WO2002040478A1

WO2002040478A1 - Composes dihalogenes

Info

Publication number: WO2002040478A1
Application number: PCT/JP2001/010086
Authority: WO
Inventors: Hisashi Takahashi; Rie Miyauchi; Masao Itoh; Makoto Takemura; Isao Hayakawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2002-05-23
Also published as: IL155976A0; JP3760172B2; NO20032255D0; EP1336611A1; CA2429440A1; JP2004269544A; KR100777149B1; TWI315308B; KR20030060948A; MY136916A; CN1486315A; ES2292642T3; JP2005194274A; EP1336611A4; BR0115326A; US7902226B2; MXPA03004437A; NO20032255L; EP1336611B1; JP3711108B2

Description

デハロゲノ化合物

技術分野

本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノ口ン系合成抗菌剤に関する。背景技術

キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に共されている。

近年、臨床の場ではキノ口ン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、 ?—ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MR S A) や肺炎球菌（P R S P ) 、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（VR E ) の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性を獲得した菌であって、さらにキノロン系合成抗菌剤にも低感受性となった菌も出現し増加している。したがって、臨床の場で有効性がさらに高いキノロン系合成抗菌薬が望まれている。

また、キノロン系合成抗菌薬の副作面では、従来から問題となっていた中枢性の興奮作用の他に、非ステロイド性の抗炎症剤との併用によってもたらされる痙攣の誘発や、あるいは光毒性等が明らかとなっており、より安全性の高いキノ口ン系合成抗菌薬の開発も求められている。

キノ口ン系合成抗菌剤の抗菌活性、体内動態そして安全性には 7位および 1位 (あるいはこれらに相当する部位。以下同様に考える。）の置換基の構造が大きく影響することが知られている。

3位にアミノメチル基を有するピロリジニル基を、キノロン母核の 7位の置換基として有するキノロン誘導体は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示すことが既に知られている。例えば、 7— [ 3— （1一アミノメチル）ピロリジン一 1—ィル] キノロンカルボン酸誘導体 [ジャーナルォプメディシナルケミストリー，第 29巻， 445頁（ 1986年） ] である。さらに、 3— (1—アミノメチル）ピロリジン一 1—ィル基のアミノメチル基の炭素原子上に置換基を有するキノロンカルボン酸として、 7— [3— （1—ァミノェチル）ピロリジン一 1—ィル] キノロンカルボン酸誘導体 [ジャーナルォブメディシナルケミストリー，第 36巻， 871頁（ 1993年） ] ; 7 — [3— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）ビロリジン一 1一ィル] キノロン力ルボン酸誘導体 [ジャーナルォブメディシナルケミストリー，第 37巻， 733頁（1994年） ] ; 7— [3— (1—アミノアルキル）ピロリジン一 1 一ィル] キノロンカルボン酸誘導体 [ケミカル & ファーマシューティカルプレティン，第 42卷， 1442頁（ 1994年） ] 等が知られている。

しかしながら、上記の 3— （アミノメチル）ピロリジン一 1一ィル基や 3— ( 1一アミノエチル）ピロリジン一 1—ィル基、あるいはこれに構造の類似した基を置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性を示す化合物であるが、選択毒性が低いために [例えば、ジャーナルォブアンチミクロビアルケモセラビ一，第 33卷， 685頁（1994年）参照] 、細菌だけではなく、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬あるいは動物薬として使用することは困難であることが判明した。したがってこれらの置換基を有するキノロン化合物は、現在に至るまで実際の臨床の場には共されていない。

一方、本願発明に関連する 3— (1—アミノシクロアルキル）ピロリジン一 1 —ィル基を置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体は、 PCT/JP96 /00208号において広範な概念として記載されており、ここには次の構造式 Aおよび Bに示す 2件の構造式で示される化合物の記載がある。構造式 Aのキノロン化合物において、 6位の置換基（X¹) はハロゲン原子または水素原子として定義されている。しかしながら、この出願において具体的に開示されたキノ口ンカルボン酸類における 6位の置換基は、フッ素原子をはじめとするハロゲン原子のみである。したがって、 PCT/JP 96/00208号には 6位が水素置換となったキノロンカルボン酸類についての具体的な説明はない。さらに、この公報には本)^発明に関わる 3— （ 1—アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換一 6—水素置換一キノロンカルボン酸類の実施例としての具体的な開示も全くない。

[構造式 A]

[式中、 X¹はハロゲン原子または水素原子を表わし、 X²はハロゲン原子を表す o (なお、この構造式 Aに示す化合物における置換基の定義は P C T/J P 9 6 /0 0 2 0 8号において定義されたものであって、同じ記号であっても本願発明における置換基の定義とは無関係である。） ]

上記式において、 R²は、

[構造式 B ]

[式中、 pは、 1から 3の整数を表わし、 qは、 1から 3の整数を表わし、 R⁹ は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 R^{1 Q}は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、水酸基を有する炭素数 1から 6のアルキル基またはハロゲン原子を有する炭素数 1から 6のアルキル基である。（なお、この構造式 Bに示す化合物における置換基の定義は： P C T/J P 9 6 / 0 0 2 0 8号において定義されたものであって、同じ記号であっても本願発明における置換基の定義とは無関係である。） ]

その他の本願発明に関連する 3— ( 1—アミノシクロアルキル）ピロリジン一 1一ィル基を置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体が示された文献として例えば、ケミカル & ファ一マシューティカルプレティン，第 4 2卷， 1

4 4 2頁（1 9 9 4年）がある。しかしここにも本願発明の化合物である 3— (

1—アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換一 6—水素置換一キノロンカルボン酸類の記載は全くない。

さらに本願発明に関連する、キノロン骨格の 7位に含窒素複素璟置換基、例えば 3— （ 1一アミノエチル）ピロリジン一 1—ィル基、が炭素—窒素結合を介して導入された 6—水素置換一キノロンカルボン酸誘導体が示された例として、例えば、 P C T/W0 9 9 / 1 4 2 1 4号がある。ここには、次の構造式 Cおよび D で示される化合物の記載がある。しかしながら、構造式 Cに示すキノロン骨格 7 位の置換基には本願発明に関わる 3— （1—アミノシクロアルキル）ピ口リジン

— 1—ィル基の記載は全く含まれていない。さらに、この出願にはこれを置換基とする本願発明に関わる 3— ( 1—アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換一

6—水素置換一キノ口ンカルボン酸類の記載は全くない。

[構造式 C]

[式中、； R 1は、炭素数 3から 6の環状アルキル基、炭素数 1から 2のアルキル基、炭素数 2から 3の直鎖状アルケニル基、炭素数 3から 4の分枝鎖状アルキル基またはアルケニル基を表わし、このアルキル基または環状アルキル基は無置換、またはアルキル基または環状アルキル基上に 1から 3個のフヅ素原子、無置換もしくは 1から 3個のフヅ素原子または 4位に 1個の水酸基が置換したフエニル基が置換していてもよく、 R 6は、水素原子、水酸基、ァミノカルボニル基、プロム原子、シァノ基、炭素数 1から 2のアルキル基、炭素数 2から 4のァルケ二ル基またはアルキニル基 ¾表わし、このアルキル基は無置換、またはアルキル基上に 1から 3個のフッ素原子、 1個の水酸基またはァミノ基が置換したメチル基またはェチル基が置換していてもよい。（なお、この構造式 Cに示す化合物における置換基の定義は P C Tズ WO 9 9 / 1 4 2 1 4号において定義されたものであつて、同様の記号であっても本願発明の置換基の定義とは無関係である。） ] 上記式において、 Xは、

[構造式 D ]

[式中、置換基 R 7は、ピロリジン環の窒素原子に隣接していない炭素上に結合した無置換もしくは 1個または 2個の炭素数 1から 3のアルキル基が置換してもよいアミノ基、またはピロリジン環の炭素上に結合した無置換もしくは炭素数 1 から 3のアルキル基が置換してもよいアミノ基を有するアミノアルキル基を表わし、置換基 R 9は、水素原子、炭素数 1から 4のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基またはアルキニル基、炭素数 3から 6のフューズまたはスピロアルキル基からなる群の基から選ばれる基を表わし、これらの基のアルキル基部分は、無置換もしくは 1個から 3個のフッ素原子が置換していてもよく、さらに、上記置換基 R 7と R 9がー体ィ匕してピロリジン環とフユ一ズ型またはスピロ型の環状構造を形成してもよく、このフユ一ズまたはスピロ環部分は、炭素数 2から 5 および窒素数 0から 1により形成される。（なお、この構造式 Dに示す化合物における置換基の定義は P C T/WO 9 9 / 1 4 2 1 4号において定義されたものであって、同様の記号であっても本願発明の置換基の定義とは無関係である。） ] その他の本願発明に関連する 6—水素置換一キノ口ンカルボン酸誘導体が示された文献、例えば、ジャーナルォブメディシナルケミストリー，第 3 9卷， 4 9 5 2頁（1 9 9 6年）もある。しかしここにも本願発明の化合物である 3 - ( 1一アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換— 6—水素置換—キノロン力ルボン酸類の記載は全くない。発明の開示本願発明者らは抗菌力に優れ有効性が高く、且つ安全性にも優れたキノ口ン化合物を得るべく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（I ) で表わされる、 3 一（1一アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換— 6—デハロゲノ（水素置換 ) キノロンカルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い強力な抗菌活性を示すこと、とりわけ MR S A、 P R S P、および VR Eを含むグラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すことを見出した。

さらに本願発明化合物はこの優れた抗菌活性と共に、キノ口ン母核の 7位に同じ構造の置換基を有した本願発明以前の化合物では達成できなかった、臨床の場に共することができる、優れた安全性と良好な体内動態のいずれをも兼ね備えていることをも見出したのである。本願発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。

式（I ) で表わされる本願発明の 6—水素置換一キノロンカルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの水和物と、本願発明化合物の 6位の水素がフッ素原子となったキノロン化合物と対比した場合、抗菌活性については、薬剤耐性菌を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対していずれの化合物も幅広い優れた抗菌力を示す。しかしながら、全く予想外のことに、本願発明化合物である 6 —水素置換一キノロン誘導体は、 6—フッ素置換一キノロン誘導体に比較して、急性毒性の減弱した化合物であること、小核誘発作用が格段に減弱化した安全性に優れた化合物であること、さらに尿中回収率の向上等、良好な体内動態をも兼ね備えていることを見出したのである。

すなわち、先に述ぺたように選択毒性が低いことが知られている 3— （ァミノメチル）ピロリジン一 1ーィル基のメチル基上に、環状アルキル基を有する、 3 ― ( 1—アミノシクロアルキル）ピロリジン一 1—ィル基を置換基として有するキノロン化合物であっても、本願発明の構造を有するキノロン化合物であれば、全く予想外のことに、優れた選択毒性を備える化合物であり、かつ、優れた体内動態の化合物でもあったことを本願発明者は見出したのである。

すなわち本願発明は、下記の式（I ) で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものである。

[式中、 R¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1 から 6のアルキルアミノ基を表わし、

は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基または水素原子を表わすが、この R²と上記の R¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された璟は、硫黄原子を璟の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6 のアルキル基が置換してもよい。

R³は、炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フ夕リジニル基、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール一4ーィルメチル基、または 3—ァセトキシー 2—ォキソプチル基を表わし、

R⁴は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、

このうちのァミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。

Aは、窒素原子または式（I I )

(式中、 X¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、

このうちのァミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル、基炭素数 2から 5のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。

また、この X¹と上記の R¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体ィ匕してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基が置換してもよい。）で表わされる部分構造を表わす。

； R⁵および R⁶は、各々独立に、炭素数 1から 6のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジぺプチド、またはトリぺプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、

このアルキル基は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる 1以上の基によつて置換されていてもよく、

nは、整数の 1または 2を表わす。 ]

さらに本願発明は下記の各々にも関する。すなわち；

式（I ) の化合物が、単一の異性体からなる化合物である上記の式（I ) の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における nが整数の 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R³が水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R²が水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁴が水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における Aが式（I I ) で表される部分構造である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I I ) における X¹がメトキシ基、メチル基、ジフルォロメトキシ基、フヅ素原子、または塩素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；式（I I ) における X¹がメトキシ基またはメチル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁵および R⁶が水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁵および R⁶のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁵およびのいずれか一方が水素原子であり、他方がァミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁵および R⁶が、水素原子およびメチル基の組み合せである上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) における R⁶がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

R¹における、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基がハ口ゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲノシクロプロピル基が、 1， 2—シス一 2—ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲノシクロプロピル基が、立体ィ匕学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ハロゲノシクロプロピル基が、（1R， 2 S) —2—ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子が、フヅ素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

7- [3— (R) - (1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1 — [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] —1, 4—ジヒドロ — 4—ォキソ一1, 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7- [3— (R) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] — 1 - [2- (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1, 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン— 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物； 7- [3- (R) 一（ 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] ー 1 - [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —8—クロロー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7— [3— (R) - (1—アミノシクロプロビル）ピロリジン一 1一ィル] ー 1 - [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —8—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7— [3- (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 一 [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8—ジフルォロメトキシー 1, 4—ジヒドロ— 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7— [3— (R) ― (1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソキノリン一3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7- [3— (R) - [1- (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] —1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] —1, 4 ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、お. よびそれらの水和物；

7- [3— (R) - (1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1_ィル] 一 1 一 [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ —8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7- [3- (R) 一 [1 - (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] — 1一 [2- (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] 一 1_? 4 ージヒドロー 8—メチル _ 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

7 - [3- (R) - [1— (ェチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1— ィル] —1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 1, 4 —ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

5—アミノー 7— [3— (R) 一 ( 1 _アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 —ィル] — 1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 1，

4—ジヒドロ一 8—フルオロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

5—ァミノ一 7— [3— ( ) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 一ィル] 一 1— [2— (S) 一フルオロー 1_ (R) —シクロプロピル] 一 1，

4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

5—ァミノ一 7— [3— (R) 一（ 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 —ィル] 一 1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン— 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

5—アミノー 7— [3— (R) - [1- (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル] — 1一 [2— (S) —フルオロー 1一（R) -シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

10- [3— (R) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] ― 2， 3—ジヒドロ一 3— （S) —メチル一7—ォキソ一 7H—ピリド [1， 2, 3-d e] [1, 4] ベンゾキサジン一 6—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

1- (シクロプロピル）一8—メチルー 7— [3- (R) 一 [1— (メチルアミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] — 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン— 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする疾病の治療方法；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする感染症の治療方法；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法；上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の医薬の生産のための使用；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗菌薬の生産のための使用；

上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療薬の生産のための使用；

等である。

(発明の実施の態様）

本願発明の式（ I )

( R R²、 R³， R⁴、 R⁵、 R⁶、 nおよび Aの定義は前の通りである。）で表わされる化合物の各置換基について述べる。（なお、本願明細書に記載の構造式においては、キノロン母核の 6位またはそれに相当する部位については水素原子が結合していることを強調するため、有機化学における構造式記載の慣例として通常は明示しないところの、炭素上に結合した水素原子を明示した場合がある（『一 H』との方式において。）。しかしながら、本願明細書の構造式は、有機ィ匕学の分野で通常行われる構造式の記載法に則って記載しており、炭素原子に結合している水素原子が常に記載されるのではなく、省略されるのを通常とする o )

置換基 R¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1 から 6のアルキルアミノ基である。

ここで、炭素数 1から 6のアルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でよく、より好ましくは炭素数 1から 4のものであるが、ェチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルケニル基としては、ビニル基、または 1—イソプロぺニル基が好ましい。炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基としては、 2— フルォロェチル基が好ましい。環状アルキル基としては、シクロプロピル基が特に好ましい。環状アルキル基は置換基を有していてもよいが、置換基としてはハロゲン原子がよい。置換基を有していてもよい環状アルキル基としては、ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフヅ素原子が特に好ましい。ハロゲノシクロプロピル基はモノハロゲノシクロプロピル基がよく、さらにシス置換のものが好ましい。

置換基を有してもよいァリール基としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる 1から 3の基によって置換されてもよいフヱ二ル基等を挙げることができる（複数の置換基によって置換されているときは単一種であっても複数種であってもいずれでもよい o ) 。具体的にはフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2—フルォロ一 4—ヒドロキシフエニル基、 3—アミノー 4， 6—ジフルオロフェニル基および 4 , 6—ジフルオロー 3— メチルァミノフエニル基が好ましい。なお、ァリール基は芳香族炭化水素化合物から導かれる基を意味している。フヱニル基の他にはナフチル基を挙げることができるが、これ以上の三環性ァリ一ル基であってもよい。

ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含む、 5員環または 6員環の芳香族複素璟化合物から導かれる基である。特に窒素原子 1または 2を含む、 5員環または 6員環の含窒素複素環置換基がよい。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの璟上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。 6—ァミノ— 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基が特に好ましい。炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、先に述べたアルキル基から導かれるアルコキシ基がよいが、これらのうちではメトキシ基が好ましい。炭素数 1から 6のアルキルアミノ基としては、アルキル部分については先に述べたアルキル基でよい。アルキルアミノ基としてはメチルァミノ基が好ましい。

置換基 R¹としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または 2—ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

置換基 R^zは、炭素数 1から 6のアルキルチオ基または水素原子を表わすか、あるいは R¹と R²とが、母核の一部を含んで（すなわち、 R¹が結合する窒素原子および R ²が結合する炭素原子を含むようにして）ポリメチレン鎖からなる環状構造を形成するように一体化してもよい。こ ©ようにして形成された璟は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数 1から 6のアルキル基またはハロゲノアルキル基を置換基として有していてもよい。形成される環は、 4員環から 6員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、不飽和であってもよい。形成された環上の置換基としては、メチル基またはフルォロメチル基が好ましい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。

(式中、置換基 R⁷は、メチル基等の炭素数 1から 6のアルキル基、フルォロメチル基等の炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、または水素原子を表わし、置換基 R⁸は、フッ素原子等のハロゲン原子または水素原子を表わす。）

式（I ) の化合物の置換基 R²としては水素原子が好ましい。

置換基 R³は、炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフエニルアルキル基（ァラルキル基）、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2 から 7のアルコキシメチル基、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ピバロィルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4—ィルメチル基、または 3—ァセトキシ一 2—ォキソプチル基である。

本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基 R³が水素原子である力ルボン酸ィ匕合物を使用するのが好ましい。一方、カルボン酸部分がエステルとなつたキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。これらについては後に詳しく述べる。

R⁴は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水素原子、ァミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、このうちのアミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。なお、複数の基によって置換されるときは、全て同一種であっても、あるいは異なる種類が複数あってもいずれでもよい。

アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。アルコキシ基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。

置換基 R⁴は、水素原子、アルキル基、またはァミノ基が好ましく、これらのうちでは、特に、水素原子、メチル基、または無置換のアミノ基（― N H₂ ) が好ましい。置換基 R⁴が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらはこの分野において通常使用される保護基によって保護されていてもよい。

このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボ二ル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類；第三級プチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級プチルジフエニルシリル基等の（アルキルおよび/ またはァラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。（ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよいとの意味である。）これらの置換基によって保護されたァミノ基、水酸基、またはチォ一ル基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましい。

Aは、窒素原子または式（I I )

で表わされる部分構造のいずれかである。 Aが式（I I ) の部分構造である場合、 X¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このうちのァミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5 のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。

ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましいが、フッ素原子と塩素原子が特に好ましい。アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプ口ピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6 の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフヅ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。アルコキシ基としては炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。ハロゲノメトキシ基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。

これらの置換基のうちでは、アルキル基またはアルコキシ基が好ましい。さらに好ましいものは、メチル基、ェチル基、メトキシ基、およびジフルォロメトキシ基である。

さらにこの X¹と先に述べたの R¹とは、母核の一部を含んで（X¹が結合する炭素原子およびが結合する窒素原子を含むようにして）ポリメチレン鎖からなる環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、 .もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基が置換してもよい。

ここで形成される璟は、 5員環から 7員環の大きさでよく、また環の構成原子は炭素原子だけに限定されることはなく、酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよい。さらに形成される璟は飽和でも不飽和であってもよい。ここで形成される環は、炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。このアルキル基としては、先に述べたアルキル基と同様に考えればよいが、好ましくはメチル基である。このアルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基等によって置換されていてもよい。

X¹ととから形成される環状構造を形成する部分構造としては、次式 - 0 - C H_z - C H (— C H₃ ) - の構造のものがよく（右端が窒素原子に結合する）、とりわけ下記の構造のキノロン骨格が好ましい。

Aが式（I I ) の部分構造である場合、： R⁴と X¹の組み合わせとして好ましいものは、が、炭素数 1から 6のアルキル基、アミノ基、水素原子、. または水酸基であって、 X¹が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、ハロゲノメトキシ基、または水素原子の場合である。

さらに好ましい組み合わせとしてはが、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X¹が、メチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、または水素原子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R4が、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X¹がメチル基、またはメトキシ基の場合である。

置換基 R⁵および R⁶は、各々独立に、炭素数 1から 6のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わす。

このアルキル基は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる 1以上の基によつて置換されていてもよい。

ここでアルキル基としては炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。

アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよく、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2 ーヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。

アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフヅ素原子の数は、モノ置換からパーフルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等を例示することができる。

アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェチル基を挙げることができる。

アルキル基がアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基も炭素数 1から 6 の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。

および R⁶の好ましい組み合せとしては、一方が水素原子であって、他方が水素原子、アルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボキシル基である場合が好ましい。このうちより好ましくは、 R⁵ および R⁶のうちの一方が水素原子であって、他方が水素原子であるかまたはァルキル基である場合である。アルキル基としてはメチル基またはェチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。したがって、： R⁵および R⁶がいずれも水素原子であるか、一方が水素原子であつてもう一方がメチル基である組み合せが特に好ましい。特にこの組み合せの化合物が抗菌薬として好ましい生理活性を発現することができる。

置換基 R⁵および R⁶のどちらか一方が水素原子であって、もう一方が、ァミノ酸、ジぺプチド、またはトリぺプチド由来の置換カルボキシル基であるキノ口ン誘導体はプロドラッグとして特に有用である。これに関する具体的な例は、後述する。

次に R¹のハロゲノシクロプロピル基について述べる。

置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。

この部分での立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノ口ンカルボン酸部分がシス配置であることが特に好ましい。さらにシス配置の置換基には 2— ( S ) —ハロゲノ一 1— (R) —シクロプロピル基と 2— (R ) —ハロゲノ一 1— ( S ) —シクロプロピル基があるが、これらのうちでは前者が好ましい。

この R¹のシス一 2—ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。

本願発明化合物は、キノロン母核、とりわけ 2— ( S ) —ハロゲノ— 1— (R ) —シクロプロピル基を有する、 1一 [ 2— ( S ) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] ー 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸骨格の 7位に、構造式 Eに示す構造の置換基を有することにより優れた特徴を示す。

[構造式 E ]

この置換基において、ピロリジン環上の 3位の不斉炭素原子に由来して、対掌体関係となる 2種類の光学異性体が存在する。具体的には次のものである。

[構造式 F ]

； ^N H —

一方、 7— [ 3— ( 1—アミノメチル）ピロリジン一 1—ィル] キノロンカルボン酸誘導体において、 7位（またはこれに相当する部位）置換基の立体配置に由来する 2種類の光学活性体の構造活性相関、および 7— [ 3— （1—アミノエチル）ピロリジン一 1—ィル] キノロンカルボン酸誘導において、 7位置換基の立体配置に由来する 4種類の光学活性体の構造活性相関が、ジャーナルォブメディシナルケミストリ一、第 3 6卷， 1 4 4 2頁（ 1 9 9 4年）に記載されている。それには、次式に示す構造の光学異性体が、異性体の中で最も抗菌活性が高いことが記載されている。

これらのピロリジン環の 3位の立体配置から、構造式 Fに示した 2種類の光学異性体のうちでは、

の方がより好ましいと本願発明者は考えた。したがって本願発明化合物のうち、より好ましい化合物は以下の構造のものである。

すなわち、式（I ) で表わされる、 3— ( 1—アミノシクロアルキル）ピロリジン誘導体置換一 6—水素置換キノロンカルボン酸、その塩、およびそれらの水和物が（特に上記ピロリジン環の 3位が R配置である構造の化合物、その塩、およびそれらの水和物）、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い強力な抗菌活性を示し、とりわけ MR S A、 P R S P および VR Eを含むグラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すことが本願発明化合物の特徴である。それと共に、同様の構造の置換基を有していても、本願発明以前の化合物では達成し得なかった、臨床の場に共することが可能な、優れた安全性と良好な体内動態を兼ね備えていることも本願発明化合物の特徴である。

本願発明化合物の以上のような優れた性質は先に述べた置換基における nが整数の 1または 2である化合物において認められるが、特に nが整数の 1である化合物において優れた効果が認められる。すなわち環状部分が 3員環である化合物が好ましい化合物である。

本願発明化合物である式（I ) の化合物がジァステレオマ一の存在する構造であるとき、本発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマーからなる化合物を投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマーからなる』とは、他のジァステレオマ一を全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。

また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために異性体関係となる複数種の異性体が存在する場合において、それらのうちの 1種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。

本願発明のキノロンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、力リウム塩等のアル力リ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアル力リ土類金属塩類；アンモニゥム塩、またトリエチルァミン塩や N—メチルグルカミン塩、トリスー（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩；等を例示することができるがこれらのうちの無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またキノ口ンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。

本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基 R ³が水素原子である力ルボン酸化合物を使用するのが好ましいが、一方、カルボン酸部分がエステルとなったキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やべンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5—インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ —ルー 4一^ fルメチルエステルそして 3—ァセトキシ一 2—ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることができる。

さらに、置換基 H⁵および R⁶のどちらか一方が水素原子であって、もう一方がアミノ酸、ジぺプチド、またはトリぺプチド由来の置換カルボキシル基であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。

この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とキノロンカルボン酸誘導体の 7位の置換基に存在するァミノ基から形成されるべプチド結合が生体内で容易に切断されてァミンの遊離体を生成するようなものであり、例えば、グリシン、ァラニン、ァスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン一グリシン、グリシンーァラニン、ァラニン一ァラニン等のジペプチド類、およびグリシン一グリシン一ァラニン、グリシンーァラニンーァラニン等のトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。

式（I ) で表わされる本願発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（I I I )

[式中、 X²は、置換もしくは無置換のフエニルスルホニル基、炭素数が 1から

3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子等の、脱離基として機能する置換基を表わし、

R^{3 1}は式（I ) で定義したで R³あるか、または式（I V)

(式中、 Υ^{3 2}および Υ^{3 3}は、同一または異なって、フッ素原子あるいは炭素数 2 から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）で表わされるホウ素含有置換基であり、

R R²、 R⁴、 R⁵、 R⁶、および Aは、式（I ) において定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物を、式（V)

[式中、 R^{5 1}および R^{B 1}は、各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、さらに、この R^{5 1}および R^{6 1}のどちらか一方が水素原子であって、もう一方が、無置換であるかあるいはァミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、

このアルキル基は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる基を置換基として有していてもよく、

nは、式（I ) で定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物あるいはその付加塩とを反応させる（付加塩の場合には塩を遊離体にする試剤の存在下において反応を実施する。）ことによって製造することができる。

酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。

反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は反応に対して悪影響を与えないものであればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、 3—メトキシブ夕ノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。

反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアル力リ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩等の無機塩基性化合物、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロウンデセン、 N—メチルピぺリジン、 N， N—ジイソプロビルェチルァミン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。

反応温度は、通常、室温ないし 2 0 0 °Cの温度範囲であればよく、好ましくは 2 5〜1 5 0 °Cの範囲である。反応時間は、 3 0分から 4 8時間の範囲でよく、通常は 3 0分から 8時間程度で完結する。

ァミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシカルボ二ル基類；ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシペンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルポニル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ペンゾィル基等の置換基を有していてもよいァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、 Λ ラメトキシペンジル基、トリフエニルメチル基等の置換基を有していてもよいァルキル基類、または置換基を有していてもよいァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシメチル基等の置換基を有していてもよいエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級プチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類；を挙げることができる。

R³および R^{3 1}が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基から構成されるフヱニルアルキル基（ァラルキル基）の場合、カルボン酸エステルの加水分解に一般に用いる酸性または塩基性条件下で処理することによりカルボン酸に変換することができる。

R^{3 1}が、式（I V) の構造の場合、化合物（I I I ) に対し化合物 (V) を反応させた後、酸性または塩基性条件下で加水分解処理することによりカルボン酸に変換することができる。

また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（I ) で示される目的化合物を得ることができる。

式（V) の化合物は、種々の方法により製造されるが、その一例として P C T

/J P 9 6 / 0 0 2 0 8号に示された方法を挙げることができるが、これに限定されるものではない。

式（V) の化合物は、次式

[式中、 R^{5 1 2}は、式（I ) で定義した: R⁵と同じであるか、またはァミノ基の保護基を表わし、および nは、式（I ) において定義したものと同じである。また、 Qは、ァミノ基の保護基である。

ァミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基、（置換）ァシル基、（置換）アルキル基、（置換）ァラルキル基、および置換シリル基類からなる群から選ばれるものでよい。 ]

で表わされる化合物から Qを除去して生成させることができる。

この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。

R^{5 1 2}と Qがいずれもァミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異なつていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断されるものである方が化合物（I ) を製造するためには好都合である。

ァミノ基の保護基である R^{5 1 2}と Qとしては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類、（置換）シリル基類である。

具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルォキシカルボ二ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロペンジルォキシカルポニル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ペンゾィル基等の（置換）ァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等の

(置換）アルキル基類または（置換）ァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフエニルシリル基等の置換シリル基類である。

保護基である Qを有する上記の化合物を使用して化合物 ( I ) を製造する際には保護基 Qを除去した後に反応させる必要がある。この際には保護基の除去後直ちに、いわゆるワンポヅト反応によって、化合物 ( I I I ) または（V) との反応を行ってもよいし、また保護基を除去した後に一旦化合物 (V) を単離してから反応させてもよい。

式（V I ) の化合物は式（V) の化合物と同様に種々の方法により製造されるが、その一例として、 P C T/J P 9 6 / 0 0 2 0 8号に示された方法を挙げることができるが、これに限定されるものではない。単一の異性体からなる式（I) の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス _ 2—フルォロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平 2— 2314 75号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス一 2—フルォロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（I ) の化合物の合成は、例えば、特開平 2— 231475号記載の方法によって実施することができる。

本願発明の化合物の具体例としては以下のものを挙げることができる；

7- [3- (R) - ( 1—アミノシクロプロビル）ピロリジン一 1-ィル] 一 1

- [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] ー1， 4ージヒドロ

— 4—ォキソ—1, 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸 [次式] ；

7- [3- (R) - ( 1—アミノシクロプロビル）ピロリジン一 1—ィル] — 1 - [2- (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロ —4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 [次式] ；

7- [3 - (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 一 [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル] —8—クロロー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3- (R) - (1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 ― [2 - (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 8—フルォロ _1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7 - [3- (R) 一（ 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 - [2 - (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —8—ジフルォロメトキシー 1, 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] ー1 — [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —1， 4ージヒドロ —8—メトキシー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3- (R) - ( 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン' 1_ィル] — 1 — [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一， 4—ジヒドロ —8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式]

5—ァミノ一 7— [3— (R) 一（ 1 _アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 一ィル] — 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 1,

4—ジヒドロー 8—フルオロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式]

5—ァミノ一 7— [3— (R) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 一ィル] — 1一 [2_ (S) 一フルオロー 1_ (R) —シクロプロピル] —1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソキノリン _ 3—力ルボン酸 [次式] ；

5—アミノー 7— [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン. 一ィル] — 1一 [2— （S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] 一

4ージヒドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式]

10— [3— ( ) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] ― 2， 3—ジヒドロー 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一7 H—ピリド [1, 2， 3-d e] [1， 4] ベンゾォキサジン一 6—カルボン酸 [次式] ；

7- [3— (R) - ( 1—アミノシクロブチル）ピロリジン一 1一ィル] -1一

[2 - (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 8—ジフルォロメトキシ一 1, 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3- (R) ― (1一アミノシクロプチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1 [2- (S) -フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル] —1, 4—ジヒドロ

8—メトキシ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3— (R) 一 ( 1—アミノシクロブチル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1 [2 - (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] ー1， 4—ジヒドロ

8—メチルー 4 _ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 [次式] ；

7 - [3— (R) 一 [1— (メチルァミノ）シクロプロピル] ビロリジン一 1一ィル] —1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] —1， 4 —ジヒドロ— 8—メトキシー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3— (R) - [ 1 - (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] — 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] ー1， 4 —ジヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリン一3—カルボン酸 [次式] ；

7- [3— (R) 一 [ 1 - (ェチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] — 1一 [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —1, 4 —ジヒドロー 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

5—アミノー 7— [3— (R) 一 [ 1 - (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1一ィル] — 1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（H) —シクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸 [ 次式] ；

10— [3— (R) ― [1 - (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1 一ィル] —2, 3—ジヒドロー 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一 7 H—ピリド [1, 2, 3-de] [1, 4] ベンゾキサジン一 6—カルボン酸 [次式] ；

1 - (シクロプロピル）一8—メチルー 7— [3- (R) 一 [1 - (メチルアミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル] 一 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 [次式] ；

本願発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬としてあるいは農薬、食品の保存剤として使用することができる。

本願発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 5 Omgから 1 gの範囲でよく、好ましくは 10 Omgから 50 Omgの範囲である。

また動物用としての投与量は、投与の目的（治療あるいは予防等）、処置すぺき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重 l k g当たり l m gから 2 0 O m gの範囲でよく、好ましくは 5 mgから 1 0 O m gの範囲である。

この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

本願発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。

本願発明化合物が有効なパクテリァ類又はパクテリァ様微生物類としてプドゥ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレプトコヅカス属、淋菌、大腸菌、シトロパク夕ー属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトバク夕ー属、カンピロバクタ一属、トラコーマクラミジァ等を例示することができる。

また、これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集族性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。さらに、本願発明化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群 [マイコバクテリゥム（以下 M. と略す）チュバクロシス、 M. ボビウス、 M. アフリカナム] や非定型抗酸菌群 [M. カンサシィ、 M. マライナム、 M. スクロファセゥム、 M . アビゥム、 M. イントラセルラーレ、 M. キセノビ、 M. フォーチユイタム、 M. チェロネー] 等を例示することができる。

また、これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管 ·気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜 ·脳、消化器（腸 ·肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳 ·咽頭、尿路、男性性器、女性性器等にみられる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を例示することができる。

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、パスヅレラ属、へ乇フィルス属、ボルデテラ属、ス夕ヒロコヅカス属、マイコプラズマ属等に有効である。

具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、プドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスヅレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

本願発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる o

注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。

また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

本発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。

次に製剤処方例を示す。製剤例 1. (カプセル剤）：

実施例 1の化合物 100. 0 mg コーンスターチ 23. 0 mg

CMC カルシウム 22. 5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3. 0 mg

ステアりン酸マグネシウム 1. 5 mg

150. 0 mg 製剤例 2. (溶液剤）：

実施例 1の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸ィ匕ナトリウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 g

100 g 製剤例 3. (飼料混合用散剤）：

実施例 1の化合物 1 〜： L 0 g コーンスターチ 98. 5 ~ 89. 5 g

軽暫轭 ₇kケィ醵 0, 5 S

計計

100 g 発明を実施するための最良の形態

次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。

参考例 1 ：ェチル 2— （2. 4—ジフルオロー 3—メチルベンゾィル）一3— ジチルアミノアクリレート

2, 4—ジフルオロー 3—メチル安息香酸（4. 97 g, 28. 9mmo 1) をトルエン（50ml) に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド（0. 1ml ) 、チォニルクロライド（3. 16ml, 43. 4mmo 1) を加えた後、 80 °Cの油浴中にて 14時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残留物にトルェンを加え、減圧濃縮を繰り返した後、得られた残留物をテトラヒドロフラン (10ml) に溶解した。この溶液を、ェチル 3—ジメチルアミノアクリレート（4. 97 g, 34. 7mmo 1) とトリエチルァミン（5. 04ml, 36 . lmmo 1) をテトラヒドロフラン（20ml) に溶解した溶液中に、氷冷下にて滴下した。滴下終了後、反応液を 10時間加熱還流した。反応終了後、反応液をろ過してトリェチルァミン塩酸塩を除去（ジェチルェ一テル洗浄）し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1溶出部より、黄色粉末状の標記化合物 6 . 70g (78%) を得た。 !H-NM (400MHz, CDC 1₃) 6 : 0. 95 (3H, t, J = 7. 0 8Hz) , 2. 18 (3H, t, J= l. 95Hz) , 2. 92-3. 24 (6 H， m) , 3. 99 (2H, q, J =l . 08Hz) ， 6. 86 (1H， dt， J = l. 22， 8. 55 Hz) , 7. 43 (1H, br s) ， 7. 75 ( 1 H, s) .

IR (KBr， d i sk) : 3055, 2985, 2933， 2875, 281

4, 1942， 1693, 1630， 1593， 1477, 1431, 1379

， 1277, 1255， 1221 cm"¹.

融点： 82— 84°C

元素分析値： C₁₅H₁₇F₂N0₃として；

理論値： C, 60. 60 ; H, 5. 76 ； N, 4. 71

実測値： C, 60. 31 ； H, 5. 73 ； N, 4. 73

参考例 2 ：ェチル 7—フルオロー 1― 「2— (S) —フルオロー 1― (R) - シクロプロピル 1 一 1, 4ージヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3— カルボキシレ一ト

ェチル 2— （2， 4ージフルオロー 3—メチルペンゾィル）一 3—ジメチルアミノアクリレート（1. 06 g, 3. 57 mm o l) をテトラヒドロフラン（ 15ml) に溶解し、（1R， 2 S) — 2 _フルォロシクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（970mg， 3. 93mmo 1) を加え、一 15°Cにて攪拌下、トリェチルァミン（552〃1， 3. 96mmo 1) をテトラヒドロフラン（5ml) に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて 2時間攪拌後、室温下、炭酸カリウム（740mg， 5. 36mmo 1) とテトラプチルアンモニゥムクロリド（49. 6mg， 0. 179mmo 1) を加え、この反応懸濁液を 5日間攪拌加熱還流した。反応液を冷却後、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物にジクロロメタン（10ml) を加え氷冷攪拌下、 2mo l/l塩酸を徐々に滴下して pHを約 3に調整した。室温にて 15分攪拌後、ジクロロメ夕ン（60mlx 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸ェチル中でスラリー状態で攪拌精製して無色結晶の標記化合物を 713 mg (65%)得た。

一 NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 41 (3Η, t, J = 7. 0 8Hz) , 1. 56 - 1. 62 (2H， m) ， 2. 66 (3H, d, J = 2. 6 9Hz) , 3. 85 -3. 89 (1H, m) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. 0 8Hz) , 4. 78-4. 79 and 4. 94-4. 95 ( 1 H, dm, J = 6 2. 74Hz) , 7. 13 (1 H， t, J = 8. 9 1Hz) , 8. 36 ( 1 H, dd, J = 6. 7 1, 8. 9 1 Hz) , 8. 56 (1H, d, J = 2. 93 Hz) .

IR (KBr, d i sk) : 3438， 3097, 2983, 2939, 290

2, 1907, 1720, 1630, 1593, 1566, 1460, 1429

, 1387, 1367, 13 1 1, 1250 cm-¹.

融点： 187_ 188°C

元素分析値： C₁₆H₁₅F₂N0₃として；

理論値： C, 62. 54 ； H, 4. 92 ； N, 4. 56

実測値： C， 62. 41 ； H, 4. 87 ； N, 4. 53

参考例 3 ： 7 _フルオロー 1一「2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロブ口ピル Ί - 1. 4一ジヒドロー 8—メチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボンェチル 7—フルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1— (： R) —シクロプ口ピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（ 1. 40 g, 4. 56mmo 1) を酢酸（4ml) に溶解して濃塩酸 (4ml) を加えた後、 3時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水（50ml ) 中に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を過剰の水で洗浄後、冷ェ夕ノール、ジェチルェ一テルの順に洗浄し、減圧乾燥後、白色粉末状の標記化合物を 1. 18 g (93%) 得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 48- 1. 72 (2Η, m) , 2. 75 (3 Η, t， J = 2. 56Ηζ) ， 4. 0 1 ( 1 Η, dd, J = 2. 8 1, 5. 25Hz) , 4. 83-4. 84 and 4. 98- 5. 00 ( 1 H， dm, J= 62. 74Hz) , 7. 31 (1H, dd, J = 2. 20, 8. 79 Hz) , 8. 40-8. 44 (1H, m) , 8. 84 (1H， d, J = 2. 69 Hz) , 14. 50 ( 1 H, br s) .

IR (KBr, d i sk) : 3097， 30 14， 2956, 2642, 195 7, 1728, 16 18, 1566， 1508, 1469， 1435， 1389 ， 132 1, 1 254, 1200 cm-¹.

融点： 250— 253 °C

[ひ] 4·₃ =— ₅ o . 00° (c 0. 145, 0. lmo 1/lNaOH) 元素分析値： C HuFaNC^として；

理論値： C, 60. 22 ； H, 3. 97 ； N, 5. 02

実測値： C；， 59. 92 ； H, 3. 98 ； N, 4. 92

実施例 1 ： 7- 「3— （R) - ( 1 —アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 ― ィル 1 — 1— 「2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル Ί - 1. 4 ージヒド'ロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酷

3- (R) —[ 1—第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（185mg, 817 j mo 1) トリエチルァミン（0. 50 ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（2ml) に加えた後、 7—フルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（19 Omg, 68 lj mo 1) を加え、窒素雰囲気下、 17時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（50ml) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（25ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸 (5ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸 (5ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（ 20 m 1 X 3 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0 とし、不溶物をろ去した。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100ml x4) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプ】ィー（クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 1 12mg (43%) を黄色結晶として得た。

iH— NMR (400MHz, 0. 1 N-NaOD) δ ： 0. 54 (4Η, d， J = 5. 6 1 Hz) , 1. 19- 1. 2 1 (1H, m) , 1. 58— 1. 62 ( 1H, m) , 1. 66— 1. 69 (1 H, m) ， 2. 00-2. 01 ( lH， m ) , 2. 16-2. 17 (lH， m) ， 2. 35 (3H， s) , 3. 1 6-3. 23 (2H， m) ， 3. 37 -3. 42 ( lH， m) ， 3. 54- 3. 55 (1 H, m) , 4. 04-4. 05 (lH, m) ₃ 4. 94-4. 95 and 5 . 10-5. 1 1 ( 1H, dm, J = 62. 16Hz) , 7. 0 1 (1 H, d， J = 8. 78Hz) , 7. 95 (1H， d, J = 8. 78Hz) , 8. 43 (1 H， s) .

IR (KBr， d i sk) : 3375， 3062， 3006， 2925, 286 4, 1728, 16 10， 1508, 1475, 1431, 1394, 1348 , 1315, 1257 cm"¹.

融点： 228 _ 230 °C

[a] _D ²⁴-⁷ = - 235. 09 ° (c 0. 285, 0. lmo 1/lNaOH

)

元素分析値： C₂₁H₂₄FN₃0₃として

理論値： C, 65. 44 ； H, 6 28 ； N, 10. 90

実測値： C, 65. 10 ； H, 6 32 ； N₅ 10. 76

参考例 4 ：ェチル 7_フルオロー 1 一「2— 一フルオロー 1 ― シクロプロピル 1 — 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン一 3 —カルボキシレート

PCT/US 98/19 138号記載の方法により合成したェチル（2, 4— ジフルオロー 3—メトキシ）ベンゾィルアセテート（48. 8 g, 189mmo 1 ) 、オルトギ酸トリェチル（78. 6ml, 472mmo l) 、無水酢酸（ 2 50ml) の混合物を外温 120°Cの油浴中にて 6時間、加熱攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮、乾固した。得られた黄色油状物をトルエン（800ml) に溶解後、 ( 1 R, 2 S) —2—フルォロシクロプロビルァミンのパラトルエンスルホン酸塩（60. 1 g, 246mmo l) を加え、一 15^CCにて攪拌下、トリエチルァミン（40. 8ml， 293mmo 1) をトルエン（200ml) に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて 4時間攪拌後、水（ 500ml) を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水（500ml X 2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮、乾燥した。得られた黄色油状物を 1, 4一ジォキサン（600ml) に溶解し、水冷下、 60%油状水素化ナトリウム（5. 94 g, 242mmo 1) を徐々に加えた。反応混合液を室温にて 30分間攪拌後、反応液を約 300mlになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮物を水冷下にて攪拌した 1 mo 1/1塩酸にゆつくり注ぎ、析出した結晶をろ取した。過剰の精製水、少量のエタノール、過剰のジェチルエーテルの順に結晶を洗浄後、得られた粗結晶を酢酸ェチルにてスラリー変換精製して無色結晶の標記化合物を 49. 4 g (80. 9%) 得た。

iH— NMR (400MHz, CDC1₃) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 0 8Hz) , 1. 55— 1. 64 (2H, m) ， 3. 88-3. 93 (lH， m) , 4. 04 (3H, d, J= 1. 96Hz) ， 4. 39 (2H， q， J = 7. 0 8Hz) , 4. 78-4. 79 and 4. 94-4. 95 ( 1 H, dm, J = 62. 6 1 H z) , 7. 22 (1H, t， J = 8. 79 H z) , 8. 24 (1 H, dd， J = 5. 86, 8. 79 H z) , 8. 60 (1 H, s) .

融点： 190— 193°C (分解）

参考例 5 ： 7—フルオロー 1一「2— ( ^ —フルオロー 1一（R) —シクロプ口ピル Ί 一 1.. 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソキノリンー 3—カルボン酸

ェチル 7—フルオロー 1— [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプ口ピル]一 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソキノリンー 3—カルボキシレート（34. 0 g, 105mmo 1) を酢酸（400ml) に溶解して濃塩酸（400ml) を加えた後、 3時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水（ 1500ml) 中に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を過剰の水で洗浄後、冷エタノール、ジェチルェ一テルの順に洗浄し、減圧乾燥後、得られた粗結晶をァセトニトリル—エタノールの混合溶媒から再結晶精製、減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物を 27. 1 g (87. 4%) 得た。

— NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1. 45- 1. 75 (2Η, m) , 3. 87- 3. 95 (l H， m) ， 4. 03 (3H， d, J= 1. 95Hz) ， 4. 79-4. 8 1 and 4. 97-4. 99 ( 1 H, dm, J = 62. 68Hz) ， 7. 30 (1 H, t, J = 8. 79Hz) , 8. 27 (1H， dd ， J = 5. 86, 8. 79Hz) ， 8. 76 ( 1 H, s) .

融点： 261—263°C (分解）

実施例 2 ： 7— 「3 _ (R) 一 ( 1 —アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 一ィル Ί — 1一「2— (S —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί — 1 . 4 ージヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

3— (R) _[1 _第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（165mg, 731〃mo l) 、トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（2ml) に加えた後、 7—フルオロー 1一 [2— (S) —フルォロ一 1— (： ) —シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ —4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（180mg， 609〃mo 1) を加え、窒素雰囲気下、 13時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（50ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（5ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸（5ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（ 50 m 1 X 4 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12 . 0とし、不溶物をろ去した。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100ml x4) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、イソプロピルアルコールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 14 6mg (60%) を黄色結晶として得た。

^!H-NMR (400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) δ ： 0. 56 (4Η， br s) , 1. 31- 1. 37 (lH， m) , 1. 50- 1. 56 (lH， m) ， 1 . 77- 1. 78 (1H, m) , 2. 02— 2. 04 (lH， m) , 2. 19— 2. 2 1 (lH， m) ， 3. 31 -3. 32 (1H, m) , 3. 49-3. 5 1 (3H, m) , 3. 50 (3H, s) , 4. 00-4. 02 (lH, m) , 4. 93-4. 94 and 5. 09-5. 10 ( 1 H, dm, J = 62. 87 H z) , 7. 01 (1H, s) ， 7. 90 ( 1 H, d, J = 9. 03Hz) , 8. 39 ( 1 H, d, J = 3. 17Hz) .

IR (KBr, d i sk) : 3373, 33 15, 309 1, 3003， 297 6, 2935, 2856, 1903, 17 14, 16 18, 15 18, 1439 , 1371, 1313, 126 1, 12 19 cm"¹.

融点： 189 _ 192。C

[a] _D ²⁴-⁷ = - 50. 83。（c 0. 240, 0. lmo 1/lNaOH) 元素分析値： C₂₁H₂₄FN₃0₃として；

理論値： C, 62. 83 ； H, 6. 03 ； N, 10. 47

実測値： C， 62. 50 ； H, 6. 04 ； N, 10. 26

実施例 3 ： 7- 「3— (R) - (1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 ― ィル Ί 一 1—シクロプロピル一 1. 4—ジヒドロ一 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

3- (R) 一 [1一（第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル]ピロリジン（132mg, 585 /mo l) 、トリェチルァミン（ 245〃 1， 1. 76mmo 1) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 1ーシクロプロピル一 7—フルオロー 1, 4ージヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン —3—カルボン酸 BF₂キレート（ 18 lmg, 585 11101) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 87時間攪拌した。反応液に冷水 (50ml) を加え、析出した固体をろ取後、エタノール/水 (9 : 1) の混合溶媒（200ml) に懸濁し、トリェチルァミン（1ml) を加え、 7時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解し、有機層を 10%クェン酸水溶液（50ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（2ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に Imo 1 1塩酸（2ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50mlx3) で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にて PH12. 0とした。塩基性の水溶液を Imo 1/1塩酸にて pH 7 . 4に調整後、クロ口ホルム（100mlx4) にて抽出した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 99. 6mg (46%) を黄色結晶として得た。 ¹ H-NMR (400 MHz, 0. Imo 1/lNaOD) (5 : 0. 55-0. 57 (4H, m) , 0. 74-0. 76 (lH， m) ， 0. 90 - 0. 92 (1 H, m) , 1. 11-1. 13 ( 1 H, m) ， 1. 24- 1. 26 ( 1 H， m) , 1. 75- 1. 77 (lH， m) , 2. 03 - 2. 05 (lH， m) ， 2. 2 1— 2. 24 (lH， m) , 2. 48 (3H, s) , 3. 29-3. 38 (3H ， m) , 3. 53 - 3. 55 (1H, m) , 4. 10-4. 12 (1H, m) ， 7. 07 ( 1 H, s) , 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 57 ( 1 H， s) 融点： 230— 233°C.

比旋光度： [ ] 24. 7 69. 35 (c 0. 385， 0. Imo 1/

INaOH) .

元素分析値： C₂₁H₂₅N₃0₃として

理論値： C 68. 48%； H 6. 86% ; N 1 44%

実測値： C 68. 46%； H 6. 71% ; N 1 38%

参考例 6：ェチル 2— (2. fi—ジゥロロニコチノィル）アセテート

モノェチルマロネート（6. 61 g, 50. Ommo 1) を無水テトラヒド口フラン（10 Oml) に溶解し、マグネシウムエトキシド（3. 15 g, 28 . Ommo 1) を氷冷下にて加えた後、室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノェチルマロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、 2， 6 —ジクロ口ニコチン酸（3. 84g， 20. Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（80ml) に溶解し、氷冷下、 1， 1—カルボニルジイミダゾ一ル（4. 87 g, 30. Ommo 1) を加えた後、室温にて 1. 5時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノェチルマロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン（160ml) に溶解した溶液を 10分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（200ml) を加え、有機層を 10%クェン酸水溶液（150ml x 2) 、飽和重曹水（ 15 Oml) 、飽和食塩水 (15 Oml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1溶出部より、標記化合物 4. 24 g (8 1%) を淡桃色油状物として得た。

一 NMR (400 MHz, CHC 1₃) δ ： 1. 12- 1. 40 (3H， m) , 4. 08 ( 1 H, s) ， 4. 15-4. 35 (2Η, m) ， 5. 72 (0. 5 H， s) ， 7. 37 ( 1H, dd, J= 14. 5， 8. lHz) ， 9. 49 (1 H， dd, J = 16. 4， 8. 1Hz) , 12. 52 (0. 5H, s) .

参考例 7 ：ェチル 2— (2. 6—ジクロ口ニコチノィル一3— 「2— 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピルアミノ 1 ァクリレート

ェチル 2 - (2， 6—ジクロ口ニコチノィル) アセテート (7. 03 g, 2 6. 8mmo 1) を無水酢酸（30ml) に溶解し、オルトギ酸トリェチル（6 Oml) を加えた後、 2時間 140°Cの油浴中で攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮して得られた残留物にトルエン（50ml) を加え、減圧濃縮操作を行つた。この操作を 3回繰り返し、得られた残留物を減圧乾燥してェチル 2— (2 , 6—ジクロロニコチノィル） _3—エトキシァクリレート 8. 42 gを黄色油状物として得た。

次いで、この粗ェチル 2— (2， 6—ジクロロニコチノィル）一 3—ェトキシァクリレート（2. 1 1 g, 6. 62mmo 1) と 2— (S) 一フルオロー 1 一 (R) ーシクロプロピルァミンのパラトルエンスルホン酸塩（2. 45 g, 9 . 9 lmmo 1) をジクロロメタン（3 Oml) に懸濁し、一 15°Cにて攪拌下、トリェチルァミン（2. 77ml, 19. 87 mmo 1 ) を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（100 ml) を加え、有機層を 10%クェン酸水溶液（80ml) 、飽和重曹水（80 ml) 、飽和食塩水 (80ml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 2. 1 O g (90%、 2工程）を黄褐色油状物（E/Z体混合物）として得た。尚、この成績体は精製せずに次の反応に使用した。

!H-NM (400 MHz, CHC1₃) δ ： 0. 85— 0. 89 (0. 7Η, m) ， 1. 00- 1. 04 (2. 3H， m) ， 1. 23- 1. 38 (2H, m) ， 3. 01 (1H, m) , 3. 94-4. 05 (2H₅ m) , 4. 65-4. 8 4 (1 H, m) ， 7. 27-7. 31 ( 1H, m) , 7. 50-7. 57 ( 1 H , m) ， 8. 29— 8. 38 (1H, m) ， 1 1. 02 (0. 8H, brd, J = 12. 5Hz) .

参考例 8 ：ェチル 7—クロ口 _ 1— 「2— (S,) —フルオロー 1― (R) —シクロプロピル Ί — 1 . 4ージヒドロ一4—ォキソ一 1 . 8—ナフチリジン一3— カルボキシレ一ト

ェチル 2— （2, 6—ジクロロニコチノィル） _3— [2 - (S) —フルォ口一 1 _ (R) —シクロプロピルアミノ] ァクリレート（2. 0 7 g, 5. 97 mmo 1) を 1, 4一ジォキサン（30ml) に溶解後、 5 °Cにて攪拌下、 60 %油状水素化ナトリウム（287mg, 7. 18mmo 1) を徐々に加えた。反応懸濁液を室温にて 1. 5時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物をクロ口ホルム（ 100ml) に溶解し、有機層を 10%クェン酸水溶液 (80ml) , 飽和重曹水（80ml) 、飽和食塩水 (80ml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物にジェチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取、ジェチルェ一テル洗後、 60°Cにて 16時間減圧乾燥して標記化合物 1. 25 g (67%) を白色粉末として得た。

1 H-NMR (400MHz, CHC 1₃) 6 : 1. 41 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 59— 1. 72 (2 Η, m) , 3. 58 -3. 63 (1Η, m) , 4. 41 (2H, q， J = 7. 1Hz) , 4. 93-5. 12 (1H, m) , 7 . 39-7. 4 1 ( 1H, m) ， 8. 65 -8. 68 (2 H, m) .

MS (m/z) : 3 10 (M+) ·

参考例 9 ： 7—クロ口一 1一「2— (S) —フルオロー 1一 (R) —シクロプロピル 1 — 1. 4ージヒドロ一 4—ォキソ一 1. 8—ナフチリジン一 3—力ルボンェチル 7—クロロー 1— [2_ (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—カルボキシレート（567mg, 1. 83mmo 1) 、酢酸（4ml) 、および濃塩酸（ 2ml) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、反応液に氷水（ 20ml) を注ぎ、析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰のジェチルエーテルにて洗浄後、 80°Cにて 18時間減圧乾燥して標記化合物 449mg (87%) を白色針状晶として得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 70- 1. 80 (2H， m) ， 3. 73- 3. 79 (lH， m) , 4. 98— 5. 17 (lH， m) , 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 73 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8 . 97 (1H, s) ， 14. 1 1 (1H， br s) .

融点： 2 15— 220°C.

比旋光度： [ひ] _Β ²⁴·⁵ = + 26. 90 ° (c 0. 422, 0. lmo l/1 NaOH) .

元素分析値： C₁₂H₈ C 1 FN₂0₃として

理論値： C 50. 99 %； H 2. 85%； N 9. 9 1%

実測値： C 50. 90%； H 2. 71%； N 9. 9 1%

MS (m/z) ： 282 (M⁺ ) .

実施例 4 ： 7- 「3_ (R) ― ( 1 —アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1.一ィル， - 1一「2— (S) 一フルオロー 1 一（R) —シクロプロピル Ί 一 1. 4 ージヒドロー 4ーォキソ一 1 , 8—十フチリジン一 3—力ルボン酸

3— (R) — [ 1— [N— (第三級ブトキシカルボニル）ァミノ]シクロプロピル]ピロリジン（339mg, 1. 50mmo l) 、トリェチルァミン（ 1. 3 9 ml) を乾燥ァセトニトリル（10ml) に加えた後、 7—クロ口— 1— [2 一 (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] —1, 4—ジヒドロー 4— ォキソ一 1， 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸（283mg, 1. O Ommo 1) を加え、窒素雰囲気下、 1. 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチル（100ml) とジクロロメタン（50ml) の混合溶液に溶解し、有機層を 10 %クェン酸水溶液（ 50 m 1 ) 、飽和食塩水 (50ml) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（15ml) を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸（1 Oml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（ 50 m 1 X 4 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 1 1. 0 とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロロホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の混合物の下層（ 10 Oml X 2) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をェ夕ノ一ルより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 263m g (74%) を白色結晶として得た。

¹ H-NMR (40 OMH z, 0. lmo 1/lNaOD) 6 : 0. 49-0. 55 (4H， m) ， 1. 50— 1. 75 (3H， m) , 1. 95-2. 15 (2 H, m) ， 3. 00-3. 80 (5H, m) ， 4. 90-5. 15 (l H， m) ， 6. 38 ( 1 H, dm, J = 9. 1Hz) , 8. 01 ( 1H， d, J = 9. 1 Hz) ， 8. 3 1 (1H, s) .

IR (KBr, d i sk) ソ： 3089， 3008， 2871, 1712, 16 24, 1566， 1508, 1446, 1379, 1333， 1257 , 1 18 7， 1 136, 1095, 1024, 985 cm- ¹ .

融点： 216— 2 18°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴'⁵ = + 63. 50 ° (c 0. 3 10， 0. lmo 1/1 NaOH) .

元素分析値： C₁₉H₂₁ FN₄0₃として理論値： C 61. 28%； H 5. 68%； N 15. 04%

実測値： C 61. 17%； H 5. 66%； N 15. 04%

MS (m/z) ： 373 ( [M + H] ) +.

参考例 10 ：ェチル 2, 4—ジフルォロベンゾィルアセテート

窒素雰囲気下、モノェチルマロネート（9. 25 g, 70. Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（150ml) に溶解し、マグネシウムエトキシド（4 . 17 g, 36. 8mmo 1) を氷冷下にて加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノェチルマロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、 2， 4ージフルォロ安息香酸（7. 9 1 g, 50. Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（ 10 Oml) に溶解し、氷冷下、 1， 1一カルボ二ルジィミダゾ一ル（8. 52 g, 52. 5mmo 1) を加えた後、室温にて 1時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノェチルマロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン（60ml) に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、 16時間攪拌した。反応液にトルエン（100ml) を加え、有機層を 10 %クェン酸水溶液（ 200 m 1 )、飽和重曹水 (150m 1) 、飽和食塩水 (15 Oml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ —に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1溶出部より、標記化合物 1 1. 0 g (95%) を淡黄色油状物として得た。

!H-NMR (400 MHz, CHC 1₃) δ ： 1. 24- 1. 36 (3Η, m) , 3. 95 (2 Hx 2/3, d, J = 3. 66Hz) ， 4. 20-4. 30 (2 H, m) , 5. 80 (1 Hx 1/3, s) , 6. 86 -7. 02 (2H， m) ， 7. 88-8. 04 (1H, m) ， 12, 72 (lHx 1/3, s) .

参考例 1 1 ：ェチル 7—フルオロー 1— 「2— (S) 一フルオロー 1 _ (R) —シクロプロピル Ί _ ΐ , 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボキジレート

ェチル 2, 4—ジフルォロベンゾィルアセテート（5. 50 g, 24. 1 m m o 1 ) 、オルトギ酸トリェチル（8. 0 Oml, 48. 2 mm o l) 、および無水酢酸（6. 8ml)の混合物を 120°Cの油浴中にて 16時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物にトルエン（30ml) を加え、再び減圧濃縮後、減圧乾燥して黄色油状物を得た。これをトルエン（100ml) に溶解し、 2- (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピルァミンのパラトルエンスルホン酸塩（6. 46 g₃ 26. lmmol) を加えた後、 — 15°Cにて攪拌下、トリェチルァミン（4. 95ml, 35. 6 mmo 1) を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 18時間攪拌し、反応液に水（15 Oml) を加えた後、酢酸ェチル（ 15 Oml X 2) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（150ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して褐色油状物を得た。これをジメチルホルムアミド（35ml) に溶解し、炭酸カリウム（6. 55g， 47. 4 mmo 1) を加え、室温にて 21 時間攪抻した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に 2mo 1/1塩酸（5 Oml) をゆつくり加えた後、室温下、 6時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰量のジェチルェ一テルにて洗浄した。得られた粗結晶を酢酸ェチルにて再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 5. 92 g (84%) を得た。

— NMR (400 MHz, CHC 1₃) δ： 1. 41-1. 43 (3H， m) ， 1. 69 - 1. 76 (2H， m) , 3. 39 (1H, brs) , 4. 37-4 . 43 (2H, m) , 5. 09 ( 1 H, dm, J = 62. 46 Hz) , 7. 16 -7. 22 (1H, m) ， 7. 41-7. 44 (lH， m) ， 8. 49-8. 5 7 (2H, m) .

融点： 227— 230°C.

参考例 12 ： 7—フルオロー 1— 「2— （S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί 一 1. 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸

ェチル 7—フルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプ口ピル] ー1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（4 . 08 g, 13. 9 mmo 1)、酢酸（9ml)、および濃塩酸 (9ml) の混合物を 21時間加熱還流した。反応液を氷冷後、反応液に氷水（50ml) を注ぎ、析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰のジェチルエーテルにて洗浄後、 80°Cにて 16時間減圧乾燥して標記化合物 3. 51 g ( 95%) を白色粉末として得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ： 1. 78- 1. 84 (2Η, m) , 3. 52 -3. 53 (lH， m) ， 5. 13 (1Η, dm, J = 64. 59 H z) ， 7. 31 -7. 36 (1 H, m) , 7. 59 (1H， d, J = 9. 26H z) , 8. 54-8. 58 ( 1 H, m) , 14. 55 (1H, s) .

融点： 302— 305°

比旋光度： [ひ] _D ²⁴-³ =+ 0. 38 ° (c 0. 560, 0. lmo 1/lN aOH) .

実施例 5 ： 7- 「3— (R) ( ^ 一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1― ィル Ί 一 1 一「2— (S 一フルオロー 1 (R) —シクロプロピル Ί — 1. 4 ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

3— (R) 一 [1一 [N— (第三級ブトキシカルボニル）ァミノ]シクロプロピル]ピロリジン（203mg， 817 /Π101) 、トリエチルァミン（0. 5 m 1) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 7—フルオロー 1— [ 2 - (S) 一フルオロー 1_ (R) —シクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロ一 4 一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 ( 197m ：， 743 zmo 1) を加え、窒素雰囲気下、 15時間加熱還流した。放冷後、反応液に氷冷下にて水（30ml ) を加え、析出した結晶をろ取し、充分に水洗した。得られた結晶に氷冷下にて濃塩酸（5ml) を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1 /1塩酸（10ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50ml x 2 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を Imo lZl塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（l O Oml x 3) 、クロ口ホルム：メタノール = 95 ： 5 ( 10 Oml X 2) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記ィ匕合物 203mg (7 4%) を黄色結晶として得た。 ¹ H-NMR (400MHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ : 0. 50-0.

54 (4H, m) , 1. 63— 1. 68 (3H, m) ， 2. 00-2. 12 (2

H, m) ， 2. 94-2. 97 ( 1 H, m) , 3. 16— 3. 36 (4H, m) , 5. 16 (1H, dm, J = 6 2. 40Hz) , 6. 43 (1H， s) , 6.

67 (1H, d， J = 9. 02Hz) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 9. 02Hz ) ， 8. 32 (1H, s) .

IR (KBr, d i sk) ソ： 3087, 3008, 295 1, 2858, 16 99， 1681, 1 520, 1471, 1458， 1396, 1363, 137

I , 1250 cm"¹.

融点： 25 1—253°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴'³ = + 41. 90° (c 0. 160， 0. lmo 1/1 NaOH) .

元素分析値： C₂。H₂₂FN₃0₃として

理論値： C 64. 68%； H 5 97% ; N 1 3 1%

実測値： C 64. 69 %； H 5 96 % ; N 1 25%

参考例 13 ： 7—ブロモー 1ーシクロプロピル一 8—ジフルォロメトキシ一 1 . 4ージヒドロ一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸キレート

ェチル 7—プロモー 1—シクロプロピル一 8—ジフルォロメトキシ _ 1 , 4 ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（2. 0 1 g, 5. 0 Ommo 1) 、酢酸（5ml) 、および無水酢酸（5ml) の混合溶液を 1 10 °Cの油浴中で加熱しながら、攪拌下にボラントリフルオリドーテトラヒドロフラン錯体（0. 83ml, 7. 5 Ommo 1) を 5分かけて滴下した。反応液を同温にて 1. 5時間攪拌後、氷冷下、過剰のジェチルエーテルを加え、析出した個体をろ取（ジェチルェ一テル洗浄）した。室温にて減圧乾燥後、標記化合物 2. 06 g (9 8%) を薄灰色粉末として得た。

¹ H-NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ ： 1. 15- 1. 30 (4Η， m) , 4. 43 ( l H， m) , 7. 20 ( 1 H, t, J = 7 1. 9Hz) , 8. 25 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 36 ( 1H, s) .

実施例 6： 7- 「3— (R) - (ί—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 ― ィル Ί 一 1 ーシクロプロピル一 8—ジフルォロメトキシ一：！ . 4—ジヒドロー 4 一ォキソキノリンー 3—カルボン酸

3 - (R) — [1一（第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル]ピロリジン（338mg， 1. 50mmo l) 、トリェチルァミン（ 209 z 1 , 1 . 5 Ommo 1) を乾燥ジメチルスルホキシド（2ml) に加えた後、 7—プロモー 1ーシクロプロピル一 8—ジフルォロメトキシー 1， 4ージヒドロー 4ーォキソキノリン一 3—力ルボン酸 8 ₂キレート（422mg, 1. 0 Ommo 1 ) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 39時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、濃縮物にエタノール（2 Oml) 、トリエチルァミン（4ml) 、および水（4m 1) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム (10 Oml) に溶解し、有機層を 10%クェン酸水溶液（5 Oml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（5ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪袢した。反応液に 3 mo 1Z1塩酸（30ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（ 50 m 1 X 2 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 1 1. 0とした。塩基性の水溶液を 1 mo 1/1塩酸にて pH 7. 4に調整後、クロ口ホルム（5 Oml X 2) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノ一ル /ジェチルェ一テルの混合溶媒から再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 3 lmg (8%) を黄色粉末として得た。 iH— NMR (40 OMHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ ： 0. 57 (4Η ， br s) , 0. 8 1 (lH， m) , 1. 03 (lH， m) ， 1. 1 1 (1H， m) , 1. 25 ( 1 H， m) ， 1. 78 ( 1 H， m) ， 2. 05 ( 1 H, m) ， 2. 22 ( l H， m) , 3. 35 -3. 60 (4H, m) ， 4. 08 (l H, m ) , 6. 45 (1 H， dd， J = 76. 3, 73. 8Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 00 (1H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 46 ( 1 H， s) . 融点： 206— 207. 5°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴'⁵ =— 67. 70 ° (c 0. 295, 0. lmo 1/1 NaOH) .

元素分析値： C₂₁H₂₃F₂N₃0₄ - 0. 25 CH₃ CH₂OHとして

理論値： C 59. 92 %； H 5. 73%； N 9. 75%

実測値： C 59. 85%； H 5. 62%； N 9. 68%

参考例 14 ：ェチル 6—アミノー 7—フルオロー 1一「2— (S) —フルォロ一 1一 (R) —シクロプロピル Ί一 1. 4—ジヒドロー 8—メチルー 5—二トロ一 4一ォキソキノリンー 3—カルボキシレ一ト

ェチル 6, 7—ジフルオロー 1一 [2— (S) 一フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 5—二トロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（10. 04g、 27. 12mmo l) をジメチルホルムアミド（ 150ml) に溶解し、氷冷攪拌下、 28%アンモニア水（32 • 1ml) を滴下した。反応液を封管中、室温にて 4時間攪拌後、反応液をメタノール（200ml) に溶解後、減圧濃縮した。得られた残留物を 2—プロパノール /クロ口ホルム / 28%アンモニア水の混合溶媒から再結晶精製し、減圧乾燥後、標記化合物 7. 07 g (71%) を黄色粉末として得た。

ifi— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 1. 35- 1. 44 (5H， m) ， 2. 67 (3H， d, J = 3. 41 Hz) , 3. 81-3. 87 ( 1 H, m) , 4. 33-4. 41 (3H, m) , 4. 75 -4. 78 (0. 5H, m) ， 4 . 90-4. 94 (0. 5 H, m) , 8. 47 ( 1 H, d， J = 3. 41 Hz) 元素分析値： C₁₆H₁₅F₂N₃0₅として

理論値： C 52. 32%； H 4. 12%； N 1 1. 44%

実測値： C 52. 62%； H 4. 16%； N 1 1. 12%

参考例 15 ：ェチル 7—フルオロー 1 「2— （S) —フルオロー 1一（ ?Λ ーシクロプロピル Ί 一 1. 4—ジヒドロー 8—メチルー 5—二トロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボキシレート亜硝酸イソアミル（2. 56ml, 19. 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミド（40ml) に加え、 65°Cにて攪拌下、ェチノレ 6—アミノー 7—フルォロ - 1 - [2— (S) 一フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] 一 1， 4—ジヒドロー 8—メチルー 5—ニトロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（ 5. 00 g, 13. 6 mmo 1) をジメチルホルムアミド（6 Oml) に溶解した溶液を 3時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 65 °Cにて 4時間攪拌した後、放冷し、水（500ml) に注いだ。クロロホルム（200ml x 3) にて抽出後、合わせた有機層を 1 mo 1/1塩酸 (200ml) 、飽和食塩水 (1 00ml x2) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1溶出部より標記化合物 2. 9 1 g (6 1%) を白色粉末として得た。

¹ H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. 0 8Hz) , 1. 40- 1. 67 (2H， m) ， 2. 70 (3H， d, J = 2. 9 3Hz) ， 3. 89 - 3. 93 (l H， m) , 4. 34-4. 40 (2H, m) , 4. 79-4. 83 (0. 5H， m) ， 4. 95-4. 98 (0. 5 H, m) ， 8. 55 (1 H， d， J = 2. 93Hz) .

参考例 16 ：ェチル 5—アミノー 7—フルオロー 1一「2— (S) —フルォロ - 1 - (R) —シクロプロピル Ί 一 1. 4—ジヒドロ一 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 3—カルボキジレート

ェチル 7—フルオロー 1一 [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプ口ビル] 一 1, 4—ジヒドロ一 8—メチルー 5—二トロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレ一ト（2. 50 g, 7. 1 Ommo 1) をァセトニトリル（2 Oml) に溶解し、 5%パラジウム炭素触媒（水分 50% ; 1. O g) を添加し、常圧の水素雰囲気下、室温にて 20時間攪拌した。触媒をろ去後（メタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸ェチル（10ml) に溶解後、 30分間加熱還流した。更に n—へキサン（10ml) を加えて 30分間加熱還流した後、室温下に静置した。析出した結晶をろ取し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1混合溶液にて洗浄後、 60°Cにて 16時間減圧乾燥して標記化合物

869mg (38%) を黄色粉末として得た。

iH— NMR (40 OMHz, CDC 1₃) (J ： 1 23- 1 36 ( 1H, m) , 1. 38 (3H， t , J = 7. 08Hz) , 1 43- 1 56 (1H, m) ， 2. 39 (3H, d, J = 2. 20Hz) , 3 70-3 77 (1H, m) , 4. 37 (2H， q, J = 7. 08Hz) , 4 71-4 75 (0. 5H， m) ₅ 4. 87-4. 90 (0. 5 H, m) , 6 20 (1H, d, J= l

96Hz) , 8. 37 ( 1H, d, J = 3. 42Hz) .

参考例 17 ： 5—アミノ一7—フルオロー 1 一「2— (Si) —フルオロー 1 ( R) —シクロプロピル Ί - 1. 4ージヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3 _カルボン酸

ェチル 5—アミノー 7—フルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R ) ーシクロプロピル] — 1, 4ージヒドロ _8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（735 mg, 2. 28mmo 1) を酢酸：水 = 1 ： 1混合溶液（8ml) に溶解し、濃硫酸 ( 90 D を添加後、 120°Cの油浴中にて 4時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（20ml) を注ぎ、反応混合液を室温にて 2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、過剰の水、少量の冷エタノール、過剰のジェチルエーテルの順に洗浄後、 80°Cにて 17時間減圧乾燥して標記化合物 552mg (82%) を黄色結晶として得た。

!H-NMR (400 MHz, DMSO - d₆) δ ： 1. 23- 1. 38 (1Η, m) ， 1. 56 - 1. 66 (lH， m) , 2. 39 (3H， d, J = 2. 2 OH z) , 4. 14-4. 22 ( 1 H, m) ， 4. 96 -5. 00 (0. 5H， m) ， 5. 12-5. 16 (0. 5H， m) , 6. 50 (1 H， d， J= 12. 70 Hz) , 8. 60 ( 1 H, d， J = 3. 17Hz) .

比旋光度： [ひ] _D ²⁴'³ =— 1 1 1. 00° (c 0. 5 10， 0. lmo 1/ INaOH) .

実施例 7 ： 5—ァミノ一 7— 「3— （R) — （1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル， 1 - 「2— (？一フルオロー 1― —シクロプロピル Ί — 1 . 4ージヒドロー 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 3— (R) -[1-[N- (第三級ブトキシカルボニル）ァミノ]シクロプロピル]ピロリジン（643mg， 2. 55mmo l) 、トリェチルァミン（0. 5 ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（ 1ml) に加えた後、 5—ァミノ一 7—フルオロー 1_ [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 1, 4 —ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン _ 3—力ルボン酸（25 Omg, 85 Oj mo l) を加え、窒素雰囲気下、封管中、 70°Cにて 37時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸ェチル（100ml) に溶解後、 10%クェン酸水溶液（50ml) 、飽和食塩水 (30ml) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1溶出物から得られた粗結晶に、氷冷下にて濃塩酸（5ml ) を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。反応液に 1 mo 1/1塩酸（10 m 1 ) を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム (5 Oml X 2) で洗浄した後、 τΚ酸化ナトリウム水溶液にて pH12. 0とした。塩基性の水溶液を 1 m o 1 /1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（ 10 Oml X 3) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 32 mg ( 9%) を黄色結晶として得た。

— NMR (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) (5 : 0. 54-0. 57 ( 1H, m) ， 0. 60- 0. 67 (l H， m) ， 1. 23 - 1. 55 (3 H， m) , 1. 74- 1. 85 (1H, m) ， 1. 97-2. 17 (2H, m) ， 2. 33 (3H, s) , 3. 18-3. 27 (2H, m) , 3. 43-3. 4 7 ( l H， m) , 3. 54-3. 63 (1H, m) ， 3. 71-3. 78 (1 H ， m) , 4. 77-4. 79 (0. 5 H, m) , 4. 93-4. 96 (0. 5H , m) , 6. 00 (1H， s) ， 8. 56 ( 1 H, d， J = 3. 66Hz) . IR (KBr, d i sk) レ： 3402, 3344, 3276, 3097, 29 18, 2864， 1724, 16 16, 1548, 1506, 1477, 144 1 , 1408 cm"¹.

融点： 240— 242°C (分解） .

比旋光度： [ひ] _D ²³-⁵ = - 225. 9 1 (c 0. 525, 0. lmo 1/ INaOH) .

元素分析値：〇₂₁11₂₅?1^0₃として

理論値： C 62. 99%； H 6 29% ; N 3. 99%

実測値： C 62. 86%； H 6 38% ; N 3. 76%

参考例 18 ：ェチル 6—アミノー 7—フルオロー 1一「2— (S 一フルォロ一 1一 (R) —シクロプロピル Ί 一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 5—二トロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート

ェチル 6, 7—ジフルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] _ 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 5—二トロ一 4ーォキソキノリン一 3—カルボキシレート（13. 96 g, 36. 14mmo 1) をジメチルホルムアミド（180ml) に溶解し、氷冷攪袢下、 28%アンモニア水 (6 0ml) を滴下した。反応液を室温にて 64時間攪拌後、反応液に水（100m 1) を加えた後、減圧濃縮した。得られた含水の残留物を酢酸ェチル（100m 1 x3) にて抽出後、合わせた有機層を水（ 150 m 1 X 3 ) 、飽和食塩水 ( 2 00ml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1溶出部より標記化合物 8. 92 g (64%) を淡赤色油状物として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 49 (1H, ddd, J = 9. 5, 6. 0, 3. 5Hz) , 1. 5 3- 1. 58 (lH， m) ， 3. 68 (1H, dt， J = 8. 5, 5. 5 Hz) ， 4. 1 1 (3H， d, J = 2. 5Hz) , 4. 36 (2H, dq， J = 7. 0 , 1. 5Hz) , 4. 5 1 (2H, br) ， 4. 83 (1H, ddt, J = 63 . 3， 5. 5， 3. 5Hz) ， 8. 47 (1 H， s) .

IR (KBr, d i sk) v : 3379₅ 1724, 1608, 1525, 14 7 1, 1323， 1259， 1063 cm-¹.

HRMS (FAB) ： C₁₆H₁₆ F₂N₃0₆ (M+ + 1) として

理論値 : 384. 1007

実測値： 384. 0974

参考例 19 ：ェチル 7—フルオロー 1— 「2— (S) —フルオロー 1 一 (R) —シクロプロピル Ί — 1 . 4ージヒドロ一 8—メトキシー 5—ニトロ一 4—ォキソキノリンー 3—カルボキシレート

亜硝酸イソアミル（3. 81 g, 32. 5 mmo 1) をジメチルホルムアミド (6 Oml) に加え、 70°Cにて攪拌下、ェチル 6—アミノー 7—フルオロー 1 - [2- (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] - 1, 4—ジヒド口一 8—メトキシ一 5—二トロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（ 8. 90 g, 23. 2mmo 1) をジメチルホルムアミド（ 120ml) に溶解した溶液を 3時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 70°Cにて 1時間攪拌、放冷後、水（ 500 m 1 ) に注いだ。酢酸ェチル（ 300 m 1 X 3 ) にて抽出後、合わせた有機層を lmo 1/1塩酸 (300ml) 、飽和食塩水 (200m 1 x 2) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をエタノールにて再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 3. 81 g (45%) を黄色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 37 (3Η, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 55 (1H， ddd, J = 9. 5， 6. 0, 3. 5 Hz) ， 1. 5 9— 1. 69 ( 1 H, m) ， 3. 93 (1H, dt， J = 8. 5, 5. 5 H z) ， 4. 1 1 (3H， t， J = 2. 5Hz) , 4. 37 (2 H, dq, J = 7. 0 , 1. 5 Hz) , 4. 86 (1 H, dddd, J = 63. 0, 6. 0, 5. 5, 3. 5Hz) , 7. 20 (1H, d, J= 10. 0Hz) , 8. 55 ( 1H, d , J = 1. 5 H z) .

IR (KBr, d i sk) v : 3062, 1722 , 1639, 1602， 15 44, 1425, 1328, 1259， 1057 cm"¹.

融点： 167— 170°C (分解） . 元素分析値： C₁₆H₁₄F₂N₂0₆として

理論値： C 52. 18%； H 3. 89%； N 7. 61%

実測値： C 51. 97%； H 3. 78%； N 7. 56%

参考例 20 ：ェチル 5—アミノー 7—フルオロー 1— 「2— (S) —フルォロ一 1 - ( ーシクロプロピル Ί 一 1. 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 4ーォキソキノリンー 3—カルボキシレ一ト

ェチル 7—フルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプ口ピル] — 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 5—ニトロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボキシレート（3. 71 ：， 10. lmmo 1) をァセトニトリル（ 50ml) に溶解し、 5%パラジウム炭素触媒（水分 50%， 1. 5 g) を添カロし、常圧の水素雰囲気下、室温にて 20時間攪拌した。触媒をろ去後（メタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1溶出部より標記化合物 2. 68 g (79%) を黄色アモルファスとして得た。

1 H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ： 1. 38 (3Η, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 43- 1. 57 (2H， m) ， 3. 75 -3. 82 (4H， m) ，

4. 37 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 4. 81 (1H， ddt, J = 62.

5, 6. 5， 3. 5Hz) , 6. 24 ( 1 H, d, J=13. 0Hz) , 8. 3 7 (1H， d， J = 2. 0Hz) .

HRMS (FAB) ： C₁₆H₁₇F₂N₂0₄ (M⁺ + 1) として

理論値 : 339. 1156

実測値： 339. 1150

参考例 21 ： 5—アミノー 7—フルオロー 1.一「2— (S 一フルオロー 1一（ ) —シクロプロピル Ί - 1. 4—ジヒドロ一8—メトキシー 4ーォキソキノリン一 3—力ルボン酸

ェチル 5—ァミノ一 7—フルオロー 1_ [2— (S) 一フルオロー 1— (R ) —シクロプロピル] —1, 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン —3—カルボキシレート（2. 68 g, 7. 92 mm o l)、酢酸（20ml) 、および濃塩酸 (20ml) の混合物を 3時間加熱還流した。反応液を氷冷後、水（200ml) を注ぎ、析出した結晶をろ取した。過剰の水、少量の冷ェ夕ノ —ル、過剰のジェチルェ一テルの順に洗浄後、得られた粗結晶をクロ口ホルム/ メタノールの混合溶媒にて再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 1· 26 g ( 51%) を黄色結晶として得た。

!H-NM (40 OMHz, DMSO— d₆) δ： 1. 54-1 64 (2H, m) ， 3. 76 (3H， s) ， 4. 02-4. 07 ( 1H, m) 4. 89-5 . 10 (1H， m) ， 6. 59 ( 1 H, d， J=14. 0Hz) 7. 73 (2 H, br) , 8. 57 (1H， d, J=l. 5Hz) .

IR (KBr, disk) v : 3432, 3328, 1699, 576， 15 18, 1281, 1236 cm一¹.

融点： 291 _ 298°C (分解） .

比旋光度： [ ] _D ²⁵-。 = + 40. 01。（c 0. 305, 0. lmo 1/1 NaOH) .

元素分析値： C₁₄H₁₂F₂N₂0₄として

理論値： C 54. 20%； H 3. 90%； N 9. 03%

実測値： C 54. 10%； H 3. 86%； N 9. 02%

実施例 8： 5—ァミノ一 7— 「3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル — 1— Γ2— (S) —フルオロー 1 ( Π —シクロプロピル Ί _1. 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン醵

3- (R) ー[1— [Ν— (第三級ブトキシカルボニル）ァミノ]シクロプロピル]ピロリジン（788mg， 3. 48mmo l) 、トリェチルァミン（2ml ) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 5—アミノー 7_フルォ口一 1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 1, 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3_カルボン酸 (62 lmg, 2 . 0 Ommo 1) を加え、窒素雰囲気下、封管中、 90°Cにて 168時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロ口ホルム（200ml ) に溶解後、 10%クェン酸水溶液（100ml) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物に、氷冷下にて濃塩酸（10ml) を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo l/1塩酸（20ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（5 0 m 1 X 3 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を 1 mo 1/1塩酸にて pH 7. 8に調整後、クロ口ホルム（1 0 Oml X 3) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をェ夕ノ一ルージェチルエーテルの混合溶媒より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 74 mg (9%) を黄色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ ： 0. 48-0. 53 (4Η, m) , 1. 09- 1. 21 (1H, m) , 1. 32 - 1. 43 (1 H， m) , 1. 64- 1. 75 (1H, m) ， 1. 93— 2. 0 1 (1H, m) , 2. 10-2. 23 (1H, m) , 3. 2 1 -3. 23 (1H, m) ， 3. 2 1-2. 27 ( 1H, m) ， 3. 36 -3. 43 (6H, m) ， 3. 79-3. 84 ( 1H, m) , 4. 85-4. 84 ( lH， m) ， 4. 85- 5. 04 (1 H, m) , 6. 06 ( 1H, s) ， 8. 0 1 (1H， d， J = 3. 5Hz) . IR (KBrd i sk) ソ： 3454, 3410， 1716, 16 17, 157 7, 1548, 15 1 1, 1232, 1016 cm'¹.

融点： 172— 178°C (分解） .

元素分析値： C₂₁H₂₅FN₄O₄'0. 75H₂0として

理論値： C 58. 66%； H 6. 2 1%； N 13. 03%

実測値： C 58. 58%； H 6. 02%； N 12. 76%

参考例 22 ：ェチル 3—ジメチルアミノー 2_ (2. 3. 4—トリフルォロぺンゾィル）ァクリレ一ト

2 , 3, 4-トリフルォロ安息香酸（10. 3 g， 58. 5mmo 1) 、塩化チォニル（6. 4ml, 87. 8mmo l) 、および触媒量のジメチルホルムァミドの混合液を 30分間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物に (トルエン， 30ml) を加え、再び減圧濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（20ml) に溶解し、氷冷攪拌下、この溶液をェチル ?一ジメチルアミノアクリレート（9. 20 g, 64. 3mmo 1) とトリ !チルァミン（ 10. 2 ml, 73. 1 mm o l) のテトラヒドロフラン（40ml) 溶液に加えた。反応混合液を室温にて 1. 5時間攪拌し、次いで 16. 5時間加熱還流した。放冷後、析出した固体分をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1溶出部より標記化合物 15. 1 (86%) を得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 00 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) , 2. 88 (3H, br s) , 3. 33 (3H， br s) , 4. 01 (2 H， q, J = 7. 1Hz) , 6. 95-7. 01 (1 H, m) ， 7. 34 (1 H , br s) , 7. 80 (l H, s) .

参考例 23 ：ェチル 1 0—フルオロー 2. 3—ジヒドロ _3— (S) —メチル — 7—ォキソ一7 H—ピリ「1 . 2. 3— d el 「1 . 4Ί ベンゾキサジン一 6一カルボキシレート

ェチル 3—ジメチルアミノー 2— （2， 3， 4—トリフルォ口べンゾィル）ァクリレート（15. 0 g, 49. 8mmo 1) をエタノール（30ml) に溶解し、これに（S) —2—ァミノ一 1一プロパノール（4. 50 g, 59. 8 m mo 1) のエタノール（10ml) 溶液を氷冷攪拌下にて滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 1時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド（50ml) に溶解し、スプレードライのフヅ化カリウム（16 g) を加えた後、 120°Cにて 26時間攪拌した。放冷後、反応懸濁液を減圧濃縮し、残留物にクロ口ホルム（200ml) と水（200ml) を加え、分液操作後、水層をクロ口ホルム（100ml) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（100ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1溶出部より標記化合物 5. 60 g (39%) を白色粉末として得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 41 (3H, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 6 1 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 4. 33-4. 44 (5H, m) , 7. 18 (1H， t, J= 10. 0Hz) , 8. 06 (1H, dd, J = 10. 0， 5. 4Hz) ， 8. 39 (1H， s) .

参考例 24 ： 10—フルオロー 2. 3—ジヒドロー 3— (S) —メチル一 7—ォキソ一 7TT—ピリド、「1. 2. 3— d el 「1 . 4Ί ベンゾキサジン一 6—カルボン西

ェチル 10—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一 7H—ピリド [1， 2， 3-d e] [1， 4 ] ベンゾキサジン一 6—カルボキシレート（5. 60 g, 19. 2mmo 1) 、酢酸（25ml) 、および濃塩酸（25ml) の混合物を 4時間加熱還流した。反応液を氷冷後、水（ 10 Om 1) を加え、析出した結晶をろ取し、過剰の水、少量の冷エタノール、過剰のジェチルエーテルの順に洗浄した。得られた粗結晶をエタノール（40ml) に懸濁し、室温下、攪拌した。結晶をろ取し、エタノールで洗浄後、 80°Cにて 17 時間減圧乾燥して標記化合物 4. 10 g (8 1%) を白色粉末として得た。 ^- MR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ： 1. 47 (3Η， d, J = 6 . 8Hz) , 4. 44 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 4. 62 (1H， d, J =9. 6Hz) ， 4. 99 (1 H, q-1 ike, J = 6. 8Hz) , 7. 59

(1H， t, J = 9. 1Hz) , 7. 95 (1H, dd, J = 9. 1， 5. 4H z) ， 9. 07 ( 1 H, s) .

元素分析値： C₁₃H_lfl FN0₄として

理論値： C 59. 32%； H 3. 83%； N 7. 22%

実測値： C 59. 60%； H 3. 95%； N 6. 99%

実施例 9 ： 1 0— 「3— （R) — ( 1 —アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 ーィル Ί -2. 3—ジヒドロ一 3— S) — チルー 7—ォキソ一7 H—ピリド

「1 . 2. 3-d el 「1. 4 Ί ベンゾキサジン一 6—力ルボン職

3— (R) 一 [1一（第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル]ピロリジン（252mg， 1. 12mmo l) 、トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（3ml) に加えた後、 10—フルオロー 2, 3— ジヒドロ一 3— (S) —メチル一 7—ォキソ一 7 H—ピリドー [1， 2， 3-d e] [1, 4] ベンゾキサジン一 6—カルボン酸（244mg， 928 zmo 1 ) を加え、窒素雰囲気下、 100°Cの油浴中、 18時間加熱攪袢した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解した。有機層を 10% クェン酸水溶液（50ml) 及び飽和食塩水 (50ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷泠下にて残留物に濃塩酸 (6ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に水 4 m 1を加え、この酸性水溶液をクロ口ホルム（ 10 m 1 X 3 ) で洗浄した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を 1 m o 1 Z 1 塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100mlx 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をェ夕ノ —ルより再結晶精製後、減圧乾燥して標記ィ匕合物 125mg (36. 5%) を黄色結晶として得た。

¹ H-NMR (400MHz, 0. lmo 1/lNaOD) (5 : 0. 57 (4H , s) , 1. 54 (3Η， d， J = 6. 80Hz) , 1. 66- 1. 78 ( 1 H ， m) ， 2. 01-2. 1 1 (lH， m) , 2. 19-2. 30 (1H, m) ,

3. 38-3. 60 (4H， m) , 4. 25 (1H， d， J = l l. 0Hz) ,

4. 47 ( 1 H， d, J= l l. 0Hz) ， 4. 55 -4. 63 (lH， m) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 9. 03Hz) , 7. 81 (1H， d， J = 9. 03 Hz) , 8. 32 ( 1H, s) .

IR (KBr， d i sk) ソ： 1634, 1529， 1446, 1429, 13

63, 1269, 1227, 798 c π

融点： 249 _ 252°C (分解） .

元素分析値： C₂。H₂₃N₃0₄ · HC 1 ■ 0. 5H₂0として

理論値： C 57. 90%； H 6. 07%； N 10. 13%

実測値： C 57. 65%； H 5. 87%； N 9. 97%

実施例 10 ： 1— 「2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί —8

—メチルー 7— 「3— (TO - 「1— ( チルァミノ）シクロプロピル Ί ピロリジン一 1—ィル一 1 . 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

3— (R) _[1一 [N— （第三級ブトキシカルボニル） — N— (メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（ 1 18mg, 436 zmo l) 、トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 7— フルオロー 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8— メチル _ 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 ( 122mg ， 436 mo 1) を加え、窒素雰囲気下、 100°Cの油浴中にて 18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（100ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（2ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に Imo lZ 1塩酸（2ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（ 50 m 1 X 3 ) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて 117. 4に調整後、クロ口ホルム（ 100ml x 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7

： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 72. 8mg (42%) を黄色結晶として得た。

1 H-NM (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ： 0. 59-0. 64 (4Η, m) , 1. 21- 1. 27 (lH， m) ， 1. 50- 1. 64 (2 H， m) ， 1. 99-2. 01 (lH， m) , 2. 34 (3H， s) , 2. 42

(3H, s) ， 2. 87- 2. 89 (lH， m) , 3. 27 -3. 29 (3H， m) ， 3. 63— 3. 65 (1H, m) , 4. 06-4. 07 (lH， m) , 5 . 05 (1H, dm, J = 63. 72 Hz) , 7. 09 (lH， m) , 8. 00

(1H, s) ， 8. 44 (1H, s) .

1R (KBr, d i sk) ソ： 3348, 3086, 2939， 2844， 27 89， 1711, 1614, 1518, 1435， 1354， 1315， 125 マ， 1221 cm"¹. 融点： 223— 224°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴-⁷ =— 1 19. 66 ° (c 0. 295 , 0. lmo 1/ INaOH) .

元素分析値： C₂₂H₂₆FN₃0₃として

理論値： C 66. 15%； H 6. 56%； N 10. 52%

実測値： C 65. 92%； H 6. 52%； N 10. 40%

実施例 1 1 ： 1 - 「2— (S) —フルオロー 1 一（R) —シクロプロピル 1 —8 —メトキシー 7— 「3— (R 一「1— (メチルアミノ）シクロプロピル Ί ピロリジン一 1一^ Tル 1 一 1 , 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 3— (R) — [1— [N— (第三級ブトキシカルボニル）一 N— (メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（ 102mg, 379 umo 1) _s トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 7— フルオロー 1— [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル] 一 1, 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4 _ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（1 12m g, 379 /mo 1) を加え、窒素雰囲気下、 100°Cの油浴中で 15時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（100ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（2ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo l/ 1塩酸（2ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50ml x4) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100ml x 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 78. 3mg (50%) を黄色結晶として得た。

1 H-NMR (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ ： 0. 57-0. 6 1 (4Η, m) , 1. 33— 1. 40 (1H, m) ， 1. 56— 1. 58 (2 H， m) , 1. 99-2. 01 (1H, m) ， 2. 34 (3H, s) ， 2. 87 -2. 89 (1H, m) , 3. 15-3. 17 (lH， m) ， 3. 52-3. 5 4 (3H, m) , 3. 53 (3H， s) ， 4. 00-4. 02 ( 1H₅ m) , 5 . 02 (1H, dm, J = 64. 45Hz) ， 7. 03 ( 1 H, s) , 7. 92 (1H， d， J = 7. 03Hz) , 8. 39 (1H, s) .

IR (KBr, disk) ソ： 3352, 3095， 3051, 2939, 28 37, 2787, 1716 , 1699， 1616, 1520， 1439， 135 8， 1319， 1259, 1221 cm'¹.

融点： 213— 215°C.

比旋光度： [a] _D ²⁴-⁷ =- 38. 46。 (c 0. 195, 0. lmo 1/1 NaOH) .

元素分析値： C₂₂H₂₆FN₃0₄として

理論値： C 63. 60%； H 6. 31%； N 0 11%

実測値： C 63. 36%； H 6. 31%； N 9 97%

実施例 12： 5—アミノー「2— —フルオロー 1一 —シゥロブ口ピル Ί 一 8—メチル一7— 「3— (R 一「1— (メチルァミノ）シクロプロピル Ί ピロリジン一 1ーィル Ί — 1. 4ージヒドロー 4 _ォキゾキノリン一 3— カルボン職

3— (R) ー[1一 [N— (第三級ブトキシカルボニル） — N— （メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（69 Omg, 2. 25mmol) 、トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（4ml) に加えた後、 5 一アミノー 7—フルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプ口ピル] 一 8—メチルー 1, 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（250mg， 850 mo 1) を加え、窒素雰囲気下、 70°Cの油浴中にて 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100m 1) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（100ml)、飽和食塩水 ( 100ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸 (5ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸 (2ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50ml x 3) で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 12. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH 7. 4に調整後、クロ口ホルム（100ml x 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 70. Omg (20% ) を黄色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) 6 : 0. 56-0. 64 (4H, m) ， 1. 21 - 1. 6 1 (3H, m) ， 1. 92 - 1. 96 (1 H, m) , 2. 22 (3H, s) , 2. 45 (3H， s) , 2. 68-2. 73 (1 H, m) ， 3. 19— 3. 31 (3H, m) , 3. 59— 3. 66 (1H, m) ， 3. 72 -3. 77 (1H, m) , 4. 76-4. 78 (0. 5H, m) , 4. 98-5. 0 1 (0. 5H, m) , 5. 97 ( 1 H, s) ， 8. 55 (1 H, d, J = 3. 66 Hz) ·

IR (KBr, d i s k) ソ： 3440， 3329， 3082, 3005， 29 64, 2937, 2877, 1716, 1620, 1549， 1506, 143 7, 1404 cm-¹.

融点： 129— 13 1°C.

比旋光度： [ ] _D ²²'⁶ =— 29 1. 90。（c 0. 285, 0. lmo 1/ INaOH) .

元素分析値： C₂₁H₂₅FN₄O₃'0. 25H₂0として

理論値： C 63. 07%； H 6. 62%； N 13. 37%

実測値： C 62. 89 %； H 6. 42%； N 13. 27%

実施例 13 ：？.. 3—ジヒドロ一 3— — チルー 1 0— 「3— (R) 一 1 - (メチルアミノ）シクロプロピル Ί ピロリジン一 1ーィル Ί _ 7—ォキソ一7 H—ピリド「1 . 2. 3— d el 「1 . 4Ί ベン、キサジン一 6—力ルボン酸 3— (R) 一 [1—[N— (第三級ブトキシカルボニル） — N— (メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（ 125mg, 52 1 zmo l) 、トリェチルァミン（0. 50ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（1ml) に加えた後、 10 一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一 7H—ビリド [1, 2， 3-de] [1, 4] ベンゾキサジン一 6—カルボン酸（132m g, 500 zmo 1) を加え、窒素雰囲気下、 100°Cの油浴中で 20時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（100ml) に溶解した。有機層を 10 %クェン酸水溶液（50ml) 及び飽和食塩水 (50ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（3ml) を滴下した後、室温にて 30分間攪袢した。反応液に水（3ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50m 1 x3) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 12. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1ノ1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100 mix 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール一アンモニア水より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 135 mg (70%) を黄色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, 0. ΙΝ-NaOD) 6 : 0. 56 -0. 60 ( 4H, m) , 1. 45- 1. 50 (1H, m) , 1. 52 (3H， d， J = 6. 59 Hz) , 1. 99-2. 0 1 (lH， m) ， 2. 32 (3H， s) , 2. 8 6-2. 88 ( lH， m) ， 3. 2 1 -3. 55 (4H, m) ， 4. 22, 4. 45 (e ach lH, ABq， J= 1 1. 36Hz) ， 4. 57-4. 59 ( 1 H, m) , 7. 04-7. 08 ( 1H， m) ， 7. 80 ( 1 H, d， J = 9. 0 3Hz) ， 8. 32 ( 1 H, s) .

融点： 227— 229°C.

比旋光度： [a] D²⁴' ⁷ =— 13 1. 00 (c 0. 200, 0. lmo 1/ INaOH) .

元素分析値： C₂₁H₂₅N₃0₄として

理論値： C 65. 78%； H 6. 57%； N 10. 96%

実測値： C 65. 49%； H 6. 55%； N 10. 82% 実施例 14 ： 7— 「3— — Π— (ェチルアミノ）シクロプロピル 1 ドロリジン一 1—ィル Ί — 1一「2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί 一 8—メチル一 1 . 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン職

3— (R) — [ 1— [Ν— (第三級ブトキシカルボニル）一 Ν— (ェチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（2. 16 g, 8. 40mmo l) 、トリェチルァミン（4ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（10ml) に加えた後、 7—フルォ口一 1— [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] —8—メチルー 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（1. 95 g, 7. 0 Ommo 1) を加え、窒素雰囲気下、 100°Cの油浴中にて 5 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（15 Oml) に溶解した。有機層を 10 %クェン酸水溶液（ 100 m 1 ) 、飽和食塩水 (100ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸 (1 Oml) を滴下した後、室温にて 30分間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸（20ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（ 100 m 1 X 5 ) で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にて p H I 2. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH 7. 4に調整後、クロ口ホルム（150ml x4) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 1. 6 1 g (55%) を黄色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, 0. lmo 1/lNaOD) δ ： 0. 57-0. 63 (4H， m) , 1. 04 (3H, t, J = 6. 95 Hz) , 1. 19— 1. 25 (1H, m) , 1. 47- 1. 64 (2 H, m) , 1. 97 - 1. 98 (1 H， m) , 2. 40 (3H， s) ， 2. 70 - 2. 73 (2 H, m) , 2. 86 —2. 87 ( 1H, m) ， 3. 26— 3. 28 (3H， m) , 3. 6 1-3. 6 3 ( 1 H, m) ， 4. 02— 4. 05 (1H, m) ， 5. 03 ( 1 H, dm, J = 64. 1 1 Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 9. 26Hz) , 7. 98 (1 H, d， J = 9. 26Hz) ， 8. 43 ( 1 H, d, J = 3. 41 Hz) . IR (KBr, d i sk) ソ： 3294， 2964, 2848, 1699, 16 12， 1508, 1473， 1431, 1396， 1389, 1350, 130 8， 126 1 cm-¹.

融点： 19 1一 194°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴- ³ =— 236. 55' (c 0. 145, 0. lmo 1/ INaOH) .

元素分析値： C₂₃H₂₈FN₃0₃として

理論値： C 66. 81%； H 6. 83% ; N 0. 16%

実測値： C 66. 52 %； H 6. 86% ; N 0. 03%

実施例 15 ： 1一（シクロプロピル）一 8—メチルー 7— 「3— (R) 一 Π— (メチルァミノ）シクロプロピル Ί ピロリジンー 1ーィル Ί — 1 . 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

3- (R) -[1 -[N- (第三級ブトキシカルボニル）一 N— (メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（880mg， 3. 25mmo l) 、トリェチルァミン（1. 0ml) を乾燥ジメチルスルホキシド（5ml) に加えた後、 1_ シクロプロピル一 7—フルオロー 8—メチル一 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸（425mg, 1. 63mmo l) を加え、窒素雰囲気下、 70°Cの油浴中にて 38時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチル（200ml) に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（100 ml) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（6ml) を滴下した後、室温にて 30 分間攪拌した。反応液に lmo 1ノ1塩酸（12ml) を加え、黄色の酸性水溶液をクロ口ホルム（50ml X 3) で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 12. 0とした。塩基性の水溶液を lmo 1/1塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100ml x 3) にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物メタノール Z 2—プロパノールの混合溶媒より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 33 lmg (53%) を黄色結曰曰として得た。

iH— NMR (400MHz, CDC 1₃) 6 : 0. 57- 0. 65 ( 1 H, m) ， 0. 87-0. 92 (1H, m) ， 0. 97- 1. 04 (1H, m) ， 1. 1 1-1. 18 (1H, m) ， 1. 28— 1. 34 (1 H, m) ， 1. 64— 1. 71 (1H, m) ， 1. 99 - 2. 021H, m) ， 2. 45 (3H, s) ， 2 . 50 (3H， s) , 2. 71-2. 76 (1H, m) , 3. 32 -3. 36 ( 3H, m) , 3. 64-3. 70 (1H, m) , 4. 01-4. 05 (1H, m ) , 6. 99 ( 1 H, d， J = 9. 06Hz) , 8. 131 H, d, J = 9. 0 6Hz) , 8. 85 ( 1H, s) .

融点： 190— 192°C.

元素分析値： C₂₂H₂₇N₃0₃として

理論値： C 69. 27%； H 7. 13%； N 11. 02%

実測値： C 69. 00%； H 7. 16%； N 10. 96%

参考例 25 ：ェチル 1— (2—プロモアセチル）シクロプロパンカルボキシレェチル 1—ァセチルシクロプロパンカルボキシレート（200 g, 1. 28 mo 1) をエタノール（1000ml) に溶解し、氷冷攪拌下、臭素（72. 7 ml, 1. 4 lmo 1) を滴下した。滴下終了後、反応液を 30 °Cに昇温して 2 時間攪拌した。氷冷下、反応液に水（1000ml) を加えた後、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸ェチル（ 750 m 1 X 2 ) にて抽出後、 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液（500mlx2)、飽和重曹水 (500ml 2)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 291 g (97%) を黄色油状物として得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 30 (3H， t， J = 7. 1 Hz) , 1. 60 - 1. 63 (4H, m) , 4. 22 (2H， q₅ J = 7. 1 H z) , 4. 49 (2H, s) .

T L C : R f = 0. 7 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) .

参考例 26 ：ジェチルホスホノ酢酷

ェチルジェチルホスホノアセテート（100g， 446mmo 1) をェタノール（275ml) に溶解し、氷冷攪拌下、 2 mo 1/1水酸化ナトリウム水溶液（275ml, 55 Ommo 1) を滴下後、室温にて 1時間攙拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下にて濃縮物を濃塩酸にて酸性とした。酢酸ェチル（200 ml X4) 、クロ口ホルム（10 Oml X 2) 、 5 %メタノール/クロ口ホルム (250ml x 2) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥してろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 89 g (定量的）を無色油状物として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 1. 35 (6H, t， J = 6. 8 Hz) , 2. 98 (2H, d, J = 2 1. 7Hz) , 4. 19 (4H, q, J = 6. 8Hz) .

TLC : f = 0. 1 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) .

参考例 27 ：ェチル 1 一「2_ 「N— 「1一（S) —フエニルェチル 1 アミノ

Ίァセチル 1シクロプロパンカルボキシレート

1— (S) —フエニルェチルァミン（ 12. l g， l O Ommo l) をァセト二トリル（12 Oml) に溶解し、氷冷攪拌下、トリェチルァミン（15. 3 m 1, 11 Ommo 1) およびェチル 1— (2—プロモアセチル）シクロプロパンカルボキシレート（23. 5 g, 10 Ommo 1) のァセトニトリル（50m 1) 溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下にて 1. 5時間攪拌し、反応液を水（75ml) に注ぎ、減圧濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル（ 75ml X 2) にて抽出後、水（75ml) にて洗浄した。有機層を lmo 1/ 1塩酸（100ml x 2) にて抽出後、この酸性水溶液を酢酸ェチル（100m 1) にて洗浄した。この酸性水溶液に 2 mo 1/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1 00ml) を加え、更に飽和重曹水（100ml) を加えた後、酢酸ェチル（1 00ml) にて抽出した。有機層を水（10 Oml) 、飽和食塩水 (10 Oml ) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物 18. 6 g (68%) を淡黄色油状物として得た。

!H-NMR (40 OMHz, CDC 1₃) δ ： 1. 17 (3Η, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 38 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 48 (4H, s) ， 3. 71 (1H， q， J = 6. 6Hz) , 3. 86 (2 H, d, J = 2. OHz) , 4. 10 (2 H, q, J = 7. 1Hz) .

TLC ： Rf = 0. 6 (n—へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) .

参考例 28 ：ェチル 1一「2— 「N— （ジェチルホスホノアセチル） -N- 「 1一（S) —フエニルェチル Ί ァミノ 1 ァセチル Ί シクロプロパンカルボキシレート

A法：

ジェチルホスホノ酢酸（ 15. 1 g, 76. 8mmo 1) を無水テトラヒドロフラン（120ml) に溶解し、氷冷下、 1， 1 '一カルボ二ルジィミダゾ一ル (13. 7 g, 84. 5mmo 1) を加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液に氷冷下にてェチル 1一 [2— [N- [1— (S) —フエニルェチル] アミノ] ァセチル] シクロプロパンカルボキシレート（ 17. 6 g, 64. Ommo 1 ) の無水テトラヒドロフラン（30ml) 溶液を滴下後、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1 mo 1/1塩酸（ 100ml) と酢酸ェチル（ 100ml) を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル（100ml) にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水（100ml) 、飽和食塩水（100ml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 28. 7 g (99%) を黄色シロップとして得た。

B法：

ジェチルホスホノ酢酸（32. 8 g, 166mmo 1) を無水ベンゼン（70 Oml) に溶解し、 N, N，一ジメチルホルムアミド（1ml) を加えた後、チォニルクロリド（ 18. 2ml, 25 Ommo 1) を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、乾燥トルエン（ 100ml) を加え、更に減圧濃縮した。この操作を 3回繰り返した後、濃縮物を無水テトラヒドロフラン (30 Oml) に溶解し、氷冷攪拌下、ェチル 1_ [2— [N— [1- (S) —フエニルェチル] ァミノ] ァセチル] シクロプロパンカルポキシレート（45 . 7 g, 166mmo 1) の無水テトラヒドロフラン（30 Oml) 溶液およびトリェチルァミン（25. 1ml, 183mmo 1) を滴下後、氷冷下にて 1. 5時間、室温にて 2時間攪拌した。反応液に lmo 1/1塩酸（300ml) と酢酸ェチル（300ml) を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル（300ml) にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水 (300ml) 、飽和食塩水 (300ml) の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 43. 6 g (70%) を黄色シロップとして得た。

!H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ ： 1. 14, 1. 20 (3H， t,

J = 7. 1Hz) , 1. 29- 1. 68 (13H, m) , 2. 85, 4. 69 (

2H, dd, J = 9. 5, 20. 7Hz) , 3. 18, 4. 55 (2H, d， J

= 22. 2Hz) , 4. 06-4. 22 (6H, m) , 5. 42, 6. 05 ( 1

H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 26-7. 37 (5 H, m) .

MS (m/z) : 454 ( [M + H] ) +.

TLC : f = 0. 1 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) .

参考例 29 ： 4- ( 1一エトキシカルボニルシクロプロピル）一 1— 「1一

) —フエニルェチル Ί 一 3—ピロリン一 2—オン

ェチル 1一 [2— [N- (ジェチルホスホノアセチル）一 N— [1— (S) —フエニルェチル] ァミノ] ァセチル] シクロプロパンカルボキシレート（25 . 0 g, 55. 2mmo 1) をトルエン（250ml) に溶解後、氷冷攪拌下、第三級ブトキシカリウム（7. 40 g, 66. 2mmo 1) を徐々に加えた。反応液を室温にて 15分間攪抨後、 10%クェン酸水溶液（250ml) と酢酸ェチル（250ml) を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル (250ml) にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水（250ml) 、飽和食塩水 (250ml) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1-1 ： 2溶出部より、標記化合物 12. 1 g (73% ) を橙色シロップとして得た。なお、本成績体の機器データは、 PCT/JP 9 6/00208号に記載されたデ一夕と一致した。

!H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ： 1. 18 (3Η, 1₃ J = 7. 2 Hz) , 1. 60- 1. 63 (7H, m) ， 3. 80 (1H, dd, J= 1. 5 ， 9. 0Hz) , 4. 07-4. 1 1 (2H, m) , 4. 13 ( 1H, d， J =

9. 0Hz) , 5. 55 (1H， q, J = 7. 1Hz) , 5. 84 (1H, t，

J = 1. 5Hz) ， 7. 24-7. 36 (5H, m) .

MS (m/z) : 300 ( [M + H] ) +.

TLC : Rf = 0. 5 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) .

参考例 30 ： 4- (S) ― ( —エトキジカルボニルシクロプロピル）一 1 — 「

1 - (S —フエニルェチル Ί ピロリジン一 2—オン

4- ( 1一エトキシカルボニルシクロプロピル）一 1一 [1一（S) —フヱニルェチル] —3—ピロリン一 2—オン（12. 1 g, 40. 5mmo 1) を酢酸ェチル（120ml) に溶解し、 5%白金炭素触媒（水分 50%； 2. 4g) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて 17時間攪拌した。反応液をセライトろ過

(酢酸ェチル洗浄）後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2溶出部より、目的とする標記化合物 9. 00 g (74%) を淡黄色シロップとして得た。更に標記化合物のジァステレオマ一（4一 (R) —異性体） 2. 60 g (2 1%) を淡黄色シロップとして得た。尚、本成績体の機器デ一夕は、 PCTZJP 96 00208号に記載されたデータと一致した。

4一 (S) —異性体：

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 63- 0. 65 (2 Η, m) , 1. 13 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 1. 12- 1. 19 (2H, m) , 1. 52 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 2. 17 ( 1H, dd, J = 9. 0, 16. 8Hz) , 2. 46 ( 1H, dd, J = 9. 3, 16. 3Hz) ， 2. 6 7-2. 762 H, m) ₃ 3. 47 (1H， t, J = 8. 3Hz) ， 3. 9 6- 4. 1 1 (2H, m) , 5. 5 1 ( 1 H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 26 -7 . 35 (5H， m) .

TLC : Rf = 0. 45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) .

4- (R) 一異性体：

^-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 72 - 0. 76 (2 Η, , 1. 18- 1. 24 (2H, m) ， 1. 21 (3H， t, J = 7. lHz) ， 1. 52 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 2. 27-2. 32 (lH， m) , 2 . 4-2. 52 (2H， m) , 3. 14 (2H, d， J = 8. 0Hz) , 4. 10 (2H, q， J = 7. 1Hz) , 5. 50 (1 H, q, J = 7. lHz) ， 7. 26 - 7. 35 (5 H, m) .

TLC : Rf = 0. 5 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) .

参考例 31 ： 1 — 「1— 「1一（S) —フエニルェチル Ί —2—オン一 4— iS

) 一ピロリジン一 4 Tル Ί — 1—シクロプロパンカルボン酸

4— (S) 一（1一エトキシカルボニルシクロプロピル）一 1— [1— (S) —フエニルェチル] ピロリジン一 2—オン（10. 5 g， 34. 9mmo 1) をエタノール 70mlに溶解し、氷冷下、 1 mo 1/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 70ml) を加えた後、反応液を室温にて 15. 5時間、 40°Cにて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残った水層を酢酸ェチル（70ml) にて洗浄した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸性とし、クロ口ホルム（70ml X 3) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 9. 40 g (99%) を白色個体として得た。

¹ H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 72 -0. 74 (2Η, m) ， 1. 2 1- 1. 23 (2H, m) , 1. 52 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 2. 17 (1H， dd, J = 8. 8， 16. 8Hz) , 2. 48 (1H， dd, J = 9. 5, 1 6. 8Hz) , 2. 66-2. 78 (2H, m) , 3. 50 (1 H， t， J = 9. 3Hz) , 5. 5 1 ( 1 H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 25 -7. 34 (5 H, m) .

参考例 32 ： 4- (R) — 「1— (第 =級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブ口ピル Ί 1 - 「1— —フエニルェチル Ί ピロリジン一 2—オン

1一 [1- [1一 (S) —フエニルェチル] —2—オン一 4— (S) —ピロリジン一 4一ィル] 一 1—シクロプロパンカルボン酸（9. 4 g, 34. 4mmo 1) のトルエン（80ml) 懸濁液にトリェチルァミン（9. 6 ml, 69 mm o 1) 、ジフエニルリン酸アジド（DPPA； 10. 4 g, 37. 9mmo 1) のトルエン（15ml) 溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で 1時間攪拌後、 1. 5時間加熱還流した。次いで、反応液を室温まで冷却後、第三級プチルアルコール（95ml) を加え、 15時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、濃縮物に酢酸ェチル（95ml) と水（95ml) を加えた。抽出操作後、有機層を分取し、水層を酢酸ェチル（95ml) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (95ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1溶出部より標記化合物 10. 7 g (90%) を無色ァモルファスとして得た。

^]H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 56— 0. 85 (4H， m) ， 1. 37 (9H, s) ， 1. 5 1 (3H， d, J = 7. 3Hz) ， 2. 32—

2. 44 (3H， m) , 2. 79 (1H， dd, J = 7. 3， 10. 0Hz) ，

3. 36 (l'H， m) ， 4. 66 (1H， b r s) ， 5. 50 (1H, q, J = 7. 3Hz) ， 7. 26-7. 34 (5H， m) .

TLC : Rf = 0. 15 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) .

参考例 33 ： 3- (R — 「1一（第二級ブトジカルボニルァミノ）シクロプ口ピル Ί — 1— M— —フエニルェチル 1 ピロリジン

4— (R) — [1一（第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ― 1 - [ 1 - (S) —フエニルェチル] ピロリジン一 2—オン（10. 4 g, 30 . 2 mm 01 ) を無水テトラヒドロフラン（100ml) に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下にて 1. 0 Mボラン一テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（90. 7ml, 90. 7 mmo 1 ) をゆっくり滴下した。滴下終了後、氷冷下から室温にて 16時間攪拌した。氷冷下、反応液に炭酸カリウム（25. 0 g, 18 lmmo 1) の水溶液（ 10 Oml) をゆっくり加えた後、 1. 5時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸ェチル（10 Oml X 2) にて抽出し、飽和食塩水 ( 10 Oml) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノ一ル= 100 : 1-30 ： 1溶出部より、標記化合物 8. 20 g (82%) を無色結晶として得た。

一 NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 62 (2Η, br s) , 0. 75-0. 88 (2Η, m) ， 1. 35 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 4 1 (9H， s) ， 1. 63 (2H， m) ， 1. 88 - 1. 92 ( lH， m) , 2 . 14-2. 17 (lH， m) ， 2. 27-2. 34 (2 H, m) ， 2. 63 ( 1H, br s) , 3. 15 (1 H， t-1 ike, J = 6. 6Hz) , 5. 10 (1H， br s) , 7. 23-7. 33 (5H, m) .

MS (m/z) : 331 ( [M + H] ) ⁺.

TLC : f = 0. 4 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) .

参考例 34 ： 3— (U) — 「1 — (第二級ブ卜キジカルボニルァミノシクロプ口ピル Ί ピロリジン

3— (R) 一 [1- (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] 一 1 - [ 1— (S) —フエニルェチル] ピロリジン（27 Omg, 0. 8 17 mm o 1) をエタノール（15ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒（水分 5 2. 0%； 27 Omg) を加えた後、常圧の水素雰囲気下、 40°Cにて 3時間攪拌した。触媒をろ去後（エタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物 18 5mg (定量的）を無色シロップとして得た。

¹ H-NMR (40 OMH z, CDC 1₃) 5 ： 0. 69 (2H, br s) , 0. 79 (2H, br s) , 1. 42 (9 H, s) , 1. 43- 1. 50 (lH， m ) , 1. 86 - 1. 88 ( lH， m) ， 2. 15-2. 1 9 (1 H, m) ， 2. 68 - 2. 72 (lH， m) , 2. 90-3. 07 (3H， m) , 4. 92 ( 1 H, brs) .

参考例 35 ： †—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— （R) — 「1 _ (第二铋ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル，ピロリジン

3— (R) 一 [1 - (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] 一 1 - [1- (S) ーフヱニルェチル] ピロリジン（ 1. 70 g， 5. 15mmo 1) をジクロロメタン（34ml) に溶解し、氷冷攪拌下、ベンジルクロ口ホルメート（1. 10ml， 7. 73 mmo 1) を滴下した。反応液を室温にて 2. 5時間攪袢後、 40°〇にて1. 5時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1溶出部より、標記化合物 1. 40 g (75%) を無色シロップとして得た。尚、本成績体の機器データは、 PCT/JP 96/00208号に記載されたデ一夕と一致した。

一 NMR (400MHz, CDC 1₃) 6 : 0. 70 (2H， br s) ， 0. 80 (2H, brs) ， 1. 41 (9H, s) , 1. 63 (1H, m) ， 1. 9 2 (1H, m) , 2. 25 (1H, m) , 3. 07-3. 12 (1H, m) ， 3 . 29-3. 31 (lH， m) ， 3. 56 (2H, m) ， 4. 85 (1H, br s) ， 5. 12 (2H， s) ， 7. 33- 7. 36 (5H， m) .

TLC： Rf = 0. 4 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) .

参考例 36 ： 1 _ベンジルォキジカルボ二ルー 3— （R) - Π—「N— ( - 級ブトキシカルボニル） -N- (メチル）ァミノ Ί シクロプロピル，ピロリジン遮光した封管に 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) — [1— （第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン（1. 40g， 3. 8 9mmo 1)、 Ν, Ν'—ジメチルホルムアミド（7ml)、酸ィ匕銀（9. 0 g , 39mmo 1)、およびヨウ化メチル（24ml, 389mmo 1) を入れ、この混合物を 80°Cの油浴中で 13時間攪拌した。反応液をセライトろ過（酢酸ェチル洗浄）後、ろ液を酢酸ェチル（100ml) にて希釈した。この有機層を水（ 50 m 1 X 3 ) 、飽和食塩水 (50ml) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1溶出部より、標記化合物 1 . 31 (89%) を淡黄色シロップとして得た。尚、本成績体の機器データは、 PCT/JP96/00208号に記載されたデ一夕と一致した。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 0. 83 (4H， br s) , 1. 42 (9H, s) ， 1. 55 (1H, m) , 1. 88 (1H, m) , 2. 28- 2. 43 (1H， m) , 2. 83 (3H， s) ， 3. 02-3. 04 (1H， m ) ， 3. 25— 3. 33 (1H, m) ， 3. 55 (2H， m) , 5. 12 (2H , s) , 7. 32 - 7. 35 (5 H, m) .

MS (m/z) : 374 ( [M + H] ) ⁺.

TLC : Rf = 0. 4 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) .

参考例 37 ： 3- (U) 一「1—「N— (第二級ブトキシカルボニル） -N- ( メチル）ァミノ 1 シクロプロピル Ί ピロリジン

1—ペンジルォキシカルボ二ルー 3— (R) 一 [1 -[N- (第三級ブトキシカルボニル）一 N— （メチル）ァミノ] シクロプロピル] ピロリジン（1. 3 1 g, 3. 48mmo 1) をエタノール（ 13ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒（水分 50%； 0. 65 g) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて 5 時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記ィ匕合物 0. 92 g (定量的）を無色シロップとして得た。

— NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0. 80 (4Η, br s) , 1. 46 (9H， s) ， 1. 81 (1H, m) , 2. 04 ( 1 H, br s) , 2. 2 8-2. 42 (1 H, m) , 2. 54 (1H, br s) , 2. 84 (3H， s) ， 2. 88 - 2. 96 (3H， m) .

TLC : Rf = 0. 1 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) .

参考例 38 ： 3- ( 一「1— 「N— (筮二級ブトキシカルボニル） -N- ( メチル）ァミノ，シクロプロピル 1 — 1— Γ1一 —フエニルェチル Ί ピロリジン一 2—オン

4- (R) 一 [1一（第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ― 1一 [ 1 - (S) —フヱニルェチル] ピロリジン一 2—オン（7. 87 g, 22 . 8mmo 1) をジメチルホルムアミド（100ml) に溶解し、氷冷下にて 6 0%油性水素化ナトリウム（1. 10 g, 27. 4mmo 1) を加えて 5分間攪拌した後、室温攪拌下、ヨウ化メチル（7. 1 1ml, 1 14mmo 1) を滴下した。滴下終了後、反応懸濁液を室温にて 14時間攪拌した。更に、 60%油性水素化ナトリウム（296mg, 7. 4 Ommo 1) とヨウ化メチル（1. 00 ml, 16. lmmo 1) を添加した後、 40°Cにて 24時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（100ml) 、水（150m 1) を加えた後、酢酸ェチル（300ml x2) にて抽出した。合わせた有機層を水（ 100ml X 2) 、飽和食塩水（ 100ml X 2) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 50〜30 ： 1 溶出部より標記化合物 7. 53 g (92%) を無色油状物として得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) 5 ： 0. 83 (4H, m) ， 1. 32 (6H, s) , 1. 38 (3H, s) , 1. 5 1 (3H， d， J = 7. 1Hz) ， 1. 61 (3H, d， J= 16. 6Hz) ， 2. 43 ( 1H, m) ， 2. 68 一 2. 81 (3H， m) , 3. 2 1 (1 H, m) , 5. 48- 5. 50 (1H， m) , 7. 26 -7. 36 (5 H, m) .

参考例 39 ： 3- (R) — 「1 _ 「N— (第二級プトキシカルボニル） -N- ( メチル）ァミノ Ί シクロプロピル 1 — 1 — 「1 一（S) —フエニルェチル Ί ピロリジン

3— (R) 一 [1— [N— （第三級ブトキシカルボニル）一 N— (メチル）ァミノ] シクロプロピル] — 1— [1— (S) —フエニルェチル] ピロリジンー2 一オン（7. 53 g, 2 1. Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（70ml ) に溶解し、氷冷攪拌下、 1. 0Mボランーテトラヒドロフラン錯体 Zテトラヒドロフラン溶液（63. Oml, 63. 0 mmo 1 ) を滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 20時間攪拌した。氷冷下、炭酸力リウム（ 7. 22 g) の水溶液（72ml) をゆっくり滴下後、 1. 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（ 15 Oml) を加え、酢酸ェチル（200ml x 2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（200ml) で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1溶出部より、標記化合物 7. 19 g (99%) を無色シロップとして得た。

^-NM (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 73 (4Η, m) , 1. 35 (9H， s) , 1. 36 (3H， s) , 1. 6 1 (1 H, m) ， 1. 85 (1H , m) , 1. 97 (lH， m) , 2. 27 (lH， m) , 2. 50 - 2. 58 ( 2H， m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 99 (lH， m) , 3. 14-3. 1 9 (1H， m) ， 7. 27 -7. 30 (5H， m) .

参考例 40 ： 3- (R) — 「1—「N— 二級ブ卜キシカルボニル -N- ( メチル）ァミノ，シクロプロピル Ί ピロリジン

3— （R) — [1一 [N- (第三級ブトキシカルボニル）一 N— (メチル）ァミノ] シクロプロビル] — 1— [1— (S) —フヱニルェチル] ピロリジン（7 . 19 g, 20. 9mmo 1) をエタノール（78ml) に溶解し、 10%パラジゥム炭素触媒（水分 50% ; 3. 9 g) を加え、常圧の水素雰囲気下、 40°C にて 4時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 4. 38 g (定量的）を無色シロップとして得た。本成績体の¹ H— NMRデ一夕、丁1^(の11 値は、先に記載したデ一夕に一致した。

— NMR (400 MHz, CD C 1₃) δ ： 0. 80 (4Η， b r s) ， 1. 46 (9H， s) , 1. 8 1 (lH， m) ， 2. 04 (1H, br s) , 2. 2 8— 2. 42 ( 1 H, m) , 2. 54 (1H， br s) , 2. 84 (3H, s) ， 2. 88- 2. 96 (3H, m) .

TLC : Rf = 0. 1 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) .

参考例 41 ： 4- (R) — 「1— ΓΝ— 二級ブトジカルボニル） -N- ( ェチル）ァミノ，シクロプロピル Ί - 1 - 「1 — (S) —フエニルェチル，ピロリジン一 2—オン

4一（R) — [1— (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] 一 1— [1- (S) —フエニルェチル] ピロリジン一 2—オン (4. 16 g, 12 . lmmo 1) をジメチルホルムアミド（50ml) に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて 60%油性水素化ナトリウム（58 Omg, 14. 5mmo l) を加えて 10分間攪拌した後、ヨウ化工チル（4. 87ml, 60. 5mmo l) を滴下した。滴下終了後、反応懸濁液を室温にて 15時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（150ml) を加えた後、酢酸ェチル (15 Oml X 2) にて抽出した。合わせた有機層を水（15 Omlx 2) 、飽和食塩水 (15 Oml) の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し

、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2溶出部より標記化合物 4. 56 g (定量的 ) を無色油状物として得た。

iH— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 49-0. 80 (4H， m) ， 1. 02— 1. 04 (3H， m) , 1. 37 (9H, s) , 1. 49— 1. 5 1 (3H, m) , 1. 92 - 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 04-2. 06 (1 H , m) , 2. 36-2. 38 (lH， m) , 2. 67-2. 70 (2H， m) , 3. 20-4. 23 (2H， m) ， 5. 48 - 5. 50 ( l H， m) , 7. 26 -7. 52 (5 H， m) .

参考例 42 ： 3- (R) — 「1一「N— （筮 =級ブトキシカルボニル） — N— ( ェチル）ァミノ Ί シクロプロピル Ί — 1 — 「1一（S) —フエニルェチル，ピロリジン

4- (R) - [1- [N— （第三級ブトキシカルボニル） — N— （ェチル）ァミノ] シクロプロピル] — 1— [1— (S) —フヱニルェチル] ピロリジン一 2 —オン（4, 56 g, 12. lmmo 1) を無水テトラヒドロフラン（80ml ) に溶解し、氷冷攪拌下、 1. 0Mボラン一テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液（48. Oml, 48. Ommo l) を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下から室温にて 16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にエタノール：水 =9 ： 1混合溶液（10 Oml) を加え、トリエチルァミン（5 ml) を添加後、 4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水（100ml) を加え、クロ口ホルム（ 10 Oml X 2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (10 Oml) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1〜95 ： 5溶出部より標記化合物 4. 26 g (99%) を無色シロップとして得た。

1 H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) 6 : 0. 54-0. 78 (4H， m) , 1. 09- 1. 1 1 (3H， m) ， 1. 33— 1. 43 ( 13H， m) , 1. 84- 1. 97 (2H， m) , 2. 26 - 2. 28 (2H， m) , 2. 56-2 . 57 (2H， m) ， 2. 86 - 2. 96 (1H, m) , 3. 13-3. 18 ( 2H, m) , 7. 2 1-7. 30 (5H, m) .

参考例 43 ： 3- (R 「1—「N_ (锥二級ブトキシカルボニル） -N- ( ェチル）ァミノ 1 シクロプロピル 1 ピロリジン

3— （R) — [1一 [N— （第三級ブトキシカルボニル）一 N— (ェチル）ァミノ] シクロプロピル] — 1— [1— (S) —フヱニルェチル] ピロリジン（3 . 0 1 g, 8. 4 Ommo 1) をエタノール（ 12 Oml) に溶解し、 10 %パラジウム炭素触媒（水分 50% ; 3. O g) を加え、常圧の水素雰囲気下、 40 °Cにて 5時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 2. 16 g (定量的）を無色シロヅプとして得た。

iH— NMR (400MHz, CDC 1₃) (5 : 0. 83— 0. 85 (4H, m) ， 1. 46 (9H， s) ， 1. 74- 1. 82 (1 H, m) ， 2. 16-2. 1 8 (2H， m) , 2. 43-2. 52 (2H， ) ， 2. 90- 2. 99 (2 H , m) ， 3. 21 - 3. 24 (2H， m) .

参考例 44 ： 2. 3. 4一トリクロ口安良番酪

水酸化ナトリウム（45. 42 g, 1. 09 Omo 1) を水（220ml) に溶解し、氷冷下、臭素（16. 85ml, 0. 327mo 1) を 5分かけて滴下した。反応液を 0°Cにて 15分間攪拌した後、同じく 0°Cにて 2，， 3，， 4' 一トリクロロアセトフエノン（24. 40 g, 0. 109mo 1) のジォキサン (22 Oml) 溶液を 30分かけて滴下した。室温にて 14時間攪拌後、水（ 3 50ml) を加えジクロロメタン（350ml) にて洗浄した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を徐々に加えて酸性とし、生じた結晶をろ取した。ろ取物を水洗後、トルエンを用いて共沸させることによって水分を除き標記ィ匕合物 22. 33 g (9 1%) を薄黄色粉末として得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) ^ ： 7. 58 ( 1 H, d, J = 8.

3Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 8. 6Hz) .

参考例 45 ： (2. 3, 4—トリクロ口べンゾィル）酢酸ェチル

2， 3, 4—トリクロロ安息香酸（4. 5 1 g, 20. Ommo l) をテトラヒドロフラン（80ml) に溶解し、氷冷下、カルボニルジイミダゾール（3. 89 g, 24. Ommo l) を加え、室温にて 3時間攪拌した（A液）。一方、マロン酸モノェチルエステルモノカリウム塩（6. 81 g, 40. Ommo l) を酢酸ェチル（80ml) に懸濁し、氷冷下、トリェチルァミン（13. 9ml , 100. 0 mmo 1) 及び塩化マグネシウム（5. 71 g, 60. Ommo l ) を加えた。室温にて 3時間攪拌した後反応液を氷冷し、ここに上記 A液を 10 分かけて滴下した。テトラヒドロフラン（10ml) を用いて A液を反応液へ洗いこんだ後、室温にて 14時間攪拌し、その後反応液を 10%クェン酸水溶液（ 20 Oml) に注いだ。これを酢酸ェチル（200ml) にて抽出し、飽和食塩水（20 Oml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1の溶出部から標記化合物 2. 68 1 g ( 45%) を薄赤色オイルとして得た。

一 NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 25 (1. 5Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 34 (1. 5H， t， J = 7. 0Hz) , 3. 99 ( 1 H, s) , 4. 19 (1H， q, J = 7. 2Hz) ， 4. 28 (1H， q, J = 7. 0Hz) , 5. 47 (0. 5H, s) , 7. 37-7. 49 (2H, m) ， 12 . 45 (0. 5 H, m) .

参考例 46 ： 7. 8—ジクロ口一 1— 「2— （S) —フルオロー 1一（R —シクロプロピル Ί — 1. 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチルヱステル

(2, 3， 4—トリクロロべンゾィル）酢酸ェチル（2. 68 1 g, 9. 07 mmo 1) 、無水酢酸（10ml) およびオルトギ酸トリェチル（20ml) の混合物を 140 °Cのオイルバス上で 2. 5時間加熱還流した。溶媒を減圧溜去後、トルエンを用いて共沸させ（3回）、薄赤色オイルとして 3—エトキシ一 2— (2, 3, 4—トリクロ口べンゾィル）アクリル酸ェチル粗生成物 3. 272 g を得た。

上記で得られた 3—エトキシー 2— （2, 3， 4—トリクロ口べンゾィル）ァクリル酸ェチル粗生成物（3. 272 g) をジクロロメタン（50ml) に溶解し、塩氷冷下、 2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピルァミン ' トシル酸塩（2. 467 g, 9. 98mmo 1) およびトリェチルァミン（1. 6 4ml, 11. 79mmo 1) を順に加え、室温にて 19. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（20 Oml) を加え、 10%クェン酸水溶液（80ml X 2 ) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（80ml) および飽和食塩水（80ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、薄橙色ガム状物質として 3— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シク口プロピル] ァミノ一 2— （2, 3, 4—トリクロ口べンゾィル）アクリル酸ェチル粗生成物（3. 59 g) を得た。

上記で得られた 3— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] アミノー 2— （2, 3， 4一トリクロ口ペンゾィル）アクリル酸ェチル粗生成物

(3. 57 g) を乾燥ジォキサン（45 ml) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリゥム（60%含有， 433mg， 10. 82mmo 1) を加え、その後 50 のオイルバス上にて 14時間加熱攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、残渣をクロ口ホルム（150ml) に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50ml) および飽和食塩水 (50ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 2の溶出部から標記化合物 1. 475 g

(48%) を薄黄色粉末として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 35 - 1. 50 ( 1 Η, m ) , 1. 41 (3Η， t， J = 7. 1Hz) , 1. 55- 1. 75 (1H, m) ， 4. 08-4. 13 (lH， m) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. lHz) ， 4. 80-4. 98 (1H, m) ， 7. 53 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 8 . 34 (1H, d, J = 6. 8Hz) ， 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz)

MS (m/z) : 344 (M+) .

参考例 47 ： 7. 8—ジクロ口一 1— 「2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル 1 — 1 . 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

7, 8—ジクロロ一 1一 [2— (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1, 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチルエステル

(1. 1 14 g, 3. 237mmo l) 、酢酸（8ml) および濃塩酸 (4ml ) の混合物を 130°Cのオイルバス上で 2時間加熱還流した。水（40ml) を加えて氷冷後、生じた結晶をろ取し、水（5ml x 2)、 5%エタノール水溶液

(5ml X 2) およびジェチルェ一テル（5ml X 2) にて洗浄し、薄黄色粉末として標記化合物 909mg (89%) を得た。

一 NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 1. 40- 1. 80 (2Η, m

) , 4. 23-4. 28 ( lH， m) ， 4. 83- 5. 02 (lH， m) , 7.

67 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 38 (1H， d, J = 8. 6 Hz) ,

8. 86 (1H, d， J = 2. 7Hz) .

融点： 198— 20 1°C.

比旋光度： [ひ] _D ²⁴- ⁵ = - 24. 0 °

元素分析値： C₁₃H₈C 1₂FN0₃として

理論値： C 49. 39%； H 2. 55%； N 4. 43%

実測値： C 49. 14%； H 2. 40%； N 4. 33%

MS (m/z) : 3 15 (M+) ， 354 [ (M + K) +] .

実施例 16： 7- 「3— (R) - (1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1

—ィル Ί —8—クロロー 1— 「2— (S) —フルオロー 1一（ύ) —シクロプロピル Ί 一 1. 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一3—カルボン醅

7， 8—ジクロロー 1— [2— (S) 一フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1, 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（253mg₃ 0. 8 Ommo 1)、 3— （R) — [1— （第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロビル] ピロリジン（272mg, 1. 20mmo l)、 N—メチルビペリジン（0. 195ml， 1. 6 Ommo 1) およびジメチルスルホキシド（ 3ml) の混合物を窒素置換下、 80°Cのオイルバス上にて 55時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣を酢酸ェチル（50ml) および 10%クェン酸水溶液 (30ml) に分配し、有機層を分離後、これを飽和食塩水 (30ml) にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1の溶出部から 7— {3- (R) - [1 - (第三級プトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル } —8—クロロー 1- [2— (S) —フルオロー 1— (H) —シクロプロピル] _ 1， 4一ジヒド口一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸粗生成物を得た。

上記、 7— {3— (R) — [1— (第三級プトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル } ー8—クロロー 1一 [2— (S) 一フルォロ - 1 - (R) —シクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸粗生成物を氷冷下濃塩酸 (5ml) に溶解し、室温にて 20分間攪拌後、分液ロートに移してクロ口ホルム（ 10ml X I 0回以上）にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH> 1 1とし、続いて濃塩酸および 1規定塩酸を加えて pH=7. 7に調整した。得られた水層からクロ口ホルム（ 100ml) およびクロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ( 100ml X 2) にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層にて展開）にて精製後、エタノール一ジェチルエーテルにてスラリー精製し、減圧乾燥して標記ィ匕合物 96mg ( 3 0 %) を薄黄色粉末として得た。

ifi— NMR (400 MHz, 0. lmo l/lNaOD/D₂〇） d : 0. 4

5-0. 65 (4H, m) ， 1. 15- 1. 30 (1H, m) ， 1. 50- 1.

75 (2H， m) , 2. 00-2. 10 (1H, m) ， 2. 10— 2. 25 (1

H, m) , 3. 25— 3. 40 ( 2 H, m) , 3. 55— 3. 75 (2 H, m)

, 4. 10-4. 1 5 (lH， m) , 4. 90-5. 15 (1 H, m) ， 7. 0

5 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 99 (1 H， d， J = 9. 3Hz) ， 8

. 39 (1H， d， J = 3. 7Hz) .

融点： 128— 130°C. 比旋光度： _D ²⁴- ⁵ =-193. 0° .

元素分析値： C₂。H₂₁C1FN₃0₃ · 1. 5H₂0として

理論値： C 55. 49%； H 5. 59%； N 9. 71%

実測値： C 55. 74%； H 5. 45%； N 9. 57%

MS (m/z) : 406 [ (M + H) ⁺] .

参考例 48 ： 7—フルオロー 1— 「2— （S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί 一 5—ヒドロキジ一 8—メチルー 1.. 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン _ 3—カルボン醅ェチルエステル

5—ァミノ一 7—フルォロ _ 1一 [2— (S) —フルォロ一 1一は）一シク口プロピル] — 8—メチル一 1, 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸ェチルエステル（1. 414 g, 4. 39mmo 1) を 35%硫酸水溶液 ( 15ml) に懸濁し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液（394mg, 5. 7 Ommo l/4. 5 m 1 ) を 5分かけて滴下した。 0°Cにて 30分間攪拌した後、少量の尿素を加え、続いて同温度にて硝酸銅 (II) 3水和物水溶液 (17. 0 0 g, 70. 2mmo 1/155ml) を 10分かけて滴下した。 0°Cにて 5分間攪拌した後、反応液を激しく攪袢しながら酸化銅（I) (565mg， 3. 9 5mmo 1) を加えた。室温にて 20分間攪拌した後、クロ口ホルム（200m 1 2) にて抽出し、さらに水層を炭酸水素ナトリウムにて弱アルカリ性にした後にクロ口ホルム（150mlx3) にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 の溶出部から標記化合物 297mg (21%) を黄色粉末として得た。

— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ： 1. 36 - 1. 47 ( 1 Η, m ) , 1. 40 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 1. 53 - 1. 63 ( 1 H₃ m) , 2. 51 (3H， t， J = 2. 4Hz) , 3. 85 - 3. 90 (lH， m) ， 4. 39 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 4. 77-4. 96 (1H, m) , 6 . 58 (1H， d, J = 11. 5Hz) , 8. 52 ( 1 H, d， J = 3. 2Hz ) . MS (m/z) : 324 [ (M + H) +] .

参考例 49 ： 7—フルオロー 1一「2— —フルオロー 1一 (卩 Λ —シゥ口プロピル Ί 一 5—ヒドロキシー 8—メチル一 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一: 3—力ルボン酸

7—フルオロー 1— [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] _ 5—ヒドロキシー 8—メチル一 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3— カルボン酸ェチルエステル（325mg, 1. 005mmo 1) 、酢酸（3ml ) および濃塩酸 (1. 5 ml) の混合物を 120°Cのオイルバス上で 2時間加熱還流した。水（30ml) を加えて氷冷後、生じた結晶をろ取し、水、 5%エタノール水溶液およぴジェチルェ一テルにて洗浄し、薄黄色粉末として標記化合物 267mg (90%) を得た。

!H-NMR (400MHz, CD C 1₃) δ： 1. 40- 1. 75 (2 Η, m ) , 2. 58 (3Η, t, J = 2. 5Hz) , 3. 99 -4. 04 (1 H, m) , 4. 80— 5. 05 (1 H, m) , 6. 70 ( 1 H, d, J= 1 1. 3Hz) , 8. 76 (1H, d， J = 3. 2Hz) , 13. 17 (0. 7H, d， J= l . 0Hz) , 13. 34 (0. 7H₃ br s) .

融点： 209— 2 13°C.

比旋光度： [a] _D ²⁴- ⁷ =- 1 1 1. 6°

元素分析値： CMHUFSNOAとして

理論値： C 56. 95 %； H 3. 76%； N 4. 74%

実測値： C 56. 90%； H 3. 74%； N 4. 68%

MS (m/z) ： 296 [ (M + H) +] .

実施例 17 ： 7- 「3— （R) — （ 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一：! —ィル Ί 一 1 一「2— (S) 一フルオロー 1一 (R) —シクロプロピル Ί — 5— ヒドロキシ一 8—メチルー 1. , 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

7—フルオロー 1一 [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 5—ヒドロキシ一 8—メチル一 1 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3— カルボン酸（205mg, 0. 694mmo 1)、 3— (R) _ [1— （第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン（314mg, 1. 3 88mmo 1)、 N—メチルビペリジン（0. 243ml, 1. 388mmo 1 ) およびジメチルスルホキシド（1. 5ml) の混合物を窒素置換下、 80°Cのオイルバス上にて 66時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロ口ホルム（ 50ml) および 10%クェン酸水溶液（30ml) に分配し、有機層を分離後、水層からさらにクロ口ホルム（30ml) にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去して、 7— {3 一 (R) ― [1— (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル } — 1— [2 - (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル ] — 5—ヒドロキシ一 8—メチルー 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸粗生成物を得た。

上記、 Ί— {3- (R) [1- (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル } 一 1— [2 - (S) 一フルオロー 1一（R) ーシクロプロピル] — 5—ヒドロキシ一 8—メチル一 1， 4—ジヒドロ一 4ーォキソキノリン一 3—力ルボン酸粗生成物を、氷冷下、濃塩酸 (20ml) に溶解し、室温にて 20分間攪袢後、分液ロートに移してクロ口ホルム（20ml X 5 ) にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、飽和水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて ρΗ> 1 1とし、続いて濃塩酸および 1規定塩酸を加えて ρΗ=7· 5-7. 8 に調整した。得られた水層からクロ口ホルム（ 100ml) 、クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ( 100ml X 2) およびクロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層（ 100ml) にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣をプレパラティブク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層にて展開 ) にて精製後、ジェチルエーテルにてスラリー精製し、減圧乾燥して標記化合物 1 19mg (43%) を黄色粉末として得た。

一 NMR (400MHz, 0. lmo l/lNaOD/D₂0) 5 : 0. 4 5-0. 55 (4H, m) , 1. 05— 1. 20 ( lH， m) , 1. 45- 1. 70 (2H, m) , 1. 90-2. 00 (lH， m) , 2. 05— 2. 20 ( 1

H, m) , 2. 16 (3H, s) , 3. 05 -3. 20 (2H， m) , 3. 25

-3. 35 (1 H, m) , 3. 40-3. 50 (1H, m) , 3. 90-3. 9

5 (lH， m) ， 4. 90-5. 10 (1H, m) ， 6. 16 ( 1H, s) ， 8

. 33 (1H, d， J = 3. 4Hz) .

融点： 203— 206°

比旋光度： [a] _D ²⁵- ^l = - 274. 4° .

元素分析値： C₂₁H₂₄FN₃0₄ · 1. 5H₂0として

理論値： C 58. 87%； H 6. 35%； N 9. 8 1%

実測値： C 59. 23%； H 6. 20%； N 9. 48%

MS (m/z) ： 402 [ (M + H) +] .

実施例 18 ： 7— 「3— ( ) - ί 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1 —ィル Ί —8—シァノー 1— 「2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル Ί — 1. 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

8—シァノー 7—フルオロー 1一 [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シク口プロピル] — 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル（25 O g, 0. 785mmo 1)、 3— （R) — [1— (第三級プトキシカルボニルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン（267mg, 1. 18 mmo 1)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン ( 132mg, 1 . 18 mmo 1) およびジメチルスルホキシド（13ml) の混合物を窒素置換下、室温にて 2時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロ口ホルム（30ml) および 10%クェン酸水溶液（20ml) に分配し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣を室温下濃塩酸（4ml) 、氷酢酸（4ml) に溶解し、 110°Cのォィルバス上にて 12時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、濃塩酸（2ml) および水（20ml) を加え分液ロートに移してクロ口ホルム（50ml) にて洗浄した。洗浄後の水層に 1 Omo 1Z1水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH> 12 とし、クロ口ホルム（50ml) で洗浄し、続いて濃塩酸および 1規定塩酸を加えて pH=8. 3に調整した。得られた水層を減圧下 5 mlまで濃縮し、クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 (5 Oml X 3) にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた黄色個体をエタノールにて再結晶し、減圧乾燥して表記化合物 124mg (4 0%) を黄色粉末として得た。

!H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ： 0. 48-0. 5 1 (4Η

, m) ， 1. 66 - 1. 90 (3H, m) ， 1. 99 -2. 03 ( 1H, m) ，

2. 03 -2. 09 (lH， m) , 3. 57-3. 70 (3H， m) ， 3. 79

— 3. 83 ( l H， m) , 4. 03-4. 08 (lH， m) ， 5. 18-5. 3

5 (1H, m) , 7. 14 (1H， d, J = 9. 3Hz) , 8. 16 ( 1H， d

， J = 9. 3Hz) , 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 3. 9Hz) .

融点： 138— 140°C.

比旋光度： O] _D ²⁴- ⁵ = + l 9. 16° .

元素分析値： C₂₁H₂₁FN₄0₃ · 1. 25 H₂0として

理論値： C 60. 21%； H 5. 65%； N 13. 07%

実測値： C 60. 42%； H 5. 62%； N 12. 72%

MS (m/z) ： 397 [ (M + H) +] .

実施例 19 ： 7- 「3— （R) - ( 1一アミノシクロプチル）ピロリジン一 1 ― ィル Ί — 1— 「2— —フルオロー 1一 —シクロプロピル Ί —8—メ卜キシ一 1. 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン醵

7—フルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] _8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 (2 9 Omg, 0. 98mmo 1) 、 3- (R) - [1- (第三級ブトキシカルボ二ルァミノ）シクロプチル] ピロリジン（283mg, 1. 18mmo l) 、トリェチルァミン（0. 409ml， 2. 94 mmo 1) およびジメチルスルホキシド（5ml) の混合物をアルゴン置換下、 80°Cのオイルバス上にて 1 12時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロ口ホルム（50ml) および 10%クェン酸水溶液（30ml) に分配し、有機層を分離後、これを飽和食塩水 (30 ml) にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メ夕ノ一ル =20 ： 1の溶出部から 7— {3— （R) — [1— ( 第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプチル] ピロリジン一 1ーィル } — 1 - [2— (S) 一フルォロ _ 1一（R) —シクロプロピル] ー8—メトキシ一 1 ， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸粗生成物を得た。

上記、 7— {3- ( ) - [1- (第三級ブトキシカルボニルァミノ）シクロプチル] ピロリジン一 1—ィル } — 1— [2— (S) —フルォロ一 1— (R) - シクロプロピル] — 8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリンー3 一力ルボン酸粗生成物を氷冷下濃塩酸（5ml) に溶解し、氷水浴下にて 5分間攪拌後、分液ロートに移してクロ口ホルム（10ml x3回）にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、 10規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて pH> 12とし、続いて濃塩酸および 1規定塩酸を加えて pH= 7. 4に調整した。得られた水層からクロ口ホルム（100ml x3) にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、減圧乾燥して標記化合物 99 mg (24%) を黄色粉末として得た。

^-NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ 1. 30- 1. 45 (1Η

， m) , 1. 45- 1. 60 ( 1 H, m) ， 1. 60— 1. 70 ( 1 H， m) ,

1. 70- 2. 50 (8H, m) , 3. 30-3. 40 (lH， m) ， 3. 40

-3. 50 (1H, m) ， 3. 50 (3H, s) ， 3. 56 - 3. 60 (2H, m)， 4. 03-4. 09 (lH， m) , 5. 00- 5. 22 (lH， m)， 7

. 09 (1H， d, J = 9. lHz) ， 7. 92 ( 1 H, d， J = 9. 1Hz)

， 8. 57 (1H， d, J = 3. 4Hz) .

虫点： 174°C.

元素分析値： C₂₂H₂₆FN₃0₄ · 0. 25H₂0として

理論値： C 62. 92%； H 6. 36%； N 10. 01%

実測値： C 63. 20%； H 6. 22 %； N 10. 10% MS (m/z) : 416 [ (M + H) +] . 参考例 50 ： 3—シァノー 2. 4—ジフルォロ安崽莕酪ジイソプロビルアミン（56. 0ml, 395mmo 1) を無水テトラヒドロフラン（400ml) に溶解後、窒素雰囲気下、一 15°Cにて攪拌した。これに n—プチルリチウムのへキサン溶液（ 1. 52M, 260ml, 395mmo 1) を滴下した後、氷冷下にて 1時間攪袢した。この溶液を— 78°Cに冷却後、 2， 6—ジフルォ口べンゾニトリル（25. 0 g, 18 Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（100ml) に溶解した溶液を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を一 78°Cにて 1時間攪拌し、この反応液に乾燥した二酸化炭素を 30 分間バブリングした。反応液を一 78 °Cにて 1時間攪抻後、徐々に昇温して、室温にて 12時間攪拌した。氷冷下、反応液に lmo 1Z1塩酸 10 Omlを加えヽジェチルエーテル（500ml x 2) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（500ml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して黄色アモルファス状の標記ィ匕合物 29. 7 g (90%) を得た。尚、本成績体は精製せずに次の反応に使用した。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 7. 10 ( 1H, m) ， 8. 3 2 ( 1H, m) .

参考例 5 1 ：ェチル 8—シァノー 7—フルオロー 1— 「2— (S 一フルォロ一 1 - (R) —シクロプロピル 1 一 1. 4ージヒ口一 4—ォキリキノリンー 3 一カルボキシレート

3—シァノ一2， 4—ジフルォロ安息香酸（29. 6 g, 162mmo l) を乾燥したトルエン（250ml) に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミドを触媒量添加後、室温攪拌下、チォニルクロリド（17. 7ml, 243mmo 1) を滴下した。滴下終了後、反応液を 80°Cの油浴中にて 1時間攪拌した。反応液を放冷後に減圧濃縮し、残留物にトルエン（100ml) を加え、さらに減圧濃縮した。この操作を 3回繰り返した。得られた濃縮物を無水テトラヒドロフラン (20 Oml) に溶解し、この溶液をトリエチルァミン（30ml) とェチル 3—ジメチルアミノアクリレート（24. 3 g, 17 Ommo 1) を無水テトラヒドロフラン（100ml) に溶解した溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下終了後、反応液を 12時間加熱還流した。反応液をセライトろ過後（ジェチルェ一テル洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1~3溶出部を減圧濃縮して、褐色油状物を得た。

これを無水テトラヒドロフラン（300ml) に溶解し、 2_ (S) —フルォロー 1一（R) —シクロプロピルアミン ·パラトルエンスルホン酸塩（28. 2 g, 1 14mmo 1) を加え、 — 15°Cにて攪拌下、トリェチルァミン（ 23 m

1， 165 mm 01 ) を無水テトラヒドロフラン（50ml) に溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下 2時間、室温にて 12時間攪拌した。反応液に水（300ml) を加え、減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去後、さらに水 (30 Oml) を加え、酢酸ェチル（400ml x 3) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (50 Oml) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して黄褐色油状物を得た。

これを乾燥した 1， 4一ジォキサン（400ml) に溶解し、氷冷攪拌下、 6 0%油性水素化ナトリウム（4. 35 g) を徐々に加え、この反応懸濁液を室温にて 1時間攪拌した。反応液を約 1ノ3量まで減圧濃縮後、氷冷下、 0. 5 mo 1/1塩酸（50ml) に徐々に注いだ。析出した固体をろ取し、水洗後、少量の冷エタノール、ジェチルエーテルの順に洗浄した。得られた粗結晶をイソプロパノールにて再結晶精製後、減圧乾燥して黄白色結晶の標記化合物 10. 6 g ( 49%) を得た。

融点： 172— 177°C (分解） .

iH— NMR (400MHz, CDC 1₃) a： 1. 23— 1. 30 ( 1 H, m ) , 1 , 41 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 1. 6 1- 1. 99 ( 1 H, m) ， 4. 00 ( 1H, m) , 4. 40 (2H， q， J = 7. 1Hz) , 5.10 ( 1H, dm, J = 63. 5Hz) ， 7. 3 1 ( 1H, m) , 8. 52 ( 1 H, d ， J = 2. 6 Hz) , 8. 77 ( 1H， m) . [試験例 1 ]

本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を MI C (マイクログラム Zml)で次の表に示す。尚、本発明化合物の MI C値の比較として、レボフロキサシン（LVFX)、シプロフロキサシン（CP FX)、および PCT/JP 96/00208号に記載されている 7— [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] 一 6—フルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8—メチル一 1, 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（対照薬 1) の MI C値を併せて示す。

表 1

実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 1 0 実施例 1

E. coli, NIHJ ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.006

S. flexneri, 2A 5503 0.006 0.012 ≤ 0.003 0.006 0.012

Pr. vulgalis, 08601 ≤ 0.003 0.012 ≤ 0.003 0.006 0.012

K. pneumoniae, Type 1 0.025 0.05 0.012 0.025 0.1

Ser marcescens 10100 0.025 0.1 0 0ク 5 0.0R 0 2

Ps. aeruginosa, 32104 0:05 0:2 0.05 0.1 0.2

"S- aerUsinOSa_t ΌΔ l Δ I U.UO υ.υ ο Πゥ

U.l リ Ωク πゥ υ.υο n

S aureus 209P ≤ 0.003 ≤ o ocn ^ リ.リリ ^ U.UU

S. epidermtdis, 56500 ≤ 0.003 0 012 0 ΠΩ3 Π Π11ク

Str D ozenes G~36 ≤ 0.003 0 006 n U. nUi 1 c

Str faecalis ATCC 19433 0 012

Π Π1ク Π Π1ク U.UO

S aureus 870307 0.05 005 π Πク¹ ϊ

Str Dneumoniae 24 ≤ 0.003 0 Q06 =^ リ.リリ実施例 1 4 実施例 1 5 対照薬 1 LVFX CPFX

E. coli, NIHJ ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.012 ≤ 0.003

S. flexneri, 2A 5503 0.006 0.006 ≤ 0.003 0.025 0.006

Pr. vulgalis, 08601 0.012 0.012 ≤ 0.003 0.012 ≤ 0.003

K. pneumoniae, Type 1 0.05 0.025 0.006 0.1 0.025

Ser. marcescens, 10100 0.1 0.1 0.012 0.1 0.025

Ps. aeruginosa, 32104 0.1 0.1 0.025 0.2 0.005

Ps. aeruginosa, 32121 0.05 0.05 0.012 0.1 0.025

Ps. maltophilia, IID-1275 0.2 0.2 ≤ 0.003 0.39 0.78

S. aureus, 209P ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.2 0.1

S. epidermidis, 56500 0.006 0.006 ≤ 0.003 0.39 0.2

Str. pyogenes, G-36 ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.2 1.56

Str. faecalis, ATCC 19433 0.025 0.025 0.006 0.78 0.78

S. aureus, 870307 0.012 0.025 0.012 > 6.25 3.13

Str. pneumoniae J 24 ≤ 0.003 ≤ 0.003 ≤ 0.003 0.78 0.1

[試験例 2 ]

本願発明の実施例 1に記載の化合物について、マウス骨髄小核試験を以下に記載の方法にて実施した。

6週齢 S 1 c： ddY系雄性マウスを各群 5匹ずつ使用し、実施例 1に記載の化合物および PCTZJP 96/00208号に記載されている 7— [3— (R ) - ( 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] —6—フルオロー 1 - [2- (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] _8—メチル一1， 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（対照薬 1) を 0. lmo 1/1 Na OH/生理食塩水で溶解、希釈した。コントロールとして、 0. lm o 1/1 N a OH/生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤として、シクロホスフアミド (cyclophosphamides CP) を生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレックス GS 0. 22 mフィル夕一でろ過滅菌した。各薬液を 10ml/kg、 0. 2ml/minの投与速度で単回静脈投与した。投与後 24時間に大腿骨から骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルォレンジで染色した。蛍光顕微鏡で個体あたり 1000個の多染性赤血球を観察し、小核を有する多染性赤血球の出現頻度および赤血球 1000個中の正染性赤血球と多染性赤血球の比を計数した。

その結果、実施例 1に記載の化合物は、 25、 50、 100mg/kgの各投与群のいずれの場合もコントロールと小核誘発率に優位差は見られず、判定結果は陰性であった。すなわち、実施例 1に記載の化合物は、小核誘発作用が極めて弱く、安全性が高いことが判明した。

これに対して、 P CT/JP 96/00208号に記載されている比較化合物 7 - [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] 一 6 一フルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8 —メチルー 1, 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（対照薬 1 ) では、 50、 100mg/kgの各投与群において、コントロールに比較して明らかな小核誘発作用を示した。これらの結果から、 P CTZJP 96/00208号に記載されている比較ィ匕合物 7— [3— (R) ― (1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] - 1 - [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロビル] —8—メチル一

1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸の 6位フッ素を水素原子に置き換えた、本願発明の実施例 1に記載の化合物は、耐性菌を含めたグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い強い抗菌力を有し、且つ、高い安全性を有することが判明した。

[試験例 3 ]

本願発明の実施例 1に記載の化合物について、経口投与した後の血中濃度、臓器中濃度を以下に記載の方法にて実施した。また、同じ方法によって対照薬 1についても測定を行った。

方法 1 ：動物試驗

被験物質を Smg/ml (フリー体換算）の濃度となるように注射用蒸留水に溶解して投与液を調製し、これを 2. 5 mlのディスポ一ザブルシリンジおよび金属製経口ゾンデを用いて、絶食ラヅト（Crj:CD IGS ;雄； 7週齢；日本チヤ一ルス · リバ一）に 2 Omg/kgの用量で経口投与した。

吸収試験群（1群 4匹で全 6群）は、薬剤投与後、 0. 25, 0. 5, 1， 2 ， 4，または 6時間後にエーテル麻酔下で放血屠殺し、血液、肝、腎、および肺を採材した。血液は凝固後に遠心分離（3000 rpmx l 5分、 4°C) により血清を採取した。組織は 3〜5mlの 0. lmo 1/1リン酸緩衝液（pH7. 0) を加えた後にホモジナイズし、その遠心上清（3000 r pmx 15分、 4 °C) を採取した。

排泄試験群（1群 4匹）は薬剤投与後、代謝ケージに入れ、 0から 4時間、 4 から 24時間の蓄尿を氷冷下で採取するとともに、採材時点でケージ内を約 1 5 mlの 0. lmo 1ノ 1リン酸緩衝液（pH7. 0) で洗い、ケージ内に付着した尿を回収した。また、グルクロナイド等の抱合体を検討するため、試料の一部を分取して等量の lmo 1/1水酸化ナトリゥム水溶液で加水分解した後に 0. 5 mo 1ノ1塩酸で中和したものについても濃度測定を実施した。方法 2 ： mm m^

液試料中の薬剤濃度は B.subtilis ATCC6051株を検定菌としたァガーゥエル法バイオアヅセィで定量した。検定菌芽胞 5 X 10⁷ C F U/m 1を含む懸濁液を 121°Cで 15分間滅菌した後、約 50°Cまで冷却した普通寒天培地（栄研化学 ) に 1%の割合で接種して検定用培地とした。これを滅菌シャーレに 10mlずつ分注し、水平固化した後に 8 mm径の穴を 4穴あけ検定用平板培地とした。なお、検定用平板培地の作製はバイオアツセィシステム TDA— 1 (大日本精機）を用いた。測定に際しては、被験試料（必要に応じて血清またはリン酸緩衝液にて希釈）、検量線用の薬液希釈列（阻止円径が 10〜 30mm程度になるように調製した 2倍段階希釈列）、リファレンス用薬液（平板間の差を補正するための既知濃度の薬液。通常 20mm程度の阻止円を形成する濃度を用いる。）を準備し、各平板 4穴のうち 2穴に被験試料（あるいは検量線用薬液）、残り 2穴にリファレンス用薬液をそれぞれ 50〃1ずつ注入した。試料添加後 4°Cで 1時間静置して予備拡散を行った後 37°Cで約 18時間培養し、阻止円径を CA— 400 (大日本精機）にて測定した。被験試料の濃度は、検量線希釈列の薬剤濃度の対数値と阻止円径から 2次回帰によって求めた検量線を用いて算出した。

組織中濃度 ( g/ml) については、ホモジネート上清の濃度（ zgZml ) を組織重量（g) と添加したリン酸緩衝液量（ml) をもとに以下の式で求めた。

[組織中濃度] = [ホモジネート濃度] X ( [組織重量] + [緩衝液量] ) / 尿中排泄率（％) については、薬剤投与量（ /g) 、尿（または洗い液）量（ ml) 、尿（または洗い液）中濃度 (ug/ml) をもとに以下の式で求めた。

[尿中排泄率] = 100 X ( [尿量] X [尿中濃度] ) Z

[薬剤投与量]

方法 3 ：薬物動熊パラメ一タの簋,屮,

各薬剤のラットにおける薬物動態パラメ一夕は、平均濃度推移をもとに薬物動態解析ソフト P SAG— CP (ァスメディ力）を用いて、モデルに依存しない方法で算出した。

以上の方法によって求めた、実施例 1の化合物および対照薬 1の血清中濃度、そして肝臓HHoi (9 vdl 9S、 - 腎臓、肺での臓器中濃度を表 2に示す。尚、付加物に記載の I P A はイソプロビル着アルコールそ'ある。 · -

K卜 z

？ 1

CO CO o o CO CO

τ«· oi l CO ε ) 9寸寸 vi

寸 ( 9·. τ- CO

d 0コ<62 ) 0ε. .· s§ ιο

3 ) ( ¾褂眩回寸 sΐ o Csj C

σ>

卜 M 00

CO CO 00

表 2から明らかなように本願発明化合物は、血清中濃度、臓器中濃度いずれも対照薬 1よりも高濃度に分布していることが判明した。すなわち、本願発明化合物は経口吸収性に優れることが明らかである。そしてれだけではなく、血中からの臓器移行性にも優れることも明らかである。

上記の活性の比較を行った化合物の構造は以下の通りである。実施例 1に記載の化合物 PCT/JP 96/00208に記載の化合物

産業上の利用可能性

本願発明化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA) 、ぺニシリン耐性肺炎球菌（PRSP) 、およびバンコマイシン耐性腸球菌（VRE) 等の耐性のグラム陽性菌、並びにキノ口ン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すと共に、小核試験の陰性化等、優れた安全性と、尿中回収率の向上、さらには優れた経口吸収性と、血中からの臓器移行性にも優れる等、優れた体内動態をも兼ね備えており、細菌感染症に対する化学療法に用いる抗菌化合物として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の式（I ) で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物。

[式中、 R¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1 から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R²は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基または水素原子を表わすが、

このと上記の R¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6 のアルキル基が置換してもよい。

R³は、炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフエニルアルキル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フ夕リジニル基、 5 _アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4—ィルメチル基、または 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基を表わし、

R⁴は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、このうちのァミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい。

Aは、窒素原子または式（I I )

このうちのァミノ基は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる 1以上の基によつて置換されていてもよい。

R⁵および R⁶は、各々独立に、炭素数 1から 6のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、

このアルキル基は、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる 1以上の基によつて置換されていてもよく、

nは、整数の 1または 2を表わす。 ]

2 . 式（I ) の化合物が、単一の異性体からなる化合物である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

3. 式（I) における nが 1である、請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4. 式（I) における R³が水素原子である請求項 1から 3のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

5. 式（I) における R²が水素原子である請求項 1から 4のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

6. 式（I) における R⁴が水素原子である請求項 1から 5のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

7. 式（I) における Aが式（I I)で表される部分構造である請求項 1から 6のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

8. 式（I I) における X¹がメトキシ基、メチル基、ジフルォロメトキシ基

、フッ素原子、または塩素原子である請求項 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

9. 式（I I) における X¹がメトキシ基またはメチル基である請求項 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

10. 式（I) における R⁵および R⁶が水素原子である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

11. 式（I) における R⁵および R⁶のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

12. 式（I) における R⁵および R⁶のいずれか一方が水素原子であり、他方がアミノ酸、ジぺプチド、またはトリぺプチド由来の置換カルボキシル基である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物 ο

13. R¹における、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基がハロゲノシクロプロピル基である請求項 1から 12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

14. ハロゲノシクロプロピル基が、 1, 2—シス一 2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項 13に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

15. ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である請求項 14に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

16. ハロゲノシクロプロピル基が、（1R,2 S) —2—ハロゲノシクロプ口ピル基である請求項 15に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

17. ハロゲノシクロプロビル基のハロゲン原子が、フッ素原子である請求項 13から 16のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

18. 7- [3— (R) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1ーィル] 一 1— [2— (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] 一 1， 4— ジヒドロ一4—ォキソ一 1, 8—ナフチリジン一3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

19. 7- [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1ーィル] 一 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1, 4— ジヒドロ— 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

20. 7- [3— (R) - (1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1— [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 8—クロ口一 1， 4—ジヒドロ一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

21. 7- [3- (R) - (1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] — 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

22. 7- [3— (R) 一（ 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1ーィル] — 1— [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8—ジフルォロメトキシ一 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

23. 7- [3- (R) - ( 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1— [2— (S) 一フルォロ— 1_ (R) —シクロプロピル] —1, 4— ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

24. 7 - [3— (R) - [ 1 - (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジンー 1一ィル] — 1— [2— (S) 一フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

25. 7 - [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1ーィル] —1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] —1， 4一ジヒドロー 8—メチル一4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

26. 7 - [3— (R) ― [1— (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジンー 1—ィル] — 1— [2— (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メチル一4一ォキソキノリン一3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

27. 7 - [3 - (R) ― [1— (ェチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル] ー 1一 [2— (S) 一フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1, 4—ジヒドロ一 8—メチル一4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

28. 5—アミノー 7— [3— (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] — 1— [2— (S) 一フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル ] — 1, 4ージヒドロ一 8—フルオロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

29. 5—ァミノ一7— [3- (R) 一（ 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1—ィル] — 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル ] ー 1， 4ージヒドロ _8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

30. 5—アミノー 7— [3— (R) - ( 1一アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] — 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル ] — 1, 4ージヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

31. 5—アミノー 7— [3— (R) 一 [1一（メチルァミノ）シクロプロビル] ピロリジン一 1—ィル] ー1一 [2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シク口プロピル] ― 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

32. 10- [3 - ( ) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロ一 3— (S) —メチル一 7—ォキソ一7 H—ピリド [ 1, 2， 3— de] [1， 4]ベンゾキサジン一 6 _カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

33. 1 - (シクロプロピル）一 8—メチルー 7- [3- (R) - [1- (メチルァミノ）シクロプロピル] ピロリジン一 1—ィル] —1， 4—ジヒドロ一 4 —ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

34. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。

35. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。

36. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬。

37. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする疾病の治療方法。

38. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする感染症の治療方法。

39. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法。

40. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。

41. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法

42. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。

43. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。

44. 請求項 1から 33のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。