 、（:丨-C6-烷基羰基氧基' C丨-c6-烷氧基、C丨-C6-烷氧基-Cr Cg-院基、C1-C6-院氧基幾基-Ci-C6 -院氧基、C1-C6 -院氧 -119- 201111358 基- Ci_C6 -院基硫院基、Ci-Ce -院氧基羯塞-院基硫院 基、羧基-C丨-C6-烷氧基、C丨-C6-烷氧基羰基-C丨-c6-烷氧基 、芳基、芳基- CrCp烷基、芳基氧基、芳基硫烷基、芳 基-CrCr烷基硫烷基、芳基胺基、芳基-C^Cr烷基胺基 、芳基羰基胺基、芳基羰基氧基、芳基氧基烷氧基 芳基、芳基硫烷基-CrCp烷基硫烷基芳基、芳基硫烷基-烷氧基芳基、芳基氧基-烷基硫烷基芳基、環 烷基、環烷基-CKC6-烷基、環烷基氧基、環烷基硫烷基、 環烷基-C^-Ce-烷基硫烷基、環烷基胺基、環烷基-C^-Ce-烷基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基羰基氧基、雜芳基、 雜芳基-C^-Ce-烷基、雜芳基氧基、雜芳基硫烷基、雜芳 基-C^-Cr烷基硫烷基、雜芳基胺基、雜芳基-Ci-Cr烷基 胺基、雜芳基羰基胺基及雜芳基羰基氧基。此情況下，一 或多個鍵結於任一種該取代基的氫可例如視情況經鹵素所 置換。此外，該種視情況選用之取代基的任一環烷基、芳 基及雜芳基部分一般係含有3至6個環原子之單環，更典型 爲5或6個環原子。 連接於多組份取代基之字首僅適用於第一個組份。舉 例說明，術語“烷基環烷基”含有兩個組份：烷基及環烷 基。因此，於CrCp烷基環烷基上之（^-(：6-字首係意指該 烷基環烷基之烷基組份含有1至6個碳原子；該Ci-Ct字首 並非描述該環烷基組份。 若以"獨立選擇"來描述取代基，則每一取代基各係彼 此獨立地選擇。因此，各取代基可與其他選擇之取代基相 -120- 201111358 同或相異。 當使用文字描述取代基時，所描述之取代基最右邊的 組份具有自由價。舉例說明，經甲氧基乙基取代之苯具有 以下結構：

如所見，乙基係鍵結於苯，甲氧基係爲取代基中離苯 最遠的組份。進一步說明，經環己基硫烷基丁氧基取代之 苯具有以下結構：

當使用化學式描述單價取代基時，化學式左側之破折 號係表示取代基具有自由價之部分。舉例說明，經-C (0)-OH取代之苯具有以下結構：

當使用化學式描述介於所述化學結構之兩個其他組份 (右側及左側組份）之間的二價（或’'鏈接”）組份時，該 鏈接組份最左邊之破折號係表示該鏈接組份鍵結至所示結 構中左側組份的部分。另一方面，最右邊破折號係表示該 鏈接組份鍵結至所示結構之右側組份的部分。舉例說明， 若所示結構係爲X-L-Y且L係描述爲-C(0)-N(H)- ’則該化 學式係爲： -121 - 201111358

破折號並不用以描述單獨存在之三價組份的特性。因 此，例如’在本發明中，三價氮係確認表示爲"N”，而鍵 結至氫之三價碳係確認表示爲"CH"。 術語"醫藥上可接受之"在本專利係用以形容表示所修 飾之名詞適用於醫藥產品。當其用以例如描述鹽或賦形劑 時，其描述該鹽或賦形劑之特性係與該組成物之其他組份 相容，對預期之受藥動物的傷害程度不超過該鹽之有益功 效。 前述較佳具體實施態樣之詳述僅用以使熟習此技術者 瞭解本發明、其原理及其實際應用，故其他熟習此技術者 可於許多形式下調整並應用本發明，只要其最適合特定用 途之需求。因此，本發明不受限於前述具體實施態樣，而 可多方面地加以修飾。 -122-

Claims (1)

1. 201111358 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其鹽，其中： 該化合物於結構上係對應於式（I ):

   其中， X1係選自-0-、-C(〇)-、-S-、-S(O)-、-S(0)2 -及-NH- ，該-Ν Η -係視情況經選自以下基團之取代基所取代：烷基 、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基，任一 該種取代基視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取代； X2係選自直鏈C3-C5-烷基 '直鏈C3-C5-烯基、直鏈c3-Cs-炔基及C4-C6-碳環基，該直鏈c3-C5-烷基、直鏈Cs-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基及c4-c6-碳環基係視情況經一或多 個獨立選擇之烷基所取代； X3 係選自-CH2-、-〇-、-C(o)-、-S-、-s(o)-、-S(〇)2·及-NH-， 該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選自 烷基及碳環基的取代基所取代，該_NH_係視情況經選自烷 基、嫌基、炔基、烷氧基烷基、碳環基及碳環基烷基之取 代基所取代，任一該-CH2-及-NH-之取代基視情況經一或 多個獨立選擇之鹵素所取代； X4係選自-CH2- ’該_CH2_係視情況經最多兩個獨立選 自烷基、鹵烷基及烯基之取代基所取代； X5係選自-c(s)-及- c(o)-; -123- 201111358 χ6係爲鏈結基，其中該鏈結基係爲烴基，以 (a) 該鏈結基係包含一或多個氮原子，且（1] 之一或多個碳係視情況經一或多個獨立選自以下 代基所取代：合氧基、硫代羰基、鹵素、羥基及 該鏈結基包含至少一條具有3至6個原子之鏈，將 X7’且該鏈原子中有1至2個係爲氮，較佳該氮鏈 一係鍵結至X5 ; X7係選自鍵、-〇-、-C(O)-、-NH-、-S-、 S(〇)2- ' -CH2- ' -CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -ch2 O-CH2- ' -CH2-O- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -s CH2-S-、-S(0)-CH2-、-CH2-S(0)·、-S(0)2-CH2 S(〇)2_ ’該-NH-係視情況經烷基取代，該 CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -0-CH2 0-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S- ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2 -及- ch2-s(o)2 -係 一或多個獨立選擇之烷基所取代； Y係爲5貝或6貝雜芳基、該雜芳基係視情況 個獨立選自以下基團的取代基所取代：鹵素、彳 、院基、院氧基、硝基、胺基磺酿基、院氧基叛 硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫 基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷 方基硫院基及雜芳基院基硫院基，該垸基、院氧 磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳基 基垸氧基、芳基硫院基、芳基院基硫院基、雜芳 下例外： •)該烴中 基團的取 院氧基； X5橋連至 原子中之 -s(o)-、--c(o)-、- -CH2-、-:-&-CH2--C Η 2 -、 · -、-ch2- 、-S(O)- 視情況經 經一或多 氯基、OH 基、烷基 烷基、芳 氧基、雜 基、胺基 氧基、芳 基、雜芳 -124- 201111358 基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷 基係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代 :鹵素、氰基、院基、院氧基、鹵院基、_院氧基、院基 硫烷基及鹵烷基硫烷基； z1係選自N及CH，該CH係視情況經選自以下基團之取 代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、烷 氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺 醯基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基 ，該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺 醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳 基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立選自 鹵素及烷基之取代基所取代；且該胺基磺醯基係視情況經 最多達兩個獨立選擇之烷基所取代； Z2係選自N及CH，該CH係視情況經選自以下基團之取 代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基 及齒焼基硫垸基； z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH，該CH係視情況經選 自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、 烷氧基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵烷氧基及鹵烷基硫烷基 〇 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其鹽，其 中在式（I )中 -125- 201111358 x1係選自-ο-、-s·、-s(0)-、-S(0)2·及-NH-，該- NH-係視情況經選自烷基及烷氧基烷基之取代基所取代， 任一該取代基係視情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取代 » X2係選自直鏈C3-C5 -院基、直鏈c3-C5-稀基、直鏈c3-Cs-炔基及C4-C6-碳環基，該直鏈（：3-(：5_烷基、直鏈C3-C5_ 烯基、直鏈Cs-Cs-炔基及C4_C6-碳環基係視情況經一或多 個獨立選擇之烷基所取代； X3 係選自-CH2-、-0-、-c(0)_、-S-、-s(0)-、- s (〇)2·及-NH- ’該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立選自烷 基及碳環基的取代基所取代：該-NH-係視情況經選自烷基 及烷氧基烷基之取代基所取代，任一該-NH -的取代基係視 情況經一或多個獨立選擇之鹵素所取代； X4係選自-CH2，該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立 選自烷基、鹵烷基烯基的取代基所取代； X5係選自-c(s)-及-c(o)-; X6係爲鏈結基，其中該鏈結基係爲烴基，以下例外： (a)該鏈結基係包含一或多個氮原子，且（b)該烴中之 —或多個碳係視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代 基所取代：合氧基、硫代羰基、鹵素、羥基及烷氧基；該 鏈結基包含至少一條具有3至6個原子之鏈，將X5橋連至X7 ’且該鏈原子中有1至2個係爲氮，較佳該氮鏈原子中之〜 係鍵結至X5 ; X7係選自鍵、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、_ -126- 201111358 S(〇h-、-CH2-、-CH2CH2-、-c(o)-ch2-、-ch2 〇-ch2-、-CH2-0·、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-s CH2-S-、-S(0)-CH2-、-ch2-s(o)-、-S(0)2-CH2 S(〇h- ’該-NH-係視情況經烷基取代，該 CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -〇-CH2 〇- ' -nh-ch2-、-CH2-NH-、-S-CH2- ' -CH2-S- ch2-、-ch2-s(o)-、-S(0)2-CH2-及-ch2-s(o)2-係 一或多個獨立選擇之烷基所取代； Y係爲5員或6員雜芳基，較佳含有一、二、 氮環原子，該雜芳基係視情況經一或多個獨立選 團的取代基所取代：鹵素、氰基、OH、烷基、 硝基、胺基磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、 基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫 芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷 基烷基硫烷基，該烷基、烷氧基、胺基磺醯基、 基'烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基 烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基、 氧基、雜芳基硫烷基及雜芳基烷基硫烷基係視情 多個獨立選自以下基團之取代基所取代：鹵素、 基、院氧基、鹵院基、鹵院氧基、院基硫院基及 烷基； Z1係選自N及CH，較佳CH，該CH係視情況 下基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺 、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷 -C(O)-、--C Η 2 -、-:-及-C Η 2 --CH2-、--、-CH2-、-S(O)-視情況經 三或四個 自以下基 烷氧基、 芳基、芳 烷基、雜 基及雜芳 烷氧基羰 、方基硫 雜芳基院 況經一或 氰基、院 鹵烷基硫 經選自以 基磺醯基 基亞磺醯 -127- 201111358 基、院基擴酿基、芳基硫院基、方基亞擴酿基、方基擴酶 基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺 醯基，該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基 亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基 、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、 雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立 選自鹵素及烷基之取代基所取代，較佳取代基係爲氟：且 該胺基磺醯基係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取 代： Z2係選自N及CH，較佳CH，該CH係視情況經選自以 下基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧 基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基、較佳經鹵烷基取代基所取代 ，諸如氟烷基，更佳爲經二氟甲基或三氟甲基所取代； 每一Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH，較佳CH，該 CH係視情況經選自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰基 、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵烷氧基 及鹵烷基硫烷基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物或其鹽， 其中在式（I )中 X 1係選自-〇 -、- S -及-N Η - ’該-N Η -係視情況經選自烷 基及烷氧基烷基之取代基所取代，任一該種取代基視情況 經一或多個獨立選擇之鹵素所取代； X係選自直鏈C3_C5_院基及CU-C6-碳環基，該直鏈c3_ C5·院基及C4_C6_碳環基係視情況經一或多個獨立選擇之院 -128- 201111358 基所取代； X3係選自-CH2-、-Ο-、-C(0)-及-NH-，該-ch2_係視情 況經最多達兩個獨立選自烷基及碳環基的取代基所取Θ， 該-ΝΗ-係視情況經選自烷基及烷氧基烷基之取代基所:$ π ，-ΝΗ-之任一該種取代基係視情況經一或多個獨立選擇之 鹵素所取代； X4係選自-CH2，該-CH2-係視情況經最多達兩個獨立 選自烷基、鹵烷基及烯基的取代基所取代； X5係選自-c(s) -及-c(o)-; X6係爲選自以下之群的鏈結基：

   任一該種基團皆視情 —— 、 .一一 A 乂丨旧_ —〜Η从卜基團的沿 代基所取代：鹵素、Ci_C6_烷基羥基、烷氧基、 合氧基及硫代羰基； X 係選自鍵、_〇·、-NH-、 s-、-CH， S H2'，該-NH-係丽 情況經烷基取彳十，号· r „ /2 -Β ^ 取代故-CH2-係視情況經—或多個獨立選转 之烷基所取代； -129- 201111358 Y係爲5員或6員雜芳基，較佳呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基 '異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基 、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、吡哄基、 嘧啶基或嗒哄基，任一該雜芳基係視情況經一或多個獨立 選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氤基、羥基、烷基 、烷氧基、硝基、胺基磺醯基、烷氧基羰基、烷基硫烷基 、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、雜芳基、 雜芳基氧基及雜芳基硫烷基，該烷基、烷氧基、胺基磺醯 基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷 氧基、芳基硫烷基、雜芳基、雜芳基氧基及雜芳基硫烷基 係視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基所取代： 鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基； Ζ1係選自Ν及CH，較佳CH，該CH係視情況經選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基磺醯基 、院基、院氧基、院氧基擬基、院基硫院基、院基亞擴酿 基、烷基磺醯基、芳基硫烷基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯 基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺 醯基，該烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基 亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基 、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、 雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基係視情況經一或多個獨立 選自鹵素及烷基之取代基所取代，較佳取代基係爲氟；且 該胺基磺醯基係視情況經最多達兩個獨立選擇之烷基所取 代： -130- 201111358 Z2係選自N及CH ’較佳CH，該CH係視情況經選自以 下基團之取代基所取代：氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧 基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基、較佳經鹵烷基取代基所取代 ，諸如氟烷基，更佳爲經二氟甲基或三氟甲基所取代： 每一 Z3、Z4及Z5各係獨立選自N及CH，較佳Ctl，該 CH係視情況經選自以下基團之取代基所取代：鹵素、氰基 、硝基、院基、院氧基 '院基硫院基 '鹵院基、鹵院氧基 及鹵烷基硫烷基。 4.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其鹽， 其中式（I )中 X1係選自- 〇-、-S -及- NH-; X2係選自CtC6-碳環基，該CcC6-碳環基係視情況經 一或多個獨立選擇之烷基所取代； X3係選自-CHr及-0-，該-CH2·係視情況經最多達兩 個獨立選自烷基及碳環基的取代基所取代； χ4係選自-CH2- ’該- CH2·係視情況經最多兩個甲基取 代基所取代； X5係選自-C(S)-及-C(O)-; X6係爲選自以下之群的鏈結基： -131 - 201111358

   任一該種基»皆視情況經1多個獨立選自以下基團的取 代基所取代：鹵素、c丨-C6-烷基、羥㊄、Ci-C6-烷氧基、 合氧碁及硫代羰基； X7係選自鍵、-〇-、-NH·、_s_、-CH2-，該 _NH-係視 清況經烷基取代，該_ C Η2 _係視情況經一或多個獨立選擇 之烷基所取代； Υ係爲含氮之5員或6員雜芳基，較佳含有一、二、三 或四個氮環原子，諸如嚼哩基、異螺哩基、噻哩基、異噻 唑基、唾二唑基、噁二唑基 '吡唑基、咪唑基、三唑基、 四哩基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基及嗒畊基，任一該雜芳 基係視情況經一或多個獨立選自以下基團的取代基所取代 :鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、硝基、胺基磺醯基 、烷基硫烷基’該烷基、烷氧基、胺基磺醯基、烷氧基羰 基 '烷基硫烷基係視情況經一或多個獨立選自鹵素的取代 基所取代，諸如氟、溴或氯： Ζ1係爲經選自以下基團之取代基所取代的CH :鹵素、 硝基、氰基、胺基磺醯基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 -132- 201111358 烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基硫烷基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜 芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯基，該烷基、烷氧基、烷氧 基羰基'烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基 硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺醢基、芳基磺醯基 、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺醯基及雜芳基磺醯 基係視情況經一或多個獨立選自鹵素及烷基之取代基所取 代、較佳取代基係爲氟；且該胺基磺醯基係視情況經最多 達兩個獨立選擇之烷基所取代； Z2係爲經選自以下基團之取代基所取代的CH :氰基、 鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷基硫烷基、較 佳經鹵烷基取代基所取代，諸如氟烷基，更佳經二氟甲基 或三氟甲基取代； 每一 Z3、Z4及Z5各係爲CH，該CH係視情況經選自以 下基團之取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、烷基硫烷基、鹵烷基、鹵烷氧基及鹵烷基硫烷基。 5.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其鹽， 其中式（I)中 X1 係爲-〇-或-NH-; X2係爲環己基； X3係爲-〇_， X4 係爲-CH2-; X5 係爲-c(s)-或-c(o)-; X6係爲選自以下之群的鏈結基： -133- 201111358

   X7係爲鍵或-NH ; Y係爲噻二唑基、吡啶基（例如2-吡啶基、3 -吡啶基 或4·吡啶基）或嘧啶基（例如2,4-嘧啶基、2,6-嘧啶基、 3，5-嘧啶基），該噻二唑基、吡啶基及嘧啶基係視情況經 〜或多個獨立選自以下基團的取代基R所取代：氯、氰基 、S氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基及羥基： Ζ1係爲C·氰基或C-硝基； Ζ2係爲C-二氟甲基或C-三氟甲基，較佳C-三氟甲基； Ζ3、Ζ4及 Ζ5係爲 CH。 6.如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物或其@ #中式（I)中 X1 係爲-〇-或-ΝΗ-; X2係爲環己基； X3係爲; X4係爲-CH2-; X5係爲-C(S)-或-C(O)-; X6係爲選自以下之群的鏈結基： -134- 201111358

   X7係爲鍵或-NH ; Y係爲噻二唑基或吡啶基（例如2 -吡啶基、3 -吡啶基 或4 -吡啶基），該噻二唑基及吡啶基係視情況經一或多個 獨立選自以下基團的取代基R所取代：氯、氰基、三氟甲 基、二氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基； Ζ1係爲C-氰基或C-硝基； Ζ2係爲C-二氟甲基或C-三氟甲基，較佳C-三氟甲基； z3、Ζ4及 Ζ5係爲 CH。 7 _如申請專利範圍第1或2項所定義之式（I )化合物或 其鹽’其係用爲醫藥品。 8. —種如申請專利範圍第1至6項中一或多項所定義之 式（I )化合物或其鹽的用途，其係作爲醫藥品。 9. 如申請專利範圍第1或2項所定義之式（I )化合物或 其鹽’其係用於防治蠕蟲感染。 1 〇.—種如申請專利範圍第丨至6項中一或多項所定義 之式（I )化合物或其鹽的用途，其係用於製造供防治螺 蟲感染使用之醫藥品。 11.一種醫藥組成物，其中該組成物係包含： a ) —或多種如申請專利範圍第1至6項中之—或多項 所定義的式（I )化合物或其鹽；及 -135- 201111358 b) —或多種賦形劑，及/或一或多種結構上異於組份 a )之活性成份》 12·—種用於治療動物蠕蟲感染之醫藥組成物，其包 含如申請專利範圍第1項之化合物且與惰性載劑摻合》 13·如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該蠕 蟲感染係爲線蟲、條蟲或吸蟲感染。 1 4 .如申請專利範圍第1 2或1 3項之醫藥組成物，其中 一或多種蠕蟲係對一或多種驅蠕蟲性化合物具有抗藥性。 1 5 .如申請專利範圍第1 2或1 3項之醫藥組成物，其中 該動物係爲哺乳類。 16.—種套組，其中該套組係包含： a)—或多種如申請專利範圍第1至6項中之一或多項 所定義的式（I)化合物或其鹽；及 b ) —或多種其他組份，其選自賦形劑、活性成份、 用以結合該組份a )化合物與賦形劑或活性成份之裝置、 用以將組份a)化合物投藥至動物之裝置，及診斷工具。 -136- 201111358 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201111358 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)